EP2018387A1 - Thiazolyl-dihydro-indazole - Google Patents

Thiazolyl-dihydro-indazole

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EP2018387A1
EP2018387A1 EP07727389A EP07727389A EP2018387A1 EP 2018387 A1 EP2018387 A1 EP 2018387A1 EP 07727389 A EP07727389 A EP 07727389A EP 07727389 A EP07727389 A EP 07727389A EP 2018387 A1 EP2018387 A1 EP 2018387A1
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EP
European Patent Office
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alkyl
cycloalkyl
alkenyl
alkynyl
group
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07727389A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Matthias Grauert
Udo Maier
Matthias Hoffmann
Stefan Scheuerer
Anne T. Joergensen
Alexander Pautsch
Trixi Brandl
Christoph Hoenke
Steffen Breitfelder
Klaus Erb
Michael Pieper
Ingo Pragst
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • radicals R 1 , R 2 and R 3 have the meanings mentioned in the claims and the description, their tautomers, racemates, enantiomers, diastereomers and their mixtures, and optionally their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates and hydrates, and processes for the preparation of these Thiazolyl-dihydro-indazoles and their use as medicaments.
  • R 8 and R 9 together form a saturated or unsaturated 4 to 7-membered alkyl bridge which optionally contains an O atom or an S (O) P group, where p, q independently of one another are 0.1 or 2; or
  • R 13 is F, Cl, Br, OH, CN, CF 3, CHF 2, or Ci -4 alkyl-O-,
  • R 13 and R 14 together form a saturated or unsaturated 4 to 7-membered alkyl bridge, which optionally contains an O atom or an S (O) P group,
  • R 1 and R 3 to R 14 may have the meanings indicated, and R 2 is a radical selected from the group consisting of Cs- ⁇ -cycloalkyl, d-6 alkyl
  • NR -> 8rR-> 9 an optionally substituted radical selected from the group consisting of the general formula (B1) to (B8)
  • Another object of the invention are compounds of formula (I) for use as medicaments.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease selected from the group consisting of allergic rhinitis, allergic sinusitis and nasal polyps.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I), for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory or allergic disease states, in which autoimmune reactions are involved.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease selected from the group consisting of Crohn's disease, ulcerative colitis, systemic lupus erythematosus, chronic hepatitis, multiple sclerosis, rheumatoid Arthritis, psoriatic arthritis, osteoarthritis, rheumatoid spondylitis.
  • a disease selected from the group consisting of Crohn's disease, ulcerative colitis, systemic lupus erythematosus, chronic hepatitis, multiple sclerosis, rheumatoid Arthritis, psoriatic arthritis, osteoarthritis, rheumatoid spondylitis.
  • a heterocyclic ring may be provided with a keto group. As an example for this are called.
  • heterocyclic spiro rings is understood to mean 5-10-membered, spirocyclic rings which may optionally contain one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen, in which case the ring can be attached via a carbon atom or if present, be linked to the molecule via a nitrogen atom. Unless otherwise stated, a spirocyclic ring may be provided with a keto group. As examples are mentioned:
  • Aromatic or non-aromatic ring systems consisting of carbon atoms and optionally heteroatoms, which in turn may be substituted with functional groups.
  • the substituent R 1 may be a radical selected from the group consisting of hydrogen, CO-CH 3 , CO-CH 2 -R 4 , CO-CHMe-R 4 , CO-OR 4 , CO-SR 4 , CO-NH 2 and CO-NHR 4 is preferably CO-CH 3 and CO-CH 2 -R 4 . Most preferably, the substituent R 1 is CO-CH 3 .
  • alkenyl C 3- i 2 alkynyl, ds-e-cycloalkyl-Ci. ⁇ - alkyl, C 6 -C 4 aryl, di 2 -alkyl aryl C 6 -C 4, C 2 - i 2 alkenyl C 6 -C 4 aryl, C 2 -i 2 alkynyl C 6 -C 4 aryl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkenyl and NR 11 R 12 C 3-8 -cycloalkyl-, or an optionally substituted radical selected from the group consisting of the general formulas (A1) to (A12)
  • the substituents R 11, R 12 may be the same or different, are hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of Ci- io alkyl, C ß -io-alkenyl, and C ß -io-alkynyl, Cs-e cycloalkyl-d ⁇ alkyl and C 3 _ 6 cycloalkyl, preferably of Ci.io-alkyl, C 3- io-alkenyl, Cs- ⁇ -cycloalkyl-d ⁇ -alkyl and C 5-6 -cycloalkyl, mean , or
  • skin diseases e.g. Psoriasis, contact dermatitis, atopic dermatitis, alopecia areaa (circular hair loss), erythema multiforme (Stevens-Johnson syndrome), dermatitis herpetiformis, scleroderma, vitiligo, hives (urticaria), lupus erythemat
  • W represents an anticholinergic agent combined with an active agent selected from the group consisting of betamimetics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, EGFR inhibitors and LTD4 antagonists
  • W represents a corticosteroid combined with a drug selected from the group consisting of a PDE4 inhibitor, EGFR inhibitor and LTD4 antagonist
  • Preferred betamimetics for this purpose are compounds selected from the group consisting of albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolertrol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenaline, ibuterol, isoetharines, isoprenaline, levosalbutamol, mabuterol, meluadrine , Metaproterenol, orciprenaline, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrine, salmefamol, salmetrol, soterenol, sulphoneterol, terbutaline, tiaramide, toluubuterol, zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 and (4- ⁇ 6- [2-Hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl) -e
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydros
  • Preferred corticosteroids are compounds which are selected from the group consisting of prednisolone, prednisone, butixocortepionate, flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, cronoside, rofleponide, dexamethasone, betamethasone, deflazacort, RPR -106541, NS-126, ST-26 and
  • Etiprednol-dichloroacetate optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers and optionally in the form of their salts and derivatives, their solvates and / or hydrates.
  • Any reference to steroids includes reference to their optional salts or derivatives, hydrates or solvates.
  • Examples of possible salts and derivatives of the steroids may be: alkali metal salts, such as, for example, sodium or potassium salts, suberobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmates, pivalates or even furoates.
  • Preferred PDE4 inhibitors here are compounds selected from the group consisting of enprofylline, theophylline, roflumilast, A-riflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrin, lirimilast, arofylline, atizoram, D-4418, bay 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-1 1294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 and
  • Preferred EGFR inhibitors are compounds selected from the group consisting of cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 and
  • H1 -Antihistaminika here are preferably compounds used, which are selected from the group consisting of epinastine, cetirizine, azelastine, Fexofena- din, levocabastine, loratadine, mizolastine, ketotifen, emedastine, dimetinden, clemastine, bamipine, cexchlorpheniramine, pheniramine, doxylamine, chlorphenoxamine, dimenhydrinate, diphenhydramine, promethazine, ebastine, desloratidine and meclocine, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in Form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiazolyl-Dihydro-Indazole der allgemeinen Formel (I) wobei die Reste R1, R2 und R3 die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, ihre Tautomere, Racemate, Enantiomere, Diastereomere und ihre Gemische, sowie gegebenenfalls ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, Solvate und Hydrate, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Thiazolyl-dihydro-indazole und deren Verwendung als Arzneimittel

Description

THIAZOLYL-DIHYDRO-INDAZOLE
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiazolyl-dihydro-indazole der allgemeinen Formel (I)
wobei die Reste R1, R2 und R3 die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, ihre Tautomere, Racemate, Enantiomere, Diastereomere und ihre Gemische, sowie gegebenenfalls ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, Solvate und Hydrate, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Thiazolyl-dihydro- indazole und deren Verwendung als Arzneimittel.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Phosphatidylinositol-3-Kinasen (PI3-Kinasen) sind ein Subfamilie der Lipidkinasen, die die Übertragung eines Phosphatrestes auf die 3'-Position des Inositolrings von Phosphoinosi- tiden katalysieren.
Sie sind bei zahlreichen zellulären Vorgängen wie z.B. Zellwachstums- und Differenzierungsvorgängen, der Steuerung von cytoskelettalen Veränderungen und der Regulation intrazellulärer Transportvorgänge (Vanhaesebroeck et al., Annu Rev Biochem. 2001 ;70:535-602) beteiligt.
PI3-Kinasen können bei vielen Tumoren, wie z.B. Brustkrebs, Ovar- oder auch Pankreaskarziom, bei Tumorarten, wie Kolon-, Mamma- oder Lungenkarzinomen, aber auch vor allem bei Autoimmunerkrankungen, wie z.B. Morbus Crohn oder rheumatoide Arthritis, oder im kardiovaskulären System wie beispielsweise bei der Entstehung der kardialen Hypertrophie (Oudit et al., Circulation. 2003 Oct 28;108(17):2147-52), eine Rolle spielen. PI3-Kinase Modulatoren können eine Möglichkeit zur anti-inflammatorischen Therapie mit vergleichsweise geringen Nebenwirkungen darstellen (Ward and Finan, Curr Opin Phar- macol. 2003 Aug;3(4):426-34).
PI3-Kinase Inhibitoren zur Behandlung entzündlicher Krankheiten sind in der Literatur bekannt. So offenbart die WO 03/072557 5-Phenylthiazolderivate, WO 04/029055 zeigt an- nelierte Azolpyrimidine und WO 04/007491 Azolidinone-vinyl verknüpfte Benzolderivate. Weiterhin werden durch die beiden Schriften WO 04/052373 und WO 04/056820 Benzo- xazin- und Benzoxazin-3-onderivate offenbart.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Verbindungen bereitzustellen, die aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als PI3-Kinase Modulator zur Anwendung auf therapeutischem Gebiet zur Behandlung von entzündlichen oder allergischen Erkrankungen gelangen können. Beispielhaft seien hier entzündliche und allergische Atemwegserkrankungen, entzündliche und allergische Hauterkrankungen, entzündliche Augenerkrankungen, Erkrankungen der Nasenschleimhaut, entzündliche oder allergische Krankheits- zustände, bei denen Autoimmun-Reaktionen beteiligt sind oder Nierenentzündungen ge- nannt.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die vorstehend genannte Aufgabe durch Verbindungen der Formel (I), worin die Reste R1 bis R3 die nachstehend genannten Bedeutungen haben, gelöst wird.
Es wurde insbesondere gefunden, dass Verbindungen der Formel (I) als Inhibitoren von PI3-Kinase, insbesondere als inhibitoren der PI3-Kinase gamma wirken. Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise zur Behandlung von Atemwegserkrankungen verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
R1 Wasserstoff, CO-CH3, CO-CH2-R4, CO-CHMe-R4, CO-OR4, CO-SR4, CO-NH2 oder CO-NHR4;
R2 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3_6-Cycloalkyl, Ci-4-
Alkyl-C3-6-cycloalkyl-, C2-4-Alkenyl-C3-6-cycloalkyl-, C2-4-Alkinyl-C3-6-cycloalkyl-, C5-6-Cycloalkenyl, Ci-e-Alkyl-Cs-e-cycloalkenyl-, C2-4-Alkenyl-C5-6-cycloalkenyl-, C2-4-Alkinyl-C5-6-cycloalkenyl-, C5-6-Cycloalkinyl, Ci-β-Alkyl-Cs-β-cycloalkinyl-, C2- 4-Alkenyl-C5-6-cycloalkinyl- und C2-4-Alkinyl-C5-6-cycloalkinyl-, der gegebenen- falls mit einem oder zwei der Reste CH3, F, OCH3, OH oder NH2 substituiert sein kann;
R3 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-Ci4-Aryl, Ci-6-Alkyl-C6-
Ci4-aryl-, C2-6-Alkenyl-C6-Ci4-aryl-, C2-6-Alkinyl-C6-Ci4-aryl-, C5-Ci0-Heteroaryl, Ci-^-Alkyl-Cs-Cio-heteroaryl-, Cs-^-Alkenyl-Cs-Cio-heteroaryl-, C3-i2-Alkinyl-C5-
Cio-heteroaryl-, C3-6-Cycloalkyl, Ci-β-Alkyl-Cs-β-cycloalkyl-, C2-4-Alkenyl-C3-6- cycloalkyl-, C2-4-Alkinyl-C3-6-cycloalkyl-, C5-6-Cycloalkenyl, Ci-6-Alkyl-C5-6- cycloalkenyl-, C2-4-Alkenyl-C5-6-cycloalkenyl-, C2-4-Alkinyl-C5-6-cycloalkenyl-, C5- 6-Cycloalkinyl, Ci-β-Alkyl-Cs-β-cycloalkinyl-, C^-Alkenyl-Cs-β-cycloalkinyl- und C2-4-Alkinyl-C5-6-cycloalkinyl-, der gegebenenfalls mit einem Rest R5 und bis zu drei Resten R6 substituiert sein kann;
oder gegebenenfalls substituiertes wobei n, m, unabhängig voneinander, 1 oder 2;
R4 ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-4-Alkyl, C2-io-Alkenyl, C2-io-Alkinyl, Cs-β-Cycloalkyl-d^-alkyl-, C3-6- Cycloalkyl-C3-io-alkenyl-, Cs-β-Cycloalkyl-Cs-io-alkinyl-, C6-Ci4-Aryl, C6-Ci4-Aryl- Ci-4-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl, Cs-Cio-Heteroaryl-Ci^-alkyl- und Haloalkyl;
R5 CONR8R9, NR8COR9, NR8R9, OR9 und -Ci-4-alkyl-CONR8R9;
R6 gleich oder verschieden, F, Cl, Br, OH, CN, CF3, CHF2 oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O-C-ι-3-Alkyl, O- C3-4-Alkenyl, O-C3-4-Alkinyl, C1-3-Alkyl, C2-6 -Alkenyl und C2-3-Alkinyl, C3-6- Cycloalkyl-Ci-4-alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C2-4-alkenyl-, ds-e-Cycloalkyl-C^-alkinyl-,
Cs-β-Cycloalkenyl-Ci^-alkyl-, Cs-e-Cycloalkenyl-Cs-io-alkenyl-, C5-6-Cycloalkenyl- C2-4-alkinyl-, C6-Ci4-Aryl-Ci-4-alkyl-, C6-Ci4-Aryl-C2-4-alkenyl-, C6-Ci4-ArZl-C2-4- alkinyl-, Cs-Cio-Heteroaryl-Ci^-alkyl-, Cs-Cio-Heteroaryl-C^-alkenyl- und C5- Cio-Heteroaryl-C2-4-alkinyl-,
R7 Wasserstoff, COR9, CONR8R9 oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci.io-Alkyl, C3-i0-Alkenyl, C3-io-Alkinyl, Cs-β-Cycloalkyl-d^-alkyl-, Cs-β-Cycloalkyl-Cs-io-alkenyl-, C3-6- Cycloalkyl-C3-io-alkinyl-, Cs-β-Cycloalkenyl-Ci^-alkyl-, C5-6-Cycloalkenyl-C3-io- alkenyl-, Cs-β-Cycloalkenyl-Cs-io-alkinyl-, C6-Ci4-Aryl, Ci-io-Alkyl-Cβ-CM-aryl-,
C2-io-Alkenyl-C6-Ci4-aryl- ,C2-io-Alkinyl-C6-Ci4-aryl-, C5-Ci0-Heteroaryl, Ci_i2- Alkyl-C5-Ci0-heteroaryl-, Cs-^-Alkenyl-Cs-Cio-heteroaryl- und C3-i2-Alkinyl-C5- Cio-heteroaryl-, der gegebenenfalls mit einem Rest R14 und mit einem Rest R13 substituiert sein kann;
R8 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci.io-Alkyl, C3-io-Alkenyl, C3-io-Alkinyl, Cs-β-Cycloalkyl-d^-alkyl-, C3-6- Cycloalkyl-Cs-io-alkenyl-, Cs-β-Cycloalkyl-Cs-io-alkinyl-, C5-6-Cycloalkenyl-Ci-4- alkyl-, C5-6-Cycloalkenyl-C3-i0-alkenyl-, C5-6-Cycloalkenyl-C3-i0-alkinyl-, C6-Ci4- Aryl-Ci-4-alkyl-, Cβ-CM-Aryl-Cs-io-alkenyl- und Cβ-CM-Aryl-Cs-io-alkinyl-, C5-Ci0- Heteroaryl, Cs-Cio-Heteroaryl-d-^alkyl-, Cs-do-Heteroaryl-d-^alkenyl-, C5- Cio-Heteroaryl-Ci-^alkinyl-, Ci-4-Alkyl-O-C2-4-alkyl-, Ci-4-Alkyl-O-C4-6-alkenyl- und Ci-4-Alkyl-O-C4-6-alkinyl-;
R9 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-12-Alkyl, C3-i2-Alkenyl, C3-i2-Alkinyl, Cs-β-Cycloalkyl-d-ia-alkyl-, C3-6-
Cycloalkyl-C3-i2-alkenyl-, Cs-β-Cycloalkyl-Cs-ia-alkinyl-, C5-6-Cycloalkenyl-Ci-4- alkyl-, C5-6-Cycloalkenyl-C3-i0-alkenyl-, C5-6-Cycloalkenyl-C3-i0-alkinyl-, C6-Ci4- Aryl-Ci-12-alkyl-, C6-Ci4-Aryl-C3-i2-alkenyl-, Cβ-CM-Aryl-Cs-ia-alkinyl-, C6-Ci4- Aryl, Ci-12-Alkyl-Ce-CM-aryl-, Ca-ia-Alkenyl-Ce-Cu-aryl-, C2-i2-Alkinyl-C6-Ci4-aryl- , C5-Ci0-Heteroaryl, Cs-Cio-Heteroaryl-Ci.ia-alkyl-, Cs-Cio-Heteroaryl-Cs-ia" alkenyl-, Cs-do-Heteroaryl-Cs-ia-alkinyl-, C3-8-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl, NR11R12-C3-8-cycloalkyl-, NR11R12-C5-8-cycloalkenyl- und NR11R12-C5-8- cycloalkinyl- oder ein gegebenenfalls substituierter C3-8-Heterocycloalkyl-(CH2)q-Rest, enthaltend mindestens eine NR10-Gruppe im 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus, oder
R8 und R9 bilden gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte 4 bis 7-gliedrige Alkylbrü- cke, die gegebenenfalls ein O-Atom oder eine S(O)P -Gruppe enthält, wobei p, q unabhängig voneinander 0,1 oder 2; oder
NR8R9 ein 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus, gegebenenfalls enthaltend ein weiteres N-
Atom und gegebenenfalls substituiert durch einen Rest ausgewählt aus der G Grruuppppee b bestehend aus R10, NR11R12 und NR11R12Ci-4-alkyl-, oder ein Rest
wobei z, q, g, d unabhängig von einander 1 , 2 oder 3;
R10 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci.io-Alkyl, C3-i0-Alkenyl, C3-i0-Alkinyl, Cs-z-Cycloalkyl-d-io-alkyl-, C3-7- Cycloalkyl-C3-io-alkenyl-, Cs-7-Cycloalkyl-Cs-io-alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl, Ci-6- Alkyl-C3-7-cycloalkyl-, C2-4-Alkenyl-C3-7-cycloalkyl-, C2-4-Alkinyl-C3-7-cycloalkyl-, Tetrahydropyranyl und (NR4)2CH-Ci-io-alkyl-,
R11, R12 gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci.io-Alkyl, C3-i0-Alkenyl, C3-io-Alkinyl, Cs-β-Cycloalkyl-d^-alkyl- und C3-6-
Cycloalkyl oder
R11 und R12 bilden gemeinsam eine 4- bis 7-gliedrige Alkylkette, die gegebenenfalls ein
Heteroatom enthält;
R13 F, Cl, Br, OH, CN, CF3, CHF2 oder Ci-4-Alkyl-O-,
R14 NR11R12 oder ein gegebenenfalls substituierter C3-8-Heterocycloalkyl-(CH2)q-
Rest, enthaltend mindestens eine NR10-Gruppe im 3- bis 8-gliedrigen Hetero- cyclus, oder
R13 und R14 bilden gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte 4 bis 7-gliedrige Al- kylbrücke, die gegebenenfalls ein O-Atom oder eine S(O)P -Gruppe enthält,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharma- kologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, Solvate und Hydrate, bedeuten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
R1 und R3 bis R14 die angegebenen Bedeutungen haben können und R2 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cs-β-Cycloalkyl, d-6-Alkyl-
C3-6-cycloalkyl- und C2-4-Alkenyl-C3-6-cycloalkyl-, der gegebenenfalls mit einem oder zwei der Reste CH3, F, OCH3, OH oder NH2 substituiert sein kann, bedeutet.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
R1, R2 und R4 bis R14 die angegebenen Bedeutungen haben können und R3 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und C5-6-
Cycloalkyl, der gegebenenfalls mit einem Rest R5 und bis zu drei Resten R6 substituiert sein kann,
oder gegebenenfalls substituiertes
wobei n, m, unabhängig voneinander, 1 oder 2, bedeutet.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin R1 bis R7 und R10 bis R14 die angegebenen Bedeutungen haben können und
R8 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-io-Alkyl, C3-io-Alkenyl, C3-io-Alkinyl und Ci-4-Alkyl-O-C2-4-alkyl-,
R9 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci_i2-Alkyl, C3-i2-Alkenyl, C3-i2-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl-Ci.i2-alkyl-, C6-Ci4- Aryl, Ci-i2-Alkyl-C6-Ci4-aryl-, C2-i2-Alkenyl-C6-Ci4-aryl-, C2-i2-Alkinyl-C6-Ci4-aryl- , C5-Ci0-Heteroaryl, Cs-Cio-Heteroaryl-Ci.^-alkyl-, Heteroaryl-C3-i2-alkenyl-,
Heteroaryl-C3-i2-alkinyl-, C3-8-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl und NR11R12-C3-8- cycloalkyl-, oder ein gegebenenfalls substituierters C3-8-Heterocycloalkyl-(CH2)q- enthaltend mindestens eine NR10-Gruppe im 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus, oder
R8 und R9 bilden gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte 4 bis 7-gliedrige Alkylbrü- cke, die gegebenenfalls ein O-Atom oder eine S(O)P -Gruppe enthält, wobei p, q unabhängig voneinander 0,1 oder 2, oder
NR8R9 ein 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus, gegebenenfalls enthaltend ein weiteres N- Atom und gegebenenfalls substituiert durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R10, NR11R12 und NR11R12Ci-4-alkyl-, oder ein Rest
wo ei z, q, g, d unabhängig von einander 1 , 2 oder 3, bedeuten.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
R1 bis R7 und R10 bis R14 die angegebenen Bedeutungen haben können und
R8 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d.-io-Alkyl, C3-io-Alkenyl, C3-io-Alkinyl und Ci-4-Alkyl-O-Ci.4-alkyl-,
R9 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-12-Alkyl, C3-i2-Alkenyl, C3-i2-Alkinyl, Cs-β-Cycloalkyl-d-ia-alkyl-, C6-Ci4- Aryl, Ci-ia-Alkyl-Ce-Cu-aryl-, C2-i2-Alkenyl-C6-Ci4-aryl-, C2-i2-Alkinyl-C6-Ci4-aryl-
, C5-Ci0-Heteroaryl, Cs-Cio-Heteroaryl-Ci.-ia-alkyl-, Cs-Cio-Heteroaryl-Cs-ia- alkenyl-, Cs-Cio-Heteroaryl-Cs-ia-alkinyl-, Cs-s-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl und NR11R12-C3-8-cycloalkyl-,
oder
ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln (A1 ) bis (A12)
oder
R8 und R9 bilden gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte 4 bis 7-gliedrige Alkylbrü- cke, die gegebenenfalls ein O-Atom oder eine S(O)P -Gruppe enthält, wobei p, q unabhängig voneinander 0,1 oder 2; oder
NR ->8rR->9 ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgem Formel (B1 ) bis (B8)
wobei z, q, g, d unabhängig von einander 1 , 2 oder 3, bedeuten.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
R1 bis R8 und R10 bis R12 die angegebenen Bedeutungen haben können und
R7 COR9 oder CONR8R9 bedeutet.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
R1 bis R5 und R7 bis R14 die angegebenen Bedeutungen haben können und R6 gleich oder verschieden, F, Cl, CF3, oder ein gegebenenfalls substituierter Rest O-Ci_3-Alkyl oder d-3-Alkyl, bedeutet.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
R4 bis R6 und R10 bis R12 die angegebenen Bedeutungen haben können und R1 CO-CH3, CO-CH2-R4
R2 Cyclopropyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei der Reste CH3, F, OCH3,
OH oder NH2 substituiert sein kann, R3 gegebenenfalls substituiertes
wobei n, m, unabhängig voneinander, 1 oder 2, R7 Wasserstoff, COR9, oder CONR8R9 R8 Wasserstoff oder d.-io-Alkyl,
R9 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-8-Cycloalkyl und NR11R12-C3-8-cycloalkyl-, oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln (A1 ) bis (A12)
oder
NR ,8ÖRn!9 ein 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus, enthaltend 1 bis 3 N-Atome, der gegebenenfalls durch einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R10, NR11R12 und NR11R12Ci-4-alkyl-, substituiert sein kann, bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
R4 bis R6 und R10 bis R12 die angegebenen Bedeutungen haben können und
R1 CO-CH3, CO-CH2-R4; R2 C3-6-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei der Reste CH3, F,
OCH3, OH oder NH2, substituiert sein kann;
R3 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und C5-6-
Cycloalkyl, der gegebenenfalls mit einem R5 und bis zu drei R6 substituiert sein kann, R5 NR8R9 CONR8R9, NR8COR9 oder -Ci-4-alkyl-CON R8R9, R6 gleich oder verschieden, F, Cl, Br, CF3 oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O-Ci-3-Alkyl, Ci-3-Alkyl, C3-6- Cycloalkyl-d-4-alkyl- und C6-Ci4-Aryl-Ci-4-alkyl-,
R8 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Ci.io-Alkyl, R9 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-12-Alkyl, Cs-β-Cycloalkyl-d-ia-alkyl-, C6-Ci4-Aryl, Ci-i2-Alkyl-C6-Ci4-aryl-, C5-Ci0-Heteroaryl, Cs-Cio-Heteroaryl-Ci.-ia-alkyl-, C3-8-Cycloalkyl, C5-8- Cycloalkenyl und NR11R12-C3-8-cycloalkyl-, oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln (A1 ) bis (A12)
R8 und R9 bilden gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte 4 bis 7-gliedrige Alkylbrü- cke, die gegebenenfalls ein O-Atom oder eine S(O)P -Gruppe enthält, wobei p, q unabhängig voneinander 0,1 oder 2; oder
NR ->8rR->9 ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formel (B1 ) bis (B8)
wobei z, q, g, d unabhängig von einander 1 , 2 oder 3, bedeuten.
R10 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d.-io-Alkyl, Cs-z-Cycloalkyl-d-io-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl, C1.6-Alkyl-C3.7- cycloalkyl-, Tetrahydropyranyl und (NR4)2CH-Ci-io-alkyl-, bedeuten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen bei deren Pa- thologie eine Aktivität von PI3-Kinasen beteiligt ist, in denen therapeutisch wirksame Dosen der Verbindungen der Formel (I) einen therapeutischen Nutzen entfalten können. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen und allergi- sehen Erkrankungen der Atemwege.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chronischer Bronchitis, akuter Bronchitis, Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion oder Pilzen oder Helminthen, allergischer Bron- chitis, toxischer Bronchitis, chronisch obstruktiver Bronchitis (COPD), Asthma (intrinsisch oder allergisch), pediatrischem Asthma, Bronchiektasien, allergischer Alveolitis, allergischer oder nicht-allergischer Rhinitis, chronischer Sinusitis, zystischer Fibrose oder Mukoviszidose, alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Husten, Lungenemphysem, interstitieller Lungenerkrankungen, Alveolitis, hyperreaktiver Atemwege, Nasenpolypen, Lungenödemen, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese wie Strahlen-induziert oder durch Aspiration oder infektiöse, Kollagenosen wie Lupus erythematodes, systemische Sklerodermie, Sarkoidose und M. Boeck.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung entzündlicher und allergischer Er- krankungen der Haut.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Psoriasis, Kontakt-Dermatitis, atopische Dermatitis, Alopecia areata (kreisrunder Haarausfall), Erythema exsudativum multiforme (Stevens- Johnson-Syndrom), Dermatitis herpetiformis, Sklerodermie, Vitiligo, Nesselsucht (Urticaria), Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere entzündliche und allergische oder proliferative Hauterkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen am Auge
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Bindehautentzündung (Konjunktivitis) verschiedener Arten, wie z.B. durch Infektionen mit Pilzen oder Bakterien, allergische Konjunktivitis, Reizkonjunktivitis, durch Medikamenten induzierten Konjunktivitis, Keratitis und Uveitis. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten der Nasen- Schleimhaut.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus allergischer Rhinitis, allergischer Sinusitis und Nasenpolypen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung entzündlicher oder allergischer Krankheitszustände handelt, bei denen Autoimmun-Reaktionen beteiligt sind. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Morbus Crohn, Colitis ulzerosa, systemische Lupus erythematodes, chronische Hepatitis, Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, psoriatri- sche Arthritis, Osteoarthritis, rheumatoide Spondylitis.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Nierenentzündungen handelt. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der Formel (I), zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glomerulonephritis, interstitielle Nephritis und idiopathisches nephrotisches Syndrom. Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung ist eine pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung der Formel (I).
Bevorzugt ist eine Inhalativ applizierbare pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung der Formel (I).
Weiterhin bevorzugt iat eine oral applizierbare pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung der Formel (I).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) worin R2 und Y die angegebenen Bedeutungen haben können, und R3' ein gegebenenfalls substiuierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-PhCOOMe, 4-PhNO2 und 4-Piperidyl, cis/trans-4-Alkoxycarbonylcylohexyl, 4- Methoxycarbonyl-methy-phenyl, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, bedeutet. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
worin R2, R6 und Y die angegebenen Bedeutungen haben können,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze,
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) worin R2, R6 und Y die angegebenen Bedeutungen haben können, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakolo- gisch unbedenklichen Säureadditionssalze,
Verwendete Begriffe und Definitionen
Als Alkylgruppen sowie Alkylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 - 6, besonders bevorzugt 1-4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n- Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n-Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert. -Butyl, die Bezeichnung Pentyl, iso-Pentyl, Neopentyl etc. In den vorstehend genannten Alkylgruppen können, sofern nicht anders definiert, gege- benenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkylgruppe ersetzt sein. Als Alkylbrücke werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte 2- bindige Alkylgruppen mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise, n-Butylen, iso- Butylen, sec. Butylen und tert.-Butylen, Pentylen, iso-Pentylen, Neopentylen, etc. Brücken bezeichnet. Besonders bevorzugt sind n-Butylen- oder n-Pentylen-Brücken. In den ge- nannten Alkylbrücken können gegebenenfalls 1 bis 2 C-Atome durch ein oder mehrere Hetaroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein.
Als Alkenylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 - 6 Koh- lenstoffatomen, besonders bevorzugt 2 - 3 Kohlenstoffatomen betrachtet, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen. Beispielsweise werden genannt: Ethenyl, Prope- nyl, Butenyl, Pentenyl etc. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propenyl, Butenyl etc. sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Butylen n-Butenyl, 1-Methylpropenyl, 2- Methylpropenyl, 1.1-Dimethylethenyl, 1.2-Dimethylethenyl etc.
In den vorstehend genannten Alkenylgruppen können, soweit nicht anders beschrieben, gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkenylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor und Chlor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkenylgruppe ersetzt sein.
Als Alkinylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen, beispielsweise Ethinyl, Propargyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl etc., vorzugsweise Ethinyl oder Propinyl.
Bevorzugt sind Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, oder Hexinyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinyl, Butinyl, Pentinyl und Hexinyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propinyl 1 -Propinyl und 2-Propinyl, Butinyl umfasst 1-, 2- und 3-Butinyl, 1-Methyl-1 -propinyl, 1 -Methyl-2- propinyl etc.
In den vorstehend genannten Alkinylgruppen können, soweit nicht anders beschrieben, gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor und Chlor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkinylgruppe ersetzt sein.
Als Cycloalkylreste (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden gesättigte Cycloalkylreste mit 3 - 8 Kohlenstoffatomen beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyc- lopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl oder Cyxclooctyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bezeichnet, wobei jeder der vorstehend genannten Cycloalkylreste gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen oder an einen Benzolring anneliert sein kann. Ferner können die Cycloalkylreste neben monocyclischen auch bicyclische, überbrückte oder spirocyclische Ringsysteme bilden.
Als Cycloalkenyl (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 5 bis 8, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen verstanden, die eine oder zwei Doppelbindungen enthalten. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptenyl, Cycloheptadienyl, Cyclooctenyl oder Cyclooctadienyl. Ferner können die Cycloalkenylreste neben monocyclischen auch bicyclische, überbrückte oder spirocyclische Ringsysteme bilden.
Als Cycloalkinyl (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 5 bis 8, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen verstanden, die eine oder zwei Dreifachbindungen enthalten. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclo- pentinyl, Cyclopentadiinyl, Cyclohexinyl, Cyclohexadiinyl, Cycloheptinyl, Cycloheptadiinyl, Cyclooctinyl oder Cyclooctadiinyl. Ferner können die Cycloalkinylreste neben monocycli- sehen auch bicyclische, überbrückte oder spirocyclische Ringsysteme bilden.
Als Haloalkyl (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet, bei denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor oder Brom, bevorzugt Fluor und Chlor, ausgetauscht sind. Unter dem Begriff
"Ci-4-Haloalkyl" werden entsprechend verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, bei denen analog oben beschrieben ein oder mehrere Wasserstoffatome ausgetauscht sind. Bevorzugt ist d-4-Haloalkyl. Beispielsweise werden hierfür genannt: CH2F, CHF2, CF3.
Der Begriff Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Phenyl oder Naphtyl, bevorzugt Phenyl, das, soweit nicht anders beschrieben, beispielsweise einen oder mehrere Substituenten tragen kann.
Als Heterocycloalkylreste werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben, 5- ,6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte, mono- oder bicyclische Heterocyclen, in denen bis zu vier C-Atome durch ein oder meherere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein können bezeichnet, beispielsweise Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, γ-Butylrolacton, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetra hydropy ran, Dioxan, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyra- zolin, Pyrazolidin, Imidazolin, Imidazolidin, Tetrazol, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Py- razin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Diazepan, Oxazin, Tetra- hydro-oxazinyl, Isothiazol, Pyrazolidin genannt, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Pipe- ridinyl, Piperazinyl oder Tetrahydro-oxazinyl, genannt, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sein kann. Dabei kann der Ring über ein Kohlenstoffatom oder falls vorhanden über ein Stickstoffatom mit dem Molekül verknüpft sein.
Soweit nicht anders erwähnt, kann ein heterocyclischer Ring mit einer Ketogruppe versehen sein. Als Beispiel hierfür werden genannt.
Als Beispiel für 5-10-gliedrige bicyclische Heteroringe werden genannt Pyrrolizin, Indol, Indolizin, Isoindol, Indazol, Purin, Chinolin, Isochinolin, Benzimdiazol, Benzofuran, Benzo- pyran, Benzothiazol, Benzothiazol, Benzoisothiazol, Pyridopyrimidin, Pteridin, Pyrimidopy- rimidin,
Als Heteroaryl werden 5-10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroarylringe, in denen bis zu drei C-Atome durch ein oder meherere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sau- erstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein können bezeichnet, wobei diese so viele konjugierte Doppelbindungen enthalten, dass ein aromatisches System gebildet wird. Jeder der vorstehend genannten Heterocyclen kann gegebenenfalls ferner an einen Benzolring anneliert sein, vorzugsweise benzimidazol. Die Heteroarylringe können, soweit nicht anders beschrieben, beispielsweise einen oder mehrere Substituenten tragen. Der Ring kann über ein Kohlenstoffatom oder falls vorhanden über ein Stickstoffatom mit dem Molekül verknüpft sein. Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten, werden genannt:
Als Beispiel für 5-10-gliedrige bicyclische Heteroarylringe werden genannt Pyrrolizin, In- dol, Indolizin, Isoindol, Indazol, Purin, Chinolin, Isochinolin, Benzimdiazol, Benzofuran, Benzopyran, Benzothiazol, Benzothiazol, Benzoisothiazol, Pyridopyrimidin, Pteridin, Pyri- midopyrimidin.
Unter dem Begriff heterocyclische Spiroringe ("Spiro") werden 5-10 gliedrige, spirocycli- sche Ringe verstanden die gegebenenfalls ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten können, dabei kann der Ring über ein Kohlenstoffatom oder falls vorhanden über ein Stickstoffatom mit dem Molekül verknüpft sein. Soweit nicht anders erwähnt, kann ein spirocyclischer Ring mit einer Ketogruppe versehen sein. Als Beispiele hierfür werden genannt:
Unter dem Begriff "gegebenenfalls substituiert" wird, soweit nicht anders angegeben, im Rahmen der Erfindung die genannte Gruppe verstanden, die gegebenenfalls mit einem niedermolekularen Rest substituiert ist. Als niedermolekulare Reste werden als chemisch sinnvoll anzusehende Gruppen verstanden, bestehende aus 1-200 Atomen. Bevorzugt haben solche Gruppen keinen negativen Effekt auf die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen.
Beispielsweise können die Gruppen umfassen: • Gerade oder verzweigte Kohlenstoffketten, gegebenenfalls unterbrochen durch Hete- roatome, gegebenenfalls substituiert mit Ringen, Heteroatomen oder anderen gängigen funktionellen Gruppen.
• Aromatische oder nicht-aromatische Ringsysteme bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls Heteroatomen, die wiederum substituiert sein können mit funktio- nellen Gruppen.
• Mehrere aromatische oder nicht-aromatische Ringsysteme bestehend aus Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls Heteroatomen, die durch eine oder mehrere Kohlenstoffketten, gegebenenfalls unterbrochen durch Heteroatome, gegebenenfalls substituiert mit Heteroatomen oder anderen gängigen funktionellen Gruppen verknüpft sein können.
Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der einzelnen optischen Isome- ren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren, Diastereomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder organische Säuren, wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol- oder Methansulfon- säure, vorliegen. Sofern in der Strukturformel eines Substituenten ein einseitig offener Bindestrich "-" verwendet wird, ist dieser Bindestrich als Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls zu verstehen. Der Substituent tritt an die Stelle der entsprechenden Reste R2, R6, etc.. Sofern in der Strukturformel eines Substituenten kein einseitig offener Bindestrich ver- wendet wird, ergibt sich der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls eindeutig aus der
Strukturformel selbst.
Der Substituent R1 kann einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, CO-CH3, CO-CH2-R4, CO-CHMe-R4, CO-OR4, CO-SR4, CO-NH2 und CO-NHR4 vorzugsweise CO-CH3 und CO-CH2-R4 bedeuten. Insbesondere bevorzugt bedeutet der Substituent R1 CO-CH3.
Der Substituent R2 kann einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-6- Cycloalkyl, Ci-4-Alkyl-C3-6-cycloalkyl-, C2-4-Alkenyl-C3-6-cycloalkyl-, C2-4-Alkinyl-C3-6- cycloalkyl-, C3-6-Cycloalkenyl, d-e-Alkyl-Cs-e-cycloalkenyl-, C2-4-Alkenyl-C5-6-cycloalkenyl-, C2-4-Alkinyl-C5-6-cycloalkenyl-, C5-6-Cycloalkinyl, Ci-β-Alkyl-Cs-β-cycloalkinyl-, C2-4-Alkenyl- C5-6-cycloalkinyl und C2-4-Alkinyl-C5-6-cycloalkinyl-; vorzugsweise C3-6-Cycloalkyl, Ci-6- Alkyl-C3-6-cycloalkyl- und C^-Alkenyl-Cs-β-cycloalkyl-; besonders bevorzugt C3-6- Cycloalkyl, insbesondere bevorzugt Cyclopropyl, bedeuten, der gegebenenfalls mit einem oder zwei der Reste CH3, F, OCH3, OH oder NH2 substituiert sein kann.
Der Substituent R3 kann einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-Ci4- Aryl, Ci-e-Alkyl-Ce-Cu-aryl-, C2-6-Alkenyl-C6-Ci4-aryl-, C2-6-Alkinyl-C6-Ci4-aryl-, C5-Ci0- Heteroaryl, Ci.^-Alkyl-Cs-Cio-heteroaryl-, Cs-^-Alkenyl-Cs-do-heteroaryl-, C3-i2-Alkinyl-C5- Ciθ-heteroaryl-, C3-6-Cycloalkyl, Ci-β-Alkyl-Cs-β-cycloalkyl-, C2-4-Alkenyl-C3-6-cycloalkyl-, C2- 4-Alkinyl-C3-6-cycloalkyl-, C5-6-Cycloalkenyl, Ci-e-Alkyl-Cs-β-cycloalkenyl-, C2-4-Alkenyl-C5-6- cycloalkenyl-, C2-4-Alkinyl-C5-6-cycloalkenyl-, C5-6-Cycloalkinyl, Ci-β-Alkyl-Cs-β-cycloalkinyl-, C^-Alkenyl-Cs-e-cycloalkinyl- und C^-Alkinyl-Cs-e-cycloalkinyl-, vorzugsweise C6-Ci4-Aryl und C3-6-Cycloalkyl, bevorzugt Phenyl und C5-6-Cycloalkyl, insbesondere bevorzugt Phenyl, bedeuten, der gegebenenfalls mit einem Rest R5 und bis zu drei Resten R6 substituiert sein kann.
R3 kann bevorzugt gegebenenfalls substituiertes wobei n, m, unabhängig voneinander, 1 oder 2, bedeuten.
Der Substituent R4 kann einen gegebenenfalls substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-4-Alkyl, C2-io-Alkenyl, C2-io-Alkinyl, Cs-β-Cycloalkyl-d^-alkyl-, C3- 6-Cycloalkyl-C3-io-alkenyl-, Cs-β-Cycloalkyl-Cs-io-alkinyl-, C6-Ci4-Aryl, C6-Ci4-Aryl-Ci-4-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl, Cs-Cio-Heteroaryl-Ci^-alkyl- und Haloalkyl, vorzugsweise Ci-3-Alkyl, C6-Ci4-Aryl-Ci.4.alkyl- und Haloalkyl, insbesondere bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, i- Propyl, c-Propyl, Phenyl, -CH2-CPrOPyI, -CH2-Phenyl und CF3 bedeuten.
Der Substituent R5 kann einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CONR8R9, NR8COR9, NR8R9, OR9 und -Ci-4-alkyl-CONR8R9; vorzugsweise CONR8R9, NR8COR9, NR8R9, OR9 und -CH2-CONR8R9.
Der Substituent R6 kann, gleich oder verschieden, einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, OH, CN, CF3, CHF2 oder einen gegebenenfalls substituierten Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O-Ci-3-Alkyl, O-C3-4-Alkenyl, 0-C3-4- Alkinyl, Ci-3-Alkyl, C2-6 -Alkenyl und C2-3-Alkinyl, Cs-e-Cycloalkyl-d^-alkyl-, C3-6-Cycloalkyl- C2-4-alkenyl-, Cs-β-Cycloalkyl-C^-alkinyl-, Cs-β-Cycloalkenyl-Ci^-alkyl-, C3-6-Cycloalkenyl- C3-io"alkenyl-, C3-6-Cycloalkenyl-C2-4-alkinyl-, C6-Ci4-Aryl-Ci-4-alkyl-, C6-Ci4-Ai^l-C2-4- alkenyl-, C6-Ci4-Aryl-C2-4-alkinyl-, Cs-Cio-Heteroaryl-Ci^-alkyl-, C5-Cio-Heteroaryl-C2-4- alkenyl- und Cs-Cio-Heteroaryl-C^-alkinyl-, vorzugsweise F, Cl, Br, C1-3-Alkyl, OH, CN, -O-Ci-3-Alkyl, C2-3 -Alkenyl, C2-3 -Alkinyl, CF3 und CHF2, besonders bevorzugt F, Cl, Br und CF3 oder einen gegebenenfalls substituierten Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O-Ci-3-Alkyl, Ci-3-Alkyl, C3- 6-Cycloalkyl-Ci-4-alkyl- und C6-Ci4-Aryl-Ci-4-alkyl-, insbesondere bevorzugt F, Cl, CF3, oder einen gegebenenfalls substituierter Rest O-Ci-3-Alkyl oder Ci-3-Alkyl, bedeuten.
Der Substituent R7 kann einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, COR9 und CONR8R9 oder einen Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d.-io-Alkyl, C3_io-Alkenyl, C3-io- Alkinyl, Cs-β-Cycloalkyl-d^-alkyl-, Cs-β-Cycloalkyl-Cs-io-alkenyl-, C3-6-Cycloalkyl-C3-io- alkinyl-, C3-6-Cycloalkenyl-Ci.4-alkyl-, Cs-e-Cycloalkenyl-Cs-io-alkenyl-, C3-6-Cycloalkenyl-C3- 10-alkinyl-, C6-Ci4-Aryl, Ci-io-Alkyl-Cβ-CM-aryl-, Ca-io-Alkenyl-Cβ-CM-aryl-, C2-io-Alkinyl-C6- Ci4-aryl-, C5-Ci0-Heteroaryl, Ci.ia-Alkyl-Cs-Cio-heteroaryl-, Cs-ia-Alkenyl-Cs-do-heteroaryl- und Cs-ia-Alkinyl-Cs-Cio-heteroaryl-, der gegebenenfalls mit einem Rest R14 und mit einem Rest R13 substituiert sein kann, bedeuten. Vorzugsweise kann R7, gleich oder verschieden Wasserstoff, COR9 oder CONR8R9, insbesondere bevorzugt COR9 oder CONR8R9 bedeuten.
Der Substituent R8 kann Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci- 10-Alkyl, C3-io-Alkenyl, C3-i0-Alkinyl, Cs-β-Cycloalkyl-d^-alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C3-io-alkenyl- , Cs-β-Cycloalkyl-Cs-io-alkinyl-, C3-6-Cycloalkenyl-Ci.4-alkyl-, C3-6-Cycloalkenyl-C3-io-alkenyl- , Cs-6-Cycloalkenyl-Cs-io-alkinyl-, C6-Ci4-Aryl-Ci-4-alkyl-, Ce-CM-Aryl-ds-io-alkenyl- und C6- Ci4-Aryl-C3-io-alkinyl-, C5-Ci0-Heteroaryl, Cs-Cio-Heteroaryl-Ci^-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl- Ci-4-alkenyl-, Cs-Cio-Heteroaryl-Ci^alkinyl-, Ci-4-Alkyl-O-C2-4-alkyl-, Ci-4-Alkyl-O-C4-6- alkenyl- und Ci-4-Alkyl-O-C4-6-alkinyl-, bedeuten. Vorzugsweise kann R8 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci- io-Alkyl, C3-io-Alkenyl, C3-i0-Alkinyl und Ci.4-Alkyl-O-C2-4-alkyl-, besonders bevorzugt Wasserstoff oder Ci.io-Alkyl, bedeuten.
Der Substituent R9 kann einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Rest, , ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci- 12-Alkyl, C3-i2-Alkenyl, C3-i2-Alkinyl, Cs-β-Cycloalkyl-d-ia-alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C3-i2- alkenyl-, Cs-β-Cycloalkyl-Cs-ia-alkinyl-, , Cs-β-Cycloalkenyl-Ci^-alkyl-, C3-6-Cycloalkenyl-C3- io-alkenyl-, Cs-6-Cycloalkenyl-Cs-io-alkinyl-, C6-Ci4-Aryl-Ci-i2-alkyl-, C6-Ci4-Ai^l-C3-I2- alkenyl-, Ce-Cu-Aryl-Cs-ia-alkinyl-, C6-Ci4-Aryl, Ci-ia-Alkyl-Ce-Cu-aryl-, C2-i2-Alkenyl-C6- Ci4-aryl-, C2-i2-Alkinyl-C6-Ci4-aryl-, C5-Ci0-Heteroaryl, Cs-Cio-Heteroaryl-Ci.ia-alkyl-, C5- Cio-Heteroaryl-C3-i2 "alkenyl-, Cs-Cio-Heteroaryl-Cs-ia-alkinyl-, C3-8-Cycloalkyl, C3-8- Cycloalkenyl, NR11R12-C3-8-cycloalkyl-, NR11R12-C4-8-cycloalkenyl- und NR11R12-C5-8- cycloalkinyl- oder einen gegebenenfalls substituierten C3-8-Heterocycloalkyl-(CH2)q-Rest, enthaltend mindestens eine NR10-Gruppe im 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus, bedeuten. Vorzugsweise kann R9 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci- 12-Alkyl, C3-i2-Alkenyl, C3-i2-Alkinyl, ds-e-Cycloalkyl-d.^-alkyl-, C6-Ci4-Aryl, Ci-12-Alkyl-C6- Ci4-aryl-, C2-i2-Alkenyl-C6-Ci4-aryl-, C2-i2-Alkinyl-C6-Ci4-aryl-, C5-Ci0-Heteroaryl, C5-Ci0- Heteroaryl-Ci-12-alkyl-, Cs-do-Heteroaryl-Cs-^-alkenyl-, Cs-do-Heteroaryl-Cs-^-alkinyl-, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl und NR11R12-C3-8-cycloalkyl-, oder ein gegebenenfalls substituiertes C3.8-Heterocycloalkyl-(CH2)q- enthaltend mindestens eine NR10-Gruppe im 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus, bedeuten. Besonders bevorzugt kann R9 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci- 12-Alkyl, C3-i2-Alkenyl, C3-i2-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl-Ci.i2-alkyl-, C6-Ci4-Aryl, Ci-12-Alkyl- C6- Ci4-aryl-, C2-i2-Alkenyl-C6-Ci4-aryl-, C2-i2-Alkinyl-C6-Ci4-aryl-, C5-Ci0-Heteroaryl, C5-Ci0- Heteroaryl-Ci-12-alkyl-, Cs-do-Heteroaryl-Cs-^-alkenyl-, Cs-Cio-Heteroaryl-Cs-^-alkinyl-, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkenyl und NR11R12-C3-8-cycloalkyl-, insbesondere bevorzugt Ci-12-Alkyl, C3-i2-Alkenyl, C3-i2-Alkinyl, ds-e-Cycloalkyl-Ci.^-alkyl-, C6-Ci4-Aryl, d.i2-Alkyl- C6-Ci4-aryl-, C2-i2-Alkenyl-C6-Ci4-aryl-, C2-i2-Alkinyl-C6-Ci4-aryl-, C3-8-Cycloalkyl, C3-8- Cycloalkenyl und NR11R12-C3-8-cycloalkyl-, oder einen gegebenenfalls substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln (A1 ) bis (A12)
bedeuten.
Die Substituenten R8 und R9 können gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte 4 bis 7- gliedrige Alkylbrücke, die gegebenenfalls ein O-Atom oder eine S(O)P -Gruppe enthält, wobei p, q unabhängig voneinander 0,1 oder 2, oder NR8R9 einen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus, gegebenenfalls enthaltend ein weiteres
N-Atom und gegebenenfalls substituiert durch einen Rest ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus R10, NR11R12 und NR11R12Ci-4-alkyl-, oder einen Rest wo ei z, q, g, d unabhängig von einander 1 , 2 oder 3 bedeutet, bilden.
Vorzugsweise bilden R8 und R9 gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte 4 bis 7- gliedrige Alkylbrücke, die gegebenenfalls ein O-Atom oder eine S(O)P -Gruppe enthält, wobei p, q unabhängig voneinander 0,1 oder 2; oder
NR8R9 einen gegebenenfalls substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formel (B1 ) bis (B8)
wobei z, q, g, d unabhängig von einander 1 , 2 oder 3; bedeuten.
Der Substituent R10 kann einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci- 10-Alkyl, C3-io-Alkenyl, C3-io-Alkinyl, Cs-z-Cycloalkyl-d-io-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C3-io- alkenyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Cs-io-alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl, Ci.6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl-, C2-4- Alkenyl-Cs-y-cycloalkyl-, C2-4-Alkinyl-C3-7-cycloalkyl- .Tetrahydropyranyl und (NR4)2CH-Ci_ 10-alkyl bedeuten.
Vorzugsweise kann R10 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci- io-Alkyl, Cs-z-Cycloalkyl-Ci-io-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl, Ci-β-Alkyl-Cs-z-cycloalkyl-, Tetrahydropyranyl und (NR4)2CH-Ci-io-alkyl, bedeuten.
Die Substituenten R11, R12 können, gleich oder verschieden, Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci- io-Alkyl, Cß-io-Alkenyl und Cß-io-Alkinyl, Cs-e-Cycloalkyl-d^-alkyl- und C3_6-Cycloalkyl, vorzugsweise aus Ci.io-Alkyl, C3-io-Alkenyl, Cs-β-Cycloalkyl-d^-alkyl- und C5-6-Cycloalkyl, bedeuten, oder
R11 und R12 bilden gemeinsam eine 4- bis 7-gliedrige, vorzugsweise 5- bis 6-gliedrige Al- kylkette, die gegebenenfalls ein Heteroatom enthält.
Der Substituent R13 kann F, Cl, Br, OH, CN, CF3, CHF2 oder Ci-4-Alkyl-O- bedeuten.
Der Substituent R14 kann NR11R12 oder einen gegebenenfalls substituierten C3-8- Heterocycloalkyl-(CH2)q-Rest, enthaltend mindestens eine NR10-Gruppe im 3- bis 8- gliedrigen Heterocyclus, vorzugsweise einen gegebenenfalls substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln (A1 ) bis (A12)
bedeuten.
Die Substituenten R13 und R14 können gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte 4 bis 7-gliedrige Alkylbrücke, vorzugsweise eine 5 bis 6 gliedrige Alkylbrücke, die gegebenenfalls ein O-Atom oder eine S(O)P -Gruppe enthält, bilden, wobei p, 0,1 oder 2; vorzugsweise 0 oder 2, bedeutet.
HERSTELLUNGSVERFAHREN
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach folgendem Syntheseschema (Schema 1-4) hergestellt werden, wobei die Substituenten der allgemeinen Formel (I) die zuvor genannten Bedeutungen haben. Diese Verfahren sind als Erläuterung der Erfindung zu verstehen ohne selbige auf deren Gegenstand zu beschränken. Schema 1 :
Der Rest R2 kann die oben angegebenen Bedeutungen haben. R3'kann ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-PhCOOMe, 4-PhNO2 und 4-Piperidyl, cis/trans-4-Alkoxycarbonylcylohexyl und 4- Methoxycarbonyl-methy-phenyl, bedeuten.
Y kann d-C4-Alkyl oder -S- CrC4-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, bedeuten. Gemäß Schema 1 wird eine Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel zu einer Verbindung der Formel IV umgesetzt. Anschließend wird die Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V umgesetzt und zu einer Verbindung der Formel VI bzw. Ia zyklisiert.
Die Reste R2, R6, R8 und R9 können die oben angegebenen Bedeutungen haben. Gemäß Schema 2a wird eine Verbindung der Formel VIa mittels Alkalihydroxid, bevorzugt LiOH, zu einer Verbindung der Formel VII umgesetzt. Anschließend wird die Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII zu einer Verbindung der Formel Ib umgesetzt. Schema 2b:
Schema 2c:
Schema 3 :
Die Reste R2, R6, R8 und R9 können die oben angegebenen Bedeutungen haben. Gemäß Schema 3 wird eine Verbindung der Formel VIb mittels H2/PdC an der Nitrogrup- pe zu einer Verbindung der Formel IX reduziert. Anschließend wird die Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel VIII zu einer Verbindung der Formel Ic oder Id umgesetzt. Schema 4:
Die Reste R2, R6, R8 und R9 können die oben angegebenen Bedeutungen haben. Gemäß Schema 4 wird eine Verbindung der Formel VIc zu einer Verbindung der Formel Ie, If oder Ig umgesetzt.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Analogie der nachfolgenden Beispiele dargestellt werden. Die nachstehend beschriebenen Beispiele sind als Erläuterung der Erfindung zu verstehen ohne diese jedoch einzuschränken.
SYNTHESE DER REAGENZIEN
1 ) Verbindungen der Formel IM
1.1 ) Imidazol-i-yl-cvclopropyl-methanon (Il 1.1 )
75 g (0.46 mol) CDI und 30,0 g (0,35 mol) Cyclopropancarbonsäure werden 20 h bei RT gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zweimal mit 200 ml_ Kochsalzlösung gewaschen, die organische Phase getrocknet und das Lösungsmittel i.Vak. abgezogen. Ausbeute: 45,5 g (96%).
1.2) Cvclopentyl-imidazol-i-yl-methanon (111.2)
17,70 g (155,07 mmol) Cyclopentancarbonsäure werden in 350 ml_ Dichlormethan vorgelegt, 30,00 g (181 ,00 mmol) CDI portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0° C abgekühlt und etwas Eis zugegeben. Es wird 0,1 Stunden nachgerührt, dann mit halbgesättigter Natriumchloridlösung extra- hiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 25,00 g (98%).
In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
1.3) lmidazol-1-yl-(1-methyl-cvclopropyl)-methanon (III.3)
10,50 g (0.105 mol) I-Methylcyclopropancarbonsäure und 22,00 g (0.136 mol) CDI werden eingesetzt. Ausbeute: 16,10 g (94%)
1.4) Cvclobutyl-imidazol-i-yl-methanon (111.4)
20,00 g (200 mmol) Cyclobutancarbonsäure und 37,00 g (224 mmol) CDI werden eingesetzt. Ausbeute: 29,10 g (97%)
2) Verbindungen der Formel V
2.1 ) S-Chloro^-hydrazino-benzoesäure-methylester (V.1 )
31 ,99 g (0,172 mol) Methyl-4-Amino-3-chlorbenzoat werden in 160 ml_ konz. Salzsäure suspendiert und auf -10° C gekühlt. Eine Lösung aus 11 ,98 g (0,174 mol) Natriumnitrit und 160 ml_ Wasser wird bei -5 °C zugetropft. In die entstehende Lösung werden 170,98 g (0,759 mol) Zinn-(ll)-chlorid in 140 mL Salzsäure getropft. Es fällt ein dicker Nieder- schlag aus. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht eingefroren. Nach Auftauen wird die Suspension mit 10 molarer Natronlauge basisch gestellt. Nach Zugabe von Dichlormethan löst sich das Produkt und wird mit der organischen Phase abgetrennt. Diese wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 18,3 g (53%).
In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
2.2) (3-Chloro-4-hvdrazino-phenyl)-essigsäure-methylester (V.2)
5,00 g (25 mmol) (4-Amino-3-chloro-phenyl)-essigsäure-methylester, 80 ml_ konz. Salzsäure, 1 ,90 g (28 mmol) Natriumnitrit und 22,60 g (100 mmol) Zinn-(ll)-chlorid-dihydrat in 30 ml_ Salzsäure werden eingesetzt. Ausbeute: 2,33 g (43%).
2.3) 2-Chloro-4-hvdrazino-benzoesäure-methylester (V.3)
49,08 g (0,221 mol) 4-Amino-2-chlor-methylbenzoat hydrochlorid, 250 ml_ konz. Salzsäure, 18,23 g (0,264 mol) Natriumnitrit und 199,12 g (0,883 mol) Zinn(ll)-chlorid-dihydrat in 250 ml_ konz. Salzsäure werden eingesetzt. Ausbeute nach Kristallisation aus Isopropa- nol: 24,7 g (56%).
2.4) 4-Hvdrazino-2-methoxy-benzoesäure-methylester (V.4)
25,00 g (0,138 mol) Methyl-4-amino-2-methoxybenzoat werden in 124 ml_ konz. Salzsäu- re suspendiert und auf 2° C abgekühlt. Eine Lösung aus 11 ,42 g (0,166 mol) Natriumnitrit in 124 mL Wasser wird langsam zugetropft, dann 1 Stunde unter Eisbadkühlung gerührt. Eine Lösung aus 60,45 g (0,318 mol) Natriumpyrosulfit in 248 mL Wasser (mit Natriumhydroxid auf pH 6,5 eingestellt) wird vorgelegt und die gekühlte Diazoniumlösung langsam zugetropft. Dabei wird der pH-Wert zwischen 6,3 und 6,5 gehalten. Das Reaktionsge- misch wird 4 Stunden unter Rückfluss gerührt, dann auf 260 mL konz. Salzsäure gegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen lassen. Anschließend wird die Lösung basisch gestellt und mit Tetrahydrofuran und Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert, dann das Hydrochlorid gefällt. Ausbeute: 9,72 g (30%).
2.5) 2-Chloro-4-nitro-phenyl-hydrazin hydrochlorid (V.5)
25,00 g (0,140 mol) 2-Chlor-4-nitro-fluorbenzol und 7,00 g (0,140 mol) Hydrazinhydrat werden in 45 ml_ 1-Methyl-2-pyrrolidon vorgelegt und 3,5 Stunden bei 65° C gerührt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, ausfallender Niederschlag ab- gesaugt. Die wasserfeuchten Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert, dann als Hydrochlorid gefällt. Ausbeute: 1 1 ,4 g (36%).
2.6)
2.6.1 ) 4-(tert-Butoxycarbonyl-hvdrazono)-piperidine-1 -carbonsäure tert-butylester
10,00 g (50,19 mmol) BOC-Piperidon und 6,63 g (50,19 mmol) BOC-Hydrazin werden mit 20 g Molsieb in 250 ml_ n-Hexan 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand 2 Stunden in Acetonitril gerührt, über Kieselgur abgesaugt und eingedampft. Ausbeute: 8,00 g (51 %).
2.6.2) Piperidin-4-yl-hvdrazin (V.6)
8,00 g (25,53 mmol) 4-(tert-Butoxycarbonyl-hydrazono)-piperidine-1 -carbonsäure tert- butylester werden in 26,00 ml_ (26 mmol) Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1 molar) 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 4molarer Salzsäure in Dioxan versetzt, 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzent- riert, kristallisiert und abgesaugt. Das Rohprodukt wird mit Wasser versetzt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Tetrahydrofuran extrahiert. Die wässrige Phase wird eingedampft, der Rückstand mit Tetrahydrofuran verrieben, filtriert und eingedampft. Es wird das Hydrochlorid gefällt. Ausbeute: 4,30 g (90%).
2.7)
2.7.1 ) cis/trans-4-(N'-tert-Butoxycarbonyl-hvdrazino)-cvclohexanecarbonsäure-ethylester
10,50 g (61 ,69 mmol) 4-Oxo-cyclohexanylcarbonsäureethylester werden in 200 ml_ Hexan vorgelegt, 8,15 g (61 ,69 mmol) tert.-Butylcarbazat zugegeben. Es wird 4 Stunden unter Rückfluss gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 70 ml_ (70 mmol) Boran- Tetrahydrofuran-Komplex (1 molar) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 5 ml_ Wasser zugegeben, eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat versetzt und Magnesiumsulfat zugegeben. Die Suspension wird abgesaugt, das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch eine 2,51 Kieselgelsäule (Cyclohexan/Essigester) getrennt. Ausbeute: 6,97 g (40%) eis- Verbindung und 7,32 g (42%) trans-Verbindung
2.7.2) cis-4-Hvdrazino-cvclohexanecarbonsäure-ethylester (V.7)
6,90 g (24,10 mmol) Cis-4-(N'-tert-Butoxycarbonyl-hydrazino)-cyclohexanecarbonsäure- ethylester werden in 75 ml_ Dioxan gelöst, 50 ml_ Salzsäurelösung in Dioxan (4molar) zu- gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei 40° C gerührt. Nach Abkühlen wird Diethylether zugegeben, der Niederschlag abgesaugt , mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 5,06 g (94%).
2.8) trans^-Hvdrazino-cvclohexanecarbonsäure-ethylester (V.8)
7,30 g (25,49 mmol) trans-4-(N'-tert-Butoxycarbonyl-hydrazino)-cyclohexanecarbonsäure- ethylester werden eingesetzt. Ausbeute: 5,60 g (99%).
3) Verbindungen der Formel VIII
3.1 ) cis-(4-Pyrrolidin-1-yl-cvclohexyl)-carbaminsäure-tert-butylester
10,00 g (0,0467 mol) tert.Butyl-cis-4-aminocyclohexancarbamat, 12,10 g (0,0560 mol) 1 ,4- Dibrombutan und 25,00 g (0,250 mol) Kaliumhydrogencarbonat werden in 400 ml_ Di- methylformamid vorgelegt, dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand mit Diethylether und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das noch unreine Produkt wird als Salz gefällt, aus Acetonitril kristallisiert und wieder freigesetzt. Ausbeute: 6,0 g (48%).
In analoger Weise wird folgende Verbindung hergestellt:
3.2)
3.2.1 ) cis-(4-Piperidin-1-yl-cvclohexyl)-carbaminsäure tert-butyl ester
10,00 g (47 mmol) tert.-Butyl-cis-4-aminocyclohexancarbamat, 7,63 ml_ (56 mmol) 1 ,5- Dibrompentan und 23,36 g (233,31 mmol) Kaliumhydrogencarbonat in 450 ml_ Dimethyl- formamid werden eingesetzt. Ausbeute: 14,23 g (100%)
In analoger Weise wird folgende Verbindung hergestellt: 3.2.2) cis-4-Piperidin-1 -yl-cyclohexylamin dihydrochlorid
7,12 g (25 mmol) cis-4-Piperidin-1-yl-cyclohexyl-carbaminsäure tert-butyl ester und 201 ,54 ml_ (202 mmol) 1 molare etherische Salzsäure werden eingesetzt. Ausbeute: 8,44 g (100%).
3.3)
3.3.1 ) Methyl-(cis-4-pyrrolidin-1-yl-cvclohexyl)-carbaminsäure-tert-butylester
4,00 g (0,0149 mol) (cis-4-Pyrrolidin-1-yl-cyclohexyl)-carbaminsäure-tert-butylester werden in 40 ml_ Dimethylformamid vorgelegt und 0,660 g (0,0165 mol) Natriumhydrid (60%ig in Öl) zugegeben. Nach Beendigung des Schäumens werden 2,32 g (0,0163 mol) Methyl- Jodid zugegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird als Oxalat gefällt. Ausbeute: 1 ,58 g (38%).
3.3.2) MethvHcis-4-pyrrolidin-1-yl-cvclohexyl)-amin
1 ,70 g (6 mmol) Methyl-(cis-4-pyrrolidin-1-yl-cyclohexyl)-carbaminsäure-tert-butylest.er und 20 ml_ Trifluoressigsäure werden in 100 ml_ Dichlormethan vorgelegt, dann 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand als Salz gefällt. Ausbeute: 1 ,45 g (94%).
3.4) cis-(4-Cvclopropylmethyl-methylamino-cvclohex-1-yl)-carbaminsäure tert-butyl ester
10 g (46,6 mmol) tert.Butyl-cis-4-aminocyclohexancarbamat und 3,5 ml_ (46,6 mmol) Cyclopropylcarboxaldehyd werden in 500 ml_ Dioxan 3h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird 20,8 g (93,3 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und über Nacht weiter gerührt, mit 200ml 5%iger Kaliumcarbonatlösung versetzt und 1 h gerührt. Die Phasen werden getrennt und die wässr. Phase mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die org. Phasen werden vereinigt und einmal mit Wasser ausgeschüttelt, dann getrocknet und eingeengt. Rohprodukt auf Kieselgel aufgetragen und über eine Kieselgelsäule getrennt. Die geeignete Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und in 500 ml_ Dichlorethan mit 3,8 ml_ 37%iger Formalinlösung versetzt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird 10 g (48 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und über Nacht weitergerührt. Am nächsten Tag wird mit 5%iger Kaliumcarbonatlösung ausgeschüttelt, die Phasen getrennt und org. Phase mit ges. Natriumchloridlösung ausgeschüttelt. Die org. Phase wird getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 6,49g (40,3%).
3.5)
3.5.1 ) EthvHcis-4-pyrrolidin-1-yl-cvclohexyl)-carbaminsäure-tert-butyl ester
Aus 5,00 g (0,0139 mol) (cis-4-Pyrrolidin-1-yl-cyclohexyl)-carbaminsäure-tert-butylester Oxalat wird die Base freigesetzt. 0,600 g (0,0150 mmol) Natriumhydrid (60%ig in Öl) werden in 15 ml_ Dimethylacetamid vorgelegt und auf 40° C erwärmt. Es werden 25% einer Lösung aus freier Base in 15 mL Dimethylacetamid zugetropft. Dann wird auf 55°-60° C erhitzt und die restliche Lösung zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei die- ser Temperatur und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf -10° C werden 1 ,20 mL (0,0148 mol) Ethyljodid zugegeben, dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extra- hiert. Vereinigte organische Phasen werden getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 0,170 g (4%).
3.5.2) Ethyl-(cis-4-pyrrolidin-1 -yl-cyclohexyD-amin dichloride
170 mg (0,573 mmol) Ethyl-(cis-4-pyrrolidin-1-yl-cyclohexyl)-carbaminsäure-tert-butyl ester werden in 5 ml_ methanolischer Salzsäure (1 ,25 molar) gelöst, 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Methanol wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Aceton versetzt. Ausgefallener Niederschlag wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 100 mg (65%).
4.)
Für die Umsetzung der Verbindung der Formel (VIc) zur Verbindung der Formel (If) kön- nen folgende Verbindungen hergestellt werden: 4.1 ) 4.1.1 ) i-Cvclopentyl-piperidin^-carbonsäure-ethylester
22,90 g (145,67 mmol) Piperidin-4-carbonsäureethylester und 13,48 g Cyclo-pentanon werden in 400 ml_ Tetra h yd rofu ran vorgelegt, 0,750 g p-Toluolsulfonsäure und 12,50 ml_ (218,50 mmol) Eisessig zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann 42,25 g (189,36 mmol) Natirumacetoxyborhydrid portionsweise zugegeben. Es wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Dichlormethan und Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Die Wasserphase wird auf pH 8 gestellt, mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Beide Substanzen werden vereinigt. Ausbeute: 39,70 g (100%)
4.1.2) 1-Cvclopentyl-piperidin-4-carbonsäurehvdrochlorid
30,00 g (133,140 mmol) i-Cyclopentyl-piperidin^-carbonsäure-ethylester und 150 ml_ konz. Salzsäure werden in 150 ml_ Wasser vorgelegt, dann 16 Stunden bei 100 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert, dabei fällt ein Niederschlag aus. Dieser wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 12,1 g (39%)
4.2)
4.2.1 ) 1 -Propyl- piperidin-4-carbonsäureethylester
10,19 g (64,82 mmol) Piperidin-4-carbonsäureethylester und 4,80 ml_ (66,45 mmol) Pro- pionaldehyd werden in 150 ml_ Ethanol vorgelegt, 6,55 ml_ (64,84 mmol) Boran-Pyridin- Komplex werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 h bei Raumtemperatur ge- rührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Dichlormethan und Wasser extrahiert, die organische Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 1 ,90 g (15%).
4.2.2) 1-Propyl-piperidin-4-carbonsäure
1 ,90 g (9,53 mmol) i-Propyl-piperidin-4-carbonsäureethylester und 30,00 ml_ (30 mmol) 1 molare Natronlauge werden in 10 ml_ Methanol 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung mit 1 molarer Salzsäure auf pH 6 gestellt und eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, über Kieselgel filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, mit Methanol ausgerührt. Ausbeute: 1 ,70 g (100%).
Für die Umsetzung der Verbindung der Formel (IX) zur Verbindung der Formel (Id) können folgende Verbindungen hergestellt werden: 4.3) 1 -Cvclopentyl-piperidin^-carbonyl Chloride
65 mg (0,278 mmol) 1-Cyclopentyl-piperidin-4-carbonsäurehydrochlorid und 100 μl_ (1 ,38 mmol) Thionylchlorid werden in 8 ml_ Toluol und 50μl_ Dimethylformamid vorgelegt, 3 h unter Rückfluss gerührt. Anschließend wird eingedampft, mit Toluol versetzt und nochmals eingedampft. Direkt weiter umgesetzt.
In analoger Weise wird folgende Verbindung hergestellt:
4.4) 1 -Propyl-piperidin-4-carbonyl chlorid
240 mg (1 ,40 mmol) 1-Propyl-piperidin-4-carbonsäure und 2 ml_ (27, 57 mmol) Thionylch- lorid werden eingesetzt. Ausbeute: 270 mg (85%)
SYNTHESE DER ZWISCHENVERBINDUNGEN
5) Verbindungen der Formel IV
5.1 ) N-(6-Cylopopylcarbonyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-yl)-acetamid (IV.1 )
34,0 g (0,16 mol) N-(7-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-yl)-acetamid werden in 3,5 L THF vorgelegt, auf -30 °C abgekühlt und 500 ml_ einer 1 molaren Lösung von LHMDS bei max. -20°C zugetropft. Nach beendeter Zugabe werden 4 Std. bei -30 °C bis -20 °C gerührt. Anschließend werden 45,0 g (0,33 mol) lmidazol-1-yl- cyclopropyl-methanon gelöst in 50 mL THF bei max. -20 °C zugetropft. Man lässt über Nacht auf RT kommen und leitet anschließend HCI-Gas ein bis pH 3 erreicht wird. Die entstehende gelbe Suspension wird auf 1500 ml_ Phosphatpuffer gegeben, die org. Phase abgetrennt und die wässrige Phase einmal mit Essigester extrahiert. Die org. Phasen werden über MgSO4 getrocknet und i.Vak. eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisierte über Nacht und das Produkt wurde nach Zusatz von etwas Acetonitril abgesaugt und ge- trocknet. Ausbeute: 33,2 g (74%).
5.2) N-(6-Cvclobutanecarbonyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)-acetamid (IV.2)
20,00 g (93,22 mmol) N-(7-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)-acetamid werden in 400 ml_ Tetrahydrofuran vorgelegt und auf -70°C abgekühlt. 28OmL (280mmol) Lithium- bis-(trimethylsilyl)-amid (LHMDS) werden langsam zugegeben, dann 3 Stunden bei -60° bis-70° C gerührt. 18,00 g (120 mmol) Cyclobutyl-imidazol-1-yl-methanon werden in 100 mL Tetrahydrofuran zugetropft, das Reaktionsgemisch innerhalb 16 Stunden auf Raumtemperatur kommen lassen. Anschließend wird unter Kühlung mit einer 4molaren Salzsäurelösung in Dioxan sauer gestellt, Phosphatpuffer zugegeben, das Gemisch mit Natri- umcarbonatlösung auf pH 6,5 eingestellt. Nach Zugabe von Ethylacetat und Natriumchloridlösung wird extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene einge- dampft. 13,30 g (66%).
In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
5.3) N-fe-d-Methyl-cvclopropanecarbonvD^-oxo^.δ.θJ-tetrahvdro-benzothiazol^-yli- acetamid (IV.3)
12,00 g (57,07 mmol) N-(7-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)-acetamid, 172 mL (172 mmol) LHMDS und 16,10 g (98,63 mmol) lmidazol-1-yl-(1-methyl-cyclopropyl)- methanon werden eingesetzt. Ausbeute: 24,70 g (100%). HPLC: Methode B, RT=1.59 min, MH+= 293
5.4) N-(6-Cvclopentanecarbonyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)-acetamid (IV.4)
20,00 g (93,22 mmol) N-(7-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)-acetamid, 280,00 ml_ (280,00 mmol) LHMDS und 25,00 g (152,25 mmol) Cyclopentyl-imidazol-1-yl- methanon werden eingesetzt. Ausbeute: 21 ,56 g (53%).
6) Verbindungen der Formel VIa
6.1 ) 4-(7-Acetylamino-3-cvclopropyl-4,5-dihvdro-pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2-d1thiazol- 1-yl)-3-chloro-benzoesäuremethylester (VIa.1 )
2,00 g (0,00719 mol) N-(6-Cylopopylcarbonyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-yl)- acetamid werden in 50 mL Eisessig vorgelegt, 1 ,75 g (0,00872 mol) 3-Chloro-4-hydrazino- benzoesäure-methylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 90 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Eisessig im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 5%iger Kaliumcarbonatlösung und Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, zur Trockene eingedampft und dann aus Acetonitril kristallisiert. Das Isomerengemisch wird chromatographisch getrennt. Ausbeute: 1 ,61 g (51 %).
In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: 6.2) 4-(7-Acetylamino-3-cvclopropyl-4,5-dihvdro-pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 , 2-d1thiazol-1 -yl)-2-chloro-benzoesäure-methylester (Vla.2)
1 ,50 g (0,539 mol) N-[1-(2-Chloro-phenyl)-3-cyclopropyl-4,5-dihydro-1 H- pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-7-yl]-acetamid, 30 mL Eisessig und 1 ml_ konz. Salzsäure und 1 ,20 g (0,598 mol) 2-Chloro-4-hydrazino-benzoesäure-methylester werden eingesetzt. Ausbeute: 1 ,22 g (51 %).
6.3) 4-(7-Acetylamino-3-cvclopropyl-4,5-dihvdro-pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2-d1thiazol- 1 -yl)-2-methoxy-benzoesäure-methylester (Vla.3)
4,00 g (0,0144 mol) N-(6-Cylopopylcarbonyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-yl)- acetamid, 3,40 g (0,0146 mol) 4-Hydrazino-2-methoxy-benzoesäure-methylester werden eingesetzt. Ausbeute: 4,70 g (75%)
6.4) 4-[7-Acetylamino-3-(1-methyl-cvclopropyl)-4,5-dihvdro- pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2-d]thiazol-1 -yli-S-chloro-benzoesäure-methylester (Vla.4)
8,70 g (20,83 mmol) N-[6-(1-Methyl-cyclopropanecarbonyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro- benzothiazol-2-yl]-acetamid, 7,00 g (34,89 mmol) 3-Chloro-4-hydrazino-benzoesäure- methylester und 100 mL Eisessig werden eingesetzt. Ausbeute: 1 ,50 g (16%), HPLC-MS: Methode A, RT= 3.22 min, MH+= 457/459.
6.5) 4-(7-Acetylamino-3-cvclobutyl-4,5-dihvdro-pyrazolor3',4':3,4lbenzon ,2-dlthiazol-1- yl)-3-chloro-benzoesäure-methylester (Vla.5)
13,30 g (30 mmol) N-(6-Cyclobutanecarbonyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)- acetamid, 9,13 g (45 mmol) 3-Chloro-4-hydrazino-benzoesäure-methylester und 150 mL Eisessig werden eingesetzt. Ausbeute: 7,00 g (51 %), HPLC-MS: Methode B, RT= 2.15 min, MH+= 457.
7) Verbindungen der Formel VIb
7.1 ) N-M -(2-Chloro-4-nitro-phenyl)-3-cvclopropyl-4,5-dihvdro-1 H- pyrazolor3'.4':3.41benzoM .2-d1thiazol-7-yl1-acetamid (VIb.1 )
9,00 g (0,0323 mol) N-(6-Cylopopylcarbonyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-yl)- acetamid, 7,24 g (0,0323 mol) (2-Chloro-4-nitro-phenyl)-hydrazin hydrochlorid und 100 ml_ Eisessig werden eingesetzt. Ausbeute: 10,24 g (74%). HPLC-MS: RT= 3.09 min, MH+= 429/431.
8) Verbindungen der Formel VII
8.1 ) 4-(7-Acetylamino-3-cvclopropyl-4,5-dihvdro-pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2-d1thiazol- 1 -yl)-3-chloro-benzoesäure
1 ,60 g (0,00361 mol) 4-(7-Acetylamino-3-cyclopropyl-4,5-dihydro- pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-1 -yl)-3-chloro-benzoesäuremethylester werden in 40 ml_ Tetrahydrofuran vorgelegt, eine Lösung aus 0,500 g (0,0209 mol) Lithiumhydroxid in 5 imL Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Eisessig sauer gestellt. Das Lösungsmittel wird i. Vak. eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt. Ausgefallene Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 1 ,51 g (98%).
In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: 8.2) 4-(7-Acetylamino-3-cvclopropyl-4,5-dihvdro-pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 , 2-d1thiazol-1-yl)-2-chloro-benzoesäure
1 ,20 g (0,00271 mol) 4-(7-Acetylamino-3-cyclopropyl-4,5-dihydro- pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-1 -yl)-2-chloro-benzoesäure-methylester und 0,500 g (0,0209 mol) Lithiumhydroxid werden eingesetzt. Ausbeute: 1 ,12 g (96%).
8.3) 4-(7-Acetylamino-3-cvclopropyl-4,5-dihvdro-pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2-d1thiazol- 1 -yl)-2-methoxy-benzoesäure
4,70 g (0,10108 mol) 4-(7-Acetylamino-3-cyclopropyl-4,5-dihydro- pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-1 -yl)-2-methoxy-benzoesäure-methylester werden eingesetzt. Ausbeute: 4,38 g (96%).
8.4) 4-[7-Acetylamino-3-(1-methyl-cvclopropyl)-4,5-dihvdro- pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2-d1thiazol-1-yl1-3-chloro-benzoesäure
1 ,50 g (3,28 mmol) 4-[7-Acetylamino-3-(1-methyl-cyclopropyl)-4,5-dihydro- pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-1-yl]-3-chloro-benzoesäure-methylester in 15 mL Dioxan und 0,245 g (10,23 mmol) Lithiumhydroxid in 1 mL Wasser werden eingesetzt. Ausbeute: 1 ,45 g (100%), HPLC-MS: Methode B, RT= 1.93 min, MH+= 443/45
8.5) 4-(7-Acetylamino-3-cvclobutyl-4,5-dihvdro-pyrazolor3',4':3,4lbenzon ,2-dlthiazol-1- yl)-3-chloro-benzoesäure
6,70 g (15 mmol) 4-(7-Acetylamino-3-cyclobutyl-4,5-dihydro-pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2- d]thiazol-1-yl)-3-chloro-benzoesäure-methylester in 100 mL Dioxan und 1 ,20 g (49,10 mmol) Lithiumhydroxid in 10 mL Wasser werden eingesetzt. Ausbeute: 5,80 g (89%), HPLC-MS: Methode A, RT= 3.0 min, MH+= 443.
9) Verbindungen der Formel VIc
9.1 ) N-(3-Cvclopropyl-1 -piperidin-4-yl-4,5-dihydro-1 H-pyrazolor3',4':3,41benzoπ ,2- d1thiazol-7-yl)-acetamid (VIcD
6,12 g (21 ,99 mmol) N-(6-Cyclopropancarbonyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl)-acetamid und 4,30 g (22,86 mmol) Piperidin-4-yl-hydrazin werden in 50 ml_ Eisessig 48 Stunden bei 50° C gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand aus Acetonitril kristallisiert. Ausbeute: 3,00 g (38%).
9.2) N-{3-Cvclopropyl-1 -[1 -(piperidine-4-carbonyl)-piperidin-4-vH-4,5-dihydro-1 H- pyrazolor3',4':3,41benzoπ ,2-dlthiazol-7-yl)-acetamid (Vlc.2)
1 ,00 g (1 ,76 mmol) 4-[4-(7-Acetylamino-3-cyclopropyl-4,5-dihydro- pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-1 -yl)-piperidine-1 -carbonyl]-piperidine-1 -carbonsäure tert-butyl ester und 20 ml_ Trifluoressigsäure werden in 200 ml_ Dichlormethan 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand mit Natronlauge basisch gestellt. Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 0,800 g (97%).
10) Synthese weiterer Zwischenverbindungen 10.1 ) [4-(7-Acetylamino-3-cvclopropyl-4,5-dihvdro-pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2-d1thiazol- 1-yl)-3-chloro-phenyl1-essigsäure-methylester
2,70 g (10 mmol) N-(6-Cyclopropancarbonyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol-2-yl)- acetamid, 2,29 g (11 mmol) (3-Chloro-4-hydrazino-phenyl)-essigsäure-methylester und 36 ml_ Eisessig werden eingesetzt. Ausbeute: 2,71 g (61 %).
10.2) 4-[4-(7-Acetylamino-3-cvclopropyl-4,5-dihvdro-pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2- dithiazol-1 -yl)-piperidine-1 -carbonyli-piperidine-1 -carbonsäure tert-butyl ester
1 ,00 g (2,80 mmol) N-(3-Cyclopropyl-1-piperidin-4-yl-4,5-dihydro-1 H- pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-7-yl)-acetamid, 0,700 g (3,05 mmol) Piperidine-1 ,4- dicarbonsäure mono-tert-butyl ester, 0,980 g (3,05 mmol) O-(1 H-Benzotriazol-1-yl)- N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU) und 3 ml_ Triethylamin werden in 100 ml_ Dichlormethan 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 10%igem Kaliumhydrogencarbonat extrahiert, die organische Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat kristallisiert. Ausbeute: 1 ,00 g (63%).
10.3) [4-(7-Acetylamino-3-cvclopropyl-4,5-dihvdro-pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2-d1thiazol- 1-yl)-3-chloro-phenyl1-essigsäure
2,70 g (6 mmol) [4-(7-Acetylamino-3-cyclopropyl-4,5-dihydro-pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2- d]thiazol-1-yl)-3-chloro-phenyl]-essigsäure-methylester in 95 ml_ Tetrahydrofuran und 0,764 g (31 ,91 mmol) Lithiumhydroxid in 10 mL Wasser werden eingesetzt. Ausbeute: 2,1 1 g (61 %).
10.4) cis-4-(7-Acetylamino-3-cvclopropyl-4,5-dihvdro-pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2- dithiazol-i-vD-cyclohexanecarbonsäure
300 mg (0,700 mmol) cis-4-(7-Acetylamino-3-cyclopropyl-4,5-dihydro- pyrazoloß^^S^benzon ^-djthiazol-i-yO-cyclohexanecarbonsäure-ethylester in 10 mL Tetrahydrofuran und 150 mg (6,26 mmol) Lithiumhydroxid in 2 mL Wasser werden eingesetzt. Ausbeute: 262 mg (94%).
10.5) trans-4-(7-Acetylamino-3-cyclopropyl-4,5-dihydro-pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2- d]thiazol-1-yl)-cyclohexanecarbonsäure
500 mg (1 ,17 mmol) trans-4-(7-Acetylamino-3-cyclopropyl-4,5-dihydro- pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-1-yl)-cyclohexanecarbonsäure-ethylester in 30 mL Tetrahydrofuran und 250 mg (10,44 mmol) Lithiumhydroxid in 10 mL Wasser werden eingesetzt. Ausbeute: 457mg (98%).
10.6) 4-(7-Acetylamino-3-cvclopropyl-4,5-dihvdro-pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2-d1thiazol- 1-yl)-3-chloro-phenyl-boronsäure ,
500 mg (0,979 mmol) N-[1-(2-Chloro-4-iodo-phenyl)-3-cyclopropyl-4,5-dihydro-1 H- pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-7-yl]-acetamid werden unter Stickstoff-Atmosphäre und absolut wasserfrei in 3 mL Tetrahydrofuran gelöst, 41 ,49 mg (1 ,00 mmol) Lithiumchlorid zugegeben. Es wird auf -30° C gekühlt, 0,489 mL (0,979 mmol) Isopropylmagnesium- chlorid in Tetrahydrofuran (1 molar) und 0,326 mL (0,979 mmol) Methylmagnesium-chlorid in Tetrahydrofuran (3 molar) werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 ,5 Stunden bei -10° C gerührt. Anschließend werden 0,51 mL (4,89 mmol) Trimethylborat bei -20° C zugetropft. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 2,5 mL Salzsäure ( 2molar) versetzt. Zu der entstandenen Lösung wird Wasser gegeben, das Tetrahydrofu- ran im Vakuum eingedampft. Ausgefallener Niederschlag wird abgesaugt und chromatographisch gereinigt. Das Produkt wird aus Ethylacetat/Petrolether kristallisiert. Ausbeute: 192,6 mg (46%). 10.7) cis-4-(7-Acetylamino-3-cyclopropyl-4,5-dihydro-pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2- d]thiazol-1-yl)-cyclohexanecarbonsäure-ethylester
3,00 g (10,78 mmol) N-(6-Cyclopropancarbonyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl)-acetamid werden in 100 ml_ Eisessig vorgelegt, 2,70 g (12,12 mmol) cis-4-Hydrazino- cyclohexanecarbonsäure-ethylester zugegeben und 72 h bei 80° C gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand mit Ethylacetat und halbkonzentriertem Ammoniak extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch (RP-HPLC) gereinigt. Ausbeute: 0,317 g (7%), HPLC-MS: Methode A, RT= 3.06 min, MH+= 429.
10.8) trans-4-(7-Acetylamino-3-cvclopropyl-4,5-dihvdro-pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2- dithiazol-i-vD-cyclohexanecarbonsäure-ethylester
1 ,95 g (7,01 mmol) N-(6-Cyclopropancarbonyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol-2- yl)-acetamid und 1 ,60 g (7,18 mmol) trans-4-Hydrazino-cyclohexanecarbonsäure- ethylester werden in 100 mL Ethanol 144 Stunden bei 65° C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Ethylacetat versetzt. Unlösliches wird abgesaugt, das Filtrat erst mit Wasser, dann mit 5%iger Kaliumcarbonatlösung ext- rahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 365 mg (12%). SYNTHESE DER VERBINDUNGEN DER FORMEL (I)
Zur Charakterisierung der Verbindungen der Formel (I) wurden folgende HPLC-MS-
Methoden verwendet: Waters ZMD, Alliance 2690/2695 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 996/2996 Di- odenarraydetektor (Wellenlängenbereich 210-400 nm).
Stationäre Phase (Säulentemperatur: konstant bei 25°C):
Methode A: Säule XTerra®, MS Ci8 2.5 μm, 4.6 mm x 30 mm.
Methode B: Säule Merck Chromolith™ SpeedROD RP-18e, 4.6 mm x 50 mm. Methode C: Waters ZQ2000, Gilson 215 Autosampier, HP1100 HPLC + Diodenarrayde- tektor (Wellenlängen-bereich 210-500 nm); Säule XTerra®, MS Ci8 3.5 μm, 4.6 mm x 50 mm.
Mobile Phase:
L1 : Wasser mit 0.10% TFA; L2: Acetonitril mit 0.10% TFA Flussrate:
Methode A: 1 ,00 mLI/min
Methode B: 2,00 mL/imin
Methode C: 1 ,00 mLI/min
Zeit (min) %A %l
0.0 95 5
0.1 95 5
3.1 2 98
4.5 2 98 5.0 95 5
Das in den Tabellen A bis G verwendete Symbol X2, X6, etc. in der Strukturformel des Substituenten ist als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls zu verstehen. Der Substituent tritt an die Stelle der entsprechenden Reste R2, R6, etc. Beispiele
Beispiel 1 :
N-M -(2-Chloro-phenyl)-3-cvclopropyl-4,5-dihvdro-1 H-pyrazolor3',4':3,41benzoπ ,2- dithiazol-7-yli-acetamid
100 mg (0,359 mmol) N-(6-Cylopopylcarbonyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol-2-yl)- acetamid werden in 5 ml_ Eisessig vorgelegt, 75 mg (0,419 mmol) o-Chlorphenylhydrazin- hydrochlorid zugegeben, dann 90 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und kristallisiert. Ausgefallene Kristalle werden abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 86 mg (62%). HPLC-MS: Methode C, RT= 3.91 min, MH+= 385.
In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: Tabelle A
Beispiel 2:
N-H -(4-Amino-2-chloro-phenyl)-3-cvclopropyl-4,5-dihvdro-1 H-pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2- dithiazol-7-yli-acetamid
10,24 g (0,0238 mol) N-[1 -(2-Chloro-4-nitro-phenyl)-3-cyclopropyl-4,5-dihydro-1 H- pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-7-yl]-acetamid werden bei 70° C in 150 ml_ Eisessig gelöst vorgelegt. 12,00 g (0,215 mol) Eisenpulver zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 ,5 .Stunden bei 95° C gerührt, dann über Kieselgur abgesaugt und mit Eisessig gewaschen. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt. Ausfallender Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das Produkt wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 6,07 g (64%), HPLC-MS: Methode A, RT= 2.54 min, MH+= 399.
In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: Beispiel 3:
N-H -(4-Amino-3-chloro-phenyl)-3-cvclopropyl-4,5-dihvdro-1 H-pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2- dithiazol-7-yli-acetamid
3,92 g (9,1 mmol) N-[1-(3-Chloro-4-nitro-phenyl)-3-cyclopropyl-4,5-dihydro-1 H- pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-7-yl]-acetamid und 4,50 g (80,5 mmol) Eisenpulver werden eingesetzt. Ausbeute: 3,6 g (100%), HPLC-MS: Methode A, RT= 3.99 min, MH+= 399.
Beispiel 4:
N-[1-(2-Chloro-4-methylamino-phenyl)-3-cvclopropyl-4,5-dihvdro-1 H- pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2-d1thiazol-7-yl1-acetamid
600 mg (1 ,50 mmol) N-[1-(4-Amino-2-chloro-phenyl)-3-cyclopropyl-4,5-dihydro-1 H- pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-7-yl]-acetamid, 50 mg (1 ,67 mmol) para- Formaldehyd, 700 mg (3 mmol) Natriumacetoxyborhydrid und 130 mg (2 mmol) Natriu- macetat werden in 10 mL Tetra hydrofu ran 72 h bei 60° C gerührt. Da noch keine vollständige Umsetzung eingetreten ist, werden nochmals 5 mg para-Formaldehyd, 200 mg Natriumacetoxyborhydrid und 40 mg Natriumacetat zugegeben und 16 h bei 60 °C gerührt. Anschließend wird mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, die Phasen getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 160 mg (26%), HPLC-MS: Methode A, RT= 2.73 min, MH+= 414/16.
Beispiel 5:
4-{[4-(7-Acetylamino-3-cvclopropyl-4,5-dihvdro-pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2-d1thiazol-1-yl)- S-chloro-phenylaminoi-methyD-piperidine-i-carbonsäure-tert-butyl ester
500 mg (1 ,25 mmol) N-[1-(4-Amino-2-chloro-phenyl)-3-cyclopropyl-4,5-dihydro-1 H- pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-7-yl]-acetamid, 319,90 mg (1 ,50 mmol) 1-Boc-4- piperidincarboxaldehyd, 380,50 mg (1 ,75 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid und 71 ,50 μl_ (1 ,25 mmol) Eisessig werden in 8 mL Dichlorethan vorgelegt und unter Stickstoff- Atmosphäre 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 5%iger Kaliumcarbonatlösung versetzt, die organische Phase abgetrennt. Die wässri- ge Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt, geeignete Fraktionen vereinigt, zur Trockene eingedampft und aus Ethylace- tat/Petrolether gefällt. Ausbeute: 281 ,6 mg (38%).
In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 6: 4-{[4-(7-Acetylamino-3-cvclopropyl-4,5-dihvdro-pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2-d1thiazol-1-yl)- 3-chloro-phenylamino1-methyl)-cylohexan
150 mg (0,375 mmol) N-[1-(4-Amino-2-chloro-phenyl)-3-cyclopropyl-4,5-dihydro-1 H- pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-7-yl]-acetamid, 50 μl_ (0,42 mmol) Cylohexylcarbo- xaldehyd und 117 mg (0,525 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid werden eingesetzt. Ausbeute: 93,3 mg (50%); HPLC-MS: Methode C, RT= 3.20 min, MH+= 565.
Beispiel 7: N-(1-{2-Chloro-4-[(piperidin-4-ylmethyl)-amino1-phenyl)-3-cvclopropyl-4,5-dihvdro-1 H- pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2-d1thiazol-7-yl)-acetamid hvdrochlorid
281 mg (0,471 mmol) 4-{[4-(7-Acetylamino-3-cyclopropyl-4,5-dihydro- pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-1 -yl)-3-chloro-phenylamino]-methyl}-piperidine-1 - carbonsäure-tert-butyl ester und 72,50 μl_ (0,941 mmol) Trifluoressigsäure werden in 20 ml_ Dichlormethan vorgelegt, dann 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von wenig Phosphatpuffer wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und basisch gestellt. Die Wasserphase wird mit Natriumchlorid abgesättigt und mit Tetra hydrofu ran extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es wird das Hydrochlorid gefällt. Ausbeute: 236 mg (94%). HPLC-MS: Methode C, RT= 3.18 min, MH+= 497.
Beispiel 8:
N-(1-{2-Chloro-4-[(1-cvclopentyl-piperidin-4-ylmethyl)-amino1-phenyl)-3-cvclopropyl-4,5- dihvdro-1 H-pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2-d1thiazol-7-yl)-acetamid trifluoracetat
128 mg (0,240 mmol) N-(1-{2-Chloro-4-[(piperidin-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-3- cyclopropyl-4,5-dihydro-1 H-pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-7-yl)-acetamid hydrochlorid , 25,49 μL (0,288 mmol) Cyclopentanon, 74,93 mg (0,336 mmol) Natriumtriace- toxyborhydrid und 13,72 μL (0,240 mmol) Eisessig werden in 6 mL Dichlorethan 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5%iger Kaliumcarbo- natlösung versetzt, die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Acetonitril, Wasser und Trifluoressigsäure gelöst und chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 40,10 mg (25%). HPLC-MS: Methode C, RT= 3.39 min, MH+= 565.
In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 9:
N-d^-Chloro^-fd-methvI-piperidin^-ylmethvD-aminoi-phenvD-S-cvclopropyl^.δ- dihvdro-1 H-pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2-d1thiazol-7-yl)-acetamid trifluoracetat
150 mg (0,240 mmol) N-(1-{2-Chloro-4-[(piperidin-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-3- cyclopropyl-4,5-dihydro-1 H-pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-7-yl)-acetamid hydro- chlorid , 47,5 μl_ (0,6 mmol) Formaldehyd (37%ig) und 141 ,4 mg (0,64 mmol) Natriumtri- acetoxyborhydrid werden eingesetzt. Ausbeute: 204 mg (92%); HPLC-MS: Methode C, RT= 3.22 min, MH+= 51 1.
Beispiel 10:
N-d^-Chloro^-fd-propyI-piperidin^-ylmethvD-aminoi-phenvD-S-cvclopropyl^.δ- dihydro-1 H-pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2-d1thiazol-7-yl)-acetamid trifluoracetat :
150 mg (0,240 mmol) N-(1-{2-Chloro-4-[(piperidin-4-ylmethyl)-amino]-phenyl}-3- cyclopropyl-4,5-dihydro-1 H-pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-7-yl)-acetamid hydro- chlorid , 26 μl_ (0,36 mmol) Propionaldehyd und 134,7 mg (0,6 mmol) Natriumtriacetoxy- borhydrid werden eingesetzt. Ausbeute: 103 mg (44%); HPLC-MS: Methode C, RT= 3.32 min, MH+= 539.
Beispiel 11 :
1-Cvclopentyl-piperidine-4-carbonsäure[4-(7-acetylamino-3-cvclopropyl-4,5-dihvdro- pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2-d1thiazol-1-yl)-3-chloro-phenyl1-amid
100 mg (0,250 mmol) N-[1-(4-Amino-2-chloro-phenyl)-3-cyclopropyl-4,5-dihydro-1 H- pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-7-yl]-acetamid, 96 μl_ (0,300 mmol) TBTU und 100 μl_ (0,721 mmol) Triethylamin werden in 5 ml_ Dichlormethan vorgelegt, 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. 70,10 mg (0,278 mmol) 1-Cyclopentyl-piperidin-4-carbonyl chlorid werden zugegeben, dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit 5%iger Kaliumcarbonatlösung ausgerührt. Die Phasen werden über Phasentrennkartusche getrennt, die wässrige Phase noch mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Entsprechende Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Das Produkt wird aus Ethyl- acetat/Petrolether kristallisiert, dann nochmals chromatographisch (HPLC) gereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 48,20 mg (28%), HPLC-MS: Methode A, RT= 2.53 min, MH+= 579.
Beispiel 12:
1-Propyl-piperidine-4-carbonsäure[4-(7-acetylamino-3-cvclopropyl-4,5-dihvdro- pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2-d1thiazol-1-yl)-3-chloro-phenyl1-methyl-amid
50 mg (0,121 mmol) N-[1-(2-Chloro-4-methylamino-phenyl)-3-cyclopropyl-4,5-dihydro-1 H- pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-7-yl]-acetamid und 60 mg (0,265 mmol) 1-Propyl- piperidin-4-carbonylchlorid werden in 1 ,50 mL Pyridin 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan und verdünnter Kaliumcar- bonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird mit Extrelut eingedampft, dann chro- matogrpahisch gereinigt. Entsprechende Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat/n-Heptan kristallisiert. Ausbeute: 25 mg (36%), HPLC- MS: Methode A, RT= 2.51 min, MH+ 567/69.
In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: Tabelle B
Beispiel 13:
4-(7-Acetylamino-3-cvclopropyl-4,5-dihvdro-pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2-d1thiazol-1-yl)-3- chloro-N-methyl-N-(cis-4-pyrrolidin-1-yl-cvclohexyl)-benzamid
80 mg (0,187 mmol) 4-(7-Acetylamino-3-cyclopropyl-4,5-dihydro- pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-1-yl)-3-chloro-benzoesäure werden in 5 ml_ Dichlor- methan vorgelegt, 70 mg (0,218 mmol) O-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumtetrafluorborat und 0,15 ml_ (1 ,08 mmol) Triethylamin zugegeben. Es wird 15 min. bei Raumtemperatur gerührt, dann 50 mg (0,196 mmol) Methyl-(cis-4- pyrrolidin-1-yl-cyclohexyl)-amin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Dichlormethan verdünnt und mit 5%iger Kaliumcar- bonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Phasentrennkartusche abgetrennt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat kristallisiert. Ausbeute: 70 mg (63%).HPLC-MS: Methode A, RT= 2.49 min, MH+ 593/5.
In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
Tabelle C
Beispiel 14:
2-[4-(7-Acetylamino-3-cvclopropyl-4,5-dihvdro-pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2-d1thiazol-1-yl)-
3-chloro-phenyli-acetamid
50 mg (0,1 13 mmol) ^-(/-Acetylamino-S-cyclopropyl^.ö-dihydro- pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-1-yl)-3-chloro-phenyl]-essigsäure, 55,80 mg (0,147 mmol) HATU und 95,45 μl_ (0,700 mmol) Triethylamin werden in 4 ml_ Dichlormethan 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt, dann 225,78 μl_ (0,452 mmol) 2molare Ammoniaklösung in Ethanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur ge- rührt. Anschließend wird mit 5%iger Kaliumcarbonatlösung und Dichlormethan extrahiert, die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Das Produkt wird mit Ethylacetat/Petrolether kristallisiert. Ausbeute: 16,60 mg (33%), HPLC-MS: Methode A, RT= 2.57 min, MH+= 441.
In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
Tabelle D
Beispiel 15:
N-[1-(2-Chloro-4-hvdroxy-phenyl)-3-cvclopropyl-4,5-dihvdro-1 H- PVrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2-d1thiazol-7-yl1-acetamid
192 mg (0,448 mmol) 4-(7-Acetylamino-3-cyclopropyl-4,5-dihydro- pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-1-yl)-3-chloro-phenyl-boronsäure und 38,51 μl_ (0,448 mmol) Wasserstoffperoxid (35%) werden in 4 ml_ Wasser 16 Stunden bei Raum- temperatur gerührt. Anschließend wird das Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 134,7 mg (75%). HPLC-MS: Methode C, RT= 3.58 min, MH+= 401.
Beispiel 16: trans-4-(7-Acetylamino-3-cvclopropyl-4,5-dihvdro-pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2-d1thiazol-1- vD-cyclohexanecarbonsäure (1 -cyclopentyl-piperidin^-vD-amid
50 mg (0,125 mmol) trans-4-(7-Acetylamino-3-cyclopropyl-4,5-dihydro- pyrazoloß'^'^^jbenzoti ^-djthiazol-i-ylj-cyclohexanecarbonsäure werden in 3 ml_ Di- methylformamid vorgelegt, 60 mg (0,158 mmol) HATU und 100 μl_ (0,588 mmol) Diiso- propylethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 0,25 h bei Raumtemperatur gerührt, dann 35 mg (0,145 mmol) 4-Amino-i-cyclopentyl-piperidin dihydrochlorid zugegeben. Es wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird abgesaugt, der Niederschlag mit Dimethylformamid und Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 56 mg (81 %). HPLC-MS: Methode A, RT= 2.40 min, MH+= 551
Beispiel 17: cis-4-(7-Acetylamino-3-cvclopropyl-4,5-dihvdro-pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2-d1thiazol-1-yl)- cyclohexanecarbonsäure (1 -cyclopentyl-piperidin^-vD-amid
50 mg (0,125 mmol) cis-4-(7-Acetylamino-3-cyclopropyl-4,5-dihydro- pyrazoloß'^'^^Jbenzoπ ^-dJthiazol-i-yO-cyclohexanecarbonsäure werden in 3 ml_ Dimethylformamid vorgelegt, 60 mg (0,158 mmol) O-(7-Azabenzotriazol-1-yl-)-N,N,N',N'- tetramethyluronium-hexafluoro-phosphat (HATU) und 100 μl_ (0,588 mmol) Diisopro- pylethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 0,25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann 35 mg (0,145 mmol) 4-Amino-1-cyclopentyl-piperidin dihydrochlorid zugegeben. Es wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Dichlor- methan und 5%iger Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Phasentrennkartusche abgetrennt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch (semipräparative RP HPLC) gereinigt. Entsprechende Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. 74 mg (89%). NMR: LG102885. HPLC-MS: Methode A, RT= 2.32 min, MH+= 551
In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: Tabelle E
Beispiel 18:
N-{3-Cvclopropyl-1 -[1 -(1 -propyl-piperidine-4-carbonyl)-piperidin-4-yl1-4,5-dihydro-1 H- pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2-d1thiazol-7-yl)-acetamid
100 mg (0,213 mmol) N-{3-Cyclopropyl-1-[1-(piperidine-4-carbonyl)-piperidin-4-yl]-4,5- dihydro-1 H-pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-7-yl}-acetamid, 20 mg (0,344 mmol) Propionaldehyd und 37 mg (0,451 mmol) Natriumacetat werden in 10 ml_ Dichlor- methan/Acetonitril 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand mit 10 ml_ 5%iger Kaliumcarbonatlösung verrührt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wird chromatographisch (HPLC) gereinigt. Ausbeute: 43 mg (39%). HPLC-MS: Methode A, RT= 2.34 min, MH+= 511/569.
In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
Tabelle F
Beispiel 19:
N-{3-Cvclopropyl-1 -[1 -(4-isopropyl-piperazine-1 -carbonyl)-piperidin-4-yl1-4,5-dihydro-1 H- pyrazolo[3',4':3,41benzo[1 ,2-d1thiazol-7-yl)-acetamid
100 mg (0,254 mmol) N-(3-Cyclopropyl-1-piperidin-4-yl-4,5-dihydro-1 H- pyrazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]thiazol-7-yl)-acetamid, 25 mg (0,084 mmol) Triphosgen und 78μl_ (0,563 mmol) Triethylamin werden in 20 ml_ Dichlormethan/Tetrahydrofuran vorgelegt und 1 Stunde unter Rückfluss gerührt. Danach wird mit 33 mg (0,257 mmol) Isopro- pyl-piperazin versetzt, 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird ein- gedampft, der Rückstand mit 10 ml_ 10%iger Kaliumhydrogencarbonatlösung verrührt und abgesaugt. Der Niederschlag wird chromatographisch (HPLC) gereinigt. Ausbeute: 20 mg (15%). HPLC-MS: Methode A, RT= 2.30 min, MH+= 512.
In analoger Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:
Tabelle G
Biologischer Test
Die beispielhaft genannten Verbindungen der Formel (I) zeichnen sich durch eine Affinität zur PI3-Kinase, d.h. im Test durch einen IC5o-Wert von unter 600 nmol/Liter aus.
Um die inhibitorische Aktivität der Verbindungen auf die PI3Kγ ermitteln zu können, wurde ein in-vitro Kinase Assay angewandt. Die Expression und Reinigung von Gp1Y2-HiS und p101-GST/p1 10γ aus Sf9-Zellen (spodoptera frugiperda 9) wurde schon früher beschrieben (Maier et al., J. Biol. Chem. 1999 (274) 29311-29317). Alternativ wurde folgendes Verfahren zur Aktivitätsbestimmung angewandt:
10 μl der zu testenden Verbindung wurden auf 96 well PVDF-Filterplatten (0.45 μM) vor- gelegt und für 20 min mit 30 μl Lipidvesikeln (PIP2 (0.7 μg/well), Phosphatidylethanolamin (7.5 μg/well), Phosphatidylserin (7.5 μg/well), Sphingomyelin (0.7 μg/well) and Phosphati- dylcholin (3.2 μg/well)) inkubiert, die 1-3 ng PI3Kγ und 20-60 ng Gp1Y2-HiS enthielten. Durch Zugabe von 10 μl Reaktionspuffer (40 mM Hepes, pH 7,5, 100 mM NaCI, 1 mM EGTA, 1 mM ß-Glycerophosphate, 1 mM DTT, 7 mM MgCI2 and 0.1 % BSA; 1 μM ATP und 0.2 μCi [γ-33P]-ATP) wurde die Reaktion gestartet und für 120 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktionslösung wurde durch Anlegen eines Vakuums durch die Filter gesaugt und mit 200 μl PBS nachgewaschen. Nach dem Trocknen der Platten bei 50°C wurde die in den Platten verbliebene Radioaktivität nach Zugabe von 50 μl Scintillati- onsflüssigkeit mit Hilfe eines Top-Count Messgeräts bestimmt.
INDIKATIONSGEBIETE
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der Formel (I) durch vielfältige An- Wendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als PI3-Kinase Modulator bevorzugt zur Anwendung gelangen können.
Allgemein ausgedrückt sind dies Erkrankungen, bei deren Pathologie eine Aktivität von PI3-Kinasen beteiligt ist, insbesondere entzündliche und allergische Erkrankungen. Insbesondere seien entzündliche und allergische Atemwegserkrankungen, entzündliche Erkrankungen des Magen-Darm Traktes, entzündliche Erkrankungen des Bewegungsapparates, entzündliche und allergische Hauterkrankungen, entzündliche Augenerkrankungen, Erkrankungen der Nasenschleimhaut, entzündliche oder allergische Krankheitszustände, bei denen Autoimmun-Reaktionen beteiligt sind oder Nierenentzündungen genannt. Die Behandlung kann dabei symptomatisch, adaptiv, kurativ oder präventiv erfolgen.
Bevorzugt genannte Atemwegserkrankungen wären hierbei chronische und/oder obstruk- tive Atemwegserkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können dabei, auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eine Reduzierung der
• Gewebezerstörung
• der Entzündung der Atemwege • der bronchialen Hyperreaktivität
• des Umbauprozesses der Lunge infolge der Entzündung
• der Verschlechterung der Krankheit (Progression) bewirken. Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstel- lung eines Medikaments zur Behandlung von Chronischer Bronchitis, akuter Bronchitis, Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion oder Pilzen oder Helminthen, allergischer Bronchitis, toxischer Bronchitis, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), Asthma (intrinsisch oder allergisch), pediatrischem Asthma, Bronchiektasien, allergischer Alveolitis, allergischer oder nicht-allergischer Rhinitis, chronischer Sinusitis, zystischer Fibrose oder Mukoviszidose, alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Husten, Lungenemphysem, interstitieller Lungenerkrankungen wie z.B. Lungenfibrose, Asbestose und Silikose und Alveolitis; hyperreaktiver Atemwege, Nasenpolypen, Lungenödemen wie z.B. toxischem Lungenödem und ARDS / IRDS, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese wie Strahlen-induziert oder durch Aspiration oder infektiöse, Kollagenosen wie Lupus erythe- matodes, systemische Sklerodermie, Sarkoidose oder M. Boeck.
Ebenfalls geeignet sind die Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von Erkrankungen der Haut, wie z.B. Psoriasis, Kontakt-Dermatitis, atopische Dermatitis, Alopecia area- ta (kreisrunder Haarausfall), Erythema exsudativum multiforme (Stevens-Johnson- Syndrom), Dermatitis herpetiformis, Sklerodermie, Vitiligo, Nesselsucht (Urticaria), Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere entzündliche oder allergische oder proliferative Hauterkrankungen.
Weiterhin sind die Verbindungen der Formel (I) zum therapeutischen Einsatz geeignet bei entzündlichen oder allergischen Krankheitszuständen, bei denen Autoimmun-Reaktionen beteiligt sind, wie z.B. entzündliche Darmerkrankungen, z.B. Morbus Crohn oder Colitis ulzerosa; Krankheiten aus dem Formenkreis der Arthritis, wie z.B. rheumatoide oder pso- riatrische Arthritis, Osteoarthritis, rheumatoide Spondylitis und andere arthritische Zustän- de oder Multiple Sklerose.
Ferner seien folgende allgemeine entzündliche oder allergische Erkrankungen genannt, die sich durch Medikamente beinhaltend Verbindungen der Formel (I) behandeln lassen: • Entzündungen am Auge, wie z.B. Bindehautentzündung (Konjunktivitis) verschiedener Arten, wie z.B. durch Infektionen mit Pilzen oder Bakterien, allergische Konjunktivitis, Reizkonjunktivitis, durch Medikamenten induzierten Konjunktivitis, Keratitis, Uveitis
• Krankheiten der Naseschleimhaut, wie z.B. allergische Rhinitis/Sinusitis oder Nasen- polypen
• Entzündliche oder allergische Krankheitszustände, wie z.B. systemische Lupus e- rythematodes, chronische Hepatitis, Nierenentzündungen, wie Glomerulonephritis, interstitielle Nephritis oder idiopathisches nephrotisches Syndrom.
Als weitere Krankheiten, die auf Grund der pharmakologischen Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) mit einem Medikament selbige beinhaltend behandelt werden können, seien toxische oder septische Schocksyndrome, Atherosklerose, Mittelohrentzündung, (Otitis media), Hypertrophie des Herzens, Herzinsuffizienz, Schlaganfall, Ischämie- Reperfusionsschäden oder neurodegenerative Erkrankungen wie Parkinson'sche Krank- heit oder Alzheimer genannt.
KOMBINATIONEN
Die Verbindungen der Formel (I) können allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen der Formel (I) zur Anwendung gelangen. Gegebenenfalls können die Verbindungen der Formel (I) auch in Kombination mit W eingesetzt werden, worin W einen pharmakologisch, aktiven Wirkstoff darstellt und beispielsweise ausgewählt ist, aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, LTD4- Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin-Agonisten, H1 -Antihistaminika, PAF-
Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren, vorzugsweise PI3-δ-Kinase Inhibitoren. Weiterhin können zwei- oder dreifach Kombinationen von W mit den Verbindungen der Formel (I) kombiniert werden. Beispielhaft genannte Kombinationen von W wären:
- W stellt ein Betamimetikum dar, kombiniert mit einem Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Anticholinergika, Corticosteroide, PDE4-Inhibitore, EGFR- Hemmern und LTD4-Antagonisten,
- W stellt ein Anticholinergikum dar, kombiniert mit einem Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR- Hemmern und LTD4-Antagonisten, - W stellt ein Corticosteroid dar, kombiniert mit einem Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern und LTD4- Antagonisten
- W stellt einen PDE4-Inhibitor dar, kombiniert mit einem Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem EGFR-Hemmern und LTD4-Antagonisten
- W stellt einen EGFR-Hemmer dar, kombiniert mit einem LTD4-Antagonisten.
Als Betamimetika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Arformoterol, Bambuterol, Bitolte- rol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Or- ciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol, Salmete- rol, Soterenol, Sulphonterol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterol, Zinterol, CHF-1035, HOKU-81 , KUL-1248 und - 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-benzyl-sulfonamid 5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1 -hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1 H-quinolin-2-on
- 4-Hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]-2(3H)- benzothiazolon - 1 -(2-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1 -benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol 1 -[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1 -benzimidazolyl)-2-methyl-2- butylamino]ethanol
- 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2- methyl-2-propylamino]ethanol - 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol
- 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol
- 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1 ,2,4- triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol
5-Hydroxy-8-(1 -hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on 1-(4-Amino-3-chloro-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-1 ,1-dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-
4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on - 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-
4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1 ,1 dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on
- 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on
8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on - 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8-yl)- ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure
- 8-{2-[2-(3,4-Difluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on 1-(4-Ethoxy-carbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hyd- rophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.
Als Anticholinergika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das Bromid- salz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropiumsalzen, bevorzugt das Bro- midsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, lodid und Methansulfonat besonders bevorzugt. Wei- terhin genannte Verbindungen sind:
2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-methobromid
2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-methobromid
2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-methobromid
2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-methobromid - 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid
3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid
4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid
4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid
3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid - S.S'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid
9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid
9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid
9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester -Methobromid
9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid - θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäuretropenolesterMethobromid
9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinesterMethobromid
Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinesterMethobromid - θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester -Methobromid
4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid
9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid - 9-Hydroxy-xant.hen-9-carbonsaurescopinest.er Methobromid
9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid
9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinesterMethobromid
9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester Methobromid
9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester -Methobromid
Als Corticosteroide gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon, Prednison, Butixocortpropi- onat, Flunisolid, Beclomethason, Triamcinolon, Budesonid, Fluticason, Mometason, Cicle- sonid, Rofleponid, Dexamethason, Betamethason, Deflazacort, RPR-106541 , NS-126, ST-26 und
6,9-Difluoro-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11 -hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1 ,4- dien-17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester - 6,9-Difluoro-11 -hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1 ,4-dien-17- carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester,
Etiprednol-dichloroacetat gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezug- nähme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, SuI- fobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmi- tate, Pivalate oder auch Furoate.
Als PDE4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, A- riflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Arofyllin, Atizoram, D-4418, Bay- 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591 ), AWD-12-281 (GW-842470), NCS- 613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-1 1294A, CI-1018, CDC-801 , CDC- 3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 und
N-(3,5-Dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid - (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-Ethoxy-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2- methylbenzo[s][1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid - (R)-(+)-1 -(4-Bromobenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon
3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl- isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1 -carbonsäure] 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy- phenyl)cyclohexan-1 -on cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol] (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat - (S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat
- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyridin
- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(teAf-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyridin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hyd- rophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.
Als LTD4-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 , MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L- 733321 und
- 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-Difluoro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2- hydroxy-2- propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure,
- 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorothieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1 - hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure
[2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hyd- rophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie bei- spielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isoni- cotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Fu- roate.
Als EGFR-Hemmer gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-
7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-
7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2- buten-i-yOaminoJ^-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2- buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-1 - oxo^-buten-i-y^aminoj^-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2- buten-1 -yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-
7-cyclopentyloxy-chinazolin
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten-
1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1 -oxo-2- buten-i-yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2- buten-i-yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-
2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-
7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-
7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2- buten-i -yljamino^-cyclopentyloxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1 -oxo-2-buten- 1 -y^aminoj-y-cyclopentyloxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-
7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-
7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinyl- carbonyl)amino]-chinazolin
4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 - yl]amino}-7-ethoxy-chinolin
4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin - 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-
1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-
[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1 -oxo-2 - buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 - yl]amino}-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-
[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-
[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-
7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1 -(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1- yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]- cyclohexan-1 -yloxyJ-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan-i-yloxyj^-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]- cyclohexan-i-yloxyj^-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino- ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N- methyl-aminoj-cyclohexan-i -yloxy^-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i -yloxy^-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1 -yloxy)-
7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1 -(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1 -yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl]-N- methyl-aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-
1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-
7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-
(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]- cyclohexan-i-yloxyJ-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-pipeπdin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1- yloxy]-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-i-yloxyl-y-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1 -yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxyj-y-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- [(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hyd- rophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.
Als Dopamin-Agonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroace- tat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als H1 -Antihistaminika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofena- din, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophos- phat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofu- marat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat.
Als PAF-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
- 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f]- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin
- 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclo- penta-[4,5]thieno-[3,2-f][1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diasteromere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hyd- rophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p- toluolsulfonat. Als PI3-Kinase-δ -Inhibitoren gelangen vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
IC87114, 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-(2-chlorophenyl)-6,7-dimethoxy-3H-quinazolin- 4- one; 2-(6-aminopurin-o-ylmethyl)-6-bromo-3-(2-chlorophenyl )-3H-quinazolin-4-one; 2-(6- aminopurin-o-ylmethyl)-3-(2-chlorophenyl )-7-fluoro-3H-quinazol in-4-one; 2-(6- aminopurin-9-ylmethyl)-6-chloro-3-(2-chlorophenyl)-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin- 9-ylmethyl)-3-(2-chlorophenyl)-5-fluoro-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-o-ylmethyl)- 5-chloro-3-(2-chloro-phenyl)-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-(2- chlorophenyl)-5-methyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-8-chloro-3-(2- chlorophenyl)-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-biphenyl-2-yl-5-chloro- 3H-quinazolin-4-one;5-chloro-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4- one; 5-chloro-3-(2-fluorophenyl)-2-(9H-purin-6-yl-sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4- one; 2- (6-aminopuπn-9-ylmethyl)-5-chloro-3-(2-fluorophenyl)-3 H-quinazolin-4-one; 3-biphenyl-2- yl-5-chloro-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 5-chloro-3-(2- methoxyphenyl)-2-(9H-purin-6-yl-sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)- 5-fluoro-2-(9H-purin-6-yl-sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)-6,7- dimethoxy-2-(9H-purin-6-yl-sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 6-bromo-3-(2- chlorophenyl)-2-(9H-purin-6-yl-sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)-8- trifluoromethyl-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)-2- (9H-puπn-6-ylsulfanylmethyl)-3H-benzo[g]quinazolin-4-one; 6-chloro-3-(2-chlorophenyl)-2- (9H-puπn-6-yl-sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 8-chloro-3-(2-chlorophenyl)-2-(9H- puπn-6-yl-sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)-7-fluoro-2-(9H-purin-6- yl-sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)-7-nitro-2-(9H-purin-6-yl- sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)-6-hydroxy-2-(9H-purin-6-yl- sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-2-(9H-purin-6-yl- sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4- one; 3-(2-chlorophenyl)-5-methyl-2-(9H-purin-6-yl- sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)-6,7-difluoro-2-(9H-purin-6-yl- sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)-6-fluoro-2-(9H-purin-6-yl- sulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-(2-isopropylphenyl)-5- methyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H- quinazolin-4-one; 3-(2-fluorophenyl)-5-methyl-2-(9H-puπn-6-yl-sulfanylmethyl)-3H- quinazolin-4- one;2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-5-chloro-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2- (6-aminopuπn-9-ylmethyl)-5-chloro-3-(2-methoxy-phenyl)-3H-quinazolin-4- one; 2-(2- amino-ΘH-puπn-θ-ylsulfanylmethylJ-S-cyclopropyl-δ-methyl-SH- quinazolin-4-one; 3- cyclopropylmethyl-5-methyl-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin- 4-one; 2-(6- aminopuπn-θ-ylmethylJ-S-cyclopropylmethyl-S-methyl-SH-quinazolin^- one; 2-(2-amino- 9H-puπn-6-ylsulfanylmethyl)-3-cyclopropylmethyl-5-methyl-3H- quinazolin-4-one; 5- methyl-3-phenethyl-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 2-(2-amino-9H- puπn-6-ylsulfanylmethyl)-5-methyl-3-phenethyl-3H-quinazolin- 4-one; 3-cyclopentyl-5- methyl-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one;2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)- S-cyclopentyl-δ-methyl-SH-quinazolin^-one; 3-(2-chloropyridin-3-yl)-5-methyl-2-(9H-purin- 6-ylsulfanylmethyl)-3H- quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-(2-chloropyridin- 3-yl)-5-methyl-3H-quinazolin-4-one; 3-methyl-4-[5-methyl-4-oxo-2-(9H-purin-6- ylsulfanylmethyl)-4H-quinazolin-3-yl]-benzoic acid; 3-cyclopropyl-5-methyl-2-(9H-purin-6- ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-cyclopropyl-5- methyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-3-(4-nitrobenzyl)-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)- 3H-quinazolin-4-one; 3-cyclohexyl-5-methyl-2-(9H-puπn-6-ylsulfanylmethyl)-3H- quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-cyclohexyl-5-methyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(2-amino-9H-puπn-6-ylsulfanylmethyl)-3-cyclo-hexyl-5-methyl-3H-quinazolin-4-one; 5- methyl-3-(E-2-phenylcyclopropyl)-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3- (2-chlorophenyl)-5-fluoro-2-[(9H-puπn-6-ylamino)methyl]-3H-quinazolin-4-one; 2-[(2- amino-9H-puπn-6-ylamino)methyl]-3-(2-chlorophenyl)-5-fluoro-3H-quinazolin-4-one; 5- methyl-2-[(9H-purin-6-ylamino)methyl]-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-[(2-amino-9H- purin-6-ylamino)methyl]-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4- one; 2-[(2-fluoro-9H-purin-6- ylamino)methyl]-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; (2-chlorophenyl)-dimethylamino- (9H-puπn-6-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 5-(2-benzyloxyethoxy)-3-(2- chlorophenyl)-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 6-aminopurine-9- carboxylic acid 3-(2-chlorophenyl)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-2-ylmethyl ester; N-[3-(2-chlorophenyl)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-2-ylmethyl]-2-(9H-purin-6- ylsulfanyl)-acetamide; 2-[1-(2-fluoro-9H-puπn-6-ylamino)ethyl]-5-methyl-3-o-tolyl-3H- quinazolin-4- one; 5-methyl-2-[1 -(9H-purin-6-ylamino)ethyl]-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-dimethylaminopurin-9-ylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2- (2-methyl-6-oxo-1 ,6-dihydro-puπn-7-ylmethyl)-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2- (2-methyl-6-oxo-1 ,6-dihydro-purin-9-ylmethyl)-3-o-tolyl-3H- quinazolin-4-one; 2-(amino- dimethylaminopurin-9-ylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4- one; 2-(2-amino-9H- puπn-6-ylsulfanylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(4-amino-1 ,3,5-triazin- 2-ylsulfanylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin- 4-one; 5-methyl-2-(7-methyl-7H- purin-6-ylsulfanylmethyl)-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2-(2-oxo-1 ,2-dihydro- pyrimidin-4-ylsulfanylmethyl)-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2-purin-7-ylmethyl-3- o-tolyl-3H-quinazolin-4-one;5-methyl-2-purin-9-ylmethyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5- methyl-2-(9-methyl-9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(2,6- diamino-pyπmidin-4-ylsulfanylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2- (5-methyl-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pyrimidin-7-ylsulfanylmethyl)-3-0- tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2-(2-methylsulfanyl-9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(2-hydroxy-9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5- methyl-2-(1 -methyl-1 H-imidazol-2-ylsulfanylmethyl)-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5- methyl-3-0-tolyl-2-( H-[1 ,2,4]triazol-3-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 2-(2-amino-6- chloro-purin-9-ylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-7- ylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(7-amino-1 ,2,3-triazolo[4,5- d]pyrimidin-3-yl-methyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H- quinazolin-4-one; 2-(7-amino-1 ,2,3- tιϊazolo[4, 5-d]pyrimidin-1-yl-methyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H- quinazolin-4-one; 2-(6-amino- 9H-purin-2-ylsulfanylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4- one; 2-(2-amino-6- ethylamino-pyrimidin-4-ylsulfanylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H- quinazolin-4-one; 2-(3- amino-5-methylsulfanyl-1 ,2,4-triazol-1 -yl-methyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3Hquinazolin-4-one; 2- (5-amino-3-methylsulfanyl-1 ,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H- quinazolin-4- one; 5-methyl-2-(6-methylaminopurin-9-ylmethyl)-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(6- benzylaminopurin-9-yl methyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3 H-quinazol in-4-one; 2-(2,6- diaminopurin-9-ylmethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-2-(9H-purin-6- ylsulfanylmethyl)-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 3-isobutyl-5-methyl-2-(9H-purin-6- ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; N-{2-[5-Methyl-4-oxo-2-(9H-purin-6- ylsulfanylmethyl)-4H-quinazolin-3-yl]- phenylj-acetamide; 5-methyl-3-(E-2-methyl- cyclohexyl)-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 2-[5-methyl-4-oxo-2-(9H- puπn-6-ylsulfanylmethyl)-4H-quinazolin-3-yl]-benzoic acid; 3-{2-[(2- dimethylaminoethyl)methylamino]phenyl}-5-methyl-2-(9H-purin-6- ylsulfanylmethyl)-3H- quin-azolin-4-one; 3-(2-chlorophenyl)-5-methoxy-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)-3H- quinazolin- 4-one; 3-(2-chlorophenyl)-5-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)-2-(9H-purin-6- ylsul- fanylmethyl)-3H-quinazolin-4-one; 3-benzyl-5-methoxy-2-(9H-purin-6-ylsulfanylmethyl)- 3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopuπn-9-ylmethyl)-3-(2-benzyloxyphenyl)-5-methyl-3H- quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-(2-hydroxyphenyl)-5-methyl-3H- quinazolin-4-one; 2-(1-(2-amino-9H-puπn-6-ylamino)ethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H- quinazolin-4-one; 5-methyl-2-[1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(1 -(2-fluoro-9H-purin-6-ylamino)propyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4- one; 2-(1 -(2- amino-9H-puπn-6-ylamino)propyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin-4-one; 2-(2-benzyloxy- 1 -(9H-puπn-6-ylamino)ethyl)-5-methyl-3-o-tolyl-3H-quinazolin- 4-one; 2-(6-aminopurin-9- ylmethyl)-5-methyl-3-{2-(2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-ethoxy)-phenyl}-3H-quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-3-(2-(3-dimethylamino-propoxy)-phenyl)-5- methyl-3H- quinazolin-4-one; 2-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-5-methyl-3-(2-prop-2-ynyloxyphenyl)-3H- quinazolin-4-one; 2-(2-(1-(6-aminopurin-9-ylmethyl)-5-methyl-4-oxo-4H-quinazol in-3-yl]- phenoxy}-acetamide; 5-chloro-3-(3,5-d ifluoro-phenyl)-2-[1 -(9H-purin-6-ylamino)-propyl]- 3H- quinazolin-4-one; 3-phenyl-2-[1-(9H-purin-6-ylamino)-propyl]-3H-quinazolin-4-one; 5- fluoro-3-phenyl-2-[1-(9 H-pu ri n-6-ylami no)-propyl]-3 H-quinazolin-4-one; 3-(2,6-difluoro- phenyl)-5-methyl-2-[1-(9H-purin-6-ylamino)-propyl]-3H-quinazolin-4-one; 6-fluoro-3- phenyl-2-[1-(9H-purin-6-ylamino)-ethyl]-3H-quinazolin-4-one; 3-(3,5-difluoro-phenyl)-5- methyl-2-[1 -(9H-purin-6-ylamino)-ethyl]-3H-quinazolin-4-one; 5-fluoro-3-phenyl-2-[1 -(9H- purin-6-ylamino)-ethyl]-3H-quinazolin-4-one; 3-(2,3-difluoro-phenyl)-5-methyl-2-[1-(9H- purin-6-ylamino)-ethyl]-3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-3-phenyl-2-[1-(9H-purin-6-ylamino)- ethyl]-3H-quinazolin-4-one; 3-(3-chloro-phenyl)-5-methyl-2-[1 -(9H-purin-6-ylamino)-ethyl]- 3H-quinazolin-4-one; 5-methyl-3-phenyl-2-[(9H-purin-6-ylamino)-methyl]-3H-quinazolin-4- one; 2-[(2-amino-9H-purin-6-ylamino)-methyl]-3-(3,5-difluoro-phenyl)-5-methyl-3H- quinazolin-4-one; 3-{2-[(2]-diethylamino-ethyl)-methyl-amino]-phenyl)-5-methyl-2-[(9H- purin-6- ylamino)-methyl]-3H-quinazolin-4-one; 5-chloro-3-(2-fluoro-phenyl)-2-[(9H-purin- 6-ylamino)-methyl]-3H-quinazolin-4-one; 5-chloro-2-[(9H-purin-6-ylamino)-methyl]-3-o- tolyl-3H-quinazolin-4-one; 5-chloro-3-(2-chloro-phenyl)-2-[(9H-purin-6-ylamino)-methyl]- 3H-quinazolin-4- one; 6-fluoro-3-(3-fluoro-phenyl)-2-[1-(9H-pu rin-6-ylamino)-ethyl]-3H- quinazolin-4-one; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ylamino)-ethyl]-5-chloro-3-(3-fluoro-phenyl)- 3H-quinazolin-4-one; and, pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.
FORMULIERUNGEN
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, transdermal, inhalativ, parenteral o- der sublingual verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, beispielsweise in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffs bestehen, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien, transdermale Systeme etc.. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei einer oralen Anwendung zwischen 0.1 und 5000, vorzugsweise zwischen 1 und 500, besonders bevorzugt zwischen 5-300 mg/Dosis, bei intravenöser, subcutaner oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,001 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/Dosis.. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashalti- ge Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Für die inhalative Applikation ist die Verwendung von Pulvern, ethanolischen oder wässrigen Lösungen bevorzugt. Für die Inhalation sind erfindungsgemäß Lösungen geeignet, die 0,01 bis 1 ,0, vor- zugsweise 0,1 bis 0,5 % Wirkstoff enthalten Gleichfalls ist es möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen als Infusionslösung, vorzugsweise in einer physiologischen Kochsalzlösung oder Nährsalzlösung einzusetzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen o- der dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Car- boxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamin- tetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt. Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Erindungsgemäß einsetzbare Inhalationspulver können den erfindungsgemäßen Wirkstoff entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenklichen Hilfsstof- fen enthalten.
Sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspul- ver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhalationspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm, be- sonders bevorzugt zwischen 15 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfsstoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver mikronisierter erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 10μm, besonders bevorzugt von 1 bis 5μm, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.
Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhalationsaerosole können erfindungsgemäßen Wirk- stoffe im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vor- stehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a und TG227 und Mischungen derselben.
Die treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosol- ventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Die vorstehend genannten treibgashaltigen Inhalationsaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden.
Ferner kann die Applikation der erfindungsgemäßen erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Form von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhalationssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die den erfindungsgemäßen Wirkstoff enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH- Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfel- säure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure und Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbin- säure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder As- corbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
In diesen Formulierungen kann gegebenenfalls auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden. Andere Ausführungsformen beinhalten diese Verbindung(en). In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg / 100 ml, bevorzugt unter 50 mg/ 100ml, besonders bevorzugt unter 20 mg/ 100ml. Generell sind solche Inhalationslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis 10mg/100ml liegt.
Den treibgasfreien Inhalationslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder an- dere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykol- ether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Unter Hilfsund Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Po- lysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien. Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, To- copherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine. Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Kon- zentrationen von bis zu 50mg/100ml, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg/100ml enthalten.
Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und dem erfindungsgemäßen Wirkstoff nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet.
Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 2000 mg, bevorzugt 10- 500 mg pro Erwachsener
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ih- rem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 100 mg Milchzucker 140 mg Maisstärke 240 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Magnesiumstearat 5 mq
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyr- rolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpresst.
B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 80 mg
Maisstärke 190 mg
Milchzucker 55 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesi- umstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Dragees pro Dragee
Wirkstoff 5 mg Maisstärke 41 ,5 mg
Milchzucker 30 mg Polyvinylpyrrolidon 3 mg Magnesiumstearat 0,5 mg
80 mg
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm- Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettierma- schine gewölbte Drageekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepresst. Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichsten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
D) Kapseln pro Kapsel
Wirkstoff 50 mg
Maisstärke 268,5 mg Magnesiumstearat 1 ,5 mg
320 mg
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnsi- umstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
E) Ampullenlösung
Wirkstoff 50 mg Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei fi It- riert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
F) Suppositorien
Wirkstoff 50 mg
Adeps solidus 1650 mg
1700 mg Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen
G) orale Suspension
Wirkstoff 50 mg
Hydroxyethylcellulose 50 mg
Sorbinsäure 5 mg
Sorbit (70%ig) 600 mg
Glycerin 200 mg
Aroma 15 mg
Wasser ad 5 ml
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethyl-cellulose gelöst. Nach Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Substanz zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert, und 50 mg Wirkstoff.
H) Dosieraerosol (Suspension)
Wirkstoff 0.3 Gew.%
Sorbitantrioleat 0.6 Gew. %
HFAl 34A:HFA227 2:1 99.1 Gew.%
Die Suspension wird in einen üblichen Aerosolbehälter mit Dosierventil gefüllt. Pro Betätigung werden vorzugsweise 50 μl Suspension abgegeben. Der Wirkstoff kann ge- wünschtenfalls auch höher dosiert werden
I) Dosieraerosol (Lösung)
Wirkstoff 0.3 Gew.%
Ethanol abs. 20 Gew.% wässrige HCl 0.01 mo 1/1 2.0 Gew.% HFA134A 77.7 Gew.%
Die Herstellung der Lösung erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile.
J) Inhalationspulver
Wirkstoff 80 μg
Lactose Monohydrat ad 10 mg
Die Herstellung des Inhalationspulvers erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
R1 Wasserstoff, CO-CH3, CO-CH2-R4, CO-CHMe-R4, CO-OR4, CO-SR4, CO-NH2,
CO-NHR4;
R2 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3_6-Cycloalkyl, d-4-Alkyl- Cs-β-cycloalkyl-, C2-4-Alkenyl-C3-6-cycloalkyl-, C2-4-Alkinyl-C3-6-cycloalkyl-, C5-6-
Cycloalkenyl, Ci.6-Alkyl-C5-6-cycloalkenyl-, C2-4-Alkenyl-C5-6-cycloalkenyl-, C2-4- Alkinyl-C5-6-cycloalkenyl-, C5-6-Cycloalkinyl, Ci-β-Alkyl-Cs-β-cycloalkinyl-, C2-4- Alkenyl-C5-6-cycloalkinyl- und C^-Alkinyl-Cs-e-cycloalkinyl-, der gegebenenfalls mit einem oder zwei der Reste CH3, F, OCH3, OH oder NH2 substituiert sein kann;
R3 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C6-Ci4-Aryl, Ci_6-Alkyl-C6-
Ci4-aryl-, C2-6-Alkenyl-C6-Ci4-aryl-, C2-6-Alkinyl-C6-Ci4-aryl-, C5-Ci0-Heteroaryl, Ci.^-Alkyl-Cs-Cio-heteroaryl-, Cs-^-Alkenyl-Cs-Cio-heteroaryl-, C3-i2-Alkinyl-C5- Cio-heteroaryl-, C3-6-Cycloalkyl, Ci-β-Alkyl-Cs-β-cycloalkyl-, C2-4-Alkenyl-C3-6- cycloalkyl-, C^-Alkinyl-Cs-β-cycloalkyl-, C5-6-Cycloalkenyl, Ci-6-Alkyl-C5-6- cycloalkenyl-, C2-4-Alkenyl-C5-6-cycloalkenyl-, C2-4-Alkinyl-C5-6-cycloalkenyl-, C5- 6-Cycloalkinyl, Ci-β-Alkyl-Cs-β-cycloalkinyl-, C^-Alkenyl-Cs-β-cycloalkinyl- und C^-Alkinyl-Cs-β-cycloalkinyl-, der gegebenenfalls mit einem Rest R5 und bis zu drei Resten R6 substituiert sein kann; oder gegebenenfalls substituiertes
wobei n, m, unabhängig voneinander, 1 oder 2;
R4 ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-4-Alkyl, C2-io-Alkenyl, C2-io-Alkinyl, Cs-β-Cycloalkyl-d^-alkyl-, C3-6- Cycloalkyl-Cs-io-alkenyl-, Cs-β-Cycloalkyl-Cs-io-alkinyl-, C6-Ci4-Aryl, C6-Ci4-Aryl-
Ci-4.alkyl-, C5-Cio-Heteroaryl, Cs-do-Heteroaryl-C-M-alkyl- und Haloalkyl;
R5 CONR8R9, NR8COR9, NR8R9, OR9, -Ci-4-alkyl-CONR8R9;
R6 gleich oder verschieden, F, Cl, Br, OH, CN, CF3, CHF2 oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-Ci-3-Alkyl, - O-C3-4-Alkenyl, -O-C3-4-Alkinyl, C1-3-Alkyl, C2-6 -Alkenyl und C2-3-Alkinyl, C3-6- Cycloalkyl-Ci-4-alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-C2-4-alkenyl-, Cs-β-Cycloalkyl-C^-alkinyl-, Cs-β-Cycloalkenyl-Ci^-alkyl-, Cs-β-Cycloalkenyl-Cs-io-alkenyl-, C5-6-Cycloalkenyl- C2-4-alkinyl-, C6-Ci4-Aryl-Ci-4-alkyl-, C6-Ci4-Aryl-C2-4-alkenyl- , C6-Ci4-Ai^l-C2-4- alkinyl-, Cs-do-Heteroaryl-C-M-alkyl-, Cs-do-Heteroaryl-C^-alkenyl- und C5- Cio-Heteroaryl-C2-4-alkinyl-;
R7 Wasserstoff, COR9, CONR8R9 oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d.-io-Alkyl, C3-io-Alkenyl,
C3-io-Alkinyl, Cs-β-Cycloalkyl-d^-alkyl-, Cs-e-Cycloalkyl-Cs-io-alkenyl-, C3-6- Cycloalkyl-C3-io-alkinyl-, Cs-β-Cycloalkenyl-Ci^-alkyl-, C5-6-Cycloalkenyl-C3-io- alkenyl-, Cs-e-Cycloalkenyl-Cs-io-alkinyl-, C6-Ci4-Aryl, Ci-io-Alkyl-Cβ-CM-aryl-, C2-io-Alkenyl-C6-Ci4-aryl- , C2-io-Alkinyl-C6-Ci4-aryl-, C5-Ci0-Heteroaryl, Ci_i2- Alkyl-Cs-Cio-heteroaryl-, Cs-^-Alkenyl-Cs-Cio-heteroaryl- und C3-i2-Alkinyl-C5-
Cio-heteroaryl-, der gegebenenfalls mit einem Rest R14 und mit einem Rest R13 substituiert sein kann; R8 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d.-io-Alkyl, C3-io-Alkenyl, C3-io-Alkinyl, Cs-β-Cycloalkyl-d^-alkyl-, C3-6- Cycloalkyl-C3-io-alkenyl-, Cs-β-Cycloalkyl-Cs-io-alkinyl-, , C5.6-Cycloalkenyl-C1.4- alkyl-, C5-6-Cycloalkenyl-C3-i0-alkenyl-, C5-6-Cycloalkenyl-C3-i0-alkinyl-, C6-Ci4-
Aryl-Ci-4-alkyl-, Ce-CM-Aryl-Cs-io-alkenyl- und Cβ-CM-Aryl-Cs-io-alkinyl-, C5-Ci0- Heteroaryl, Cs-Cio-Heteroaryl-Ci^-alkyl-, Cs-Cio-Heteroaryl-Ci^-alkenyl-, C5- Cio-Heteroaryl-Ci-4-alkinyl-, Ci-4-Alkyl-O-C2-4-alkyl-, Ci-4-Alkyl-O-C4-6-alkenyl- und Ci-4-Alkyl-O-C4-6-alkinyl-;
R9 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-12-Alkyl, C3-i2-Alkenyl, C3-i2-Alkinyl, Cs-β-Cycloalkyl-Ci-^-alkyl-, C3-6- Cycloalkyl-C3-i2-alkenyl-, Cs-β-Cycloalkyl-Cs-^-alkinyl-, C5.6-Cycloalkenyl-C1.4- alkyl-, C5-6-Cycloalkenyl-C3-i0-alkenyl-, C5-6-Cycloalkenyl-C3-i0-alkinyl-, C6-Ci4-
Aryl-Ci-12-alkyl-, C6-Ci4-Aryl-C3-i2-alkenyl-, C6-Ci4-Aryl-C3-i2-alkinyl-, C6-Ci4- Aryl, Ci.^-Alkyl-Ce-Cu-aryl-, C2-i2-Alkenyl-C6-Ci4-aryl-, C2-i2-Alkinyl-C6-Ci4-aryl- , C5-Ci0-Heteroaryl, Cs-Cio-Heteroaryl-Ci.^-alkyl-, C5-Ci0-Heteroaryl-C3-i2- alkenyl-, Cs-Cio-Heteroaryl-Cs-^-alkinyl-, C3-8-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl, NR11R12-C3-8-cycloalkyl-, NR11R12-C5-8-cycloalkenyl- und NR11R12-C5-8- cycloalkinyl- oder ein gegebenenfalls substituierter C3-8-Heterocycloalkyl-(CH2)q-Rest, enthaltend mindestens eine NR10-Gruppe im 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus, oder R8 und R9 bilden gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte 4 bis 7-gliedrige Alkylbrü- cke, die gegebenenfalls ein O-Atom oder eine S(O)P -Gruppe enthält, wobei p, q unabhängig voneinander 0,1 oder 2; oder NR8R9 ein 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus, gegebenenfalls enthaltend ein weiteres N- Atom und gegebenenfalls substituiert durch einen Rest ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus R10, NR11R12 und NR11R12Ci-4-alkyl-, oder ein Rest
, wobei z, q, g, d unabhängig von einander 1 , 2 oder 3;
R10 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci.io-Alkyl, C3-io-Alkenyl, C3-io-Alkinyl, Cs-z-Cycloalkyl-d-io-alkyl-, C3-7- Cycloalkyl-C3-io-alkenyl-, Cs-y-Cycloalkyl-Cs-io-alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl, Ci-6- Alkyl-C3-7-cycloalkyl-, C2-4-Alkenyl-C3-7-cycloalkyl-, C2-4-Alkinyl-C3-7-cycloalkyl-, Tetrahydropyranyl und (NR4)2CH-Ci-io-alkyl-,
R11, R12 gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci.io-Alkyl, C3-i0-Alkenyl, C3-i0-Alkinyl, Cs-β-Cycloalkyl-d^-alkyl- und C3-6- Cycloalkyl oder R11 und R12 bilden gemeinsam eine 4- bis 7-gliedrige Alkylkette, die gegebenenfalls ein
Heteroatom enthält;
R13 F, Cl, Br, OH, CN, CF3, CHF2 oder Ci-4-Alkyl-O-;
R14 NR11R12 oder ein gegebenenfalls substituierter C3-8-Heterocycloalkyl-(CH2)q-
Rest, enthaltend mindestens eine NR10-Gruppe im 3- bis 8-gliedrigen Hetero- cyclus, oder
R13 und R14 bilden gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte 4 bis 7-gliedrige Al- kylbrücke, die gegebenenfalls ein O-Atom oder eine S(O)P -Gruppe enthält;
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, Solvate und Hydrate, bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R1 und R3 bis R14 die angegebenen Bedeutungen haben können und
R2 ein gegebenenfalls substituierter Rest, mit einem oder zwei der Reste CH3, F,
OCH3, OH oder NH2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-6- Cycloalkyl, Ci-β-Alkyl-Cs-β-cycloalkyl- und C2-4-Alkenyl-C3-6-cycloalkyl-;
bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
R1, R2 und R4 bis R14 die angegebenen Bedeutungen haben können und
R3 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und C5-6- Cycloalkyl, der gegebenenfalls mit einem Rest R5 und bis zu drei Resten R6 substituiert sein kann,
oder gegebenenfalls substituiertes
wobei n, m, unabhängig voneinander, 1 oder 2; bedeutet.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin
R1 bis R7 und R10 bis R14 die angegebenen Bedeutungen haben können und R8 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci.io-Alkyl, C3-i0-Alkenyl, C3-i0-Alkinyl und Ci-4-Alkyl-O-C2-4-alkyl-;
R9 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-12-Alkyl, C3-i2-Alkenyl, C3-i2-Alkinyl, Cs-β-Cycloalkyl-d-ia-alkyl-, C6-Ci4- Aryl, Ci.ia-Alkyl-Ce-Cu-aryl-, Ca-ia-Alkenyl-Ce-Cu-aryl-, C2-i2-Alkinyl-C6-Ci4-aryl- , C5-Ci0-Heteroaryl, Cs-Cio-Heteroaryl-Ci.-ia-alkyl-, C5-Cio-Heteroaryl-C3-12- alkenyl-, Cs-Cio-Heteroaryl-Cs-ia-alkinyl-, C3-8-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl und
NR11R12-C3-8-cycloalkyl-, oder
ein gegebenenfalls substituiertes C3-8-Heterocycloalkyl-(CH2)q- enthaltend mindestens eine NR10-Gruppe im 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus, oder
R8 und R9 bilden gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte 4 bis 7-gliedrige Alkylbrü- cke, die gegebenenfalls ein O-Atom oder eine S(O)P -Gruppe enthält, wobei p, q unabhängig voneinander 0,1 oder 2; oder
NR8R9 ein 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus, gegebenenfalls enthaltend ein weiteres N- Atom und gegebenenfalls substituiert durch einen Rest ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus R10, NR11R12 und NR11R12Ci-4-alkyl-, oder ein Rest
, wobei z, q, g, d unabhängig von einander 1 , 2 oder 3; bedeuten.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
R1 bis R7 und R10 bis R14 die angegebenen Bedeutungen haben können und R8 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci.io-Alkyl, C3-io-Alkenyl, C3-io-Alkinyl und Ci.4-Alkyl-O-Ci-4-alkyl-,
R9 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-12-Alkyl, C3-i2-Alkenyl, C3-i2-Alkinyl, Cs-β-Cycloalkyl-d-ia-alkyl-, C6-Ci4- Aryl, Ci-ia-Alkyl-Ce-Cu-aryl-, C2-i2-Alkenyl-C6-Ci4-aryl-, C2-i2-Alkinyl-C6-Ci4-aryl- , C5-Ci0-Heteroaryl, Cs-Cio-Heteroaryl-Ci.-ia-alkyl-, Cs-Cio-Heteroaryl-Cs-ia" alkenyl-, Cs-do-Heteroaryl-Cs-ia-alkinyl-, C3-8-Cycloalkyl, C5-8-Cycloalkenyl und NR11R12-C3-8-cycloalkyl-,
oder
ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln (A1 ) bis (A12)
oder
R8 und R9 bilden gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte 4 bis 7-gliedrige Alkylbrü- cke, die gegebenenfalls ein O-Atom oder eine S(O)P -Gruppe enthält, wobei p, q unabhängig voneinander 0,1 oder 2; oder
NR8R9 ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formel (B1 ) bis (B8)
, wobei z, q, g, d unabhängig von einander 1 , 2 oder 3; bedeuten.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin
R bis R und R bis R die angegebenen Bedeutungen haben können und
R7 CORa oder CONRöRa bedeutet.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin
R1 bis R5 und R7 bis R14 die angegebenen Bedeutungen haben können und
R6 gleich oder verschieden, F, Cl, CF3, oder ein gegebenenfalls substituierter Rest -O-Ci_3-Alkyl oder d-3-Alkyl, bedeutet.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin
R4 bis R6 und R10 bis R12 die angegebenen Bedeutungen haben können und
R1 CO-CH3, CO-CH2-R4;
R2 Cyclopropyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei der Reste CH3, F,
OCH3, OH oder NH2;
R3 gegebenenfalls substituiertes
wobei n, m, unabhängig voneinander, 1 oder 2;
R7 Wasserstoff, COR9, oder CONR8R9
R8 Wasserstoff oder Ci.io-Alkyl,
R9 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-8-Cycloalkyl und NR11R12-C3-8-cycloalkyl-, oder
ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln (A1 ) bis (A12)
oder
NR8R9 ein 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus, enthaltend 1 bis 3 N-Atome, gegebenenfalls substituiert durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R R1100,, NNRR1111RR12 und NR11R12Ci-4-alkyl-, bedeuten.
9. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7, worin
R4 bis R6 und R10 bis R12 die angegebenen Bedeutungen haben können und
R1 CO-CH3, CO-CH2-R4;
R2 C3-6-Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei der Reste CH3, F,
OCH3, OH oder NH2 substituiert sein kann; R3 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und C5-6-
Cycloalkyl, der gegebenenfalls mit einem R5 und bis zu drei R6 substituiert sein kann;
R5 NR8R9 CONR8R9 , NR8COR9 oder -Ci-4-alkyl-CONR8R9;
R6 gleich oder verschieden, F, Cl, Br, CF3 oder ein gegebenenfalls substituierter
Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-Ci-3-Alkyl, Ci-3-Alkyl, C3-6- Cycloalkyl-Ci-4-alkyl- und Ce-C-u-Aryl-C-M-alkyl-,
R8 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Ci.io-Alkyl;
R9 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-12-Alkyl, Cs-e-Cycloalkyl-d-ia-alkyl-, C6-Ci4-Aryl, Ci.i2-Alkyl-C6-Ci4-aryl-, C5-Ci0-Heteroaryl, Cs-Cio-Heteroaryl-Ci.-ia-alkyl-, C3-8-Cycloalkyl, C5-S- Cycloalkenyl und NR11R12-C3-8-cycloalkyl-, oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formeln (A1 ) bis (A12)
R8 und R9 bilden gemeinsam eine gesättigte oder ungesättigte 4 bis 7-gliedrige Alkylbrü- cke, die gegebenenfalls ein O-Atom oder eine S(O)P -Gruppe enthält, wobei p, q unabhängig voneinander 0,1 oder 2; oder
NR8R9 ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den allgemeinen Formel (B1 ) bis (B8)
, wobei z, q, g, d unabhängig von einander 1 , 2 oder 3; bedeuten.
R10 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci.io-Alkyl, Cs-z-Cycloalkyl-d-io-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl, C1.6-Alkyl-C3.7- cycloalkyl-, Tetrahydropyranyl und (NR4)2CH-Ci-io-alkyl-, bedeuten.
10. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als Arzneimittel.
1 1. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen bei deren Pathologie eine Aktivität von PI3-Kinasen beteiligt ist, in denen therapeutisch wirksame Dosen der Verbindungen der Formel (I) einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
12. Verwendung nach Anspruch 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich um entzündliche und allergische Erkrankungen der Atemwege handelt.
13. Verwendung nach Anspruch 1 1 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Chronischer Bronchitis, akuter Bronchitis, Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion oder Pilzen oder Helminthen, allergischer Bronchitis, toxischer Bronchitis, chronisch obstruktiver Bronchitis (COPD), Asthma (intrinsisch oder allergisch), pediatrischem Asthma, Bronchiektasien, allergischer Alveolitis, allergi- scher oder nicht-allergischer Rhinitis, chronischer Sinusitis, zystischer Fibrose o- der Mukoviszidose, alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Husten, Lungenemphysem, interstitieller Lungenerkrankungen, Alveolitis, hyperreaktiver Atemwege, Nasenpolypen, Lungenödemen, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese wie Strah- len-induziert oder durch Aspiration oder infektiöse, Kollagenosen wie Lupus e- rythematodes, systemische Sklerodermie, Sarkoidose und M. Boeck.
14. Verwendung nach Anspruch 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich um entzündliche und allergische Erkrankungen der Haut handelt.
15. Verwendung nach Anspruch 1 1 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Psoriasis, Kontakt-Dermatitis, atopische Dermatitis, Alopecia areata (kreisrunder Haarausfall), Erythema exsudativum multiforme (Stevens-Johnson-Syndrom), Dermatitis herpetiformis, Sklerodermie, Vitiligo, Nesselsucht (Urticaria), Lupus e- rythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene
Akne, Akne rosacea sowie andere entzündliche und allergische oder proliferative Hauterkrankungen.
16. Verwendung nach Anspruch 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Ent- Zündungen am Auge handelt.
17. Verwendung nach Anspruch 1 1 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Bindehautentzündung (Konjunktivitis) verschiedener Arten, wie z.B. durch Infektio- nen mit Pilzen oder Bakterien, allergische Konjunktivitis, Reizkonjunktivitis, durch Medikamenten induzierten Konjunktivitis, Keratitis und Uveitis.
18. Verwendung nach Anspruch 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Krank- heiten der Nasenschleimhaut handelt.
19. Verwendung nach Anspruch 1 1 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus allergischer Rhinitis, allergischer Sinusitis und Nasenpolypen.
20. Verwendung nach Anspruch 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich um entzündliche oder allergische Krankheitszustände handelt, bei denen Autoimmun- Reaktionen beteiligt sind.
21. Verwendung nach Anspruch 1 1 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Morbus Crohn, Colitis ulzerosa, systemische Lupus erythematodes, chronische Hepatitis, Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, psoriatrische Arthritis, Osteoarthritis, rheumatoide Spondylitis.
22. Verwendung nach Anspruch 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Nierenentzündungen handelt.
23. Verwendung nach Anspruch 1 1 oder 22, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Erkrankung handelt, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Glomerulonephritis, interstitielle Nephritis und idiopathisches nephrotisches Syndrom.
24. Pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9.
25. Inhalativ applizierbare pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 24 enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem Ansprüche 1 bis 9.
26. Oral applizierbare pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 24 enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem Ansprüche 1 bis 9.
27. Arzneimittelkombinationen, die neben einer oder mehrerer Verbindungen der For- mel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 als weiteren Wirkstoff einen oder mehrere Verbindungen enthalten, die ausgewählt sind aus den Klassen der Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, weitere PDE4-Inhibitoren, LTD4- Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin-Agonisten, H1 -Antihistaminika, PAF- Antagonisten und PI3— Kinase Inhibitoren oder zwei- oder dreifach Kombinationen davon.
28. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI),
worin der Rest R2 die angegebenen Bedeutungen haben kann,
R3' ein gegebenenfalls substiuierter Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-
PhCOOMe, 4-PhNO2 4-Piperidyl, cis/trans-4-Alkoxycarbonylcylohexyl und 4-
Methoxycarbonyl-methy-phenyl, und
Y= CrC4-Alkyl oder -S-CrC4-Alkyl, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) eine Verbindung der Formel (II)
mit einer Verbindung der Formel (III)
worin R2 die angegebene Bedeutung haben kann,
umgesetzt wird, und
(b) die aus Schritt (a) resultierende Verbindung der Formel (IV)
mit einer Verbindung der Formel (V)
worin
R3' die oben angegebene Bedeutung haben kann, umgesetzt und zur Verbindung der Formel (VI) zyklisiert wird.
29. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)
worin
R2, R6, R8 und R9 die angegebenen Bedeutungen haben können, G Phenyl oder Cyclohexyl, und X 0 oder 1 dadurch gekennzeichnet, dass
(a) eine Verbindung der Formel (VIa)
worin
R j2 , D R6 und Y die angegebenen Bedeutungen haben können, mittels eines Alkalihydroxids zu einer Verbindung der Formel (VII)
umgesetzt wird, und
(b) die aus Schritt (a) resultierende Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der
Formel (VIII)
worin R8 und R9 die angegebenen Bedeutungen haben können, zu einer Verbindung der Formel (Ib) umgesetzt wird.
30. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) oder (Id)
worin
R2, R6, R8, R9 und Y die angegebenen Bedeutungen haben können, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) eine Verbindung der Formel (VIb)
zu einer Verbindung der Formel (IX)
reduziert wird, und die aus Schritt (a) resultierende Verbindung der Formel (IX) mittels einer reduktiven
Aminierung zu einer Verbindung der Formel (Ic) oder (Id) umgesetzt wird.
31. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie), (If) oder (Ig)
worin
R2, R7, R8, R9 und Y die angegebenen Bedeutungen haben können, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (VIc)
mittels reduktiver Aminierung zu einer Verbindung der Formel (Ie), (If) oder (Ig) umgesetzt wird.
32. Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) worin R2, R3' und Y die angegebenen Bedeutungen haben können,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ih- rer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze,
33. Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
worin R 32 , D R6 und Y die angegebenen Bedeutungen haben können,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakolo- gisch unbedenklichen Säureadditionssalze,
34. Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) worin R , R und Y die angegebenen Bedeutungen haben können,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ih- rer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze,
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