KR20230098215A - 항바이러스 활성을 갖는 아마이드 유도체 - Google Patents

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KR20230098215A
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아즈사 오카노
유스케 다테노
고헤이 노두
신지 스즈키
도시유키 아키야마
마사아키 마토야마
히로토 아카자
다카시 후쿠다
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시오노기 앤드 컴파니, 리미티드
유비이 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 항바이러스 활성을 갖는, 식(I):
Figure pct00186

(식 중, 파선은 결합의 존재 또는 부존재를 나타내고; R1은, 카복시 등이고; L은, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 다이일 등이고; R2는, 치환 혹은 비치환된 알킬이고; R3은, 수소 원자 등이고; X는, =CRX- 또는 =N-이고; Y는, =CRY- 또는 =N-이고; U는, -CRU= 또는 -N=이고; V는, -CRV= 또는 -N=이고; W는, =CRW- 또는 =N-이고; ZA는, -C= 또는 -N-이고; ZB는, -CR5R6- 등이고; ZC는, -CR7R8- 등이고; RX, RY, RV 및 RW는 각각 독립적으로, 수소 원자 등이고; RU는, 수소 원자 등이고; R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자 등이고; R7 및 R8은 각각 독립적으로, 수소 원자 등이고; R4는, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시 등이다)로 표시되는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염, 및 그들을 함유하는 의약 조성물을 제공한다.

Description

항바이러스 활성을 갖는 아마이드 유도체
본 발명은, 호흡기 합포체 바이러스(이하, RSV로 한다) 감염 및 감염에 의해 야기되는 관련 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물, 및 그들을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, RSV 저해 활성을 갖는 아마이드 유도체에 관한 것이다.
인간 호흡기 합포체 바이러스(RSV)는, 파라믹소 바이러스과의 뉴모 바이러스의 일종인 마이너스쇄 1본쇄 RNA 바이러스이며, 1세 미만의 유아의 세기관지염 및 폐렴의 가장 일반적인 원인이다. 대부분의 아이는 그 2세의 생일보다 전에 RSV에 감염되고, 감염자의 약 1∼3%가 입원을 필요로 한다. 고령자 및 심장, 폐, 또는 면역계 장애를 갖는 사람이 특히 영향을 받기 쉽고, 중증화 및 합병증의 리스크가 높다(비특허문헌 1).
RSV는, 2개의 항원성 서브타입 A 및 B가 존재한다. 일반적으로 RSV의 유행에서는, 이들 2개의 형태가 동시에 인정되지만, 지리적, 계절적으로 이들의 비율은 다양하고, 이것이 각각의 유행에 있어서 임상적인 임팩트가 상이한 원인의 하나로 생각되고 있다. 따라서, RSV의 치료를 생각하는 데 있어서, A, B의 어느 서브타입에도 유효성을 나타내는 약제가 바람직하다고 생각된다(비특허문헌 1).
현재, RSV 감염을 예방할 수 있는 백신은 존재하지 않는다. 팔리비주마브는, 고리스크의 유아, 예를 들어, 조생아, 및 심장병, 폐질환의 유아의 RSV 감염증을 막기 위해서 예방적으로 사용되는 모노클로날 항체이다. 팔리비주마브 처치는 고비용이기 때문에, 범용약으로서의 이 약제의 사용은 한정되어 있다. 치료약으로서는, 핵산 아날로그인 리바비린이 RSV 감염을 처치하는 유일한 항바이러스제로서 미국에서 승인되었지만, 부작용 프로파일에 대한 염려가 있는 데다가 유효성은 한정되어 있다. 따라서, 모든 종류의 RSV 및 유아로부터 고령자까지의 연령 집단에 널리 사용할 수 있는, 안전하고 효과적인 RSV 치료의 개발이 요망되고 있다(비특허문헌 1).
임상 개발 중의 RSV 치료약에는, RSV의 막융합에 관여하는 F 단백질에 작용하는 저해제로서 지레소비르(Ziresovir), JNJ-53718678 및 RV-521이 있고, 게놈의 안정화에 관여하는 N 단백질에 작용하는 저해제로서 EDP-938이 있다. 또한 L 단백질의 폴리메라제를 저해하는 PC786 등이 개발 중이다(비특허문헌 2).
지금까지, 본원에 기재되어 있는 바와 같은 RSV 저해 활성을 갖는 아마이드 유도체에 대해서는 알려져 있지 않다.
Cellular and Molecular Life Sciences, 2020, Jun 16, 1-14 Expert Opinion on Investigational Drugs, 2020, Mar 29, 3, 285-294
본 발명의 목적은 RSV 저해 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것에 있다. 보다 바람직하게는, 본 발명은, RSV 감염 및 감염에 의해 야기되는 관련 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물, 및 그들을 함유하는 의약을 제공한다.
본 발명은, 이하의 항목(1)∼(17)에 관한 것이다.
(1) 식(I):
[화학식 1]
Figure pct00001
(식 중,
파선은 결합의 존재 또는 부존재를 나타내고;
R1은, 카복시, 사이아노, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, -C(=O)-NR1BR1C 또는 -CH=CHC(=O)-OH이고;
R1B 및 R1C는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 아미노설폰일 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 설폰일이고;
L은, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 다이일, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 다이일 또는 치환 혹은 비치환된 알킬렌이고;
R2는, 치환 혹은 비치환된 알킬이고;
R3은, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 아미노 또는 치환 혹은 비치환된 카바모일이고;
X는, =CRX- 또는 =N-이고;
Y는, =CRY- 또는 =N-이고;
U는, -CRU= 또는 -N=이고;
V는, -CRV= 또는 -N=이고;
W는, =CRW- 또는 =N-이고;
ZA는, -C= 또는 -N-이고;
ZB는, -CR5R6-, -CR5=, -NR5- 또는 -N=이고;
ZC는, -CR7R8-, -CR7=, -NR7- 또는 =N-이고;
RX, RY, RV 및 RW는 각각 독립적으로, 수소 원자, 사이아노, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 알킬 또는 치환 혹은 비치환된 카바모일이고;
RU는, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알켄일, 치환 혹은 비치환된 아미노, 하이드록시, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 하이드록시 또는 치환 혹은 비치환된 알킬, 또는, R5 및 R6은 하나로 되어 옥소를 형성하고 있어도 되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시카보닐, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시카보닐, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 설폰일, 치환 혹은 비치환된 알킬설폰일, 또는, R7 및 R8은 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하고 있어도 되고; 또는,
R5 및 R7은 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환을 형성하고 있어도 되고;
R4는, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환 옥시, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환 옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알켄일, 치환 혹은 비치환된 아미노, 치환 혹은 비치환된 카바모일, 하이드록시, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 카보닐, 또는 R4 및 RU는 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하고 있어도 된다)로 표시되는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(2) R1이 카복시인, 상기 항목(1)에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(3) L이 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 다이일인, 상기 항목(1) 또는 (2)에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(4) R3이 수소 원자인, 상기 항목(1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(5) V가 -N=이고, W가 =N-인, 상기 항목(1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(6) 식:
[화학식 2]
Figure pct00002
으로 표시되는 기가,
[화학식 3]
Figure pct00003
(식 중, 각 기호는 상기 항목(1)과 동의)으로 표시되는 기인, 상기 항목(1)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(7) 식:
[화학식 4]
Figure pct00004
으로 표시되는 기가,
[화학식 5]
Figure pct00005
(식 중, 각 기호는 상기 항목(1)과 동의)으로 표시되는 기인, 상기 항목(1)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(8) 식:
[화학식 6]
Figure pct00006
으로 표시되는 기가,
[화학식 7]
Figure pct00007
(식 중, 각 기호는 상기 항목(1)과 동의)으로 표시되는 기인, 상기 항목(1)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(9) 식:
[화학식 8]
Figure pct00008
으로 표시되는 기가,
[화학식 9]
Figure pct00009
(식 중, R4는 상기 항목(1)과 동의이며, R7은 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시카보닐, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시카보닐 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 설폰일)으로 표시되는 기인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(10) 식:
[화학식 10]
Figure pct00010
으로 표시되는 기가,
[화학식 11]
Figure pct00011
(식 중, R4는 상기 항목(1)과 동의이며, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 치환 혹은 비치환된 알킬, 또는, R7 및 R8은 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성한다)으로 표시되는 기인, 상기 항목(1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(11) R4가 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환 옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알켄일, 치환 혹은 비치환된 아미노, 하이드록시, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기인, 상기 항목(1)∼(10) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(12) R4가 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시인, 상기 항목(1)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(13) 화합물 I-082, I-162, I-481, I-496, I-503, I-506, I-549, I-552, I-568, I-569, I-570, I-571, I-591, I-613, I-617 및 I-618로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 상기 항목(1)에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(14) 상기 항목(1)∼(13) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
(15) 항RS 바이러스 작용을 갖는, 상기 항목(14)에 기재된 의약 조성물.
(16) 상기 항목(1)∼(13) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, RSV 감염증의 치료 및/또는 예방 방법.
(17) RSV 감염증의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 항목(1)∼(13) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
(18) RSV 감염증의 치료약 및/또는 예방약을 제조하기 위한, 상기 항목(1)∼(13) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염의 사용.
본 발명에 따른 화합물은, RSV 저해 활성을 가져, RSV 감염 및 감염에 의해 야기되는 관련 질환의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다.
이하에 본 명세서에 있어서 이용되는 각 용어의 의미를 설명한다. 각 용어는 특별히 예고가 없는 한, 단독으로 이용되는 경우도, 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 경우도, 동일한 의미로 이용된다.
「로 이루어지는」이라고 하는 용어는, 구성 요건만을 갖는 것을 의미한다.
「포함하는」이라고 하는 용어는, 구성 요건으로 한정되지 않고, 기재되어 있지 않은 요소를 배제하지 않는 것을 의미한다.
이하, 본 발명에 대해 실시형태를 나타내면서 설명한다. 본 명세서의 전체에 걸쳐, 단수형의 표현은, 특별히 언급하지 않는 한, 그 복수형의 개념도 포함하는 것이 이해됨이 당연하다. 따라서, 단수형의 관사(예를 들어, 영어의 경우는 「a」, 「an」, 「the」 등)는, 특별히 언급하지 않는 한, 그 복수형의 개념도 포함하는 것이 이해됨이 당연하다.
또한, 본 명세서에 있어서 사용되는 용어는, 특별히 언급하지 않는 한, 당 상기 분야에서 통상 이용되는 의미로 이용되는 것이 이해됨이 당연하다. 따라서, 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서 중에서 사용되는 모든 전문 용어 및 과학 기술 용어는, 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모순되는 경우, 본 명세서(정의를 포함시켜)가 우선한다.
「할로젠」이란, 불소 원자, 염소 원자, 브로민 원자, 및 아이오딘 원자를 포함한다. 특히 불소 원자 및 염소 원자가 바람직하다.
「알킬」이란, 탄소수 1∼15, 바람직하게는 탄소수 1∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼6, 더 바람직하게는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 아이소헥실, n-헵틸, 아이소헵틸, n-옥틸, 아이소옥틸, n-노닐, n-데실 등을 들 수 있다.
「알킬」의 바람직한 태양으로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸을 들 수 있다. 더 바람직한 태양으로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, tert-뷰틸을 들 수 있다.
「알켄일」이란, 임의의 위치에 1 이상의 이중 결합을 갖는, 탄소수 2∼15, 바람직하게는 탄소수 2∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 2∼6, 더 바람직하게는 탄소수 2∼4의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들어, 바이닐, 알릴, 프로펜일, 아이소프로펜일, 뷰텐일, 아이소뷰텐일, 프렌일, 뷰타다이엔일, 펜텐일, 아이소펜텐일, 펜타다이엔일, 헥센일, 아이소헥센일, 헥사다이엔일, 헵텐일, 옥텐일, 노넨일, 데센일, 운데센일, 도데센일, 트라이데센일, 테트라데센일, 펜타데센일 등을 들 수 있다.
「알켄일」의 바람직한 태양으로서, 바이닐, 알릴, 프로펜일, 아이소프로펜일, 뷰텐일을 들 수 있다. 더 바람직한 태양으로서, 에텐일, n-프로펜일 등을 들 수 있다.
「알킨일」이란, 임의의 위치에 1 이상의 삼중 결합을 갖는, 탄소수 2∼10, 바람직하게는 탄소수 2∼8, 보다 바람직하게는 탄소수 2∼6, 더 바람직하게는 탄소수 2∼4의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 추가로 임의의 위치에 이중 결합을 갖고 있어도 된다. 예를 들어, 에틴일, 프로핀일, 뷰틴일, 펜틴일, 헥신일, 헵틴일, 옥틴일, 노닌일, 데신일 등을 포함한다.
「알킨일」의 바람직한 태양으로서, 에틴일, 프로핀일, 뷰틴일, 펜틴일을 들 수 있다. 더 바람직한 태양으로서, 에틴일, 프로핀일 등을 들 수 있다.
「알킬렌」이란, 탄소수 1∼15, 바람직하게는 탄소수 1∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼6, 더 바람직하게는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분기상의 2가의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 트라이메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환식기」란, 단환 또는 2환 이상의, 환상 방향족 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환식기」의 바람직한 태양으로서, 페닐을 들 수 있다.
「방향족 탄소환」이란, 상기 「방향족 탄소환식기」로부터 유도되는 환을 의미한다.
「R5 및 R7이, 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 형성하는, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환」이란, 예를 들어 이하의 환을 들 수 있다.
[화학식 12]
Figure pct00012
「비방향족 탄소환식기」란, 단환 또는 2환 이상의, 환상 포화 탄화수소기 또는 환상 비방향족 불포화 탄화수소기를 의미한다. 2환 이상의 「비방향족 탄소환식기」는, 단환 또는 2환 이상의 비방향족 탄소환식기에, 상기 「방향족 탄소환식기」에 있어서의 환이 축합된 것도 포함한다.
더욱이, 「비방향족 탄소환식기」는, 이하와 같이 가교하고 있는 기, 또는 스파이로환을 형성하는 기도 포함한다.
[화학식 13]
Figure pct00013
단환의 비방향족 탄소환식기로서는, 탄소수 3∼16이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 3∼12, 더 바람직하게는 탄소수 4∼8이다. 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로프로펜일, 사이클로뷰텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로헥사다이엔일 등을 들 수 있다.
2환 이상의 비방향족 탄소환식기로서는, 탄소수 8∼20이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 8∼16이다. 예를 들어, 인단일, 인덴일, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸, 플루오렌일 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환」이란, 상기 「비방향족 탄소환식기」로부터 유도되는 환을 의미한다.
「R5 및 R7이, 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 형성하는, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환」이란, 예를 들어 이하의 환을 들 수 있다.
[화학식 14]
Figure pct00014
「R7 및 R8이, 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 형성하는, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환」이란, 예를 들어 이하의 환을 들 수 있다.
[화학식 15]
Figure pct00015
「비방향족 탄소환 다이일」이란, 상기 「비방향족 탄소환」으로부터 유도되는 2가의 기를 의미한다. 예를 들어, 사이클로프로페인다이일, 사이클로뷰테인다이일, 사이클로펜테인다이일, 사이클로헥세인다이일, 사이클로헵테인다이일, 사이클로옥테인다이일, 바이사이클로[2.2.2]옥테인다이일, 바이사이클로[2.2.1]헵테인다이일, 아다만테인다이일 등을 들 수 있다. 1개의 탄소 원자가 2개의 결합손을 갖고 있어도 된다. 예를 들어, 사이클로헥세인-1,1-다이일, 아다만테인-2,2-다이일 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환식기」란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의, 방향족 환식기를 의미한다.
2환 이상의 방향족 헤테로환식기는, 단환 또는 2환 이상의 방향족 헤테로환식기에, 상기 「방향족 탄소환식기」에 있어서의 환이 축합된 것도 포함하고, 해당 결합손은 어느 환에 갖고 있어도 된다.
단환의 방향족 헤테로환식기로서는, 5∼8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 5원 방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들어, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨릴, 싸이엔일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴 등을 들 수 있다. 6원 방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들어, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 등을 들 수 있다.
2환의 방향족 헤테로환식기로서는, 8∼10원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 9원 또는 10원이다. 예를 들어, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 나프티리딘일, 퀴녹살린일, 퓨린일, 프테리딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조퓨릴, 아이소벤조퓨릴, 벤조싸이엔일, 벤조트라이아졸릴, 이미다조피리딜, 트라이아졸로피리딜, 이미다조싸이아졸릴, 피라지노피리다진일, 옥사졸로피리딜, 싸이아졸로피리딜 등을 들 수 있다.
3환 이상의 방향족 헤테로환식기로서는, 13∼15원이 바람직하다. 예를 들어, 카바졸릴, 아크리딘일, 잔텐일, 페노싸이아진일, 페녹사싸이인일, 페녹사진일, 다이벤조퓨릴 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환」이란, 상기 「방향족 헤테로환식기」로부터 유도되는 환을 의미한다.
「비방향족 헤테로환식기」란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의, 비방향족 환식기를 의미한다. 2환 이상의 비방향족 헤테로환식기는, 단환 또는 2환 이상의 비방향족 헤테로환식기에, 상기 「방향족 탄소환식기」, 「비방향족 탄소환식기」, 및/또는 「방향족 헤테로환식기」에 있어서의 각각의 환이 축합된 것, 더욱이, 단환 또는 2환 이상의 비방향족 탄소환식기에, 상기 「방향족 헤테로환식기」에 있어서의 환이 축합된 것도 포함하고, 해당 결합손은 어느 환에 갖고 있어도 된다.
더욱이, 「비방향족 헤테로환식기」는, 이하와 같이 가교하고 있는 기, 또는 스파이로환을 형성하는 기도 포함한다.
[화학식 16]
Figure pct00016
단환의 비방향족 헤테로환식기로서는, 3∼8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다.
3원 비방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들어, 싸이이란일, 옥시란일, 아지리딘일 등을 들 수 있다. 4원 비방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들어, 옥세탄일, 아제티딘일 등을 들 수 있다. 5원 비방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들어, 옥사싸이올란일, 싸이아졸리딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로싸이아졸릴, 테트라하이드로아이소싸이아졸릴, 다이옥솔란일, 다이옥솔릴, 싸이올란일 등을 들 수 있다. 6원 비방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들어, 다이옥산일, 싸이안일, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일, 모폴리노, 싸이오모폴린일, 싸이오모폴리노, 다이하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로옥사진일, 테트라하이드로피리다진일, 헥사하이드로피리미딘일, 다이옥사진일, 싸이인일, 싸이아진일 등을 들 수 있다. 7원 비방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들어, 헥사하이드로아제핀일, 테트라하이드로다이아제핀일, 옥세판일 등을 들 수 있다.
2환 이상의 비방향족 헤테로환식기로서는, 8∼20원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 8∼10원이다. 예를 들어, 인돌린일, 아이소인돌린일, 크로만일, 아이소크로만일 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환」이란, 상기 「비방향족 헤테로환식기」로부터 유도되는 환을 의미한다.
「R7 및 R8이, 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 형성하는, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환」이란, 예를 들어 이하의 환을 들 수 있다.
[화학식 17]
Figure pct00017
(식 중, R＇는 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 카바모일, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 또는, 치환 혹은 비치환된 알킬카보닐)
「R4 및 RU가, 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 형성하는, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환」이란, 예를 들어 이하의 환을 들 수 있다.
[화학식 18]
Figure pct00018
「비방향족 헤테로환 다이일」이란, 상기 「비방향족 헤테로환」으로부터 유도되는 2가의 기를 의미한다. 「비방향족 헤테로환 다이일」은, 질소 원자, 산소 원자, 및/또는 황 원자를 1∼4개 포함하는 탄소수 1∼9의 비방향환 다이일을 포함하고, 예를 들어, 피롤린다이일, 피롤리딘다이일, 이미다졸린다이일, 이미다졸리딘다이일, 피라졸린다이일, 피라졸리딘다이일, 피페리딘다이일, 피페라진다이일, 모폴린다이일, 테트라하이드로피란다이일 등을 들 수 있다. 1개의 탄소 원자가 2개의 결합손을 갖고 있어도 된다. 예를 들어, 테트라하이드로피란-4,4-다이일, 피페리딘-4,4-다이일 등을 들 수 있다.
「트라이알킬실릴」이란, 상기 「알킬」 3개가 규소 원자에 결합하고 있는 기를 의미한다. 3개의 알킬기는 동일해도 상이해도 된다. 예를 들어, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, tert-뷰틸다이메틸실릴 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, 「치환기군 α로 치환되어 있어도 되는」이란, 「치환기군 α로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는」 것을 의미한다. 치환기군 β, γ 및 γ＇ 등에 대해서도 마찬가지이다.
「치환 알킬」, 「치환 알켄일」, 「치환 알킨일」, 「치환 알킬옥시」, 「치환 알켄일옥시」, 「치환 알킨일옥시」, 「치환 알킬카보닐옥시」, 「치환 알켄일카보닐옥시」, 「치환 알킨일카보닐옥시」, 「치환 알킬카보닐」, 「치환 알켄일카보닐」, 「치환 알킨일카보닐」, 「치환 알킬옥시카보닐」, 「치환 알켄일옥시카보닐」, 「치환 알킨일옥시카보닐」, 「치환 알킬설판일」, 「치환 알켄일설판일」, 「치환 알킨일설판일」, 「치환 알킬설핀일」, 「치환 알켄일설핀일」, 「치환 알킨일설핀일」, 「치환 알킬설폰일」, 「치환 알켄일설폰일」, 「치환 알킨일설폰일」 등의 치환기로서는, 다음의 치환기군 A를 들 수 있다. 임의의 위치의 탄소 원자가 다음의 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기와 결합하고 있어도 된다.
치환기군 A: 할로젠, 하이드록시, 카복시, 폼일, 폼일옥시, 설판일, 설피노, 설포, 싸이오폼일, 싸이오카복시, 다이싸이오카복시, 싸이오카바모일, 사이아노, 나이트로, 나이트로소, 아자이도, 하이드라지노, 유레이도, 아미디노, 구아니디노, 펜타플루오로싸이오, 트라이알킬실릴,
치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알켄일옥시, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킨일옥시, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐옥시, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알켄일카보닐옥시, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킨일카보닐옥시, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알켄일카보닐, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킨일카보닐, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시카보닐, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알켄일옥시카보닐, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킨일옥시카보닐, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알켄일설판일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킨일설판일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬설핀일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알켄일설핀일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킨일설핀일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알켄일설폰일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킨일설폰일,
치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 아미노, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 이미노, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 카바모일, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 설파모일,
치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 옥시, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 옥시, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 옥시, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 카보닐옥시, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 카보닐옥시, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 카보닐옥시, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 카보닐옥시, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 카보닐, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 카보닐, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 카보닐, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 카보닐, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 옥시카보닐, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 옥시카보닐, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 옥시카보닐, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시카보닐, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 알킬옥시, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 알킬옥시, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 알킬옥시, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시카보닐, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 알킬옥시카보닐, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 알킬옥시카보닐, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 알킬옥시카보닐, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 설판일, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 설판일, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 설판일, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 설판일, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 설핀일, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 설핀일, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 설핀일, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 설핀일, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 설폰일, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 설폰일, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 설폰일 및 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 설폰일.
치환기군 α: 할로젠, 하이드록시, 카복시, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 알켄일옥시, 알킨일옥시, 설판일, 및 사이아노.
치환기군 β: 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알켄일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킨일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알켄일카보닐, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킨일카보닐, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알켄일설판일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킨일설판일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬설핀일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알켄일설핀일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킨일설핀일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알켄일설폰일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킨일설폰일,
치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 알킬, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 알킬, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 알킬, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 카보닐, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 카보닐, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 카보닐, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 카보닐, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 옥시카보닐, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 옥시카보닐, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 옥시카보닐, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시카보닐, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 설판일, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 설판일, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 설판일, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 설판일, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 설핀일, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 설핀일, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 설핀일, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 설핀일, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 설폰일, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 설폰일, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 설폰일 및 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 설폰일.
치환기군 γ: 치환기군 α, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬카보닐, 할로알킬카보닐, 알켄일카보닐, 및 알킨일카보닐.
치환기군 γ＇: 치환기군 γ 및 옥소.
「치환 방향족 탄소환식기」, 「치환 방향족 헤테로환식기」, 「치환 방향족 탄소환 옥시」, 「치환 방향족 헤테로환 옥시」, 「치환 방향족 탄소환 카보닐옥시」, 「치환 방향족 헤테로환 카보닐옥시」, 「치환 방향족 탄소환 카보닐」, 「치환 방향족 헤테로환 카보닐」, 「치환 방향족 탄소환 옥시카보닐」, 「치환 방향족 헤테로환 옥시카보닐」, 「치환 방향족 탄소환 설판일」, 「치환 방향족 헤테로환 설판일」, 「치환 방향족 탄소환 설핀일」, 「치환 방향족 헤테로환 설핀일」, 「치환 방향족 탄소환 설폰일」, 「치환 방향족 헤테로환 설폰일」 및 「R5 및 R7이, 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 형성하는, 치환 방향족 탄소환」 등의 「방향족 탄소환」 및 「방향족 헤테로환」의 환상의 치환기로서는, 다음의 치환기군 B를 들 수 있다. 환상의 임의의 위치의 원자가 다음의 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기와 결합하고 있어도 된다.
치환기군 B: 할로젠, 하이드록시, 카복시, 폼일, 폼일옥시, 설판일, 설피노, 설포, 싸이오폼일, 싸이오카복시, 다이싸이오카복시, 싸이오카바모일, 사이아노, 나이트로, 나이트로소, 아자이도, 하이드라지노, 유레이도, 아미디노, 구아니디노, 펜타플루오로싸이오, 트라이알킬실릴,
치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알켄일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킨일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알켄일옥시, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킨일옥시, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐옥시, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알켄일카보닐옥시, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킨일카보닐옥시, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알켄일카보닐, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킨일카보닐, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시카보닐, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알켄일옥시카보닐, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킨일옥시카보닐, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알켄일설판일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킨일설판일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬설핀일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알켄일설핀일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킨일설핀일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알켄일설폰일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킨일설폰일,
치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 아미노, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 이미노, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 카바모일, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 설파모일,
치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 옥시, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 옥시, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 옥시, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 카보닐옥시, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 카보닐옥시, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 카보닐옥시, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 카보닐옥시, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 카보닐, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 카보닐, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 카보닐, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 카보닐, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 옥시카보닐, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 옥시카보닐, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 옥시카보닐, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시카보닐, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 알킬, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 알킬, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 알킬, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 알킬옥시, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 알킬옥시, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 알킬옥시, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시카보닐, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 알킬옥시카보닐, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 알킬옥시카보닐, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 알킬옥시카보닐, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬옥시알킬, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 알킬옥시알킬, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 알킬옥시알킬, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 알킬옥시알킬, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 설판일, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 설판일, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 설판일, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 설판일, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 설핀일, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 설핀일, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 설핀일, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 설핀일, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 설폰일, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 설폰일, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 설폰일 및 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 설폰일.
「치환 비방향족 탄소환식기」, 「치환 비방향족 헤테로환식기」, 「치환 비방향족 탄소환 옥시」, 「치환 비방향족 헤테로환 옥시」, 「치환 비방향족 탄소환 카보닐옥시」, 「치환 비방향족 헤테로환 카보닐옥시」, 「치환 비방향족 탄소환 카보닐」, 「치환 비방향족 헤테로환 카보닐」, 「치환 비방향족 탄소환 옥시카보닐」, 「치환 비방향족 헤테로환 옥시카보닐」, 「치환 비방향족 탄소환 설판일」, 「치환 비방향족 헤테로환 설판일」, 「치환 비방향족 탄소환 설핀일」, 「치환 비방향족 헤테로환 설핀일」, 「치환 비방향족 탄소환 설폰일」, 「치환 비방향족 헤테로환 설폰일」, 「치환 비방향족 탄소환 다이일」, 「치환 비방향족 헤테로환 다이일」, 「치환 비방향족 탄소환 옥시이미노」, 「치환 비방향족 탄소환 이미노옥시」, 「R5 및 R7이, 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 형성하는, 치환 비방향족 탄소환」, 「R7 및 R8이, 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 형성하는, 치환 비방향족 탄소환」, 「R7 및 R8이, 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 형성하는, 치환 비방향족 헤테로환」 및 「R4 및 RU가, 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어 형성하는, 치환 비방향족 헤테로환」의 「비방향족 탄소환」 및 「비방향족 헤테로환」의 환상의 치환기로서는, 다음의 치환기군 C를 들 수 있다. 환상의 임의의 위치의 원자가 다음의 치환기군 C로부터 선택되는 1 이상의 기와 결합하고 있어도 된다.
치환기군 C: 치환기군 B 및 옥소.
「비방향족 탄소환」 및 「비방향족 헤테로환」이 「옥소」로 치환되어 있는 경우, 이하와 같이 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자가 치환되어 있는 환을 의미한다.
[화학식 19]
Figure pct00019
「치환 아미노」, 「치환 이미노」, 「치환 카바모일」 및 「치환 설파모일」의 치환기로서는, 다음의 치환기군 D를 들 수 있다. 치환기군 D로부터 선택되는 1 또는 2의 기로 치환되어 있어도 된다.
치환기군 D: 할로젠, 하이드록시, 카복시, 사이아노, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알켄일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킨일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알켄일카보닐, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킨일카보닐, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알켄일설판일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킨일설판일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬설핀일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알켄일설핀일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킨일설핀일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알켄일설폰일, 치환기군 α로 치환되어 있어도 되는 알킨일설폰일,
치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 아미노, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 이미노, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 카바모일, 치환기군 β로 치환되어 있어도 되는 설파모일,
치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 알킬, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 알킬, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 알킬, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 알킬, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 카보닐, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 카보닐, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 카보닐, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 카보닐, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 옥시카보닐, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 옥시카보닐, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 옥시카보닐, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 옥시카보닐, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 설판일, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 설판일, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 설판일, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 설판일, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 설핀일, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 설핀일, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 설핀일, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 설핀일, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환 설폰일, 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환 설폰일, 치환기군 γ로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환 설폰일 및 치환기군 γ＇로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환 설폰일.
식(I)로 표시되는 화합물에 있어서의, R1, R1B, R1C, L, R2, R3, X, Y, U, V, W, ZA, ZB, ZC, R5, R6, R7, R8, RX, RY, RV, RW, RU 및 R4의 바람직한 태양을 이하에 나타낸다. 식(I)로 표시되는 화합물로서는, 이하에 나타나는 구체예의 모든 조합의 태양이 예시된다.
R1은, 카복시, 사이아노, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, -C(=O)-NR1BR1C 또는 -CH=CHC(=O)-OH이고; R1B 및 R1C는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 아미노설폰일 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 설폰일이다(이하, a-1로 한다).
R1은, 카복시 또는 -C(=O)-NR1BR1C이고; R1B 및 R1C는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 아미노설폰일 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 설폰일이다(이하, a-2로 한다).
R1은, 카복시이다(이하, a-3으로 한다).
L은, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 다이일, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 다이일 또는 치환 혹은 비치환된 알킬렌이다(이하, b-1로 한다).
L은, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 다이일 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 다이일이다(이하, b-2로 한다).
L은, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 다이일이다(이하, b-3으로 한다).
L은, 치환 혹은 비치환된 아다만테인다이일 또는 치환 혹은 비치환된 사이클로헥세인다이일이다(이하, b-4로 한다).
L은, 치환 혹은 비치환된 아다만테인-2,2-다이일 또는 치환 혹은 비치환된 사이클로헥세인-1,1-다이일이다(이하, b-5로 한다).
L은, 치환기군 a(치환기군 a: 사이아노, 알킬옥시, 하이드록시 및 할로젠)로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 비방향족 탄소환 다이일 혹은 비치환 비방향족 탄소환 다이일이다(이하, b-6으로 한다).
L은, 치환기군 a로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 아다만테인다이일 혹은 비치환 아다만테인다이일이다(이하, b-7로 한다).
L은, 치환기군 a로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 아다만테인-2,2-다이일 혹은 비치환 아다만테인-2,2-다이일이다(이하, b-8로 한다).
L은, 할로젠으로 치환된 사이클로헥세인다이일 혹은 비치환 사이클로헥세인다이일이다(이하, b-9로 한다).
L은, 할로젠으로 치환된 사이클로헥세인-1,1-다이일 혹은 비치환 사이클로헥세인-1,1-다이일이다(이하, b-10으로 한다).
L은, 치환기군 a로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 아다만테인다이일, 비치환 아다만테인다이일, 할로젠으로 치환된 사이클로헥세인다이일 혹은 비치환 사이클로헥세인다이일이다(이하, b-11로 한다).
L은, 치환기군 a로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 아다만테인-2,2-다이일, 비치환 아다만테인-2,2-다이일, 할로젠으로 치환된 사이클로헥세인-1,1-다이일 혹은 비치환 사이클로헥세인-1,1-다이일이다(이하, b-12로 한다).
L은, 치환기군 a로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 아다만테인-2,2-다이일이다(이하, b-13으로 한다).
L은, 비치환 아다만테인-2,2-다이일이다(이하, b-14로 한다).
L은, 할로젠으로 치환된 사이클로헥세인-1,1-다이일이다(이하, b-15로 한다).
L은, 비치환 사이클로헥세인-1,1-다이일이다(이하, b-16으로 한다).
R2는, 치환 혹은 비치환된 알킬이다(이하, c-1로 한다).
R2는, 할로젠으로 치환된 알킬 혹은 비치환된 알킬이다(이하, c-2로 한다).
R2는, 할로젠으로 치환된 알킬이다(이하, c-3으로 한다).
R3은, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 아미노 또는 치환 혹은 비치환된 카바모일이다(이하, d-1로 한다).
R3은, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시 또는 치환 혹은 비치환된 아미노이다(이하, d-2로 한다).
R3은, 수소 원자 또는 치환 혹은 비치환된 알킬이다(이하, d-3으로 한다).
R3은, 수소 원자 또는 치환기군 b(치환기군 b: 다이알킬아미노, 아미노 및 하이드록시)로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 알킬 또는 비치환된 알킬이다(이하, d-4로 한다).
R3은, 수소 원자이다(이하, d-5로 한다).
X는, =CRX- 또는 =N-이고, Rx는, 수소 원자, 사이아노, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 알킬 또는 치환 혹은 비치환된 카바모일이다(이하, e-1로 한다).
X는, =CRX- 또는 =N-이고, Rx는, 수소 원자, 할로젠 또는 치환 혹은 비치환된 알킬이다(이하, e-2로 한다).
X는, =CRX- 또는 =N-이고, Rx는, 수소 원자, 할로젠 또는 비치환된 알킬이다(이하, e-3으로 한다).
X는, =CH- 또는 =N-이다(이하, e-4로 한다).
X는, =CH-이다(이하, e-5로 한다).
X는, =N-이다(이하, e-6으로 한다).
Y는, =CRY- 또는 =N-이고, Ry는, 수소 원자, 사이아노, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 알킬 또는 치환 혹은 비치환된 카바모일이다(이하, f-1로 한다).
Y는, =CRY- 또는 =N-이고, Ry는, 수소 원자 또는 할로젠이다(이하, f-2로 한다).
Y는, =CH- 또는 =N-이다(이하, f-3으로 한다).
Y는, =CH-이다(이하, f-4로 한다).
Y는, =N-이다(이하, f-5로 한다).
U는, -CRU= 또는 -N=이고, RU는, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알켄일, 치환 혹은 비치환된 아미노, 하이드록시, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기이다(이하, g-1로 한다).
U는, -CRU= 또는 -N=이고, RU는, 수소 원자, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시 또는 치환 혹은 비치환된 알킬옥시이다(이하, g-2로 한다).
U는, -CRU= 또는 -N=이고, RU는, 수소 원자, 할로젠, 피라졸릴로 치환된 비방향족 탄소환 옥시 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시, 옥세탄일 치환된 비방향족 헤테로환 옥시 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 또는, 비치환된 알킬옥시이다(이하, g-3으로 한다).
U는, -CH= 또는 -N=이다(이하, g-4로 한다).
U는, -CH=이다(이하, g-5로 한다).
U는, -N=이다(이하, g-6으로 한다).
V는, -CRV= 또는 -N=이고, RV는, 수소 원자, 사이아노, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 알킬 또는 치환 혹은 비치환된 카바모일이다(이하, h-1로 한다).
V는, -CRV= 또는 -N=이고, RV는, 수소 원자, 사이아노 또는 치환 혹은 비치환된 카바모일이다(이하, h-2로 한다).
V는, -CRV= 또는 -N=이고, RV는, 수소 원자, 사이아노 또는 비치환된 카바모일이다(이하, h-3으로 한다).
V는, -CH= 또는 -N=이다(이하, h-4로 한다).
V는, -CH=이다(이하, h-5로 한다).
V는, -N=이다(이하, h-6으로 한다).
W는, =CRW- 또는 =N-이고, RW는, 수소 원자, 사이아노, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 알킬 또는 치환 혹은 비치환된 카바모일이다(이하, i-1로 한다).
W는, =CH- 또는 =N-이다(이하, i-2로 한다).
W는, =CH-이다(이하, i-3으로 한다).
W는, =N-이다(이하, i-4로 한다).
ZA는, -C= 또는 -N-이다(이하, j-1로 한다).
ZA는, -C=이다(이하, j-2로 한다).
ZA는, -N-이다(이하, j-3으로 한다).
ZB는, -CR5R6-, -CR5=, -NR5- 또는 -N=이고, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 하이드록시 또는 치환 혹은 비치환된 알킬, 또는, R5 및 R6은 하나로 되어 옥소를 형성한다(이하, k-1로 한다).
ZB는, -CR5R6-, -CR5= 또는 -NR5-이고, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 하이드록시 또는 치환 혹은 비치환된 알킬, 또는, R5 및 R6은 하나로 되어 옥소를 형성한다(이하, k-2로 한다).
ZB는, -CR5R6- 또는 -CR5=이고, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 하이드록시 또는 치환 혹은 비치환된 알킬, 또는, R5 및 R6은 하나로 되어 옥소를 형성한다(이하, k-3으로 한다).
ZB는, -CR5R6-이고, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 하이드록시 또는 치환 혹은 비치환된 알킬, 또는, R5 및 R6은 하나로 되어 옥소를 형성하고 있어도 된다(이하, k-4로 한다).
ZB는, -CR5=이고, R5는, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 하이드록시 또는 치환 혹은 비치환된 알킬이다(이하, k-5로 한다).
ZB는, -CR5R6- 또는 -CR5=이고, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 또는, R5 및 R6은 하나로 되어 옥소를 형성한다(이하, k-6으로 한다).
ZB는, -CR5R6-이고, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 또는, R5 및 R6은 하나로 되어 옥소를 형성한다(이하, k-7로 한다).
ZB는, -CR5=이고, R5는, 수소 원자 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기이다(이하, k-8로 한다).
ZB는, -CR5R6- 또는 -CR5=이고, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자이다(이하, k-9로 한다).
ZB는, -CR5R6-이고, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자이다(이하, k-10으로 한다).
ZB는, -CR5=이고, R5는, 수소 원자이다(이하, k-11로 한다).
ZB는, -CR5R6- 또는 -CR5=이고, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 또는, R5 및 R6은 하나로 되어 옥소를 형성한다(이하, k-12로 한다).
ZB는, -CR5R6-이고, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 또는, R5 및 R6은 하나로 되어 옥소를 형성한다(이하, k-13으로 한다).
ZB는, -CR5=이고, R5는, 수소 원자 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이다(이하, k-14로 한다).
ZB는, -CH2-이다(이하, k-15로 한다).
ZB는, -CH=이다(이하, k-16으로 한다).
ZC는, -CR7R8-, -CR7=, -NR7- 또는 =N-이고, R7 및 R8은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시카보닐, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시카보닐, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 설폰일, 치환 혹은 비치환된 알킬설폰일, 또는, R7 및 R8은 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성한다(이하, l-1로 한다).
ZC는, -CR7R8-, -CR7= 또는 -NR7-이고, R7 및 R8은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시카보닐, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시카보닐, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 설폰일, 치환 혹은 비치환된 알킬설폰일, 또는, R7 및 R8은 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하고 있어도 된다(이하, l-2로 한다).
ZC는, -CR7R8- 또는 -NR7-이고, R7 및 R8은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시카보닐, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시카보닐, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 설폰일, 치환 혹은 비치환된 알킬설폰일, 또는, R7 및 R8은 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하고 있어도 된다(이하, l-3으로 한다).
ZC는, -CR7R8-이고, R7 및 R8은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시카보닐, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시카보닐, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 설폰일, 치환 혹은 비치환된 알킬설폰일, 또는, R7 및 R8은 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하고 있어도 된다(이하, l-4로 한다).
ZC는, -NR7-이고, R7은, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시카보닐, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시카보닐, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 설폰일 또는 치환 혹은 비치환된 알킬설폰일이다(이하, l-5로 한다).
ZC는, -CR7R8- 또는 -NR7-이고, R7 및 R8은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시카보닐, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시카보닐, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 설폰일, 또는, R7 및 R8은 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성한다(이하, l-6으로 한다).
ZC는, -CR7R8-이고, R7 및 R8은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 또는, R7 및 R8은 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성한다(이하, l-7로 한다).
ZC는, -NR7-이고, R7은, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시카보닐, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시카보닐, 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 설폰일이다(이하, l-8로 한다).
ZC는, -CR7R8- 또는 -NR7-이고, R7 및 R8은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기군 c(치환기군 c: 할로젠, 하이드록시, 알킬옥시, 비방향족 탄소환식기, 할로젠으로 치환된 비방향족 탄소환식기, 비방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환 카보닐 및 방향족 탄소환식기)로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 알킬 혹은 비치환된 알킬, 치환기군 d(치환기군 d: 할로젠, 알킬옥시, 사이아노, 하이드록시, 할로알킬 및 페닐로 치환된 알킬옥시)로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 비방향족 탄소환식기 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환된 비방향족 헤테로환식기 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 e(치환기군 e: 할로젠, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시 및 사이아노)로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 방향족 탄소환식기 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환기군 f(치환기군 f: 알킬, 할로젠, 할로알킬, 알킬옥시, 하이드록시 및 사이아노)로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 방향족 헤테로환식기 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 비치환된 비방향족 탄소환 옥시카보닐, 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시카보닐, 비치환된 비방향족 탄소환 설폰일, 또는, R7 및 R8은 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어, 할로젠으로 치환된 비방향족 탄소환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환, 또는, 치환기군 g(치환기군 g: 알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 페닐로 치환된 알킬옥시카보닐, 알킬옥시카보닐, 비방향족 헤테로환식기, 알킬카바모일, 비방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기 및 할로젠으로 치환된 방향족 헤테로환식기)로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 비방향족 헤테로환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성한다(이하, l-9로 한다).
ZC는, -CR7R8-이고, R7 및 R8은 각각 독립적으로, 수소 원자, 비치환된 알킬, 비치환된 비방향족 탄소환식기, 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 또는, R7 및 R8은 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어, 할로젠으로 치환된 비방향족 탄소환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환, 또는, 치환기군 g로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 비방향족 헤테로환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성한다(이하, l-10으로 한다).
ZC는, -NR7-이고, R7은, 수소 원자, 치환기군 c로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 알킬 혹은 비치환된 알킬, 치환기군 d로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 비방향족 탄소환식기 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환된 비방향족 헤테로환식기 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 e로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 방향족 탄소환식기 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환기군 f로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 방향족 헤테로환식기 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 비치환된 비방향족 탄소환 옥시카보닐, 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시카보닐 또는 비치환된 비방향족 탄소환 설폰일이다(이하, l-11로 한다).
ZC는, -CR7R8-이고, R7 및 R8은 각각 독립적으로, 비치환된 알킬이다(이하, l-12로 한다).
ZC는, -NR7-이고, R7은, 비치환된 알킬이다(이하, l-13으로 한다).
R4는, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환 옥시, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환 옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알켄일, 치환 혹은 비치환된 아미노, 치환 혹은 비치환된 카바모일, 하이드록시, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 카보닐, 또는 R4 및 RU는 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성한다(이하, m-1로 한다).
R4는, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환 옥시, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환 옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알켄일, 치환 혹은 비치환된 아미노, 치환 혹은 비치환된 카바모일, 하이드록시, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 카보닐, 또는 R4 및 RU는 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성한다(이하, m-2로 한다).
R4는, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환 옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알켄일, 치환 혹은 비치환된 아미노, 치환 혹은 비치환된 카바모일, 하이드록시, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 카보닐, 또는 R4 및 RU는 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성한다(이하, m-3으로 한다).
R4는, 치환기군 h(치환기군 h: 할로젠, 하이드록시, 알킬옥시, 사이아노, 알킬카보닐옥시, 치환 방향족 헤테로환식기(치환기: 알킬 또는 알킬옥시), 비방향족 헤테로환식기, 치환 비방향족 헤테로환식기(치환기: 방향족 헤테로환식기, 알킬 또는 할로젠), 방향족 헤테로환 아미노, 방향족 탄소환식기, 및, 알킬옥시로 치환된 방향족 탄소환식기)로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 알킬옥시 혹은 비치환된 알킬옥시;
치환기군 j(치환기군 j: 알킬, 할로젠, 할로알킬, 사이아노 알킬, 알킬카보닐, 알킬카바모일, 알킬옥시카보닐, 알킬옥시알킬, 알킬설폰일 알킬, 비방향족 헤테로환식기, 치환 방향족 헤테로환식기(치환기: 알킬, 알킬옥시, 할로젠, 할로알킬 또는 사이아노), 방향족 헤테로환식기, 비방향족 탄소환식기, 할로젠으로 치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 비방향족 헤테로환식기(치환기: 할로젠 또는 알킬카보닐), 비방향족 헤테로환 알킬, 비방향족 탄소환 알킬, 할로젠으로 치환된 비방향족 탄소환 알킬, 알킬로 치환된 방향족 헤테로환 알킬, 비방향족 헤테로환 카보닐, 비방향족 탄소환 카보닐, 방향족 헤테로환 카보닐, 방향족 탄소환 알킬옥시카보닐, 및, 비방향족 탄소환 설폰일)로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 비방향족 헤테로환 옥시 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시;
치환기군 k(치환기군 k: 알킬, 할로젠, 할로알킬, 알킬옥시, 알킬설폰일, 할로알킬아미노, 알킬아미노, 방향족 헤테로환식기, 할로젠으로 치환된 비방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 할로젠으로 치환된 방향족 헤테로환식기, 할로젠으로 치환된 방향족 헤테로환 아미노, 할로젠으로 치환된 비방향족 헤테로환 알킬, 비방향족 탄소환 옥시, 및, 할로젠으로 치환된 비방향족 탄소환이미노옥시)로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 비방향족 탄소환 옥시 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시;
방향족 탄소환 옥시;
치환기군 l(치환기군 l: 할로젠, 방향족 탄소환식기, 알킬옥시로 치환된 방향족 탄소환식기, 비방향족 헤테로환식기, 및, 치환 비방향족 헤테로환식기(치환기: 방향족 헤테로환식기, 알킬 또는 할로젠으로 치환된 비방향족 헤테로환식기), 및, 할로젠으로 치환된 비방향족 탄소환 옥시이미노)로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 알킬 혹은 비치환된 알킬;
치환기군 m(치환기군 m: 알킬옥시로 치환된 방향족 탄소환식기, 비방향족 헤테로환식기, 및, 방향족 탄소환 알킬옥시카보닐로 치환된 비방향족 헤테로환식기)로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 알켄일 혹은 비치환된 알켄일;
치환기군 n(치환기군 n: 알킬옥시로 치환된 방향족 탄소환 알킬, 알킬옥시로 치환된 방향족 탄소환 카보닐, 방향족 헤테로환식기로 치환된 비방향족 헤테로환식기, 방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환 설폰일, 방향족 탄소환 카보닐, 알킬, 및, 할로알킬로 치환된 방향족 헤테로환식기)로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 아미노 혹은 비치환된 아미노;
할로알킬로 치환된 카바모일 혹은 비치환된 카바모일;
하이드록시;
할로젠;
알킬옥시알킬로 치환된 방향족 탄소환식기 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기;
비치환된 방향족 헤테로환식기;
치환기군 o(치환기군 o: 방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환 알킬, 방향족 헤테로환 알킬, 및, 할로알킬)로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 비방향족 헤테로환식기 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기;
치환기군 p(치환기군 p: 카바모일, 및, 다이알킬카바모일)로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 비방향족 탄소환식기 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기;
치환기군 q(치환기군 q: 방향족 헤테로환식기, 할로알킬, 할로젠으로 치환된 비방향족 헤테로환식기, 할로젠으로 치환된 방향족 헤테로환식기, 할로젠, 및, 알킬옥시)로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 비방향족 헤테로환 카보닐 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 카보닐;
할로젠으로 치환된 비방향족 탄소환 옥시이미노;
또는 R4 및 RU는 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어, 할로젠으로 치환된 비방향족 헤테로환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성한다(이하, m-4로 한다).
R4는, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시, 치환 혹은 비치환된 카바모일, 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 카보닐이다(이하, m-5로 한다).
R4는, 치환기군 h로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 알킬옥시 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환기군 j로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 비방향족 헤테로환 옥시 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 치환기군 k로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 비방향족 탄소환 옥시 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시, 할로알킬로 치환된 카바모일 혹은 비치환된 카바모일, 또는, 치환기군 q로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 비방향족 헤테로환 카보닐 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 카보닐이다(이하, m-6으로 한다).
R4는, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시이다(이하, m-7로 한다).
R4는, 치환기군 h로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 알킬옥시 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환기군 j로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 비방향족 헤테로환 옥시 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 또는, 치환기군 k로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 비방향족 탄소환 옥시 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시이다(이하, m-8로 한다).
R4는, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시이다(이하, m-9로 한다).
R4는, 치환기군 h로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 알킬옥시 혹은 비치환된 알킬옥시이다(이하, m-10으로 한다).
R4는, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시이다(이하, m-11로 한다).
R4는, 치환기군 j로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 비방향족 헤테로환 옥시 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시이다(이하, m-12로 한다).
R4는, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시이다(이하, m-13으로 한다).
R4는, 치환기군 k로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 비방향족 탄소환 옥시 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시이다(이하, m-14로 한다).
R4는, 치환기군 k로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 비방향족 탄소환 옥시이다(이하, m-15로 한다).
R4는, 치환 비방향족 탄소환 옥시(치환기: 할로젠으로 치환된 비방향족 헤테로환식기)이다(이하, m-16으로 한다).
R4는, 치환 비방향족 헤테로환 옥시(치환기: 방향족 헤테로환식기)이다(이하, m-17로 한다).
R4는, 치환 비방향족 헤테로환 옥시(치환기: 할로젠으로 치환된 방향족 헤테로환식기)이다(이하, m-18로 한다).
R4는, 치환 비방향족 헤테로환 옥시(치환기: 할로알킬)이다(이하, m-19로 한다).
R4는, 치환 비방향족 탄소환 옥시(치환기: 할로알킬아미노)이다(이하, m-20으로 한다).
더욱이, 식(I)로 표시되는 화합물로서는, 이하에 나타나는 구체예의 모든 조합의 태양이 예시된다.
식:
[화학식 20]
Figure pct00020
으로 표시되는 기, R1, R1B, R1C, L, R2, R3, V, W, R5, R6, R7, R8, RX, RY, RV, RW, RU 및 R4의 바람직한 태양을 이하에 나타낸다.
식:
[화학식 21]
Figure pct00021
으로 표시되는 기는, 이하의 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h) 또는 (I-i)이다.
[화학식 22]
Figure pct00022
식:
[화학식 23]
Figure pct00023
으로 표시되는 기는, (I-a), (I-b), (I-h) 또는 (I-i)이다.
식:
[화학식 24]
Figure pct00024
으로 표시되는 기는, (I-a), (I-b) 또는 (I-i)이다.
식:
[화학식 25]
Figure pct00025
으로 표시되는 기는, (I-a) 또는 (I-b)이다.
식:
[화학식 26]
Figure pct00026
으로 표시되는 기는, (I-a)이다.
식:
[화학식 27]
Figure pct00027
으로 표시되는 기는, (I-b)이다.
Rx는, 수소 원자, 사이아노, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 알킬 또는 치환 혹은 비치환된 카바모일이다(이하, ee-1로 한다).
Rx는, 수소 원자, 할로젠 또는 치환 혹은 비치환된 알킬이다(이하, ee-2로 한다).
Rx는, 수소 원자, 할로젠 또는 비치환된 알킬이다(이하, ee-3으로 한다).
Rx는, 수소 원자이다(이하, ee-4로 한다).
Ry는, 수소 원자, 사이아노, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 알킬 또는 치환 혹은 비치환된 카바모일이다(이하, ff-1로 한다).
Ry는, 수소 원자 또는 할로젠이다(이하, ff-2로 한다).
Ry는, 수소 원자이다(이하, ff-3으로 한다).
RU는, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알켄일, 치환 혹은 비치환된 아미노, 하이드록시, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기이다(이하, gg-1로 한다).
RU는, 수소 원자, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시 또는 치환 혹은 비치환된 알킬옥시이다(이하, gg-2로 한다).
RU는, 수소 원자, 할로젠, 피라졸릴로 치환된 비방향족 탄소환 옥시 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시, 옥세탄일 치환된 비방향족 헤테로환 옥시 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 또는, 비치환된 알킬옥시이다(이하, gg-3으로 한다).
RU는, 수소 원자이다(이하, gg-4로 한다).
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 하이드록시 또는 치환 혹은 비치환된 알킬, 또는, R5 및 R6은 하나로 되어 옥소를 형성한다(이하, kk-1로 한다).
R5는, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 하이드록시 또는 치환 혹은 비치환된 알킬이다(이하, kk-5로 한다).
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 또는, R5 및 R6은 하나로 되어 옥소를 형성한다(이하, kk-6으로 한다).
R5는, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기이다(이하, kk-8로 한다).
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자이다(이하, kk-9로 한다).
R5는, 수소 원자이다(이하, kk-10으로 한다).
R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 또는, R5 및 R6은 하나로 되어 옥소를 형성한다(이하, kk-12로 한다).
R5는, 수소 원자, 비치환된 비방향족 헤테로환식기이다(이하, kk-14로 한다).
R7 및 R8은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시카보닐, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시카보닐, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 설폰일, 치환 혹은 비치환된 알킬설폰일, 또는, R7 및 R8은 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성한다(이하, ll-1로 한다).
R7은, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시카보닐, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시카보닐, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 설폰일 또는 치환 혹은 비치환된 알킬설폰일이다(이하, ll-5로 한다).
R7 및 R8은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시카보닐, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시카보닐, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 설폰일, 또는, R7 및 R8은 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성한다(이하, ll-6으로 한다).
R7 및 R8은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 또는, R7 및 R8은 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성한다(이하, ll-7로 한다).
R7은, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시카보닐, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시카보닐, 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 설폰일이다(이하, ll-8로 한다).
R7 및 R8은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환기군 c로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 알킬 혹은 비치환된 알킬, 치환기군 d로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 비방향족 탄소환식기 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환된 비방향족 헤테로환식기 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 e로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 방향족 탄소환식기 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환기군 f로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 방향족 헤테로환식기 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 비치환된 비방향족 탄소환 옥시카보닐, 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시카보닐, 비치환된 비방향족 탄소환 설폰일, 또는, R7 및 R8은 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어, 할로젠으로 치환된 비방향족 탄소환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환, 또는, 치환기군 g로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 비방향족 헤테로환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성한다(이하, ll-9로 한다).
R7 및 R8은 각각 독립적으로, 수소 원자, 비치환된 알킬, 비치환된 비방향족 탄소환식기, 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 또는, R7 및 R8은 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어, 할로젠으로 치환된 비방향족 탄소환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환, 또는, 치환기군 g로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 비방향족 헤테로환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성한다(이하, ll-10으로 한다).
R7 및 R8은 각각 독립적으로, 비치환된 알킬이다(이하, ll-11로 한다).
R7은, 수소 원자, 치환기군 c로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 알킬 혹은 비치환된 알킬, 치환기군 d로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 비방향족 탄소환식기 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 할로알킬로 치환된 비방향족 헤테로환식기 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 e로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 방향족 탄소환식기 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환기군 f로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 방향족 헤테로환식기 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 비치환된 비방향족 탄소환 옥시카보닐, 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시카보닐 또는 비치환된 비방향족 탄소환 설폰일이다(이하, ll-12로 한다).
R7은, 비치환된 알킬이다(이하, ll-13으로 한다).
R7 및 R8은 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어, 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성한다(이하, ll-14로 한다).
R7 및 R8은 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어, 할로젠으로 치환된 비방향족 탄소환을 형성한다(이하, ll-15로 한다).
R7은, 치환 비방향족 탄소환식기(치환기: 할로젠)이다(이하, ll-16으로 한다).
R7은, 치환 알킬(치환기: 알킬옥시)이다(이하, ll-17로 한다).
R1은, 상기 (a-1), (a-2) 또는 (a-3)이다.
L은, 상기 (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7), (b-8), (b-9), (b-10), (b-11), (b-12), (b-13), (b-14), (b-15) 또는 (b-16)이다.
R2는, 상기 (c-1), (c-2) 또는 (c-3)이다.
R3은, 상기 (d-1), (d-2), (d-3), (d-4) 또는 (d-5)이다.
V는, 상기 (h-1), (h-2), (h-3), (h-4), (h-5) 또는 (h-6)이다.
W는, 상기 (i-1), (i-2), (i-3) 또는 (i-4)이다.
R4는, 상기 (m-1), (m-2), (m-3), (m-4), (m-5), (m-6), (m-7), (m-8), (m-9), (m-10), (m-11), (m-12), (m-13), (m-14), (m-15), (m-16), (m-17), (m-18), (m-19) 또는 (m-20)이다.
(1-A)
하나의 실시태양으로서 식(I)로 표시되는 화합물은, 식:
[화학식 28]
Figure pct00028
으로 표시되는 기는, (I-a)이고,
Rx는, (ee-4)이고,
Ry는, (ff-3)이고,
RU는, (gg-4)이고,
R5 및 R6은, (kk-9)이고,
R7 및 R8은, (ll-14)이고,
R1은, (a-3)이고,
L은, (b-14)이고,
R2는, (c-3)이고,
R3은, (d-5)이고,
V는, (h-6)이고,
W는, (i-4)이고,
R4는, (m-17)이다.
(1-B)
하나의 실시태양으로서 식(I)로 표시되는 화합물은, 식:
[화학식 29]
Figure pct00029
으로 표시되는 기는, (I-b)이고,
Rx는, (ee-4)이고,
Ry는, (ff-3)이고,
RU는, (gg-4)이고,
R7은, (ll-15)이고,
R1은, (a-3)이고,
L은, (b-14)이고,
R2는, (c-3)이고,
R3은, (d-5)이고,
V는, (h-6)이고,
W는, (i-3)이고,
R4는, (m-17)이다.
(1-C)
하나의 실시태양으로서 식(I)로 표시되는 화합물은, 식:
[화학식 30]
Figure pct00030
으로 표시되는 기는, (I-b)이고,
Rx는, (ee-4)이고,
Ry는, (ff-3)이고,
RU는, (gg-4)이고,
R7은, (ll-15)이고,
R1은, (a-3)이고,
L은, (b-14)이고,
R2는, (c-3)이고,
R3은, (d-5)이고,
V는, (h-6)이고,
W는, (i-4)이고,
R4는, (m-16)이다.
(1-D)
하나의 실시태양으로서 식(I)로 표시되는 화합물은, 식:
[화학식 31]
Figure pct00031
으로 표시되는 기는, (I-b)이고,
Rx는, (ee-4)이고,
Ry는, (ff-3)이고,
RU는, (gg-4)이고,
R7은, (ll-13)이고,
R1은, (a-3)이고,
L은, (b-14)이고,
R2는, (c-3)이고,
R3은, (d-5)이고,
V는, (h-6)이고,
W는, (i-4)이고,
R4는, (m-16)이다.
(1-E)
하나의 실시태양으로서 식(I)로 표시되는 화합물은, 식:
[화학식 32]
Figure pct00032
으로 표시되는 기는, (I-i)이고,
Rx는, (ee-4)이고,
Ry는, (ff-3)이고,
R5 및 R6은, (kk-9)이고,
R7 및 R8은, (ll-14)이고,
R1은, (a-3)이고,
L은, (b-14)이고,
R2는, (c-3)이고,
R3은, (d-5)이고,
V는, (h-6)이고,
W는, (i-4)이고,
R4는, (m-18)이다.
(1-F)
하나의 실시태양으로서 식(I)로 표시되는 화합물은, 식:
[화학식 33]
Figure pct00033
으로 표시되는 기는, (I-a)이고,
Rx는, (ee-4)이고,
Ry는, (ff-3)이고,
RU는, (gg-4)이고,
R5 및 R6은, (kk-9)이고,
R7 및 R8은, (ll-14)이고,
R1은, (a-3)이고,
L은, (b-14)이고,
R2는, (c-3)이고,
R3은, (d-5)이고,
V는, (h-6)이고,
W는, (i-4)이고,
R4는, (m-16)이다.
(1-G)
하나의 실시태양으로서 식(I)로 표시되는 화합물은, 식:
[화학식 34]
Figure pct00034
으로 표시되는 기는, (I-a)이고,
Rx는, (ee-4)이고,
Ry는, (ff-3)이고,
RU는, (gg-4)이고,
R5 및 R6은, (kk-9)이고,
R7 및 R8은, (ll-14)이고,
R1은, (a-3)이고,
L은, (b-14)이고,
R2는, (c-3)이고,
R3은, (d-5)이고,
V는, (h-6)이고,
W는, (i-4)이고,
R4는, (m-19)이다.
(1-H)
하나의 실시태양으로서 식(I)로 표시되는 화합물은, 식:
[화학식 35]
Figure pct00035
으로 표시되는 기는, (I-a)이고,
Rx는, (ee-4)이고,
Ry는, (ff-3)이고,
RU는, (gg-4)이고,
R5 및 R6은, (kk-9)이고,
R7 및 R8은, (ll-14)이고,
R1은, (a-3)이고,
L은, (b-14)이고,
R2는, (c-3)이고,
R3은, (d-5)이고,
V는, (h-6)이고,
W는, (i-4)이고,
R4는, (m-20)이다.
(1-I)
하나의 실시태양으로서 식(I)로 표시되는 화합물은, 식:
[화학식 36]
Figure pct00036
으로 표시되는 기는, (I-b)이고,
Rx는, (ee-4)이고,
Ry는, (ff-3)이고,
RU는, (gg-4)이고,
R7은, (ll-17)이고,
R1은, (a-3)이고,
L은, (b-14)이고,
R2는, (c-3)이고,
R3은, (d-5)이고,
V는, (h-6)이고,
W는, (i-4)이고,
R4는, (m-16)이다.
(1-J)
하나의 실시태양으로서 식(I)로 표시되는 화합물은, 식:
[화학식 37]
Figure pct00037
으로 표시되는 기는, (I-a)이고,
Rx는, (ee-4)이고,
Ry는, (ff-3)이고,
RU는, (gg-4)이고,
R5 및 R6은, (kk-9)이고,
R7 및 R8은, (ll-11)이고,
R1은, (a-3)이고,
L은, (b-14)이고,
R2는, (c-3)이고,
R3은, (d-5)이고,
V는, (h-6)이고,
W는, (i-4)이고,
R4는, (m-16)이다.
식(I)로 표시되는 화합물은, 특정의 이성체로 한정하는 것은 아니고, 모든 가능한 이성체(예를 들어, 케토-엔올 이성체, 이민-엔아민 이성체, 다이아스테레오 이성체, 광학 이성체, 회전 이성체 등), 라세미체 또는 그들의 혼합물을 포함한다.
식(I)로 표시되는 화합물의 1개 이상의 수소, 탄소 및/또는 다른 원자는, 각각 수소, 탄소 및/또는 다른 원자의 동위체로 치환될 수 있다. 그와 같은 동위체의 예로서는, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I 및 36Cl과 같이, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 아이오딘 및 염소가 포함된다. 식(I)로 표시되는 화합물은, 그와 같은 동위체로 치환된 화합물도 포함한다. 해당 동위체로 치환된 화합물은, 의약품으로 해도 유용하고, 식(I)로 표시되는 화합물의 모든 방사성 표지체를 포함한다. 또한 해당 「방사성 표지체」를 제조하기 위한 「방사성 표지화 방법」도 본 발명에 포함되고, 해당 「방사성 표지체」는, 대사 약물 동태 연구, 결합 어세이에 있어서의 연구 및/또는 진단의 툴로서 유용하다.
식(I)로 표시되는 화합물의 방사성 표지체는, 당해 기술 분야에서 주지된 방법으로 조제할 수 있다. 예를 들어, 식(I)로 표시되는 트리튬 표지 화합물은, 트리튬을 이용한 촉매적 탈할로젠화 반응에 의해, 식(I)로 표시되는 특정의 화합물에 트리튬을 도입하는 것으로 조제할 수 있다. 이 방법은, 적절한 촉매, 예를 들어 Pd/C의 존재하, 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 식(I)로 표시되는 화합물이 적절히 할로젠 치환된 전구체와 트리튬 가스를 반응시키는 것을 포함한다. 트리튬 표지 화합물을 조제하기 위한 다른 적절한 방법은, “Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6(1987년)”을 참조할 수 있다. 14C-표지 화합물은, 14C 탄소를 갖는 원료를 이용하는 것에 의해 조제할 수 있다.
식(I)로 표시되는 화합물의 제약상 허용되는 염으로서는, 예를 들어, 식(I)로 표시되는 화합물과, 알칼리 금속(예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토류 금속(예를 들어, 칼슘, 바륨 등), 마그네슘, 전이 금속(예를 들어, 아연, 철 등), 암모니아, 유기 염기(예를 들어, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이사이클로헥실아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 메글루민, 에틸렌다이아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린 등) 및 아미노산의 염, 또는 무기산(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 탄산, 브로민화 수소산, 인산, 아이오딘화 수소산 등), 및 유기산(예를 들어, 폼산, 아세트산, 프로피온산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 석신산, 맨델산, 글루타르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 트라이플루오로아세트산 등)의 염을 들 수 있다. 이들 염은, 통상 행해지는 방법에 의해 형성시킬 수 있다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염은, 용매화물(예를 들어, 수화물 등), 공결정 및/또는 결정 다형을 형성하는 경우가 있어, 본 발명은 그와 같은 각종의 용매화물, 공결정 및 결정 다형도 포함한다. 「용매화물」은, 식(I)로 표시되는 화합물에 대해, 임의의 수의 용매 분자(예를 들어, 수분자 등)와 배위하고 있어도 된다. 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을, 대기 중에 방치하는 것에 의해, 수분을 흡수하여, 흡착수가 부착하는 경우나, 수화물을 형성하는 경우가 있다. 또한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을, 재결정함으로써 결정 다형을 형성하는 경우가 있다. 「공결정」은, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 염과 카운터 분자가 동일 결정 격자 내에 존재하는 것을 의미하고, 임의의 수의 카운터 분자를 포함하고 있어도 된다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염은, 프로드러그를 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그와 같은 각종의 프로드러그도 포함한다. 프로드러그는, 화학적 또는 대사적으로 분해할 수 있는 기를 갖는 본 발명 화합물의 유도체이며, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 인비보에 있어서 약학적으로 활성인 본 발명 화합물이 되는 화합물이다. 프로드러그는, 생체 내에 있어서의 생리 조건하에서 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 받아 식(I)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해되어 식(I)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물 등을 포함한다. 적당한 프로드러그 유도체를 선택하는 방법 및 제조하는 방법은, 예를 들어 “Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985”에 기재되어 있다. 프로드러그는, 그것 자신이 활성을 갖는 경우가 있다.
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염이 하이드록실기를 갖는 경우는, 예를 들어, 하이드록실기를 갖는 화합물과 적당한 아실 할라이드, 적당한 산 무수물, 적당한 설폰일 클로라이드, 적당한 설폰일 안하이드라이드 및 믹스드 안하이드라이드를 반응시키는 것에 의해 혹은 축합제를 이용하여 반응시키는 것에 의해 제조되는 아실옥시 유도체나 설폰일옥시 유도체와 같은 프로드러그가 예시된다. 예를 들어, CH3COO-, C2H5COO-, tert-BuCOO-, C15H31COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH2CH2COO-, CH3CH(NH2)COO-, CH2N(CH3)2COO-, CH3SO3-, CH3CH2SO3-, CF3SO3-, CH2FSO3-, CF3CH2SO3-, p-CH3O-PhSO3-, PhSO3-, p-CH3PhSO3-을 들 수 있다.
이하에 나타내는 제제예는 예시에 지나지 않는 것이고, 발명의 범위를 전혀 한정하는 것을 의도하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은, 임의의 종래의 경로에 의해, 특히, 경장, 예를 들어, 경구로, 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사액제 또는 현탁제의 형태로, 국소로, 예를 들어, 로션제, 겔제, 연고제 또는 크림제의 형태로, 또는 경비 형태 또는 좌제 형태로 의약 조성물로서 투여할 수 있다. 적어도 1종의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 하나로 하여, 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염의 형태의 본 발명의 화합물을 포함하는 의약 조성물은, 종래의 방법으로, 혼합, 조립 또는 코팅법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 경구용 조성물로서는, 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 등 및 유효 성분 등을 함유하는 정제, 과립제, 캡슐제로 할 수 있다. 또한, 주사용 조성물로서는, 용액제 또는 현탁제로 할 수 있고, 멸균되어 있어도 되고, 또한, 보존제, 안정화제, 완충화제 등을 함유해도 된다.
본 발명에 따른 화합물은, RSV에 의해 유발되는 이하의 증상에 유용하다. 그렇지만 RSV에 의한 유발되는 증상은, 경증의 감기양 증상부터 중증의 세기관지염이나 폐렴 등의 하기도 질환에 이르기까지 다양하다. 즉, 기침, 콧물, 발열 등의 감기 증상이나, 추가로 중증화함으로써 일어나는 천명(喘鳴)이나 함몰 호흡 등의 증상에 대해서 유용하고, 더욱이 이들 증상의 악화로 생기는 세기관지염, 폐렴 등의 질환에 대해서 유용하다.
(본 발명의 화합물의 제조법)
본 발명에 따른 식(I)로 표시되는 화합물은, 예를 들어, 하기에 나타내는 일반적 합성법에 의해 제조할 수 있다. 추출, 정제 등은, 통상의 유기 화학의 실험에서 행하는 처리를 행하면 된다.
본 발명의 화합물은, 당해 분야에 있어서 공지된 수법을 참고로 하면서 합성할 수 있다.
(A법)
[화학식 38]
Figure pct00038
(식 중, 각 기호는 상기와 동의이며, RA는 -B(OH)2, -Sn(C1-C6 알킬)3 등, RB는 C1-C6 알킬 등이다.)
제1 공정
화합물(A-1)과 화합물(A-2)는, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 다이메틸폼아마이드, 1,4-다이옥세인, 에탄올, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 2염화물, 비스(트라이-tert-뷰틸포스핀)팔라듐 등의 금속 촉매와, 탄산 칼륨이나 탄산수소 나트륨, 인산 나트륨이나 인산수소 나트륨, 인산 칼륨, 인산수소 칼륨, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 칼륨 tert-뷰톡사이드 등의 염기를 가하고, 20℃∼용매의 환류 온도에서 0.1시간∼48시간, 바람직하게는 0.5시간∼12시간 반응시키는 것에 의해, 화합물(A-3)을 얻을 수 있다.
제2 공정
화합물(A-3)의 카복실산의 보호기의 탈보호 반응은, 예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley ＆ Sons) 등에 기재된 일반적인 방법으로 행할 수 있다.
제3 공정
화합물(A-4)에, 다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메테인, 아세토나이트릴, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중, 트라이에틸아민, 피리딘, 다이아이소프로필아민, 1-메틸이미다졸 등의 염기의 존재하 또는 비존재하, 다이사이클로헥실카보다이이미드, 카보닐다이이미다졸, EDC·HCl, HATU 등의 탈수 축합제를 이용하여 화합물(A-5)을 반응시키는 것에 의해, 화합물(I-A)를 얻을 수 있다.
또한, 화합물(A-4)에, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 다이클로로메테인, 다이메틸폼아마이드 등의 용매 존재하, 피리딘, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필아민, 1-메틸이미다졸 등의 염기의 존재하 또는 비존재하, 염화 싸이온일이나 염화 옥살릴 등의 아실화 시약을 가함으로써 산 클로라이드를 생성시키고, 화합물(A-5)를 가하고, -20℃∼60℃, 바람직하게는 -10℃∼30℃에서 0.1시간∼24시간, 바람직하게는 0.5시간∼12시간 반응시키는 것에 의해서도, 화합물(I-A)를 얻을 수 있다.
(B법)
[화학식 39]
Figure pct00039
(식 중, 각 기호는 상기와 동의이다.)
제1 공정
화합물(B-1)에, 1,4-다이옥세인, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리돈 등의 용매 중, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필아민, 탄산 세슘, 탄산 칼륨, 수소화 나트륨 등의 염기의 존재하 또는 비존재하, 혹은 톨루엔설폰산, 아세트산, 염화 수소, 황산 등의 산의 존재하 또는 비존재하에서, 화합물(A-2)를 가하고, 20℃∼용매의 환류 온도, 바람직하게는 40℃∼120℃에서, 0.1시간∼48시간, 바람직하게는 0.5시간∼12시간 반응시키는 것에 의해, 화합물(B-2)를 얻을 수 있다.
또한, 화합물(B-1)에, 1,4-다이옥세인, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸폼아마이드, N-메틸 피롤리돈, 뷰탄올, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서, Xantphos나 다이페닐포스피노페로센, X-Phos 등의 배위자의 존재하 또는 비존재하에서, 아세트산 팔라듐, 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 2염화물, 비스(트라이-tert-뷰틸포스핀) 등의 금속 촉매와, 칼륨 tert-뷰톡사이드, 나트륨 tert-뷰톡사이드, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 인산 나트륨, 인산수소 나트륨, 수산화 리튬, 수산화 나트륨 등의 염기를 가하고, 화합물(A-2)와, 20℃∼용매의 환류 온도, 경우에 따라서는 마이크로웨이브 조사하의 온도에서, 0.1시간∼48시간, 바람직하게는 0.5시간∼12시간 반응시키는 것에 의해, 화합물(B-2)를 얻을 수 있다.
제2 공정∼제3 공정
화합물(B-2)를 이용하여, A법의 제2 공정∼제3 공정을 실시함으로써, 화합물(I-B)를 얻을 수 있다.
(C법)
[화학식 40]
Figure pct00040
(식 중, 각 기호는 상기와 동의이다.)
제1 공정
화합물(C-1)에, 다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메테인, 아세토나이트릴, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중, 다이사이클로헥실카보다이이미드, 카보닐다이이미다졸, EDC·HCl, HATU 등의 탈수 축합제를 가하고, 추가로 NHR1BR1C와, 트라이에틸아민, 피리딘, 다이아이소프로필아민, 1-메틸이미다졸, 수소화 나트륨 등의 염기를 가하고 반응시키는 것에 의해, 화합물(I-C)를 얻을 수 있다.
(D법)
[화학식 41]
Figure pct00041
(식 중, 각 기호는 상기와 동의이다.)
제1 공정
화합물(D-1)에, 1,4-다이옥세인, 다이메틸폼아마이드, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중, 다이뷰틸스타네인, 염화 아연, 염화 암모늄 등의 첨가제의 존재하에서, 아자이도트라이메틸실레인, 아지화 나트륨, 트라이뷰틸주석 아자이드 등의 아자이드 화합물을, 60℃∼용매의 환류 온도, 경우에 따라서는 마이크로웨이브 조사하의 온도에서, 0.5∼48시간, 바람직하게는 1시간∼4시간 반응시키는 것에 의해, 화합물(I-D)를 얻을 수 있다.
(E법)
[화학식 42]
Figure pct00042
(식 중, 각 기호는 상기와 동의이다.)
제1 공정
화합물(D-1)에, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서, 탄산 칼륨이나 트라이에틸아민 등의 염기의 존재하 또는 비존재하, 하이드록시아민 등을 가하고, 실온∼용매의 환류 온도, 경우에 따라서는 마이크로웨이브 조사하의 온도에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(E-2)를 얻을 수 있다.
제2 공정
화합물(E-2)에, 다이메틸폼아마이드, 클로로폼, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서, 트라이에틸아민, DBU, 탄산 칼륨 등의 염기와, 1,1＇-카보닐다이이미다졸이나, 클로로폼산 에틸을 가하고, 실온∼용매의 환류 온도에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(I-E)를 얻을 수 있다.
(F법)
[화학식 43]
Figure pct00043
(식 중, R은 치환기군 n으로부터 독립적으로 선택되는 기이며, 그 외의 각 기호는 상기와 동의이다.)
제1 공정
화합물(F-1)에, 1,4-다이옥세인, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리돈, 뷰탄올, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서, Xantphos나 다이페닐포스피노페로센, X-Phos, BINAP 등의 배위자의 존재하 또는 비존재하에서, 아세트산 팔라듐, 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 2염화물, 비스(트라이-tert-뷰틸포스핀) 등의 금속 촉매와, 칼륨 tert-뷰톡사이드, 나트륨 tert-뷰톡사이드, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 인산 나트륨, 인산수소 나트륨, 수산화 리튬, 수산화 나트륨 등의 염기를 가하고, 아민과 20℃∼용매의 환류 온도, 경우에 따라서는 마이크로웨이브 조사하의 온도에서, 0.1시간∼48시간, 바람직하게는 0.5시간∼12시간 반응시키는 것에 의해, 화합물(F-2)를 얻을 수 있다.
제2 공정
화합물(F-2)를 이용하여, A법의 제1 공정, 혹은 B법의 제1 공정을 실시함으로써, 화합물(I-F)를 얻을 수 있다.
(G법)
[화학식 44]
Figure pct00044
(식 중, 각 기호는 상기와 동의이며, Lea는 탈리기, Rzz는 수소 원자, C1-C6 알킬 등, Rxx 및 Ryy는 각각 독립적으로, 수소 원자, C1-C6 알킬 등, 또는, Rxx 및 Ryy가 인접하는 질소 원자와 하나로 되어 환을 형성한다.)
제1 공정
화합물(G-1)에, A법의 제1 공정을 실시함으로써 화합물(G-2)를 얻을 수 있다.
제2 공정
화합물(G-2)에, 1,4-다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 물 등의 혼합 용매 중에서, 과아이오딘산 나트륨이나 옥손과, 염화 루테늄이나 오스미산 칼륨을 가하여 반응시키는 것에 의해, 화합물(G-3)을 얻을 수 있다. 혹은, 오존 산화시킴으로써 오조나이드를 얻고, 아연이나 다이메틸 설파이드, 트라이페닐포스핀 등의 환원제로 처리함으로써 화합물(G-3)을 얻을 수 있다.
제3 공정
화합물(G-3)에, 테트라하이드로퓨란이나 tert-뷰탄올, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서, 2-메틸-2-뷰텐이나 설팜산 등의 존재하, 인산이수소 나트륨과 아염소산 나트륨 등을 가하고 반응시킴으로써 화합물(G-4)를 얻을 수 있다.
제4 공정
화합물(G-4)에, C법의 제1 공정을 실시하는 것에 의해 화합물(I-G)를 얻을 수 있다.
(H법)
[화학식 45]
Figure pct00045
(식 중, 각 기호는 상기와 동의이며, Rxx 및 Ryy는 수소 원자, C1-C6 알킬, Rxx 및 Ryy가 인접하는 질소 원자와 하나로 되어 환을 형성하는 등이다.)
제1 공정
화합물(G-3)에, 클로로폼, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 아세트산 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서, NHRyyRxx와, 수소화 트라이아세톡시붕소 나트륨이나 2-피콜린보레인 등의 환원제를 가하고, 실온∼용매의 환류 온도에서, 0.1시간∼48시간, 바람직하게는 0.5시간∼8시간 반응시키는 것에 의해, 화합물(I-H)를 얻을 수 있다.
(J법)
[화학식 46]
Figure pct00046
(식 중, 각 기호는 상기와 동의이며, Rzz 및 Ryy는 수소 원자, C1-C6 알킬, 방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기 등이다.)
제1 공정
화합물(J-1)에, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 톨루엔, 클로로폼 등의 단독 또는 혼합 용매 중에서, 팔라듐 탄소나 수산화 팔라듐, 라네이 니켈, 산화 백금 등의 불균일계 촉매 존재하, 접촉 수소화를 행하는 것에 의해, 화합물(I-J)를 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은, 항RSV 작용 즉 CPE(CytoPathic Effect, 세포 변성 효과) 억제 작용을 갖기 때문에, 세기관지염, 폐렴 등의 질환의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다.
더욱이 본 발명 화합물은, 의약으로서의 유용성을 구비하고 있고, 바람직하게는, 하기의 어느 하나, 또는 복수의 우수한 특징을 갖고 있다.
a) CYP 효소(예를 들어, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 등)에 대한 저해 작용이 약하다.
b) 높은 바이오어베일러빌리티, 적당한 클리어런스 등 양호한 약물 동태를 나타낸다.
c) 대사 안정성이 높다.
d) CYP 효소(예를 들어, CYP3A4)에 대해, 본 명세서에 기재하는 측정 조건의 농도 범위 내에서 불가역적 저해 작용을 나타내지 않는다.
e) 변이원성을 갖지 않다.
f) 심혈관계의 리스크가 낮다.
g) 높은 용해성을 나타낸다.
h) 높은 RSVA형 CPE 억제 작용 및 높은 RSVB형 억제 작용을 갖는다.
i) 폐내 바이러스량을 감소시킨다.
본 발명의 의약 조성물은, 경구적, 비경구적의 어느 방법으로도 투여할 수 있다. 비경구 투여의 방법으로서는, 경피, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 경점막, 흡입, 경비, 점안, 점이, 질내 투여 등을 들 수 있다.
경구 투여의 경우는 통상적 방법에 따라, 내용 고형 제제(예를 들어, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제 등), 내용 액제(예를 들어, 현탁제, 유제, 엘릭시르제, 시럽제, 리모나데제, 주정제, 방향수제, 엑스트렉트제, 전제(煎劑), 팅크제 등) 등의 통상 이용되는 어느 제형으로 조제하여 투여하면 된다. 정제는, 당의정, 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 서방정, 트로키정, 설하정, 박칼정, 츄어블정 또는 구강내 붕괴정이어도 되고, 산제 및 과립제는 드라이 시럽이어도 되고, 캡슐제는, 소프트 캡슐제, 마이크로캡슐제 또는 서방성 캡슐제여도 된다.
비경구 투여의 경우는, 주사제, 점적제, 외용제(예를 들어, 점안제, 점비제, 점이제, 에어졸제, 흡입제, 로션제, 주입제, 도포제, 함수제(含嗽劑), 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 첩부제, 퍼프제, 외용산제, 좌제 등) 등의 통상 이용되는 어느 제형으로도 호적하게 투여할 수 있다. 주사제는, O/W, W/O, O/W/O, W/O/W형 등의 에멀션이어도 된다.
본 발명 화합물의 유효량에 그 제형에 적합한 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등의 각종 의약용 첨가제를 필요에 따라서 혼합하여, 의약 조성물로 할 수 있다. 더욱이, 해당 의약 조성물은, 본 발명 화합물의 유효량, 제형 및/또는 각종 의약용 첨가제를 적절히 변경하는 것에 의해, 소아용, 고령자용, 중증 환자용 또는 수술용의 의약 조성물로 할 수도 있다. 예를 들어, 소아용 의약 조성물은, 신생아(출생 후 4주 미만), 유아(乳兒)(출생 후 4주∼1세 미만), 유아(幼兒)(1세 이상 7세 미만), 소아(7세 이상 15세 미만) 혹은 15세∼18세의 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 고령자용 의약 조성물은, 65세 이상의 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 투여량은, 환자의 연령, 체중, 질병의 종류나 정도, 투여 경로 등을 고려한 다음에 설정하는 것이 바람직하지만, 경구 투여하는 경우, 통상 0.05∼100mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.1∼10mg/kg/일의 범위 내이다. 비경구 투여의 경우에는 투여 경로에 따라 크게 상이하지만, 통상 0.005∼10mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01∼1mg/kg/일의 범위 내이다. 이것을 1일 1회∼수회로 나누어 투여하면 된다.
본 발명 화합물은, 해당 화합물의 작용의 증강 또는 해당 화합물의 투여량의 저감 등을 목적으로 하여, L 단백 저해제, F 단백 저해제, N 단백 효소 저해제 등(이하, 병용 약제라고 칭한다)과 조합하여 이용할 수 있다. 이 때, 본 발명 화합물과 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대해, 동시에 투여해도 되고, 시간차를 두어 투여해도 된다. 더욱이, 본 발명 화합물과 병용 약제는, 각각의 활성 성분을 포함하는 2종류 이상의 제제로서 투여되어도 되고, 그들 활성 성분을 포함하는 단일한 제제로서 투여되어도 된다.
병용 약제의 투여량은, 임상상 이용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절히 선택할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물과 병용 약제의 배합비는, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 인간인 경우, 본 발명 화합물 1중량부에 대해, 병용 약제를 0.01∼100중량부 이용하면 된다.
실시예
이하에 실시예 및 참고예, 및 시험예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 명세서 중에서 이용하는 약어는 이하의 의미를 나타낸다.
Boc2O: 다이-tert-뷰틸다이카보네이트
DIAD: 다이아이소프로필아조다이카복실레이트
DMEAD: 아조다이카복실산 비스(2-메톡시에틸)
DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘
HATU: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트
Me4tBuXphos: 2-다이-tert-뷰틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2＇,4＇,6＇-트라이아이소프로필-1,1＇-바이페닐
TolBINAP: 2,2＇-비스(다이-p-톨릴포스피노)-1,1＇-바이나프틸
Ts: 토실
Pd2(dba)3: 트리스(다이벤질리덴아세톤)비스팔라듐
PdCl2(dppf): [1,1＇-비스(다이페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메테인 부가물
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐
Xantphos Pd G3: [(4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐)-2-(2＇-아미노-1,1＇-바이페닐)]팔라듐(II) 메테인설포네이트
Xantphos Pd G2: 클로로[(4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐)-2-(2＇-아미노-1,1＇-바이페닐)]팔라듐(II)
X-Phos: 2,4,6-트라이아이소프로필-2＇-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐
(화합물의 동정 방법)
각 실시예에서 얻어진 NMR 분석은 400MHz에서 행하고, DMSO-d6, CDCl3을 이용하여 측정했다. 또한, NMR 데이터를 나타내는 경우는, 측정한 모든 피크를 기재하고 있지 않는 경우가 존재한다.
명세서 중에 RT라고 있는 것은, LC/MS: 액체 크로마토그래피/질량 분석에서의 리텐션 타임을 나타내고, 이하의 조건에서 측정했다.
(메소드 1)
칼럼: ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18(1.7μm i.d. 2.1x50mm)(Waters)
유속: 0.8mL/분
UV 검출 파장: 254nm(검출 범위 190-500nm)
이동상: ［A］는 0.1% 폼산 함유 수용액, ［B］는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
그래디언트: 3.5분간으로 5%-100% 용매［B］의 리니어 그래디언트를 행한 후, 0.5분간, 100% 용매［B］를 유지했다.
(메소드 2)
칼럼: ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18(1.7μm i.d. 2.1x50mm)(Waters)
유속: 0.8mL/분
UV 검출 파장: 254nm(검출 범위 190-400nm)
이동상: ［A］는 0.1% 폼산 함유 수용액, ［B］는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
그래디언트: 3.5분간으로 5%-100% 용매［B］의 리니어 그래디언트를 행한 후, 0.5분간, 100% 용매［B］를 유지했다.
(메소드 3)
칼럼: Shim-pack XR-ODS(2.2μm, i.d. 50x3.0mm)(Shimadzu)
유속: 1.6mL/분
UV 검출 파장: 254nm(검출 범위 190-800nm)
이동상: ［A］는 0.1% 폼산 함유 수용액, ［B］는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
그래디언트: 3분간으로 10%-100% 용매［B］의 리니어 그래디언트를 행하고, 0.5분간, 100% 용매［B］를 유지했다.
(메소드 4)
칼럼: ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18(1.7μm i.d. 2.1x50mm)(Waters)
유속: 0.8mL/분
UV 검출 파장: 254nm(검출 범위 210-500nm)
이동상: ［A］는 0.1% 폼산 함유 수용액, ［B］는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
그래디언트: 3.5분간으로 5%-100% 용매［B］의 리니어 그래디언트를 행한 후, 0.5분간, 100% 용매［B］를 유지했다.
(메소드 5)
칼럼: ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18(1.7μm i.d. 2.1x50mm)(Waters)
유속: 0.8mL/분
UV 검출 파장: 254nm (검출 범위 190-500nm)
이동상: ［A］는 10mM 탄산 암모늄 함유 수용액, ［B］는 아세토나이트릴
그래디언트: 3.5분간으로 5%-100% 용매［B］의 리니어 그래디언트를 행한 후, 0.5분간, 100% 용매［B］를 유지했다.
(메소드 6)
칼럼: ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18(1.7μm i.d. 2.1x50mm)(Waters)
유속: 0.8mL/분
UV 검출 파장: 254nm (검출 범위 190-400nm)
이동상: ［A］는 10mM 탄산 암모늄 함유 수용액, ［B］는 아세토나이트릴
그래디언트: 3.5분간으로 5%-100% 용매［B］의 리니어 그래디언트를 행한 후, 0.5분간, 100% 용매［B］를 유지했다.
(메소드 7)
칼럼: ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18(1.7μm i.d. 2.1x50mm)(Waters)
유속: 0.8mL/분
UV 검출 파장: 254nm (검출 범위 190-500nm)
이동상: ［A］는 0.1% 폼산 함유 수용액, ［B］는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
그래디언트: 3.5분간으로 70%-100% 용매［B］의 리니어 그래디언트를 행한 후, 0.5분간, 100% 용매［B］를 유지했다.
(메소드 8)
칼럼: ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18(1.7μm i.d. 2.1x50mm)(Waters)
유속: 0.8mL/분
UV 검출 파장: 254nm (검출 범위 190-500nm)
이동상: ［A］는 10mM 탄산 암모늄 함유 수용액, ［B］는 아세토나이트릴
그래디언트: 3.5분간으로 50%-100% 용매［B］의 리니어 그래디언트를 행한 후, 0.5분간, 100% 용매［B］를 유지했다.
(메소드 9)
칼럼: ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18(1.7μm i.d. 2.1x50mm)(Waters)
유속: 0.6mL/분
UV 검출 파장: 254nm (검출 범위 190-500nm)
이동상: ［A］는 0.1% 폼산 함유 수용액, ［B］는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
그래디언트: 1.5분간으로 25%-95% 용매［B］의 리니어 그래디언트를 행한 후, 1.5분간, 95% 용매［B］를 유지했다.
(메소드 10)
칼럼: ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18(1.7μm i.d. 2.1x50mm)(Waters)"
유속: 0.6mL/분
UV 검출 파장: 254nm (검출 범위 190-500nm)
이동상: ［A］는 0.1% 폼산 함유 수용액, ［B］는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
그래디언트: 1.5분간으로 25%-95% 용매［B］의 리니어 그래디언트를 행한 후, 1.5분간, 95% 용매［B］를 유지했다.
(메소드 11)
칼럼: ACQUITY UPLC(등록상표) CSH C18(1.7μm i.d. 2.1x50mm)(Waters)
유속: 0.6mL/분
UV 검출 파장: 254nm(검출 범위 190-500nm)
이동상: ［A］는 0.1% 폼산 함유 수용액, ［B］는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
그래디언트: 1.5분간으로 25%-95% 용매［B］의 리니어 그래디언트를 행한 후, 1.5분간, 95% 용매［B］를 유지했다.
한편, 명세서 중, MS(m/z)라는 기재는, 질량 분석으로 관측된 값을 나타낸다.
실시예 1
화합물(I-023)의 합성
[화학식 47]
Figure pct00047
공정 1 화합물 3의 합성
화합물 1(910mg, 3.62mmol)에 클로로폼(20mL), 다이아이소프로필에틸아민(0.76mL, 4.34mmol)을 가하고, 빙랭하에서 화합물 2(887mg, 3.62mmol)를 가했다. 실온으로 승온하고 2시간 교반한 후에, 물을 가했다. 클로로폼으로 추출하고, 2층을 분리했다. 유기층을 수세하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사에 아세트산 에틸-헥세인을 가하고 고체를 여과하여 취하는 것에 의해, 화합물 3(1.34g, 수율 81%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.75-1.82 (m, 6H), 1.87-1.97 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 8.98 (s, 1H).
공정 2 화합물 5의 합성
화합물 4(22.6g, 76mmol)에 1,4-다이옥세인(158mL), 비스피나콜레이토보레인(25g, 98mmol), PdCl2(dppf)(6.2g, 7.6mmol), 아세트산 칼륨(11.1g, 114mmol)을 가하고, 100℃에서 교반했다. 3시간 후에 실온까지 냉각하고, 셀라이트(등록상표)로 여과했다. 여과액을 감압 농축하고, 잔사에 다이아이소프로필 에터를 가하고 고체를 석출시켰다. 석출된 고체를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 농축했다.
얻어진 농축 잔사를 테트라하이드로퓨란(226mL)에 용해시키고, 빙랭하에서 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(114mL, 114mmol)과 30% 과산화 수소수(11.6mL, 114mmol)를 가했다. 실온에서 1시간 교반한 후에, 싸이오황산 나트륨 수용액을 가하고 반응을 정지했다. 아세트산 에틸로 추출하고 2층을 분리하여, 유기층을 수세했다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 5(7.7g, 수율 43%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.57 (s, 9H), 3.04 (t, J = 8.8Hz, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.34 (brs, 0.4H), 7.73 (brs, 0.6H).
공정 3 화합물 7의 합성
화합물 5(2.5g, 10.6mmol)에 다이메틸폼아마이드(25mL), 화합물 6(3.08g, 15.9mmol), 탄산 칼륨(2.94g, 21.3mmol)을 가하고, 60℃에서 5시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 2층을 분리하고, 유기층을 수세한 후에, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 7(2.55g, 수율 69%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.35 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.60-1.82 (m, 5H), 3.05 (t, J = 8.8Hz, 2H), 3.40 (td, J = 12.0, 1.6Hz, 2H), 3.90-4.00 (m, 6H), 6.68 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.34 (brs, 0.4H), 7.73 (brs, 0.6H).
공정 4 화합물 8의 합성
화합물 7(2.55g, 7.34mmol)에 다이클로로메테인(20mL)과 트라이플루오로아세트산(10mL, 130mmol)을 가했다. 실온에서 1시간 교반한 후에, 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고 중화했다. 클로로폼으로 추출하고 2층을 분리하여, 유기층을 수세했다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거함으로써 조생성물의 화합물 8(1.95g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.35 (m, 2H), 1.61-1.84 (m, 5H), 2.78 (brs, 1H), 3.01 (t, J = 8.4Hz, 2H), 3.40 (td, J = 12.0, 1.6Hz, 2H), 3.54 (t, J = 8.4Hz, 2H), 3.91-4.00 (m, 4H), 6.57-6.61 (m, 2H), 6.76 (s, 1H).
공정 5 화합물(I-023)의 합성
화합물 8(107mg, 0.43mmol)에 1,4-다이옥세인(3mL)과 트라이에틸아민(0.149mL, 1.08mmol), 화합물 3(150mg, 0.36mmol)을 가하고, 50℃에서 2시간 교반했다. 물을 가하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 수세한 후에, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다.
얻어진 잔사에 테트라하이드로퓨란(2mL), 에탄올(2mL), 4mol/L 수산화 리튬 수용액(0.90mL, 3.6mmol)을 가했다. 90℃에서 8시간 교반한 후에, 10% 시트르산 수용액을 가했다. 클로로폼으로 추출하고, 2층을 분리했다. 유기층을 수세한 후에 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물(I-023)(90mg, 수율 41%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.22 (m, 2H), 1.53-1.72 (m, 11H), 1.80 (brs, 2H), 2.03-2.16 (m, 4H), 2.54 (s, 2H), 3.19 (t, J = 8.4Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 11.2, 0.8Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.4Hz, 2H), 4.21 (t, J = 8.4Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 8.8, 1.2Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.2Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 12.3 (s, 1H).
실시예 2
화합물(I-033)의 합성
[화학식 48]
Figure pct00048
공정 1 화합물(I-033)의 합성
화합물 8(41mg, 0.16mmol)과 화합물 3과 마찬가지로 하여 합성한 화합물 9(40mg, 0.11mmol)를 1,4-다이옥세인(0.5mL)에 용해하고, Xantphos Pd G3(10mg, 0.01mmol), 탄산 칼륨(38mg, 0.27mmol)을 가했다. 100℃에서 3시간 교반한 후에, 물을 가했다. 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 수세했다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다.
얻어진 잔사에 에탄올(0.5mL)과 테트라하이드로퓨란(0.5mL)을 가하여 용해하고, 4mol/L 수산화 리튬 수용액(0.27mL)을 가하고, 50℃에서 4시간 교반했다. 시트르산 수용액을 가하고 클로로폼으로 추출하고, 유기층을 수세했다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물(I-033)(20mg, 수율 33%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.15-1.30 (m, 3H), 1.50-1.78 (m, 12H), 2.03-2.10 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.83 (dd, J= 10.8, 3.2Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.4Hz, 2H), 4.06 (t, J = 8.0Hz, 2H), 6.77 (dd, J = 8.8, 3.5Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 12.2 (s, 1H).
실시예 3
화합물(I-082)의 합성
[화학식 49]
Figure pct00049
공정 1 화합물 12의 합성
화합물 10(31g, 124mmol)과 화합물 11(16.9g, 148mmol)을 다이클로로메테인(600mL)에 현탁하고 빙랭했다. 트라이플루오로아세트산(19mL, 247mmol)을 가하고, 30분 후에 45℃로 승온하고 3시간 교반했다. 빙랭하고 탄산 나트륨 수용액을 가하고 중화하고, 셀라이트(등록상표) 여과했다. 여과액의 2층을 분리하여 유기층을 수세한 후에, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사에 다이에틸 에터를 가하고 고체를 여과하여 취함으로써 화합물 12(9.04g, 수율 25%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.63 (m, 2H), 1.93 (ddd, J = 13.6, 10.0, 4.0Hz, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.97 (dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.32 (s, 1H).
LC/MS(ESI): m/z= 294 [M+H]+, RT=1.96 min, LC/MS 메소드 1
공정 2 화합물 13의 합성
화합물 12(18g, 61.4mmol)를 메탄올(180mL)에 현탁하고, 빙랭하고 수소화 붕소 나트륨(2.55g, 67.5mmol)을 가했다. 10분 후에 실온으로 승온하고 2시간 교반했다. 빙랭하에서 염화 암모늄 수용액을 가하고 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 수세한 후에 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사에 다이아이소프로필 에터를 가하고 고체를 여과하여 취함으로써 화합물 13(16.1g, 수율 89%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.65 (d, J = 13.6Hz, 2H), 1.94 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.59 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.43 (m, 2H).
LC/MS(ESI): m/z= 296 [M+H]+, RT=1.67 min, LC/MS 메소드 1
공정 3 화합물 15의 합성
화합물 13(16.1g, 54.5mmol)을 1,4-다이옥세인(242mL)에 용해하고, 트라이에틸아민(17.4mL, 125mmol)과 화합물 14(14.4g, 60mmol)를 가하고, 50℃에서 3시간 교반했다. 방랭하고 물을 가하고 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 수세한 후에, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사에 아세트산 에틸-헥세인을 가하고 고체를 여과하여 취함으로써 화합물 15(25.3g, 수율 93%)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.58 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 8.21 (m, 1H), 9.11 (s, 1H).
LC/MS(ESI): m/z= 500 [M+H]+, RT=3.10 min, LC/MS 메소드 1
공정 4 화합물 16의 합성
화합물 15(25.3g, 50.7mmol)에 클로로폼(253mL)과 테트라하이드로퓨란(127mL)을 가하고 용해시켜, 5wt% 수산화 팔라듐(5g, 1.78mmol)을 가하고, 계 내를 수소로 치환하고, 상온 상압에서 2시간 교반했다. 셀라이트(등록상표) 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 아세트산 에틸-헥세인을 가하고 고체를 여과하여 취함으로써 화합물 16(19.6g, 수율 95%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.58 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.13 (m, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.42 (s, 1H).
LC/MS(ESI): m/z= 410 [M+H]+, RT=2.20 min, LC/MS 메소드 1
공정 5 화합물 18의 합성
화합물 16(16.1g, 39.3mmol)과 화합물 17(10.6g, 59.0mmol), 트라이페닐포스핀(16·5g, 62.9mmol)를 테트라하이드로퓨란(217mL)에 용해하고 빙랭하고, DIAD(11.47mL, 59.0mmol)를 적하했다. 적하 후에 40℃로 승온하고 2시간 교반했다. 실온으로 방랭하고 반응액을 감압 농축하고, 아세트산 에틸-다이아이소프로필 에터를 가하고 고체를 여과하여 취함으로써 화합물 18(20.3g, 수율 91%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.52-1.63 (m, 4H), 1.97-2.05 (m, 4H), 3.46-3.58 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 4.20-4.28 (m, 4H), 4.69 (m, 1H), 6.61 (t, J = 4.8Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.11 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.36 (d, J = 4.8Hz, 2H), 9.12 (s, 1H).
LC/MS(ESI): m/z= 571 [M+H]+, RT=2.95 min, LC/MS 메소드 1
공정 6 화합물 19의 합성
화합물 18(20.3g, 35.6mmol)에 테트라하이드로퓨란(203mL)과 에탄올(203mL), 4mol/L 수산화 리튬 수용액(44.5mL, 178mmol)을 가했다. 50℃에서 4시간 교반한 후에, 실온으로 방랭하고 10% 시트르산 수용액을 가했다. 물을 가하고 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 화합물 19(19g, 수율 96%)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.52-1.61 (m, 4H), 1.97-2.05 (m, 4H), 3.46-3.57 (m, 4H), 3.90 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.69 (m, 1H), 6.61 (t, J = 4.4Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.8Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.36 (d, J = 4.4Hz, 2H), 9.11 (s, 1H), 13.54 (s, 1H).
LC/MS(ESI): m/z= 557 [M+H]+, RT=2.44 min, LC/MS 메소드 1
공정 7 화합물(I-082)의 합성
화합물 19(795mg, 1.43mmol)에 다이메틸폼아마이드(8mL), 화합물 20(431mg, 1.71mmol), HATU(706mg, 1.86mmol), 및 트라이에틸아민(0.495mL, 3.57mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고 석출된 고체를 여과하여 취했다. 얻어진 고체에 다이클로로메테인(5mL)과 트라이플루오로아세트산(5mL, 65mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 탄산수소 나트륨 수용액을 가하여 중화한 후에, 10% 시트르산 수용액을 가하여 다시 산성으로 하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 수세한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여 화합물(I-082)(820mg, 수율 78%)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.52-1.60 (m, 6H), 1.65-1.69 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.94-2.17 (m, 8H), 2.54 (brs, 2H), 3.46-3.58 (m, 4H), 3.90 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 6.61 (t, J = 4.4Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.8, 2.0Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.36 (d, J = 4.4Hz, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 12.34 (s, 1H).
실시예 4
화합물(I-148)의 합성
[화학식 50]
Figure pct00050
공정 1 화합물 22의 합성
화합물 21(100mg, 0.20mmol)(합성법은 실시예 6 참조)의 다이메틸폼아마이드(1mL) 용액에, 빙랭하 60wt% 수소화 나트륨(11mg, 0.29mmol)과 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(49mg, 0.29mmol)를 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 포화 염화 암모늄 수용액을 가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 22(74mg, 수율 59%)를 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 642 [M+H]+, RT=1.182 min, LC/MS 메소드 7
공정 2 화합물 23의 합성
화합물 22(74mg, 0.12mmol)의 에탄올(0.7mL) 용액에 4mol/L 수산화 리튬 수용액(0.28mL, 1.16mmol)을 가하고, 50℃에서 1시간 40분 교반했다. 10% 시트르산 수용액을 가한 후, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류제거하고, 조생성물로서 화합물 23(73mg)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 614[M+H]+, RT=3.04 min, LC/MS 메소드 1
공정 3 화합물 24의 합성
화합물 23(71mg, 0.12mmol)을 다이메틸폼아마이드(1.0mL)에 용해하고, 화합물 20(30mg, 0.12mmol), HATU(52mg, 0.14mmol) 및 트라이에틸아민(17mg, 0.17mmol)을 가했다. 실온에서 17시간 교반 후, 물을 가하고 석출된 고체를 여과하여 취하는 것에 의해, 화합물 24(93mg, 수율 96%)를 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 847[M+H]+, RT=2.80 min, LC/MS 메소드 7
공정 4 화합물 25의 합성
화합물 24(84mg, 0.10mmol)의 테트라하이드로퓨란(0.3mL) 용액에 1mol/L 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드-테트라하이드로퓨란 용액(0.50mL, 0.50mmol)과 에틸렌다이아민(89mg, 1.50mmol)을 가하고, 가열 환류하에서 8시간 교반을 행했다. 10% 염화 암모늄 수용액을 가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 25(70mg, 수율 99%)를 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 717[M+H]+, RT=1.42 min, LC/MS 메소드 1
공정 5 화합물 26의 합성
화합물 25(460mg, 0.64mmol)에 1,4-다이옥세인(6.9mL), (1R,2R)-사이클로헥세인-1,2-다이아민(22mg, 0.19mmol), 인산 삼칼륨(272mg, 1.28mmol), 아이오도벤젠(236mg, 1.16mmol) 및 아이오딘화 구리(I)(12mg, 0.06mmol)를 가하고, 가열 환류하 8시간 교반을 행했다. 물을 가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 26(500mg, 수율 98%)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 793[M+H]+, RT=3.71 min, LC/MS 메소드 1
공정 6 화합물(I-148)의 합성
실시예 10의 공정 8과 마찬가지로 합성했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.66-1.71 (m, 10H), 2.00-2.13 (m, 6H), 2.59 (s, 2H), 3.53-3.57 (m, 2H), 4.16 (ddd, J = 13.0, 6.4, 3.9Hz, 2H), 4.66-4.72 (m, 1H), 6.60 (t, J = 4.8Hz, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.3Hz, 1H), 7.64-7.66 (m, 2H), 7.70-7.72 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.35 (d, J = 4.8Hz, 2H), 8.53-8.54 (m, 3H), 12.32 (s, 1H).
실시예 5
화합물(I-159) 및 화합물(I-182)의 합성
[화학식 51]
Figure pct00051
공정 1 화합물 28의 합성
화합물 27(2.01g, 15.00mmol)의 다이메틸폼아마이드(20.1mL) 용액에, 이미다졸(1.53g, 22.50mmol)과 tert-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드(2.71g, 18.00mmol)를 가하고, 실온에서 40분간 교반을 행했다. 물을 가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 28(3.79g, 수율 100%)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 249 [M+H]+, RT=2.66 min, LC/MS 메소드 1
공정 2 화합물 29의 합성
화합물 28(3.73g, 15.00mmol)의 테트라하이드로퓨란(74.5mL) 용액에, 빙랭하에서 tert-뷰톡시칼륨(3.87g, 34.50mmol)과 아이오딘(8.76g, 34.50mmol)을 가하고, 빙랭하에서 1시간 교반을 행했다. 20% 싸이오황산 나트륨 수용액을 가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거함으로써 조생성물로서 화합물 29(5.42g)를 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 375 [M+H]+, RT=3.09 min, LC/MS 메소드 1
공정 3 화합물 30의 합성
화합물 29(5.42g, 14.48mmol)의 다이클로로메테인(54.2mL) 용액에 빙랭하, 트라이에틸아민(2.49g, 24.61mmol)과 p-톨루엔설폰일 클로라이드(2.49g, 17.37mmol)를 가하고, 실온에서 18시간 교반을 행했다. 불용물을 여과분별 후, 여과액을 감압하에서 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 30(6.48g, 수율 82%)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 529 [M+H]+, RT=3.67 min, LC/MS 메소드 1
공정 4 화합물 31의 합성
화합물 30(6.39g, 12.09mmol)의 테트라하이드로퓨란(31.9mL) 용액에, 빙랭하에서 1mol/L 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드-테트라하이드로퓨란 용액(13.3mL, 13.3mmol)을 가하고 실온에서 30분간 교반을 행했다. 0.4mol/L 염산 수용액을 가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제한 후에, 헥세인-아세트산 에틸로 고화시키는 것에 의해 화합물 31(2.87g, 수율 57%)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 415 [M+H]+, RT=2.30 min, LC/MS 메소드 1
공정 5 화합물 32의 합성
실시예 6의 공정 3과 마찬가지로 합성했다.
LC/MS(ESI): m/z= 576 [M+H]+, RT=3.03 min, LC/MS 메소드 1
공정 6 화합물 33의 합성
화합물 32(6.09g, 10.58mmol)에 에탄올(122mL), 물(146mL) 및 8mol/L 수산화 나트륨 수용액(6.61mL, 52.90mmol)을 가하고 80℃에서 80분간 교반했다. 감압하에서 유기 용매를 증류제거한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 클로로폼에 현탁하고 여과함으로써 화합물 33(2.93g, 수율 66%)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 422 [M+H]+, RT=2.21 min, LC/MS 메소드 1
공정 7 화합물 34 및 화합물 35의 합성
화합물 33(3.45g, 8.19mmol)에 다이메틸폼아마이드(34.5mL)를 가하여 용해하고, 탄산 세슘(5.33g, 16.36mmol)과 테트라하이드로-2H-피란-4-일메테인설포네이트(681mg, 16.36mmol)를 가하고, 80℃에서 6시간 교반했다. 물을 가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 34와 화합물 35의 약 4:1 혼합물(4.20g, 수율 100%)을 얻었다.
화합물 34
LC/MS(ESI): m/z= 506[M+H]+, RT=2.65 min, LC/MS 메소드 1
화합물 35
LC/MS(ESI): m/z= 506[M+H]+, RT=2.39 min, LC/MS 메소드 1
공정 8 화합물 37의 합성
화합물 3과 마찬가지로 하여 합성한 화합물 36(2.00g, 4.35mmol)을 톨루엔(40mL)에 현탁하고, 1,1,1,2,2,2,-헥사메틸다이스탄난(2.00g, 4.35mmol)과 Pd(PPh3)4(0.75g, 0.65mmol)를 가하고, 가열 환류하 1시간 교반을 행했다. 물을 가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 37(1.74g, 수율 68%)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 590 [M+H]+, RT=3.34 min, LC/MS 메소드 1
공정 9 화합물 40 및 화합물 41의 합성
화합물 38과 화합물 39의 약 4:1 혼합물(1.01g, 2.00mmol)을 다이메틸폼아마이드(20mL)에 용해하고, 화합물 37(1.74g, 2.96mmol), Pd(PPh3)4(0.35g, 0.30mmol), 리튬 클로라이드(0.17g, 4.00mmol) 및 아이오딘화 구리(I)(38mg, 0.20mmol)를 가하고, 95℃에서 8.5시간 교반했다. 물을 가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 40(505mg, 수율 31%) 및 화합물 41(120mg, 수율 8%)을 얻었다.
화합물 40
LC/MS(ESI): m/z= 803[M+H]+, RT=3.43 min, LC/MS 메소드 1
화합물 41
LC/MS(ESI): m/z= 803[M+H]+, RT=3.50 min, LC/MS 메소드 1
공정 10 화합물(I-159) 및 화합물(I-182)의 합성
실시예 10의 공정 8과 마찬가지로 합성했다.
화합물(I-159)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.78-1.83 (m, 6H), 1.92-1.95 (m, 4H), 2.03-2.12 (m, 6H), 2.23 (d, J = 12.4Hz, 2H), 2.56 (ddd, J = 24.8, 12.4, 4.3Hz, 2H), 2.67 (s, 2H), 3.64 (t, J = 12.4Hz, 2H), 3.79-3.85 (m, 2H), 4.14-4.21 (m, 4H), 4.70-4.76 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.51 (t, J = 4.8Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.0, 1.8Hz, 1H), 8.34 (d, J = 4.8Hz, 2H), 8.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H), 12.12 (s, 1H).
화합물(I-182)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.79-2.26 (m, 18H), 2.50 (ddd, J = 24.2, 11.5, 4.2Hz, 2H), 2.68 (s, 2H), 3.60 (t, J = 11.5Hz, 2H), 3.68-3.74 (m, 2H), 4.15-4.26 (m, 4H), 4.64-4.69 (m, 1H), 5.95 (tt, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.49 (t, J = 4.8Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.2, 1.9Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.9Hz, 1H), 8.32-8.33 (m, 3H), 9.15 (s, 1H), 12.12 (s, 1H).
실시예 6
화합물(I-162)의 합성
[화학식 52]
Figure pct00052
공정 1 화합물 44의 합성
화합물 42(10g, 22.3mmol)에 테트라하이드로퓨란(100mL)과 트라이아이소프로필 보레이트(4.19g, 22.3mmol)를 가하고, 드라이아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각했다. 이 용액에 1.59mol/L n-뷰틸리튬-헥세인 용액(19.6mL, 31.2mmol)을 적하하고, -78℃에서 20분 교반했다. 포화 염화 암모늄 수용액을 가하여 반응을 정지하고, 실온으로 승온하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사에 1,4-다이옥세인(102mL), 화합물 43(6.2g, 24.5mmol), PdCl2(dppf)(1.82g, 2.23mmol) 및 2.2mol/L 탄산 칼륨 수용액(20.4mL, 44.5mmol)을 가하고, 100℃에서 2시간 교반했다. 방랭 후, 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 2층을 분리하고 유기층을 수세한 후에, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 44(7.1g, 수율 59%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.42 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.70 (s, 9H), 4.44 (q, J = 7.2Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.8Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.77-7.90 (m, 2H), 8.11-8.16 (m, 2H), 8.47 (d, J = 8.8Hz, 1H).
LC/MS(ESI): m/z= 541[M+H]+, RT=3.21 min, LC/MS 메소드 1
공정 2 화합물 45의 합성
화합물 44(30.7g, 56.8mmol)에 테트라하이드로퓨란(307mL)과 20wt% 팔라듐 탄소(6.34g, 11.7mmol)를 가했다. 계 내를 수소로 치환하고 상온 상압에서 2시간 교반했다. 셀라이트(등록상표) 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사에 아세트산 에틸-헥세인을 가하고, 고체를 여과하여 취함으로써, 화합물 45(22.0g, 수율 86%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.71 (s, 9H), 4.44 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.94 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 7.71 (brs, 1H), 7.88 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.8Hz, 1H).
LC/MS(ESI): m/z= 451 [M+H]+, RT=2.84 min, LC/MS 메소드 1
공정 3 화합물 46의 합성
화합물 45(3.27g, 7.26mmol)에 테트라하이드로퓨란(39.2mL)과 화합물 17(1.69g, 9.44mmol), 트라이페닐포스핀(2.48g, 9.44mmol), DMEAD(2.21g, 9.44mmol)를 가했다. 50℃에서 1시간 교반한 후에, 물을 가하여 반응을 정지했다. 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 수세한 후에, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 46(4.07g, 수율 92%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.72 (s, 9H), 1.90 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.44 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.67 (m, 1H), 6.48 (t, J = 4.4Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.0Hz, 1H), 7.83 (brs, 1H), 7.89 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.13-8.16 (m, 2H), 8.32 (d, J = 4.8Hz, 2H), 8.49 (d, J = 8.8Hz, 1H).
LC/MS(ESI): m/z= 612 [M+H]+, RT=3.59 min, LC/MS 메소드 1
공정 4 화합물 21의 합성
화합물 46(4.17g, 6.82mmol)에 다이클로로메테인(41.7mL)과 트라이플루오로아세트산(41.7mL, 541mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 30분 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고 중화했다. 클로로폼으로 추출하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사에 클로로폼을 가하고 고체를 여과하여 취함으로써 화합물 47(800mg, 수율 22%)을 얻었다. 다시 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 톨루엔을 가하고 고체를 여과하여 취함으로써 화합물 47(1.73g, 수율 48%)을 얻었다. 추가로, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제함으로써, 화합물 21(520mg, 수율 15%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.88 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.43 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.61 (m, 1H), 6.48 (t, J = 4.8Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.0Hz, 1H), 7.78-7.84 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.32 (d, J = 4.8Hz, 2H), 8.42-8.48 (m, 2H).
LC/MS(ESI): m/z= 512 [M+H]+, RT=2.80 min, LC/MS 메소드 1
공정 5 화합물 49의 합성
화합물 21(800mg, 1.56mmol)에 다이메틸폼아마이드(12mL)를 가하고, 빙랭하고 60wt% 수소화 나트륨(94mg, 2.35mmol)과 화합물 48(681mg, 2.35mmol)을 가했다. 90℃에서 30분 교반한 후에, 다시 빙랭하고, 60wt% 수소화 나트륨(94mg, 2.35mmol)과 화합물 48(681mg, 2.35mmol)을 가했다. 90℃에서 30분 교반한 후에, 다시 빙랭하고 60wt% 수소화 나트륨(94mg, 2.35mmol)과 화합물 48(681mg, 2.35mmol)을 가했다. 90℃에서 30분 교반한 후에, 다시 빙랭하고 60wt% 수소화 나트륨(94mg, 2.35mmol)과 화합물 48(681mg, 2.35mmol)을 가했다. 90℃에서 30분 교반한 후에, 다시 빙랭하고 60wt% 수소화 나트륨(94mg, 2.35mmol)과 화합물 48(681mg, 2.35mmol)을 가하고, 90℃에서 30분 교반했다. 반응액을 10% 시트르산 수용액에 부어 반응을 정지하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세한 후에, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제함으로써, 화합물 49(900mg, 수율 96%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.71-2.24 (m, 10H), 2.35 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 6.54 (t, J = 4.8Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.0Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.39 (t, J = 4.8Hz, 2H), 8.50 (d, J = 8.8Hz, 1H).
LC/MS(ESI): m/z= 602 [M+H]+, RT=2.71 min, LC/MS 메소드 1
공정 6 화합물(I-162)의 합성
실시예 3의 공정 7과 마찬가지로 합성했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55-1.71 (m, 8H), 1.81 (brs, 2H), 1.98-2.25 (m, 14H), 2.58 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.68-4.78 (m, 2H), 6.62 (t, J = 4.8Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.0Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.37 (d, J = 4.4Hz, 2H), 8.41-8.44 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 12.32 (s, 1H).
LC/MS(ESI): m/z= 779 [M+H]+, RT=3.06 min, LC/MS 메소드 1
실시예 7
화합물(I-165)의 합성
[화학식 53]
Figure pct00053
공정 1 화합물 51의 합성
화합물 50(49.9g, 297mmol)과 2-메틸-2-프로페인설핀아마이드(53.9g, 445mmol)를 테트라하이드로퓨란(250mL)에 가하고, 실온에서 오쏘타이타늄산 테트라에틸(137mL, 653mmol)을 가했다. 80℃에서 1시간 교반한 후, 아세토나이트릴(1L)에 부었다. 물(53.5g)을 가하여 반응을 정지했다. 10분 교반한 후에, 무수 황산 마그네슘을 가하고, 고체를 여과분별했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제함으로써, 화합물 51(58.9g, 수율 70%)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 272 [M+H]+, RT=1.81 min, LC/MS 메소드 2
공정 2 화합물 52와 화합물 53의 혼합물의 합성
화합물 51(70.3g, 241mmol)을 테트라하이드로퓨란(211mL)에 용해하고, 빙랭하에서 1mol/L 바이닐 마그네슘 브로마이드(361mL, 361mmol)를 적하했다. 염화 암모늄 수용액을 가하여 반응을 정지하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 수세하고, 유기층을 감압 농축했다. 얻어진 고체에 헥세인을 가하여 현탁하고 고체를 여과하여 취함으로써 화합물 52와 화합물 53의 혼합물(46.1g, 수율 64%)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 300 [M+H]+, RT=2.01 min, LC/MS 메소드 2
공정 3 화합물 54와 화합물 55의 혼합물의 합성
화합물 52와 화합물 53의 혼합물(70.7g, 236mmol)에 2mol/L 염화수소 메탄올 용액(354mL, 708mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 물과 아세트산 에틸을 가하여 추출했다. 수층에 탄산수소 나트륨 수용액을 가하여 중화하고, 클로로폼으로 추출했다. 클로로폼층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거하여, 조생성물로서 화합물 54와 화합물 55의 혼합물(55.2g)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 196 [M+H]+, RT=1.01 min, LC/MS 메소드 2
공정 4 화합물 56과 화합물 57의 혼합물의 합성
화합물 54와 화합물 55의 혼합물(55.2g, 223mmol)을 테트라하이드로퓨란(497mL)에 용해하고, 1-[2-(트라이메틸실릴)에톡시카보닐]피롤리딘-2,5-다이온(100g, 387mmol)을 가했다. 실온에서 1시간 교반한 후에, 1-[2-(트라이메틸실릴)에톡시카보닐]피롤리딘-2,5-다이온(12.5g, 48.2mmol)을 추가했다. 1시간 40분 교반한 후에, 시트르산 수용액을 가했다. 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 수세했다. 감압 농축하고, 얻어진 고체에 헥세인을 가하고 불용물을 여과분별했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 56과 화합물 57의 혼합물(65.0g, 수율 86%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.03 (s, 9H), 0.92-0.98 (m, 2H), 1.49-1.56 (m, 2H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.87-2.01 (m, 4H), 2.13-2.28 (m, 3H), 2.56 (brs, 2H), 4.09 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 5.20-5.31 (m, 2H), 6.10 (dd, J = 17.6, 2.8Hz, 1H).
공정 5 화합물 58과 화합물 59의 혼합물의 합성
화합물 56과 화합물 57의 혼합물(67.0g, 197mmol)을 아세토나이트릴(1179mL)에 용해하고, 물(395mL)과 과아이오딘산 나트륨(127g, 592mmol), 2,6-루티딘(63.4g, 592mmol), 오스뮴산 칼륨·2수화물(7,27g, 19,7mmol)을 가했다. 60℃에서 1시간 교반한 후에, 과아이오딘산 나트륨(42.2g, 197mmol)을 추가했다. 2시간 후에 빙랭하고, 싸이오황산 나트륨 수용액을 가하여 반응을 정지했다. 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 10% 시트르산 수용액, 3% 탄산수소 나트륨 수용액으로 세정했다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제함으로써 화합물 58과 화합물 59의 혼합물(32.5g, 수율 48%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.03 (s, 9H), 0.92-1.00 (m, 2H), 1.56-1.98 (m, 8H), 2.09-2.28 (m, 3H), 2.63-2.69 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.81-4.89 (m, 1H), 9.60-9.74 (m, 2H).
공정 6 화합물 60과 화합물 61의 혼합물의 합성
화합물 58과 화합물 59의 혼합물(36.1g, 106mmol)을 tert-뷰틸알코올(361mL)과 물(65mL)에 용해하고, 2-메틸-2-뷰텐(63.8mL, 603mmol)을 가했다. 인산이수소 칼륨(57.5g, 423mmol)과 아염소산 나트륨(76g, 846mmol)을 물(300mL)에 용해하고, 빙랭하에서 적하했다. 빙랭하에서 1시간 교반한 후에, 싸이오황산 나트륨 수용액을 가하여 반응을 정지했다. 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 수세했다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거하는 것에 의해, 조생성물로서 화합물 60과 화합물 61의 혼합물(45g)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 356 [M-H]-, RT=2.32 min 및 2.41 min, LC/MS 메소드 2
공정 7 화합물 62와 화합물 63의 혼합물의 합성
조생성물인 화합물 60과 화합물 61의 혼합물(45g)을 테트라하이드로퓨란(227mL)과 메탄올(227mL)에 용해하고, 다이페닐다이아조메테인(61.8g, 318mmol)을 가했다. 실온에서 2시간 교반한 후에, 아세트산(18.2mL)을 가했다. 실온에서 1시간 교반한 후에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 탄산 나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제했다. 프랙션을 농축하고, 얻어진 잔사에 헥세인을 가하여 고화하고, 고체를 여과하여 취하는 것에 의해 화합물 62와 화합물 63의 혼합물(21.5g, 수율 39%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.03 (s, 9H), 0.73-0.94 (m, 2H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.75-1.96 (m, 6H), 2.10-2.20 (m, 3H), 2.84 (brs, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.83 (brs, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 10H).
공정 8 화합물 64의 합성
화합물 62와 화합물 63의 혼합물(43.2g, 82mmol)에 1mol/L 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드-테트라하이드로퓨란 용액(866mL)과 아세트산(42.4mL)을 가하고, 15시간 가열 환류했다. 탄산수소 나트륨 수용액을 가하여 중화하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 염화 암모늄 수용액으로 3회 세정하고, 그 다음에 탄산수소 나트륨 수용액과 식염수로 세정했다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 저극성의 화합물 65와 고극성의 화합물 64를 분리함으로써, 화합물 64(19.5g, 수율 56%)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.30-1.35 (m, 2H), 1.65-1.77 (m, 6H), 1.99-2.11 (m, 3H), 2.19-2.27 (m, 2H), 2.35 (brs, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.45 (m, 4H).
공정 9 화합물 66의 합성
실시예 4의 공정 3과 마찬가지의 조건에서 합성했다.
LC/MS(ESI): m/z= 918 [M+H]+, RT=3.06 min, LCMS 메소드 1
공정 10 화합물(I-165)의 합성
화합물 66(66mg, 0.072mmol)을 다이클로로메테인(4mL)에 용해시키고, 빙랭하에서 아니솔(40mg, 0.37mmol)과 트라이플루오로아세트산(2mL)을 가했다. 빙랭하에서 30분 교반한 후에, 반응액을 감압 농축했다. 잔사를 다이클로로메테인에 용해시키고, 탄산수 나트륨 수용액으로 중화했다. 수층에 시트르산 수용액을 가하고 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 합쳐 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제함으로써, 화합물(I-165)(33mg, 수율 61%)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.45-1.48 (m, 2H), 1.53-1.60 (m, 4H), 1.78-1.84 (m, 4H), 1.97-2.05 (m, 6H), 2.16-2.24 (m, 3H), 2.82 (s, 2H), 3.48-3.56 (m, 4H), 3.88-3.92 (m, 2H), 4.22-4.26 (m, 4H), 4.64-4.70 (m, 1H). 6.61 (t, J = 4.8Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.17 (d, J = 4.4Hz, 1H), 8.36 (d, J = 4.8Hz, 2H), 8.63 (brs, 1H), 8.71 (s, 1H), 12.67 (brs, 1H).
실시예 8
화합물(I-228)의 합성
[화학식 54]
Figure pct00054
공정 1 화합물 68의 합성
화합물 67(300mg, 1.52mmol)의 N-메틸피롤리돈(4.42mL) 용액에 아르곤 기류하 교반하면서, 60wt% 수소화 나트륨(61mg, 1.53mmol)을 실온에서 가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 그 다음에, 화합물 48(442mg, 1.52mmol)을 실온에서 가했다. 100℃에서 3시간 교반한 후에, 화합물 48(442mg, 1.52mmol)과 60wt% 수소화 나트륨(61mg, 1.53mmol)을 추가하고, 80℃에서 5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 68(252mg, 수율 53%)을 얻었다.
LC/MS(DUIS): m/z= 315 [M+H]+, RT=1.59min, LC/MS 메소드 9
공정 2 화합물 69의 합성
화합물 68(50mg, 0.16mmol)을 1,4-다이옥세인(0.5mL), 물(0.5mL)에 용해하고, 아르곤 기류하 교반하면서, 8mol/L 수산화 칼륨 수용액(0.06mL, 0.48mmol), Pd2(dba)3(15mg, 0.02mmol), 5-(Di-t-butylphosphino)-1＇,3＇,5＇-triphenyl-1,4＇-bi-1H-pyrazole(16mg, 0.03mmol)을 실온에서 가하고, 75℃에서 교반했다. 2시간 후, 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 조생성물인 화합물 69(51mg)를 얻었다.
LC/MS(DUIS): m/z= 253 [M+H]+, RT=1.04min, LC/MS 메소드 9
공정 3 화합물 70의 합성
조생성물인 화합물 69(49mg, 0.19mmol)의 테트라하이드로퓨란(0.98mL) 용액에, 아르곤 기류하 교반하면서, 화합물 17(70mg, 0.39mmol), 1.9mol/L DIAD-톨루엔 용액(145μL, 0.28mmol), 트라이페닐포스핀(74mg, 0.28mmol)을 실온에서 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 용액에 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 70(47mg, 58%)을 얻었다.
LC/MS(DUIS): m/z= 414 [M+H]+, RT=1.77min, LC/MS 메소드 9
공정 4 화합물 71의 합성
실시예 9의 공정 5와 마찬가지로 합성했다.
LC/MS(DUIS): m/z= 540 [M+H]+, RT=1.98min, LC/MS 메소드 9
공정 5 화합물 72의 합성
실시예 9의 공정 6과 마찬가지로 합성했다.
LC/MS(DUIS): m/z= 540 [M+H]+, RT=2.00min, LC/MS 메소드 9
공정 6 화합물 73의 합성
실시예 6의 공정 1과 마찬가지로 합성했다.
LC/MS(DUIS): m/z= 837 [M+H]+, RT=2.29min, LC/MS 메소드 9
공정 7 화합물(I-228)의 합성
실시예 10의 공정 8과 마찬가지로 합성했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55-1.84 (m, 10H), 2.02-2.28 (m, 14H), 2.55-2.58 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 4.30-4.42 (m, 2H), 4.70-4.83(m, 1H), 5.23-5.33 (m, 1H), 6.63 (t, J = 4.8Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.6Hz, 2H), 8.61 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.65 (brs, 1H), 8.87 (s, 1H), 12.51 (brs, 1H).
LC/MS(ESI): m/z= 781 [M+H]+, RT=1.86min, LC/MS 메소드 10
실시예 9
화합물(I-268)의 합성
[화학식 55]
Figure pct00055
공정 1 화합물 75의 합성
화합물 17(760mg, 4.24mmol)의 톨루엔(10mL) 용액에, 아르곤 기류하 교반하면서, 60wt% 수소화 나트륨(283mg, 7.08mmol)을 실온에서 가하고, 70℃에서 15분간 교반했다. 그 다음에, 화합물 74(910mg, 3.57mmol), Pd2(dba)3(324mg, 0.354mmol), (R)-(＋)-TolBINAP(240mg, 0.354mmol)를 실온에서 가하고, 100℃에서 교반했다. 30분 후에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 75(899mg, 수율 63%)를 얻었다.
LC/MS(DUIS): m/z= 398 [M+H]+, RT=1.17 min, LC/MS 메소드 9
공정 2 화합물 76의 합성
화합물 75(899mg, 2.26mmol)의 다이클로로메테인(2mL) 용액에, 아르곤 기류하 교반하면서, 트라이플루오로아세트산(2mL, 26.1mmol)을 실온에서 가하고, 6시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 용액에 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하는 것에 의해 화합물 76(695mg, 수율 100%)을 얻었다.
LC/MS(DUIS): m/z= 298 [M+H]+, RT=0.35 min, LC/MS 메소드 9
공정 3 화합물 77의 합성
화합물 76(530mg, 1.78mmol)의 톨루엔(15.9mL) 용액에, 아르곤 기류하 교반하면서, 이산화 망가니즈(775mg, 8.91mmol)를 실온에서 가하고, 120℃에서 6시간 교반했다. 그 다음에, 실온에서 18시간 교반한 후, 아르곤 기류하 교반하면서, 이산화 망가니즈(775mg, 8.91mmol)를 실온에서 가하고, 120℃에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 용액을 셀라이트(등록상표)를 이용하여 여과하고, 아세트산 에틸로 세정하고, 여과액을 감압 농축하는 것에 의해 화합물 77(342mg, 수율 65%)을 얻었다.
LC/MS(DUIS): m/z= 296 [M+H]+, RT=0.36 min, LC/MS 메소드 9
공정 4 화합물 78의 합성
화합물 77(370mg, 1.25mmol)의 N-메틸피롤리돈(7.4mL) 용액에, 아르곤 기류하 교반하면서, 탄산 세슘(1.22g, 3.74mmol), 화합물 48(1.09g, 3.75mmol)을 실온에서 가하고, 120℃에서 3시간 교반했다. 그 다음에, 탄산 세슘(1.22g, 3.74mmol), 화합물 48(1.09g, 3.75mmol)을 실온에서 추가하고, 120℃에서 2시간 교반했다. 추가로 탄산 세슘(1.22g, 3.74mmol), 화합물 48(1.09g, 3.75mmol)을 실온에서 추가하고, 120℃에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 78(520mg, 수율 100%)을 얻었다.
LC/MS(DUIS): m/z= 414 [M+H]+, RT=0.91 min, LC/MS 메소드 9
공정 5 화합물 79의 합성
화합물 78(470mg, 1.14mmol)의 다이메틸폼아마이드(4.7mL) 용액에, 아르곤 기류하 교반하면서, N-아이오도석신이미드(280mg, 1.25mmol)를 실온에서 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 용액에 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 79(180mg, 수율 29%)를 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 540 [M+H]+, RT=1.43 min, LC/MS 메소드 10
공정 6 화합물 80의 합성
화합물 79(180mg, 0.33mmol)의 1,4-다이옥세인(3.6mL) 용액에, 아르곤 기류하 교반하면서, 트라이에틸아민(185μL, 1.33mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인(195μL, 1.34mmol), X-Phos(32mg, 0.07mmol), Pd2(dba)3(31mg, 0.03mmol)을 실온에서 가하고, 95℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 80(111mg, 수율 62%)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 540 [M+H]+, RT=1.29 min, LC/MS 메소드 10
공정 7 화합물 81의 합성
실시예 6의 공정 1과 마찬가지로 합성했다.
LC/MS(ESI): m/z= 837 [M+H]+, RT=1.99 min, LC/MS 메소드 10
공정 8 화합물(I-268)의 합성
실시예 10의 공정 8과 마찬가지로 합성했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.49-1.84 (m, 10H), 2.01-2.22 (m, 14H), 2.56-2.60 (m, 2H), 3.54-3.63 (m, 2H), 4.21-4.31 (m, 2H), 4.60-4.73 (m, 1H), 5.33-5.43 (m, 1H), 6.62 (t, J = 4.8Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.8Hz, 2H), 8.41 (brs, 1H), 8.51 (brs, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 12.51(brs, 1H).
LC/MS(DUIS): m/z= 781 [M+H]+, RT=1.56 min, LC/MS 메소드 9
실시예 10
화합물(I-269)의 합성
[화학식 56]
Figure pct00056
공정 1 화합물 83의 합성
2-(트라이메틸실릴)에탄-1-올(1.08g, 9.10mmol)을 테트라하이드로퓨란(10mL)에 용해하고, 빙랭하, 60wt% 수소화 나트륨(218mg, 5.46mmol)을 가했다. 5분 후에, 화합물 82(1.00g, 4.55mmol)를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 물을 가하여 반응을 정지하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 83(1.45g, 수율 100%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.10 (s, 9H), 1.16 (t, J = 8.0Hz, 2H), 4.14 (t, J = 8.0Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 9.2, 2.8Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.2Hz, 1H).
공정 2 화합물 84의 합성
화합물 83(500mg, 1.57mmol)을 에탄올(5mL)에 용해하고, 물(1mL), 염화 암모늄(336mg, 6.28mmol), 철(438mg, 7.85mmol)을 가하고, 90℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 방랭 후, 아세트산 에틸(30mL)로 희석하고, 불용물을 셀라이트(등록상표)를 이용하여 여과제거했다. 여과액에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 84(303mg, 수율 67%)를 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 288 [M+H]+, RT=2.83 min, LC/MS 메소드 1
공정 3 화합물 85의 합성
화합물 84(1.93g, 6.70mmol)를 다이메틸폼아마이드(10mL)에 용해하고, 사이클로펜트-1-엔-1-카복실산(1.08g, 1.44mmol), 트라이에틸아민(3.39g, 33.5mmol), HATU(3.80g, 10.1mmol)를 가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 중조수로 세정 후, 수세했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 85(816mg, 수율 32%)를 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 382 [M+H]+, RT=3.08 min, LC/MS 메소드 1
공정 4 화합물 86의 합성
화합물 85(816mg, 2.13mmol)를 다이메틸폼아마이드(6mL)에 용해하고, 트라이에틸아민(1.08g, 10.6mmol), PdCl2(dppf)(156mg, 0.213mmol)를 가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 방랭 후에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 86(467mg, 수율 73%)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 302 [M+H]+, RT=2.50 min, LC/MS 메소드 1
공정 5 화합물 87의 합성
화합물 86(218mg, 0.723mmol)을 1,4-다이옥세인(2mL)에 용해하고, 화합물 36(399mg, 0.868mmol), 탄산 세슘(707mg, 2.17mmol), Xantphos Pd G2(129mg, 0.145mmol)를 가하고, 질소 분위기하, 100℃에서 1시간 교반했다. 방랭 후, 아세트산 에틸(10mL)로 희석하고 불용물을 여과제거했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 87(404mg, 수율 77%)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 725 [M+H]+, RT=3.54 min, LC/MS 메소드 1
공정 6 화합물 88의 합성
화합물 87(404mg, 0.557mmol)에 1mol/L 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드-테트라하이드로퓨란 용액(10mL, 10mmol)을 가하고, 80℃에서 1시간 교반했다. 방랭 후, 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 추출액을 수세 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 다이메틸폼아마이드(8mL)에 용해하고, 트라이에틸아민(169mg, 1.67mmol), HATU(318mg, 0.835mmol)를 가하고, 실온에서 30분 교반했다. 메탄올(20mL), 탄산 칼륨(231mg, 1.67mmol)을 가하고, 실온에서 30분 교반한 후에, 반응액에 물을 가했다. 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 수세 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 88(203mg, 수율 58%)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 625 [M+H]+, RT=2.77 min, LC/MS 메소드 1
공정 7 화합물 89의 합성
실시예 3의 공정 5와 마찬가지의 조건에서 합성했다.
LC/MS(ESI): m/z= 786 [M+H]+, RT=3.11 min, LC/MS 메소드 1
공정 8 화합물(I-269)의 합성
화합물 89(50mg, 0.064mmol)를 트라이플루오로아세트산(4mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 농축 후, 다이클로로메테인에 용해하고, 포화 중조수로 중화했다. 반응액에 시트르산 수용액을 가하여 다시 산성으로 하고, 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여 화합물(I-269)(30mg, 수율 65%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.77-2.05 (m, 15H), 2.19-2.27 (m, 3H), 2.61-2.67 (m, 3H), 2.70-2.76 (m, 1H), 2.78-2.87 (m, 1H), 3.69-3.75 (m, 2H), 4.11-4.19 (m, 2H), 4.51-4.57 (m, 1H), 5.53-5.56 (m, 1H), 6.24-6.27 (m, 1H), 6.49 (t, J = 5.2Hz, 1H), 6.55 (brs, 1H), 6.81 (d, J = 2.8Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8.32 (d, J = 4.8Hz, 2H), 9.12 (s, 1H).
실시예 11
화합물(I-270)의 합성
[화학식 57]
Figure pct00057
공정 1 화합물 91의 합성
화합물 90(1.64g, 5.60mmol)을 다이클로로메테인(16.4mL)에 용해하고, 빙랭하 피리딘(1.33g, 16.80mmol)과 파라톨루엔설폰일 클로라이드(2.14g, 11.20mmol)를 가했다. 실온에서 1.5시간 교반한 후, 트라이에틸아민(1.70g, 16.80mmol)과 1-메틸피페라진(1.12g, 11.20mmol)을 가하고, 30분간 교반했다. 빙랭하에서 진한 염산을 가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 91(2.08g, 수율 86%)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 432 [M+H]+, RT=2.76 min, LC/MS 메소드 1
공정 2 화합물 92의 합성
화합물 91(0.45g, 1.04mmol)을 다이메틸폼아마이드(2.89mL)에 용해하고, 4-에틴일테트라하이드로-2H-피란(0.17g, 1.56mmol), 아이오딘화 구리(I)(39mg, 0.21mmol), 트라이에틸아민(2.11g, 20.82mmol) 및 PdCl2(dppf)(76mg, 0.10mmol)를 가하고, 100℃에서 8시간 교반했다. 물을 가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 92(0.35g, 수율 73%)를 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 462 [M+H]+, RT=2.99 min, LC/MS 메소드 1
공정 3 화합물 93의 합성
화합물 92(200mg, 0.43mmol)의 테트라하이드로퓨란(0.4mL) 용액에 1mol/L 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드-테트라하이드로퓨란 용액(8.67mL, 8.67mmol)을 가하고, 가열 환류하에서 17시간 교반을 행했다. 1mol/L 염산을 가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여 화합물 93(130mg, 수율 98%)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 308 [M+H]+, RT=2.35 min, LC/MS 메소드 1
공정 4 화합물 94의 합성
화합물 93(130mg, 0.42mmol)의 테트라하이드로퓨란(1.3mL) 용액에 Boc2O(220mg, 1.01mmol), DMAP(5.2mg, 0.04mmol)를 가하고, 실온에서 21시간 교반을 행했다. 반응액을 감압하에서 농축 후, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 94(160mg, 수율 93%)를 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 408[M+H]+, RT=3.18 min, LC/MS 메소드 1
공정 5 화합물 95의 합성
아이오딘(62mg, 0.25mmol)을 다이클로로메테인(0.5mL)에 용해하고, 빙랭하에서 피리딘(39mg, 0.49mmol)과 아이오도벤젠 비스(트라이플루오로아세테이트(106mg, 0.25mmol)를 가하고, 실온에서 15분간 교반했다. 이 용액에, 화합물 94(100mg, 0.25mmol)의 다이클로로메테인(2mL) 용액을 빙랭하에서 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 10% 싸이오황산 나트륨 수용액을 가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 95(115mg, 수율 88%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63-1.65 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 2.70 (ddd, J = 25.3, 11.8, 4.1Hz, 2H), 3.53 (td, J = 11.8, 1.7Hz, 2H), 3.76-3.82 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 11.8, 4.1Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.99 (dd, J = 8.6, 2.2Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.3Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.3Hz, 2H), 7.60 (d, J = 2.2Hz, 1H).
공정 6 화합물 96의 합성
화합물 95(113mg, 0.21mmol)를 1,4-다이옥세인(2.3mL)에 용해하고, 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인(163mg, 1.27mmol), X-Phos(30mg, 0.06mmol), Pd2(dba)3(39mg, 0.04mmol) 및 트라이에틸아민(129mg, 1.27mmol)을 가하고, 95℃에서 2.5시간 교반했다. 물을 가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 96(110mg, 수율 97%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (s, 12H), 1.67 (s, 9H), 1.73 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.42 (ddd, J = 24.8, 12.0, 4.1Hz, 2H), 3.50 (t, J = 10.9Hz, 2H), 3.72-3.77 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 10.9, 4.1Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.92 (dd, J = 8.5, 2.3Hz, 1H), 7.29-7.39 (m, 3H), 7.45 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.59 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5Hz, 1H).
공정 7 화합물 97의 합성
화합물 96(108mg, 0.20mmol)을 1,4-다이옥세인(1.4mL)에 용해하고, 화합물 43(57mg, 0.22mmol), PdCl2(dppf)(17mg, 0.02mmol), 물(0.3mL) 및 탄산 세슘(132mg, 0.41mmol)을 가하고, 가열 환류하에서 1시간 교반했다. 방랭 후, 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 97(92mg, 수율 73%)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 625[M+H]+, RT=3.45 min, LC/MS 메소드 1
공정 8 화합물 98의 합성
화합물 97(90mg, 0.14mmol)에 테트라하이드로퓨란(0.63mL), 에탄올(0.63mL) 및 20wt% 팔라듐 탄소(18mg, 0.17mmol)를 가했다. 수소 분위기하, 상온 상압에서 2.5시간 교반했다. 셀라이트(등록상표) 여과 후, 여과액을 감압 농축하여, 조생성물로서 화합물 98(100mg)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 535[M+H]+, RT=2.72 min, LC/MS 메소드 1
공정 9 화합물 99의 합성
실시예 6의 공정 3과 마찬가지로 합성했다.
LC/MS(ESI): m/z= 696[M+H]+, RT=3.08 min, LC/MS 메소드 1
공정 10 화합물 100의 합성
실시예 6의 공정 4와 마찬가지로 합성했다.
LC/MS(ESI): m/z= 596[M+H]+, RT=2.61 min, LC/MS 메소드 1
공정 11 화합물 101의 합성
화합물 100(34mg, 0.06mmol)의 다이메틸폼아마이드(0.5mL) 용액에, 빙랭하 60wt% 수소화 나트륨(3.4mg, 0.09mmol)와 아이오딘화 메틸(16mg, 0.11mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 빙수를 가한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 101(26mg, 수율 75%)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 610[M+H]+, RT=3.04 min, LC/MS 메소드 1
공정 12 화합물 102의 합성
실시예 4의 공정 2와 마찬가지로 합성했다.
LC/MS(ESI): m/z= 582[M+H]+, RT=2.25 min, LC/MS 메소드 1
공정 13 화합물(I-270)의 합성
실시예 6의 공정 6과 마찬가지로 합성했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.78-2.32 (m, 20H), 2.70 (s, 2H), 3.48 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.73 (ddd, J = 13.2, 8.3, 4.1Hz, 2H), 3.91-3.94 (m, 4H), 4.08-4.15 (m, 2H), 4.19 (dq, J = 13.2, 4.1Hz, 2H), 4.59-4.65 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.49 (t, J = 4.7Hz, 1H), 6.90-6.91 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.7Hz, 2H), 12.12 (s, 1H).
실시예 12
화합물(I-486)의 합성
[화학식 58]
Figure pct00058
공정 1 화합물 104의 합성
트라이에틸실레인(1.7mL, 10.75mmol)과 트라이클로로아세트산(1.1g, 6.72mmol)의 톨루엔(5mL) 용액을 70℃에서 교반하고, 이 용액에 화합물 103(1g, 4.48mmol)과 사이클로펜탄온(414mg, 4.93mmol)의 톨루엔(10mL) 용액을 적하했다. 적하한 후에 70℃에서 40분간 교반했다. 실온까지 냉각하고 10% 탄산 나트륨 수용액을 가했다. 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 수세했다. 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 104(600mg, 수율 46%)를 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 292 [M+H]+, RT=2.98 min, LC/MS 메소드 1
공정 2 화합물 105의 합성
화합물 104(570mg, 1.96mmol)를 아세트산(2mL)에 용해하고, 빙랭하에서 수소화 사이아노붕소 나트륨(246mg, 3.91mmol)을 가했다. 실온에서 50분 교반한 후에, 탄산 칼륨 수용액을 가하여 중화했다. 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 수세했다. 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 105(340mg, 수율 59%)를 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 294 [M+H]+, RT=1.74 min, LC/MS 메소드 1
공정 3 화합물 106의 합성
화합물 36(266mg, 0.58mmol), 다이아이소프로필아민(0.2mL, 1.16mmol), 화합물 105(170mg, 0.58mmol)를 1,4-다이옥세인(2.55mL)에 용해하고, 90℃에서 1시간 교반했다. 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 아미노 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 106(330mg, 수율 80%)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 717 [M+H]+, RT=2.96 min, LC/MS 메소드 7
공정 4 화합물 107의 합성
실시예 3의 공정 4와 마찬가지의 조건에서 합성했다.
LC/MS(ESI): m/z= 627 [M+H]+, RT=3.42 min, LC/MS 메소드 1
공정 5 화합물 108의 합성
실시예 3의 공정 5와 마찬가지의 조건에서 합성했다.
LC/MS(ESI): m/z= 806 [M+H]+, RT=3.12 min, LC/MS 메소드 7
공정 6 화합물(I-486)의 합성
실시예 10의 공정 8과 마찬가지로 합성했다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.72 (m, 5H), 1.81 (dd, J = 14.9, 7.5Hz, 9H), 1.95-1.99 (m, 8H), 2.15-2.21 (m, 3H), 2.68 (s, 2H), 3.38-3.41 (m, 1H), 3.66-3.68 (m, 2H), 4.09-4.14 (m, 3H), 4.28 (t, J = 10.5Hz, 1H), 4.50-4.53 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.86-6.92 (m, 2H), 8.20 (s, 2H), 8.28 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.34 (s, 1H).
LC/MS(ESI): m/z= 750 [M+H]+, RT=3.56 min, LC/MS 메소드 1
실시예 13
화합물(I-591)의 합성
[화학식 59]
Figure pct00059
공정 1 화합물 110의 합성
화합물 10(42g, 166mmol)과 화합물 109(16.6g, 166mmol)를 다이클로로메테인(250mL)에 현탁하고 빙랭했다. 트라이플루오로아세트산(25.6mL, 332mmol)을 가하고, 45℃로 승온하고 5시간 교반했다. 빙랭하고 탄산 나트륨 수용액을 가하여 중화하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 수세한 후에, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제함으로써 화합물 110(8.9g, 수율 19%)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 280 [M+H]+, RT=2.59 min, LC/MS 메소드 1
공정 2 화합물 111의 합성
실시예 3의 공정 2와 마찬가지의 조건에서 합성했다.
LC/MS(ESI): m/z= 282 [M+H]+, RT=1.57 min, LC/MS 메소드 1
공정 3 화합물 113의 합성
실시예 3의 공정 3과 마찬가지의 조건에서 합성했다.
LC/MS(ESI): m/z= 496 [M+H]+, RT=3.60 min, LC/MS 메소드 1
공정 4 화합물 114의 합성
실시예 3의 공정 6과 마찬가지의 조건에서 합성했다.
LC/MS(ESI): m/z= 468 [M+H]+, RT=3.14 min, LC/MS 메소드 1
공정 5 화합물 115의 합성
화합물 114(570mg, 1.22mmol)와 화합물 20(429mg, 1.71mmol)을 다이메틸폼아마이드(8.6mL)에 용해하고, HATU(788mg, 2.07mmol)와 트라이에틸아민(0.39mL, 2.8mmol)을 가했다. 실온에서 15시간 교반한 후에, 물을 가했다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제함으로써 화합물 115(740mg, 수율 87%)를 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 701 [M+H]+, RT=3.88 min, LC/MS 메소드 1
공정 6 화합물 116의 합성
실시예 3의 공정 4와 마찬가지의 조건에서 합성했다.
LC/MS(ESI): m/z= 611 [M+H]+, RT=1.42 min, LC/MS 메소드 7
공정 7 화합물 118의 합성
화합물 116(70mg, 0.115mmol)을 다이메틸폼아마이드(1.05mL)에 용해했다. 탄산 세슘(45mg, 0.14mmol)과 화합물 117(31mg, 0.11mmol)을 가하고, 90℃에서 1시간 교반했다. 동일한 양의 탄산 세슘과 화합물 117을 30분마다 4회 추가했다. 원료의 소실을 확인하고, 물을 가하여 반응을 정지했다. 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 수세했다. 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 아미노 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제함으로써, 화합물 118(63mg, 수율 70%)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 784 [M+H]+, RT=3, 17 min, LC/MS 메소드 1
공정 8 화합물(I-591)의 합성
실시예 10의 공정 8과 마찬가지의 조건에서 합성했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.70 (t, J = 7.3Hz, 6H), 1.12-1.24 (m, 2H), 1.29-1.39 (m, 2H), 1.53-1.78 (m, 14H), 1.98-2.24 (m, 10H), 2.50-2.55 (m, 2H), 3.54 (t, J = 12.4Hz, 4H), 3.95 (s, 2H), 4.26-4.29 (m, 1H), 6.81-6.83 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 12.27 (br s, 1H).
실시예 14
화합물(I-594)의 합성
[화학식 60]
Figure pct00060
공정 1 화합물 120의 합성
화합물 119(3g, 18.9mmol)를 다이클로로메테인(30mL)에 용해시키고, 빙랭하에서 옥살릴 클로라이드(1.8mL, 20.8mmol)와 다이메틸폼아마이드(0.15mL, 1.9mmol)를 가했다. 실온에서 1시간 교반한 후에, 반응액을 감압 농축했다.
얻어진 잔사를 다이클로로메테인(5mL)에 용해시키고, 화합물 20(4.76g, 18.9mmol)과 트라이에틸아민(5.3mL, 37.8mmol)의 다이클로로메테인(30mL) 용액에, 빙랭하에서 적하했다. 1시간 후에 물을 가하여 반응을 정지하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 수세하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사에 아세트산 에틸과 다이아이소프로필 에터를 가하고 현탁했다. 고체를 여과하여 취함으로써 화합물 120(7.0g, 수율 94%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.46 (s, 9H), 1.73-1.82 (m, 6H), 1.86-1.99 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 8.95 (s, 2H).
공정 2 화합물 121의 합성
화합물 120(3.8g, 9.7mmol)에 아세토나이트릴(30mL)과 물(15mL)을 가하고 현탁하고, 2,2-다이플루오로프로피온산(2.1g, 19.4mmol), 질산 은(4.9g, 29.1mmol), 과황산 암모늄(8.8g, 38.8mmol)을 가했다. 80℃로 승온하고 1시간 교반했다. 빙랭하고 싸이오황산 나트륨 수용액을 가하여 반응을 정지했다. 셀라이트(등록상표) 여과하고, 여과액을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세한 후에, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제함으로써 화합물 121(670mg, 수율 15%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.42 (s, 9H), 1.56 (m, 2H), 1.65-1.79 (m, 4H), 1.99 (t, J = 19.2Hz, 3H), 2.05 (m, 4H), 2.53 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.74 (s, 1H).
[화학식 61]
Figure pct00061
공정 1 화합물 123의 합성
화합물 122(51.5g, 337mmol)를 다이메틸폼아마이드(386mL)에 용해하고, 탄산 세슘(165g, 506mmol), 4-메톡시벤질 클로라이드(53.4g, 341mmol)를 가했다. 실온에서 45분 교반한 후에, 물을 가했다. 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 수세했다. 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사에 헥세인과 아세트산 에틸을 가하여 고화하고, 여과하여 취함으로써 화합물 123(90.9g, 수율 99%)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 273 [M+H]+, RT=2.21 min, LC/MS 메소드 1
공정 2 화합물 124의 합성
화합물 123(81.2g, 298mmol)을 1,4-다이옥세인(812mL)에 용해하고, 피리디늄 트라이브로마이드(349g, 1.09mol)를 가했다. 실온에서 45분간 교반한 후에, 물을 가했다. 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 수세했다. 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거함으로써, 조생성물인 화합물 124(154.6g)를 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 445 [M+H]+, RT=2.58 min, LC/MS 메소드 1
공정 3 화합물 125의 합성
조생성물인 화합물 124(154.6g)를 테트라하이드로퓨란(1065mL)과 메탄올(266mL), 아세트산(42.6mL)에 용해하고, 빙랭하에서 아연(97g, 1490mmol)을 가했다. 1시간 교반한 후에, 반응액을 셀라이트(등록상표)를 이용하여 여과하여 불용물을 제거했다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 고체에 물을 가했다. 현탁액을 실온에서 교반하고, 고체를 여과하여 취함으로써 화합물 125(87g, 수율 100%)를 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 289 [M+H]+, RT=2.58 min, LC/MS 메소드 1
공정 4 화합물 126의 합성
화합물 125(220mg, 0.76mmol)를 다이메틸폼아마이드(3.3mL)에 용해하고, 빙랭하에서 탄산 세슘(745mg, 2.29mmol)과 2-아이오도에틸 에터(497mg, 1.52mmol)를 가했다. 실온에서 3시간 교반한 후에, 물을 가했다. 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 수세했다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제함으로써 화합물 126(245mg, 수율 90%)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 359 [M+H]+, RT=2.05 min, LC/MS 메소드 1
공정 5 화합물 127의 합성
화합물 126(130mg, 0.36mmol)에 트라이플루오로아세트산(0.52mL), 트라이플루오로메테인설폰산(0.33mL)을 가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 탄산 나트륨 수용액에 부어 중화하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사에 아세트산 에틸과 다이아이소프로필 에터를 가하여 고화하고, 고체를 여과하여 취함으로써 화합물 127(56mg, 수율 65%)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 239 [M+H]+, RT=1.22 min, LC/MS 메소드 1
공정 6 화합물 129의 합성
화합물 127(640mg, 2.68mmol)에 0.91mol/L 보레인 테트라하이드로퓨란 착체-테트라하이드로퓨란 용액(20mL, 18.2mmol)을 가하고, 70℃에서 30분간 교반했다. 빙랭하고 메탄올(10mL)을 가하고, 80℃에서 30분간 교반했다. 방랭 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 다이클로로메테인(10mL)에 용해했다. 트라이에틸아민(1.36g, 13.4mmol), Boc2O(2.92g, 13.4mmol), 다이메틸아미노피리딘(327mg, 2.68mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 129(550mg, 수율 63%)를 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 325 [M+H]+, RT=2.27 min, LC/MS 메소드 1
공정 8 화합물 130의 합성
화합물 129(200mg, 0.616mmol)를 1,4-다이옥세인(3mL)에 용해하고, Me4tBuXphos(30mg, 0.062mmol), Pd2(dba)3(28mg, 0.031mmol), 6mol/L 수산화 칼륨 수용액(0.36mL, 2.16mmol)을 가하고, 100℃에서 1시간 교반했다. 방랭 후, 2mol/L 염산 수용액으로 중화했다. 다이클로로메테인으로 추출하고, 유기층을 수세하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사에 아세트산 에틸-다이아이소프로필 에터를 가하고 석출된 고체를 여과하여 취함으로써 화합물 130(171mg, 수율 91%)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 307 [M+H]+, RT=1.42 min, LC/MS 메소드 1
공정 9 화합물 133의 합성
화합물 130(171mg, 0.558mmol)을 테트라하이드로퓨란(2mL)에 용해하고, 트라이페닐포스핀(293mg, 1.12mmol), 화합물 131(213mg, 1.12mmol), DIAD(226mg, 1.12mmol)를 가하고, 실온에서 교반했다. 30분 후에 트라이페닐포스핀(293mg, 1.12mmol), 화합물 131(213mg, 1.12mmol), DIAD(226mg, 1.12mmol)를 추가했다. 실온에서 1시간 교반한 후에, 용매를 감압 증류제거했다.
얻어진 잔사에 트라이플루오로아세트산(4mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 농축하고, 잔사에 다이클로로메테인을 가하여 용해했다. 탄산수소 나트륨 수용액을 가하여 중화하고, 2층을 분리했다. 수층을 다이클로로메테인으로 추출하고, 유기층을 합쳐 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 133(212mg, 수율 100%)을 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 380 [M+H]+, RT=0.80 min, LC/MS 메소드 1
공정 10 화합물 134의 합성
화합물 133(70mg, 0.184mmol)을 1,4-다이옥세인(2mL)에 용해하고, 화합물 121(101mg, 0.221mmol), 탄산 칼륨(76mg, 0.552mmol), Xantphos Pd G3(26mg, 0.028mmol)을 가하고, 질소 분위기하 80℃에서 90분간 교반했다. 물을 가하고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 134(66mg, 수율 45%)를 얻었다.
LC/MS(ESI): m/z= 799 [M+H]+, RT=2.49 min, LC/MS 메소드 8
공정 11 화합물(I-594)의 합성
화합물 134(66mg, 0.083mmol)를 트라이플루오로아세트산(4mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 농축 후, 다이클로로메테인에 용해시키고 탄산수소 나트륨 수용액을 가하여 중화했다. 반응액에 시트르산 수용액을 가하여, 다시 산성으로 한 후, 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여 화합물(I-594)(37mg, 수율 60%)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.12-1.24 (m, 2H), 1.35-1.43 (m, 2H), 1.53-1.79 (m, 12H), 1.90-2.14 (m, 11H), 2.20-2.26 (m, 1H), 2.56 (s, 2H), 3.50-3.58 (m, 6H), 3.87-3.90 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.88-4.95 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 8.37 (brs, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 12.33 (brs, 1H).
(참고예)
화합물 117 및 화합물 131의 합성
[화학식 62]
Figure pct00062
공정 1 화합물 131 및 화합물 117의 합성
화합물 135(1.0g, 4.90mmol)를 다이클로로메테인(10mL)에 용해하고, 3,3-다이플루오로아제티딘 염산염(1.27g, 9.79mmol), 트라이에틸아민(1.26mL, 9.79mmol), 아세트산(0.28mL, 4.90mmol), 및 수소화 트라이아세톡시붕소 나트륨(2.08g, 9.79mmol)을 가하고, 3시간 교반했다. 물을 가하고 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 수세한 후에, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 136(846mg, 수율 61%)과 화합물 137(454mg, 수율 33%)을 얻었다.
화합물 136
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.44-1.60 (m, 6H), 1.90-1.96 (m, 2H), 2.14-2.19 (m, 1H), 3.53 (t, J = 12.4Hz, 4H), 3.55 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 4H).
LC/MS(ESI): m/z= 282 [M+H]+, RT=1.24 min, LC/MS 메소드 1
화합물 137
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.08-1.18 (m, 2H), 1.26-1.39 (m, 2H), 1.77-1.81 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 3H), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.54 (t, J = 11.6Hz, 4H), 4.54 (s, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 4H).
LC/MS(ESI): m/z= 282 [M+H]+, RT=1.20 min, LC/MS 메소드 1
공정 2 화합물 131의 합성
화합물 136(0.72g, 2.55mmol)을 에탄올(10.7mL)에 용해하고, 10wt% 팔라듐 탄소(1.09g, 0.51mmol)를 가하고, 계 내를 수소 치환하고, 50℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 셀라이트(등록상표)를 이용하여 여과한 후, 여과액을 감압 농축하는 것에 의해 화합물 131(0.42g, 수율 86%)을 얻었다.
화합물 131
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.30 (brs, 1H), 1.44-1.61 (m, 6H), 1.69-1.79 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 3.53 (t, J = 12.0Hz, 4H), 3.81 (m, 1H).
공정 3 화합물 117의 합성
화합물 131(300mg, 1.57mmol)을 다이클로로메테인(3mL)에 용해하고, 빙랭하에서 트라이에틸아민(0.44mL, 3.14mmol)과 메테인설폰일 클로라이드(0.18mL, 2.35mmol)를 가했다. 1시간 30분 후에 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 수세하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거함으로써, 화합물 117(419mg, 수율 99%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.53-1.59 (m, 4H), 1.62-1.72 (m, 2H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.54 (t, J = 12.0Hz, 4H), 4.86 (m, 1H).
실시예 15
화합물(I-570)의 합성
[화학식 63]
Figure pct00063
공정 1 화합물 138의 합성
실시예 6의 공정 1과 마찬가지로 합성했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: ppm 1.33 (t, J=7.15Hz, 3H), 1.67 (s, 9H), 2.17 (t, J=19.32Hz, 3H), 4.38 (q, J=7.15Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.16 (dd, J=8.9, 2.3Hz, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 2H), 7.48 - 7.52 (m, 2H), 7.82 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.9Hz, 1H), 9.19 (s, 1H).
LC/MS(DUIS): m/z= 538 [M+H]+, RT=2.08 min, LC/MS 메소드 9
공정 2 화합물 139의 합성
화합물 138(7.48g, 13.9mmol)의 테트라하이드로퓨란(59.8mL), 메탄올(29.9mL), 물(15.0mL) 용액에, 수산화 리튬 1수화물(2.92g, 69.6mmol)을 실온에서 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 종료 후, 감압 농축하고, 잔사를 물로 희석하고, 2mol/L 염산(35mL, 70.0mmoL)으로 중화하고, 그 용액을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층은 포화 식염수로 세정, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축하는 것에 의해 화합물 139(4.81g, 수율 84%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ : ppm 2.14 (t, J=19.1Hz, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.96 (dd, J=8.8, 2.3Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 2H), 7.47 - 7.52 (m, 2H), 8.23 (d, J=2.9Hz, 1H), 8.34 (d, J=8.7Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 11.76 (d, J=2.4Hz, 1H), 13.45 (br s, 1H).
LC/MS(DUIS): m/z= 410 [M+H]+, RT=1.32 min, LC/MS 메소드 9
공정 3 화합물 140의 합성
화합물 139(4.8g, 11.72mmol)의 다이클로로메테인(48.0mL), 다이메틸폼아마이드(2.0mL) 용액에, 아르곤 기류하 교반하면서, 트라이에틸아민(2.45mL, 17.58mmol), Boc2O(3.23mL, 14.06mmol), DMAP(72mg, 0.59mmol)를 실온에서 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 가하고, 그 혼합 용액을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층은, 0.5mol/L 염산, 포화 식염수로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 그 다음에, 헥세인-아세트산 에틸 혼합 용액을 가하고, 초음파 처리하고, 여과했다. 추가로 헥세인-아세트산 에틸 혼합 용액으로 세정하고, 건조하는 것에 의해 화합물 140(2.46g, 수율 41%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: ppm 1.67 (s, 9H), 2.16 (t, J=19.3Hz, 3H), 5.21 (s, 2H), 7.16 (dd, J=8.8, 2.4Hz, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.39 - 7.44(m, 2H), 7.48 - 7.52 (m, 2H), 7.83 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.46 (d, J=8.8Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 13.81 (br s, 1H).
LC/MS(DUIS): m/z= 510 [M+H]+, RT=1.79 min, LC/MS 메소드 9
공정 4 화합물 141의 합성
실시예 4의 공정 3과 마찬가지의 조건에서 합성했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: ppm 1.45 (s, 9H), 1.54 - 1.60 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.68 - 1.73 (m, 4H), 1.77 - 1.86 (m, 2H), 2.10 (t, J=19.2Hz, 3H), 2.00-2.18(m, 4H), 2.52 - 2.57 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.16 (dd, J=8.9, 2.3Hz, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.39 - 7.44 (m, 2H), 7.48 - 7.52 (m, 2H), 7.82 (d, J=2.4Hz, 1H) 8.40(s, 1H), 8.48 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.56 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H).
LC/MS(DUIS): m/z= 743 [M+H]+, RT=2.37 min, LC/MS 메소드 9
공정 5 화합물 142의 합성
실시예 6의 공정 2와 마찬가지의 조건에서 합성했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: ppm 1.45 (s, 9H), 1.57 (m, 2H), 1.62 - 1.73 (m, 4H), 1.67(s, 9H), 1.78 - 1.84 (m, 2H), 2.10 (t, J=19.1Hz, 3H), 2.00 - 2.18 (m, 4H), 2.51 - 2.55 (m, 2H), 6.89 (dd, J=8.7, 2.3Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.36 (d, J=8.7Hz, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.68 (s, 1H).
LC/MS(DUIS): m/z= 653 [M+H]+, RT=1.92 min, LC/MS 메소드 9
공정 6 화합물 143의 합성
실시예 3의 공정 5와 마찬가지로 합성했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: ppm 1.12 - 1.25 (m, 2H), 1.39 - 1.51 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.54 - 1.62 (m, 2H), 1.68 (s, 9H), 1.69 - 1.73 (m, 4H), 1.75 - 1.85 (m, 4H), 2.10 (t, J=19.1Hz, 3H), 2.01 -2.18 (m, 6H), 2.21 - 2.30 (m, 1H), 2.52 - 2.55 (m, 2H), 3.55 (t, J=12.3Hz, 4H), 4.32 - 4.42 (m, 1H), 7.06 (dd, J=8.8, 2.3Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.1Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H).
LC/MS(DUIS): m/z= 826 [M+H]+, RT=1.88 min, LC/MS 메소드 9
공정 7 화합물 144의 합성
공정 2와 마찬가지의 조건에서 합성했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.24 (m, 2H), 1.37 - 1.42 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.53 - 1.61 (m, 2H), 1.65 - 1.74 (m, 4H), 1.75 - 1.85 (m, 4H), 2.08 (t, J=19.0 Hz, 3H), 2.00 - 2.19 (m, 6H), 2.20 - 2.28 (m, 1H), 2.52 - 2.55 (m, 2H), 3.55 (t, J=12.4Hz, 4H), 4.25 - 4.37 (m, 1H), 6.86 (dd, J=8.8, 2.3Hz, 1H), 7.00 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 11.62 (d, J=2.6Hz, 1H).
LC/MS(DUIS): m/z= 726 [M+H]+, RT=1.47 min, LC/MS 메소드 9
공정 8 화합물 146의 합성
화합물 144(50mg, 0.07mmol)의 N-메틸피롤리돈(1.0mL) 용액에 아르곤 기류하 교반하면서, 탄산 세슘(67mg, 0.21mmol), 화합물 145(50mg, 0.21mmol)를 실온에서 가하고, 100℃에서 2시간 교반했다. 그 다음에, 탄산 세슘(67mg, 0.21mmol), 화합물 145(50mg, 0.21mmol)를 가하고, 100℃에서 3시간 교반했다. 추가로 탄산 세슘(67mg, 0.21mmol), 화합물 145(50mg, 0.21mmol)를 가하고, 100℃에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 가하고, 그 혼합 용액으로부터 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층은 포화 식염수로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제했다. 추가로 아미노 칼럼 크로마토그래피, 헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 146(42mg, 77%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: ppm 0.72 (t, J=7.3Hz, 6H), 1.19 - 1.28 (m, 2H), 1.35 - 1.43 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.53 - 1.62 (m, 2H), 1.65 - 1.72 (m, 4H), 1.74 - 1.83 (m, 4H), 1.91 (qd, J=7.2Hz, 4H), 2.09 (t, J=19.0 Hz, 3H), 2.01 - 2.18 (m, 6H), 2.20 - 2.30 (m, 1H), 2.52 - 2.56 (m, 2H), 3.55 (t, J=12.4Hz, 4H), 4.32 - 4.47 (m, 2H), 6.89 (dd, J=8.9, 2.1Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H).
LC/MS(ESI): m/z= 796 [M+H]+, RT=1.82 min, LC/MS 메소드 10
공정 9 화합물(I-570)의 합성
실시예 10의 공정 8과 마찬가지의 조건에서 합성했다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: ppm 0.71 (t, J=7.3Hz, 6H), 1.18 - 1.29 (m, 2H), 1.34 - 1.47 (m, 2H), 1.48 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.73 (m, 4H), 1.75 - 1.83(m, 4H), 1.86 - 1.94 (m, 4H), 2.08(t, J=19.0 Hz, 3H), 2.00 - 2.18 (m, 6H), 2.19 - 2.28 (m, 1H), 2.55 - 2.61 (m, 2H), 3.55 (t, J=12.4Hz, 4H), 4.34 - 4.47 (m, 2H), 6.88 (dd, J=8.9, 2.1Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 12.45 (br s, 1H).
LC/MS(DUIS): m/z= 740 [M+H]+, RT=1.36 min, LC/MS 메소드 9
상기 일반적 합성법 및 실시예에 기재된 방법에 준하여, 이하의 화합물을 합성했다.
한편, 구조식 중, 「쐐기형」 및 「파선」은 입체 배치를 나타낸다. 특히, 입체 배치가 기재된 화합물에 있어서, 「입체 구조」의 항목에 대해서는, 이하와 같이 정의된다.
공란: 기재와 같음
a: 라세미체
b: 단일 화합물이지만, 입체는 불명
c: 다이아스테레오머 혼합물
단, I-273, I-371, I-376, I-403, I-414, I-451, I-11, I-12 및 I-13은 그들의 라세미체를 포함한다.
d: Zc(R7)의 치환기의 입체는 기재와 같으며, R4의 치환기의 입체는 불명
e: Zc(R7)의 치환기의 입체는 불명하고, R4의 치환기의 입체는 기재와 같음
f: 라세미체이며, cis/trans의 상대 배치는 단일이지만 불명
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
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Figure pct00069
Figure pct00070
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Figure pct00074
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Figure pct00095
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Figure pct00108
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Figure pct00111
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Figure pct00120
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Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
이하에, 본 발명 화합물의 생물 시험예를 기재한다.
본 발명에 따른 식(I)로 표시되는 화합물은, RS 바이러스에 의해 생기는 세포 변성 저해 작용을 가져, 인간의 세포 변성을 저해하는 것이면 된다.
구체적으로는, 이하에 기재하는 평가 방법에 있어서, EC50은 5000nM 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는, 1000nM 이하, 더 바람직하게는 100nM 이하이다.
시험예 1 in vitro CPE(CytoPathic Effect, 세포 변성 효과) 억제 효과 확인 시험
미리 피험 시료를 DMSO로 적당한 농도로 희석하고, 384웰 플레이트에 3배 단계 희석 계열을 제작했다(0.32μL/웰). 2% FBS E-MEM(Eagle's Minimum Essential Medium; Invitrogen에 카나마이신 및 FBS를 첨가하여 조제)에서 HEp-2 세포(CCL-23; ATCC)를 적당수(2.4×105cells/mL)로 조제하고, 미리 피험 시료를 분주한 384웰 플레이트에 12.5μL/웰로 첨가했다. RSV A2주를 배양액으로 적당한 농도로 희석하고, 피험 시료가 들어간 384웰 플레이트에 12.5μL/웰씩 분주했다. 추가로 배양액을 가하여 최종적으로 50μL/웰로 실험을 개시했다. 대조 컨트롤에 대해서는 바이러스 없음의 배양액만을 첨가한 웰을 제작했다. 37℃, 5% CO2 인큐베이터로 4일간 정치 배양하고 나서, 플레이트를 꺼내고, 실온에서 30분 방치한 후, CellTiter-Glo(등록상표) 2.0 assay(Promega)를 15μL/웰로 첨가하고, 30초 믹싱하고 나서 대략 1시간 방치했다. 그 후, EnVision(PerkinElmer)을 이용하여 발광을 정량했다. 피험 시약에 의한 RSV 유발성 CPE의 억제 효과는, CellTiter-Glo(등록상표) 2.0에 의한 잔존하고 있는 생존 세포의 레벨로부터 각 시험 농도에 대해, 0% 및 100%의 저해율로 산출되고, 각 화합물의 EC50치는, RSV 유발성의 세포 변성 효과를 50% 저해하는 농도로서 비선형 회귀에 의해 산출했다. 또한 RSVB형에 대해서 평가하는 경우는, RSV B(Wash/18537주)를 A형과 마찬가지로 감염시키고, 5일간 배양하고 나서, A2주와 마찬가지로 정량했다.
(결과)
본 발명 화합물을 본질적으로 상기와 같이 시험했다.
본 발명 화합물의 RSVA형에 대한 억제 효과를 이하에 나타낸다. 한편, EC50치는, 10nM 미만을 「A」, 10nM 이상 100nM 미만을 「B」, 100nM 이상 5000nM 이하를 「C」로 한다.
화합물 번호 I-23: 0.96nM
화합물 번호 I-33: 7.5nM
화합물 번호 I-82: 0.27nM
화합물 번호 I-148: 1.5nM
화합물 번호 I-159: 0.88nM
화합물 번호 I-162: 0.88nM
화합물 번호 I-165: 0.37nM
화합물 번호 I-182: 0.39nM
화합물 번호 I-228: 1.3nM
화합물 번호 I-268: 1.4nM
화합물 번호 I-269: 1.3nM
화합물 번호 I-270: 37nM
화합물 번호 I-486: 3nM
화합물 번호 I-570: 0.70nM
화합물 번호 I-591: 0.61nM
화합물 번호 I-594: 0.38nM
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
본 발명 화합물을 본질적으로 상기와 같이 시험했다.
본 발명 화합물의 RSVB형에 대한 억제 효과를 이하에 나타낸다. 한편, EC50치는, 10nM 미만을 「A」, 10nM 이상 100nM 미만을 「B」, 100nM 이상 5000nM 이하를 「C」로 한다.
화합물 번호 I-23: 16nM
화합물 번호 I-33: 110nM
화합물 번호 I-82: 0.34nM
화합물 번호 I-148: 2.8nM
화합물 번호 I-159: 3nM
화합물 번호 I-162: 3.3nM
화합물 번호 I-165: 0.62nM
화합물 번호 I-182: 2.1nM
화합물 번호 I-228: 36nM
화합물 번호 I-268: 4.3nM
화합물 번호 I-486: 28nM
화합물 번호 I-570: 2.1nM
화합물 번호 I-591: 2.2nM
화합물 번호 I-594: 4.2nM
Figure pct00174
시험예 2 in vivo 마우스 약효 시험
마우스는 인간 RSV의 복제에 대해서 반허용성이지만, RSV 치료약의 비임상 스크리닝 시험에서 빈용(頻用)되고 있는 모델이다. RSV A2주의 증식성이 좋은 Balb/c 마우스를 이용하여, in vivo 약효를 확인한다. 6주령의 BALB/c 마우스(암컷)에게 RSV A2주를 5×106PFU/mouse의 조건으로 경비 접종하고, 피험 시료를 일정한 용량으로 감염 후부터 1일 2회(8h/16h 인터벌)의 반복 투여를 개시하고, 4 또는 5일째에 폐를 적출한다. 폐를 PBS 중에서 동질화한 후에, 순간 동결시키고 -80℃에서 보존한다. 폐 호모지네이트로부터의 상청을 면역 TCID50법에 의한 역가 측정에 제공하여, 바이러스 역가를 측정한다.
시험예 3: CYP 저해 시험
시판되는 풀드 인간 간 미크로솜을 이용하여, 인간 주요 CYP5 분자종(CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)의 전형적 기질 대사 반응인 7-에톡시레조르핀의 O-탈에틸화(CYP1A2), 톨부타미드의 메틸-수산화(CYP2C9), 메테니토인의 4＇-수산화(CYP2C19), 덱스트로메토르판의 O탈메틸화(CYP2D6), 테르페나딘의 수산화(CYP3A4)를 지표로 하여, 각각의 대사물 생성량이 본 발명 화합물에 의해 저해되는 정도를 평가한다.
반응 조건은 이하와 같다: 기질, 0.5μmol/L 에톡시레조르핀(CYP1A2), 100μmol/L 톨부타미드(CYP2C9), 50μmol/L S-메테니토인(CYP2C19), 5μmol/L 덱스트로메토르판(CYP2D6), 1μmol/L 테르페나딘(CYP3A4); 반응 시간, 15분; 반응 온도, 37℃; 효소, 풀드 인간 간 미크로솜 0.2mg 단백질/mL; 본 발명 화합물 농도, 1, 5, 10, 20μmol/L(4점).
96웰 플레이트에 50mmol/L Hepes 완충액 중에 각 5종의 기질, 인간 간 미크로솜, 본 발명 화합물을 상기 조성으로 가하고, 조효소인 NADPH를 첨가하여, 지표로 하는 대사 반응을 개시한다. 37℃, 15분간 반응한 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(V/V) 용액을 첨가함으로써 반응을 정지한다. 3000rpm, 15분간의 원심 후, 원심 상청 중의 레조르핀(CYP1A2 대사물)을 형광 멀티 라벨 카운터 또는 LC/MS/MS로 정량하여, 톨부타미드 수산화체(CYP2C9 대사물), 메테니토인 4＇수산화체(CYP2C19 대사물), 덱스트로르판(CYP2D6 대사물), 테르페나딘 알코올체(CYP3A4 대사물)를 LC/MS/MS로 정량한다. 한편, 희석 농도나 희석 용매는, 필요에 따라서 변경한다.
본 발명 화합물 대신에 화합물을 용해한 용매인 DMSO만을 반응 용액에 첨가한 것을 컨트롤(100%)로 하여, 잔존 활성(%)을 산출하고, 농도와 억제율을 이용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC50을 산출한다.
시험예 4: CYP3A4(MDZ) MBI 시험
본 발명 화합물의 CYP3A4 저해에 관해서, 본 발명 화합물의 대사 반응에 기인한 저해 작용의 증강으로부터 Mechanism based inhibition(MBI)능을 평가하는 시험이다. 풀드 인간 간 미크로솜을 이용하여 미다졸람(MDZ)의 1-수산화 반응을 지표로 하여 CYP3A4 저해를 평가한다.
반응 조건은 이하와 같다: 기질, 10μmol/L MDZ; 프리(pre)반응 시간, 0 또는 30분; 기질 대사 반응 시간, 2분; 반응 온도, 37℃; 풀드 인간 간 미크로솜, 프리반응 시 0.5mg/mL, 반응 시 0.05mg/mL(10배 희석 시); 본 발명 화합물 프리반응 시의 농도, 1, 5, 10, 20μmol/L 혹은 0.83, 5, 10, 20μmol/L 4점).
96웰 플레이트에 프리반응액으로서 K-Pi 완충액(pH7.4) 중에 풀드 인간 간 미크로솜, 본 발명 화합물 용액을 상기의 프리반응의 조성으로 가하고, 다른 96웰 플레이트에 기질을 포함하는 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 그 일부를 이행하고, 조효소인 NADPH를 첨가하여 지표로 하는 반응을 개시하고(Preincubataion 0min), 소정의 시간 반응 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(V/V) 용액을 가하는 것에 의해 반응을 정지한다. 또한 나머지의 프리반응액에도 NADPH를 첨가하여 프리반응을 개시하고(Preincubataion 30min), 소정 시간 프리반응 후, 다른 플레이트에 기질을 포함하는 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 일부를 이행하여 지표로 하는 반응을 개시한다. 소정의 시간 반응 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(V/V) 용액을 가하는 것에 의해 반응을 정지한다. 각각의 지표 반응을 행한 플레이트를 3000rpm, 15분간의 원심 후, 원심 상청 중의 1-수산화 미다졸람을 LC/MS/MS로 정량한다. 한편, 희석 농도나 희석 용매는, 필요에 따라서 변경한다.
본 발명 화합물 대신에 화합물을 용해한 용매인 DMSO만을 반응액에 첨가한 것을 컨트롤(100%)로 하여, 본 발명 화합물을 각각의 농도 첨가했을 때의 잔존 활성(%)을 산출하고, 농도와 저해율을 이용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC를 산출한다. Preincubataion 0min의 IC/Preincubataion 30min의 IC를 Shifted IC치로 하여, Shifted IC가 1.5 이상이면 Positive로 하고, Shifted IC가 1.0 이하이면 Negative로 한다.
시험예 5: BA 시험
경구 흡수성의 검토 실험 재료와 방법
(1) 사용 동물: 마우스 혹은 래트를 사용한다.
(2) 사육 조건: 마우스 혹은 래트는, 고형 사료 및 멸균 수돗물을 자유 섭취시킨다.
(3) 투여량, 군나누기의 설정: 소정의 투여량으로 경구 투여 및 정맥내 투여한다. 이하와 같이 군을 설정한다. (화합물마다에서 투여량은 변경 있음)
경구 투여 2∼60μmol/kg 혹은 1∼30mg/kg(n=2∼3)
정맥내 투여 1∼30μmol/kg 혹은 0.5∼10mg/kg(n=2∼3)
(4) 투여액의 조제: 경구 투여는 용액 또는 현탁액으로서 투여한다. 정맥내 투여는 가용화하여 투여한다.
(5) 투여 방법: 경구 투여는, 경구 존데에 의해 강제적으로 위 내에 투여한다. 정맥내 투여는, 주사 바늘을 부착한 시린지에 의해 꼬리 정맥으로부터 투여한다.
(6) 평가 항목: 경시적으로 채혈하여, 혈장중 본 발명 화합물 농도를 LC/MS/MS를 이용하여 측정한다.
(7) 통계 해석: 혈장중 본 발명 화합물 농도 추이에 대해, 모멘트 해석법에 의해 혈장중 농도-시간 곡선하 면적(AUC)을 산출하고, 경구 투여군과 정맥내 투여군의 투여량비 및 AUC비로부터 본 발명 화합물의 바이오어베일러빌리티(BA)를 산출한다.
한편, 희석 농도나 희석 용매는, 필요에 따라서 변경한다.
시험예 6 클리어런스 평가 시험
실험 재료와 방법
(1) 사용 동물: SD 래트를 사용한다.
(2) 사육 조건: SD 래트는, 고형 사료 및 멸균 수돗물을 자유 섭취시킨다.
(3) 투여량, 군나누기의 설정: 정맥내 투여를 소정의 투여량에 의해 투여한다. 이하와 같이 군을 설정한다.
정맥내 투여 1μmol/kg(n=2)
(4) 투여액의 조제: 다이메틸설폭사이드/프로필렌 글라이콜=1/1 용매를 이용하여 가용화하여 투여한다.
(5) 투여 방법: 주사바늘을 부착한 시린지에 의해 꼬리 정맥으로부터 투여한다.
(6) 평가 항목: 경시적으로 채혈하여, 혈장중 본 발명 화합물 농도를 LC/MS/MS를 이용하여 측정한다.
(7) 통계 해석: 혈장중 본 발명 화합물 농도 추이에 대해, 모멘트 해석법에 의해 전신 클리어런스(CLtot)를 산출한다. 한편, 희석 농도나 희석 용매는, 필요에 따라서 변경한다.
시험예 7: 대사 안정성 시험
풀드 인간 간 미크로솜 또는 풀드 래트 간 미크로솜과 본 발명 화합물을 일정 시간 반응시키고, 반응 샘플과 미반응 샘플의 비교에 의해 잔존율을 산출하여, 본 발명 화합물이 간에서 대사되는 정도를 평가한다.
인간 혹은 래트 간 미크로솜 0.5mg 단백질/mL를 포함하는 0.2mL의 완충액(50mmol/L Tris-HCl pH7.4, 150mmol/L 염화 칼륨, 10mmol/L 염화 마그네슘) 중에서, 1mmol/L NADPH 존재하에서 37℃, 0분 혹은 30분간 반응시킨다(산화 반응). 반응 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(v/v) 용액의 100μL에 반응액 50μL를 첨가, 혼합하고, 3000rpm으로 15분간 원심한다. 그 원심 상청 중의 본 발명 화합물을 LC/MS/MS 또는 고상 추출(SPE)/MS로 정량하여, 0분 반응 시의 본 발명 화합물량을 100%로 하여 반응 후의 화합물량과의 비를 잔존율로서 나타낸다. 한편, 가수분해 반응은 NADPH 비존재하에서, 글루쿠론산 포합(抱合) 반응은 NADPH 대신에 5mmol/L UDP-글루쿠론산의 존재하에서 반응을 행하고, 이후 동일한 조작을 실시한다. 희석 농도나 희석 용매는, 필요에 따라서 변경한다.
시험예 8: 대사 안정성 시험(간 세포)
인간, 래트, 개 또는 원숭이 간 세포와 본 발명 화합물을 일정 시간 반응시키고, 반응 샘플 및 미반응 샘플의 비교에 의해 잔존율을 산출하여, 본 발명 화합물이 간에서 대사되는 정도를 평가한다. 혈청 단백 결합의 대사에의 영향을 가미하기 위해, 최대 10%의 각 간 세포에 대응한 종의 혈청을 배지에 첨가하는 경우도 있다.
인간, 래트, 개 또는 원숭이 간 세포를 윌리엄 배지 E 중에 1×106cells/mL로 현탁하고, 본 발명 화합물과 37℃에서 0, 1 혹은 2시간 반응시킨다. 혈청을 첨가하는 경우는, 미리 윌리엄 배지 E에 최대 10%의 혈청을 첨가한 후, 간 세포를 현탁한다. 반응 후, 반응액 30μL에 대해서, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(v/v) 용액 120μL를 혼합하고, 3000rpm으로 15분간 원심한다. 그 원심 상청 중의 본 발명 화합물을 LC/MS/MS 또는 고상 추출(SPE)/MS로 정량하여, 0분 반응 시의 본 발명 화합물량을 100%로 하여 반응 후의 화합물량과의 비를 잔존율로서 나타낸다. 희석 농도나 희석 용매는, 필요에 따라서 변경한다.
본 발명 화합물은, RSV에 대한 저해 작용을 가져, RSV 감염 및 감염에 의해 야기되는 관련 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Claims (18)

  1. 식(I):
    [화학식 1]
    Figure pct00175

    (식 중,
    파선은 결합의 존재 또는 부존재를 나타내고;
    R1은, 카복시, 사이아노, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, -C(=O)-NR1BR1C 또는 -CH=CHC(=O)-OH이고;
    R1B 및 R1C는 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 아미노설폰일 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 설폰일이고;
    L은, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 다이일, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 다이일 또는 치환 혹은 비치환된 알킬렌이고;
    R2는, 치환 혹은 비치환된 알킬이고;
    R3은, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 아미노 또는 치환 혹은 비치환된 카바모일이고;
    X는, =CRX- 또는 =N-이고;
    Y는, =CRY- 또는 =N-이고;
    U는, -CRU= 또는 -N=이고;
    V는, -CRV= 또는 -N=이고;
    W는, =CRW- 또는 =N-이고;
    ZA는, -C= 또는 -N-이고;
    ZB는, -CR5R6-, -CR5=, -NR5- 또는 -N=이고;
    ZC는, -CR7R8-, -CR7=, -NR7- 또는 =N-이고;
    RX, RY, RV 및 RW는 각각 독립적으로, 수소 원자, 사이아노, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 알킬 또는 치환 혹은 비치환된 카바모일이고;
    RU는, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알켄일, 치환 혹은 비치환된 아미노, 하이드록시, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 하이드록시 또는 치환 혹은 비치환된 알킬, 또는, R5 및 R6은 하나로 되어 옥소를 형성하고 있어도 되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시카보닐, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시카보닐, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 설폰일, 치환 혹은 비치환된 알킬설폰일, 또는, R7 및 R8은 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하고 있어도 되고; 또는,
    R5 및 R7은 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환을 형성하고 있어도 되고;
    R4는, 수소 원자, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환 옥시, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환 옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알켄일, 치환 혹은 비치환된 아미노, 치환 혹은 비치환된 카바모일, 하이드록시, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 카보닐, 또는 R4 및 RU는 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하고 있어도 된다)로 나타나는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 카복시인, 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    L이 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 다이일인, 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소 원자인, 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    V가 -N=이고, W가 =N-인, 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식:
    [화학식 2]
    Figure pct00176

    으로 표시되는 기가,
    [화학식 3]
    Figure pct00177

    (식 중, 각 기호는 제 1 항과 동의)으로 표시되는 기인, 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식:
    [화학식 4]
    Figure pct00178

    으로 표시되는 기가,
    [화학식 5]
    Figure pct00179

    (식 중, 각 기호는 제 1 항과 동의)으로 표시되는 기인, 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식:
    [화학식 6]
    Figure pct00180

    으로 표시되는 기가,
    [화학식 7]
    Figure pct00181

    (식 중, 각 기호는 제 1 항과 동의)으로 표시되는 기인, 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식:
    [화학식 8]
    Figure pct00182

    으로 표시되는 기가,
    [화학식 9]
    Figure pct00183

    (식 중, R4는 제 1 항과 동의이며, R7은 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시카보닐, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시카보닐 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 설폰일)으로 표시되는 기인, 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식:
    [화학식 10]
    Figure pct00184

    으로 표시되는 기가,
    [화학식 11]
    Figure pct00185

    (식 중, R4는 제 1 항과 동의이며, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 치환 혹은 비치환된 알킬, 또는, R7 및 R8은 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성한다)으로 표시되는 기인, 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환 옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알켄일, 치환 혹은 비치환된 아미노, 하이드록시, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기인, 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환 옥시 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환 옥시인, 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
  13. 제 1 항에 있어서,
    화합물 I-082, I-162, I-481, I-496, I-503, I-506, I-549, I-552, I-568, I-569, I-570, I-571, I-591, I-613, I-617 및 I-618로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    항RS 바이러스 작용을 갖는, 의약 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, RSV 감염증의 치료 및/또는 예방 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    RSV 감염증의 치료 및/또는 예방을 위한, 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염.
  18. RSV 감염증의 치료약 및/또는 예방약을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염의 사용.
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