CN114761383A - 磺酰胺衍生物及其用途 - Google Patents

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CN114761383A CN202080057150.XA CN202080057150A CN114761383A CN 114761383 A CN114761383 A CN 114761383A CN 202080057150 A CN202080057150 A CN 202080057150A CN 114761383 A CN114761383 A CN 114761383A
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D·哈里森
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Abstract

本公开涉及式(I)或(II)的化合物：以及它们的前药、药学上可接受的盐、药物组合物、使用方法和制备方法。本文公开的化合物可用于通过抑制炎性体来抑制IL‑1家族的细胞因子的成熟，并且可用于治疗其中牵涉炎性体活性的病症，如炎性、自身炎性和自身免疫疾病以及癌症。

Description

磺酰胺衍生物及其用途
相关申请
本申请要求2019年6月12日提交的第62/860,661号美国临时申 请的优先权和权益，该临时申请的内容特此以引用的方式全文并入。
技术领域
本公开涉及磺酰胺衍生物、其前药和药学上可接受的盐，其可具 有炎性体抑制活性，并且因此可用于治疗人或动物体的方法。本公开 还涉及制备这些化合物的方法、包含它们的药物组合物以及它们在治 疗牵涉炎性体活性的病症如炎性疾病、自身炎性疾病、自身免疫疾病 和肿瘤疾病中的用途。
背景技术
自身免疫疾病与促炎因子的过度产生有关。其中之一是由激活的 巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞和先天免疫系统的其它组分如树突 细胞产生的白介素-1(IL-1)。IL-1参与多种细胞活动，包括细胞增殖、 分化和凋亡(Seth L.等人，Rev.Immunol.2009.27:621–68)。
在人类中，22种NLR蛋白根据它们的N-末端结构域分成4个 NLR亚家族。NLRA含有CARD-AT结构域，NLRB(NAIP)含有BIR 结构域，NLRC(包括NOD1和NOD2)含有CARD结构域，且NLRP 含有热蛋白结构域。多个NLR家族成员与炎性体形成相关。
尽管炎性体激活似乎已经进化为宿主对病原体的免疫性的重要 组分，但NLRP3炎性体在其响应内源性无菌危险信号而激活的能力 方面是独特的。已经阐明了许多这类无菌信号，并且它们的形成与特
本公开源于需要提供进一步的化合物，用于特异性调节NLRP3 依赖性细胞过程。特别地，需要相对于现有的化合物具有改善的物理 化学、药理学和药学性质的化合物。
发明内容
在一些方面，本公开尤其提供式(I)或(II)的化合物：
Figure BDA0003501765710000021
或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中：
X是＝O或＝NRX；
Y是-NHRX；
RX是H、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述 C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选被一个或多个卤代基、-CN、 -OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
R1是C5-C12环烷基、5至12元杂环烷基、C5-C12芳基或5至12 元杂芳基，其中所述C5-C12环烷基、5至12元杂环烷基、C5-C12芳基 或5至12元杂芳基任选被一个或多个R1S取代；
每个R1S独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、羟基、氰基、卤代基、C5-C12芳基 或5至12元杂芳基，其中所述C5-C12芳基或5至12元杂芳基任选被 一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷 氧基、C1-C6羟烷基、羟基、氰基或卤代基取代；
R2是-(CX2X2)n-R2S，其中n是0、1、2或3，且每个X2独立地 为H、卤代基、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选被一个或多个卤代基、-CN、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧代基取 代；
R2S是卤代基、-CN、-OR2Sa、-N(R2Sa)2、-C(O)R2Sa、-NR2SaC(O)R2Sa、 -C(O)N(R2Sa)2、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5 至12元杂芳基，其中所述C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基任选被一个或多个R2Sb取代；
每个R2Sa独立地为H、苄氧羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基任选被一个或多个R2Sb取代；
每个R2Sb独立地为卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、 -NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、苄氧羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基；
R3是任选被一个或多个R3S取代的5或6元杂芳基；且
每个R3S独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、 卤代基、氰基或C3-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷 基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基任选被卤代基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。
在一些方面，本公开提供可通过用于制备如本文所述的化合物的 方法或通过用于制备如本文所述的化合物的方法(例如，包括方案1 至9中所述的一个或多个步骤的方法)获得的化合物。
在一些方面，本公开提供包含本公开的化合物或其药学上可接受 的盐和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
在一些方面，本公开提供如本文所述的中间体，其适用于制备如 本文所述的化合物的方法(例如，所述中间体选自实施例1-12中所述 的中间体)。
在一些方面，本公开提供抑制炎性体(例如，NLRP3炎性体)活性 (例如，体外或体内)的方法，包括使细胞与有效量的本公开的化合物 或其药学上可接受的盐接触。
在一些方面，本公开提供在有需要的受试者中治疗或预防本文 公开的疾病或病症的方法，包括对所述受试者施用治疗有效量的本公 开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供在有需要的受试者中治疗本文公开的疾 病或病症的方法，包括对所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合 物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的 盐，其用于抑制炎性体(例如，NLRP3炎性体)活性(例如，体外或体 内)。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的 盐，其用于治疗或预防本文公开的疾病或病症。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的 盐，其用于治疗本文公开的疾病或病症。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐 在制备用于抑制炎性体(例如，NLRP3炎性体)活性(例如，体外或体 内)的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐 在制备用于治疗或预防本文公开的疾病或病症的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐 在制备用于抑制炎性体(例如，NLRP3炎性体)活性(例如，体外或体 内)的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐 在制备用于治疗本文公开的疾病或病症的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供制备本公开的化合物的方法。
在一些方面，本公开提供制备化合物的方法，包括本文所述的一 个或多个步骤。
除另有定义外，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所 属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。在说明书中， 单数形式也包括复数，除非上下文明确另有规定。尽管在本公开的实 践或测试中可以使用与本文所述的那些方法和物质类似或等同的方 法和物质，但在下文描述合适的方法和物质。本文提到的所有出版物、 专利申请、专利及其它参考文献以引用的方式并入本文。本文引用的 参考文献并非被承认为是要求保护的发明的现有技术。在有冲突的情 况下，以本说明书(包括定义)为准。此外，所述物质、方法和实施例 仅是说明性的，并不旨在进行限制。在本文公开的化合物的化学结构与名称之间有冲突的情况下，以化学结构为准。
由以下具体实施方式和权利要求将显而易见本公开的其它特征 和优点。
具体实施方式
自身免疫疾病与促炎因子的过度产生有关。其中之一是白介素-1 (IL-1)，其由激活的巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞和先天免疫系 统的其它组分如树突细胞产生，参与多种细胞活动，包括细胞增殖、 分化和凋亡(Seth L.等人，Rev.Immunol.2009.27:621–68)。
来自IL-1家族的细胞因子是高度活性的，并且作为炎症的重要 介体，主要与急性和慢性炎症相关(Sims J.等人，Nature Reviews Immunology 10,89-102(2010年2月))。IL-1的过度产生被认为是一 些自身免疫和自身炎性疾病的介体。自身炎性疾病的特征在于在不存 在自身抗体、感染或抗原特异性T淋巴细胞的情况下反复发生且无端 的炎症。
IL-1超家族的促炎细胞因子包括IL-1α、IL-1β、IL-18和IL-36α、 β、λ，并且作为宿主先天免疫反应的一部分响应病原体及其它细胞应 激物而产生。与经由由内质网和高尔基体组成的标准细胞分泌器加工 和释放的许多其它分泌型细胞因子不同，IL-1家族成员缺乏内质网进 入所需的前导序列，因此在翻译后保留在细胞内。此外，IL-1β、IL-18 和IL-36α、β、λ作为前细胞因子被合成，其需要蛋白水解激活以成 为与它们在靶细胞上的同源受体结合的最佳配体。
在IL-1α、IL-1β和IL-18的情况下，现在认识到称为炎性体的多 聚体蛋白质复合物负责激活IL-1β和IL-18的前体(proform)并在细胞 外释放这些细胞因子。炎性体复合物通常由感受器分子如NLR(核苷 酸-寡聚化结构域(NOD)样受体)、衔接分子ASC(含有CARD(胱天蛋 白酶募集结构域)的凋亡相关斑点样蛋白)和前胱天蛋白酶-1组成。响 应于多种“危险信号”，包括病原体相关分子模式(PAMP)和危险相关 分子模式(DAMP)，炎性体的亚基在细胞内寡聚化以形成超分子结构。PAMP包括诸如肽聚糖、病毒DNA或RNA和细菌DNA或RNA的 分子。另一方面，DAMP由许多种内源性或外源性无菌触发物组成， 包括尿酸单钠晶体、二氧化硅、明矾、石棉、脂肪酸、神经酰胺、胆 固醇晶体和β-淀粉样肽的聚集体。炎性体平台的组装促进前胱天蛋白 酶-1的自催化，产生负责激活和释放前IL-1β和前IL-18的高活性半 胱氨酸蛋白酶。因此，这些高炎性细胞因子的释放仅响应于炎性体感 受器检测到特定的分子危险信号并做出反应而实现。
在人类中，22种NLR蛋白根据它们的N-末端结构域分成4个 NLR亚家族。NLRA含有CARD-AT结构域，NLRB(NAIP)含有BIR 结构域，NLRC(包括NOD1和NOD2)含有CARD结构域，且NLRP 含有热蛋白结构域。多个NLR家族成员与炎性体形成相关，包括 NLRP1、NLRP3、NLRP6、NLRP7、NLRP12和NLRC4(IPAF)。
含有PYHIN结构域的两种其它结构上不同的炎性体结构(热蛋白 和含HIN结构域的蛋白质)即黑素瘤缺乏因子2(AIM2)和IFNλ-诱导 型蛋白16(IFI16)(Latz等人，Nat RevImmunol 2013 13(6)397-311)充 当细胞内DNA感受器。热蛋白(由MEFV基因编码)代表与前IL-1β 激活相关的另一种类型的炎性体平台(Chae等人，Immunity 34, 755-768,2011)。
需要组装炎性体平台以实现IL-1β和IL-18的激活和从单核细胞 和巨噬细胞中释放确保了它们的产生经由2步过程仔细协调。首先， 细胞必须遇到引发配体(如TLR4受体配体LPS或炎性细胞因子如 TNFα)，其导致NLRP3、前IL-1β和前IL-18的NFkB依赖性转录。 新翻译的前细胞因子保持在细胞内并且无活性，除非产生细胞遇到导 致炎性体支架的激活和前胱天蛋白酶-1的成熟的第二信号。
除了前IL-1β和前IL-18的蛋白水解激活之外，活性胱天蛋白酶 -1还通过gasdermin-D的切割触发一种称为细胞焦亡的炎性细胞死亡 形式。细胞焦亡使成熟形式的IL-1β和IL-18外化，同时释放警报素 分子(促进炎症并激活先天性和适应性免疫的化合物)，如高迁移率族 框1蛋白(HMGB1)、IL-33和IL-1α。
尽管炎性体激活似乎已经进化为宿主对病原体的免疫性的重要 组分，但NLRP3炎性体在其响应内源性和外源性无菌危险信号而激 活的能力方面是独特的。已经阐明了许多这类无菌信号，并且它们的 形成与特定的疾病状态相关。例如，在痛风患者中发现的尿酸晶体是 NLRP3激活的有效触发物。类似地，在动脉粥样硬化患者中发现的 胆固醇晶体也可促进NLRP3激活。认识到无菌危险信号作为NLRP3 激活剂的作用导致IL-1β和IL-18牵涉广泛的病理生理适应症，包括 代谢、生理学、炎性、血液学和免疫学病症。
与人类疾病相联系的最好例证是发现NLRP3基因中导致获得功 能的突变赋予一系列自身炎性病状，统称为冷热蛋白相关周期性综合 征(CAPS)，包括家族性感冒自身炎性综合征(FCAS)、Muckle-Wells 综合征(MWS)和新生儿发作多系统炎性疾病(NOMID)(Hoffman等 人，Nat Genet.29(3)(2001)301-305)。同样，无菌介体诱导的NLRP3 的激活牵涉许多种病症，包括关节退行性变(痛风、类风湿性关节炎、 骨关节炎)、心血管代谢(2型糖尿病、动脉粥样硬化、高血压)、中枢 神经系统(阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化)、胃肠道(克罗恩病、 溃疡性结肠炎)、肺(慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、特发性肺纤维化) 和肝(纤维化、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH))。进 一步认为NLRP3激活会促进肾脏炎症，并因此促成慢性肾病(CKD)。
目前对IL-1牵涉发病机制的疾病的治疗选择包括IL-1受体拮抗 剂阿那白滞素(IL-1受体和IL-1受体辅助蛋白(利纳西普)的胞外结构 域的含Fc融合构建体)和抗IL-1β单克隆抗体卡那单抗。例如，卡那 单抗被许可用于CAPS、肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征 (TRAPS)、高免疫球蛋白D综合征(HIDS)/甲羟戊酸激酶缺乏症 (MKD)、家族性地中海热(FMF)和痛风。
据报道一些小分子抑制NLRP3炎性体的功能。例如格列本脲是 NLRP3激活的特异性抑制剂，尽管是在体内不太可能达到的微摩尔 浓度上。据报道非特异性药剂如小白菊内酯、Bay 11-7082和3,4-亚 甲二氧基-β-硝基苯乙烯削弱NLRP3激活，但预期具有的治疗效用有 限，这是因为它们共享由通过用吸电子基团取代而激活的烯烃组成的 共同结构特征；这可导致与带蛋白质的硫醇基团形成不希望的共价加 合物。还报道有许多天然产物例如β-羟基丁酸酯、萝卜硫素、槲皮素 和丹酚酸抑制NLRP3激活。同样，据报道其它分子靶标的许多效应 物/调节剂削弱NLRP3激活，包括G-蛋白偶联受体TGR5的激动剂、 钠-葡萄糖共转运的抑制剂epigliflozin、多巴胺受体拮抗剂A-68930、 5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀、芬那酯非甾体抗炎药和β-肾上腺素能 受体阻滞剂奈比洛尔。这些分子作为用于长期治疗NLRP3依赖性炎 性病症的治疗剂的效用仍有待确立。一系列含磺酰脲的分子先前被确 认为前IL-1β的翻译后加工的有效和选择性抑制剂(Perregaux等人，JPharmacol.Exp.Ther.299,187-197,2001)。来自这项工作的示例性分 子CP-456,773近来被表征为NLRP3激活的特异性抑制剂(Coll等人， Nat Med 21.3(2015):248-255)。
本公开涉及可用于特异性调节NLRP3依赖性细胞过程的化合 物。特别地，需要相对于现有的NLRP3调节化合物具有改善的物理 化学、药理学和药学性质的化合物。
定义
除另有说明外，说明书和权利要求中使用的以下术语具有下面给 出的以下含义。
如本文所用，“Cbz”是指苄氧羰基(即，
Figure BDA0003501765710000091
)。
如本文所用，“烷基”、“C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基”或“C1-C6烷基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直链(线性)饱和脂族烃基和 C3、C4、C5或C6支链饱和脂族烃基。例如，C1-C6烷基旨在包括C1、 C2、C3、C4、C5和C6烷基。烷基的实例包括具有一至六个碳原子的 部分，如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、 叔丁基、正戊基、异戊基或正己基。在一些实施方案中，直链或支链 烷基具有六个或更少的碳原子(例如，对于直链C1-C6，对于支链C3-C6)，并且在另一实施方案中，直链或支链烷基具有四个或更少的 碳原子。
如本文所用，术语“任选取代的烷基”是指未取代的烷基或具有置 换烃主链的一个或多个碳上的一个或多个氢原子的指定取代基的烷 基。这类取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰 氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根基、烷基 羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基 羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根基、膦酸根合、亚膦酸根合、氨 基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基 氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根基、硫 酸根基、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三 氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
如本文所用，术语“烯基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷 基类似但含有至少一个双键的不饱和脂族基团。例如，术语“烯基”包 括直链烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚 烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)和支链烯基。在某些实施方案中， 直链或支链烯基在其主链中具有六个或更少的碳原子(例如，对于直 链C2-C6，对于支链C3-C6)。术语“C2-C6”包括含有二至六个碳原子的 烯基。术语“C3-C6”包括含有三至六个碳原子的烯基。
如本文所用，术语“任选取代的烯基”是指未取代的烯基或具有置 换一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的指定取代基的 烯基。这类取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基 羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根基、烷 基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨 基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根基、膦酸根合、亚膦酸根合、 氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳 基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基 和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根基、 硫酸根基、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、 三氟甲基、氰基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
如本文所用，术语“炔基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷 基类似但含有至少一个三键的不饱和脂族基团。例如，“炔基”包括直 链炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、 辛炔基、壬炔基、癸炔基)和支链炔基。在某些实施方案中，直链或 支链炔基在其主链中具有六个或更少的碳原子(例如，对于直链 C2-C6，对于支链C3-C6)。术语“C2-C6”包括含有二至六个碳原子的炔 基。术语“C3-C6”包括含有三至六个碳原子的炔基。如本文所用，“C2-C6亚烯基连接基”或“C2-C6亚炔基连接基”旨在包括C2、C3、C4、C5或C6链(直链或支链)二价不饱和脂族烃基。例如，C2-C6亚烯基连接基 旨在包括C2、C3、C4、C5和C6亚烯基连接基团。
如本文所用，术语“任选取代的炔基”是指未取代的炔基或具有置 换一个或多个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的指定取代基的 炔基。这类取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基 羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根基、烷 基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨 基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根基、膦酸根合、亚膦酸根合、 氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳 基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基 和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根基、 硫酸根基、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、 三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
其它任选取代的部分(如任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基或 杂芳基)包括未取代的部分和具有一个或多个指定取代基的部分两 者。例如，取代的杂环烷基包括被一个或多个烷基取代的那些，如 2,2,6,6-四甲基-哌啶基和2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶基。
如本文所用，术语“环烷基”是指具有3至30个碳原子(例如， C3-C12、C3-C10或C3-C8)的饱和或部分不饱和烃单环或多环(例如，稠 合、桥连或螺环)体系。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,2,3,4-四氢萘基、1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省、三环[6.2.0.03,6]癸 -1,3(6),7-三烯和金刚烷基。在多环状环烷基的情况下，环烷基中仅一 个环需要是非芳族的。在一些实施方案中，所述环烷基是
Figure BDA0003501765710000121
如本文所用，除另有规定外，术语“杂环烷基”是指饱和或部分不 饱和的3-8元单环、7-12元双环(稠合、桥连或螺环)或11-14元三环 状环体系(稠合、桥连或螺环)，具有一个或多个杂原子(如O、N、S、 P或Se)，例如1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个杂原子，或例如1、2、3、4、5或6个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子。 杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、 四氢呋喃基、异吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷 基、异噁唑烷基、三唑烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁 烷基、硫杂环丁烷基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、 吡喃基、吗啉基、四氢噻喃基、1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚 烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、 2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、1,4-二氧杂-8- 氮杂螺[4.5]癸烷基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷基、1-氧杂螺[4.5]癸烷基、1-氮杂螺[4.5]癸烷基、3'H-螺[环己烷-1,1'-异苯并呋喃]-基、7'H-螺[环 己烷-1,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-基、3'H-螺[环己烷-1,1'-呋喃并[3,4-c]吡 啶]-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、1,4,5,6- 四氢吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氢吡啶并[4,3-d]嘧啶基、 4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶 基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.5] 壬烷基、2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-甲基 -2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-氮杂螺[3.4] 辛烷-6-基等。在多环杂环烷基的情况下，杂环烷基中仅一个环需要是 非芳族的(例如，4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑基或二氢苯并呋喃)。在一 些实施方案中，所述杂环烷基是
Figure BDA0003501765710000131
如本文所用，术语“芳基”包括具有芳香性的基团，包括“共轭的” 或具有一个或多个芳族环的多环体系，并且在环结构中不含任何杂原 子。术语芳基包括单价物质和二价物质两者。芳基的实例包括但不限 于苯基、联苯基、萘基等。方便地，芳基是苯基。
如本文所用，术语“杂芳基”旨在包括稳定的5、6或7元单环或 者7、8、9、10、11或12元双环芳族杂环状环，其由碳原子和一个 或多个杂原子组成，例如1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6个杂原子， 或例如1、2、3、4、5或6个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂 原子。氮原子可以是取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或 如所定义的其它取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即，N→O和 S(O)p，其中p＝1或2)。要注意的是，芳族杂环中的S和O原子总数 不超过1。杂芳基的实例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪 唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。
此外，术语“芳基”和“杂芳基”包括多环芳基和杂芳基，例如三环、 双环，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并 噻吩、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、脱氮嘌呤、吲 哚嗪。
环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环可以在一个或多个环位置(例 如，成环碳或杂原子如N)被诸如上述的取代基取代，所述取代基例 如为烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰 氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳 烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸根基、 膦酸根合、亚膦酸根合、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨 基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳 基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、 芳硫基、硫代羧酸根基、硫酸根基、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺 酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳 基或者芳族或杂芳族部分。芳基和杂芳基也可以与非芳族的脂环或杂 环状环稠合或桥连，以便形成多环体系(例如，四氢化萘、亚甲二氧 基苯基，如苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)。
如本文所用，术语“取代的”意指指定原子上的任何一个或多个氢 原子被选择的指定基团置换，条件是不超过指定原子的正常价态，并 且取代产生稳定的化合物。当取代基是氧代基或酮基(即，＝O)时，原 子上的2个氢原子被置换。芳族部分上不存在酮基取代基。如本文所 用的环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N 或N＝N)。“稳定化合物”和“稳定结构”意指化合物足够稳定，而能经 受由反应混合物分离至有用的纯净程度并配制成有效的治疗剂。
当与取代基的键显示为同连接环中的两个原子的键交叉时，这种 取代基可与环中的任何原子键合。当列出取代基而没有指出这种取代 基经由哪个原子与给定化学式的化合物的其余部分键合时，这种取代 基可经由这种化学式中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合仅 在这类组合产生稳定化合物的情况下才是允许的。
当任何变量(例如，R)在化合物的任何成分或化学式中出现超过 一次时，其在每次出现时的定义独立于其在所有其它出现时的定义。 因此，例如如果显示基团被0-2个R部分取代，则该基团可任选被最 多两个R部分取代，且R在每次出现时独立地选自R的定义。而且， 取代基和/或变量的组合仅在这类组合产生稳定化合物的情况下才是 允许的。
如本文所用，术语“羟基”(hydroxy/hydroxyl)包括具有-OH或-O-的基团。
如本文所用，术语“卤代基”或“卤素”是指氟代基、氯代基、溴代 基和碘代基。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取 代的烷基或烷氧基。
如本文所用，术语“任选取代的卤代烷基”是指具有置换一个或多 个烃主链碳原子上的一个或多个氢原子的指定取代基的未取代的卤 代烷基。这类取代基可包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷 基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根基、 烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基 氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根基、膦酸根合、亚膦酸根合、 氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳 基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基 和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根基、 硫酸根基、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、 三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳族或杂芳族部分。
如本文所用，术语“烷氧基”(alkoxy/alkoxyl)包括与氧原子共价连 接的取代和未取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基的实例包括但不限于 甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。取代的烷氧 基的实例包括卤代烷氧基。烷氧基可以被诸如以下的基团取代：烯基、 炔基、卤素、羟基烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基 羰氧基、羧酸根基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷 基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根基、膦 酸根合、亚膦酸根合、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、 二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰 基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫 基、硫代羧酸根基、硫酸根基、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰基、 磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者 芳族或杂芳族部分。卤素取代的烷氧基的实例包括但不限于氟甲氧 基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。
如本文所用，除另指出外，表述“A、B或C中的一者或多者”、 “一个或多个A、B或C”、“A、B和C中的一者或多者”、“一个或多 个A、B和C”、“选自由A、B和C组成的组”、“选自A、B和C”等 可互换使用，并且均是指选自由A、B和/或C组成的组，即一个或 多个A、一个或多个B、一个或多个C或其任意组合。
要理解的是，本公开提供合成本文所述的任何化学式的化合物的 方法。本公开还提供根据以下方案以及实施例中所示的那些方案合成 本公开的各种公开化合物的详细方法。
要理解的是，在整个说明书中，在组合物被描述为具有、包括或 包含特定组分的情况下，预期组合物也基本上由所列举的组分组成， 或者由所列举的组分组成。类似地，在方法或过程被描述为具有、包 括或包含特定过程步骤的情况下，所述过程也基本上由或由所列举的 处理步骤组成。进一步地，应当理解的是，只要本发明保持可操作， 步骤的顺序或执行某些动作的顺序无关紧要。此外，可以同时进行两 个或更多个步骤或动作。
要理解的是，本公开的合成方法可容许广泛多种的官能团，因此 可以使用各种取代的起始物质。所述方法通常在整个方法结束时或接 近结束时提供所需的最终化合物，尽管在某些情况下可能希望将所述 化合物转化为其药学上可接受的盐。
要理解的是，本公开的化合物可按多种方式使用市售的起始物 质、文献中已知的化合物或由容易制备的中间体通过采用本领域技术 人员已知的或技术人员根据本文的教导内容将显而易见的标准合成 方法和程序来制备。可以从相关的科学文献中或者从本领域的标准教 科书中获得用于制备有机分子以及官能团转化和操纵的标准合成方 法和程序。尽管经典教材不限于任何一个或几个来源，但诸如以下 的教材是本领域技术人员已知可用并认可的有机合成的参考教科书， 它们以引用的方式并入本文：Smith,M.B.,March,J.,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure，第 5版，John Wiley&Sons:New York,2001；Greene,T.W.,Wuts,P.G.M., Protective Groupsin Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons: New York,1999；R.Larock,Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1989)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley andSons(1994)；和L. Paquett编著，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)。
本领域普通技术人员将注意到，在本文所述的反应顺序和合成方 案期间，可以改变某些步骤的顺序，如引入和移除保护基团。本领域 普通技术人员将认识到，某些基团可能需要经由使用保护基团来保护 其免受反应条件的影响。保护基团也可用于区别分子中的类似官能 团。保护基团的列表以及如何引入和移除这些基团可见于Greene, T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版， John Wiley&Sons:NewYork,1999。
要理解的是，除另有说明外，对治疗方法的任何描述包括使用所 述化合物来提供如本文所述的这种治疗或预防以及使用所述化合物 制备用以治疗或预防这种病状的药物。治疗包括人或非人类动物的治 疗，包括啮齿动物及其它疾病模型。
要理解的是，除另有说明外，对治疗或预防方法的任何描述包括 使用所述化合物来提供如本文所述的这种治疗或预防。进一步要理解 的是，除另有说明外，对治疗或预防方法的任何描述包括使用所述化 合物制备用以治疗或预防这种病状的药物。治疗或预防包括人或非人 类动物的治疗或预防，包括啮齿动物及其它疾病模型。
要理解的是，除另有说明外，对治疗方法的任何描述包括使用所 述化合物来提供如本文所述的这种治疗。进一步要理解的是，除另有 说明外，对治疗方法的任何描述包括使用所述化合物制备用以治疗这 种病状的药物。治疗包括人或非人类动物的治疗，包括啮齿动物及其 它疾病模型。
如本文所用，术语“受试者”可与术语“有需要的受试者”互换，两 者均指患有疾病或发生疾病的风险增加的受试者。“受试者”包括哺乳 动物。哺乳动物可以是例如人或适当的非人类哺乳动物，如灵长类动 物、小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。受试者 也可以是鸟或禽类。在一个实施方案中，哺乳动物是人。有需要的受 试者可以是先前已被诊断或确认为患有本文公开的疾病或病症的受 试者。有需要的受试者也可以是罹患本文公开的疾病或病症的受试 者。或者，有需要的受试者可以是相对于群体的大多数而言发生这种 疾病或病症的风险增加的受试者(即，相对于群体的大多数而言易发 生这种病症的受试者)。有需要的受试者可患有本文公开的难治性或 抗药性疾病或病症(即，对治疗没有反应或尚未有反应的本文公开的 疾病或病症)。受试者可能在治疗开始时具有药抗性，或者可能在治 疗期间变得具有抗药性。在一些实施方案中，有需要的受试者接受了 用于本文公开的疾病或病症的所有已知的有效疗法并且都不成功。在 一些实施方案中，有需要的受试者接受了至少一种先前疗法。
如本文所用，术语“治疗”(treating/treat)描述为了对抗疾病、病状 或病症的目的而对患者进行管控和护理，并且包括施用本公开的化合 物或其药学上可接受的盐、多晶型物或溶剂合物，以减轻疾病、病状 或病症的症状或并发症，或者消除所述疾病、病状或病症。术语“治 疗”还可以包括体外细胞或动物模型的治疗。要了解的是，提到“治疗” 包括减轻病状的既定症状。“治疗”状态、病症或病状因此包括：(1) 预防或延迟在可能罹患所述状态、病症或病状但尚未经历或显示出所 述状态、病症或病状的临床或亚临床症状的人中发生的所述状态、病 症或病状的临床症状的出现，(2)抑制所述状态、病症或病状，即阻止、减少或延迟所述疾病的发生或其复发(在维持治疗的情况下)或其至少 一种临床或亚临床症状，或(3)缓解或减弱所述疾病，即使所述状态、 病症或病状或至少一种其临床或亚临床症状消退。
要理解的是，本公开的化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物 或溶剂合物可能或也可用于预防相关的疾病、病状或病症，或用于确 认用于这类目的的合适候选物。
如本文所用，术语“预防”(preventing/prevent)或“防御”描述减少或 消除这种疾病、病状或病症的症状或并发症的发作。
要理解的是，本领域技术人员可以参考一般性参考教材获得关于 本文讨论的已知技术或等同技术的详细描述。这些教材包括Ausubel 等人，Current Protocols inMolecular Biology,John Wiley and Sons,Inc. (2005)；Sambrook等人，MolecularCloning,A Laboratory Manual(第 3版),Cold Spring Harbor Press,Cold SpringHarbor,New York(2000)； Coligan等人，Current Protocols in Immunology,JohnWiley&Sons, N.Y.；Enna等人，Current Protocols in Pharmacology,John Wiley& Sons,N.Y.；Fingl等人，The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975),Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co., Easton,PA，第18版(1990)。在本公开的某一方面的制备或使用中当 然也可以参考这些教材。
要理解的是，本公开还提供包含任何本文所述的化合物与至少一 种药学上可接受的赋形剂或载体组合的药物组合物。
如本文所用，术语“药物组合物”是含有适于对受试者施用的形式 的本公开的化合物的制剂。在一个实施方案中，药物组合物是散装的 或呈单位剂型。单位剂型是多种形式中的任一种，包括例如胶囊、IV 袋、片剂、气雾剂吸入器上的单个泵或小瓶。组合物的单位剂量中的 活性成分(例如，所公开的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或异构 体的制剂)的量是有效量，并且根据所涉及的特定治疗而变化。本领 域技术人员将认识到，有时需要根据患者的年龄和状况对剂量进行常 规的改变。剂量也将取决于施用途径。多种途径是预期的，包括口服、 经肺、经直肠、肠胃外、透皮、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、吸 入、经颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。用于本公开的化合物的外 用或透皮施用的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、霜剂、洗剂、 凝胶、溶液、贴片和吸入剂。在一个实施方案中，将活性化合物在无 菌条件下与药学上可接受的载体以及与所需的任何防腐剂、缓冲剂或 推进剂混合。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围 内适于与人和动物的组织接触使用而没有过度的毒性、刺激性、过敏 反应或其它问题或并发症、与合理的益处/风险比相称的那些化合物、 阴离子、阳离子、物质、组合物、载体和/或剂型。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”意指可用于制备通常 安全、无毒且在生物学上或其它方面均无不良作用的药物组合物的赋 形剂，并且包括对于兽医用途以及人类药物用途可接受的赋形剂。如 说明书和权利要求中所用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和一 种以上的这种赋形剂。
要理解的是，本公开的药物组合物被配制成与其预期的施用途径 相容。施用途径的实例包括肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、口服 (例如，摄入)、吸入、透皮(外用)和经粘膜施用。用于肠胃外、皮内 或皮下应用的溶液或悬浮液可包括以下组分：无菌稀释剂，如注射用 水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂； 抗细菌剂，如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚 硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐 或磷酸盐，以及调节张力的试剂，如氯化钠或右旋糖。pH可以用酸 或碱进行调节，如用盐酸或氢氧化钠。肠胃外制剂可以被封装在由玻 璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
要理解的是，可以按目前用于化学治疗剂治疗的许多熟知的方法 对受试者施用本公开的化合物或药物组合物。例如，可以将本公开的 化合物注射到血流或体腔中或者口服服用或通过皮肤用贴剂施加。所 选择的剂量应足以构成有效的治疗，但不会高到引起不可接受的副作 用。在治疗期间和治疗后的合理时段内应优选密切监测患者的疾病病 状(例如，本文公开的疾病或病症)的状态和健康状况。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指用以治疗、改善或预防所确 认的疾病或病状或表现出可检测的治疗或抑制效果的药剂的量。所述 效果可通过本领域中已知的任何测定方法检测。受试者的精确有效量 将取决于受试者的体重、体型和健康状况；病状的性质和程度；以及 选择施用的治疗剂或治疗剂的组合。可以通过在临床医生的技能和判 断范围内的常规实验来确定对于给定情况的治疗有效量。
要理解的是，对于任何化合物，最初可在细胞培养测定(例如， 赘生性细胞的)中或者在动物模型(通常为大鼠、小鼠、兔、狗或猪) 中估计治疗有效量。动物模型也可用于确定适当的浓度范围和施用途 径。然后可以使用这种信息来确定可用于人的施用剂量和途径。可以 在细胞培养物或实验动物中通过标准药学程序来测定治疗/预防功效 和毒性，例如ED50(在群体的50％中治疗有效的剂量)和LD50(对群体 的50％致死的剂量)。毒性效果与治疗效果之间的剂量比为治疗指数， 并且其可以表示为比率LD50/ED50。表现出大治疗指数的药物组合物 是优选的。剂量可以在此范围内变化，这取决于所采用的剂型、患者 的敏感性和施用途径。
调节剂量和施用以提供足够水平的活性剂或维持所需效果。可以 考虑的因素包括疾病状态的严重程度；受试者的一般健康状况；受试 者的年龄、体重和性别；饮食；施用的时间和频率；药物组合；反应 敏感性；和对疗法的耐受性/反应。长效药物组合物可以每3至4天、 每周或每两周一次施用，这取决于特定制剂的半衰期和清除率。
可以按通常已知的方式制备含有本公开的活性化合物的药物组 合物，例如借助于常规的混合、溶解、制粒、制糖衣丸、细磨、乳化、 包封、包埋或冻干方法。可以使用一种或多种药学上可接受的载体以 常规方式配制药物组合物，所述药学上可接受的载体包含有助于将活 性化合物加工成可药用的制剂的赋形剂和/或助剂。当然，适当的制 剂取决于选择的施用途径。
适于注射用途的药物组合物包括无菌水溶液(在水溶性的情况下) 或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。对于 静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM (BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组 合物必须是无菌的，并且应该是易于实现可注射性的程度的流体。其 必须在制备和储存条件下是稳定的，并且必须被保存以防止微生物如 细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例 如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适混合物的溶剂或分散 介质。可以例如通过使用包衣如卵磷脂、在分散体的情况下通过维持 所需的粒度和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各 种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血 酸、硫柳汞等来防止微生物的作用。在许多情况下，优选在组合物中 包括等渗剂，例如糖、多元醇如甘露糖醇和山梨糖醇以及氯化钠。可以通过在组合物中包括延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来实 现可注射组合物的延长吸收。
可以通过将所需量的活性化合物根据需要与上文列举的成分中 的一种或组合一起掺入到适当的溶剂中、接着进行过滤灭菌来制备无 菌可注射溶液。一般地，通过将活性化合物掺入到含有基础分散介质 和来自上文列举的那些的所需的其它成分的无菌媒介物中来制备分 散液。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法是 真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分加上来自其先前无菌过滤溶液 的任何附加的所需成分的粉末。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载 体。它们可封闭在明胶胶囊中或压缩成片剂。为了口服治疗施用的目 的，可以将活性化合物与赋形剂合并，并以片剂、锭剂或胶囊的形式 使用。也可以使用流体载体制备口服组合物，用作漱口水，其中流体 载体中的化合物经口服施加和含漱并吐出或吞咽。可包括药学上相容 的结合剂和/或佐剂物质作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、 锭剂等可含有任何以下成分或类似性质的化合物：粘结剂，如微晶纤 维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖，崩解剂，如海藻酸、 Primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，如 胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如胡椒薄荷、水 杨酸甲酯或橙调味剂。
对于通过吸入施用，化合物以气雾剂喷雾的形式从含有合适的推 进剂(例如气体，如二氧化碳)的加压容器或分配器或从雾化器中递送。
也可通过经粘膜或透皮方式进行全身施用。对于经粘膜或透皮施 用，在制剂中使用适合要渗透的屏障的渗透剂。这类渗透剂通常是本 领域中已知的，并且包括例如用于经粘膜施用的洗涤剂、胆汁盐和夫 西地酸衍生物。可以通过使用鼻腔喷雾剂或栓剂来实现经粘膜施用。 对于透皮施用，将活性化合物配制成本领域中通常已知的软膏、药膏、 凝胶或霜剂。
活性化合物可以与药学上可接受的载体一起制备，所述药学上可 接受的载体将保护化合物以防止其从身体中快速消除，如受控释放制 剂，包括植入物和微囊化递送系统。可以使用可生物降解的生物相容 性聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸 酯和聚乳酸。制备这类制剂的方法对本领域技术人员来说将是显而易 见的。所述物质也可以从Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals,Inc 商购获得。脂质体悬浮液(包括用针对病毒抗原的单克隆抗体靶向感 染细胞的脂质体)也可用作药学上可接受的载体。这些可根据本领域 技术人员已知的方法制备，例如，如4,522,811号美国专利中所述。
特别有利的是以剂量单位形式配制口服或肠胃外组合物，以易于 施用和使剂量均匀。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为单位剂 量用于要治疗的受试者的物理离散单位；每个单位含有经计算与所需 的药物载体联合产生所需治疗效果的预定量的活性化合物。本公开的 剂量单位形式的规格由活性化合物的独特特征和要实现的特定治疗 效果决定并直接取决于活性化合物的独特特征和要实现的特定治疗 效果。
在治疗应用中，根据本公开使用的药物组合物的剂量根据药剂、 接受患者的年龄、体重和临床病状及施用疗法的临床医生或执业医师 的经验和判断以及影响选定剂量的其它因素而变化。一般地，剂量应 足以导致本文公开的疾病或病症的症状减缓且优选消退，并且还优选 使疾病或病症完全消退。剂量可从每天约0.01mg/kg至每天约5000 mg/kg不等。在优选方面，剂量可从每天约1mg/kg至每天约1000 mg/kg不等。一方面，按单剂量、分剂量或连续剂量(可针对患者的体 重(kg)、体表面积(m2)和年龄(岁)调节所述剂量)，剂量将在约0.1mg/ 天至约50g/天；约0.1mg/天至约25g/天；约0.1mg/天至约10g/天； 约0.1mg至约3g/天；或约0.1mg至约1g/天的范围内。药剂的有效 量是提供如由临床医生或其他有资格的观察者所注意到的客观上 可确认的改善的量。生存期和生长的改善表明消退。如本文所用，术 语“剂量有效方式”是指用以在受试者或细胞中产生所需生物学效果 的活性化合物的量。
要理解的是，药物组合物可连同施用说明书一起包括在容器、包 装或分配器中。
要理解的是，对于能够进一步形成盐的本公开的化合物，所有这 些形式也都涵盖在要求保护的本公开的范围内。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的衍 生物，其中母体化合物通过形成其酸或碱盐而被修饰。药学上可接受 的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐、酸性 残基如羧酸的碱金属盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括例如由无 毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这 类常规无毒盐包括但不限于衍生自选自以下的无机酸和有机酸的那 些：2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙烷磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、 苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、1,2-乙烷磺 酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙醇酰对氨基苯 胂酸(glycollyarsanilic acid)、己基间苯二酚酸、海巴明酸(hydrabamic acid)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、 乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、 萘磺酸(napsylic acid)、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、 聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、碱式乙酸(subacetic acid)、 琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸、甲苯磺酸和常 见的氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、钙盐、镁 盐、二乙胺盐、胆碱盐、葡甲胺盐、苄星青霉素盐、氨丁三醇盐、氨 盐、精氨酸盐或赖氨酸盐。
药学上可接受的盐的其它实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、 丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、 4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙 酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘康酸等。本公开还涵盖当母体化合 物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或 铝离子)置换；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三 醇、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。在盐形式中要理解的是，化合 物与盐的阳离子或阴离子的比率可以为1:1，或不同于1:1的任何比 率，例如3:1、2:1、1:2或1:3。
要理解的是，所有提到的药学上可接受的盐均包括相同盐的如本 文所定义的溶剂加合形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型物)。
口服、经鼻、透皮、经肺、吸入、经颊、舌下、腹膜内、皮下、 肌肉内、静脉内、经直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外施用所述化合物或 其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，口服施用所述化合物。本 领域技术人员将会认识到某些施用途径的优点。
根据多种因素选择使用所述化合物的给药方案，这些因素包括患 者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学病状；要治疗的病状的严 重程度；施用途径；患者的肾脏和肝脏功能；以及使用的特定化合物 或其盐。普通医生或兽医可以很容易地确定并开出预防、对抗或阻止 病状进展所需的药物的有效量。
配制和施用本公开所公开的化合物的技术可见于Remington:the Science andPractice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing Co., Easton,PA(1995)。在一实施方案中，本文所述的化合物及其药学上 可接受的盐与药学上可接受的载体或稀释剂组合用于药物制剂中。合 适的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶 液或有机溶液。所述化合物在这类药物组合物中的存在量将足以提供 在本文所述的范围内的所需剂量。
除另指出外，本文所用的所有百分比和比率均为按重量计。由不 同的实施例可显而易见本公开的其它特征和优点。所提供的实施例对 可用于实践本公开的不同组分和方法进行说明。实施例并不限制要求 保护的公开内容。基于本公开，技术人员可以确认和使用可用于实践 本公开的其它组分和方法。
在本文所述的合成方案中，为了简便起见，化合物可以被描绘为 具有一种特定的构型。这类特定构型不应被解释为将本公开限制为一 种或另一种异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体，其也不 排除异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体的混合物；然而 将要理解的是，给定的异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构 体可具有比另一种异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体更 高的活性水平。
本文引用的所有出版物和专利文献以引用的方式并入本文，就如 同指出将每一篇这种出版物或文献具体和单独地以引用的方式并入 本文。对出版物和专利文献的引用并不旨在承认任一者是相关的现有 技术，也不构成对其内容或日期的任何承认。现在已经通过书面描述 的方式描述了本发明，本领域技术人员将认识到，可以按各种实施方 案来实施本发明，并且前面的描述和下面的实施例用于说明的目的， 并不限制随后的权利要求。
如本文所用，短语“本公开的化合物”是指本文一般性和具体公开 的那些化合物。
本公开的化合物
在一些方面，本公开尤其提供式(I)或(II)的化合物：
Figure BDA0003501765710000271
或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中：
X是＝O或＝NRX；
Y是-NHRX；
RX是H、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述 C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选被一个或多个卤代基、-CN、 -OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
R1是C5-C12环烷基、5至12元杂环烷基、C5-C12芳基或5至12 元杂芳基，其中所述C5-C12环烷基、5至12元杂环烷基、C5-C12芳基 或5至12元杂芳基任选被一个或多个R1S取代；
每个R1S独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、羟基、氰基、卤代基、C5-C12芳基 或5至12元杂芳基，其中所述C5-C12芳基或5至12元杂芳基任选被 一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷 氧基、C1-C6羟烷基、羟基、氰基或卤代基取代；
R2是-(CX2X2)n-R2S，其中n是0、1、2或3，且每个X2独立地 为H、卤代基、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选被一个或多个卤代基、-CN、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧代基取 代；
R2S是卤代基、-CN、-OR2Sa、-N(R2Sa)2、-C(O)R2Sa、-NR2SaC(O)R2Sa、 -C(O)N(R2Sa)2、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5 至12元杂芳基，其中所述C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基任选被一个或多个R2Sb取代；
每个R2Sa独立地为H、苄氧羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基任选被一个或多个R2Sb取代；
每个R2Sb独立地为卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、 -NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、苄氧羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基；
R3是任选被一个或多个R3S取代的5或6元杂芳基；且
每个R3S独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、 卤代基、氰基或C3-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷 基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基任选被卤代基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。
在一些方面，本公开提供式(I)或(II)的化合物，或其前药、溶剂 合物或药学上可接受的盐，其中：
X是＝O或＝NRX；
Y是-NHRX；
RX是H、-CN或C1-C6烷基；
R1是C5-C12环烷基、5至12元杂环烷基、C5-C12芳基或5至12 元杂芳基，其中所述C5-C12环烷基、5至12元杂环烷基、C5-C12芳基 或5至12元杂芳基任选被一个或多个R1S取代；
每个R1S独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷氧基或5至12元杂芳基，其中5至12元杂芳基任选被 一个或多个C1-C6烷氧基取代；
R2是-(CH2)n-R2S，其中n是0、1、2或3；
R2S是-OR2Sa、-N(R2Sa)2、-NR2SaC(O)R2Sa或4至12元杂环烷基， 其中所述4至12元杂环烷基任选被一个或多个卤代基、苄氧羰基或 C1-C6烷基取代；
每个R2Sa独立地为H、苄氧羰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3是任选被一个或多个C1-C6烷基取代的5或6元杂芳基。
在一些方面，本公开尤其提供式(I)或(II)的化合物：
Figure BDA0003501765710000301
或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中：
X是＝O或＝NRX；
Y是-NHRX；
RX是H、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述 C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选被一个或多个卤代基、-CN、 -OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
R1是C5-C12环烷基、5至12元杂环烷基、C5-C12芳基或5至12 元杂芳基，其中所述C5-C12环烷基、5至12元杂环烷基、C5-C12芳基 或5至12元杂芳基任选被一个或多个R1S取代；
每个R1S独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基羟基、羟基、氰基或卤代基；
R2是-(CX2X2)n-R2S，其中n是0、1、2或3，且每个X2独立地 为H、卤代基、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选被一个或多个卤代基、-CN、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧代基取 代；
R2S是卤代基、-CN、-OR2Sa、-N(R2Sa)2、-C(O)R2Sa、-NHC(O)R2Sa、 -C(O)NHR2Sa、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5 至12元杂芳基，其中所述C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基任选被一个或多个R2Sb取代；
每个R2Sa独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12 元杂芳基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代 烷基、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12元 杂芳基任选被一个或多个R2Sb取代；
每个R2Sb独立地为卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、 -NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基；
R3是任选被一个或多个R3S取代的5或6元杂芳基；且
每个R3S独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、 卤代基、氰基或C3-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷 基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基任选被卤代基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。
在一些方面，本公开尤其提供式(I)或(II)的化合物，或其前药、 溶剂合物或药学上可接受的盐，其中：
X是＝O或＝NRX；
Y是-NHRX；
RX是H、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述 C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选被一个或多个卤代基、-CN、 -OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
R1是C5-C12环烷基、5至12元杂环烷基、C5-C12芳基或5至12 元杂芳基，其中所述C5-C12环烷基、5至12元杂环烷基、C5-C12芳基 或5至12元杂芳基任选被一个或多个R1S取代；
每个R1S独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷氧基或卤代基；
R2是-(CX2X2)n-R2S，其中n是0、1、2或3，且每个X2独立地 为H、卤代基、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选被一个或多个卤代基、-CN、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧代基取 代；
R2S是卤代基、-CN、-OR2Sa、-N(R2Sa)2、-C(O)R2Sa、-NHC(O)R2Sa、 -C(O)NHR2Sa、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5 至12元杂芳基，其中所述C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基任选被一个或多个R2Sb取代；
每个R2Sa独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12 元杂芳基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代 烷基、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12元 杂芳基任选被一个或多个R2Sb取代；
每个R2Sb独立地为卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、 -NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基；
R3是任选被一个或多个R3S取代的5或6元杂芳基；且
每个R3S独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、 卤代基或C3-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基任选被卤代基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、 -NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。
要理解的是，对于式(I)或(II)的化合物，X、RX、R1、R1S、R2、 X2、R2S、R2Sa、R2Sb,R3和R3S可各自在适用的情况下选自本文所述 的基团，并且本文针对X、RX、R1、R1S、R2、X2、R2S、R2Sa、R2Sb、 R3和R3S中的任一者所述的任何基团在适用的情况下可与本文针对 剩余的X、RX、R1、R1S、R2、X2、R2S、R2Sa、R2Sb、R3和R3S中的 一者或多者所述的任何基团组合。
在一些实施方案中，X是＝O。
在一些实施方案中，X是＝NRX。
在一些实施方案中，X是＝NH。
在一些实施方案中，X是＝N-CN。
在一些实施方案中，X是＝NRX，其中RX是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任 选被一个或多个卤代基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。
在一些实施方案中，X是＝NRX，其中RX是C1-C6烷基或C2-C6烯基，其中所述C1-C6烷基或C2-C6烯基任选被一个或多个卤代基、 -CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。
在一些实施方案中，X是＝NRX，其中RX是任选被一个或多个卤 代基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，X是＝NRX，其中RX是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，X是＝NRX，其中RX是任选被一个或多个卤 代基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代的C2-C6烯基。
在一些实施方案中，X是＝NRX，其中RX是C2-C6烯基。
在一些实施方案中，X是＝NRX，其中RX是任选被一个或多个卤 代基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，X是＝NRX，其中RX是任选被一个或多个卤 代基、-CN、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，X是＝NRX，其中RX是任选被一个卤代基、 -CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，X是＝NRX，其中RX是任选被一个卤代基、 -CN、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代 的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，X是＝NRX，其中RX是C2-C6炔基。
在一些实施方案中，X是＝NH、＝N-CN或＝N(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，Y是-NH2。
在一些实施方案中，Y是-NHCN。
在一些实施方案中，Y是-NHRX，其中RX是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任 选被一个或多个卤代基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。
在一些实施方案中，Y是-NHRX，其中RX是C1-C6烷基或C2-C6烯基，其中所述C1-C6烷基或C2-C6烯基任选被一个或多个卤代基、 -CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。
在一些实施方案中，Y是-NHRX，其中RX是任选被一个或多个 卤代基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Y是-NHRX，其中RX是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Y是-NHRX，其中RX是任选被一个或多个 卤代基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代的C2-C6烯基。
在一些实施方案中，Y是-NHRX，其中RX是C2-C6烯基。
在一些实施方案中，Y是-NHRX，其中RX是任选被一个或多个 卤代基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，Y是-NHRX，其中RX是任选被一个或多个 卤代基、-CN、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷 基)2取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，Y是-NHRX，其中RX是任选被一个卤代基、 -CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，Y是-NHRX，其中RX是任选被一个卤代基、 -CN、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代 的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，Y是-NHRX，其中RX是C2-C6炔基。
在一些实施方案中，Y是-NH2、-NHCN或-NH(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，X是＝O或＝NRX，Y是-NHRX，且RX是H、 -CN或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，RX是H。
在一些实施方案中，RX是–CN。
在一些实施方案中，RX是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基， 其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选被一个或多个卤代 基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。
在一些实施方案中，RX是C1-C6烷基或C2-C6烯基，其中所述 C1-C6烷基或C2-C6烯基任选被一个或多个卤代基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。
在一些实施方案中，RX是任选被一个或多个卤代基、-CN、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，RX是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，RX是任选被一个或多个卤代基、-CN、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代的C2-C6烯基。
在一些实施方案中，RX是C2-C6烯基。
在一些实施方案中，RX是任选被一个或多个卤代基、-CN、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，RX是任选被一个或多个卤代基、-CN、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，RX是任选被一个卤代基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，RX是任选被一个卤代基、-CN、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，RX是C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R1经由碳原子连接于式(I)或(II)的其余部分。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的C5-C12环烷基。
在一些实施方案中，R1是C5-C12环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个C1-C6烷基取代的 C5-C12环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个C1-C6卤代烷基取代 的C5-C12环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个C1-C6烷氧基取代的 C5-C12环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个C1-C6卤代烷氧基取 代的C5-C12环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个卤代基取代的C5-C12环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的C6-C11环烷基。
在一些实施方案中，R1是C6-C11环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的C7-C11环烷基。
在一些实施方案中，R1是C7-C11环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的C8-C11环烷基。
在一些实施方案中，R1是C8-C11环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的C9-C10环烷基。
在一些实施方案中，R1是C9-C10环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的C10环烷 基。
在一些实施方案中，R1是C10环烷基。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003501765710000381
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003501765710000382
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的C6-C12环烷基。
在一些实施方案中，R1是C6-C12环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的C7-C12环烷基。
在一些实施方案中，R1是C7-C12环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的C8-C12环烷基。
在一些实施方案中，R1是C8-C12环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的C9-C12环烷基。
在一些实施方案中，R1是C9-C12环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的C10-C12环烷基。
在一些实施方案中，R1是C10-C12环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的C11-C12环烷基。
在一些实施方案中，R1是C11-C12环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的C12环烷 基。
在一些实施方案中，R1是C12环烷基。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003501765710000391
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003501765710000392
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的5至12 元杂环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的5至12 元杂环烷基，其中R1经由碳原子连接于式(I)或(II)的其余部分。
在一些实施方案中，R1是5至12元杂环烷基。
在一些实施方案中，R1是5至12元杂环烷基，其中R1经由碳原 子连接于式(I)或(II)的其余部分。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的5至12 元杂环烷基，其中所述5至12元杂环烷基中的至少一个杂原子是N、 O或S。
在一些实施方案中，R1是5至12元杂环烷基，其中所述5至12 元杂环烷基中的至少一个杂原子是N、O或S。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的5至12 元杂环烷基，其中所述5至12元杂环烷基中的至少一个杂原子是O。
在一些实施方案中，R1是5至12元杂环烷基，其中所述5至12 元杂环烷基中的至少一个杂原子是O。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的5至12 元杂环烷基。
在一些实施方案中，R1是5至12元杂环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个C1-C6烷基取代的5 至12元杂环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个C1-C6卤代烷基取代 的5至12元杂环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个C1-C6烷氧基取代的 5至12元杂环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个C1-C6卤代烷氧基取 代的5至12元杂环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个卤代基取代的5至 12元杂环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的6至11 元杂环烷基。
在一些实施方案中，R1是6至11元杂环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的7至10 元杂环烷基。
在一些实施方案中，R1是7至10元杂环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的8至9元 杂环烷基。
在一些实施方案中，R1是8至9元杂环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的9元杂环 烷基。
在一些实施方案中，R1是9元杂环烷基。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003501765710000411
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003501765710000412
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的C5-C12芳基。
在一些实施方案中，R1是C5-C12芳基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个C1-C6烷基取代的 C5-C12芳基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个C1-C6卤代烷基取代 的C5-C12芳基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个C1-C6烷氧基取代的 C5-C12芳基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个C1-C6卤代烷氧基取 代的C5-C12芳基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个卤代基取代的C5-C12芳基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的C5-C11芳基。
在一些实施方案中，R1是C5-C11芳基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的C5-C10芳基。
在一些实施方案中，R1是C5-C10芳基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的C5-C9芳 基。
在一些实施方案中，R1是C5-C9芳基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的C5-C8芳 基。
在一些实施方案中，R1是C5-C8芳基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的C6-C7芳 基。
在一些实施方案中，R1是C6-C7芳基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的C6芳基。
在一些实施方案中，R1是C6芳基。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003501765710000431
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003501765710000432
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003501765710000433
Figure BDA0003501765710000434
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003501765710000435
Figure BDA0003501765710000441
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003501765710000442
Figure BDA0003501765710000443
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003501765710000444
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003501765710000445
Figure BDA0003501765710000446
Figure BDA0003501765710000451
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的C5-C12杂芳基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的C5-C12杂芳基，其中R1经由碳原子连接于式(I)或(II)的其余部分。
在一些实施方案中，R1是C5-C12杂芳基。
在一些实施方案中，R1是C5-C12杂芳基，其中R1经由碳原子连 接于式(I)或(II)的其余部分。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的C5-C12杂芳基，其中所述C5-C12杂芳基中的至少一个杂原子是N、O或S。
在一些实施方案中，R1是C5-C12杂芳基，其中所述C5-C12杂芳 基中的至少一个杂原子是N、O或S。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个C1-C6烷基取代的 C5-C12杂芳基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个C1-C6卤代烷基取代 的C5-C12杂芳基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个C1-C6烷氧基取代的 C5-C12杂芳基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个C1-C6卤代烷氧基取 代的C5-C12杂芳基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个C1-C6羟烷基取代的 C5-C12杂芳基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个羟基取代的C5-C12杂芳基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个氰基取代的C5-C12杂芳基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个卤代基取代的C5-C12杂芳基。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的5至12 元杂芳基，其中所述5至12元杂芳基中的至少一个杂原子是S。
在一些实施方案中，R1是任选被一个或多个R1S取代的噻吩基。
在一些实施方案中，R1是噻吩基。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003501765710000461
在一些实施方案中，R1是被一个或多个R1S取代的噻吩基。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003501765710000462
Figure BDA0003501765710000463
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003501765710000464
Figure BDA0003501765710000471
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003501765710000472
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003501765710000473
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0003501765710000474
Figure BDA0003501765710000475
Figure BDA0003501765710000481
在一些实施方案中，至少一个R1S是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或5至12元杂芳基，其中5至12元 杂芳基任选被一个或多个C1-C6烷氧基取代。
在一些实施方案中，至少一个R1S是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，至少一个R1S是C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，至少一个R1S是C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，至少一个R1S是C1-C6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，至少一个R1S是C1-C6羟烷基。
在一些实施方案中，至少一个R1S是羟基。
在一些实施方案中，至少一个R1S是氰基。
在一些实施方案中，至少一个R1S是卤代基。
在一些实施方案中，至少一个R1S是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、 -C(CH3)3、-CF3、-OCH2CF3、-Cl或–F。
在一些实施方案中，至少一个R1S是任选被一个或多个C1-C6烷 氧基取代的5至12元杂芳基。
在一些实施方案中，至少一个R1S是任选被一个或多个C1-C6烷 氧基取代的吡啶基。
在一些实施方案中，R2是R2S。
在一些实施方案中，R2是-(CX2X2)n-R2S，其中n是1、2或3。
在一些实施方案中，R2是-(CX2X2)-R2S。
在一些实施方案中，R2是-(CX2X2)2-R2S。
在一些实施方案中，R2是-(CX2X2)3-R2S。
在一些实施方案中，R2是-(CH2)n-R2S，其中n是1、2或3。
在一些实施方案中，至少一个X2是H。
在一些实施方案中，每个X2是H。
在一些实施方案中，至少一个X2是卤代基、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任 选被一个或多个卤代基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧代基取代。
在一些实施方案中，至少一个X2是卤代基、C1-C6烷基或C2-C6烯基，其中所述C1-C6烷基或C2-C6烯基任选被一个或多个卤代基、 -CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧代基取代。
在一些实施方案中，至少一个X2是任选被一个或多个卤代基、 -CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧代基取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，至少一个X2是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，至少一个X2是任选被一个或多个卤代基、 -CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧代基取代的C2-C6烯基。
在一些实施方案中，至少一个X2是C2-C6烯基。
在一些实施方案中，至少一个X2是任选被一个或多个卤代基、 -CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧代基取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，至少一个X2是任选被一个或多个卤代基、 -CN、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧 代基取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，至少一个X2是任选被一个卤代基、-CN、 -OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧 代基取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，至少一个X2是任选被一个卤代基、-CN、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧代基取 代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，至少一个X2是C2-C6炔基。
在一些实施方案中，n是0。
在一些实施方案中，n是1、2或3。
在一些实施方案中，n是1。
在一些实施方案中，n是2。
在一些实施方案中，n是3。
在一些实施方案中，R2S是卤代基。
在一些实施方案中，R2S是–CN。
在一些实施方案中，R2S是–OR2Sa，其中R2Sa是H。
在一些实施方案中，R2S是–OR2Sa，其中R2Sa是苄氧羰基。
在一些实施方案中，R2S是–OR2Sa，其中R2Sa是任选被一个或多 个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2S是–OR2Sa，其中R2Sa是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2S是–OR2Sa，其中R2Sa是任选被一个或多 个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C2-C6烯基。
在一些实施方案中，R2S是–OR2Sa，其中R2Sa是C2-C6烯基。
在一些实施方案中，R2S是–OR2Sa，其中R2Sa是任选被一个或多 个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R2S是–OR2Sa，其中R2Sa是任选被一个或多 个卤代基、-CN、氧代基、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、 -N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷 基取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R2S是–OR2Sa，其中R2Sa是任选被一个卤代 基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、 -N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷 基取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R2S是–OR2Sa，其中R2Sa是任选被一个卤代 基、-CN、氧代基、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的 C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R2S是–OR2Sa，其中R2Sa是C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R2S是–OR2Sa，其中R2Sa是任选被一个或多 个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R2S是–OR2Sa，其中R2Sa是C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R2S是–OR2Sa，其中R2Sa是任选被一个或多 个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C3-C12环烷基。
在一些实施方案中，R2S是–OR2Sa，其中R2Sa是C3-C12环烷基。
在一些实施方案中，R2S是–OR2Sa，其中R2Sa是任选被一个或多 个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的4至12元杂环烷基。
在一些实施方案中，R2S是–OR2Sa，其中R2Sa是4至12元杂环烷 基。
在一些实施方案中，R2S是–OR2Sa，其中R2Sa是任选被一个或多 个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C6-C12芳基。
在一些实施方案中，R2S是–OR2Sa，其中R2Sa是C6-C12芳基。
在一些实施方案中，R2S是–OR2Sa，其中R2Sa是任选被一个或多 个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的5至12元杂芳基。
在一些实施方案中，R2S是–OR2Sa，其中R2Sa是5至12元杂芳基。
在一些实施方案中，R2S是–OH或–OCH3。
在一些实施方案中，R2S是–N(R2Sa)2。
在一些实施方案中，R2S是–N(R2Sa)2，其中至少一个R2Sa是H。
在一些实施方案中，R2S是–N(R2Sa)2，其中至少一个R2Sa是苄氧 羰基。
在一些实施方案中，R2S是–N(R2Sa)2，其中至少一个R2Sa是任选 被一个或多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、 -NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔 基或C1-C6卤代烷基取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2S是–N(R2Sa)2，其中至少一个R2Sa是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2S是–N(R2Sa)2，其中至少一个R2Sa是任选 被一个或多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、 -NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔 基或C1-C6卤代烷基取代的C2-C6烯基。
在一些实施方案中，R2S是–N(R2Sa)2，其中至少一个R2Sa是C2-C6烯基。
在一些实施方案中，R2S是–N(R2Sa)2，其中至少一个R2Sa是任选 被一个或多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、 -NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔 基或C1-C6卤代烷基取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R2S是–N(R2Sa)2，其中至少一个R2Sa是任选 被一个或多个卤代基、-CN、氧代基、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R2S是–N(R2Sa)2，其中至少一个R2Sa是任选 被一个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R2S是–N(R2Sa)2，其中至少一个R2Sa是任选 被一个卤代基、-CN、氧代基、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷 基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R2S是–N(R2Sa)2，其中至少一个R2Sa是C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R2S是–N(R2Sa)2，其中至少一个R2Sa是任选 被一个或多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、 -NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔 基或C1-C6卤代烷基取代的C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R2S是–N(R2Sa)2，其中至少一个R2Sa是C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R2S是–N(R2Sa)2，其中至少一个R2Sa是任选 被一个或多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、 -NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔 基或C1-C6卤代烷基取代的C3-C12环烷基。
在一些实施方案中，R2S是–N(R2Sa)2，其中至少一个R2Sa是C3-C12环烷基。
在一些实施方案中，R2S是–N(R2Sa)2，其中至少一个R2Sa是任选 被一个或多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、 -NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔 基或C1-C6卤代烷基取代的4至12元杂环烷基。
在一些实施方案中，R2S是–N(R2Sa)2，其中至少一个R2Sa是4至 12元杂环烷基。
在一些实施方案中，R2S是–N(R2Sa)2，其中至少一个R2Sa是任选 被一个或多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、 -NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔 基或C1-C6卤代烷基取代的C6-C12芳基。
在一些实施方案中，R2S是–N(R2Sa)2，其中至少一个R2Sa是C6-C12芳基。
在一些实施方案中，R2S是–N(R2Sa)2，其中至少一个R2Sa是任选 被一个或多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、 -NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔 基或C1-C6卤代烷基取代的5至12元杂芳基。
在一些实施方案中，R2S是–N(R2Sa)2，其中至少一个R2Sa是5至 12元杂芳基。
在一些实施方案中，R2S是–NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、
Figure BDA0003501765710000551
Figure BDA0003501765710000552
在一些实施方案中，R2S是-C(O)R2Sa。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)R2Sa，其中R2Sa是H。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)R2Sa，其中R2Sa是苄氧羰基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)R2Sa，其中R2Sa是任选被一个或 多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)R2Sa，其中R2Sa是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)R2Sa，其中R2Sa是任选被一个或 多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C2-C6烯基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)R2Sa，其中R2Sa是C2-C6烯基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)R2Sa，其中R2Sa是任选被一个或 多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)R2Sa，其中R2Sa是任选被一个或 多个卤代基、-CN、氧代基、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、 -N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷 基取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)R2Sa，其中R2Sa是任选被一个卤 代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、 -N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷 基取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)R2Sa，其中R2Sa是任选被一个卤 代基、-CN、氧代基、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的 C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)R2Sa，其中R2Sa是C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)R2Sa，其中R2Sa是任选被一个或 多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)R2Sa，其中R2Sa是C1-C6卤代烷 基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)R2Sa，其中R2Sa是任选被一个或 多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C3-C12环烷基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)R2Sa，其中R2Sa是C3-C12环烷基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)R2Sa，其中R2Sa是任选被一个或 多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的4至12元杂环烷基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)R2Sa，其中R2Sa是4至12元杂 环烷基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)R2Sa，其中R2Sa是任选被一个或 多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C6-C12芳基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)R2Sa，其中R2Sa是C6-C12芳基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)R2Sa，其中R2Sa是任选被一个或 多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的5至12元杂芳基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)R2Sa，其中R2Sa是5至12元杂 芳基。
在一些实施方案中，R2S是-NR2SaC(O)R2Sa。
在一些实施方案中，R2S是-NHC(O)R2Sa。
在一些实施方案中，R2S是-NHC(O)R2Sa，其中R2Sa是H。
在一些实施方案中，R2S是-NHC(O)R2Sa，其中R2Sa是苄氧羰基。
在一些实施方案中，R2S是-NHC(O)R2Sa，其中R2Sa是任选被一 个或多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2S是-NHC(O)R2Sa，其中R2Sa是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2S是-NHC(O)R2Sa，其中R2Sa是任选被一 个或多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C2-C6烯基。
在一些实施方案中，R2S是-NHC(O)R2Sa，其中R2Sa是C2-C6烯基。
在一些实施方案中，R2S是-NHC(O)R2Sa，其中R2Sa是任选被一 个或多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R2S是-NHC(O)R2Sa，其中R2Sa是任选被一 个或多个卤代基、-CN、氧代基、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R2S是-NHC(O)R2Sa，其中R2Sa是任选被一 个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R2S是-NHC(O)R2Sa，其中R2Sa是任选被一 个卤代基、-CN、氧代基、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、 -N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷 基取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R2S是-NHC(O)R2Sa，其中R2Sa是C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R2S是-NHC(O)R2Sa，其中R2Sa是任选被一 个或多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R2S是-NHC(O)R2Sa，其中R2Sa是C1-C6卤代 烷基。
在一些实施方案中，R2S是-NHC(O)R2Sa，其中R2Sa是任选被一 个或多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C3-C12环烷基。
在一些实施方案中，R2S是-NHC(O)R2Sa，其中R2Sa是C3-C12环 烷基。
在一些实施方案中，R2S是-NHC(O)R2Sa，其中R2Sa是任选被一 个或多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的4至12元杂环烷基。
在一些实施方案中，R2S是-NHC(O)R2Sa，其中R2Sa是4至12元 杂环烷基。
在一些实施方案中，R2S是-NHC(O)R2Sa，其中R2Sa是任选被一 个或多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C6-C12芳基。
在一些实施方案中，R2S是-NHC(O)R2Sa，其中R2Sa是C6-C12芳 基。
在一些实施方案中，R2S是-NHC(O)R2Sa，其中R2Sa是任选被一 个或多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的5至12元杂芳基。
在一些实施方案中，R2S是-NHC(O)R2Sa，其中R2Sa是5至12元 杂芳基。
在一些实施方案中，R2S是
Figure BDA0003501765710000601
在一些实施方案中，R2S是-C(O)N(R2Sa)2。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)NHR2Sa。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)NHR2Sa，其中R2Sa是H。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)NHR2Sa，其中R2Sa是苄氧羰基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)NHR2Sa，其中R2Sa是任选被一 个或多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)NHR2Sa，其中R2Sa是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)NHR2Sa，其中R2Sa是任选被一 个或多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C2-C6烯基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)NHR2Sa，其中R2Sa是C2-C6烯基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)NHR2Sa，其中R2Sa是任选被一 个或多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)NHR2Sa，其中R2Sa是任选被一 个或多个卤代基、-CN、氧代基、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)NHR2Sa，其中R2Sa是任选被一 个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)NHR2Sa，其中R2Sa是任选被一 个卤代基、-CN、氧代基、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、 -N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷 基取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)NHR2Sa，其中R2Sa是C2-C6炔基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)NHR2Sa，其中R2Sa是任选被一 个或多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)NHR2Sa，其中R2Sa是C1-C6卤代 烷基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)NHR2Sa，其中R2Sa是任选被一 个或多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C3-C12环烷基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)NHR2Sa，其中R2Sa是C3-C12环 烷基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)NHR2Sa，其中R2Sa是任选被一 个或多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的4至12元杂环烷基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)NHR2Sa，其中R2Sa是4至12元 杂环烷基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)R2Sa，其中R2Sa是任选被一个或 多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C6-C12芳基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)NHR2Sa，其中R2Sa是C6-C12芳 基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)NHR2Sa，其中R2Sa是任选被一 个或多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的5至12元杂芳基。
在一些实施方案中，R2S是-C(O)NHR2Sa，其中R2Sa是5至12元 杂芳基。
在一些实施方案中，R2S是任选被卤代基、-CN、氧代基、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C3-C12环烷基。
在一些实施方案中，R2S是C3-C12环烷基。
在一些实施方案中，R2S是任选被卤代基、-CN、氧代基、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的4至12元杂环烷 基。
在一些实施方案中，R2S是任选被卤代基、-CN、氧代基、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的4至12元杂环烷 基，其中R2S经由碳原子连接于式(I)或(II)的其余部分。
在一些实施方案中，R2S是4至12元杂环烷基。
在一些实施方案中，R2S是4至12元杂环烷基，其中R2S经由碳 原子连接于式(I)或(II)的其余部分。
在一些实施方案中，R2S是任选被卤代基、-CN、氧代基、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的4至12元杂环烷 基，其中所述4至12元杂环烷基中的至少一个杂原子是N、O或S。
在一些实施方案中，R2S是4至12元杂环烷基，其中所述4至 12元杂环烷基中的至少一个杂原子是N、O或S。
在一些实施方案中，R2S是任选被卤代基、-CN、氧代基、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的4至12元杂环烷 基，其中所述4至12元杂环烷基中的至少一个杂原子是N。
在一些实施方案中，R2S是4至12元杂环烷基，其中所述4至 12元杂环烷基中的至少一个杂原子是N。
在一些实施方案中，R2S是任选被卤代基、-CN、氧代基、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的4至12元杂环烷 基，其中所述4至12元杂环烷基中的至少一个杂原子是O。
在一些实施方案中，R2S是4至12元杂环烷基，其中所述4至 12元杂环烷基中的至少一个杂原子是O。
在一些实施方案中，R2S是任选被卤代基、-CN、氧代基、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的4至11元杂环烷 基。
在一些实施方案中，R2S是4至11元杂环烷基。
在一些实施方案中，R2S是任选被卤代基、-CN、氧代基、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的4至10元杂环烷 基。
在一些实施方案中，R2S是4至10元杂环烷基。
在一些实施方案中，R2S是任选被卤代基、-CN、氧代基、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的4至9元杂环烷 基。
在一些实施方案中，R2S是4至9元杂环烷基。
在一些实施方案中，R2S是任选被卤代基、-CN、氧代基、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的4至8元杂环烷 基。
在一些实施方案中，R2S是4至8元杂环烷基。
在一些实施方案中，R2S是任选被卤代基、-CN、氧代基、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的5至7元杂环烷 基。
在一些实施方案中，R2S是5至7元杂环烷基。
在一些实施方案中，R2S是任选被卤代基、-CN、氧代基、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的5至6元杂环烷 基。
在一些实施方案中，R2S是5至6元杂环烷基。
在一些实施方案中，R2S是任选被卤代基、-CN、氧代基、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的5元杂环烷基。
在一些实施方案中，R2S是5元杂环烷基。
在一些实施方案中，R2S是
Figure BDA0003501765710000661
Figure BDA0003501765710000662
在一些实施方案中，R2S是
Figure BDA0003501765710000663
在一些实施方案中，R2S是
Figure BDA0003501765710000664
Figure BDA0003501765710000665
在一些实施方案中，R2S是
Figure BDA0003501765710000666
在一些实施方案中，R2S是任选被卤代基、-CN、氧代基、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的6元杂环烷基。
在一些实施方案中，R2S是6元杂环烷基。
在一些实施方案中，R2S是
Figure BDA0003501765710000667
在一些实施方案中，R2S是
Figure BDA0003501765710000668
在一些实施方案中，R2S是
Figure BDA0003501765710000669
在一些实施方案中，R2S是
Figure BDA0003501765710000671
在一些实施方案中，R2S是任选被卤代基、-CN、氧代基、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C6-C12芳基。
在一些实施方案中，R2S是C6-C12芳基。
在一些实施方案中，R2S是任选被卤代基、-CN、氧代基、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的5至12元杂芳基。
在一些实施方案中，R2S是任选被卤代基、-CN、氧代基、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的5至12元杂芳基， 其中R2S经由碳原子连接于式(I)或(II)的其余部分。
在一些实施方案中，R2S是5至12元杂芳基。
在一些实施方案中，R2S是5至12元杂芳基，其中R2S经由碳原 子连接于式(I)或(II)的其余部分。
在一些实施方案中，R2S是任选被卤代基、-CN、氧代基、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的5至12元杂芳基， 其中所述5至12元杂芳基中的至少一个杂原子是N、O或S。
在一些实施方案中，R2S是5至12元杂芳基，其中所述5至12 元杂芳基中的至少一个杂原子是N、O或S。
在一些实施方案中，至少一个R2Sa独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷 基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯 基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、 C6-C12芳基或5至12元杂芳基任选被一个或多个R2Sb取代。
在一些实施方案中，至少一个R2Sa独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12 元杂芳基任选被一个或多个R2Sb取代。
在一些实施方案中，至少一个R2Sa是H。
在一些实施方案中，至少一个R2Sa是苄氧羰基。
在一些实施方案中，至少一个R2Sa是任选被卤代基、-CN、氧代 基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C1-C6烷 基。
在一些实施方案中，至少一个R2Sa是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，至少一个R2Sa是任选被卤代基、-CN、氧代 基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C2-C6烯 基。
在一些实施方案中，至少一个R2Sa是C2-C6烯基。
在一些实施方案中，至少一个R2Sa是任选被卤代基、-CN、氧代 基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C2-C6炔 基。
在一些实施方案中，至少一个R2Sa是任选被卤代基、-CN、氧代 基、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，一个R2Sa是任选被卤代基、-CN、氧代基、 -OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，一个R2Sa是任选被卤代基、-CN、氧代基、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C2-C6炔基。
在一些实施方案中，至少一个R2Sa是C2-C6炔基。
在一些实施方案中，至少一个R2Sa是任选被卤代基、-CN、氧代 基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C1-C6卤 代烷基。
在一些实施方案中，至少一个R2Sa是C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，至少一个R2Sa是任选被卤代基、-CN、氧代 基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C3-C12环烷基。
在一些实施方案中，至少一个R2Sa是C3-C12环烷基。
在一些实施方案中，至少一个R2Sa是任选被卤代基、-CN、氧代 基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的4至12 元杂环烷基。
在一些实施方案中，至少一个R2Sa是4至12元杂环烷基。
在一些实施方案中，至少一个R2Sa是任选被卤代基、-CN、氧代 基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C6-C12芳基。
在一些实施方案中，至少一个R2Sa是C6-C12芳基。
在一些实施方案中，至少一个R2Sa是任选被卤代基、-CN、氧代 基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的5至12 元杂芳基。
在一些实施方案中，至少一个R2Sa是5至12元杂芳基。
在一些实施方案中，至少一个R2Sa是–CH3。
在一些实施方案中，至少一个R2Sa是–CH2CHF2。
在一些实施方案中，至少一个R2Sb是卤代基。
在一些实施方案中，至少一个R2Sb是–CN。
在一些实施方案中，至少一个R2Sb是氧代基。
在一些实施方案中，至少一个R2Sb是–OH。
在一些实施方案中，至少一个R2Sb是-O(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，至少一个R2Sb是-NH2。
在一些实施方案中，至少一个R2Sb是-NH(C1-C6烷基)。
在一些实施方案中，至少一个R2Sb是-N(C1-C6烷基)2。
在一些实施方案中，至少一个R2Sb是苄氧羰基。
在一些实施方案中，至少一个R2Sb是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，至少一个R2Sb是C2-C6烯基。
在一些实施方案中，至少一个R2Sb是C2-C6炔基。
在一些实施方案中，至少一个R2Sb是C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，至少一个R2Sb是–CH3。
在一些实施方案中，至少一个R2Sb是F。
在一些实施方案中，R2S是–NH2、-NHCH3、-NHCbz、-N(CH3)2、 -N(CH3)Cbz、–OH、–OCH3、
Figure BDA0003501765710000711
Figure BDA0003501765710000712
在一些实施方案中，R2是
Figure BDA0003501765710000713
Figure BDA0003501765710000714
Figure BDA0003501765710000721
在一些实施方案中，R3是任选被一个或多个R3S取代的5或6元 杂芳基。
在一些实施方案中，R3是任选被一个或多个R3S取代的5或6元 杂芳基，其中R3经由碳原子连接于式(I)或(II)的其余部分。
在一些实施方案中，R3是5或6元杂芳基。
在一些实施方案中，R3是5或6元杂芳基，其中R3经由碳原子 连接于式(I)或(II)的其余部分。
在一些实施方案中，R3是任选被一个或多个R3S取代的5或6元 杂芳基，其中所述5或6元杂芳基中的至少一个杂原子是N、O或S。
在一些实施方案中，R3是5或6元杂芳基，其中所述5或6元 杂芳基中的至少一个杂原子是N、O或S。
在一些实施方案中，R3是5或6元杂芳基，其中所述5或6元 杂芳基中的至少一个杂原子是N。
在一些实施方案中，R3是5或6元杂芳基，其中所述5或6元 杂芳基中的至少一个杂原子是O。
在一些实施方案中，R3是任选被一个或多个卤代基取代的5或6 元杂芳基。
在一些实施方案中，R3是任选被一个或多个氰基取代的5或6 元杂芳基。
在一些实施方案中，R3是任选被一个或多个C1-C6烷基取代的5 或6元杂芳基，其中所述C1-C6烷基任选被卤代基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或–N(C1-C6烷基)2取代。
在一些实施方案中，R3是任选被一个或多个C1-C6烷基取代的5 或6元杂芳基。
在一些实施方案中，R3是任选被一个或多个C1-C6卤代烷基取代 的5或6元杂芳基，其中所述C1-C6卤代烷基任选被卤代基、-CN、 -OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或–N(C1-C6烷基)2取代。
在一些实施方案中，R3是任选被一个或多个C1-C6卤代烷基取代 的5或6元杂芳基。
在一些实施方案中，R3是任选被一个或多个C3-C8环烷基取代的 5或6元杂芳基，其中所述C3-C8环烷基任选被卤代基、-CN、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或–N(C1-C6烷基)2取代。
在一些实施方案中，R3是任选被一个或多个C3-C8环烷基取代的 5或6元杂芳基。
在一些实施方案中，R3是任选被一个或多个C3-C8杂环烷基取代 的5或6元杂芳基，其中所述C3-C8杂环烷基任选被卤代基、-CN、 -OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或–N(C1-C6烷基)2取代。
在一些实施方案中，R3是任选被一个或多个C3-C8杂环烷基取代 的5或6元杂芳基。
在一些实施方案中，R3是任选被一个或多个R3S取代的5元杂芳 基。
在一些实施方案中，R3是5元杂芳基。
在一些实施方案中，R3是任选被一个或多个R3S取代的6元杂芳 基。
在一些实施方案中，R3是6元杂芳基。
在一些实施方案中，R3是
Figure BDA0003501765710000741
在一些实施方案中，R3是
Figure BDA0003501765710000742
在一些实施方案中，R3是
Figure BDA0003501765710000743
在一些实施方案中，R3是
Figure BDA0003501765710000744
在一些实施方案中，至少一个R3S是任选被卤代基、-CN、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，至少一个R3S是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，至少一个R3S是任选被卤代基、-CN、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代的C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，至少一个R3S是C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，至少一个R3S是任选被卤代基、-CN、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代的C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，至少一个R3S是C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，至少一个R3S是任选被卤代基、-CN、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代的C3-C8杂环烷基。
在一些实施方案中，至少一个R3S是C3-C8杂环烷基。
在一些实施方案中，至少一个R3S是卤代基。
在一些实施方案中，至少一个R3S是氰基。
在一些实施方案中，至少一个R3S是–CH3。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)或 (Ia-4)：
Figure BDA0003501765710000751
或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中n1是0至4范 围内的整数(例如，0、1、2、3或4)。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ia-1)，或其前药、溶剂 合物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ia-2)，或其前药、溶剂 合物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ia-3)，或其前药、溶剂 合物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ia-4)，或其前药、溶剂 合物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ib-1)、(Ib-2)或(Ib-3)：
Figure BDA0003501765710000761
或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ib-1)，或其前药、溶剂 合物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ib-2)，或其前药、溶剂 合物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ib-3)，或其前药、溶剂 合物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ic-1)、(Ic-2)或(Ic-3)：
Figure BDA0003501765710000771
或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中n1是0至4范 围内的整数(例如，0、1、2、3或4)。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ic-1)，或其前药、溶剂 合物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ic-2)，或其前药、溶剂 合物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ic-3)，或其前药、溶剂 合物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Id-1)或(Id-2)：
Figure BDA0003501765710000772
Figure BDA0003501765710000781
或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中n1是0至4范 围内的整数(例如，0、1、2、3或4)。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Id-1)，或其前药、溶剂 合物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Id-2)，或其前药、溶剂 合物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IIa-1)、(IIa-2)、(IIa-3)或 (IIa-4)：
Figure BDA0003501765710000782
或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中n1是0至4范 围内的整数(例如，0、1、2、3或4)。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IIa-1)，或其前药、溶剂 合物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IIa-2)，或其前药、溶剂 合物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IIa-3)，或其前药、溶剂 合物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IIa-4)，或其前药、溶剂 合物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IIb-1)、(IIb-2)或(IIb-3)：
Figure BDA0003501765710000791
或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IIb-1)，或其前药、溶剂 合物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IIb-2)，或其前药、溶剂 合物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IIb-3)，或其前药、溶剂 合物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IIc-1)、(IIc-2)或(IIc-3)：
Figure BDA0003501765710000801
或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中n1是0至4范 围内的整数(例如，0、1、2、3或4)。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IIc-1)，或其前药、溶剂 合物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IIc-2)，或其前药、溶剂 合物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IIc-3)，或其前药、溶剂 合物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IId-1)或(IId-2)：
Figure BDA0003501765710000802
Figure BDA0003501765710000811
或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中n1是0至4范 围内的整数(例如，0、1、2、3或4)。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IId-1)，或其前药、溶剂 合物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IId-2)，或其前药、溶剂 合物或药学上可接受的盐。
要理解的是，对于本文所述的化学式中的任一者的化合物，X、 RX、R1、R1S、R2、X2、R2S、R2Sa、R2Sb、R3和R3S可各自在适用的 情况下选自本文所述的基团，并且本文针对X、RX、R1、R1S、R2、 X2、R2S、R2Sa、R2Sb、R3和R3S中的任一者所述的任何基团在适用的 情况下可与本文针对剩余的X、RX、R1、R1S、R2、X2、R2S、R2Sa、 R2Sb、R3和R3S中的一者或多者所述的任何基团组合
在一些实施方案中，所述化合物选自表1中所述的化合物及其前 药和药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物选自表1中所述的化合物及其药 学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物选自表1中所述的化合物的前药 及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物选自表1中所述的化合物的药学 上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物选自表1中所述的化合物。
表1
Figure BDA0003501765710000821
Figure BDA0003501765710000831
Figure BDA0003501765710000841
Figure BDA0003501765710000851
Figure BDA0003501765710000861
Figure BDA0003501765710000871
Figure BDA0003501765710000881
Figure BDA0003501765710000891
在一些实施方案中，所述化合物是表1中所述的化合物中任一者 的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是表1中所述的化合物中任一者 的锂盐、钾盐、钠盐、钙盐或镁盐。
在一些实施方案中，所述化合物是表1中所述的化合物中任一者 的钾盐或钠盐。
在一些实施方案中，所述化合物是表1中所述的化合物中任一者 的钾盐。
在一些实施方案中，所述化合物是表1中所述的化合物中任一者 的钠盐。例如，56号化合物的钠盐是
Figure BDA0003501765710000892
在一些方面，本公开提供作为本文公开的化学式的化合物中任一 者的同位素衍生物(例如，同位素标记的化合物)的化合物。
在一些实施方案中，所述化合物是表1中所述的化合物及其前药 和药学上可接受的盐中任一者的同位素衍生物。
在一些实施方案中，所述化合物是表1中所述的化合物及其药学 上可接受的盐中任一者的同位素衍生物。
在一些实施方案中，所述化合物是表1中所述的化合物的前药及 其药学上可接受的盐中任一者的同位素衍生物。
在一些实施方案中，所述化合物是表1中所述的化合物中任一者 的同位素衍生物。
应当理解的是，可采用多种本领域中公认的技术中的任一种来制 备同位素衍生物。例如，通常可以通过实施本文所述的方案和/或实 施例中公开的程序通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试 剂来制备同位素衍生物。
如本文所用的术语“同位素衍生物”是指化合物的衍生物，其中一 个或多个原子被同位素富集或标记。例如，式(I)或(II)的化合物的同 位素衍生物与相应的式(I)或(II)的化合物相比关于一种或多种同位素 是同位素富集的或者是用一种或多种同位素标记的。在一些实施方案 中，同位素衍生物关于选自2H、13C、14C、15N、18O、29Si、31P和34S 的一种或多种原子是富集的或者用所述一种或多种原子标记。在一些 实施方案中，同位素衍生物是氘标记的化合物(即，关于其一个或多 个原子富集2H)。
在一些实施方案中，所述同位素衍生物是氘标记的化合物。
在一些实施方案中，所述同位素衍生物是本文公开的化学式的化 合物中任一者的氘标记的化合物。
在一些实施方案中，所述化合物是表1中所述的化合物及其前药 和药学上可接受的盐中任一者的氘标记的化合物。
在一些实施方案中，所述化合物是表1中所述的化合物及其药学 上可接受的盐中任一者的氘标记的化合物。
在一些实施方案中，所述化合物是表1中所述的化合物的前药及 其药学上可接受的盐中任一者的氘标记的化合物。
在一些实施方案中，所述化合物是表1中所述的化合物中任一者 的氘标记的化合物。
应当理解的是，氘标记的化合物包含氘丰度显著大于天然氘丰度 (为0.015％)的氘原子。
在一些实施方案中，氘标记的化合物对于每个氘原子而言的氘富 集因子为至少3500(在每个氘原子处掺入52.5％的氘)、至少4000(掺 入60％的氘)、至少4500(掺入67.5％的氘)、至少5000(75％氘)、至 少5500(掺入82.5％的氘)、至少6000(掺入90％的氘)、至少6333.3(掺 入95％的氘)、至少6466.7(掺入97％的氘)、至少6600(掺入99％的氘)或至少6633.3(掺入99.5％的氘)。如本文所用，术语“氘富集因子” 意指氘丰度与天然氘丰度之间的比率。
应当理解的是，可采用多种本领域中公认的技术中的任一种来制 备氘标记的化合物。例如，通常可以通过实施本文所述的方案和/或 实施例中公开的程序通过用氘标记的试剂代替非氘标记的试剂来制 备氘标记的化合物。
含有前述氘原子的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶 剂合物在本发明的范围内。进一步地，用氘(即，2H)取代可提供由更 高的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需 求减少。
在一些实施方案中，所述化合物是18F标记的化合物。
在一些实施方案中，所述化合物是123I标记的化合物、124I标记 的化合物、125I标记的化合物、129I标记的化合物、131I标记的化合物、 135I标记的化合物或其任意组合。
在一些实施方案中，所述化合物是33S标记的化合物、34S标记的 化合物、35S标记的化合物、36S标记的化合物或其任意组合。
应当理解的是，可采用多种本领域中公认的技术中的任一种来制 备18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、3S、34S、35S和/或36S标记的 化合物。例如，通常可以通过实施本文所述的方案和/或实施例中公 开的程序通过用18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、3S、34S、35S和 /或36S标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备氘标记的化合物。
含有一个或多个前述18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、3S、34S、 35S和36S原子的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物 在本发明的范围内。进一步地，用同位素(例如，18F、123I、124I、125I、 129I、131I、135I、3S、34S、35S和/或36S)取代可提供由更高的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少。
为了避免疑义，要理解的是，在本说明书中由“本文所述”限制基 团的情况下，所述基团涵盖该基团的首次出现和最宽泛的定义以及每 个和所有特定的定义。
通常选择构成式(I)或(II)的化合物的各种官能团和取代基，使得 所述化合物的分子量不超过1000道尔顿。更通常地，所述化合物的 分子量将小于900，例如小于800或小于750或小于700或小于650 道尔顿。更方便地，分子量小于600道尔顿，例如为550道尔顿或更 小。
本公开的化合物的合适药学上可接受的盐为例如足够碱性的本 公开的化合物的酸加成盐，例如与例如无机或有机酸的酸加成盐，所 述无机或有机酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、 柠檬酸甲烷磺酸盐或马来酸。此外，足够酸性的本公开的化合物的合 适药学上可接受的盐为碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如 钙或镁盐，铵盐或与提供药学上可接受的阳离子的有机碱的盐，例如 与甲胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺的 盐。
将要理解的是，本文公开的任一式的化合物及其任何药学上可接 受的盐包括所述化合物的立体异构体、立体异构体的混合物、所有异 构形式的多晶型物。
如本文所用，术语“异构”意指分子式相同但其原子键合的顺序或 其原子在空间中的排列不同的化合物。原子在空间中的排列不同的异 构体被称为“立体异构体”。彼此非镜像的立体异构体被称为“非对映 异构体”，且彼此是不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构 体”或有时被称为光学异构体。含有等量的相反手性的单独对映异构 体形式的混合物被称为“外消旋混合物”。
如本文所用，术语“手性中心”是指与四个不相同的取代基键合的 碳原子。
如本文所用，术语“手性异构体”意指具有至少一个手性中心的化 合物。具有多于一个手性中心的化合物可作为单独的非对映异构体或 非对映异构体的混合物(称为“非对映异构体混合物”)存在。当存在一 个手性中心时，可通过该手性中心的绝对构型(R或S)表征立体异构 体。绝对构型是指与手性中心连接的取代基在空间中的排列。根据 Cahn、Ingold和Prelog次序规则对所考虑的与手性中心连接的取代基 进行排序。(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；勘误 表511；Cahn等人，Angew.Chem.1966,78,413；Cahn和Ingold,J. Chem.Soc.1951(London),612；Cahn等人，Experientia1956,12,81；Cahn,J.Chem.Educ.1964,41,116)。
如本文所用，术语“几何异构体”意指由于绕双键或环烷基连接基 (例如，1,3-环丁基)旋转受阻而存在的非对映异构体。根据 Cahn-Ingold-Prelog规则，这些构型的名称通过前缀顺式(cis)和反式 (trans)或Z和E来区分，其指示基团在分子中位于双键的同一侧或相 对侧。
要理解的是，本公开的化合物可以被描述为不同的手性异构体或 几何异构体。还要理解的是，当化合物具有手性异构或几何异构形式 时，本公开的范围内旨在包括所有的异构形式，并且化合物的命名不 排除任何异构形式，要理解的是，并非所有的异构体都具有相同的活 性水平。
要理解的是，本公开中讨论的结构及其它化合物包括其所有的阻 转异构体。还要理解的是，并非所有的阻转异构体都具有相同的活性 水平。
如本文所用，术语“阻转异构体”是一种类型的立体异构体，其中 两种异构体的原子空间排列不同。阻转异构体由于大的基团绕中心键 旋转受阻导致旋转受限制而存在。这类阻转异构体通常作为混合物存 在，然而由于色谱技术的最新进展，在选择的情况下已经有可能分离 两种阻转异构体的混合物。
如本文所用，术语“互变异构体”是以平衡形式存在并且容易从一 种异构形式转化为另一种异构形式的两种或更多种结构异构体中的 一者。这种转化导致氢原子的形式迁移，伴随相邻共轭双键的转换。 互变异构体在溶液中作为互变异构组的混合物存在。在有可能存在互 变异构化的溶液中，将会达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的 确切比率取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。可通过互变异构 化而互变的互变异构体的概念被称为互变异构现象。在可能的各种类 型的互变异构现象中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构现象中， 发生电子和氢原子的同时移动。环-链互变异构现象是由于糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子中的羟基(-OH)之一反应而产生的，使其 呈如葡萄糖所表现出的环状(环形状)形式。
要理解的是，本公开的化合物可以被描述为不同的互变异构体。 还应当理解的是，当化合物具有互变异构形式时，本公开的范围内旨 在包括所有的互变异构形式，并且化合物的命名不排除任何互变异构 形式。将要理解的是，某些互变异构体可能具有比其它互变异构体更 高的活性水平。
具有相同的分子式但性质或其原子键合的顺序或其原子在空间 中的排列不同的化合物被称为“异构体”。原子在空间中的排列不同的 异构体被称为“立体异构体”。彼此非镜像的立体异构体被称为“非对 映异构体”，且彼此是不可重叠的镜像的那些被称为“对映异构体”。 当化合物具有不对称中心时，例如其与四个不同的基团键合，一对对 映异构体是可能的。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型表 征，并通过Cahn和Prelog的R-和S-排序规则或通过分子使偏振光的 平面旋转的方式描述，并指定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构 体)。手性化合物可作为单独的对映异构体或其混合物存在。含有等 比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
本公开的化合物可具有一个或多个不对称中心；这类化合物因此 可作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为其混合物产生。除另指出 外，说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括其单独 的对映异构体和混合物(外消旋或其它)。确定立体异构体的立体化学 和分离立体异构体的方法是本领域中熟知的(参见“Advanced OrganicChemistry”第4版的第4章，J.March,John Wiley and Sons,New York, 2001)，例如通过由光学活性起始物质合成或通过外消旋形式的拆分。 本公开的一些化合物可具有几何异构中心(E-和Z-异构体)。要理解的 是，本公开涵盖具有炎性体抑制活性的所有光学非对映异构体和几何 异构体及其混合物。
本公开还涵盖包含一个或多个同位素取代的如本文定义的本公 开的化合物。
要理解的是，本文所述的任何化学式的化合物包括所述化合物本 身以及它们的盐和它们的溶剂合物(如果适用的话)。盐例如可以在阴 离子与本文公开的取代的化合物上的带正电荷的基团(例如，氨基)之 间形成。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸 氢根、氨基磺酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙 酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、戊二酸根、苹果酸根、马来酸根、琥 珀酸根、富马酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水杨酸根、乳酸根、萘 磺酸根和乙酸根(例如，三氟乙酸根)。
如本文所用，术语“药学上可接受的阴离子”是指适于形成药学上 可接受的盐的阴离子。同样，盐也可以在阳离子与本文公开的取代的 化合物上的带负电荷的基团(例如，羧酸根基)之间形成。合适的阳离 子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子，如四甲基铵离 子或二乙胺离子。本文公开的取代的化合物还包括含有季氮原子的那 些盐。你好
要理解的是，本公开的化合物(例如化合物的盐)可以水合或非水 合(无水)形式或作为与其它溶剂分子的溶剂合物存在。水合物的非限 制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂合物的非限制性实例包括 乙醇溶剂合物、丙酮溶剂合物等。
如本文所用，术语“溶剂合物”意指含有化学计量或非化学计量的 溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于在结晶固态中截留固定摩尔 比的溶剂分子，从而形成溶剂合物。如果溶剂是水，则形成的溶剂合 物是水合物；且如果溶剂是醇，则形成的溶剂合物是醇合物。水合物 由一个或多个水分子与其中水保持其H2O分子状态的一分子物质结 合形成。
如本文所用，术语“类似物”是指结构上类似于另一种化合物但在 组成上略有不同的化学化合物(如一个原子被不同元素的原子置换或 存在特定的官能团或一个官能团被另一官能团置换)。因此，类似物 是在功能和外观上与参考化合物类似或相当、但在结构或来源上与参 考化合物不类似或相当的化合物。
如本文所用，术语“衍生物”是指具有共同的核心结构并且被如本 文所述的各种基团取代的化合物。
如本文所用，术语“生物电子等排体”是指由原子或原子团与广泛 类似的别的原子或原子团交换产生的化合物。生物电子等排置换的目 的是产生具有与母体化合物类似的生物学特性的新化合物。生物电子 等排置换可基于物理化学或拓扑学。羧酸生物电子等排体的实例包括 但不限于酰基磺酰胺、四唑、磺酸酯和膦酸酯。参见例如Patani和LaVoie,Chem.Rev.96,3147-3176,1996。
还要理解的是，本文公开的任一式的某些化合物可以溶剂化以及 非溶剂化形式(例如水合形式)存在。合适的药学上可接受的溶剂合物 例如为水合物，如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物。要理 解的是，本公开涵盖具有炎性体抑制活性的所有这类溶剂化形式。
还要理解的是，本文公开的任一式的某些化合物可表现出多晶型 现象，并且本公开涵盖具有炎性体抑制活性的所有这类形式或其混合 物。通常已知可采用常规的技术分析结晶物质，如采用X-射线粉末 衍射分析、差示扫描量热法、热重分析、漫反射红外傅立叶变换 (DRIFT)光谱法、近红外(NIR)光谱法、溶液和/或固态核磁共振波谱 法。可以通过卡尔费休分析测定这类结晶物质的水含量。
本文公开的任一式的化合物可以以多种不同的互变异构形式存 在，并且提到式(I)或(II)的化合物包括所有这类形式。为了避免疑义， 在化合物可以以若干种互变异构形式之一存在，并且仅具体描述或显 示了一者的情况下，式(I)或(II)仍然包括所有其它形式。互变异构形 式的实例包括酮-、烯醇-和烯醇化物-形式，如在例如以下互变异构对中：酮/烯醇(下示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、 硫酮/烯硫醇和硝基/酸硝基。
Figure BDA0003501765710000981
含有胺官能团的本文公开的任一式的化合物也可形成N-氧化物。 本文提到含有胺官能团的式(I)或(II)的化合物也包括N-氧化物。在化 合物含有若干胺官能团的情况下，一个或多于一个氮原子可以被氧化 以形成N-氧化物。N-氧化物的特定实例有叔胺或含氮杂环的氮原子 的N-氧化物。可以通过用氧化剂如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸) 处理相应的胺来形成N-氧化物，参见例如Jerry March的Advanced Organic Chemistry，第4版，Wiley Interscience，页码。更特别地，可 通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977,7,509-514)的程序来制备N-氧化 物，其中使胺化合物与间氯过氧苯甲酸(mCPBA)例如在惰性溶剂如二氯甲烷中反应。
本文公开的任一式的化合物可以按前药的形式施用，所述前药在 人或动物体内分解以释放本公开的化合物。前药可用于改变本公开的 化合物的物理特性和/或药代动力学特性。当本公开的化合物含有可 连接特性修饰基团的合适基团或取代基时可形成前药。前药的实例包 括在本文公开的任一式中的酯或酰胺基团处含有可体内裂解的烷基 或酰基取代基的衍生物。
因此，本公开包括通过有机合成可制得时以及在人或动物体内通 过前药的裂解可制得时如上文所定义的本文公开的任一式的那些化 合物。因此，本公开包括通过有机合成方式产生的本文公开的任一式 的那些化合物，还有在人或动物体内通过前体化合物的代谢产生的这 类化合物，即本文公开的任一式的化合物可以是合成产生的化合物或 代谢产生的化合物。
本文公开的任一式的化合物的合适药学上可接受的前药是基于 合理的医学判断适于施用给人或动物体而没有不当的药理学活性且 没有不适当的毒性的前药。例如在以下文献中已经描述了各种形式的 前药：a)Methods in Enzymology，第42卷，第309-396页，K.Widder 等人编著(Academic Press,1985)；b)Design of Pro-drugs，H.Bundgaard 编著(Elsevier,1985)；c)A Textbook of Drug Design and Development， Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编著，第5章，“Design and Application of Pro-drugs”，作者H.Bundgaard，第113-191页(1991)； d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；e)H. Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)；f) N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984)；g)T.Higuchi和 V.Stella,“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series，第14卷；和h)E.Roche(编著),“Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press,1987。
具有羟基的本文公开的任一式的化合物的合适药学上可接受的 前药例如为其体内可裂解的酯或醚。含有羟基的本文公开的任一式的 化合物的体内可裂解的酯或醚例如为在人或动物体内裂解以产生母 体羟基化合物的药学上可接受的酯或醚。对于羟基合适的药学上可接 受的酯形成基团包括无机酯，如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)。对于羟 基进一步合适的药学上可接受的酯形成基团包括C1-C10烷酰基，如乙 酰基、苯甲酰基、苯乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯乙酰基；C1-C10烷氧羰基，如乙氧羰基、N,N-(C1-C6烷基)2氨基甲酰基、2-二烷基氨 基乙酰基和2-羧基乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例 包括氨甲基、N-烷基氨甲基、N,N-二烷基氨甲基、吗啉代甲基、哌嗪 -1-基甲基和4-(C1-C4烷基)哌嗪-1-基甲基。对于羟基合适的药学上可 接受的醚形成基团包括α-酰氧基烷基，如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基 甲基。
具有羧基的本文公开的任一式的化合物的合适药学上可接受的 前药例如为其体内可裂解的酰胺，如与以下物质形成的酰胺：胺，如 氨；C1-4烷基胺，如甲胺；(C1-C4烷基)2胺，如二甲胺、N-乙基-N-甲 胺或二乙胺；C1-C4烷氧基-C2-C4烷基胺，如2-甲氧基乙胺；苯基-C1-C4烷基胺，如苄胺；和氨基酸，如甘氨酸或其酯。
应当理解的是，本文公开的任一式的化合物(其中R3不是H)可用 作其中R3是H的相应化合物的前药。例如，本文公开的任一式的化 合物(其中R3是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选被一个或多个C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C6芳基、5或6元杂芳基、C3-C8杂环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、卤代 基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、氧代基或R3S取代)可用作其中R3是H的相应化合物的前药。
具有氨基的本文公开的任一式的化合物的合适药学上可接受的 前药例如为其体内可裂解的酰胺衍生物。来自氨基的合适药学上可接 受的酰胺包括例如与C1-C10烷酰基形成的酰胺，所述烷酰基如乙酰 基、苯甲酰基、苯乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯乙酰基。苯乙酰基 和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨甲基、N-烷基氨甲基、N,N- 二烷基氨甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-C4烷基)哌嗪-1- 基甲基。
本文公开的任一式的化合物的体内作用可以部分地通过施用本 文公开的任一式的化合物后由在人或动物体内形成的一种或多种代 谢物发挥出来。如上文所述，本文公开的任一式的化合物的体内作用 也可以通过前体化合物(前药)的代谢发挥出来。
合适地，本公开不包括不具有本文定义的生物活性的任何单独的 化合物。
合成方法
在一些方面，本公开提供制备本公开的化合物的方法。
在一些方面，本公开提供化合物的方法，包括如本文所述的一个 或多个步骤。
在一些方面，本公开提供可通过、通过或直接通过制备如本文所 述的化合物的方法获得的化合物。
在一些方面，本公开提供如本文所述的中间体，其适用于制备如 本文所述的化合物的方法。
可通过本领域中已知的任意合适的技术来制备本公开的化合物。 在所附的实施例中进一步描述了制备这些化合物的特定方法。
在本文所述的合成方法的描述中以及在用于制备起始物质的任 何参考合成方法中要理解的是，可由本领域技术人员来选择所有提出 的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时 间和后处理程序。
有机合成领域的技术人员要理解的是，分子各部分上存在的官能 团必须与所用的试剂和反应条件相容。
要了解的是，在按本文定义的方法合成本公开的化合物期间或在 合成某些起始物质期间，可能需要保护某些取代基以防止它们发生不 期望的反应。熟练的化学家将会了解何时需要这种保护，以及如何将 这类保护基团设置在适当的位置并在之后移除。关于保护基团的实 例，可参见许多一般的主题教科书之一，例如Theodora Green的 “ProtectiveGroups in Organic Synthesis”(出版商：John Wiley&Sons)。 可通过文献中描述或熟练的化学家已知适于移除所讨论的保护基团 的任何方便的方法移除保护基团，选择这类方法以便在对分子中别处 的基团干扰最小的情况下实现保护基团的移除。因此，如果反应物例 如包括诸如氨基、羧基或羟基的基团，则可能需要在本文提到的一些 反应中保护所述基团。
举例来说，氨基或烷基氨基的合适保护基团例如为酰基，例如烷 酰基，如乙酰基；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基； 芳基甲氧羰基，例如苄氧羰基；或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护 基团的脱保护条件必然随保护基团的选择而变化。因此例如，酰基 如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基可通过例如用合适的碱如碱金属氢氧 化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来移除。或者，酰基如叔丁氧羰 基可例如通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理来移 除，且芳基甲氧羰基如苄氧羰基可例如通过经催化剂如钯/碳氢化或 通过用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼处理来移除。用于伯氨基的合适 的替代保护基团例如为邻苯二甲酰基，其可通过用烷基胺(例如二甲 氨基丙胺)或用肼处理来移除。
羟基的合适保护基团例如为酰基，例如烷酰基，如乙酰基；芳酰 基，例如苯甲酰基；或芳基甲基，例如苄基。上述保护基团的脱保护 条件将必然随保护基团的选择而变化。因此例如，酰基如烷酰基或芳 酰基可例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧 化钠)或氨水解来移除。或者，芳基甲基如苄基可例如通过经催化剂 如钯/碳氢化来移除。
羧基的合适保护基团例如为酯化基团，例如甲基或乙基，其可例 如通过用碱如氢氧化钠水解来移除；或例如叔丁基，其可例如通过用 酸(例如有机酸，如三氟乙酸)处理来移除；或例如苄基，其可例如通 过经催化剂如钯/碳氢化来移除。
一旦已经通过本文限定的任一种方法合成了式(I)或(II)的化合 物，则所述方法可进一步包括以下的附加步骤：(i)移除存在的任何保 护基团；(ii)将化合物式(I)或(II)转化成另一种式(I)或(II)的化合物；(iii) 形成其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；和/或(iv)形成其前药。
可采用本领域中熟知的技术来分离和纯化所得到的式(I)或(II)的 化合物。
方便地，化合物的反应在合适溶剂的存在下进行，所述溶剂优选 在相应的反应条件下是惰性的。合适溶剂的实例包括但不限于烃，如 己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，如三氯乙烯、1,2-二氯 乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)、 2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚(CPME)、甲基叔丁基醚(MTBE)或二 噁烷；二醇醚，如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚或乙二醇二甲醚(二 甘醇二甲醚)；酮，如丙酮、甲基异丁酮(MIBK)或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)； 腈，如乙腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物，如硝基甲 烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯或乙酸甲酯，或所述溶剂的混合物或与 水的混合物。
反应温度合适地在约-100℃与300℃之间，这取决于所采用的反 应步骤和条件。
反应时间通常在几分之一分钟与数天之间的范围内，这取决于相 应化合物的反应性和相应的反应条件。通过本领域中已知的方法(例 如反应监测)可以很容易地确定合适的反应时间。基于上面给出的反 应温度，合适的反应时间通常在10分钟与48小时之间的范围内。
此外，通过利用本文所述的程序结合本领域中的普通技术，可以 很容易地制备本公开的另外的化合物。本领域技术人员将容易理解的 是，以下制备程序的条件和方法的已知变化可用于制备这些化合物。
如有机合成领域的技术人员将理解的是，可以通过各种合成路线 很容易地获得本公开的化合物，在所附实施例中举例说明其中的一 些。技术人员将很容易认识到要采用哪类试剂和反应条件以及在任何 特定的情况下(无论在必要还是适用的情况下)如何应用和调整它们， 以便得到本公开的化合物。此外，本公开的一些化合物可以很容易地 通过在合适的条件下使本公开的其它化合物反应来合成，例如通过应 用标准的合成方法如还原、氧化、加成或取代反应将本公开的化合物 或其合适的前体分子中存在的一种特定官能团转化成另一种官能团； 这些方法是本领域技术人员熟知的。同样，技术人员将应用(无论在必要还是适用的情况下)合成保护(或保护性)基团；合适的保护基团以 及引入和移除它们的方法是化学合成领域的技术人员熟知的，并且更 详细地描述于例如P.G.M.Wuts,T.W.Greene,“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”，第4版(2006)(JohnWiley&Sons)中。
本文的方案1-9中描述制备本申请的化合物的一般路线。
方案1
Figure BDA0003501765710001041
使化合物1a(R2取代基含有醛或酮官能团)与化合物1b在还原剂 (例如，三乙酰氧基硼氢化钠)存在下在溶剂(例如，二氯甲烷)中且任 选有酸催化剂(例如，乙酸)的情况下反应，得到化合物1c。
方案2
Figure BDA0003501765710001042
使化合物2a与化合物2b在偶联剂(例如，HATU)和碱(例如， DIPEA)存在下在溶剂(例如，DMF)中且任选在降低的温度(例如，0℃) 下反应，得到化合物2c。
方案3
Figure BDA0003501765710001051
在溶剂(例如，THF)中且任选在升高的温度(例如，70℃)下用合 适的还原剂(例如，LiAlH4)处理化合物3a，得到化合物3b。
方案4
Figure BDA0003501765710001052
使化合物4a与化合物4b在碱(例如，三乙胺)存在下在溶剂(例如， DCM)中且任选在降低的温度(例如，0℃)下反应，得到化合物4c。
方案5
Figure BDA0003501765710001053
使化合物5a与酸(例如，盐酸或三氟乙酸)在合适的溶剂(例如， DCM、1,4-二噁烷或EtOAc)中且任选在降低的温度(例如，0℃)下反 应，得到化合物5b。
方案6
Figure BDA0003501765710001054
在升高的温度(例如，70℃)下在溶剂(例如，THF)中用预催化剂(例 如，Pd2(dba)3)以及配体(例如，xphos)和溴-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基) 锌6b处理化合物6a，得到化合物6c。
方案7
Figure BDA0003501765710001061
使化合物7a与酸(例如，盐酸或三氟乙酸)在合适的溶剂(例如， 二氯甲烷、1,4-二噁烷或乙酸乙酯)中且任选在降低的温度(例如，0℃) 下反应，得到化合物7b。
方案8
Figure BDA0003501765710001062
使化合物8a与氯化剂(例如，POCl3或SOCl2)反应，得到化合物 8b。
方案9
Figure BDA0003501765710001063
使化合物9a与化合物9b在碱(例如，氢氧化钠或氢化钠)存在下 在溶剂(例如，THF)中且任选在降低的温度(例如，0℃)下反应，得到 化合物9c。
生物学测定
通过上述方法设计、选择和/或优化的化合物一旦产生，就可以 采用本领域技术人员已知的多种测定法进行表征，以确定所述化合物 是否具有生物活性。例如，可通过常规的测定法表征分子，包括但不 限于下述的那些测定法，以确定它们是否具有预测的活性、结合活性 和/或结合特异性。
此外，高通量筛选可用于加速采用这类测定法的分析。因此，采 用本领域中已知的技术，有可能对本文所述的分子进行快速活性筛 选。进行高通量筛选的一般方法描述于例如Devlin(1998)High Throughput Screening,Marcel Dekker；和5,763,263号美国专利中。高 通量测定法可采用一种或多种不同的测定技术，包括但不限于下面描 述的那些。
各种体外或体内生物学测定法可适于检测本公开的化合物的效 果。这些体外或体内生物学测定法可包括但不限于酶活性测定法、电 泳迁移率变动测定法、报告基因测定法、体外细胞活力测定法和本文 所述的测定法。
在一些实施方案中，可以在各种细胞系(例如，外周血单核细胞) 中测试本公开的化合物的抑制活性。在一些实施方案中，可以在外周 血单核细胞中测试本公开的化合物的抑制活性。在一些实施方案中， 可以测试本公开的化合物针对NLRP3激活后的IL-1β释放的抑制活 性。
在一些实施方案中，PBMC IC50测定试验可用于表征本公开的 化合物。
可以将PBMC分离，接种到板的孔中，并与糖一起温育。在更 换培养基后，可以将本公开的化合物添加到孔中并温育。可以刺激细 胞，并收集细胞培养基用于分析。
可以将PBMC通过密度梯度离心分离，接种到板的孔中，并与 糖一起温育。可以将本公开的化合物添加到孔中并温育。可以刺激细 胞，并收集细胞培养基用于分析。
在一些实施方案中，可以通过定量检测来确定IL-1β的释放。在 一些实施方案中，可通过采用IL-1β酶联免疫吸附测定法(ELISA)定 量检测IL-1β来确定IL-1β的释放。微孔板分光光度计可用于检测信 号(例如，在450nm下)。
在一些实施方案中，可通过采用均相时间分辨荧光法
Figure BDA0003501765710001081
定量检测IL-1β来确定IL-1β的释放。微孔板分光光度计可用于检测 信号(例如，在655nm和620nm下)。
在一些实施方案中，生物学测定法描述于本文的实施例中。
药物组合物
在一些方面，本公开提供包含本公开的化合物作为活性成分的药 物组合物。在一些实施方案中，本公开提供包含至少一种本文所述的 每一式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和一种或多种药 学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，本公 开提供包含至少一种选自表1和表2的化合物的药物组合物。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产 品以及直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。
本公开的化合物可以被配制成用于以诸如片剂、胶囊(其每一者 包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉末、颗粒、酏剂、酊剂、 悬浮液、糖浆和乳液的形式口服施用。本公开的化合物也可以被配制 成用于静脉内(推注或输注)、腹膜内、外用、皮下、肌肉内或透皮(例 如，贴剂)施用，所有这些都使用药学领域的普通技术人员熟知的形 式。
本公开的制剂的形式可以为包含水性媒介物的水溶液。水性媒介 物组分可包含水和至少一种药学上可接受的赋形剂。合适的可接受的 赋形剂包括选自由以下组成的组的那些：溶解度增强剂、螯合剂、防 腐剂、张力剂、粘度/悬浮剂、缓冲剂和pH调节剂及其混合物。
可以使用任意合适的溶解度增强剂。溶解度增强剂的实例包括环 糊精，如选自由以下组成的组的那些：羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环 糊精、无规甲基化-β-环糊精、乙基化-β-环糊精、三乙酰基-β-环糊精、 全乙酰化-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、2-羟基-3-(三 甲基铵基)丙基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精、硫酸化β-环糊精 (S-β-CD)、麦芽糖基-β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚、支链-β-环糊精、 羟丙基-γ-环糊精、无规甲基化-γ-环糊精和三甲基-γ-环糊精及其混合 物。
可以使用任意合适的螯合剂。合适螯合剂的实例包括选自由以下 组成的组的那些：乙二胺四乙酸及其金属盐、依地酸二钠、依地酸三 钠和依地酸四钠及其混合物。
可以使用任意合适的防腐剂。防腐剂的实例包括选自由以下组成 的组的那些：季铵盐，如苯扎卤铵(优选苯扎氯铵)、葡萄糖酸氯己定、 苄索氯铵、西吡氯铵、苄基溴、硝酸苯汞、乙酸苯汞、新癸酸苯汞、 硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸钾、 苯甲酸钠、丙酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、丙基氨基丙基双胍和对羟基 苯甲酸丁酯以及山梨酸及其混合物。
水性媒介物还可包括张力剂以调节张力(渗透压)。张力剂可选自 由以下组成的组：二醇(如丙二醇、二乙二醇、三乙二醇)、丙三醇、 右旋糖、甘油、甘露糖醇、氯化钾和氯化钠及其混合物。
水性媒介物还可含有粘度/悬浮剂。合适的粘度/悬浮剂包括选自 由以下组成的组的那些：纤维素衍生物如甲基纤维素、乙基纤维素、 羟乙基纤维素、聚乙二醇(如聚乙二醇300、聚乙二醇400)、羧甲基纤 维素、羟丙基甲基纤维素和交联丙烯酸聚合物(卡波姆)，如与聚烯基 醚或二乙烯基二醇交联的丙烯酸的聚合物(卡波普，如卡波普934、卡 波普934P、卡波普971、卡波普974和卡波普974P)及其混合物。
为了将制剂调节至可接受的pH(通常pH范围是约5.0至约9.0， 更优选约5.5至约8.5，特别是约6.0至约8.5、约7.0至约8.5、约7.2 至约7.7、约7.1至约7.9或约7.5至约8.0)，制剂可含有pH调节剂。 pH调节剂通常是无机酸或金属氢氧化物碱，选自氢氧化钾、氢氧化 钠和盐酸及其混合物，且优选氢氧化钠和/或盐酸。添加这些酸性和/ 或碱性pH调节剂以将制剂调节至目标可接受的pH范围。因此，可 能没有必要同时使用酸和碱，这取决于制剂，添加酸或碱之一可足以 使混合物达到所需的pH范围。
水性媒介物还可以含有缓冲剂以稳定pH。当使用缓冲剂时，其 选自由以下组成的组：磷酸盐缓冲剂(如磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)、 硼酸盐缓冲剂(如硼酸或其盐，包括四硼酸二钠)、柠檬酸盐缓冲剂(如 柠檬酸或其盐，包括柠檬酸钠)和ε-氨基己酸及其混合物。
制剂可进一步包含润湿剂。合适类别的润湿剂包括选自由以下组 成的组的那些：聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)、蓖麻油的 聚乙氧基化醚、聚氧乙烯化脱水山梨醇酯(聚山梨酸酯)、氧乙基化辛 基苯酚的聚合物(泰洛沙泊)、聚氧乙烯40(polyoxyl40)硬脂酸酯、脂 肪酸二醇酯、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯和聚氧乙烯脂肪酸酯及其 混合物。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载 体。它们可封闭在明胶胶囊中或压缩成片剂。为了口服治疗施用的目 的，可以将活性化合物与赋形剂合并，并以片剂、锭剂或胶囊的形式 使用。也可以使用流体载体制备口服组合物，用作漱口水，其中流体 载体中的化合物经口服施加和含漱并吐出或吞咽。可包括药学上相容 的结合剂和/或佐剂物质作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、 锭剂等可含有任何以下成分或类似性质的化合物：粘结剂，如微晶纤 维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖，崩解剂，如海藻酸、 Primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，如 胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如胡椒薄荷、水 杨酸甲酯或橙调味剂。
根据本公开进一步的方面，提供一种药物组合物，其包含如上文 所定义的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物 以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本公开的组合物可呈适合以下的形式：口服使用(例如作为片剂、 锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳液、可分散粉末或颗 粒、糖浆或酏剂)、外用使用(例如作为霜剂、软膏、凝胶或水性或油 性溶液或悬浮液)、通过吸入施用(例如作为细碎粉末或液体气雾剂)、 通过吹入施用(例如作为细碎粉末)或肠胃外施用(例如作为用于静脉 内、皮下、肌肉内、腹膜内或肌肉内给药的无菌水性或油性溶液或作 为用于直肠给药的栓剂)。
可通过常规程序使用本领域中熟知的常规药物赋形剂获得本公 开的组合物。因此，旨在口服使用的组合物可含有例如一种或多种着 色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于治疗的本公开的化合物的有效量是足以治疗或预防本文提 到的炎性体相关病状、减缓其进展和/或减少与病状相关的症状的量。
用于治疗的本公开的化合物的有效量是足以治疗本文提到的炎 性体相关病状、减缓其进展和/或减少与病状相关的症状的量。
根据熟知的医学原理，用于治疗或预防目的的式(I)或(II)的化合 物的剂量大小将自然根据病状的性质和严重程度、动物或患者的年龄 和性别以及施用途径而变化。
使用方法
在一些方面，本公开提供抑制炎性体(例如，NLRP3炎性体)活性 (例如，体外或体内)的方法，包括使细胞与有效量的本公开的化合物 或其药学上可接受的盐接触。
在一些方面，本公开提供在有需要的受试者中治疗或预防本文公 开的疾病或病症的方法，包括对所述受试者施用治疗有效量的本公开 的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供在有需要的受试者中治疗本文公开的疾 病或病症的方法，包括对所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合 物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
在一些实施方案中，所述疾病或病症与牵涉的炎性体活性相关。 在一些实施方案中，所述疾病或病症是其中牵涉到炎性体活性的疾病 或病症。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是炎性病症、自身炎性病症、 自身免疫病症、神经变性疾病或癌症。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是炎性病症、自身炎性病症 和/或自身免疫病症。
在一些实施方案中，所述疾病或病症选自冷热蛋白相关自身炎性 综合征(CAPS；例如，家族性感冒自身炎性综合征(FCAS)、 Muckle-Wells综合征(MWS)、慢性婴儿神经皮肤和关节(CINCA)综合 征/新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID))、家族性地中海热(FMF)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、痛风、 类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺病(COPD)、 慢性肾病(CKD)、纤维化、肥胖症、2型糖尿病、多发性硬化症、皮 肤病(例如痤疮)和在蛋白质错误折叠疾病中发生的神经炎症(例如，朊 病毒病)。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是神经变性疾病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是帕金森病或阿尔茨海默 病。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是皮肤病。
在一些实施方案中，所述皮肤病是痤疮。
在一些实施方案中，所述疾病或病症是癌症。
在一些实施方案中，所述癌症是转移性癌症、胃肠癌、皮肤癌、 非小细胞肺癌、脑癌(例如胶质母细胞瘤)或结直肠腺癌。
在一些方面，本公开提供在有需要的受试者中治疗或预防自身炎 性病症、自身免疫病症、神经变性疾病或癌症的方法，包括对所述受 试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本 公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供在有需要的受试者中治疗自身炎性病 症、自身免疫病症、神经变性疾病或癌症的方法，包括对所述受试者 施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开 的药物组合物。
在一些方面，本公开提供在有需要的受试者中治疗或预防选自以 下的炎性病症、自身炎性病症和/或自身免疫病症的方法：冷热蛋白 相关自身炎性综合征(CAPS；例如，家族性感冒自身炎性综合征 (FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、慢性婴儿神经皮肤和关节(CINCA)综合征/新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID))、家族性地 中海热(FMF)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、痛风、类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩病、慢性阻塞 性肺病(COPD)、慢性肾病(CKD)、纤维化、肥胖症、2型糖尿病、 多发性硬化症,皮肤病(例如痤疮)和在蛋白质错误折叠疾病中发生的 神经炎症(例如，朊病毒病)，包括对所述受试者施用治疗有效量的本 公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供在有需要的受试者中治疗选自以下的炎 性病症、自身炎性病症和/或自身免疫病症的方法：冷热蛋白相关自 身炎性综合征(CAPS；例如，家族性感冒自身炎性综合征(FCAS)、 Muckle-Wells综合征(MWS)、慢性婴儿神经皮肤和关节(CINCA)综 合征/新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID))、家族性地中海热 (FMF)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、 痛风、类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺病 (COPD)、慢性肾病(CKD)、纤维化、肥胖症、2型糖尿病、多发性硬 化症、皮肤病(例如痤疮)和在蛋白质错误折叠疾病中发生的神经炎症 (例如，朊病毒病)，包括对所述受试者施用治疗有效量的本公开的化 合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供在有需要的受试者中治疗或预防神经变 性疾病(例如，帕金森病或阿尔茨海默病)的方法，所述方法包括对所 述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐 或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供在有需要的受试者中治疗神经变性疾病 (例如，帕金森病或阿尔茨海默病)的方法，所述方法包括对所述受 试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本 公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供在有需要的受试者中治疗或预防癌症的 方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物 或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供在有需要的受试者中治疗癌症的方法， 所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其 药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的 盐，其用于抑制炎性体(例如，NLRP3炎性体)活性(例如，体外或体 内)。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的 盐，其用于治疗或预防本文公开的疾病或病症。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的 盐，其用于治疗本文公开的疾病或病症。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的 盐，其用于在有需要的受试者中治疗或预防炎性病症、自身炎性病症、 自身免疫病症、神经变性疾病或癌症。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的 盐，其用于在有需要的受试者中治疗炎性病症、自身炎性病症、自身 免疫病症、神经变性疾病或癌症。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的 盐，其用于在有需要的受试者中治疗或预防选自以下的炎性病症、自 身炎性病症和/或自身免疫病症：冷热蛋白相关自身炎性综合征 (CAPS；例如，家族性感冒自身炎性综合征(FCAS)、Muckle-Wells综 合征(MWS)、慢性婴儿神经皮肤和关节(CINCA)综合征/新生儿发作 型多系统炎性疾病(NOMID))、家族性地中海热(FMF)、非酒精性脂肪 肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、痛风、类风湿性关节 炎、骨关节炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肾病(CKD)、 纤维化、肥胖症、2型糖尿病、多发性硬化症和在蛋白质错误折叠疾 病中发生的神经炎症(例如，朊病毒病)。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的 盐，其用于在有需要的受试者中治疗选自以下的炎性病症、自身炎性 病症和/或自身免疫病症：冷热蛋白相关自身炎性综合征(CAPS；例如， 家族性感冒自身炎性综合征(FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、 慢性婴儿神经皮肤和关节(CINCA)综合征/新生儿发作型多系统炎性 疾病(NOMID))、家族性地中海热(FMF)、非酒精性脂肪肝病 (NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、痛风、类风湿性关节炎、 骨关节炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肾病(CKD)、纤 维化、肥胖症、2型糖尿病、多发性硬化症和在蛋白质错误折叠疾病 中发生的神经炎症(例如，朊病毒病)。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的 盐，其用于在有需要的受试者中治疗或预防神经变性疾病(例如，帕 金森病或阿尔茨海默病)。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的 盐，其用于在有需要的受试者中治疗神经变性疾病(例如，帕金森病 或阿尔茨海默病)。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的 盐，其用于在有需要的受试者中治疗或预防癌症。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的 盐，其用于在有需要的受试者中治疗癌症。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐 在制备用于抑制炎性体(例如，NLRP3炎性体)活性(例如，体外或体 内)的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐 在制备用于治疗或预防本文公开的疾病或病症的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐 在制备用于治疗本文公开的疾病或病症的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐 在制备用于在有需要的受试者中治疗或预防炎性病症、自身炎性病 症、自身免疫病症、神经变性疾病或癌症的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐 在制备用于在有需要的受试者中治疗炎性病症、自身炎性病症、自身 免疫病症、神经变性疾病或癌症的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐 在制备用于在有需要的受试者中治疗或预防选自以下的炎性病症、自 身炎性病症和/或自身免疫病症的药物中的用途：冷热蛋白相关自身 炎性综合征(CAPS；例如，家族性感冒自身炎性综合征(FCAS)、 Muckle-Wells综合征(MWS)、慢性婴儿神经皮肤和关节(CINCA)综合 征/新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID))、家族性地中海热(FMF)、 非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、痛风、 类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺病(COPD)、 慢性肾病(CKD)、纤维化、肥胖症、2型糖尿病、多发性硬化症、皮 肤病症(例如，痤疮)和在蛋白质错误折叠疾病中发生的神经炎症(例 如，朊病毒病)。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐 在制备用于在有需要的受试者中治疗选自以下的炎性病症、自身炎性 病症和/或自身免疫病症的药物中的用途：冷热蛋白相关自身炎性综 合征(CAPS；例如，家族性感冒自身炎性综合征(FCAS)、Muckle-Wells 综合征(MWS)、慢性婴儿神经皮肤和关节(CINCA)综合征/新生儿发 作型多系统炎性疾病(NOMID))、家族性地中海热(FMF)、非酒精性脂 肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、痛风、类风湿性关 节炎、骨关节炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肾病(CKD)、 纤维化、肥胖症、2型糖尿病、多发性硬化症、皮肤病症(例如，痤疮) 和在蛋白质错误折叠疾病中发生的神经炎症(例如，朊病毒病)。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐 在制备用于在有需要的受试者中治疗或预防神经变性疾病(例如，帕 金森病或阿尔茨海默病)的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐 在制备用于在有需要的受试者中治疗神经变性疾病(例如，帕金森病 或阿尔茨海默病)的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐 在制备用于在有需要的受试者中治疗或预防癌症的药物中的用途。
在一些方面，本公开提供本公开的化合物或其药学上可接受的盐 在制备用于在有需要的受试者中治疗癌症的药物中的用途。
本公开提供充当炎性体活性的抑制剂的化合物。本公开因此提供 了在体外或体内抑制炎性体活性的方法，所述方法包括使细胞与有效 量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐接触。
可通过行业公认的测定法/疾病模型根据阐述与本领域中所述相 同且见于当前常识的标准操作来确定本公开的化合物的有效性。
本公开还提供在需要治疗的患者中治疗其中牵涉炎性体活性的 疾病或病症的方法，所述方法包括对所述患者施用治疗有效量的如本 文定义的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。
在一般水平上，抑制IL-1家族的细胞因子成熟的本公开的化合 物对由属于IL-1家族细胞因子的细胞因子的活性形式的升高水平介 导或与之相关的所有治疗适应症都有效(Sims J.等人，Nature Reviews Immunology 10,89-102(2010年2月)。
示例性疾病和相应的参考文献将在下文中给出：炎性、自身炎性 和自身免疫疾病，如CAPS(Dinarello CA.Immunity.2004年3月； 20(3):243-4；HoffmanHM.al.Reumatología 2005；21(3))；痛风、类 风湿性关节炎(Gabay C等人，ArthritisResearch&Therapy 2009, 11:230；Schett G.等人，Nat Rev Rheumatol.2016年1月；12(1):14-24.)； 克罗恩病(Jung Mogg Kim Korean J Gastroenterol第58卷，第6期， 300-310)；COPD(Mortaz E.等人，Tanaffos.2011；10(2):9–14.)；纤 维化(Gasse P.等人，Am JRespir Crit Care Med.2009年5月15日； 179(10):903-13)；肥胖症、2型糖尿病((Dinarello CA.等人，CurrOpin Endocrinol Diabetes Obes.2010年8月；17(4):314-21))；多发性硬化 症(参见Coll RC.等人，Nat Med.2015年3月；21(3):248-55中的EAE- 模型)及许多其它疾病(Martinon F.等人，Immunol.2009.27:229–65)， 如帕金森病或阿尔茨海默病(Michael T.等人，Nature 493,674–678 (2013年1月31日)；Halle A.等人，NatImmunol.2008年8月； 9(8):857-65；Saresella M.等人，Mol Neurodegener.2016年3月3日； 11:23)以及一些肿瘤性病症。
合适地，根据本公开的化合物可用于治疗选自由炎性疾病、自身 炎性疾病、自身免疫疾病、神经变性疾病和癌症组成的组的疾病。所 述炎性、自身炎性和自身免疫疾病合适地选自由以下组成的组：冷热 蛋白相关自身炎性综合征(CAPS，例如家族性感冒自身炎性综合征 (FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、慢性婴儿神经皮肤和关节 (CINCA)综合征/新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID))、家族性地 中海热(FMF)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、慢性肾病(CKD)、痛风、类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗 恩病、COPD、纤维化、肥胖症、2型糖尿病、多发性硬化症、皮肤 病(例如，痤疮)和在蛋白质错误折叠疾病中发生的神经炎症如朊病毒 病。所述神经变性疾病包括但不限于帕金森病和阿尔茨海默病。
因此，本公开的化合物可用于治疗选自由以下组成的组的疾病： 冷热蛋白相关自身炎性综合征(CAPS，例如家族性感冒自身炎性综合 征(FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、慢性婴儿神经皮肤和关节 (CINCA)综合征/新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID))、家族性地 中海热(FMF)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性肾病(CKD)、痛风、类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗 恩病、COPD、纤维化、肥胖症、2型糖尿病、多发性硬化症、皮肤 病(例如，痤疮)、在蛋白质错误折叠疾病中发生的神经炎症如朊病毒 病、神经变性疾病(例如，帕金森病、阿尔茨海默病)和肿瘤性病症。
癌症；与炎性体的关联
长期以来已经观察到慢性炎症反应与各种类型的癌症相关。在恶 性转化或癌症治疗期间，炎性体可响应危险信号而被激活，并且这种 激活在癌症中可能既有益又有害。
IL-1β表达在多种癌症(包括乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、 头颈癌和黑色素瘤)中升高，并且具有产生IL-1β的肿瘤的患者通常预 后较差(Lewis,Anne M.等人，“Interleukin-1and cancer progression:the emerging role of interleukin-1receptor antagonist as a novel therapeutic agent in cancer treatment.”Journal of translational medicine 4.1(2006): 48)。
来源于上皮细胞(癌)或腺体中的上皮(腺癌)的癌症是异质性的； 由许多不同的细胞类型组成。这可包括成纤维细胞、免疫细胞、脂肪 细胞、内皮细胞和周细胞等，所有这些都可以是细胞因子/趋化因子 分泌型的(Grivennikov,Sergei I.、Florian R.Greten和Michael Karin. “Immunity,inflammation,and cancer.”Cell 140.6(2010):883-899)。这 可通过免疫细胞浸润导致癌症相关的炎症。肿瘤中白细胞的存在是已 知的，但仅是最近才清楚炎性微环境是所有肿瘤的必要组成部分。大 多数肿瘤(>90％)是体细胞突变或环境因素而不是种系突变的结果，并 且癌症的许多环境原因与慢性炎症相关(20％的癌症与慢性感染有关， 30％与吸烟/吸入的污染物有关，且35％与饮食因素有关(所有癌症中 有20％与肥胖症关联)(Aggarwal,Bharat B.、R.V.Vijayalekshmi和 Bokyung Sung.“Targeting inflammatory pathways for prevention and therapy of cancer:short-term friend,long-term foe.”Clinical Cancer Research 15.2(2009):425-430)。
GI癌症
胃肠(GI)道的癌症经常与慢性炎症相关。例如，幽门螺杆菌感染 与胃癌相关(Amieva、Manuel和Richard M.Peek.“Pathobiology of Helicobacter pylori–InducedGastric Cancer.”Gastroenterology 150.1 (2016):64-78)。结直肠癌与炎性肠病相关(Bernstein,Charles N.等人， “Cancer risk in patients with inflammatory boweldisease.”Cancer 91.4 (2001):854-862)。胃中的慢性炎症导致IL-1及其它细胞因子的上调 (Basso D,等人，(1996)Helicobacter pylori infection enhances mucosalinterleukin-1beta,interleukin-6,and the soluble receptor of interleukin-2.Int J Clin Lab Res 26:207–210)，且IL-1β基因中的多态性可能增加胃 癌的风险(WangP等人，(2007)Association of interleukin-1gene polymorphisms with gastriccancer:a meta-analysis.Int J Cancer 120:552–562)。
在19％的胃癌病例中，胱天蛋白酶-1表达降低，这与分期、淋巴 结转移和存活相关(Jee等人，2005)。猪鼻支原体与胃癌的发生相关， 其NLRP3炎性体的激活可能与其促进胃癌转移相关(Xu等人，2013)。
皮肤癌
紫外线辐射是通过导致DNA损伤、免疫抑制和炎症促进的皮肤 癌的最大环境风险。最恶性的皮肤癌黑色素瘤的特征在于炎性细胞因 子的上调，所有这些都可以通过IL-1β来调节(Lázár-Molnár,Eszter等 人，“Autocrine and paracrine regulation bycytokines and growth factors in melanoma.”Cytokine 12.6(2000):547-554)。全身性炎症通过体内 IL-1依赖性机制诱导黑色素瘤细胞转移和生长的增强。使用百里醌抑 制B16F10小鼠黑色素瘤模型中的转移显示依赖于NLRP3炎性体的 抑制(Ahmad,Israr等人，“Thymoquinone suppresses metastasis of melanoma cells by inhibition of NLRP3inflammasome.”Toxicology and applied pharmacology 270.1(2013):70-76)。
胶质母细胞瘤
NLRP3促成胶质瘤中的放疗抗性。电离辐射可诱导NLRP3表达， 而放疗后NLRP3抑制降低了肿瘤生长并延长了小鼠存活期。因此NLRP3炎性体抑制可为放射抗性胶质瘤提供治疗策略(Li,Lianling和 Yuguang Liu.“Aging-related gene signature regulated byNlrp3 predicts glioma progression.”American journal of cancer research 5.1(2015): 442)。
转移
更广泛地，申请人认为NLRP3参与转移的促进，因此NLRP3 的调节似乎应该阻止这一过程。IL-1参与肿瘤发生、肿瘤侵袭、转移、 肿瘤宿主相互作用(Apte,Ron N.等人，“Theinvolvement of IL-1in tumorigenesis,tumour invasiveness,metastasis andtumour-host interactions.”Cancer and Metastasis Reviews 25.3(2006):387-408)和血 管生成(Voronov,Elena等人，“IL-1is required for tumor invasiveness andangiogenesis.”Proceedings of the National Academy of Sciences 100.5(2003):2645-2650)。
IL-1基因经常在来自患有若干类型的人类癌症的患者的转移瘤 中表达。例如，IL-1mRNA在所有测试的转移性人肿瘤样本的一半以 上中高度表达，具体包括非小细胞肺癌、结直肠腺癌和黑色素瘤肿瘤 样品(Elaraj,Dina M.等人，“The role of interleukin1in growth and metastasis of human cancer xenografts.”Clinical CancerResearch 12.4 (2006):1088-1096)，并且IL-1RA抑制产生IL-1的肿瘤中的异种移植 物生长，但没有体外抗增殖作用。
进一步地，IL-1信号传导是用于预测乳腺癌患者发生骨转移的风 险增加的生物标志物。在小鼠模型中，IL-1β及其受体在转移至骨骼 的乳腺癌细胞中上调(与未转移的细胞相比)。在小鼠模型中，IL-1受 体拮抗剂阿那白滞素除了对肿瘤环境发挥显著作用之外还减少了增 殖和血管生成，从而减少骨转换标志物IL-1β和TNFα(Holen,Ingunn 等人，“IL-1drives breast cancer growth and bone metastasis in vivo.” Oncotarget(2016)。
IL-18在人白血病细胞系HL-60中诱导MMP-9的产生，因此有 利于细胞外基质的降解以及癌细胞的迁移和侵袭性(Zhang,Bin等人， “IL-18increases invasiveness of HL-60myeloid leukemia cells: up-regulation of matrix metalloproteinases-9(MMP-9)expression.” Leukemia research 28.1(2004):91-95)。另外，IL-18可通过诱导 VCAM-1在肝窦内皮上的表达来支持肝脏中肿瘤转移的发生 (Carrascal,Maria Teresa等人，“Interleukin-18binding protein reduces b16 melanoma hepatic metastasis byneutralizing adhesiveness and growth factors of sinusoidal endothelium.”Cancer Research 63.2(2003): 491-497)。
CD36
脂肪酸清除剂受体CD36在引发前IL-1β的基因转录和诱导 NLRP3炎性体复合物的组装中起双重作用。CD36和TLR4-TLR6异 二聚体识别oxLDL，后者启动导致NLRP3和前IL-1β的转录上调的 信号传导通路(信号1)。CD36还介导oxLDL内化到溶酶体区室中， 在那里形成诱导溶酶体破裂和NLRP3炎性体的激活的晶体(信号2) (Kagan,J.和Horng T.，“NLRP3inflammasome activation:CD36 serves double duty.”Nature immunology 14.8(2013):772-774)。
人口腔癌细胞的亚群表达高水平的脂肪酸清除剂受体CD36，并 且在它们启动转移的能力方面是独特的。棕榈酸或高脂肪饮食增强 CD36+细胞的转移潜力。中和抗CD36抗体阻断了人口腔癌的原位小 鼠模型中的转移。CD36+转移启动细胞的存在与许多种类型的癌的不 良预后相关联。提出了饮食脂质可能促进转移(Pasqual,G、 Avgustinova,A.、Mejetta,S、Martin,M、Castellanos,A、Attolini,CS-O、 Berenguer,A.、Prats,N、Toll,A、Hueto,JA、Bescos,C、Di Croce,L 和Benitah,SA.2017“Targeting metastasis-initiating cells through the fatty acid receptor CD36”Nature 541:41-45)。
在肝细胞癌中，外源性棕榈酸激活上皮-间充质转变(EMT)样程序 并诱导迁移，所述迁移通过CD36抑制剂磺基-N-琥珀酰亚胺油酸酯 减少(Nath,Aritro等人，“Elevatedfree fatty acid uptake via CD36 promotes epithelial-mesenchymal transition inhepatocellular carcinoma.” Scientific reports 5(2015)。体重指数与EMT的程度不相关，突出显示 实际上重要的是CD36和游离脂肪酸。
癌症干细胞(CSC)使用CD36来促进其维持。氧化的磷脂(CD36 的配体)存在于胶质母细胞瘤中，并且CSC而不是非CSC的增殖随着 对氧化的LDL的暴露而增加。CD36也与患者预后相关联。
化疗抗药性
化疗剂除了直接细胞毒性作用之外还利用有助于抗肿瘤活性的 宿主免疫系统。然而，显示吉西他滨和5-FU激活髓源性抑制细胞中 的NLRP3，导致产生削弱抗肿瘤功效的IL-1β。从机制上讲，这些药 剂使溶酶体不稳定而释放组织蛋白酶B以激活NLRP3。IL-1β驱动由 CD4+T细胞产生IL-17，这继而减弱了化疗的功效。当在NLRP3-/- 或Caps1-/-小鼠或用IL-1RA治疗的WT小鼠中建立肿瘤时，观察到 吉西他滨和5-FU的较高抗肿瘤作用。因此髓源性抑制细胞NLRP3 激活限制吉西他滨和5-FU的抗肿瘤功效(Bruchard,Mélanie等人，“Chemotherapy-triggered cathepsin B release in myeloid-derived suppressorcells activates the Nlrp3 inflammasome and promotes tumour growth.”Naturemedicine 19.1(2013):57-64)。本公开的化合物因此可 用于化疗以治疗一系列癌症。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐可作为单一疗法单独施 用，或者可以随一种或多种其它物质和/或治疗一起施用。这种联合 治疗可通过同时、顺序或分开施用治疗的单独组分来实现。
例如，可以通过施用佐剂来增强治疗有效性(即，佐剂本身可能 仅具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂组合时，对个体的总体治 疗益处得到增强)。或者，仅举例来说，可以通过将式(I)或(II)的化合 物与也具有治疗益处的另一种治疗剂(其也包括治疗方案)一起施用来 增加个体经历的益处。
在本公开的化合物与其它治疗剂组合施用的情况下，本公开的化 合物不需要经由与其它治疗剂相同的途径施用，并且可因为物理和化 学特性不同而通过不同的途径施用。例如，可以口服施用本公开的化 合物以产生并维持其良好的血液水平，而其它治疗剂可静脉内施用。 可以根据本领域中已知的确立方案进行初始施用，然后基于观察到的 效果，可由熟练的临床医生修改剂量、施用模式和施用时间。
其它治疗剂的具体选择将取决于主治医师的诊断以及他们对个 体病状的判断和适当的治疗方案。根据本公开的这一方面，提供了用 于治疗牵涉炎性体活性的疾病的组合，其包含如上文所定义的本公开 的化合物或其药学上可接受的盐和另一种合适的药剂。
根据本公开进一步的方面，提供了一种药物组合物，其包含本公 开的化合物或其药学上可接受的盐与合适的组合以及药学上可接受 的稀释剂或载体。
式(I)或(II)的化合物及其药学上可接受的盐除了在治疗药物中的 用途之外，其还可在体外和体内测试系统的开发和标准化中用作药理 学工具，用于评价炎性体的抑制剂在实验室动物如狗、兔、猴子、大 鼠和小鼠中的作用，作为寻找新治疗剂工作的一部分。
在本公开的任何上面提到的药物组合物、工艺、方法、用途、药 物和制备特征中，本文所述的本公开的大分子的任何替代实施方案也 适用。
施用途径
可通过任何方便的施用途径对受试者施用本公开的化合物或包 含这些化合物的药物组合物，无论是全身/外周还是外用方式(即，在 所需的作用部位)。
施用途径包括但不限于口服(例如通过摄入)；经颊；舌下；透皮(包 括例如通过贴片、膏药等)；经粘膜(包括例如通过贴片、膏药等)；鼻 内(例如，通过鼻喷雾剂)；经眼(例如，通过滴眼剂)；经肺(例如，通 过采用例如经由气雾剂、例如通过口或鼻的吸入或吹入疗法)；经直 肠(例如，通过栓剂或灌肠剂)；经阴道(例如，通过阴道药栓)；肠胃 外，例如通过注射，包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心 内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、表皮下、 关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过例如皮下或肌肉内植入贮库或储库。
示例性实施方案
实施方案编号1:一种式(I)或(II)的化合物：
Figure BDA0003501765710001261
或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中：
X是＝O或＝NRX；
Y是-NHRX；
RX是H、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述 C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选被一个或多个卤代基、-CN、 -OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
R1是C5-C12环烷基、5至12元杂环烷基、C5-C12芳基或5至12 元杂芳基，其中所述C5-C12环烷基、5至12元杂环烷基、C5-C12芳基 或5至12元杂芳基任选被一个或多个R1S取代；
每个R1S独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、羟基、氰基、卤代基、C5-C12芳基 或5至12元杂芳基，其中所述C5-C12芳基或5至12元杂芳基任选被 一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷 氧基、C1-C6羟烷基、羟基、氰基或卤代基取代；
R2是-(CX2X2)n-R2S，其中n是0、1、2或3，且每个X2独立地 为H、卤代基、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选被一个或多个卤代基、-CN、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧代基取 代；
R2S是卤代基、-CN、-OR2Sa、-N(R2Sa)2、-C(O)R2Sa、-NR2SaC(O)R2Sa、 -C(O)N(R2Sa)2、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5 至12元杂芳基，其中所述C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基任选被一个或多个R2Sb取代；
每个R2Sa独立地为H、苄氧羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基任选被一个或多个R2Sb取代；
每个R2Sb独立地为卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、 -NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、苄氧羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基；
R3是任选被一个或多个R3S取代的5或6元杂芳基；且
每个R3S独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、 卤代基、氰基或C3-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷 基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基任选被卤代基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。
实施方案编号2：实施方案1的化合物，其中：
X是＝O或＝NRX；
Y是-NHRX；
RX是H、-CN或C1-C6烷基；
R1是C5-C12环烷基、5至12元杂环烷基、C5-C12芳基或5至12 元杂芳基，其中所述C5-C12环烷基、5至12元杂环烷基、C5-C12芳基 或5至12元杂芳基任选被一个或多个R1S取代；
每个R1S独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷氧基或5至12元杂芳基，其中5至12元杂芳基任选被 一个或多个C1-C6烷氧基取代；
R2是-(CH2)n-R2S，其中n是0、1、2或3；
R2S是-OR2Sa、-N(R2Sa)2、-NR2SaC(O)R2Sa或4至12元杂环烷基， 其中所述4至12元杂环烷基任选被一个或多个卤代基、苄氧羰基或 C1-C6烷基取代；
每个R2Sa独立地为H、苄氧羰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3是任选被一个或多个C1-C6烷基取代的5或6元杂芳基。
实施方案编号3：实施方案1的化合物，其中：
X是＝O或＝NRX；
Y是-NHRX；
RX是H、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述 C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选被一个或多个卤代基、-CN、 -OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
R1是C5-C12环烷基、5至12元杂环烷基、C5-C12芳基或5至12 元杂芳基，其中所述C5-C12环烷基、5至12元杂环烷基、C5-C12芳基 或5至12元杂芳基任选被一个或多个R1S取代；
每个R1S独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、羟基、氰基或卤代基；
R2是-(CX2X2)n-R2S，其中n是0、1、2或3，且每个X2独立地 为H、卤代基、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选被一个或多个卤代基、-CN、-OH、 -O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧代基取 代；
R2S是卤代基、-CN、-OR2Sa、-N(R2Sa)2、-C(O)R2Sa、-NHC(O)R2Sa、 -C(O)NHR2Sa、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5 至12元杂芳基，其中所述C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基任选被一个或多个R2Sb取代；
每个R2Sa独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12 元杂芳基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代 烷基、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12元 杂芳基任选被一个或多个R2Sb取代；
每个R2Sb独立地为卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、 -NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基；
R3是任选被一个或多个R3S取代的5或6元杂芳基；且
每个R3S独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、 卤代基、氰基或C3-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷 基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基任选被卤代基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。
实施方案编号4：前述实施方案中任一项的化合物，其中X是＝O。 前述实施方案中任一项的化合物，其中X是＝NRX。
实施方案编号5：前述实施方案中任一项的化合物，其中X是 ＝NH、＝N-CN或＝N(C1-C6烷基)。
实施方案编号6：前述实施方案中任一项的化合物，其中X是 N-CN。
实施方案编号7：前述实施方案中任一项的化合物，其中X是 NRX，其中RX是C1-C6烷基。
实施方案编号8：前述实施方案中任一项的化合物，其中Y是 -NHRX。
实施方案编号9：前述实施方案中任一项的化合物，其中Y是 -NH2、-NH-CN或-NH(C1-C6烷基)。
实施方案编号10：前述实施方案中任一项的化合物，其中Y是 NH-CN。
实施方案编号11：前述实施方案中任一项的化合物，其中Y是 NHRX，其中RX是C1-C6。
实施方案编号12：前述实施方案中任一项的化合物，其中Rx是 H。
实施方案编号13：前述实施方案中任一项的化合物，其中Rx是 –CN。
实施方案编号14：前述实施方案中任一项的化合物，其中Rx是 任选被卤代基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基) 或-N(C1-C6烷基)2取代的C1-C6烷基。
实施方案编号15：前述实施方案中任一项的化合物，其中Rx是 C1-C6烷基。
实施方案编号16：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1经 由碳原子连接于式(I)或(II)的其余部分。
实施方案编号17：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是 任选被一个或多个R1S取代的C5-C12环烷基。
实施方案编号18：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是 C5-C12环烷基。
实施方案编号19：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是 C10环烷基。
实施方案编号20：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是
Figure BDA0003501765710001311
实施方案编号21：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是 C12环烷基。
实施方案编号22：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是
Figure BDA0003501765710001312
实施方案编号23：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是 任选被一个或多个R1S取代的5至12元杂环烷基。
实施方案编号24：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是 任选被一个或多个R1S取代的5至12元杂环烷基，其中R1经由碳原 子连接于式(I)或(II)的其余部分。
实施方案编号25：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是 5至12元杂环烷基，其中所述5至12元杂环烷基中的至少一个杂原 子是N、O或S。
实施方案编号26：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是 任选被一个或多个C1-C6烷基取代的5至12元杂环烷基。
实施方案编号27：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是 9元杂环烷基。
实施方案编号28：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是
Figure BDA0003501765710001321
实施方案编号29：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是 任选被一个或多个R1S取代的C5-C12芳基。
实施方案编号30：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是
Figure BDA0003501765710001322
Figure BDA0003501765710001331
实施方案编号31：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是 任选被一个或多个R1S取代的C5-C12杂芳基。
实施方案编号32：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是 任选被一个或多个R1S取代的5至12元杂芳基，其中所述5至12元 杂芳基中的至少一个杂原子是S。
实施方案编号33：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是
Figure BDA0003501765710001332
实施方案编号34：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是 C5-C12芳基。
实施方案编号35：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是 任选被一个或多个C1-C6烷基取代的C5-C12芳基。
实施方案编号36：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是 任选被一个或多个C1-C6卤代烷基取代的C5-C12芳基。
实施方案编号37：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是 任选被一个或多个C1-C6卤代烷氧基取代的C5-C12芳基。
实施方案编号38：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是 任选被一个或多个卤代基取代的C5-C12芳基。
实施方案编号39：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是 任选被一个或多个R1S取代的C6芳基。
实施方案编号40：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1S是C1-C6烷基。
实施方案编号41：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1S是C1-C6卤代烷基。
实施方案编号42：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1S是C1-C6烷氧基。
实施方案编号43：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1S是C1-C6卤代烷氧基。
实施方案编号44：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1S是卤代基。
实施方案编号45：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1S是–CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3、-OCH2CF3、-Cl或 –F。
实施方案编号46：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是 C6芳基。
实施方案编号47：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是
Figure BDA0003501765710001341
Figure BDA0003501765710001351
实施方案编号48：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是
Figure BDA0003501765710001352
Figure BDA0003501765710001361
实施方案编号49：前述实施方案中任一项的化合物，其中R1是 任选被一个或多个R1S取代的5至12元杂芳基。
实施方案编号50：前述实施方案中任一项的化合物，其中R2是 R2S。
实施方案编号51：前述实施方案中任一项的化合物，其中R2是 -(CX2X2)n-R2S，其中n是1、2或3。
实施方案编号52：前述实施方案中任一项的化合物，其中R2是 -(CH2)n-R2S，其中n是1、2或3。
实施方案编号53：前述实施方案中任一项的化合物，其中X2是 H。
实施方案编号54：前述实施方案中任一项的化合物，其中R2S是–OR2Sa。
实施方案编号55：前述实施方案中任一项的化合物，其中R2S是–OR2Sa，其中R2Sa是H、苄氧羰基或C1-C6烷基。
实施方案编号56：前述实施方案中任一项的化合物，其中R2S是–OR2Sa，其中R2Sa是C1-C6烷基。
实施方案编号57：前述实施方案中任一项的化合物，其中R2S是–N(R2Sa)2。
实施方案编号58：前述实施方案中任一项的化合物，其中R2S是–N(R2Sa)2，其中R2Sa是H、苄氧羰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷 基，其中所述C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基任选被一个或多个卤代基、 -CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代。
实施方案编号59：前述实施方案中任一项的化合物，其中R2S是–N(R2Sa)2，其中R2Sa是任选被一个或多个卤代基、-CN、氧代基、 -OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C1-C6烷基。
实施方案编号60：前述实施方案中任一项的化合物，其中R2S是–N(R2Sa)2，其中R2Sa是任选被一个或多个卤代基、-CN、氧代基、 -OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C1-C6卤代烷 基。
实施方案编号61：前述实施方案中任一项的化合物，其中R2S是-NR2SaC(O)R2Sa。
实施方案编号62：前述实施方案中任一项的化合物，其中R2S是-NHC(O)R2Sa。
实施方案编号63：前述实施方案中任一项的化合物，其中R2S是-NHC(O)R2Sa，其中R2Sa是任选被一个或多个卤代基、-CN、氧代 基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C1-C6烷 基。
实施方案编号64：前述实施方案中任一项的化合物，其中R2S是任选被卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的4至12元杂环烷基，其中所述4至12元杂环烷基中 的至少一个杂原子是N、O或S。
实施方案编号65：前述实施方案中任一项的化合物，其中R2S是任选被卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的5元杂环烷基。
实施方案编号66：前述实施方案中任一项的化合物，其中R2S是任选被卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的6元杂环烷基。
实施方案编号67：前述实施方案中任一项的化合物，其中至少 一个R2Sa是H。
实施方案编号68：前述实施方案中任一项的化合物，其中至少 一个R2Sa是苄氧羰基。
实施方案编号69：前述实施方案中任一项的化合物，其中至少 一个R2Sa是C1-C6烷基。
实施方案编号70：前述实施方案中任一项的化合物，其中至少 一个R2Sa是C1-C6卤代烷基。
实施方案编号71：前述实施方案中任一项的化合物，其中至少 一个R2Sa是–CH3或–CH2CHF2。
实施方案编号72：前述实施方案中任一项的化合物，其中至少 一个R2Sb是苄氧羰基。
实施方案编号73：前述实施方案中任一项的化合物，其中至少 一个R2Sb是C1-C6烷基。
实施方案编号74：前述实施方案中任一项的化合物，其中至少 一个R2Sb是H。
实施方案编号75：前述实施方案中任一项的化合物，其中至少 一个R2Sb是卤代基。
实施方案编号76：前述实施方案中任一项的化合物，其中至少 一个R2Sb是–CH3。
实施方案编号77：前述实施方案中任一项的化合物，其中至少 一个R2Sb是F。
实施方案编号78：前述实施方案中任一项的化合物，其中R2S是–NH2、-NHCH3、-NHCbz、-N(CH3)2、-N(CH3)Cbz、–OH、–OCH3、
Figure BDA0003501765710001391
实施方案编号79：前述实施方案中任一项的化合物，其中R2是
Figure BDA0003501765710001392
Figure BDA0003501765710001401
实施方案编号80：前述实施方案中任一项的化合物，其中R2S是–NH2、-N(H)CH3、-N(CH3)2、–OH、–OCH3、
Figure BDA0003501765710001402
Figure BDA0003501765710001403
实施方案编号81：前述实施方案中任一项的化合物，其中R2是
Figure BDA0003501765710001404
实施方案编号82：前述实施方案中任一项的化合物，其中R3是 任选被一个或多个R3S取代的5或6元杂芳基。
实施方案编号83：前述实施方案中任一项的化合物，其中R3是 任选被一个或多个R3S取代的5或6元杂芳基，其中R3经由碳原子 连接于式(I)或(II)的其余部分。
实施方案编号84：前述实施方案中任一项的化合物，其中R3是 任选被一个或多个R3S取代的5或6元杂芳基，其中所述5或6元杂 芳基中的至少一个杂原子是N、O或S。
实施方案编号85：前述实施方案中任一项的化合物，其中R3是 任选被一个或多个C1-C6烷基取代的5或6元杂芳基。
实施方案编号86：前述实施方案中任一项的化合物，其中R3是 任选被一个或多个R3S取代的5元杂芳基。
实施方案编号87：前述实施方案中任一项的化合物，其中R3是 5元杂芳基。
实施方案编号88：前述实施方案中任一项的化合物，其中R3是
Figure BDA0003501765710001411
实施方案编号89：前述实施方案中任一项的化合物，其中R3是
Figure BDA0003501765710001412
实施方案编号90：前述实施方案中任一项的化合物，其中至少 一个R3S是C1-C6烷基。
实施方案编号91：前述实施方案中任一项的化合物，其中至少 一个R3S是–CH3。
实施方案编号92：前述实施方案中任一项的化合物，其中所述 化合物具有式(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)或(Ia-4)，或其前药、溶剂合物或药 学上可接受的盐。
实施方案编号93：前述实施方案中任一项的化合物，其中所述 化合物具有式(Ib-1)、(Ib-2)或(Ib-3)，或其前药、溶剂合物或药学上可 接受的盐。
实施方案编号94：前述实施方案中任一项的化合物，其中所述 化合物具有式(Ic-1)、(Ic-2)或(Ic-3)，或其前药、溶剂合物或药学上可 接受的盐。
实施方案编号95：前述实施方案中任一项的化合物，其中所述 化合物具有式(Id-1)或(Id-2)，或其前药、溶剂合物或药学上可接受的 盐。
实施方案编号96：前述实施方案中任一项的化合物，其中所述 化合物具有式(IIa-1)、(IIa-2)、(IIa-3)或(IIa-4)，或其前药、溶剂合物 或药学上可接受的盐，。
实施方案编号97：前述实施方案中任一项的化合物，其中所述 化合物具有式(IIb-1)、(IIb-2)或(IIb-3)，或其前药、溶剂合物或药学上 可接受的盐。
实施方案编号98：前述实施方案中任一项的化合物，其中所述 化合物具有式(IIc-1)、(IIc-2)或(IIc-3)，或其前药、溶剂合物或药学上 可接受的盐。
实施方案编号99：前述实施方案中任一项的化合物，其中所述 化合物具有式(IId-1)或(IId-2)，或其前药、溶剂合物或药学上可接受 的盐。
实施方案编号100：前述实施方案中任一项的化合物，其选自化 合物编号1-56、其前药及其药学上可接受的盐。
实施方案编号101：前述实施方案中任一项的化合物，其选自化 合物编号1-56及其药学上可接受的盐。
实施方案编号102：前述实施方案中任一项的化合物，其选自化 合物编号1-56。
实施方案编号103：一种化合物，其为前述实施方案中任一项的 化合物的同位素衍生物。
实施方案编号104：实施方案61的化合物，其为化合物编号1-56 及其前药和药学上可接受的盐中任一者的氘标记的化合物。
实施方案编号105：实施方案61的化合物，其为化合物编号1-56 中任一者的氘标记的化合物。
实施方案编号106：可通过或通过本文所述的方法获得的化合物； 任选所述方法包括方案1-9中所述的一个或多个步骤。
实施方案编号107：通过制备实施方案1-105中任一项的化合物 的方法获得的化合物或中间体；任选所述中间体选自实施例1-29中 所述的中间体。
实施方案编号108：一种药物组合物，其包含实施方案1-105中 任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或 载体。
实施方案编号109：实施方案108的药物组合物，其中所述化合 物选自化合物编号1-56。
实施方案编号110：一种抑制炎性体活性的方法，包括使细胞与 有效量的实施方案1-105中任一项的化合物或其药学上可接受的盐接 触；任选所述炎性体是NLRP3炎性体，且所述活性是体外或体内的。
实施方案编号111：一种在有需要的受试者中治疗或预防疾病或 病症的方法，包括对所述受试者施用治疗有效量的实施方案1-105中 任一项的化合物或其药学上可接受的盐或者实施方案107或实施方 案108的药物组合物。
实施方案编号112：实施方案1-105中任一项的化合物或者实施 方案107或实施方案108的药物组合物，其用于抑制炎性体活性；任 选所述炎性体是NLRP3炎性体，且所述活性是体外或体内的。
实施方案编号113：实施方案1-105中任一项的化合物或者实施 方案107或实施方案108的药物组合物，其用于治疗或预防疾病或病 症。
实施方案编号114：实施方案1-105中任一项的化合物或其药学 上可接受的盐在制备用于抑制炎性体活性的药物中的用途；任选所述 炎性体是NLRP3炎性体，且所述活性是体外或体内的。
实施方案编号115：实施方案1-105中任一项的化合物或其药学 上可接受的盐在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的用途。
实施方案编号116：前述实施方案中任一项的方法、化合物、药 物组合物或用途，其中所述疾病或病症与牵涉的炎性体活性相关；任 选所述疾病或病症是其中牵涉炎性体活性的疾病或病症。
实施方案编号117：前述实施方案中任一项的方法、化合物、药 物组合物或用途，其中所述疾病或病症是炎性病症、自身炎性病症、 自身免疫病症、神经变性疾病或癌症。
实施方案编号118：前述实施方案中任一项的方法、化合物、药 物组合物或用途，其中所述疾病或病症是炎性病症、自身炎性病症或 自身免疫病症；任选所述疾病或病症选自冷热蛋白相关自身炎性综合 征(CAPS；例如，家族性感冒自身炎性综合征(FCAS)、Muckle-Wells 综合征(MWS)、慢性婴儿神经皮肤和关节(CINCA)综合征/新生儿发作 型多系统炎性疾病(NOMID))、家族性地中海热(FMF)、非酒精性脂 肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、痛风、类风湿性关 节炎、骨关节炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肾病(CKD)、 纤维化、肥胖症、2型糖尿病、多发性硬化症、皮肤病(例如，痤疮) 和在蛋白质错误折叠疾病中发生的神经炎症(例如，朊病毒病)。
实施方案编号119：前述实施方案中任一项的方法、化合物、药 物组合物或用途，其中疾病或病症是神经变性疾病；任选所述疾病或 病症是帕金森病或阿尔茨海默病。
实施方案编号120：前述实施方案中任一项的方法、化合物、药 物组合物或用途，其中所述疾病或病症是癌症；任选所述癌症是转移 性癌症、脑癌、胃肠癌、皮肤癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌 或结直肠腺癌。
实施例
出于示例性目的，在实施例中合成并测试式(I)或(II)的钠盐。应 当理解的是，可采用本领域中的常规技术将式(I)或(II)的钠盐转化为 中性化合物或所述化合物的其它药学上可接受的盐(例如，通过将酯 皂化为羧酸盐，或通过水解酰胺以形成相应的羧酸，然后将羧酸转化 为羧酸盐)。
除另有说明外，在如所述的400MHz或300MHz和300.3K下 记录核磁共振(NMR)谱；以百万分率(ppm)报告化学位移(δ)。使用 Bruker或Varian仪器以8、16或32次扫描记录波谱。
使用Agilent 1200或Shimadzu LC-20 AD&MS 2020仪器，使用 C-18柱如Luna-C182.0x30mm或Xbridge Shield RPC18 2.1x50mm 记录LC-MS色谱和光谱。注射体积为0.7-8.0μl，且流速通常为0.8 或1.2ml/min。检测方法为二极管阵列(DAD)或蒸发光散射(ELSD)以及正离子电喷雾离子化。MS范围是100-1000Da。溶剂为水和乙腈 的梯度液，两者均含有改性剂(通常为0.01-0.04％)，如三氟乙酸或碳 酸铵。
缩写：
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
n-BuLi 正丁基锂
Cbz 苄氧羰基
CDCl3 氯仿-d
CD3OD 甲醇-d4
dba 二亚苄基丙酮
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DMSO-d6 六氘代二甲亚砜
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
eq. 当量
ESI 电喷雾离子化
EtOAc 乙酸乙酯
FCC 快速柱色谱法
h 小时
1H NMR 质子核磁共振波谱法
HATU (1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三 唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HOBt 羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱法
LC-MS 液相色谱-质谱法
CD3CN 乙腈-d3
MeOH 甲醇
min 分钟
MsCl 甲磺酰氯
NaOAc 乙酸钠
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
石油醚 石油醚
ppm 百万分率
(PPh3)4 四(三苯基膦)
RM 反应混合物
rt 室温
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
xphos 2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联 苯
Y 收率
合成示例性化合物的一般程序
一般程序A
Figure BDA0003501765710001471
向芳基溴A(1当量)在二噁烷:H2O(10:1，0.4M)中的溶液中添加 2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.7当量)、Cs2CO3(3 当量)和Pd(dppf)Cl2(0.1当量)。将RM在100℃和N2下搅拌15h并 通过LCMS监测。将溶剂真空移除，通过FCC(SiO2，石油醚:EtOAc) 纯化残留物，得到所需化合物B。
一般程序B
Figure BDA0003501765710001481
在N2下向来自一般程序A的异丙烯基B(1当量)在MeOH中的 溶液(0.5M)中添加Pd/C(10％Pd/碳，在水中50％，w/w)。将RM在 25℃和H2(15Psi)气氛下搅拌12h。将RM过滤，并将滤液真空浓缩。
一般程序C
Figure BDA0003501765710001482
在N2气氛下向苯胺D(1当量)在ACN中的溶液(0.1M)中添加 CuBr(1.5当量)。在0℃下缓慢添加亚硝酸叔丁酯(1.5当量)。将RM 在60℃下搅拌3h，之后真空浓缩。FCC(SiO2，石油醚，EtOAc)得 到芳基溴E。
一般程序D
Figure BDA0003501765710001483
向芳基溴E(1当量)在THF中的溶液(0.1M)中添加xphos(0.1当 量)和Pd2(dba)3(0.05当量)。将RM在25℃下搅拌0.5h。添加溴-(2- 叔丁氧基-2-氧代-乙基)锌在THF中的溶液(INT-A)，并将RM加热到 70℃持续5h。通过添加NH4Cl(水溶液，饱和)淬灭反应。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机物真空浓缩。FCC得到所需化合物F。
一般程序E
Figure BDA0003501765710001491
将叔丁酯G(1当量)在1:1DCM:TFA(0.2M)中的混合物在25℃ 下搅拌3h。将RM真空浓缩，且所得残留物不经进一步纯化即使用。
一般程序F
Figure BDA0003501765710001492
将酸H(1当量)添加到SOCl2(0.3M)中。将RM在20℃下搅拌 1.5h。真空移除溶剂，得到所需产物I，其不经纯化用于下一步。
一般程序G
Figure BDA0003501765710001493
在0℃下向氨磺酰胺K(1当量)在THF中的溶液(0.2M)中添加在 THF(0.2M)中的NaH(4.8当量)和乙酰氯J(1当量)。将RM在0℃下 搅拌1h并真空浓缩。制备型HPLC得到所需化合物L。
一般程序H
Figure BDA0003501765710001494
在0℃下向胺(1当量)和酮或醛(1当量)在DCE中的溶液(0.7M) 中添加AcOH(2.43当量)。30分钟后，添加NaBH(OAc)3(1.8当量)。 将RM在25℃下搅拌4h，淬灭(H2O)并萃取(DCM)。将合并的有机 层洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。制备型HPLC得到所需化 合物。
中间体的合成。
中间体A.2-(溴锌)乙酸叔丁酯(INT-A)
Figure BDA0003501765710001501
向Zn粉(6g，91.76mmol)在THF(120ml)中的溶液中添加三甲 基甲硅烷基氯(0.66g，6.12mmol，0.776ml)。在20℃下1h后，添加 2-溴乙酸叔丁酯(5.88ml，39.8mmol)，并将RM在60℃下搅拌2h。 TLC(石油醚:EtOAc，10:1)指示反应完成，得到2-(溴锌)乙酸叔丁酯(INT-A)，为灰色液体，其不经进一步纯化进入下一步使用。1H NMR (400MHz,MeCD3CN)δ2.03(s,2H),1.55(s,9H)。
中间体B.N-(氯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(INT-B)
Figure BDA0003501765710001502
在0℃下向氯磺酰基异氰酸酯(3.07ml，35.3mmol)在DCM(30ml) 中的溶液中添加叔丁醇(3.38ml，35.3mmol)在DCM(10ml)中的溶液。 将RM在0℃下搅拌2h，然后将所得黄色液体作为在DCM中的0.88 M溶液直接使用。
中间体C.1-甲基-3-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(氨磺酰基氨基)甲基] 哌啶-1-鎓三氟乙酸盐(INT-C)
Figure BDA0003501765710001511
步骤1：3-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。向 1-甲基吡唑-4-胺(2.0g，20.59mmol)在DCE(41ml)中的溶液中添加 AcOH(4.95g，82.4mmol，4.71ml)和3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.10 g，20.6mmol)。在25℃下1h后，添加NaBH(OAc)3(8.73g，41.2mmol)， 并将RM在0-10℃下搅拌12h。真空移除溶剂，并通过FCC(SiO2， 石油醚:EtOAc，10:1至0:1)纯化残留物，得到3-[(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为液体(Y＝78％)。1H NMR(400MHz, MeOD)δ7.19(s,1H),7.13(s,1H),3.96-3.85(m,1H),3.78(s,3H), 2.91-2.52(m,4H),1.75-1.73(m,1H),1.53-1.51(m,1H),1.50- 1.47(m,2H),1.43(s,9H)。
步骤2：1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-3-胺
在0℃下向3-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.1 g，14.6mmol)在THF(30ml)中的溶液中添加LiAlH4(5.55g，146.2 mmol)。0.5h后，将RM加热到70℃持续2h。缓慢添加H2O(5.55ml) 和10％的NaOH水溶液(5.55ml)。将悬浮液过滤，并将滤液真空浓缩， 得到1-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-3-胺，为油状物(Y＝95％)。
步骤3：3-[({[(叔丁氧基)羰基]氨基}磺酰基)(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)氨基]-1-甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸盐。在0℃下向1-甲基-N-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)哌啶-3-胺(200mg，1.03mmol)在DCM(2ml)中的溶液 中添加INT-B(1.17ml，1.03mmol，在DCM中0.88M)和DIPEA(538 μl，3.09mmol)的溶液。将RM在0℃下搅拌5h，然后真空浓缩。制 备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18，10μm，250x50mm；流动 相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B：15-45％，20min)得到3-[({[(叔丁氧基) 羰基]氨基}磺酰基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1-甲基哌啶-1-鎓三氟 乙酸盐，为白色固体(Y＝40％)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝374.2。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.72(s,1H),7.39(s,1H),4.92-4.51(m, 1H),3.91(s,3H),3.75-3.67(m,1H),3.46-3.34(m,1H),2.89(s,3 H),2.85-2.70(m,2H),2.13-2.01(m,2H),1.92-1.80(m,1H),1.53 (s,9H),1.41-1.29(m,1H)。
步骤4：1-甲基-3-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(氨磺酰基)氨基]哌啶-1- 鎓三氟乙酸盐。将3-[({[(叔丁氧基)羰基]氨基}磺酰基)(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)氨基]-1-甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸盐(131mg，268μmol，TFA) 在DCM(2ml)和TFA(0.4ml)中的混合物在25℃下搅拌3h。将RM 真空浓缩，得到1-甲基-3-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(氨磺酰基)氨基]哌啶 -1-鎓三氟乙酸盐(INT-C)，为白色固体(Y＝77％)。LCMS(ESI)：m/z： [M+H]+＝274.3。
中间体D.(2S)-1-甲基-2-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(氨磺酰基)氨基] 甲基}吡咯烷-1-鎓三氟乙酸盐(INT-D)
Figure BDA0003501765710001521
步骤1：(2S)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸 叔丁酯。在0℃下向(2S)-1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-2-甲酸(4.0g，18.6 mmol)在DMF(30ml)中的溶液中添加HATU(10.60g，27.9mmol)。 0.5h后，添加DIPEA(6.47ml，37.2mmol)和1-甲基吡唑-4-胺(1.80g， 18.6mmol)。将RM在25℃下搅拌2h。将溶液倒入冰:水(1:1，60ml) 中。将所得将混合物用EtOAc(2x50ml)萃取，用水(6x30ml)冲洗 并真空浓缩。FCC(SiO2，在石油醚中0至100％EtOAc)得到(2S)-2-[(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体(Y ＝77％)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝295.1。
步骤2：1-甲基-N-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-胺。 在0℃下向(2S)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸 叔丁酯(3.0g，10.2mmol)在THF(15ml)中的溶液中添加LiAlH4(3.87 g，101.9mmol)。将RM在70℃下搅拌2h，冷却到0℃，并用H2O(3.87 ml)和NaOH(10％水溶液，3.87ml)淬灭。将混合物搅拌0.5h并过滤。 将滤液真空浓缩，得到1-甲基-N-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H- 吡唑-4-胺，为黄色油状物(Y＝定量)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝ 195.1。
步骤3：(2S)-2-{[({[(叔丁氧基)羰基]氨基}磺酰基)(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)氨基]甲基}-1-甲基吡咯烷-1-鎓三氟乙酸盐。在25℃下向1- 甲基-N-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-胺(2.5g，12.9 mmol)在DCM(20ml)中的溶液中添加DIPEA(4.48ml，25.7mmol)。 将RM在25℃下搅拌0.5h，之后滴加N-氯磺酰基氨基甲酸叔丁酯 (INT-B，14.63ml，12.9mmol，在DCM中0.88M)。将RM在25℃ 下搅拌2h并真空浓缩。制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18， 10μm，250x50mm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B：1-25％， 20min)得到(2S)-2-{[({[(叔丁氧基)羰基]氨基}磺酰基)(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)氨基]甲基}-1-甲基吡咯烷-1-鎓三氟乙酸盐，为黄色油状物 (Y＝10％)。
步骤4：(2S)-1-甲基-2-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(氨磺酰基)氨基] 甲基}吡咯烷-1-鎓三氟乙酸盐(INT-D)。将在DCM(4ml)中的 (2S)-2-{[({[(叔丁氧基)羰基]氨基}磺酰基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基] 甲基}-1-甲基吡咯烷-1-鎓三氟乙酸盐(200mg，0.41mmol)和TFA(0.8 ml)在25℃下搅拌2h。将RM真空浓缩，得到(2S)-1-甲基-2-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(氨磺酰基)氨基]甲基}吡咯烷-1-鎓三氟乙酸盐 (INT-D)，为黄色油状物(Y＝99％)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝274.1。
中间体E.(2R)-1-甲基-2-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(氨磺酰基)氨基] 甲基}吡咯烷-1-鎓三氟乙酸盐(INT-E)
Figure BDA0003501765710001541
合成如INT-D，以(2R)-1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-2-甲酸得到 (2R)-1-甲基-2-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(氨磺酰基)氨基]甲基}吡咯烷 -1-鎓三氟乙酸盐(INT-E)开始，为棕色胶状物。LCMS(ESI)：m/z： [M+H]+＝274.1。
中间体F.3-[(S-氨基磺酰亚氨酰基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨 基]-1-甲基哌啶-1-鎓氯化物(Int-F)
Figure BDA0003501765710001551
将3-[({[(叔丁氧基)羰基]氨基}磺酰基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨 基]-1-甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸盐N-[(1-甲基-3-哌啶基)-(1-甲基吡唑-4- 基)氨磺酰基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，401.64μmol)在HCl(在EtOAc 中4M，3ml)中的溶液在25℃下搅拌0.5h。将溶液真空浓缩，得到 粗3-[(S-氨基磺酰亚氨酰基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-1-甲基哌啶-1-鎓氯化物，为黄色油状物。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]＝274.1。
中间体G.2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰氯(INT-G)
Figure BDA0003501765710001552
步骤1. 1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-1-酮。将3-氯-1-茚满-5-基-丙-1- 酮(40g，191.68mmol)在浓H2SO4(260ml)中的溶液在55℃下搅拌24 h。将RM滴加到冰-水(2l)中，并萃取所得混合物(EtOAc，500ml x 3)。将有机相洗涤(盐水，200ml x 3)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得 到3,5,6,7-四氢-2H-s-引达省-1-酮，为白色固体。Y＝82％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.50(s,1H),7.36(s,1H),3.11-3.09(m,2H),2.99- 2.93(m,4H),2.69-2.66(m,2H),2.16-2.11(m,2H)。
步骤2. 1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省。向3,5,6,7-四氢-2H-s-引达省-1- 酮(27g，156.77mmol)在MeOH(400ml)中的溶液中添加MsOH(22.32 ml，314mmol)和10％Pd(OH)2/C(在水中50％，12g)。将RM在25℃ 和H2(50psi)下搅拌48h。将悬浮液通过硅土垫过滤，并真空浓缩滤 液。FCC(SiO2，在石油醚中0-100％EtOAc)得到1,2,3,5,6,7-六氢-s- 引达省。Y＝73％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.00 (s,2H),2.83-2.79(m,8H),2.05-2.02(m,4H)。
步骤3. 4-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省。在0℃下向1,2,3,5,6,7-六 氢-s-引达省(15g，94.8mmol)在CCl4(200ml)中的溶液中添加I2(955 μl，4.74mmol)，接着在N2下经10分钟添加Br2(5.16ml，100mmol) 在CCl4(50ml)中的溶液。将RM在0℃下搅拌2h。通过添加饱和 NH4Cl水溶液(60ml)淬灭RM。萃取(DCM，400ml)溶液，洗涤(盐水 150ml和Na2S2O3水溶液50ml)并真空浓缩。FCC(SiO2，在石油醚中 0-100％EtOAc)得到4-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省，为无色油状物。 Y＝80％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(s,1H),3.09-3.02(m,4H), 2.96-2.90(m,4H),2.15-2.08(m,4H)。
步骤4. 2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酸叔丁酯。在0℃下 向4-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(5g，21.09mmol)在THF(500ml)中 的溶液中添加XPhos(1.01g，2.11mmol)和Pd(dppf)Cl2(965.40mg， 1.05mmol)。将RM搅拌0.5h。在0℃下添加溴-(2-叔丁氧基-2-氧代- 乙基)锌(INT-A，684.6ml，210.85mmol)。使RM升温至80℃并搅 拌7h。通过添加饱和NH4Cl水溶液(200ml)淬灭RM，并将所得悬浮 液通过硅土垫过滤。萃取(EtOAc，3x50ml)滤液，洗涤(盐水，50ml x 3)有机相，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。FCC(SiO2，在石油醚中0-100％ EtOAc)得到2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酸叔丁酯，为无色油 状物。Y＝78％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.95(s,1H),3.50(s,2H), 2.90-2.80(m,8H),2.11-2.01(m,4H),1.41(s,9H)。
步骤5. 2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酸。将2-(1,2,3,5,6,7- 六氢-s-引达省-4-基)乙酸叔丁酯(4.5g，16.52mmol)在TFA(15ml)和 DCM(15ml)中的溶液在25℃下搅拌2h。将RM真空浓缩。将残留 物与石油醚(20ml)一起研磨并过滤所得悬浮液，得到2-(1,2,3,5,6,7- 六氢-s-引达省-4-基)乙酸，为灰色固体。Y＝84％。1H NMR(400MHz, MeOD)δ6.95(s,1H),3.56(s,2H),2.87-2.80(m,8H),2.10-2.01(m, 4H)。
步骤6. 2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰氯。将 2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酸(100mg，462.37μmol)在SOCl2 (2ml)中的溶液在25℃下搅拌2h。将溶液真空浓缩，得到 2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰氯，为黄色油状物(Y＝92％)。 LCMS(ESI)：m/z：[M-Cl+MeOH]+＝231.1。
中间体H.1-甲基-4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(氨磺酰基)氨基]哌啶 -1-鎓氯化物(INT-H)
Figure BDA0003501765710001571
步骤1. 1-甲基-N-(1-甲基吡唑-4-基)哌啶-4-胺。在0℃下向1-甲 基吡唑-4-胺(2g，20.59mmol)在DCE(20ml)中的溶液中添加1-甲基 哌啶-4-酮(2.39ml，20.59mmol)和AcOH(2.00ml，34.97mmol)并搅 拌1h。在0℃下添加NaBH(OAc)3(13.09g，61.8mmol)，并将RM在25℃下搅拌1h。将RM真空浓缩。FCC(SiO2，在石油醚中20-100％ EtOAc)，得到1-甲基-N-(1-甲基吡唑-4-基)哌啶-4-胺，为油状物(Y＝ 80％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.18(s,1H),7.12(s,1H),3.77(s, 3H),2.89-2.80(m,3H),2.27(s,3H),2.16-2.06(m,2H),2.01-1.92(m, 2H),1.52-1.38(m,2H)。
步骤2.N-[(1-甲基-4-哌啶基)-(1-甲基吡唑-4-基)氨磺酰基]氨基甲 酸叔丁酯。在0℃下向1-甲基-N-(1-甲基吡唑-4-基)哌啶-4-胺(1.0g， 5.15mmol)在DCM(10ml)中的溶液中添加N-氯磺酰基氨基甲酸叔丁 酯(INT-B，0.88M，7ml)并搅拌1h。添加DIPEA(4.48ml，25.74 mmol)，并将RM在25℃下搅拌1h。将RM真空浓缩。制备型HPLC (柱：Phenomenex LunaC18，10μm，250x100mm；流动相：[水(0.1％ TFA)-ACN]；B：0-25％，45min)得到N-[(1-甲基-4-哌啶基)-(1-甲基 吡唑-4-基)氨磺酰基]氨基甲酸叔丁酯的TFA盐，为白色固体(Y＝60％)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝374.1。
步骤3. 1-甲基-4-[(1-甲基吡唑-4-基)-氨磺酰基-氨基]哌啶。将 N-[(1-甲基-4-哌啶基)-(1-甲基吡唑-4-基)氨磺酰基]氨基甲酸叔丁酯的 TFA盐(380mg，803μmol)在HCl(在EtOAc中4M，3ml)中的溶液 在25℃下搅拌1h。将RM真空浓缩，得到1-甲基-4-[(1-甲基吡唑-4- 基)-氨磺酰基-氨基]哌啶，为白色固体。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝ 274.1。
实施例1. 2-[4-氟-2,6-双(丙烷-2-基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)(1-甲基哌啶-3-基)氨磺酰基]乙酰胺钠盐。
Figure BDA0003501765710001581
步骤1：4-氟-2,6-二异丙烯基-苯胺。使用2,6-二溴-4-氟-苯胺按 照一般程序A进行。FCC(SiO2，石油醚:EtOAc，10:1至5:1)得到4- 氟-2,6-二异丙烯基-苯胺，为浅黄色油状物(Y＝70％)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ6.69(d,J＝9Hz,2H),5.32(s,2H),5.09(s,2H),3.60-3.80(br.s,2H),2.07(s,6H)。
步骤2：4-氟-2,6-双(丙烷-2-基)苯胺。使用4-氟-2,6-二异丙烯基- 苯胺按照一般程序B进行，得到4-氟-2,6-双(丙烷-2-基)苯胺，为棕色 油状物(Y＝98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.76(d,J＝10Hz,2H), 3.6-3.5(br.s,2H),2.98-2.91(m,2H),1.26(d,J＝7Hz,12H)。
步骤3：2-溴-5-氟-1,3-双(丙烷-2-基)。使用4-氟-2,6-双(丙烷-2- 基)苯胺按照一般程序C进行。FCC(SiO2，石油醚:EtOAc，100:1)得 到2-溴-5-氟-1,3-双(丙烷-2-基)，为黄色油状物(Y＝26％)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ7.07(d,J＝10Hz,2H),3.42-3.35(m,2H), 1.18(d,J＝7Hz,12H)。
步骤4：2-[4-氟-2,6-双(丙烷-2-基)苯基]乙酸叔丁酯。使用2-溴-5- 氟-1,3-双(丙烷-2-基按照一般程序D进行。FCC(SiO2，石油醚:EtOAc， 100:1至97:3)得到2-[4-氟-2,6-双(丙烷-2-基)苯基]乙酸叔丁酯，为黄 色油状物(Y＝44％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.84(d,J＝10Hz, 2H),3.70(s,2H),3.22-3.13(m,2H),1.43(s,9H),1.20(d,J＝7Hz,12H)。
步骤5：2-[4-氟-2,6-双(丙烷-2-基)苯基]乙酸。使用2-[4-氟-2,6- 双(丙烷-2-基)苯基]乙酸叔丁酯按照一般程序E进行，得到粗2-[4-氟 -2,6-双(丙烷-2-基)苯基]乙酸，为棕色固体。1H NMR(400MHz,MeOD) δ6.84(d,J＝10Hz,2H),3.77(s,2H),3.22-3.15(m,2H),1.21(d,J＝7 Hz,12H)。
步骤6：2-[4-氟-2,6-双(丙烷-2-基)苯基]乙酸。使用2-[4-氟-2,6- 双(丙烷-2-基)苯基]乙酸按照一般程序F进行，得到粗2-[4-氟-2,6-双 (丙烷-2-基)苯基]乙酸，为无色液体。LCMS in MeOH ESI):m/z： [M-Cl+MeOH]+＝253.2。
步骤7：2-[4-氟-2,6-双(丙烷-2-基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)(1-甲基哌啶-3-基)氨磺酰基]乙酰胺。使用1-甲基-3-[(1-甲基吡唑-4- 基)]-氨磺酰基-氨基]哌啶(INT-C)和2-[4-氟-2,6-双(丙烷-2-基)苯基]乙 酸按照一般程序G进行。制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18， 5μm，100x30mm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B：20-60％，10min)得到2-[4-氟-2,6-双(丙烷-2-基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)(1-甲基哌啶-3-基)氨磺酰基]乙酰胺的钠盐，为白色固体(Y＝11％)。 LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝494.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.75 (s,1H),7.37(s,1H),6.92(s,1H),6.89(s,1H),4.64-4.54(m,1H),3.93 (s,3H),3.79(s,2H),3.69-3.58(m,1H),3.10-3.01(m,2H),2.84(s,3H),2.80-2.66(m,2H),2.05-1.92(m,2H),1.89-1.73(m,1H),1.66- 1.28(m,2H),1.24(d,J＝7Hz,12H)。
实施例2.N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(1-甲基哌啶-3-基)氨磺酰 基]-2-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺钠盐
Figure BDA0003501765710001601
步骤1：2-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰氯。使用2-[3-甲基-5-(三 氟甲基)苯基]乙酸按照一般程序F进行，得到2-[3-甲基-5-(三氟甲基) 苯基]乙酰氯，为黄色油状物(Y＝定量)。
步骤2：N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(1-甲基哌啶-3-基)氨磺酰 基]-2-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。使用1-甲基-3-[(1-甲基吡唑 -4-基)-氨磺酰基-氨基]哌啶(INT-C)和2-[3-甲基-5-(三氟甲基)苯基]乙 酰氯按照一般程序G进行。制备型HPLC(柱：Agela Durashell 10μm， 250x50mm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B：5-35％，20min)得到N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(1-甲基哌啶-3-基)氨磺酰基]-2-[3-甲基 -5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的钠盐，为白色固体(Y＝30％)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H]+＝474.1。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.48(s,1H), 7.43(s,1H),7.39(s,1H),7.36(s,1H),7.17(s,1H),4.42-4.34(m,1H), 3.80(s,3H),3.52(s,2H),3.48(s,1H),3.17-3.14(m,1H),2.67(s,3H),2.47-2.41(m,5H),1.90-1.84(m,2H),1.76-1.68(m,1H),1.18-1.07 (m,1H)。
实施例3. 2-(3,5-二甲基苯基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(1-甲基 哌啶-3-基)氨磺酰基]乙酰胺钠盐
Figure BDA0003501765710001611
步骤1：4-溴-2,6-双(丙烷-2-基)苯胺。在0℃和N2下向2,6-双(丙 烷-2-基)苯胺(8.52ml，45.1mmol)在DMF(120ml)中的溶液中滴加 NBS(8.03g，45.1mmol)在DMF(40ml)中的溶液。将RM在25℃下 搅拌2h。将RM在水(150ml)与EtOAc(100ml x 3)之间分配。将有 机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到4-溴-2,6-双(丙烷-2- 基)苯胺，为白色固体(Y＝87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.96 (s,2H),4.77(s,2H),3.05-2.98(m,2H),1.13(d,J＝8Hz,12H)。
步骤2：1-溴-3,5-双(丙烷-2-基)苯。在-5℃下经10分钟向4-溴-2,6- 双(丙烷-2-基)苯胺(4.0g，15.6mmol)在6M HCl(40ml)中的溶液中分 次添加NaNO2(2.69g，39.0mmol)。在-5℃下添加H3PO2(10.15g， 156mmol)，并将RM搅拌12h。将RM用EtOAc(30ml x 3)萃取。 将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。FCC(SiO2，石油醚: EtOAc，1:0至9:1)得到1-溴-3,5-双(丙烷-2-基)苯，为白色固体(Y＝ 96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22(d,J＝1Hz,2H),7.10(s, 1H),2.89-2.80(m,2H),1.18(d,J＝4Hz,12H)。
步骤3：2-[3,5-双(丙烷-2-基)苯基]乙酸叔丁酯。使用1-溴-3,5-双 (丙烷-2-基)苯按照一般程序D进行。FCC(SiO2，石油醚:EtOAc，1:0 至10:1)得到2-[3,5-双(丙烷-2-基)苯基]乙酸叔丁酯，为白色固体(Y＝ 34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.97(s,1H),6.92(s,2H),3.48 (s,2H),2.80-2.87(m,2H),1.40(s,9H),1.18(d,J＝7Hz,12H)。
步骤4：2-[3,5-双(丙烷-2-基)苯基]乙酸。使用2-[3,5-双(丙烷-2- 基)苯基]乙酸叔丁酯按照一般程序E进行。FCC(SiO2，石油醚: EtOAc，1:0至10:1)得到2-[3,5-双(丙烷-2-基)苯基]乙酸，为黄色固体 (Y＝88％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.23(s,1H),6.97(s,1H), 6.93(s,2H),3.49(s,2H),2.87-2.80(m,2H),1.18(d,J＝8Hz,12H)。
步骤5：2-[3,5-双(丙烷-2-基)苯基]乙酰氯。使用2-[3,5-双(丙烷-2- 基)苯基]乙酸按照一般程序F进行。混合物直接用于下一步。
步骤6：2-(3,5-二甲基苯基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(1-甲基哌 啶-3-基)氨磺酰基]乙酰胺。使用1-甲基-3-[(1-甲基吡唑-4-基)-氨磺酰 基-氨基]哌啶(INT-C)和2-[3,5-双(丙烷-2-基)苯基]乙酰氯按照一般程 序G进行。制备型HPLC(柱：Huapu C8Extreme BDS，5μm，150x 30mm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B：30-50％，10min) 得到2-(3,5-二甲基苯基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(1-甲基哌啶-3-基) 氨磺酰基]-乙酰胺的钠盐，为白色固体(Y＝12％)。LCMS(ESI)：m/z： [M+H]+＝476.2。1H NMR(MeOD,400MHz)δ7.19(s,1H),7.09(s,1H), 7.07(d,J＝1Hz,2H),7.02(s,1H),4.43-4.35(m,1H),3.74(s,3H), 3.43(s,2H),3.37(d,J＝9Hz,1H),3.02(d,J＝12Hz,1H),2.92-2.85 (m,2H),2.53(s,3H),2.27-2.24(m,2H),1.89-1.70(m,3H),1.24(d,J ＝8Hz,12H),1.10-0.99(m,1H)。
实施例4. 2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)(1-甲基哌啶-3-基)氨磺酰基]乙酰胺。
Figure BDA0003501765710001631
步骤1：2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]乙酰氯。使用2-[3,5-双(三氟 甲基)苯基]乙酸按照一般程序F进行，得到粗2-[3-氯-5-(三氟甲基) 苯基]乙酰氯，为白色固体。
步骤2：2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(1- 甲基哌啶-3-基)氨磺酰基]乙酰胺。使用1-甲基-3-[(1-甲基吡唑-4-基)- 氨磺酰基-氨基]哌啶(INT-C)和2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]乙酰氯按照 一般程序G进行。制备型HPLC(柱：AgelaDurashell 10μm，250x50 mm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B：5-38％，20min)得到 2-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(1-甲基哌啶-3- 基)氨磺酰基]乙酰胺的钠盐，为白色固体(Y＝10％)。LCMS(ESI)： m/z：[M+H]+＝494.0。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.64(s,1H),7.60(d, J＝5Hz,2H),7.41(s,1H),7.21(s,1H),4.40-4.34(m,1H),3.81(s,3H), 3.54(s,2H),3.53-3.51(m,1H),3.20(d,J＝15Hz,1H),2.72(s,3H), 2.51(t,J＝11Hz,2H),1.95-1.85(m,2H),1.81-1.67(m,1H),1.22- 1.08(m,1H)。
实施例5. 2-[3,5-双(丙烷-2-基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)({[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基})氨磺酰基]乙酰胺钠盐
Figure BDA0003501765710001632
步骤1：4-溴-2,6-双(丙烷-2-基)苯胺。参见实施例3步骤1。
步骤2：1-溴-3,5-双(丙烷-2-基)苯。参见实施例3步骤2。
步骤3：1-乙烯基-3,5-双(丙烷-2-基)苯。在25℃和N2气氛下向 1-溴-3,5-二异丙基-苯(2.3g，9.5mmol)在二噁烷(36ml)和H2O(4ml) 中的溶液中添加Cs2CO3(9.32g，28.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.05g，1.4 mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.20g，14.3 mmol，2.43ml)。将RM在120℃下搅拌12h。真空移除溶剂。FCC (EtOAc:石油醚，0:1至10:1)得到1-乙烯基-3,5-双(丙烷-2-基)苯，为无 色油状物(Y＝45％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.13(s,2H),7.00 (s,1H),6.73-6.65(m,1H),5.79(dd,J＝1,18Hz,1H),5.20(dd,J＝1, 11Hz,1H),2.90-2.80(m,2H),1.20(d,J＝7Hz,12H)。
步骤4：2-[3,5-双(丙烷-2-基)苯基]乙酸。向1,3-二异丙基-5-乙烯 基-苯(400mg，2.1mmol)在H2O(5ml)和DME(20ml)中的溶液中添 加I2(108mg，425μmol，86μl)。将RM在25℃下搅拌2分钟。缓慢 添加过硫酸氢钾制剂(2.61g，4.3mmol)。将RM在25℃下搅拌12h。将混合物用饱和Na2S2O3溶液(15ml)淬灭。将所得混合物萃取 (EtOAc，5ml)并碱化至pH 13(饱和Na2CO3水溶液)。收集水相，用2 M HCl酸化至pH 2，用EtOAc(5ml x 3)萃取，干燥(Na2SO4)并真空 浓缩，得到2-[3,5-双(丙烷-2-基)苯基]乙酸，为无色油状物，其不经进 一步纯化即使用(Y＝53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15- 12.25(br.s,1H),6.97(s,1H),6.92(s,2H),3.49(s,2H),2.88-2.78(m, 2H),1.18(d,J＝7Hz,12H)。
步骤5：2-[3,5-双(丙烷-2-基)苯基]乙酰氯。参见实施例3步骤5。
步骤6：2-[3,5-双(丙烷-2-基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)({[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基})氨磺酰基]乙酰胺。使用(2S)-1-甲 基-2-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(氨磺酰基)氨基]甲基}吡咯烷-1-鎓三氟 乙酸盐(INT-D)和2-(3,5-二异丙基苯基)乙酰氯按照一般程序G进行。 制备型HPLC(柱：Agela Durashell 10μm，250x50mm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B：10-40％，20min)得到2-[3,5-双(丙烷-2- 基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)({[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}) 氨磺酰基]乙酰胺的钠盐，为白色固体(Y＝12％)。LCMS(ESI)：m/z： [M+H]+＝476.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.20(s,1H),7.06(s,3H), 7.01(s,1H),4.25(dd,J＝3,16Hz,1H),3.93-3.81(m,1H),3.72(dd,J ＝5,16Hz,1H),3.65(s,3H),3.44-3.38(m,3H),3.20-3.11(m,1H), 2.94(s,3H),2.90-2.83(m,2H),2.08-1.94(m,3H),1.90-1.78(m,1H), 1.23(d,J＝7Hz,12H)。
实施例6. 2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(1- 甲基哌啶-3-基)氨磺酰基]乙酰胺钠盐。
Figure BDA0003501765710001651
步骤1：2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙酰氯。一般程序F，使用2-[3,5- 双(三氟甲基)苯基]乙酸，得到2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙酰氯，为白 色固体(Y＝94％)。
步骤2：2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(1- 甲基哌啶-3-基)氨磺酰基]乙酰胺。使用1-甲基-3-[(1-甲基吡唑-4-基)- 氨磺酰基-氨基]哌啶(INT-C)和2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙酰氯按照 一般程序G进行。制备型HPLC(柱：AgelaDurashell 10μm 250x50 mm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B：5-38％，20min)得到 2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(1-甲基哌啶-3-基) 氨磺酰基]乙酰胺的钠盐，为白色固体(Y＝5％)。LCMS(ESI)：m/z： [M+H]+＝526.1。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.93(s,2H),7.84(s,1H), 7.44(s,1H),7.20(s,1H),4.36-4.32(m,1H),3.81(s,3H),3.63(s,2H), 3.51-3.48(m,1H),3.18-3.13(m,1H),2.68(s,3H),2.52-2.31(m,2H), 1.92-1.85(m,2H),1.84-1.62(m,1H),1.21-1.08(m,1H)。
实施例7. 2-[3,5-双(丙烷-2-基)苯基]-N-[(3,4-二甲基-1,2-噁唑-5- 基)(1-甲基哌啶-3-基)氨磺酰基]乙酰胺钠盐。
Figure BDA0003501765710001661
步骤1：3-[(3,4-二甲基-1,2-噁唑-5-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。 向二甲基-1,2-噁唑-5-胺(1g，8.9mmol)在DCE(17.8ml)中的溶液中添 加3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.55g，17.8mmol)和AcOH(2.04ml， 35.7mmol)。将RM在25℃下搅拌1h。在0与10℃之间添加NaBH(OAc)3(3.78g，17.8mmol)。将RM在25℃下搅拌2天。添加 饱和Na2CO3(20ml)。将所得混合物用DCM(10ml x 3)萃取并真空浓 缩。制备型HPLC(柱：Agela Durashell 10μm250x50mm；流动相： [水(0.1％TFA)-ACN]；B：20-50％，20min)得到3-[(3,4-二甲基-1,2-噁唑-5-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体(Y＝95％)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H]+＝296.2。
步骤2：N-(3,4-二甲基-1,2-噁唑-5-基)-1-甲基哌啶-3-胺。向3-[(3,4- 二甲基-1,2-噁唑-5-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，5.1mmol)在 THF(15ml)中的溶液中添加LiAlH4(1.93g，50.8mmol)。将RM在 0℃下搅拌0.5h，然后在70℃下搅拌2h。添加水(1.93ml)、NaOH(10％ 水溶液，1.93ml)和DCM:MeOH(v:v＝10:1，20ml)，并将混合物搅 拌15分钟。将混合物过滤，并真空浓缩滤液。FCC(SiO2，石油醚: EtOAc，10:1至1:1)得到N-(3,4-二甲基-1,2-噁唑-5-基)-1-甲基哌啶-3- 胺，为黄色固体(Y＝44％)。
步骤3：3-[({[(叔丁氧基)羰基]氨基}磺酰基)(3,4-二甲基-1,2-噁唑 -5-基)氨基]-1-甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸盐。向N-(3,4-二甲基-1,2-噁唑 -5-基)-1-甲基哌啶-3-胺(50mg，0.24mmol)在DCM(1ml)中的溶液中 添加N-氯磺酰基氨基甲酸叔丁酯(INT-B，0.68mmol，0.77ml，在 DCM中0.88M)和DIPEA(125μl，716.7μmol)的溶液。将RM在0℃ 下搅拌12h。将溶剂真空浓缩。制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 5μm 100x30mm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B：15-45％， 12min)得到3-[({[(叔丁氧基)羰基]氨基}磺酰基)(3,4-二甲基-1,2-噁唑 -5-基)氨基]-1-甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸盐，为白色固体(Y＝42％)。
步骤4：3-[(3,4-二甲基-1,2-噁唑-5-基)(氨磺酰基)氨基]-1-甲基哌 啶-1-鎓三氟乙酸盐。向3-[({[(叔丁氧基)羰基]氨基}磺酰基)(3,4-二甲 基-1,2-噁唑-5-基)氨基]-1-甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸盐(40mg，79.6μmol) 在DCM(1ml)中的溶液中添加TFA(0.2ml，2.7mmol)。将RM在25℃ 下搅拌2h。真空移除溶剂，得到3-[(3,4-二甲基-1,2-噁唑-5-基)(氨磺 酰基)氨基]-1-甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸盐，为红色油状物(Y＝94％)。 LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝289.1。
步骤5：2-[3,5-双(丙烷-2-基)苯基]-N-[(3,4-二甲基-1,2-噁唑-5- 基)(1-甲基哌啶-3-基)氨磺酰基]乙酰胺。使用3-[(3,4-二甲基-1,2-噁唑 -5-基)(氨磺酰基)氨基]-1-甲基哌啶-1-鎓三氟乙酸盐和2-(3,5-二异丙 基苯基)乙酰氯按照一般程序G进行(参见实施例3)。通过制备型 HPLC(柱：Xtimate C18 5μm 150x25mm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B：25-55％，10min)纯化，得到2-[3,5-双(丙 烷-2-基)苯基]-N-[(3,4-二甲基-1,2-噁唑-5-基)(1-甲基哌啶-3-基)氨磺酰 基]乙酰胺的钠盐，为白色固体(Y＝18％)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝491.3。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.03(s,2H),6.95(s,1H),4.95- 4.64(m,2H),3.75-3.61(m,1H),3.43(s,2H),3.26-3.15(m,1H),2.96 -2.74(m,2H),2.73(s,3H),2.72-2.51(m,1H),2.18(s,3H),2.07-1.94 (m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.81(s,3H),1.75-1.65(m,1H),1.24(d,J ＝7Hz,12H),1.16-0.99(m,1H)。
实施例8. 2-[3-氯-5-(丙烷-2-基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)({[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基})氨磺酰基]乙酰胺钠盐
Figure BDA0003501765710001681
步骤1：3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)苯胺。使用3-溴-5-氯苯胺按照一般 程序A进行。FCC(石油醚:EtOAc，1:0至3:1)得到3-氯-5-(丙-1-烯-2- 基)苯胺，为黄色油状物(Y＝78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.84 (s,1H),6.64(s,1H),6.60(s,1H),5.32(s,1H),5.08(s,1H),3.75-3.55(br. s,2H),2.09(s,3H)。
步骤2：3-氯-5-(丙烷-2-基)苯胺。使用3-氯-5-(丙-1-烯-2-基)苯胺 按照一般程序B进行。FCC(石油醚:EtOAc，1:0至3:1)得到3-氯-5-(丙 烷-2-基)苯胺，为无色油状物(Y＝65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.62(s,1H),6.51-6.50(m,1H),6.43-6.42(m,1H),3.75-3.55(br.s, 2H),2.83-2.73(m,1H),1.21(d,J＝7Hz,6H)。
步骤3：1-溴-3-氯-5-(丙烷-2-基)苯。在0℃下向3-氯-5-异丙基- 苯胺(1.0g，5.9mmol)在HBr(12ml，48％水溶液)和H2O(12ml)中的 溶液中缓慢添加NaNO2(1.22g，17.7mmol)在H2O(6ml)中的溶液。 将RM在0℃下搅拌1h。在0℃下添加在H2O(18ml)中的CuBr2(3.95 g，17.7mmol)。将RM在20℃和N2下搅拌18h。将RM用EtOAc(10 ml x 3)萃取，用盐水(3ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过FCC (SiO2，石油醚:EtOAc，1:0至10:1)纯化，得到1-溴-3-氯-5-(丙烷-2- 基)苯，为无色油状物(Y＝32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(s, 1H),7.26(s,1H),7.15(s,1H),2.92-2.81(m,1H),1.24(d,J＝7Hz, 6H)。
步骤4：2-[3-氯-5-(丙烷-2-基)苯基]乙酸叔丁酯。使用1-溴-3-氯 -5-(丙烷-2-基)苯按照一般程序D进行。制备型TLC(SiO2，石油醚: EtOAc，10:1)得到2-[3-氯-5-(丙烷-2-基)苯基]乙酸叔丁酯，为无色油 状物(Y＝40％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.13(s,1H),7.09(s,1H), 7.07(s,1H),3.51(s,2H),2.92-2.85(m,1H),1.44(s,9H),1.24(d,J＝7 Hz,6H)。
步骤5：2-[3-氯-5-(丙烷-2-基)苯基]乙酸。使用2-[3-氯-5-(丙烷-2- 基)苯基]乙酸叔丁酯按照一般程序E进行。用Na2CO3水溶液将残留 物调节至pH 9，并将混合物用EtOAc(5ml x 3)洗涤。用1M HCl将 水相调节至pH 3，并萃取所得混合物(EtOAc，5ml x 3)。将合并的有 机相洗涤(盐水，2ml)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到2-[3-氯-5-(丙 烷-2-基)苯基]乙酸，为棕色油状物(Y＝88％)。LCMS(ESI)：m/z：[M-H]-＝210.9。
步骤6：2-[3-氯-5-(丙烷-2-基)苯基]乙酰氯。使用2-[3-氯-5-(丙烷 -2-基)苯基]乙酸按照一般程序F进行，得到粗2-[3-氯-5-(丙烷-2-基) 苯基]乙酰氯，为油状物。在MeOH中的LCMS(ESI)：m/z： [M-Cl+MeOH]+＝231.3
步骤7：2-[3-氯-5-(丙烷-2-基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)({[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基})氨磺酰基]乙酰胺。使用1-甲基 -4-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基-氨磺酰基-氨基]吡唑(INT-D)和 2-[3-氯-5-(丙烷-2-基)苯基]乙酰氯按照一般程序G进行。制备型HPLC (柱：Agela Durashell 10μm 250x50mm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B：3-22％，22min)得到2-[3-氯-5-(丙烷-2-基)苯 基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)({[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基})氨磺 酰基]乙酰胺的钠盐，为白色固体(Y＝15％)。1HNMR(400MHz, MeOD)δ7.23(s,1H),7.19(s,1H),7.18(s,1H),7.16-7.13(m,2H), 4.20(dd,J＝3,16Hz,1H),3.89-3.81(m,1H),3.76-3.69(m,4H),3.42 (s,3H),3.21-3.12(m,1H),2.95(s,3H),2.92-2.85(m,1H),2.11-1.96 (m,3H),1.90-1.80(m,1H),1.23(d,J＝7Hz,6H)。LCMS(ESI)：m/z： [M+H]+＝468.2。
实施例9. 2-[4-氟-3,5-双(丙烷-2-基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)({[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基})氨磺酰基]乙酰胺钠盐。
Figure BDA0003501765710001701
步骤1：5-溴-2-氟-1,3-双(丙烷-2-基)苯。在0℃下向4-溴-2,6-双(丙 烷-2-基)苯胺(2.0g，7.8mmol)在HBF4(10ml)中的溶液中缓慢添加Cu (99mg，1.6mmol)。然后将RM用在H2O(3ml)中的NaNO2(539mg， 7.8mmol)处理，并将所得RM在20℃下搅拌16h。将混合物真空浓 缩。FCC(SiO2，石油醚:EtOAc，100:1至5:1)得到5-溴-2-氟-1,3-双(丙 烷-2-基)苯，为棕色油状物(Y＝35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.31(d,J＝6Hz,2H),3.17-3.11(m,2H),1.19(d,J＝7Hz,12H)。
步骤2：2-[4-氟-3,5-双(丙烷-2-基)苯基]乙酸叔丁酯。使用5-溴-2- 氟-1,3-双(丙烷-2-基)苯按照一般程序D进行。FCC(SiO2，石油醚: EtOAc，100:1至5:1)得到2-[4-氟-3,5-双(丙烷-2-基)苯基]乙酸叔丁酯， 为无色油状物(Y＝44％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.00(d,J＝7 Hz,2H),3.47(s,2H),3.24-3.17(m,2H),1.43(s,9H),1.24(d,J＝7Hz, 12H)。
步骤3：2-[4-氟-3,5-双(丙烷-2-基)苯基]乙酸。使用2-[4-氟-3,5- 双(丙烷-2-基)苯基]乙酸叔丁酯按照一般程序E进行，得到2-[4-氟-3,5- 双(丙烷-2-基)苯基]乙酸，为棕色油状物(Y＝定量)。LCMS(ESI)：m/z： [M-H]-＝237.0。
步骤4：2-[4-氟-3,5-双(丙烷-2-基)苯基]乙酰氯。使用2-[4-氟-3,5- 双(丙烷-2-基)苯基]乙酸按照一般程序F进行，得到2-[4-氟-3,5-双(丙 烷-2-基)苯基]乙酰氯，为棕色油状物(Y＝定量)。在MeOH中的LCMS (ESI)：m/z：[M-Cl+MeOH]+＝253.2。
步骤5：2-[4-氟-3,5-双(丙烷-2-基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)({[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基})氨磺酰基]乙酰胺。使用1-甲基 -4-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基-氨磺酰基-氨基]吡唑(INT-D)和 2-[4-氟-3,5-双(丙烷-2-基)苯基]乙酰氯按照一般程序G进行。制备型 HPLC(柱：Agela Durashell 10μm 250x50mm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B：13-43％，22min)得到2-[4-氟-3,5-双(丙烷-2- 基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)({[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}) 氨磺酰基]乙酰胺的钠盐，为白色固体(Y＝13％)。1H NMR(400MHz, MeOD)δ7.29(d,J＝4Hz,2H),7.21(s,1H),7.19(s,1H),4.35-4.31(m, 1H),3.96-3.93(m,1H),3.88-3.82(m,1H),3.80(s,3H),3.51-3.49(m, 2H),3.41(s,2H),3.30-3.24(m,2H),3.05(s,3H),2.15-2.07(m,3H), 1.96-1.91(m,1H),1.33(t,J＝7Hz,12H)。1H NMR(400MHz, ACN-d3)δ7.11(s,1H),7.10-7.07(m,3H),4.13(dd,J＝3,16Hz,1H), 3.73-3.69(m,1H),3.66(s,3H),3.62(dd,J＝5,16Hz,1H),3.37(d,J＝ 5Hz,2H),3.36-3.25(m,1H),3.26-3.12(m,2H),3.10-2.02(m,1H), 2.83(s,3H),2.98-1.95(m,2H),1.91-1.90(m,1H),1.82-1.77(m,1H), 1.21(t,J＝7Hz,12H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝494.3。
实施例10.N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)({[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基] 甲基})-氨磺酰基]-2-[3-(丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺钠盐。
Figure BDA0003501765710001721
步骤1：3-(丙-1-烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯胺。使用3-溴-5-(三氟甲 基)苯胺按照一般程序A进行。FCC(SiO2，石油醚:EtOAc，1:0至5:1) 得到3-(丙-1-烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯胺，为无色油状物(Y＝81％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.99(s,1H),6.96(s,1H),6.84(s,1H),5.35 (s,1H),5.10(s,1H),2.11(s,3H)。
步骤2：3-(丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯胺。使用3-(丙-1-烯-2- 基)-5-(三氟甲基)苯胺按照一般程序B进行，得到3-(丙烷-2-基)-5-(三 氟甲基)苯胺，为无色油状物(Y＝98％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 6.78(s,1H),6.75(s,2H),2.88-2.77(m,1H),1.22(d,J＝7Hz,6H)。
步骤3：1-溴-3-(丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯。使用3-异丙基-5-(三 氟甲基)苯胺按照一般程序C进行。FCC(SiO2，石油醚:EtOAc，1:0 至10:1)得到1-溴-3-(丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯，为无色油状物(Y＝ 43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.55(s,1H),7.40(s, 1H),3.02-2.89(m,1H),1.28(d,J＝7Hz,6H)。
步骤4：2-[3-(丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯基]乙酸叔丁酯。使用1- 溴-3-(丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯按照一般程序D进行。FCC(SiO2， 石油醚:EtOAc，1:0至10:1)得到2-[3-(丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯基] 乙酸叔丁酯，为无色油状物(Y＝52％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.41(s,2H),7.38(s,1H),3.62(s,2H),3.05-2.94(m,1H),1.44(s,9H),1.28(d,J＝7Hz,6H)。
步骤5：2-[3-(丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯基]乙酸。使用2-[3-(丙 烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯基]乙酸叔丁酯按照一般程序E进行。用饱和 Na2CO3水溶液将残留物调节至pH9并萃取(EtOAc，3ml x 3)。用1M HCl将水相调节至pH 3并萃取(EtOAc，3ml x 3)。洗涤(盐水，2ml x 1)合并的有机相，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到2-[3-(丙烷-2- 基)-5-(三氟甲基)苯基]乙酸，为棕色油状物(Y＝81％)。LCMS(ESI)： m/z：[M-H]+＝244.9。
步骤6：2-[3-(丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯基]乙酰氯。使用2-[3-(丙 烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯基]乙酸按照一般程序F进行，得到2-[3-(丙 烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯基]乙酰氯，为棕色油状物(Y＝79％)。
步骤7：N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)({[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲 基})氨磺酰基]-2-[3-(丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。使用1-甲 基-4-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基-氨磺酰基-氨基]吡唑(INT-D)和 2-[3-(丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯基]乙酰氯按照一般程序G进行。制 备型HPLC(柱：Waters Xbridge 5μm 150x25mm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B：25-55％，10min)得到N-[(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)({[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基})氨磺酰基]-2-[3-(丙烷-2-基)-5-(三 氟甲基)苯基]-乙酰胺的钠盐，为白色固体(Y＝12％)。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ7.48(s,2H),7.41(s,1H),7.29(s,1H),7.20(s,1H),4.20 (dd,J＝3,16Hz,1H),3.87-3.79(m,1H),3.77-3.70(m,4H),3.52(s,2H),3.43-3.42(m,1H),3.20-3.12(m,1H),3.03-2.96(m,1H),2.94(s, 3H),2.12-1.92(m,3H),1.91-1.78(m,1H),1.27(d,J＝7Hz,6H)。 LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝502.2。
实施例11. 2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)-N-[(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)({[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基})氨磺酰基]乙酰胺钠盐。
Figure BDA0003501765710001741
步骤1：4-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省。将1,2,3,5,6,7-六氢-s-引 达省-4-胺(370mg，2.14mmol)分散在HBr(2.0ml，17.7mmol，48％ 水溶液)和H2O(2ml)中并冷却到0℃。将RM用NaNO2(162mg，2.4 mmol)在H2O(2ml)中的溶液处理，并将RM搅拌20分钟。分次添加在H2O(2ml)中的CuBr2(232mg，1.0mmol)。将RM在25℃下搅拌 16h。萃取RM(EtOAc，30ml x 3)并真空浓缩。制备型TLC(石油醚) 得到4-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省，为黄色固体(Y＝39％)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δppm 7.03(s,1H),2.94-2.77(m,8H),2.06- 1.99(m,4H)。
步骤2：2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酸叔丁酯。使用4- 溴-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省按照一般程序D进行。制备型TLC(石油 醚:EtOAc，10:1)得到2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酸叔丁酯， 为黄色油状物(Y＝13％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.94(s,1H), 3.49(s,2H),2.83(q,J＝8Hz,8H),2.10-1.98(m,4H),1.41(s,9H)。
步骤3：2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酸。使用 2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酸叔丁酯按照一般程序E进行， 得到2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酸，为黄色油状物(Y＝ 97％)。LCMS(ESI)：m/z：[M-H]-＝215.0。
步骤4：2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰氯。使用 2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酸按照一般程序F进行，得到 2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰氯，为黄色油状物(Y＝96％)。 在MeOH中的LCMS(ESI)：m/z：[M-Cl+MeOH]+＝231.1。
步骤5：2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)({[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基})氨磺酰基]乙酰胺。使用1-甲基 -4-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基-氨磺酰基-氨基]吡唑(INT-D)和 2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰氯按照一般程序G进行。制备 型HPLC(柱：Agela Durashell 10μm 250x50mm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B：13-43％，22min)得到2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引 达省-4-基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)({[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲 基})氨磺酰基]乙酰胺的钠盐，为白色固体(Y＝6％)。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ7.29(s,1H),7.27(s,1H),6.95(s,1H),4.15(dd,J＝3, 16Hz,1H),3.80-3.71(m,5H),3.55-3.42(m,3H),3.15-3.07(m,1H),2.90(s,3H),2.86(q,J＝7Hz,8H),2.09-1.90(m,7H),1.89-1.79(m, 1H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝472.3。
实施例12. 2-[3-氯-2,6-双(丙烷-2-基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)({[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基})氨磺酰基]乙酰胺钠盐。
Figure BDA0003501765710001751
步骤1：2-乙烯基-1,3-双(丙烷-2-基)苯。在25℃下向2-溴-1,3-双(丙 烷-2-基)苯(1.5g，6.2mmol)在二噁烷(15ml)和H2O(1.5ml)中的溶液 中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.11ml，12.4 mmol)、Cs2CO3(4.05g，12.44mmol)和Pd(dppf)Cl2(455mg，0.62 mmol)。将RM在85℃下搅拌12h。FCC(SiO2，石油醚:EtOAc，1:0 至0:1)得到2-乙烯基-1,3-双(丙烷-2-基)苯，为白色油状物(Y＝85％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.21-7.18(m,1H),7.13-7.09(m, 2H),6.83(dd,J＝12,18Hz,1H),5.54(dd,J＝2,12Hz,1H),5.13(dd,J ＝2,18Hz,1H),3.22-3.12(m,2H),1.12(d,J＝7Hz,12H)。
步骤2：2-[2,6-双(丙烷-2-基)苯基]乙酸。向2-乙烯基-1,3-双(丙烷 -2-基)苯(500mg，2.66mmol)在DME(4ml)和H2O(1ml)中的溶液中 添加过硫酸氢钾制剂(3.26g，5.3mmol)和I2(67mg，266μmol)，并将 RM在25℃下搅拌12h。萃取RM(EtOAc，50ml x 2)。用1MHCl 将水相的pH调节至pH 3。萃取(EtOAc，50ml x 3)溶液，并将合并 的有机相真空浓缩，得到2-[2,6-双(丙烷-2-基)苯基]乙酸，为黄色固体 (Y＝21％)。LCMS(ESI)：m/z：[M-H]-＝219.0。
步骤3：2-[3-氯-2,6-双(丙烷-2-基)苯基]乙酸。在25℃下向2-[2,6- 双(丙烷-2-基)苯基]乙酸(120mg，0.54mmol)在DCM(3ml)中的溶液 中添加NCS(73mg，0.54mmol)。将RM在40℃下搅拌12h。将RM 真空浓缩。制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 5μm 150x25mm；流 动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B：5-35％，10min)得到2-[3- 氯-2,6-双(丙烷-2-基)苯基]乙酸，为白色固体(Y＝17％)。1H NMR(400 MHz,MeOD)δ7.15(s,1H),7.08(d,J＝8Hz,1H),3.75(s,2H),3.60- 3.40(m,1H),3.25-3.05(m,1H),1.40(s,6H),1.21(d,J＝8Hz,6H)。
步骤4：2-[3-氯-2,6-双(丙烷-2-基)苯基]乙酰氯。使用2-[3-氯-2,6- 双(丙烷-2-基)苯基]乙酸按照一般程序F进行，得到2-[3-氯-2,6-双(丙 烷-2-基)苯基]乙酰氯，为黄色油状物(Y＝98％)。在MeOH中的LCMS (ESI)：m/z：[M-Cl+MeOH]+＝269.2。
步骤5：2-[3-氯-2,6-双(丙烷-2-基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)({[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基})氨磺酰基]乙酰胺。使用1-甲基 -4-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基-氨磺酰基-氨基]吡唑(INT-D)和 2-[3-氯-2,6-双(丙烷-2-基)苯基]乙酰氯按照一般程序G进行。制备型 HPLC(柱：Agela Durashell 10μm 250x50mm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B：20-50％，22min)得到2-[3-氯-2,6-双(丙烷-2- 基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)({[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基}) 氨磺酰基]乙酰胺的钠盐，为白色固体(Y＝17％)。1H NMR(400MHz, MeOD)δ7.57(s,1H),7.43(s,1H),7.17(d,J＝8Hz,1H),7.12-7.08(m, 1H),4.16(d,J＝16Hz,1H),3.84(s,3H),3.82-3.68(m,4H),3.55- 3.45(m,2H),3.28-3.17(m,1H),3.14-3.07(m,1H),2.91(s,3H),2.14 -1.83(m,4H),1.37(d,J＝4Hz,6H),1.18(d,J＝6Hz,6H)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H]+＝510.2。
实施例13.N-{氨基[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(1-甲基哌啶-3-基)氨 基]氧代-λ6-亚硫烷基}-2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰胺。
Figure BDA0003501765710001771
步骤1：(叔丁基二甲基甲硅烷基)[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(1-甲基 哌啶-3-基)-S-氨基磺酰亚氨酰基]胺。在0℃和N2下向1-甲基-3-[(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)(氨磺酰基)氨基]哌啶-1-鎓三氟乙酸盐(1.0g，2.58 mmol)在THF(20ml)中的溶液中添加NaH(在矿物油中的60％悬浮 液，310mg)并搅拌0.5h，在0℃下添加TBSCl(428mg，2.84mmol)， 将RM升温至rt并搅拌12h。将RM倒入冰-水(20ml)中。萃取水相 (EtOAc，30ml x 3)，洗涤(盐水，50ml)合并的有机相，干燥(Na2SO4)， 过滤并真空浓缩，得到粗标题化合物，为黄色固体。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.43(s,1H),7.35(s,1H),4.18-4.10(m,1H),3.90(s,3H), 3.09-3.05(m,1H),2.73-2.71(m,1H),2.24(s,3H),1.92-1.88(m,1H), 1.67-1.57(m,4H),1.06-1.05(m,1H),0.92(s,9H),0.14-0.10(m, 6H)。
步骤2：N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲 基][(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(1-甲基哌啶-3-基)氨基]磺酰亚氨酰胺。在 0℃和N2下经10分钟向二氯三苯基磷烷的溶液(在CHCl3中1M， 2.35ml，2.35mmol)中滴加DIPEA(409μl，2.35mmol)。经30分钟 滴加在CHCl3(5ml)中的(叔丁基二甲基甲硅烷基)[(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)(1-甲基哌啶-3-基)-S-氨基磺酰亚氨酰基]胺(700mg，1.81 mmol)。添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(301.96mg，1.81mmol，272.03 μl)，并在0℃下搅拌10分钟。将RM真空浓缩。制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18，10μm 150x40mm；流动相：[水(0.04％ NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B：50-75％，10min)得到标题化 合物，为黄色胶状物。Y＝23％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.28 (m,2H),7.15-7.11(m,1H),6.47-6.42(m,2H),4.59-4.52(m,1H), 4.17-4.08(m,1H),4.06-4.01(m,2H),3.87(s,3H),3.81(s,3H),3.76 (s,3H),3.08-3.00(m,1H),2.75-2.65(m,1H),2.21(s,3H),1.90-1.82 (m,1H),1.68-1.63(m,2H),1.58-1.54(m,1H),0.92(s,9H),0.11(s, 6H)。
步骤3：N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)氨基磺酰亚氨酰胺。将在TFA(在DCM中 1％，5ml)中的N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲 基][(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(1-甲基哌啶-3-基)氨基]-磺酰亚氨酰胺(100 mg，186.29μmol，1当量)在0℃下搅拌5分钟。将溶液淬灭(饱和Na2CO3，5ml)，萃取(EtOAc，8ml x 3)。洗涤(盐水，15ml)合并的有 机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到粗标题化合物，为黄色 油状物。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝423.2。
步骤4：N-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基](1-甲基-1H-吡唑-4-基)(1- 甲基哌啶-3-基)-S-氨基磺酰亚氨酰基}-2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4- 基)乙酰胺。在0℃下向N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-N-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)氨基磺酰亚氨酰胺(80mg，189.33μmol) 在THF(3ml)中的溶液中添加NaH(在矿物油中的60％悬浮液，23mg) 和Int-G(44.4mg，189μmol)。将RM在0℃下搅拌30分钟。将RM 真空浓缩。制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18，10μm 100x 30mm；流动相：[水(0.04％NH3H2O)-ACN]；B：45-75％，9min)得 到标题化合物，为白色固体。Y＝27％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.21(s,1H),7.16-7.12(m,1H),7.11-7.07(m,1H),6.96(s,1H),6.55- 6.51(m,1H),6.50-6.45(m,1H),4.14-4.07(m,2H),4.00-3.90(m, 1H),3.83-3.74(m,9H),3.50-3.45(m,2H),3.00-2.92(m,1H),2.89- 2.81(m,8H),2.72-2.61(m,1H),2.21-2.16(m,3H),2.10-2.01(m, 4H),1.80-1.71(m,1H),1.65-1.53(m,4H),0.91-0.82(m,1H)。
步骤5：N-{氨基[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(1-甲基哌啶-3-基)氨基] 氧代-λ6-亚硫烷基}-2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰胺。将在 TFA(在DCM中2％，1ml)中的N-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基](1-甲基 -1H-吡唑-4-基)(1-甲基哌啶-3-基)-S-氨基磺酰亚氨酰 基}-2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰胺(15mg，24.2μmol)在 25℃下搅拌1h。将溶液淬灭(饱和NaHCO3溶液，1ml)，萃取(DCM， 3ml x 3)。洗涤(盐水，3ml)合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并真 空浓缩。制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18，10μm100x30 mm；流动相：[水(0.04％NH3H2O)-ACN]；B：1-30％，10min)得到标 题化合物，为白色固体。Y＝13％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.43(s, 1H),7.32(s,1H),6.97(s,1H),4.46-4.34(m,1H),3.87-3.75(m,4H), 3.51-3.48(m,2H),3.40-3.34(m,1H),2.91-2.80(m,11H),2.75-2.57 (m,2H),2.12-1.95(m,6H),1.85-1.71(m,1H),1.39-1.26(m,1H)。 LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝471.1。
实施例14:2-[2,5-双(丙烷-2-基)噻吩-3-基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)(1-甲基哌啶-3-基)氨磺酰基]乙酰胺钠盐。
Figure BDA0003501765710001801
步骤1. 2-(噻吩-3-基)乙酸甲酯在0℃下向2-(噻吩-3-基)乙酸(500 mg，3.52mmol)在MeOH(5ml)中的溶液中添加SOCl2(1.02ml，14.07 mmol)，并在25℃下搅拌1h。将RM真空浓缩，得到2-(噻吩-3-基) 乙酸甲酯，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.35(dd,J＝5, 3Hz,1H),7.21(dd,J＝3,1Hz,1H),7.03(dd,J＝5,1Hz,1H),3.69(s, 3H),3.63(s,2H)。
步骤2：2-(2,5-二溴噻吩-3-基)乙酸甲酯。在0℃下向2-(3-噻吩基) 乙酸甲酯(500mg，3.20mmol)在ACN(5ml)中的溶液中添加NBS (1.14g，6.40mmol)，并在25℃下搅拌1h。将RM真空浓缩。FCC(SiO2， 在石油醚中0-50％EtOAc)得到2-(2,5-二溴噻吩-3-基)乙酸甲酯，为黄 色油状物(Y＝83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(s,1H),3.73(s, 3H),3.59(s,2H)。
步骤3. 2-[2,5-双(丙-1-烯-2-基)噻吩-3-基]乙酸甲酯。在N2下向 2-(2,5-二溴噻吩-3-基)乙酸甲酯(200mg，637μmol)和2-异丙烯基 -4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(535.17mg，3.18mmol)在THF (4ml)和H2O(0.8ml)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(7.4mg，6.4μmol)和 Na2CO3(203mg，1.91mmol)。将RM加热到90℃持续12h，冷却， 用EtOAc(30ml)和水(15ml)稀释，并真空浓缩有机相。FCC(SiO2， 在石油醚中0-20％EtOAc)得到2-[2,5-双(丙-1-烯-2-基)噻吩-3-基]乙酸 甲酯，为固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.90(s,1H),5.30(s,1H), 5.23(s,1H),5.11(s,1H),4.93(s,1H),3.69(s,3H),3.66(s,2H),2.11- 2.07(m,6H)。
步骤4. 2-[2,5-双(丙烷-2-基)噻吩-3-基]乙酸甲酯。向2-[2,5-双(丙 -1-烯-2-基)噻吩-3-基]乙酸甲酯(1.2g，5.08mmol)在MeOH(50ml)中 的溶液中添加10％Pd/C(在水中50％，600mg)。将RM在25℃和H2 (15psi)下搅拌12h。将溶液过滤，并将滤液真空浓缩，得到2-[2,5- 双(丙烷-2-基)噻吩-3-基]乙酸甲酯，为黄色油状物(Y＝56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.57(s,1H),3.72(s,3H),3.52(s,2H),3.27-3.17 (m,1H),3.14-3.03(m,1H),1.32-1.26(m,12H)。
步骤5. 2-[2,5-双(丙烷-2-基)噻吩-3-基]乙酸。在25℃下向2-[2,5- 双(丙烷-2-基)噻吩-3-基]乙酸甲酯(0.6g，2.50mmol)在MeOH(9ml) 和THF(9ml)中的溶液中添加1MNaOH(3.74ml)。将RM搅拌2h。 将溶液真空浓缩以移除MeOH。用6M HCl(水溶液)将残留溶液调节 至pH 3，并用乙酸乙酯(15ml x 5)萃取所得水相。洗涤(盐水，30ml) 合并的有机相，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到2-[2,5-双(丙烷-2-基) 噻吩-3-基]乙酸，为黄色油状物(Y＝87％)。LCMS(ESI)：m/z：[M-H]-＝225.1。
步骤6. 2-[2,5-双(丙烷-2-基)噻吩-3-基]乙酰氯。将2-[2,5-双(丙烷 -2-基)噻吩-3-基]乙酸(150mg，662.74μmol)在SOCl2(2ml)中的溶液 在25℃下搅拌1h。将RM真空浓缩，得到2-[2,5-双(丙烷-2-基)噻吩 -3-基]乙酰氯，为黄色油状物。LCMS(ESI)：m/z：[M-Cl+MeOH]＝ 241.1。
步骤7. 2-[2,5-双(丙烷-2-基)噻吩-3-基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)(1-甲基哌啶-3-基)氨磺酰基]乙酰胺。在0℃下向INT-F(120mg，387.33μmol)在THF(3ml)中的溶液中添加NaH(在矿物油中的60％ 悬浮液，47mg，1.16mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。添加2-[2,5- 双(丙烷-2-基)噻吩-3-基]乙酰氯(95mg，387μmol)，并将RM在0℃ 下搅拌30分钟。将溶液真空浓缩。制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18，5μm，150x30mm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B： 20-50％，8min)得到2-[2,5-双(丙烷-2-基)噻吩-3-基]-N-[(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)(1-甲基哌啶-3-基)氨磺酰基]乙酰胺的钠盐，为白色固体。Y＝9％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.36(s,1H),7.21(s,1H),6.67(s,1H), 4.45-4.35(m,1H),3.83(s,3H),3.45–3.38(m,1H),3.37-3.33(m,3H), 3.10–3.05(m,2H),2.59(s,3H),2.37-2.26(m,2H),1.96-1.72(m, 3H),1.29(d,J＝7Hz,6H),1.25(d,J＝7Hz,6H),1.15–1.05(m,1H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝482.3。
实施例15.N-{氨基[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(1-甲基哌啶-3-基)氨 基]氧代-λ6-亚硫烷基}-2-[2,5-双(丙烷-2-基)噻吩-3-基]乙酰胺。
Figure BDA0003501765710001821
步骤1. 2-[2,5-双(丙烷-2-基)噻吩-3-基]-N-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲 基](1-甲基-1H-吡唑-4-基)(1-甲基哌啶-3-基)-S-氨基磺酰亚氨酰基}乙 酰胺。在0℃下向N-[[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]磺酰亚氨酰基]-1- 甲基-N-(1-甲基吡唑-4-基)哌啶-3-胺(140mg，331μmol)在THF(3ml) 中的溶液中添加NaH(在矿物油中的60％悬浮液，39.8mg，994μmol)。 添加2-(2,5-二异丙基-3-噻吩基)乙酰氯(81.1mg，331μmol)，并将RM 在0℃下搅拌30分钟。LCMS显示检测到所需的MS。将RM真空浓 缩。制备型HPLC(柱：Waters XbridgeBEH C18 10μm，100x30mm； 流动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B：45-70％，9min)得到2-[2,5-双(丙烷-2-基)噻吩-3-基]-N-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲 基](1-甲基-1H-吡唑-4-基)(1-甲基哌啶-3-基)-S-氨基磺酰亚氨酰基}乙酰胺，为黄色固体。Y＝17％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17-7.12 (m,2H),6.96-6.88(m,1H),6.63(s,1H),6.45-6.42(m,2H),4.22- 4.18(m,2H),4.09-3.99(m,1H),3.82-3.74(m,9H),3.49-3.23(m, 3H),3.17-2.88(m,2H),2.72-2.62(m,1H),2.22(s,3H),2.00-1.90(m, 1H),1.76-1.58(m,4H),1.33-1.24(m,13H)。
步骤2.N-{氨基[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(1-甲基哌啶-3-基)氨基]氧 代-λ6-亚硫烷基}-2-[2,5-双(丙烷-2-基)噻吩-3-基]乙酰胺。将2-[2,5-双 (丙烷-2-基)噻吩-3-基]-N-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基](1-甲基-1H-吡唑 -4-基)(1-甲基哌啶-3-基)-S-氨基磺酰亚氨酰基}乙酰胺(30mg，47.55 μmol)在TFA(在DCM中4％，1ml)中的溶液在0℃下搅拌1h。将溶 液真空浓缩。制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 5μm，150x 30mm；流动相：[水(0.04％HCl)-ACN]；B：30-60％，10min)得到 N-{氨基[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(1-甲基哌啶-3-基)氨基]氧代-λ6-亚硫 烷基}-2-[2,5-双(丙烷-2-基)噻吩-3-基]乙酰胺的HCl盐，为白色固体。 Y＝27％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.41(s,1H),7.32(s,1H),6.59 (s,1H),4.47-4.38(m,1H),3.86-3.82(m,4H),3.45-3.34(m,3H), 3.29-3.22(m,1H),3.15-3.02(m,1H),2.86(s,3H),2.73-2.69(m,1H), 2.63-2.57(m,1H),2.04-2.00(m,2H),1.87-1.74(m,1H),1.40-1.30 (m,1H),1.31-1.27(m,6H),1.26-1.20(m,6H)。LCMS(ESI)：m/z： [M+H]+＝481.3。
实施例16. 2-[3-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)(1-甲基哌啶-3-基)氨磺酰基]乙酰胺钠盐。
Figure BDA0003501765710001831
步骤1. 3-(三氟甲基)-5-乙烯基-苯胺。在25℃和N2下向3-溴-5-(三 氟甲基)苯胺(5.0g，20.83mmol)在二噁烷(50ml)和H2O(5ml)中的溶 液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(5.30ml， 31.25mmol)、Cs2CO3(20.4g，62.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.52g，2.08 mmol)。将RM加热到100℃持续13h。将RM过滤，并真空浓缩滤 液。FCC(SiO2，在石油醚中10-20％EtOAc)得到3-(三氟甲基)-5-乙烯 基-苯胺，为油状物(Y＝77％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.88(s, 2H),6.76(s,1H),6.69-6.62(m,1H),5.78(d,J＝18Hz,1H),5.58(s,2H), 5.28(d,J＝11Hz,1H)。
步骤2. 3-乙基-5-(三氟甲基)苯胺。在N2和25℃下向3-(三氟甲 基)-5-乙烯基-苯胺(2.6g，13.89mmol)在MeOH(15ml)中的溶液中添 加10％Pd/C(在水中50％，1g)，并将溶液在H2(15psi)下搅拌2h。 将混合物过滤并浓缩滤液，得到3-乙基-5-(三氟甲基)苯胺，为无色油 状物。(Y＝91％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.74(s,2H),6.72(s, 1H),2.58(q,J＝8Hz,3H),1.21(t,J＝8Hz,3H)。
步骤3. 1-溴-3-乙基-5-(三氟甲基)苯。使用3-乙基-5-(三氟甲基) 苯胺按照一般程序C进行。FCC(SiO2，在石油醚中10-20％EtOAc) 得到1-溴-3-乙基-5-(三氟甲基)苯，为白色固体。(Y＝26％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.54(s,1H),7.39(s,1H),2.70(q,J＝ 8Hz,2H),1.27(t,J＝8Hz,3H)。
步骤4. 2-[3-乙基-5-(三氟甲基)苯基]乙酸叔丁酯。使用1-溴-3-乙 基-5-(三氟甲基)苯按照一般程序D进行。FCC(SiO2，在石油醚中 0-20％EtOAc)得到粗2-[3-乙基-5-(三氟甲基)苯基]乙酸叔丁酯，为白 色固体。
步骤5. 2-[3-乙基-5-(三氟甲基)苯基]乙酸。使用2-[3-乙基-5-(三 氟甲基)苯基]乙酸叔丁酯按照一般程序E进行。制备型HPLC(柱： Welch Ultimate AQ-C18，5μm，150x30mm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B：40-70％，12min)得到2-[3-乙基-5-(三氟甲基)苯基]乙酸，为白色固体(Y＝50％收率)。LCMS(ESI)：m/z：[M-H]-＝ 230.9。
步骤6. 2-[3-乙基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰氯将2-[3-乙基-5-(三氟 甲基)苯基]乙酸(50mg，215.33μmol)在SOCl2(2ml)中的溶液在25℃ 下搅拌1h。将RM真空浓缩，得到粗2-[3-乙基-5-(三氟甲基)苯基] 乙酰氯，为黑色油状物。LCMS(ESI)：m/z：[M-Cl+NH2(CH2)2OH]＝ 276.2。
步骤7. 2-[3-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)(1-甲基哌啶-3-基)氨磺酰基]乙酰胺。在0℃下向1-甲基-3-[(1-甲基 吡唑-4-基)-氨磺酰基-氨基]哌啶(100mg，258.15μmol)在THF(2ml) 中的溶液中添加NaH(在矿物油中60％，41.3mg，1.03mmol)，并将 溶液搅拌0.5h。添加在THF(2ml)中的2-[3-乙基-5-(三氟甲基)苯基] 乙酰氯(64.7mg，258μmol)，并将RM在0℃下搅拌1h。将RM真 空浓缩，并通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18，10 μm，150x40mm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B：10-40％， 8min)纯化残留物，得到2-[3-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-[(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)(1-甲基哌啶-3-基)氨磺酰基]乙酰胺的钠盐，为白色固体。 (Y＝8％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.49(s,1H),7.45(s,1H),7.40 (s,1H),7.35(s,1H),7.16(s,1H),4.41-4.35(m,1H),3.78(s,3H),3.52 (s,2H),3.49-3.46(m,1H),3.16-3.12(m,1H),2.77-2.71(m,2H),2.66 (s,3H),2.45-2.39(m,2H),1.90-1.83(m,2H),1.80-1.66(m,1H), 1.27(t,J＝7Hz,3H),1.19-1.05(m,1H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝ 488.1。
实施例17. 2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)-N-[(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)(1-甲基哌啶-3-基)氨磺酰基]乙酰胺钠盐。
Figure BDA0003501765710001861
使用INT-G和INT-C按照一般程序G进行。制备型HPLC(柱： Waters Xbridge PrepOBD C18，10μm，150x40mm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B：10-40％，8min)得到2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达 省-4-基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(1-甲基哌啶-3-基)氨磺酰基]乙酰 胺的钠盐，为白色固体(Y＝12％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s, 1H),7.31(s,1H),7.06(s,1H),4.28-4.21(m,1H),3.87(s,3H),3.60(s, 2H),3.25-3.20(m,1H),2.93-2.73(m,9H),2.33(s,3H),2.13-2.04(m, 4H),1.98-1.86(m,1H),1.84-1.64(m,4H),1.10-0.98(m,1H)。LCMS (ESI)：m/z：[M+H]+＝472.1。
实施例18.N-{[2-(二甲氨基)乙基](1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨磺酰 基}-2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰胺钠盐。
Figure BDA0003501765710001862
步骤1. 2-(二甲氨基)-N-(1-甲基吡唑-4-基)。在0℃下向2-(二甲氨 基)乙酸(393μl，10.3mmol)在DMF(10ml)中的溶液中添加HOBt (2.09g，15.5mmol)和EDC(2.96g，15.5mmol)，并将混合物搅拌0.5 h。添加1-甲基吡唑-4-胺(1.0g，10.3mmol)和DIPEA(5.38ml，30.9 mmol)，并将RM在15℃下搅拌1h。添加H2O(10ml)，并萃取(EtOAc， 10ml x 5)所得混合物。洗涤(盐水，10ml x 2)合并的有机层，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到2-(二甲氨基)-N-(1-甲基吡唑-4-基)乙酰胺， 为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.41(s,1H), 3.87(s,3H),3.07(s,2H),2.36(s,6H)。
步骤2.N',N'-二甲基-N-(1-甲基吡唑-4-基)乙烷-1,2-二胺。将在 BH3.THF(50ml，1M)中的2-(二甲氨基)-N-(1-甲基吡唑-4-基)乙酰胺(3 g，16.46mmol)在50℃下搅拌1h。在0℃下MeOH(10ml)淬灭RM 并真空浓缩。制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 10μm，250x50 mm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B：0-10％，22min)得到 N',N'-二甲基-N-(1-甲基吡唑-4-基)乙烷-1,2-二胺，为无色胶状物(Y＝ 7％)。
步骤3.N-[2-(二甲氨基)乙基-(1-甲基吡唑-4-基)氨磺酰基]氨基甲 酸叔丁酯。在0℃和N2下向N',N'-二甲基-N-(1-甲基吡唑-4-基)乙烷 -1,2-二胺(250mg，1.488mmol)在DCM(3ml)中的溶液中添加DIPEA (463μl，2.66mmol)，并将混合物在0℃下搅拌0.5h。滴加N-氯磺酰 基氨基甲酸叔丁酯(INT-B，2.52ml，886μmol，在DCM中0.352M)， 并将RM在0℃下搅拌0.5h。真空移除溶剂，并通过制备型HPLC(柱： Nano-micro Kromasil C18，3μm，80x25mm；流动相：[水(0.1％ TFA)-ACN]；B：1-32％，7min)纯化，得到N-[2-(二甲氨基)乙基-(1- 甲基吡唑-4-基)氨磺酰基]氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(Y＝33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67-7.65(m,1H),7.48(s,1H),4.23(t,J＝6 Hz,2H),3.91(s,3H),3.33(t,J＝6Hz,2H),2.96(s,6H),1.50(s,9H)。
步骤4. 4-[2-(二甲氨基)乙基-氨磺酰基-氨基]-1-甲基-吡唑。将在 HCl(在EtOAc中4M，10ml)中的N-[2-(二甲氨基)乙基-(1-甲基吡唑 -4-基)氨磺酰基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，576μmol)在25℃下搅拌0.5 h。将RM真空浓缩，得到4-[2-(二甲氨基)乙基-氨磺酰基-氨基]-1-甲 基-吡唑的HCl盐，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85 (s,1H),7.52(s,1H),7.21(s,2H),3.81(s,3H),3.75-3.68(m,2H),3.16 -3.12(m,2H),2.78-2.70(m,6H)。
步骤5.N-{[2-(二甲氨基)乙基](1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨磺酰 基}-2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰胺。使用4-[2-(二甲氨基) 乙基-氨磺酰基-氨基]-1-甲基-吡唑和2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基) 乙酰氯(INT-G)按照一般程序G进行。制备型HPLC(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18，10μm，150x40mm；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B：15-45％，8min)得到N-{[2-(二甲氨基)乙基](1- 甲基-1H-吡唑-4-基)氨磺酰基}-2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰 胺的钠盐，为白色固体(Y＝9％)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.39(s, 1H),7.33(d,J＝1Hz,1H),6.93(s,1H),3.90(t,J＝5Hz,2H),3.77(s, 3H),3.44(s,2H),3.15(t,J＝5Hz,2H),2.90(s,6H),2.86-2.81(m,8H), 2.06-1.98(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝446.2。
实施例19. 3-({[2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰氨基]磺酰 基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯钠盐。
Figure BDA0003501765710001881
步骤1. 3-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸苄酯。在0℃下向 3-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(4.80g，20.59mmol)在DCM(40ml)中的溶液 中添加1-甲基吡唑-4-胺(2.0g，20.6mmol)和乙酸(58.9μl，1.03mmol) 并搅拌0.5h。在0℃下添加NaBH(OAc)3(13.1g，61.8mmol)，并在 25℃下搅拌12h。添加水(400ml)并萃取(DCM，20ml x 3)混合物。 将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。FCC (SiO2，在石油醚中20-50％EtOAc)得到3-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]哌 啶-1-甲酸苄酯，为黄色油状物。Y＝77％。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝315.1。
步骤2. 3-[叔丁氧羰基氨磺酰基-(1-甲基吡唑-4-基)氨基]哌啶-1- 甲酸苄酯。在0℃下向3-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸苄酯(1.5 g，4.77mmol)在THF(15ml)中的溶液中添加DIPEA(2.49ml，14.3 mmol)和N-氯磺酰基氨基甲酸叔丁酯(INT-B，6.8ml，0.7M)。将RM 混合物搅拌0.5小时，过滤并真空浓缩滤液。制备型HPLC(柱： PhenomenexLuna C18，10μm，250x50mm；流动相：[水 (0.1％TFA)-ACN]；B：32-62％，20min)得到3-[叔丁氧羰基氨磺酰基 -(1-甲基吡唑-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸苄酯，为黄色固体Y＝42％。 LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝494.2。
步骤3. 3-[(1-甲基吡唑-4-基)-氨磺酰基-氨基]哌啶-1-甲酸苄酯。 将25℃下在HCl(在EtOAc中4M，10ml)中的3-[叔丁氧羰基氨磺酰 基-(1-甲基吡唑-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸苄酯(1g，2.03mmol)在25℃下 搅拌1h。将RM真空浓缩，得到粗3-[(1-甲基吡唑-4-基)-氨磺酰基- 氨基]哌啶-1-甲酸苄酯，为黄色油状物。
步骤4. 3-({[2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰氨基]磺酰 基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸苄酯。使用3-[(1-甲基吡唑 -4-基)-氨磺酰基-氨基]哌啶-1-甲酸苄酯和2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省 -4-基)乙酰氯(INT-G)按照一般程序G进行。制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18，10μm，250x50mm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B：30-70％，10min)得到3-[[2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s- 引达省-4-基)乙酰基]氨磺酰基-(1-甲基吡唑-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸苄 酯的钠盐，为固体。Y＝27％。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝592.3。 1H NMR(400MHz,CD3CN)δ9.25–9.15(br.s,1H),7.46(s,1H),7.40- 7.28(m,5H),7.25(s,1H),7.02(s,1H),5.14-5.03(m,2H),4.30-4.26(m, 1H),4.07-3.89(m,2H),3.81(s,3H),3.57(s,2H),2.86(t,J＝7Hz,4H), 2.78(t,J＝7Hz,4H),2.53-2.46(m,2H),2.09-2.01(m,4H),1.89-1.79 (m,1H),1.65-1.62(m,1H),1.53-1.42(m,1H),1.22-1.11(m,1H)。
实施例20. 2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)-N-[(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)(哌啶-3-基)氨磺酰基]乙酰胺钠盐。
Figure BDA0003501765710001901
向3-[[2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰基]氨磺酰基-(1-甲 基吡唑-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸苄酯的钠盐(100mg，169μmol)在 MeOH(5ml)中的溶液中添加10％Pd/C(在水中50％，100mg)，并在 H2(15psi)和25℃下搅拌3h。将RM过滤，并真空浓缩滤液。制备 型HPLC(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18，10μm，150x40mm； 流动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B：15-35％，8min)得到 2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)-N-[(1-甲基吡唑-4-基)-(3-哌啶基)氨 磺酰基]乙酰胺的钠盐，为白色固体(Y＝4％)。LCMS(ESI)：m/z： [M+H]+＝458.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.39(s,1H),7.23(s,1H), 6.93(s,1H),4.37–4.29(m,1H),3.81(s,3H),3.58-3.43(m,3H),3.17- 3.15(m,1H),2.86(t,J＝7Hz,8H),2.66-2.49(m,2H),2.13-1.99(m, 4H),1.98-1.69(m,3H),1.35-1.11(m,1H)。
实施例21.N-[2-({[2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰氨基]磺 酰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)乙基]氨基甲酸苄酯钠盐。
Figure BDA0003501765710001902
步骤1.甲烷磺酸2-(苄氧羰基氨基)乙酯。在0℃下向N-(2-羟乙 基)氨基甲酸苄酯(5.0g，25.6mmol)在DCM(50ml)中的溶液中滴加 TEA(7.13ml，51.2mmol)和MsCl(2.58ml，33.3mmol)。将RM在 0℃下搅拌0.5h，并在25℃下搅拌1h。添加水(30ml)并萃取(DCM， 20mlx 3)混合物。将合并的有机相真空浓缩，得到甲烷磺酸2-(苄氧 羰基氨基)乙酯，为黄色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.31 (m,5H),5.19-5.16(m,1H),5.13(s,2H),4.32–4.30(m,2H),3.63-3.48 (m,2H),3.00(s,3H)。
步骤2.N-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]乙基]氨基甲酸苄酯。向甲 烷磺酸2-(苄氧羰基氨基)乙酯(7.0g，25.6mmol)和1-甲基吡唑-4-胺 (2.98g，30.7mmol)在DMF(70ml)中的溶液中添加DIPEA(13.4ml， 76.8mmol)。将RM在90℃下搅拌3h。添加水(100ml)并萃取(EtOAc， 60ml x 5)产物。将合并的有机相真空浓缩。FCC(SiO2，在石油醚中 10-100％EtOAc)得到N-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]乙基]氨基甲酸苄 酯。为红色油状物。Y＝31％。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝275.1。
步骤3.N-[2-(苄氧羰基氨基)乙基-(1-甲基吡唑-4-基)氨磺酰基]氨 基甲酸叔丁酯。在0℃下向N-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]乙基]氨基甲 酸苄酯(1.0g，3.65mmol)在DCM(20ml)中的溶液中添加DIPEA(1.90 ml，10.9mmol)和N-氯磺酰基氨基甲酸叔丁酯(INT-B，0.64M，5.70 ml)。将RM在25℃下搅拌30分钟，真空浓缩，稀释(水，20ml)并 萃取(EtOAc，30ml x 3)。将合并的有机相真空浓缩。FCC(SiO2，在 石油醚中10-90％EtOAc)得到N-[2-(苄氧羰基氨基)乙基-(1-甲基吡唑 -4-基)氨磺酰基]氨基甲酸叔丁酯，为油状物。Y＝84％。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.41(s,1H),7.38-7.29(m,5H),7.06(s, 1H),5.30-5.20(m,1H),5.10(s,2H),3.88(t,J＝5Hz,2H),3.85(s,3H), 3.40-3.30(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤4.N-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)-氨磺酰基-氨基]乙基]氨基甲酸 苄酯。将在HCl(在EtOAc中4M，10ml)中的N-[2-(苄氧羰基氨基) 乙基-(1-甲基吡唑-4-基)氨磺酰基]氨基甲酸叔丁酯(1.39g，3.06mmol) 在25℃下搅拌2h。将RM真空浓缩，得到N-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)- 氨磺酰基-氨基]乙基]氨基甲酸苄酯，为油状物。
步骤5.N-[2-({[2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰氨基]磺酰 基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)乙基]氨基甲酸苄酯。使用N-[2-[(1-甲 基吡唑-4-基)-氨磺酰基-氨基]乙基]氨基甲酸苄酯和2-(1,2,3,5,6,7-六 氢-s-引达省-4-基)乙酰氯(INT-G)按照一般程序G进行。制备型HPLC (柱：Welch Xtimate C18，10μm，250x50mm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B：25-55％，10min)得到N-[2-({[2-(1,2,3,5,6,7-六 氢-s-引达省-4-基)乙酰氨基]磺酰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)乙基] 氨基甲酸苄酯的钠盐，为白色固体。Y＝23％。1H NMR(400MHz, CD3CN)δ7.50(s,1H),7.37-7.36(m,1H),7.35-7.22(m,5H),7.00(s, 1H),5.78-5.76(m,1H),5.03(s,2H),3.80(s,3H),3.73(t,J＝6Hz,2H), 3.52(s,2H),3.19-3.14(m,2H),2.85(t,J＝7Hz,4H),2.71(t,J＝7Hz, 4H),2.06-2.01(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝552.3。
实施例22.N-[(2-氨乙基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨磺酰 基]-2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰胺钠盐。
Figure BDA0003501765710001921
向N-[2-({[2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰氨基]磺酰 基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)乙基]氨基甲酸苄酯的钠盐(300mg， 545μmol)在MeOH(5ml)中的溶液中添加10％Pd/C(在水中50％，0.2 g)和Pd(OH)2/C(0.2g)，并在H2(30psi)和25℃下搅拌2h。将RM通 过硅藻土垫过滤并真空浓缩滤液。制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18，10μm，100x30mm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]； B：17-45％，10min)得到N-[(2-氨乙基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨磺酰 基]-2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰胺的钠盐，为黄色固体(Y＝75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15–8.05(br.s,2H),7.38 (s,1H),7.21(s,1H),6.87(s,1H),3.71(s,3H),3.69-3.62(m,2H),3.28 (s,2H),2.83-2.74(m,6H),2.70–2.67(m,4H),1.98-1.90(m,4H)。 LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝418.2。
实施例23.N-[(2-乙酰氨基乙基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨磺酰 基]-2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰胺钠盐。
Figure BDA0003501765710001931
在0℃下向N-[(2-氨乙基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨磺酰 基]-2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰胺的钠盐(30mg，68.3μmol) 在DCM(0.5ml)中的溶液中添加TEA(9.50μl，68.3μmol)并搅拌0.5 h。添加乙酰氯(4.87μl，68.3μmol)，并将RM在0℃下搅拌0.5h， 真空浓缩并通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18，10μm， 100x30mm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B：15-35％，10 min)纯化，得到N-[(2-乙酰氨基乙基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨磺酰 基]-2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰胺的钠盐，为白色固体。Y ＝29％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(s,1H),7.70(s,1H),7.31 (s,1H),6.95(s,1H),3.80(s,3H),3.59-3.57(m,2H),3.47(s,2H), 3.07-3.05(m,2H),2.81-2.78(m,4H),2.70-2.66(m,4H),1.99-1.96(m, 4H),1.74(s,3H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.62(s,1H),7.39(s, 1H),6.98(s,1H),3.85(s,3H),3.80-3.77(m,2H),3.50(s,2H), 3.26-3.24(m,2H),2.86(t,J＝7Hz,4H),2.74(t,J＝7Hz,4H),2.09-2.01 (m,4H),1.88(s,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝460.1。
实施例24.N-({2-[(2,2-二氟乙基)氨基]乙基}(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)氨磺酰基)-2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰胺钠盐。
Figure BDA0003501765710001941
在25℃下向N-[(2-氨乙基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨磺酰 基]-2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰胺的钠盐(141.8mg，341 μmol)在DMA(2ml)中的溶液中添加NaOH(27.2mg，681μmol)，并 在N2下搅拌10分钟。滴加在DMA(2ml)中的三氟甲烷磺酸2,2-二氟 乙酯(36.5mg，170μmol)，并将RM在N2和25℃下搅拌1h。由于反 应不完全，分别在1h和12h后进一步滴加三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙 酯(36.5mg，170μmol)和(21.9mg，102μmol)。将RM在25℃下搅拌 6h。制备型HPLC(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18，10μm，150x 40mm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B：20-50％，8min)得 到N-({2-[(2,2-二氟乙基)氨基]乙基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨磺酰 基)-2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰胺的钠盐，为白色固体。Y ＝9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(s,1H),7.30(s,1H),6.95 (s,1H),6.15-5.76(m,1H),3.78(s,3H),3.65–3.60(m,2H),3.45(s, 2H),3.00-2.86(m,2H),2.85-2.75(m,4H),2.72-2.62(m,6H),2.03- 1.91(m,4H)。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.57(s,1H),7.30(s,1H), 6.96(s,1H),6.14-5.84(m,1H),3.85-3.80(m,5H),3.47(s,2H),3.22- 3.12(m,2H),2.92-2.91(m,2H),2.87-2.85(m,4H),2.78-2.74(m,4H), 2.06-2.03(m,4H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝482.2。
实施例25.N-[2-({[2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰氨基]磺 酰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苄酯钠盐
Figure BDA0003501765710001951
步骤1.N-(2-羟乙基)-N-甲基氨基甲酸苄酯。在0℃下向氯甲酸苄 酯(18.9g，111mmol，15.8ml)在THF(20ml)中的溶液中添加在THF (100ml)中的2-(甲基氨基)乙醇(10g，133mmol，10.7ml)和Na2CO3 (20.1g，189mmol，94.6ml，1.71当量，2M)。将RM在0℃下搅拌 12h，稀释(水，100ml)，萃取EtOAc，100ml x 3)，并将合并的有机 相真空浓缩，得到粗N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基甲酸苄酯，为黄色液 体。
步骤2.N-甲基-N-(2-氧代乙基)氨基甲酸苄酯。在N2和-78℃下向 草酰氯(5.44ml，62.1mmol)在DCM(10ml)中的溶液中滴加在DCM (10ml)中的DMSO(9.71ml，124mmol)并搅拌10分钟。滴加在DCM (10ml)中的N-(2-羟乙基)-N-甲基氨基甲酸苄酯(10g，47.8mmol)，并 在-78℃下搅拌40分钟。添加TEA(34.6ml，249mmol)，将RM在-78℃ 下搅拌5分钟，并在25℃下搅拌1.5h。将RM真空浓缩以移除DCM， 用水(200ml)稀释并萃取(EtOAc，200ml x 3)。洗涤(盐水，200ml x 3) 合并的有机层，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到粗N-甲基-N-(2-氧代 乙基)氨基甲酸苄酯，为淡黄色油状物。
步骤3.N-甲基-N-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]乙基}氨基甲酸 苄酯。使用N-甲基-N-(2-氧代乙基)氨基甲酸苄酯和1-甲基吡唑-4-胺 按照一般程序H进行。制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18，10 μm，250x50mm；流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B：3-33％，20min) 得到N-甲基-N-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]乙基}氨基甲酸苄酯， 为油状物(Y＝35％)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝289.2。
步骤4.N-[(2-{[(苄氧基)羰基](甲基)氨基}乙基)(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)氨磺酰基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃下向N-甲基-N-{2-[(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)氨基]乙基}氨基甲酸苄酯(4.0g，13.9mmol)在DCM (45ml)中的溶液中添加DIPEA(7.25ml，41.6mmol)和中间体B(在 DCM中0.53M，26.2ml)。将RM在25℃下搅拌30分钟并真空浓缩。 制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18,10μm，250x50mm；流动 相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B：27-57％，20min)得到N-[(2-{[(苄氧基) 羰基](甲基)氨基}乙基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨磺酰基]氨基甲酸叔 丁酯，为黄色油状物。Y＝31％。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝468.2。
步骤5.N-甲基-N-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(氨磺酰基)氨基]-乙 基}氨基甲酸苄酯。在25℃下将N-[(2-{[(苄氧基)羰基](甲基)-氨基}乙 基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨磺酰基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.14mmol) 在HCl(在EtOAc中4M，10ml)中搅拌1.5h。将RM真空浓缩，得 到粗N-甲基-N-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)-氨磺酰基-氨基]乙基]氨基甲酸 苄酯，为无色油状物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.00–7.91(m,1H), 7.81-7.76(m,1H),7.35-7.28(m,5H),5.10-5.05(m,2H),3.97-3.60 (m,3H),3.55-3.40(m,2H),3.75-3.65(m,2H),2.98–2.94(m,3H)。
步骤6.N-[2-({[2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰氨基]-磺酰 基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苄酯。使用N- 甲基-N-[2-[(1-甲基吡唑-4-基)-氨磺酰基-氨基]乙基]氨基甲酸苄酯和 中间体G按照一般程序G进行。制备型HPLC(Welch Xtimate 10μm， 250x50mm；流动相：[水(0.04％NH3.H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B：25-55％，10min)得到N-[2-({[2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基) 乙酰氨基]磺酰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸 苄酯的钠盐，为白色固体。Y＝44％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.61 (s,1H),7.40(d,J＝8Hz,1H),7.36-7.27(m,5H),6.97(s,1H),5.07(d, J＝10Hz,2H),3.92-3.89(m,2H),3.75(s,3H),3.58-3.54(m,2H),3.44 -3.38(m,2H),2.95-2.91(m,3H),2.87-2.84(m,4H),2.75-2.69(m, 4H),2.08-2.01(m,4H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(s,1H),7.35-7.29(m,6H), 6.96(s,1H),5.04(s,2H),3.80-3.77(m,5H),3.49(s,2H),3.35-3.32 (m,2H),2.85-2.80(m,7H),2.72-2.68(m,4H),2.03-1.96(m,4H)。 LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝566.2。
实施例26. 2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)-N-[(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)[2-(N-甲基乙酰氨基)乙基]氨磺酰基]乙酰胺钠盐。
Figure BDA0003501765710001971
步骤1. 2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)[2-(甲基氨基)乙基]氨磺酰基]乙酰胺。向N-[2-[[2-(1,2,3,5,6,7-六氢 -s-引达省-4-基)乙酰基]氨磺酰基-(1-甲基吡唑-4-基)氨基]乙基]-N-甲 基-氨基甲酸苄酯的钠盐(100mg，170μmol)在MeOH(10ml)中的溶液 中添加10％Pd/C(在水中50％，15mg)和20％Pd(OH)2/C(在水中 50％，12mg)。在25℃和H2(30psi)下搅拌反应6h。过滤反应物并真 空浓缩滤液。制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18,5μm，100 x25mm；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B：10-40％，8min) 得到2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)[2-(甲基氨基)乙基]氨磺酰基]乙酰胺的钠盐，为白色固体。(Y＝69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20–9.10(br.s,2H),7.34(s, 1H),7.20(s,1H),6.88(s,1H),3.71-3.69(m,5H),3.31-3.27(m,2H), 2.91-2.89(m,2H),2.79-2.71(m,8H),2.56(s,3H),1.97-1.90(m, 4H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝432.2。
步骤2. 2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)[2-(N-甲基乙酰氨基)乙基]氨磺酰基]乙酰胺。在0℃下向 2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[2-(甲基 氨基)乙基]-氨磺酰基]乙酰胺的钠盐(110mg，243μmol)在DCM(1ml) 中的溶液中滴加TEA(33.8μl，243μmol)并搅拌30分钟。在0℃下滴 加乙酰氯(17.3μl，243μmol)。将RM在25℃下搅拌1h。将RM真 空浓缩。制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18,5μm，100x 25mm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B：5-40％，8min)得到 2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[2-(N-甲基乙酰氨基)乙基]氨磺酰基]乙酰胺的钠盐，为白色固体(Y＝18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90–11.80(br.s,1H),7.75(s,1H), 7.35-7.31(m,1H),6.96(s,1H),3.81(d,J＝3Hz,4H),3.69(t,J＝8Hz, 1H),3.48-3.46(m,2H),3.37–3.34(m,1H),3.29-3.28(m,1H),2.93 (s,2H),2.82–2.78(m,4H),2.70-2.69(m,1H),2.68-2.30(m,4H), 2.01–1.94(m,4H),1.91-1.89(m,3H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6, T＝353K)δ7.68(s,1H),7.34(s,1H),6.96(s,1H),3.81(s,3H),3.72- 3.71(m,1H),3.49(s,2H),3.36-3.35(m,1H),3.05(s,3H),2.85-2.83(m, 1H),2.84-2.80(m,4H),2.72-2.68(m,5H),2.04-1.91(m,4H),1.91(s, 3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝474.3。
实施例27.N-[3-[[2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰基]氨磺 酰基-(1-甲基吡唑-4-基)氨基]丙基]氨基甲酸苄酯钠盐。
Figure BDA0003501765710001981
步骤1.N-(3-氧代丙基)氨基甲酸苄酯。在N2和-78℃下向草酰氯 (1.63ml，18.6mmol)在DCM(40ml)中的溶液中滴加DMSO(2.91ml， 37.3mmol)并搅拌5分钟。滴加N-(3-羟丙基)氨基甲酸苄酯(3.0g，14.3 mmol)，并在-78℃下搅拌45分钟。添加TEA(10.4ml，74.6mmol)， 将RM在-78℃下搅拌5分钟，并在25℃下搅拌5分钟。将RM用水 (30ml)稀释并萃取(DCM，40ml x 3)。洗涤(盐水，30ml)合并的有机 层，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到粗N-(3-氧代丙基)氨基甲酸苄酯， 为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),7.38- 7.29(m,5H),5.10–5.00(m,2H),3.33-3.27(m,2H),2.61-2.55(m, 2H)。
步骤2.N-[3-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]丙基]氨基甲酸苄酯。使用 N-(3-氧代丙基)氨基甲酸苄酯和1-甲基吡唑-4-胺按照一般程序H进 行。制备型HPLC(柱：PhenomenexLuna C18，10μm，250x50mm； 流动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B：5-35％，20min)得到N-[3-[(1-甲 基吡唑-4-基)氨基]丙基]]氨基甲酸苄酯，为棕色油状物(Y＝72％)。 LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝289.1。
步骤3.N-[3-(苄氧羰基氨基)丙基-(1-甲基吡唑-4-基)氨磺酰基]氨 基甲酸叔丁酯。在0℃下向N-[3-[(1-甲基吡唑-4-基)氨基]丙基]氨基甲 酸苄酯(300mg，1.04mmol)在DCM(3ml)中的溶液中添加DIPEA (544μl，41.6mmol)和中间体B(在DCM中0.53M，1.5ml)。将RM 在25℃下搅拌30分钟。将RM稀释(水，5ml)并萃取(DCM，8ml x 3)。 洗涤(盐水，5ml)合并的有机相，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。FCC(SiO2， 在石油醚中10-100％EtOAc)得到N-[3-(苄氧羰基氨基)丙基-(1-甲基吡 唑-4-基)氨磺酰基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色油状物。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.39(s,1H),7.33(s,1H),7.31-7.26(m,3H),7.25-7.22(m, 1H),7.18(s,1H),7.13(s,1H),5.10–5.05(br.s,1H),5.01(s,2H),3.79 (s,3H),3.77-3.72(m,2H),3.27-3.15(m,2H),1.69-1.56(m,2H), 1.42(s,9H)。
步骤4.N-[3-[(1-甲基吡唑-4-基)-氨磺酰基-氨基]丙基]氨基甲酸 苄酯。在25℃下将N-[3-(苄氧羰基氨基)丙基-(1-甲基吡唑-4-基)氨磺 酰基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.07mmol)在HCl(在EtOAc中4M， 10ml)中搅拌1.5h。将RM真空浓缩，得到粗N-[3-[(1-甲基吡唑-4- 基)-氨磺酰基-氨基]丙基]氨基甲酸苄酯，为淡黄色固体。
步骤5.N-[3-[[2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰基]氨磺酰 基-(1-甲基吡唑-4-基)氨基]丙基]氨基甲酸苄酯。使用N-[3-[(1-甲基吡 唑-4-基)-氨磺酰基-氨基]丙基]氨基甲酸苄酯和中间体-G按照一般程 序G进行。制备型HPLC(Welch Xtimate 10μm，250x50mm；流动 相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B：25-55％，10min)得到 N-[3-[[2-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)乙酰基]氨磺酰基-(1-甲基吡 唑-4-基)氨基]丙基]氨基甲酸苄酯的钠盐，为白色固体。Y＝38％。 LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝566.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.75–11.65(br.s,1H),7.72(s,1H),7.36-7.18(m,6H),6.95(s,1H), 4.98(s,2H),3.79(s,3H),3.59(t,J＝7Hz,2H),3.47(s,2H),2.99-2.96(m, 2H),2.80(t,J＝7Hz,4H),2.67(t,J＝7Hz,4H),2.00-1.93(m,4H),1.57 -1.50(m,2H)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.61(s,1H),7.37(s, 1H),7.31-7.26(m,5H),6.97(s,1H),5.03(s,2H),3.82(s,3H),3.59(t, J＝7Hz,2H),3.50(s,2H),3.31-3.14(m,2H),2.80(t,J＝7Hz,4H),2.67 (t,J＝7Hz,4H),2.08–2.03(m,4H),1.67–1.62(m,2H)。
实施例28. 2-[4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯基]-N-[(1- 甲基-3-哌啶基)-(1-甲基吡唑-4-基)氨磺酰基]乙酰胺钠盐。
Figure BDA0003501765710002001
步骤1. 4-氟-2-异丙烯基-苯胺。使用2-溴-4-氟-苯胺按照一般程 序A进行。FCC(SiO2，石油醚:EtOAc＝3:1)得到4-氟-2-异丙烯基-苯 胺，为黄色油状物。Y＝73％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.82-6.72 (m,2H),6.66-6.64(m,1H),5.33(s,1H),5.09(s,1H),3.75–3.65(br.s, 2H),2.07(s,3H)。
步骤2. 4-氟-2-异丙基-苯胺。使用4-氟-2-异丙烯基-苯胺按照一 般程序B进行。FCC(石油醚:EtOAc＝3:1)得到4-氟-2-异丙基-苯胺， 为蓝色油状物。Y＝80％。
步骤3. 2-溴-4-氟-6-异丙基-苯胺。在25℃下向4-氟-2-异丙基-苯 胺(3g，19.58mmol)在甲苯(30ml)中的溶液中添加NBS(3.49g，19.6 mmol)。将RM在25℃下搅拌10分钟并真空浓缩。FCC(SiO2，石油 醚:乙酸乙酯＝10:1)得到2-溴-4-氟-6-异丙基-苯胺，为液体。Y＝75％。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(dd,J＝3,8Hz,1H),6.86(dd,J＝3,8 Hz,1H),3.99(s,2H),2.97-2.81(m,1H),1.25(d,J＝7Hz,6H)。
步骤4. 4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯胺。将2-溴-4-氟 -6-异丙基-苯胺(3.4g，14.7mmol)、(2-甲氧基-4-吡啶基)硼酸(2.69g， 17.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.07g，1.46mmol)和Na2CO3(3.04g，36.62 mmol)在二噁烷(40ml)和H2O(8ml)中的混合物在N2和80℃下搅拌5 h。将RM真空浓缩。向残留物中添加H2O(20ml)并萃取(EtOAc,10ml x 3)。洗涤(饱和NaCl，10ml x 2)合并的有机层，干燥(Na2SO4)并真空 浓缩。FCC(SiO2，石油醚:EtOAc＝3:1)得到4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧 基-4-吡啶基)苯胺，为固体。Y＝60％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J＝5Hz,1H),6.97(dd,J＝2,5Hz,1H),6.93(dd,J＝2,9Hz, 1H),6.83(s,1H),6.71(dd,J＝2,9Hz,1H),3.99(s,3H),3.65(s,2H), 2.96-2.87(m,1H),1.29(d,J＝7Hz,6H)。
步骤5. 4-(2-溴-5-氟-3-异丙基-苯基)-2-甲氧基-吡啶。使用4-氟-2- 异丙基-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯胺按照一般程序C进行。FCC(SiO2， 在石油醚中10-20％EtOAc)得到4-(2-溴-5-氟-3-异丙基-苯基)-2-甲氧 基-吡啶，为淡黄色油状物。Y＝62％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22 (d,J＝5Hz,1H),7.06(dd,J＝3,10Hz,1H),6.88(d,J＝5Hz,1H),6.84 (dd,J＝3,8Hz,1H),6.73(s,1H),4.00(s,3H),3.53-3.46(m,1H),1.30- 1.25(d,J＝7Hz,6H)。
步骤6. 2-[4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯基]乙酸叔丁 酯。使用4-(2-溴-5-氟-3-异丙基-苯基)-2-甲氧基-吡啶按照一般程序D 进行。FCC(SiO2，在石油醚中10-20％EtOAc)得到2-[4-氟-2-异丙基 -6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯基]乙酸叔丁酯，为浅黄色油状物。Y＝56％。 LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝360.2。
步骤7. 2-[4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯基]乙酸。使用 2-[4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯基]乙酸叔丁酯按照一般程 序E进行，得到2-[4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯基]乙酸， 为白色固体。Y＝85％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.21(d,J＝5Hz, 1H),7.17(dd,J＝3,10Hz,1H),7.03(d,J＝5Hz,1H),6.94(s,1H),6.85 (dd,J＝3,10Hz,1H),4.01(s,3H),3.57(s,2H),3.17-3.11(m,1H),1.27 -1.24(d,J＝7Hz,6H)。
步骤8. 2-[4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯基]乙酰氯。使 用2-[4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯基]乙酸按照一般程序F 进行，得到粗2-[4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯基]乙酰氯， 为固体。
步骤9. 2-[4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯基]-N-[(1-甲基 -3-哌啶基)-(1-甲基吡唑-4-基)氨磺酰基]乙酰胺。使用INT-C和2-[4- 氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯基]乙酰氯按照一般程序G进 行。制备型HPLC(柱：Waters Xbridge PrepOBD C18，10μm，150x 40mm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B：20-50％，8min)得 到2-[4-氟-2-异丙基-6-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯基]-N-[(1-甲基-3-哌啶 基)-(1-甲基吡唑-4-基)氨磺酰基]-乙酰胺的钠盐，为白色固体。Y＝10％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.18(d,J＝5Hz,1H),7.43(s,1H), 7.23(s,1H),7.13(dd,J＝3,10Hz,1H),6.97(d,J＝5Hz,1H),6.88(s, 1H),6.82(dd,J＝3,9Hz,1H),4.42-4.32(m,1H),3.94(s,3H),3.84(s, 3H),3.49(s,2H),3.48-3.42(m,1H),3.16-3.07(m,2H),2.65(s,3H), 2.51-2.32(m,2H),1.97-1.86(m,2H),1.81-1.67(m,1H),1.26(d,J＝ 7Hz,6H),1.21-1.11(m,1H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]+＝559.3。
实施例29.N-[(1-甲基-4-哌啶基)-(1-甲基吡唑-4-基)氨磺酰 基]-2-(2-三环[6.2.0.03,6]癸-1(8),2,6-三烯基)乙酰胺钠盐
Figure BDA0003501765710002031
步骤1. 2-[4-(2-羟乙基)苯基]乙醇。在0℃下向2-[4-(羧甲基)苯基] 乙酸(100g，514.98)在THF(1.5l)中的溶液中添加BH3.Me2S(10M， 154ml)，并将RM在25℃下搅拌16h。将RM倒入冰水(2l)中，萃 取(EtOAc，2l x 2)。洗涤(盐水，300ml)合并的有机层，干燥(Na2SO4) 并真空浓缩。FCC(SiO2，在石油醚中30-50％EtOAc)得到2-[4-(2-羟 乙基)苯基]乙醇，为白色固体(Y＝67％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.14(s,4H),3.72(t,J＝7Hz,4H),2.78(t,J＝7Hz,4H)。
步骤2. 1,4-双(2-溴乙基)苯。将2-[4-(2-羟乙基)苯基]乙醇(60g， 361mmol)在HBr(在水中40％溶液，600ml)中的混合物在100℃下搅 拌16h。稀释(H2O，1l)反应混合物并萃取(EtOAc，500ml x 2)。洗 涤(NaHCO3水溶液，500ml x 2)合并的有机层，干燥(Na2SO4)并真空 浓缩。从EtOH(600ml)中重结晶，得到1,4-双(2-溴乙基)苯，为白色 固体(Y＝71％)。
步骤3. 1,4-二溴-2,5-双(2-溴乙基)苯。向1,4-双(2-溴乙基)苯(150 g，514mmol)在CHCl3(1.3l)中的溶液中添加I2(13.0g，51.4mmol)、Fe(5.74g，103mmol)和Br2(79.4ml，1.54mol)，并在55℃下搅拌48 h。将RM倒入饱和Na2SO3水溶液(2l)中，萃取(DCM，1lx 2)。将 有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。重结晶(EtOH，2l)得到1,4-二溴-2,5- 双(2-溴乙基)苯，为白色固体。Y＝71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47(s,2H),3.58(t,J＝7Hz,4H),3.25(t,J＝7Hz,4H)。
步骤4.三环癸-(6),1(8),7(9)-三烯。在-78℃和N2下向1,4-二溴 -2,5-双(2-溴乙基)苯(50g，111.16mmol)在THF(500ml)和正己烷(120 ml)中的混合物中添加n-BuLi(2.5M，93.4ml)。将RM在-78℃下搅 拌0.5h，并在25℃下搅拌1.5h。将混合物淬灭(NH4Cl水溶液，300 ml)，萃取(EtOAc，300ml x 2)。洗涤(盐水，300ml x 2)有机层，干燥 (Na2SO4)并真空浓缩。EtOH(10ml)中研磨，得到三环癸-(6),1(8),7(9)- 三烯，为白色固体。Y＝41％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.79(s, 2H),3.12(s,8H)。
步骤5. 9-碘三环癸-(6),5(7),8-三烯。向三环癸-(7),1(9),6(8)-三烯 (1.0g，7.68mmol)在AcOH(10ml)中的溶液中添加NIS(2.59g， 11.5mmol)。将RM在N2和60℃下搅拌16h。将RM淬灭(饱和Na2SO3水溶液，10ml)并萃取(EtOAc，10ml x 2)。合并有机层，干燥(Na2SO4) 并真空浓缩。FCC(SiO2，石油醚)得到9-碘三环癸-(6),5(7),8-三烯， 为白色固体(Y＝16％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.74(s,1H),3.05 –2.95(br.s,8H)。
步骤6. 2-(13-三环癸-3(9),10(12),11(13)-三烯基)乙酸叔丁酯。使 用9-碘三环癸-(5),6(8),7(9)-三烯按照一般程序D进行。FCC(SiO2， 石油醚)得到2-(13-三环癸-3(9),10(12),11(13)-三烯基)乙酸叔丁酯，为 白色固体。Y＝73％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.62(s,1H),3.34(s, 2H),3.05(s,8H),1.44(s,9H)。
步骤7. 2-(2-三环[6.2.0.03,6]癸-1(8),2,6-三烯基)乙酸。使用2-(2- 三环[6.2.0.03,6]癸-1(8),2,6-三烯基)乙酸叔丁酯按照一般程序E进行， 得到粗2-(2-三环[6.2.0.03,6]癸-1(8),2,6-三烯基)乙酸，为棕色胶状物。 LCMS(ESI)：m/z：[M-H]-＝187.0。
步骤8. 2-(2-三环[6.2.0.03,6]癸-1(8),2,6-三烯基)乙酰氯。使用 2-(2-三环[6.2.0.03,6]癸-1(8),2,6-三烯基)乙酸按照一般程序F进行，得 到粗2-(2-三环[6.2.0.03 ,6]癸-1(8),2,6-三烯基)乙酰氯，为胶状物。在 MeOH中的LCMS(ESI)：m/z：[M+MeOH-Cl]+＝203.0。
步骤9.N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基][(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(1-甲 基哌啶-3-基)氨基]磺酰亚氨酰胺。使用1-甲基-4-[(1-甲基吡唑-4-基)- 氨磺酰基-氨基]哌啶(INT-H，120mg，387μmol)和2-(2-三环[6.2.0.03,6] 癸-1(8),2,6-三烯基)乙酰氯(80mg，387μmol)按照一般程序G进行。 制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18，5μm，100x25mm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B：15-45％，10min)得到N-[(1- 甲基-4-哌啶基)-(1-甲基吡唑-4-基)氨磺酰基]-2-(2-三环[6.2.0.03,6]癸 -1(8),2,6-三烯基)乙酰胺的钠盐，为白色固体。Y＝11％。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ7.51(s,1H),7.13(s,1H),6.67(s,1H),3.99-3.89(m, 1H),3.76(s,3H),3.24(s,2H),2.98(s,8H),2.96-2.74(m,2H),2.18- 2.06(m,5H),1.75-1.62(m,2H),1.30-1.20(m,2H)。LCMS(ESI)： m/z：[M+H]+＝444.1。
实施例30.本公开的化合物的生物活性
利用本文所述的测定法确定本公开的化合物的生物活性。
PBMC IC50测定法
测试本公开的化合物在外周血单核细胞(PBMC)中的NLRP3激 活时针对IL-1β释放的抑制活性。
方案A.通过在Histopaque-1077(Sigma，目录号10771)上进行密 度梯度离心从血沉棕黄层中分离PBMC。将分离的细胞接种到96孔 板的孔中，并与脂多糖(LPS)一起温育3h。在更换培养基之后，添加 本公开的化合物(每孔单一化合物)，并将细胞温育30分钟。接下来， 将细胞用ATP(5mM)或尼日利亚菌素(10μM)刺激1h，并收集来自 孔的细胞培养基用于进一步分析。
采用IL-1β酶联免疫吸附测定法Ready-SET-Go！,eBioscience目录 号88-7261-88，通过定量检测培养基中的IL-1β来测定IL-1β向培养 基中的释放。简言之，在第一步中，将高亲和力结合板(Corning,Costar 9018或NUNC Maxisorp目录号44-2404)在4℃下用包括在试剂盒中 的特异性捕获抗体(抗人IL-1β，参考号14-7018-68)包被过夜。随后， 将板在室温(rt)下用封闭缓冲液封闭1h，并在用缓冲液(含0.05％ Tween-20的PBS)洗涤后，与蛋白质标准物和培养基一起温育。在rt 下温育2h后，洗涤板，并与包括在试剂盒中的生物素化检测抗体(抗 人IL-1β生物素，参考号33-7110-68)一起在rt下温育1h。洗涤板， 与HRP-链霉亲和素一起在rt下温育30分钟并再次洗涤。在添加 3,3’,5,5’-四甲基联苯胺-过氧化物酶(TMB)后出现信号，直到出现颜 色，通过2M H2SO4终止反应。使用微孔板分光光度计(BioTek)检测 450nm信号。IL-1βELISA的检测范围是2-150ng/ml。
方案B.通过在Histopaque-1077(Sigma，目录号10771)上进行密 度梯度离心从血沉棕黄层中分离PBMC。将分离的细胞接种到96孔 板的孔中(280,000个细胞/孔)，并与脂多糖(LPS，1μg/ml，由1mg/ml 储备溶液稀释1000x而成)一起温育3h。添加本公开的化合物(每孔单 一化合物)，并将细胞温育30分钟。接下来，将细胞用ATP(5mM终 浓度，由100mM储备溶液稀释20x而成)刺激1h，并收集来自孔的 细胞培养基用于进一步分析。
IC50值的测定
通过使用
Figure BDA0003501765710002061
CisBio目录号62HIL1BPEH定量检测培养基 中的IL-1β来测定IL-1β向培养基中的释放。简言之，将细胞培养上 清液直接分配到含有用
Figure BDA0003501765710002062
供体和受体标记的抗体的测定板中。 使用微孔板分光光度计(BMG)检测655nm和620nm处的信号。IL-1β
Figure BDA0003501765710002072
的检测范围是39-6500pg/ml。
使用Graph Pad Prism软件进行IC50值的测定，并将测得的本公 开的化合物的IC50值示于下表A中(“+++++”意指<1μM；“++++”意 指≥1且<3μM；“+++”意指≥3且<10μM；“++”意指≥10且<50μM， “+”意指≥50μM)。这些结果显示本公开的化合物能够在炎性体激活时 抑制IL-1β释放。
表A
Figure BDA0003501765710002071
Figure BDA0003501765710002081
*评估了这些化合物的相应钠盐。
等效方案
在以上所附的描述中阐述了本公开的一个或多个实施方案的细 节。尽管在本公开的实践或测试中可采用与本文所述的那些类似或等 效的任何方法和物质，但现在描述优选的方法和物质。由说明书和权 利要求将显而易见本公开的其它特征、目的和优点。在说明书和所附 权利要求中，除上下文明确另有规定外，单数形式包括复数指代项。 除另有定义外，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领 域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。本说明书中引用的 所有专利和出版物均以引用的方式并入。
前面的描述仅是为了说明的目的而给出的，并不旨在将本公开限 制为所公开的确切形式，本公开由所附权利要求限制。

Claims (78)

1.一种式(I)或(II)的化合物：
Figure FDA0003501765700000011
或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中：
X是＝O或＝NRX；
Y是-NHRX；
RX是H、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选被一个或多个卤代基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
R1是C5-C12环烷基、5至12元杂环烷基、C5-C12芳基或5至12元杂芳基，其中所述C5-C12环烷基、5至12元杂环烷基、C5-C12芳基或5至12元杂芳基任选被一个或多个R1S取代；
每个R1S独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、羟基、氰基、卤代基、C5-C12芳基或5至12元杂芳基，其中所述C5-C12芳基或5至12元杂芳基任选被一个或多个C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、羟基、氰基或卤代基取代；
R2是-(CX2X2)n-R2S，其中n是0、1、2或3，且每个X2独立地为H、卤代基、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选被一个或多个卤代基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧代基取代；
R2S是卤代基、-CN、-OR2Sa、-N(R2Sa)2、-C(O)R2Sa、-NR2SaC(O)R2Sa、-C(O)N(R2Sa)2、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基，其中所述C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基任选被一个或多个R2Sb取代；
每个R2Sa独立地为H、苄氧羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基任选被一个或多个R2Sb取代；
每个R2Sb独立地为卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、苄氧羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基；
R3是任选被一个或多个R3S取代的5或6元杂芳基；且
每个R3S独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤代基、氰基或C3-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基任选被卤代基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
X是＝O或＝NRX；
Y是-NHRX；
RX是H、-CN或C1-C6烷基；
R1是C5-C12环烷基、5至12元杂环烷基、C5-C12芳基或5至12元杂芳基，其中所述C5-C12环烷基、5至12元杂环烷基、C5-C12芳基或5至12元杂芳基任选被一个或多个R1S取代；
每个R1S独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或5至12元杂芳基，其中5至12元杂芳基任选被一个或多个C1-C6烷氧基取代；
R2是-(CH2)n-R2S，其中n是0、1、2或3；
R2S是-OR2Sa、-N(R2Sa)2、-NR2SaC(O)R2Sa或4至12元杂环烷基，其中所述4至12元杂环烷基任选被一个或多个卤代基、苄氧羰基或C1-C6烷基取代；
每个R2Sa独立地为H、苄氧羰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3是任选被一个或多个C1-C6烷基取代的5或6元杂芳基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中：
X是＝O或＝NRX；
Y是-NHRX；
RX是H、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选被一个或多个卤代基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；
R1是C5-C12环烷基、5至12元杂环烷基、C5-C12芳基或5至12元杂芳基，其中所述C5-C12环烷基、5至12元杂环烷基、C5-C12芳基或5至12元杂芳基任选被一个或多个R1S取代；
每个R1S独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟烷基、羟基、氰基或卤代基；
R2是-(CX2X2)n-R2S，其中n是0、1、2或3，且每个X2独立地为H、卤代基、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基任选被一个或多个卤代基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或氧代基取代；
R2S是卤代基、-CN、-OR2Sa、-N(R2Sa)2、-C(O)R2Sa、-NHC(O)R2Sa、-C(O)NHR2Sa、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基，其中所述C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基任选被一个或多个R2Sb取代；
每个R2Sa独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C12环烷基、4至12元杂环烷基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基任选被一个或多个R2Sb取代；
每个R2Sb独立地为卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基；
R3是任选被一个或多个R3S取代的5或6元杂芳基；且
每个R3S独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、卤代基、氰基或C3-C8杂环烷基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基任选被卤代基、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代。
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X是＝O。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X是＝NRX。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X是＝NH、＝N-CN或＝N(C1-C6烷基)。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y是-NHRX。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y是-NH2、-NH-CN或-NH(C1-C6烷基)。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Rx是H、-CN或C1-C6烷基。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是任选被一个或多个R1S取代的C5-C12环烷基。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0003501765700000051
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0003501765700000052
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是任选被一个或多个R1S取代的5至12元杂环烷基。
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0003501765700000053
15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是任选被一个或多个R1S取代的C5-C12芳基。
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0003501765700000061
17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是任选被一个或多个R1S取代的C5-C12杂芳基。
18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是任选被一个或多个R1S取代的5至12元杂芳基，其中所述5至12元杂芳基中的至少一个杂原子是S。
19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0003501765700000062
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0003501765700000071
Figure FDA0003501765700000072
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是R2S。
22.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是-(CX2X2)n-R2S，其中n是1、2或3。
23.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是-(CH2)n-R2S，其中n是1、2或3。
24.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S是–OR2Sa。
25.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S是–OR2Sa，其中R2Sa是H、苄氧羰基或C1-C6烷基。
26.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S是–N(R2Sa)2。
27.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S是–N(R2Sa)2，其中R2Sa是H、苄氧羰基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中所述C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基任选被一个或多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代。
28.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S是-NR2SaC(O)R2Sa。
29.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S是-NHC(O)R2Sa。
30.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S是-NHC(O)R2Sa，其中R2Sa是任选被一个或多个卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的C1-C6烷基。
31.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S是任选被卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的4至12元杂环烷基，其中所述4至12元杂环烷基中的至少一个杂原子是N、O或S。
32.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S是任选被卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的5元杂环烷基。
33.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S是任选被卤代基、-CN、氧代基、-OH、-O(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6卤代烷基取代的6元杂环烷基。
34.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个R2Sa是H。
35.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个R2Sa是苄氧羰基。
36.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个R2Sa是C1-C6烷基。
37.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个R2Sa是C1-C6卤代烷基。
38.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个R2Sb是苄氧羰基。
39.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个R2Sb是C1-C6烷基。
40.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个R2Sb是卤代基。
41.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2S是–NH2、-NHCH3、-NHCbz、-N(CH3)2、-N(CH3)Cbz、–OH、–OCH3、
Figure FDA0003501765700000091
Figure FDA0003501765700000092
Figure FDA0003501765700000101
42.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是
Figure FDA0003501765700000102
Figure FDA0003501765700000103
43.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是任选被一个或多个R3S取代的5或6元杂芳基。
44.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是任选被一个或多个C1-C6烷基取代的5或6元杂芳基。
45.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是任选被一个或多个R3S取代的5元杂芳基。
46.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是
Figure FDA0003501765700000104
47.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是
Figure FDA0003501765700000111
48.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个R3S是C1-C6烷基。
49.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个R3S是–CH3。
50.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)或(Ia-4)：
Figure FDA0003501765700000112
或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐。
51.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ib-1)、(Ib-2)或(Ib-3)：
Figure FDA0003501765700000121
或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐。
52.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ic-1)、(Ic-2)或(Ic-3)：
Figure FDA0003501765700000122
或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐。
53.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Id-1)或(Id-2)：
Figure FDA0003501765700000131
或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐。
54.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIa-1)、(IIa-2)、(IIa-3)或(IIa-4)：
Figure FDA0003501765700000132
或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐。
55.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIb-1)、(IIb-2)或(IIb-3)：
Figure FDA0003501765700000141
或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐。
56.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IIc-1)、(IIc-2)或(IIc-3)：
Figure FDA0003501765700000142
或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐。
57.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IId-1)或(IId-2)：
Figure FDA0003501765700000151
或其前药、溶剂合物或药学上可接受的盐。
58.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其选自化合物编号1-56、其前药及其药学上可接受的盐。
59.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其选自化合物编号1-56及其药学上可接受的盐。
60.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其选自化合物编号1-56。
61.一种化合物，其为如前述权利要求中任一项所述的化合物的同位素衍生物。
62.如权利要求61所述的化合物，其为化合物编号1-56及其前药和药学上可接受的盐中任一者的氘标记的化合物。
63.如权利要求61所述的化合物，其为化合物编号1-56中任一者的氘标记的化合物。
64.一种可通过或通过本文所述的方法获得的化合物；
任选所述方法包括方案1-9中所述的一个或多个步骤。
65.一种由通过用于制备权利要求1-63中任一项的化合物的方法获得的中间体而来的化合物；
任选所述中间体选自实施例1-29中所述的中间体。
66.一种药物组合物，其包含权利要求1-63中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
67.如权利要求66所述的药物组合物，其中所述化合物选自化合物编号1-56。
68.一种抑制炎性体活性的方法，包括使细胞与有效量的权利要求1-63中任一项的化合物或其药学上可接受的盐接触；任选所述炎性体是NLRP3炎性体，且所述活性是体外或体内的。
69.一种在有需要的受试者中治疗或预防疾病或病症的方法，包括对所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-63中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求66或权利要求67的药物组合物。
70.如权利要求1-63中任一项所述的化合物或者如权利要求66或权利要求67所述的药物组合物，其用于抑制炎性体活性；任选所述炎性体是NLRP3炎性体，且所述活性是体外或体内的。
71.如权利要求1-63中任一项所述的化合物或者如权利要求66或权利要求67所述的药物组合物，其用于治疗或预防疾病或病症。
72.权利要求1-63中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制炎性体活性的药物中的用途；任选所述炎性体是NLRP3炎性体，且所述活性是体外或体内的。
73.权利要求1-63中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的用途。
74.如前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述疾病或病症与牵涉的炎性体活性相关；任选所述疾病或病症是其中牵涉炎性体活性的疾病或病症。
75.如前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述疾病或病症是炎性病症、自身炎性病症、自身免疫病症、神经变性疾病或癌症。
76.如前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述疾病或病症是炎性病症、自身炎性病症或自身免疫病症；任选所述疾病或病症选自冷热蛋白相关自身炎性综合征(CAPS；例如，家族性感冒自身炎性综合征(FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、慢性婴儿神经皮肤和关节(CINCA)综合征/新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID))、家族性地中海热(FMF)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、痛风、类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肾病(CKD)、纤维化、肥胖症、2型糖尿病、多发性硬化症、皮肤病(例如，痤疮)和在蛋白质错误折叠疾病中发生的神经炎症(例如，朊病毒病)。
77.如前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中疾病或病症是神经变性疾病；任选所述疾病或病症是帕金森病或阿尔茨海默病。
78.如前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述疾病或病症是癌症；任选所述癌症是转移性癌症、脑癌、胃肠癌、皮肤癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌或结直肠腺癌。
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