CN108513574A - N-磺酰化吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酰胺和使用方法 - Google Patents

N-磺酰化吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酰胺和使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了具有式(I)的化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、和R6具有本说明书中定义的任何值，并且提供了这些化合物的药学上可接受的盐，这些化合物和盐可用作对由CFTR介导和调节的疾病和病症进行治疗的药剂，这些疾病和病症包括囊性纤维化、舍格伦综合征、胰功能不全、慢性阻塞性肺病、和慢性阻塞性气道疾病。本发明还提供了由一种或多种具有式(I)的化合物构成的药物组合物。

Description

N-磺酰化吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年10月9日提交的美国临时申请号62/239,647和于2016年3月17日提交的美国临时申请号62/309,794的优先权，出于所有目的将两者通过引用结合在此。
发明背景
技术领域
本发明涉及作为囊性纤维化跨膜传导调节(CFTR)蛋白的调节剂的化合物，该化合物可用于治疗由CFTR介导并且调节的疾病和病症。另外，本发明涉及含有本发明的化合物的组合物及其制备方法。
相关技术说明
ATP结合盒(“ABC”)转运蛋白是调节多种多样的药剂(例如药物、异源物质，阴离子等)的转运的同源膜转运蛋白的家族，这些药剂结合并且使用细胞三磷酸腺苷(ATP)用于其特定的活性。发现这些转运蛋白中的一些抵御对抗化学治疗剂的恶性癌细胞，从而用作多药物抗性蛋白(例如MDR1-P糖蛋白或多药物抗性蛋白MRP 1)。迄今为止，已鉴别出48种ABC转运蛋白(基于其序列一致性及功能分成7个家族)。
ABC转运蛋白通过调节体内多种重要的生理作用来提供对有害环境化合物的保护，并且因此代表了用于治疗与转运蛋白缺陷、向外细胞药物转运相关的疾病，和其他其中调节ABC转运蛋白活性可能是有益的疾病的重要潜在药物靶标。
cAMP/ATP调介的阴离子通道CFTR是通常与疾病有关的ABC转运蛋白家族的一个成员，其表达在各种细胞类型(包含吸收性及分泌性上皮细胞)中，其中其调控阴离子跨膜通量以及其他离子通道及蛋白质的活性。上皮细胞中的CFTR活性对在维持贯穿身体(包含呼吸及消化组织)的电解质运输至关重要(Quinton，P.M.，1990.Cystic fibrosis：a diseasein electrolyte transport.[囊性纤维化：电解质转运疾病]FASEB J.4，2709-2717)。
已鉴别编码CFTR的基因并进行了测序(Kerem，B.，Rommens，J.M.，Buchanan，J.A.，Markiewicz，D.，Cox，T.K.，Chakravarti，A.，Buchwald，M.，Tsui，L.C.，1989.Identification of the cystic fibrosis gene：genetic analysis.[囊性纤维化基因鉴定：遗传分析]Science[科学]245，1073-1080)。CFTR包含对由跨膜结构域的串联重复序列组成的蛋白质进行编码的约1480个氨基酸，每个跨膜结构域包含六个跨膜螺旋和核苷酸结合结构域。跨膜结构域对通过具有多个调控通道活性及细胞输送的磷酸化位点的较大极性调控(R)-结构域连接。
囊性纤维化(CF)是由该基因中诱导CFTR突变的缺陷引起的。囊性纤维化是人类最常见的致命性遗传疾病，并且影响约0.04％的白人个体(Bobadilla，J.L.，Macek，M.，Jr，Fine，J.P.，Farrell，P.M.，2002.cystic fibrosis：a worldwide analysis of CFTRmutations--correlation with incidence data and application to screening[囊性纤维化：CFTR突变的全球分析-与发病数据的相关性和在筛查中的应用].Hum.Mutat.[人类突变]19，575-606.doi：10.1002/humu.10041)例如，在美国，每2,500名婴儿中就有约一名婴儿受到影响，而且有高达1000万人携带缺陷基因的单一拷贝，没有明显的不良影响；此外，携带基因单的拷贝的受试者表现出对霍乱和对由腹泻引起的脱水的抗性增加。这种效应可能解释了人群中CF基因的频率较高的情况。
相比之下，具有CF相关基因双拷贝的个体遭受CF的虚弱及致命效应，包含慢性肺感染。
在囊性纤维化患者中，内源性呼吸系统上皮CFTR的突变不能赋予肺和其他组织中上皮细胞氯化物和碳酸氢盐渗透性，从而导致顶端阴离子分泌减少以及离子和流体运输中断。阴离子运输的此降低导致黏液及病原体在肺中的累积有所增强，从而触发最终在CF患者中引起死亡的微生物感染。
除了呼吸系统疾病之外，CF患者还患有胃肠问题和胰功能不全，如果不治疗则会导致死亡。此外，患有囊性纤维化的女性受试者的生育力下降，而患有囊性纤维化的男性不育。
已经由CF染色体的CFTR基因的序列分析鉴别出各种引起疾病的突变(Kerem，B.，Rommens，J.M.，Buchanan，J.A.，Markiewicz，D.，Cox，T.K.，Chakravarti，A.，Buchwald，M.，Tsui，L.C.，1989.Identification of the cystic fibrosis gene：genetic ahalysis.[囊性纤维化基因鉴定：遗传分析]Science[科学]245，1073-1080)。ΔF508-CFTR是最常见CF突变(存在于约90％的CF患者中的至少1个等位基因中)且出现在大约70％的囊性纤维化病例中，其含有苯丙胺酸508的单一氨基酸缺失。这种缺失阻止了初生蛋白的正确折叠，这种蛋白质转而不能离开内质网(ER)并且运输到质膜，并且然后被迅速降解。结果，存在于膜中的通道数目远少于表达野生型CFTR的细胞。除了受损的运输之外，突变导致通道门控缺陷。实际上，即使通过低温(27℃)拯救使ΔF508-CFTR到达细胞血浆膜(其中其可用作cAMP活化氯化物通道)，其活性还显著低于WT-CFTR(Pasyk.E.A.，Foskett，J.K.，1995.Mutant[突变体](ΔF508)Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Cl-Channel Is Functional When Retained in Endoplasmic Reticulum of MammalianCells.[当保留在哺乳动物细胞内质网中时，囊性纤维化跨膜传导调节蛋白Cl-通道具有功能性]J.Biol.Chem.[生物化学杂志]270，12347-12350)。
还鉴别出改变信道调控或信道传导性的具有较低发生率的其他突变。在通道调节突变体的情况下，突变的蛋白质适当地被运输并定位于质膜但是不能被激活抑或不能作为氯离子通道发挥作用(例如位于核苷酸结合结构域内的错义突变)，这些突变的实例是G551D、G178R和G1349D。影响氯离子传导的突变具有被正确地运输到细胞膜但产生减少的氯离子流的CFTR蛋白质(例如位于膜跨越结构域内的错义突变)，这些突变的实例是R117H和R334W。
除了囊性纤维化之外，CFTR活性调节可能对CFTR突变不直接引起的其他疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和舍格伦综合征(Sjogren′s syndrome)有益。
COPD的特征在于由黏液分泌过多、细支气管炎及肺气肿所致的进展性且不可逆的气流限制。在COPD中常见的粘液分泌过多和粘膜纤毛清除受损的潜在治疗可以在于使用突变型或野生型CFTR的激活剂。具体而言，跨越CFTR的阴离子分泌增加可促进流体输送到气道表面液体中以水合粘液并且优化纤周流体粘度。由此产生的增强的粘膜纤毛清除将有助于减轻与COPD相关的症状。
干眼病的特征在于泪液产生减少及异常泪膜脂质、蛋白质及黏蛋白特征。许多因素可引起干眼病，一些因素包含年龄、关节炎、LASIK眼手术、化学/热损伤、药剂、过敏及诸如囊性纤维化及舍格伦综合征等疾病。经由CFTR增加阴离子分泌可增强自环绕眼睛的角膜内皮细胞及分泌腺的流体运输，且最终改良角膜水合，由此帮助缓和干眼病相关症状。舍格伦综合征是自身免疫性疾病，其中免疫系统对人体内部产生水分的腺体造成伤害，包括眼睛、口腔、皮肤、呼吸道组织、肝脏、阴道和肠道。随之而来的症状包括干燥的眼睛、口腔和阴道，连同肺部疾病。舍格伦综合征还与类风湿性关节炎、全身性狼疮、全身性硬化和多肌炎/皮肌炎有关。据信，该疾病的病因在于缺陷性蛋白质输送，其治疗选择有限。因此，调节CFTR活性可帮助水合各种器官且帮助改良相关症状。
除CF外，已展示，由ΔF508-CFTR诱导的缺陷性蛋白质输送是各种其他疾病(尤其是内质网(ER)的功能缺陷可阻止CFTR蛋白质离开细胞和/或降解错误折叠的蛋白质的疾病)的潜在基础(Morello，J.-P.，Bouvier，M.，Petaja-Repo，U.E.，Bichet，D.G.，2000.Pharmacological chaperones：a new twist on receptor folding.[药物分子伴侣：受体折叠的新情况]Trends Pharmacol.Sci.[药理科学趋势]21，466-469.doi：10.1016/S0165-6147(00)01575-3；Shastry，B.S.，2003.Neurodegenerative disordersof protein aggregation.[蛋白聚集的神经退行性障碍]Neurochem.Int.[国际神经化学]43，1-7.doi：10.1016/S0197-0186(02)00196-1；Zhang，W.，Fujii，N.，Naren，A.P.，2012.Recent advances and new perspectives in targeting CFTR for therapy ofcystic fibrosis and enterotoxin-induced secretory diarrheas.[靶向CFTR用于治疗囊性纤维化和肠毒素诱导的分泌性腹泻的最新发展和新前景]Future Med.Chem.[未来医药化学]4，329-345.doi：10.4155/fmc.12.1)。
诸多遗传性疾病与等效于在CF中使用CFTR所观察到的缺陷的缺陷性ER处理有关，例如1型糖锁异常CDG、遗传性肺气肿(α-1-抗胰蛋白酶(PiZ变体))、先天甲状腺机能亢进、成骨不全(类型I、II或IV前胶原)、遗传性低纤维蛋白原血症(纤维蛋白原)、ACT缺陷(α-1-抗胰凝乳蛋白酶)、糖尿病尿崩症(DI)、神经生理性DI(加压激素N2-受体)、肾源性DI(水通道蛋白II)、夏-马-图三氏综合征(Charcot-Marie Tooth syndrome)(周边髓磷脂蛋白22)、佩-梅二氏病(Perlizaeus-Merzbacher disease)、神经退化疾病(例如阿兹海默氏病(Alzheimer′s disease))(APP和早老素)、帕金森氏病、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克氏病、若干多谷酰胺酸神经病症(例如亨廷顿病)、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓延髓肌肉萎缩症、齿状红核苍白球肌萎缩症和肌强直性营养不良以及海绵样脑病(例如遗传性克罗伊茨费尔特-雅各布病(hereditary Creutzfeldt-Jakob disease))(朊病毒蛋白加工缺陷)、法布里病(Fabry disease)(溶酶体α-半乳糖苷酶A)、格斯特曼-施特劳斯纳综合征(Straussler-Scheinker syndrome)、慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和舍格伦综合征。
除了上调CFTR的活性之外，通过CFTR调节剂造成的阴离子分泌减少会有益于分泌性腹泻的治疗，其中由于促分泌素活化的氯化物转运，上皮水转运显着增加。该机制涉及cAMP的升高和CFTR的刺激。
不管原因，在所有的腹泻中都见到过量的氯化物转运，并导致脱水、酸中毒、生长受损和死亡。急性和慢性腹泻仍然是世界范围内的主要医疗问题，并且是营养不良的重要因素，导致5岁以下儿童(5,000,000人死亡/年)死亡。此外，在慢性炎症性肠病(IBD)和/或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者中，腹泻是危险的病症。
因此，需要能够调节CFTR的新颖化合物。具体而言，本发明披露了可以充当用于治疗囊性纤维化的CFTR调节剂的化合物。本发明还提供了用于制备这些化合物的方法，包括这些化合物的药物组合物以及通过给予本发明的化合物来治疗囊性纤维化的方法。
发明概述
一方面，本发明提供了具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自任选地被一个G1A取代；
G1A，在每次出现时，独立地是苯基、5-6元单环杂芳基、4-7元单环杂环、5-11元稠合二环杂环、或C3-C6单环环烷基；其中每个G1A任选地被1、2、3、或4个取代基取代，所述取代基独立地选自由R1a和G1B组成的组；
G1B，在每次出现时，独立地是4-7元单环杂环，其任选地被1、2、3、或4个独立地选择的R1b基团取代；
R2是氢、C2-C4烯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR2xa、-N(R2xa)(R2xb)、或G2A；
R2xa，在每次出现时，独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或G2B；
R2xb是氢、C1-C3烷基、或C1-C3卤代烷基；
G2A和G2B各自独立地是4-7元单环杂环或C3-C6单环环烷基；其中G2A和G2B各自任选地被1、2、或3个独立地选择的R2a基团取代；
R3是G3A、-G3B-L1-G3C、-G3B-L3-G3C-G3E、-(C1-C6亚烷基)-G3D、-OR3a、或-N(R3a)(R3b)；
R3a，在每次出现时，独立地是G3D、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自下组，该组由以下组成：G3D、-OR3xa、和-N(R3xb)2；
R3xa和R3xb，在每次出现时，各自独立地是氢、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、或G3D；
R3b是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
L1是键、C1-C6亚烷基、(C1-C6亚烷基)r-L2-(C1-C6亚烷基)s、或O-(C1-C6亚烷基)-C(O)，其中L1部分的左端附接至G3B；
L2是O、N(Rx)、C(O)、N(Rx)C(O)、或C(O)N(Rx)；其中每个Rx独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
L3是键或C1-C6亚烷基；
r是0或1；
s是0或1；
G3A、G3B、和G3C各自独立地是C3-C11环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基、或4-11元杂环；其中G3A、G3B、和G3C各自任选地被1、2、3、或4个独立地选择的Re基团取代；
G3D，在每次出现时，独立地是C3-C8单环环烷基、4-7元单环杂环、5-11元稠合的二环杂环、或5-11元螺杂环；其中每个G3D任选地被1、2、3、或4个取代基取代，所述取代基独立地选自由Re和G3E组成的组；
G3E，在每次出现时，独立地是C3-C8单环环烷基或4-7元单环杂环；其中每个G3E任选地被1、2、3、或4个独立地选择的Re基团取代；
R4是氢、C1-C3烷基、或C1-C3卤代烷基；
R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-N(R5ax)(R5bx)、-OR5dx、或G5A；其中该C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基各自任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自下组，该组由以下组成：G5A、-CN、-N3、-OR5ax、-S(O)2R5ax、-S(O)2N(R5ax)(R5bx)、-N(R5ax)(R5bx)、-N(R5bx)S(O)2R5cx、-N(R5bx)C(O)R5cx、-N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx)、-N(R5bx)C(O)OR5cx、-C(O)R5ax、-C(O)OR5ax、-C(O)N(R5bx)S(O)2R5cx、和-C(O)N(R5ax)(R5bx)；
R5ax和R5bx，在每次出现时，各自独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR5ex、-(C1-C6亚烷基)-OR5ex、G5A、或-(C1-C6亚烷基)-G5A；
R5cx，在每次出现时，独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、G5A、或-(C1-C6亚烷基)-G5A；
R5dx是C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
R5ex是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
G5A，在每次出现时，独立地是C3-C11环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基、或4-11元杂环；其中每个G5A任选地被1、2、3、或4个独立地选择的R5a基团取代；
R5a，在每次出现时，独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、氧代、G5B、-CN、NO2、-ORb、-OC(O)Rc、-OC(O)N(Rd)2、-SRb、-S(O)2Rb、-S(O)2N(Rd)2、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)N(Rd)2、-C(O)N(Rd)S(O)2Rc、-N(Rd)2、-N(Rd)C(O)Rc、-N(Rd)S(O)2Rc、-N(Rd)C(O)O(Rb)、-N(Rd)C(O)N(Rd)2、-N(Rd)S(O)2N(Rd)2、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-G5B、-(C1-C6亚烷基)-ORb、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rc、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rd)2、-(C1-C6亚烷基)-SRb、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rd)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORb、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rd)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rd)S(O)2Rc、-(C1-C6亚烷基)-N(Rd)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rd)C(O)Rc、-(C1-C6亚烷基)-N(Rd)S(O)2Rc、-(C1-C6亚烷基)-N(Rd)C(O)O(Rc)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rd)C(O)N(Rd)2、或-(C1-C6亚烷基)-N(Rd)S(O)2N(Rd)2；
Rb和Rd，在每次出现时，各自独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、烷氧基烷基、G5B、或-(C1-C6亚烷基)-G5B；
Rc，在每次出现时，独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、烷氧基烷基、G5B、或-(C1-C6亚烷基)-G5B；
G5B，在每次出现时，独立地是C3-C6单环环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基、或4-7元单环杂环；其中每个G5B任选地被1、2、3、或4个独立地选择的R5b基团取代；
Re，在每次出现时，独立地是C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、氧代、-CN、-N3、NO2、-ORf、-OC(O)Rg、-OC(O)NRfRh、-SRf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRh、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(Rh)S(O)2Rf、-N(Rf)2、-N(Rh)C(O)Rh、-N(Rh)S(O)2Rg、-N(Rh)C(O)O(Rg)、-N(Rh)C(O)NRfRh、或-N(Rh)S(O)2NRfRh；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自下组，该组由以下组成：-CN、NO2、-ORf、-OC(O)Rg、-OC(O)NRfRh、-SRf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRh、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(Rh)S(O)2Rf、-N(Rf)2、-N(Rh)C(O)Rg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N(Rh)C(O)O(Rg)、-N(Rh)C(O)NRfRh、和-N(Rh)S(O)2NRfRh；
Rf，在每次出现时，独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORm、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-SRm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)O(Rn)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)N(Rm)2、或-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2；
Rg，在每次出现时，独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORm、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-SRm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)O(Rn)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)N(Rm)2、或-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2；
Rh，在每次出现时，独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或-(C1-C6亚烷基)-ORm；
R1a、R1b、R2a、和R5b，在每次出现时，各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、氧代、-CN、-NO2、-ORm、-OC(O)Rn、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)2Rm、-S(O)2N(Rm)2、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-C(O)O(苄基)、-C(O)N(Rm)2、-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)2、-N(Rm)(烷氧基烷基)、-N(烷氧基烷基)2、-N(Rm)C(O)Rn、-N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)C(O)O(Rn)、-N(Rm)C(O)N(Rm)2、-N(Rm)S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORm、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-SRm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)O(Rn)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)N(Rn)2、或-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2N(Rn)2；
Rm，在每次出现时，独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
Rn，在每次出现时，独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R6是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；或
R5和R6一起形成C1-C6亚烷基或-N(Rz)-(C1-C6亚烷基)-，其中该N(Rz)附接至式(I)的S(O)2部分；并且
Rz是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
本发明的另一方面涉及包括本发明的化合物和药物载体的药物组合物。可根据本发明方法通常作为治疗方案的一部分给予这类组合物以用在治疗或预防与囊性纤维化跨膜传导调节蛋白活性相关的病症和障碍。在一个具体的方面，药物组合物可另外包括适合与本发明的化合物组合使用的其他治疗活性成分。在更具体的方面，所述另外的治疗活性成分是用于治疗囊性纤维化的药剂。
另外，可用在本文所披露药物组合物和治疗方法中的本发明化合物在制备以及使用时呈药学上可接受的形式。
本发明的又一方面涉及治疗或预防哺乳动物中与囊性纤维化跨膜传导调节蛋白活性相关的病症和障碍的方法。更具体地说，该方法可用于治疗或预防与囊性纤维化、舍格伦综合征、胰功能不全、慢性阻塞性肺病、或慢性阻塞性气道疾病有关的病症和障碍。因此，本发明的化合物和组合物可用作治疗或预防囊性纤维化跨膜传导调节因子调节的疾病的药物。
本文进一步描述了化合物，包含这些化合物的组合物，制备这些化合物的方法，以及通过给予这些化合物治疗或预防病症和障碍的方法。
在一个具体的方面中，提供本发明化合物以用于在治疗囊性纤维化中使用。在一个具体的方面，本发明的化合物被提供用于治疗由I、II、III、IV、V和/或VI类突变引起的囊性纤维化。
本发明还提供了包括本发明化合物和用于在医学中使用的适宜药物载体的药物组合物。在一个具体的方面，该药物组合物用于治疗囊性纤维化。
以下段落描述了本发明的这些目的和其他目的。不应认为这些目的缩小本发明的范围。
具体实施方式
本文描述了具有式(I)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、和R6是以上发明内容和以下详细说明中所定义的。另外，还描述了包含这些化合物的组合物和使用这些化合物和组合物用于治疗病症和障碍的方法。
本文所包含的化合物可含有一个或多个在本文中的任一取代基或式中出现一次以上的变量。每次出现时变量的定义独立于另一次出现时的定义。此外，仅当取代基的组合产生稳定化合物时才可允许此类组合。稳定的化合物是可以从反应混合物中分离出来的化合物。
定义
应注意，除非上下文另外明确指示，否则本描述书及随附权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”皆包含复数个指示物。因此，举例而言，在提及“化合物”时其包含单一化合物以及一种或多种相同或不同化合物，在提及“药学上可接受的载体”时其意指单一药学上可接受的载体以及一种或多种药学上可接受的载体等。
如在本说明书和随附权利要求书中所使用的，下列术语具有所示含义，除非规定与此相反：
如本文使用的术语“烯基”意指含有从2至10个碳并含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。术语“C2-C6烯基”意指含有2-6个碳原子的烯基。C2-C6烯基的非限制性实例包括丁-1，3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、和5-己烯基。
如本文所用，术语“烷氧基”意指经由氧原子附接到母体分子部分的如本文所定义的C1-C6烷基基团。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
如本文所用，术语“烷氧基烷基”是指如本文所定义的通过本文所定义的C1-C6烷基基团附加至母体分子部分的烷氧基基团。烷氧基烷基的非限制性实例包括叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基、和甲氧基甲基。
如本文使用，术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃链基团。在一些情况下，烷基部分中的碳原子数由前缀“Cx-Cy”表示，其中x是取代基中碳原子的最小值，并且y是最大值。因此例如，术语“C1-C6烷基”是指含有从1至6个碳原子的烷基取代基并且“C1-C3烷基”是指含有从1至3个碳原子的烷基取代基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、以及1，2，2-三甲基丙基。除非另外指明，本文所用的术语“烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C4烷基”、和“C1-C3烷基”是未被取代的。
术语“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”是指衍生自直链或支链饱和烃链的二价基团，例如具有1至10个碳原子或1至6个碳原子(C1-C6亚烷基)或具有1至4个碳原子或具有1至3个碳原子(C1-C3亚烷基)或具有2至6个碳原子(C2-C6亚烷基)。C1-C6亚烷基的实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-C(CH3)2-CH2CH2CH2-、-C(CH3)2-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、和-CH2CH(CH3)CH2-。
如本文使用的术语“C2-C6炔基”意指含有从2至6个碳原子并含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基团。C2-C6炔基的代表性实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、和1-丁炔基。
如本文所用的术语“C3-C11环烷基”是指含有3-11个碳原子、零个杂原子和零个双键的烃环基团。C3-C11环烷基基团可以是单一环(单环)或具有两个或更多个环(多环或双环的)。单环环烷基基团通常含有从3至8个碳环原子(C3-C8单环环烷基)，并且甚至更典型地含有3至6个碳环原子(C3-C6单环环烷基)。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基。多环环烷基基团含有两个或更多个环，并且双环环烷基含有两个环。在某些实施例中，多环环烷基基团含有2或3个环。多环和双环环烷基基团内的环可以是桥连、稠合或螺旋取向的，或其组合。在螺环环烷基中，一个原子是两个不同环所共有的。螺环环烷基的实例是螺[4.5]癸烷。在桥连环烷基中，环共享至少两个不相邻的原子。桥连环烷基的实例包括但不限于，二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基，二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.2]壬基、二环[3.3.1]壬基、和二环[4.2.1]壬基、三环[3.3.1.03，7]壬基(八氢-2，5-甲桥并环戊二烯基或正金刚烷基)、三环[3.3.1.13，7]癸基(金刚烷基)、和三环[4.3.1.13，8]十一烷基(全金刚烷基(homoadamantyl))。在稠环环烷基中，环共享一个共同的键。稠环环烷基的实例包括但不限于萘烷(十氢萘基)和二环[2.2.0]辛基。
如本文使用的术语“C4-C7单环环烯基”指环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚基。
如本文使用的术语“卤代”或“卤素”意指Cl、Br、I、和F。
如本文使用的术语“卤代烷基”意指如本文所定义的烷基基团，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素代替。术语“C1-C6卤代烷基”意指如本文所定义的C1-C6烷基基团，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素代替。术语“C1-C3卤代烷基”意指如本文所定义的C1-C3烷基基团，其中一个、两个、三个、四个或五个氢原子被卤素代替。卤代烷基的代表性实例包括但不限于：氯甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基、和三氟丙基。除非另有说明，否则本文使用的术语“卤代烷基”、“C1-C6卤代烷基”和“C1-C3卤代烷基”是未取代的。
如本文所用的术语“4-11元杂环”意指4-11个碳环原子的烃环基团，其中至少一个碳原子被独立地选自下组的一个或多个杂原子代替，该组由以下组成：O、N、和S。该4-11元杂环可以是单一环(单环)或具有两个或更多个环(双环或多环的)。在某些实施例中，该单环杂环是四元、五元、六元、七元或八元烃环，其中至少一个碳环原子被独立地选自下组的一个或多个杂原子代替，该组由以下组成：O、N、和S。在某些实施例中，该单环杂环是4-7元烃环，其中至少一个碳环原子被一个或多个杂原子代替。四元单环杂环含有零或一个双键，以及一个选自下组的杂原子，该组由以下组成：O、N、和S。五元单环杂环含有零或一个双键和选自下组的一个、两个、或三个杂原子，该组由以下组成：O、N、和S。5元单环杂环的实例包含在环中含有以下的那些：1个O；1个S；1个N；2个N；3个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个O和1个N；或1个O和2个N。5元单环杂环基的非限制性实例包含1，3-二氧戊环基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噁唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、噻唑啉基和噻唑烷基。六元单环杂环含有零、一个、或两个双键和选自下组的一个、两个或三个杂原子，该组由以下组成：O、N、和S。6元单环杂环的实例包含在环中含有以下的那些：1个O；2个O；1个S；2个S；1个N；2个N；3个N；1个S、1个O和1个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个S和1个O；1个S和2个O；1个O和1个N；以及1个O和2个N。六元单环杂环的实例包含1，6-二氢哒嗪基、二氢吡喃基、1，3-二噁烷基、1，4-二噻烷基、六氢嘧啶、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、1，2，3，6-四氢吡啶基、四氢噻喃基、硫吗啉基、噻噁烷基和三噻烷基。七元和八元单环杂环含有零个、一个、两个、或三个双键和一个、两个、或三个选自下组的杂原子，该组由以下组成：O、N、和S。单环杂环的实例包括但不限于：氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吖丙啶基、1，4-二氮杂环庚烷基、二氢吡喃基、1，6-二氢哒嗪基、1，3-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、1，3-二硫戊环基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、氧杂氮杂环庚烷基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、硫代吡喃基、和三噻烷基。多环杂环基团含有两个或更多个环，并且双环杂环含有两个环。在某些实施例中，多环杂环基团含有2或3个环。多环和双环杂环基团内的环可以是桥连、稠合或螺旋取向的，或其组合。在螺环杂环中，一个原子是两个不同环所共有的。螺环杂环的非限制性实例包括：2-氮杂螺[3.3]庚基、5-氮杂螺[2.4]庚基、5-氮杂螺[2.5]辛基、2-氮杂螺[3.5]壬基、2-氮杂螺[3.4]辛基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、5-氮杂螺[3.4]辛基、2-氧杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基、6-氮杂螺[3.4]辛基、7-氮杂螺[3.5]壬基、8-氮杂螺[4.5]癸基、1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸基、1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基、6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-5，8-二氮杂螺[3.5]壬基、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基、8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸基、8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸基、2，7-二氮杂螺[4.4]壬基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸基。在稠环杂环中，环共享一个共同的键。稠合双环杂环的实例是与苯基基团稠合的4-6元单环杂环、或与C3-C6单环环烷基稠合的4-6元单环杂环、或与C4-C7单环环烯基稠合的4-6元单环杂环、或与4-7元单环杂环稠合的4-6元单环杂环。稠合双环杂环的实例包括但不限于，1，3-苯并二氧杂环戊烯基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、二氢吲哚基、十氢吡咯并[3，4-b]氮杂基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢-1H-吲哚基、3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基、2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基、六氢吡喃酮[3，4-b][1，4]噁嗪-1(5H)-基、六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、六氢环戊[c]吡咯-3a(1H)-基、六氢-1H-噁唑并[3，4-a]吡嗪基、八氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪基、八氢咪唑并[1，5-a]吡嗪基、八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基、八氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、和八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基。在桥连杂环中，环共享至少两个不相邻的原子。这种桥连杂环的实例包括但不限于，氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基和2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基)、8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、八氢-2，5-环氧戊搭烯、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、六氢-1H-1，4-甲桥环戊[c]呋喃、氮杂金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷)和、氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷)。杂环中的氮和硫杂原子可以任选地被氧化(例如1，1-二氧化四氢噻吩基、1，1-二氧化-1，2-噻唑烷基、1，1-二氧化硫代吗啉基)并且氮原子可以任选地被季铵化(quarternized)。
如本文所用的术语“5-11元杂芳基”意指单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基是五元或六元环。五元环含有两个双键。五元环可以含有选自O或S的一个杂原子；或一个、两个、三个、或四个氮原子和任选的一个氧或一个硫原子。六元环含有三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子。5元至6元单环杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1，3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧吡啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、例如1，3-噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。二环杂芳基由以下组成：与苯基稠合的单环杂芳基、或与C3-C6单环环烷基稠合的单环杂芳基、或与C4-C7单环环烯基稠合的单环杂芳基、或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基、或与4-7元单环杂环稠合的单环杂芳基。二环杂芳基基团的代表性实例包括但不限于，苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、酞嗪基、2，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4H)-基、6，7-二氢-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-基、6，7-二氢-1，3-苯并噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、2，4，6，7-四氢-5H-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基、噻唑[5，4-b]吡啶-2-基、噻唑[5，4-d]嘧啶-2-基、和5，6，7，8-四氢喹啉-5-基。杂芳基环中的氮原子可以任选地被氧化，并且可以任选地被季铵化。
除非另有说明，苯基、环烷基、环烯基、杂环和杂芳基(包括示例性环)是任选取代的；并通过环体系内所含的任何可取代的原子与母体分子部分连接。
如本文使用的术语“杂原子”意指氮、氧、和硫。
如本文使用的术语“氧代”意指＝O基团。
术语“放射性标记”是指本发明的化合物，其中至少一个原子是放射性原子或放射性同位素，其中该放射性原子或同位素自发地发射γ射线或高能粒子，例如α粒子或β粒子，或正电子。这种放射性原子的实例包括但不限于：3H(氚)、14C、11C、15O、18F、35S、123I、和125I。
当非氢基团代替一个部分的任何可取代原子的氢基时，该部分被描述为“被取代的”。因此，例如，被取代的杂环部分是其中至少一个非氢基团代替杂环上的氢基团的杂环部分。应该认识到，如果在一个部分上存在一个以上的取代，则每个非氢基团可以相同的或不同的(除非另外指明)。
如果一个部分被描述为“任选地被取代”，则该部分可以是(1)未被取代的抑或(2)被取代的。如果一个部分被描述为任选被至多具体数目的非氢基团取代，则该部分可以是(1)未被取代的；抑或(2)被至多该具体数目的非氢基团取代的或被取代至多该部分上的可取代位置的最大数目，取其更少者。因此例如，如果一个部分被描述为任选地被至多3个非氢基团取代的杂芳基，那么具有少于3个可取代位置的任何杂芳基将任选地被多达仅仅与可取代位置一样多的非氢基团取代。用于说明，四唑基(其仅仅具有一个可取代位置)将任选地被至多一个非氢基团取代。用于进一步说明，如果氨基氮被描述为任选地被至多2个非氢基团取代，则伯氨基氮将任选地被至多2个非氢基团取代，而仲氨基氮将任选低被至多仅仅1个非氢基团取代。
术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指缓解或消除疾病和/或其伴随症状的方法。在某些实施例中，“治疗(treat、treating和treatment)”是指改善至少一个可能不被受试者可辨别的物理参数。在又另一个实施例中，“治疗”是指在物理方面调节疾病或障碍(例如稳定可感受到的症状)、在生理学方面调节疾病或障碍(例如稳定物理参数)或二者皆有。在另一个实施例中，“治疗”是指减缓疾病或障碍的进展。
术语“预防”(“prevent”、“preventing”和“prevention”)是指预防疾病和/或其伴随症状发作或使受试者免在获得疾病的方法。如本文中所使用，“预防”(“prevent”、“preventing”和“prevention”)还包括延迟疾病和/或其伴随症状的发作并且降低受试者获得或发生疾病或障碍的风险。
词组“治疗有效量”意指化合物或其药学上可接受的盐的如下量：在具体受试者或受试者群体中单独或结合另一治疗剂或治疗给予时，足以预防所治疗病症或障碍的发生或在一定程度上缓解其一种或多种症状。“治疗有效量”可根据化合物、疾病及其严重性以及待治疗的受试者的年龄、体重、健康等情况而变化。举例而言，在人类或其他哺乳动物中，治疗有效量可以实验方式在实验室或临床环境中确定，或可为根据美国食品药品管理局(United Stares Food and Drug Administration)或同等国外机构的导则所治疗的具体疾病及受试者所需的量。
术语“受试者”在本文中定义为是指动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类(例如人类)、牛、绵羊、山羊、猪、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在一个实施例中，受试者是人。术语“人类”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
术语“一个或多个”是指一至四个。在一个实施例中，它指的是一或三个。在另一个实施例中，它指的是一至三个。在另一个实施例中，它指的是一至两个。在又一个实施例中，它指的是两个。在又一个另外的实施例中，它是指一个。
如本文中所使用，“一种或多种I类突变”是指干扰蛋白质合成的突变。它们导致在mRNA中引入终止翻译的过早的信号(终止密码子)。截短的CFTR蛋白质是不稳定的并且迅速降解，所以净效果是在顶端膜上没有蛋白质。具体而言，一种或多种I类突变是指p.Gly542X(G542X)、W1282X、c.489+1G＞T(621+1G＞T)、或c.579+1G＞T(711+1G＞T)突变。更特别地，一种或多种I类突变是指G542X；或W1282X突变。
如本文使用，“一种或多种II类突变”是指影响蛋白质成熟的突变。这类突变使得产生不能正确折叠和/或输送至顶端膜上的其功能位点的CFTR蛋白。具体而言，一种或多种II类突变是指p.Phe508del(F508del)、p.Ile507del、或p.Asn1303Lys(N1303K)突变。更特别地，一种或多种II类突变是指F508del或N1303K突变。
如本文使用，“一种或多种III类突变”是指改变CFTR通道的调节的突变。突变CFTR蛋白合理地输送且局部化至质膜上，但不能活化，或其不能用作氯离子通道。具体地，一种或多种III类突变是指p.Gly551Asp(G551D)、G551S、R553G、G1349D、S1251N、G178R、S549N突变。更具体地，一种或多种III类突变是指G551D、R553G、G1349D、S1251N、G178R或S549N突变。
如本文使用，“一种或多种IV类突变”是指影响氯离子传导的突变。CFTR蛋白被正确地运输到细胞膜，但产生减少的氯流或“门控缺陷”(大部分是位于跨膜结构域内的错义突变)。具体而言，一种或多种IV类突变是指p.Arg117His(R117H)、R347P、或p.Arg334Trp(R334W)突变。
如本文使用，“一种或多种V类突变”是指降低顶端膜处正常起作用的CFTR的水平或导致“传导缺陷”的突变(例如部分异常剪接突变或低效运输错义突变)。具体而言，一种或多种V类突变是指c.1210-12T[5](5T等位基因)、c.S3140-26A＞G(3272-26A＞G)、c.3850-2477C＞T(3849+10kbC＞T)突变。
如本文使用，“一种或多种VI类突变”是指降低存在的CFTR的稳定性的突变或影响其他通道的调节进而导致CFTR蛋白固有不稳定性的突变。实际上，尽管具有功能性，但CFTR蛋白在细胞表面处不稳定且通过细胞机制迅速去除及降解。具体而言，一种或多种VI类突变是指拯救的F508del、120del23、N287Y、4326dellTC、或4279insA突变。更特别地，一种或多种VI类突变是指拯救的F508del突变。
化合物
本发明的化合物具有如上所述的通式(I)。
具有式(I)的化合物中可变基团的具体值如下。这些值可以在适当的情况下与上文或下文定义的任何其他值、定义、权利要求或实施例一起使用。
在式(I)的某些实施例中，R1是G1A、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基。
在式(I)的某些实施例中，R1是G1A。
在式(I)的某些实施例中，R1是G1A，其中G1A是苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氢吡喃基、1，6-二氢哒嗪基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡啶基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
在式(I)的某些实施例中，R1是G1A，其中G1A是苯基、吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环丙基、环戊基、或环己基。
在式(I)的某些实施例中，R1是G1A，其中G1A是苯基、吡啶基、或环己基。
在式(I)的某些实施例中，R1是G1A，其中G1A是4-7元单环杂环。在一些这种实施例中，该4-7元单环杂环是四氢呋喃基或四氢吡喃基。
在式(I)的某些实施例中，R1是G1A，其中G1A是C3-C6单环环烷基。在一些这种实施例中，该C3-C6单环环烷基是环己基。在一些这种实施例中，该C3-C6单环环烷基是环戊基。在一些这种实施例中，该C3-C6单环环烷基是环丙基。
在某些实施例中，R1是G1A，其中G1A是5-11元稠合二环杂环。在一些这种实施例中，该5-11元稠合二环杂环是1，3-苯并二氧杂环戊烯基。
在式(I)的某些实施例中，R1是G1A，其中G1A是苯基或5-6元单环杂芳基。在一些这种实施例中，该5-6元单环杂芳基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或哒嗪基。在一些这种实施例中，该5-6元单环杂芳基是吡啶基或嘧啶基。在一些这种实施例中，该5-6元单环杂芳基是吡啶基。
在式(I)的某些实施例中，R1是G1A，其中G1A是苯基。
在式(I)的某些实施例中，R1是G1A，其中G1A是5-6元单环杂芳基。在一些这种实施例中，该5-6元单环杂芳基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或哒嗪基。在一些这种实施例中，该5-6元单环杂芳基是吡啶基或嘧啶基。在一些这种实施例中，该5-6元单环杂芳基是吡啶基。
在某些实施例中，G1A(包括示例性环)任选地被独立地选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由R1a和G1B组成。
在某些实施例中，G1A(包括示例性环)任选地被1、2、3、或4个独立地选择的R1a取代。
在某些实施例中，G1A(包括示例性环)任选地被1、2或3个独立地选择的R1a取代。
在某些实施例中，G1A(包括示例性环)任选地被1或2个独立地选择的R1a取代。
在某些实施例中，G1A(包括示例性环)是未取代的。
在某些实施例中，G1A(包括示例性环)被一个G1B取代，并且所述G1A(包括示例性环)任选地进一步被1、2、或3个独立地选择的R1a取代。在一些这种实施例中，所述G1A(包括示例性环)任选地进一步被1或2个独立地选择的R1a取代。在一些这种实施例中，所述G1A(包括示例性环)任选地进一步被一个R1a取代。在一些这种实施例中，所述G1A(包括示例性环)未进一步被取代。
在式(I)的某些实施例中，R1a各自独立地是C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、氧代、-CN、-ORm、-S(O)2Rm、-S(O)2N(Rm)2、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-C(O)N(Rm)2、-N(Rm)2、-N(Rm)(烷氧基烷基)、-N(烷氧基烷基)2、或-(C1-C6亚烷基-CN)。
在式(I)的某些实施例中，R1a各自独立地是C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、-ORm、-N(Rm)2、-N(Rm)(烷氧基烷基)、或-N(烷氧基烷基)2。
在式(I)的某些实施例中，R1a各自独立地是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-CN、-ORm、或-N(Rm)2。
在式(I)的某些实施例中，G1B是4-7元单环杂环。
在式(I)的某些实施例中，G1B是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡啶基、四氢吡喃基、或吗啉基。
在某些实施例中，G1B(包括示例性环)任选地被1、2、3、或4个独立地选择的R1b基团取代。
在某些实施例中，G1B(包括示例性环)任选地被1、2或3个独立地选择的R1b基团取代。
在某些实施例中，G1B(包括示例性环)任选地被1或2个独立地选择的R1b取代。
在某些实施例中，G1B(包括示例性环)是未取代的。
在式(I)的某些实施例中，R1b各自独立地是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、或-ORm。
在式(I)的某些实施例中，R1是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R1是-C(CH3)3、-C(H)(CH3)2、或-CH2-CH(CH3)2。在一些这种实施例中，R1是-C(H)(CH3)2或-CH2-CH(CH3)2。在一些这种实施例中，R1是-C(H)(CH3)2。
在式(I)的某些实施例中，R1是C1-C6烷基，其被一个G1A取代。在一些这种实施例中，G1A是任选取代的C3-C6单环环烷基。在一些这种实施例中，G1A是任选取代的环丁基。在一些这种实施例中，G1A是未被取代的环丁基。
在式(I)的某些实施例中，R2是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR2xa、-N(R2xa)(R2xb)、或G2A。
在式(I)的某些实施例中，R2是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR2xa、或G2A。
在式(I)的某些实施例中，R2是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或G2A。
在式(I)的某些实施例中，R2是C1-C6烷基或G2A。
在式(I)的某些实施例中，R2是-CH3、-C(H)(CH3)2、-C(CH3)3、或G2A。
在式(I)的某些实施例中，R2是-CH3、-C(H)(CH3)2、或G2A。
在式(I)的某些实施例中，R2是-C(H)(CH3)2或G2A。
在式(I)的某些实施例中，R2是C1-C6烷基。
在式(I)的某些实施例中，R2是-CH3、-C(H)(CH3)2、或-C(CH3)3。
在式(I)的某些实施例中，R2是-CH3或-C(H)(CH3)2。
在式(I)的某些实施例中，R2是G2A。
在某些实施例中，G2A是C3-C6单环环烷基。在一些这种实施例中，G2A是环丙基或环丁基。在一些这种实施例中，G2A是环丁基。
在某些实施例中，G2A是4-7元单环杂环。在一些这种实施例中，G2A是氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、或四氢呋喃基。在一些这种实施例中，G2A是氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基。在一些这种实施例中，G2A是氮杂环丁烷基。
在某些实施例中，G2A是氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、环丙基、或环丁基。
在某些实施例中，G2A是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、环丙基、或环丁基。
在某些实施例中，G2A是氮杂环丁烷基或环丁基。
在某些实施例中，G2A是氮杂环丁烷基。
在某些实施例中，G2A是环丁基。
在式(I)的某些实施例中，G2A(包括示例性环)任选地被1、2或3个独立地选择的R2a基团取代。
在式(I)的某些实施例中，G2A(包括示例性环)任选地被1或2个独立地选择的R2a基团取代。
在式(I)的某些实施例中，G2A(包括示例性环)是未取代的。
在式(I)的某些实施例中，R2是-OR2xa。
在式(I)的某些实施例中，R2是-OR2xa，其中R2xa是C1-C6烷基或G2B。
在某些实施例中，G2B是4-7元单环杂环。
在某些实施例中，G2B是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、或四氢吡喃基。
在某些实施例中，G2B是吡啶基、氧杂环丁烷基、或四氢呋喃基。
在某些实施例中，G2B是氧杂环丁烷基。
在某些实施例中，G2B是C3-C6单环环烷基。在一些这种实施例中，C3-C6单环环烷基是环丁基。
在式(I)的某些实施例中，G2B(包括示例性环)任选地被1、2或3个独立地选择的R2a基团取代。
在式(I)的某些实施例中，G2B(包括示例性环)任选地被1或2个独立地选择的R2a基团取代。
在式(I)的某些实施例中，G2B(包括示例性环)是未取代的。
在式(I)的某些实施例中，R2a各自独立地是C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、氧代、-CN、-ORm、-C(O)Rm、-C(O)ORm、或-(C1-C6亚烷基)-CN。
在式(I)的某些实施例中，R2a各自独立地是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-ORm、或-C(O)ORm。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A、-G3B-L1-G3C、-G3B-L3-G3C-G3E、-(C1-C6亚烷基)-G3D、或-OR3a。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A、-G3B-L1-G3C、或-OR3a。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A或-G3B-L1-G3C。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是苯基、5-6元单环杂芳基、或4-11元杂环。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是苯基或5-6元单环杂芳基。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是苯基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是苯基、吡啶基、或嘧啶基。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是苯基。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是吡啶基。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是4-11元杂环。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡啶基、二氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡啶基、氮杂环庚烷基、1，4-氧杂氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂螺[3.3]庚基、5-氮杂螺[2.4]庚基、2-氮杂螺[3.4]辛基、5-氮杂螺[2.5]辛基、5-氮杂螺[3.4]辛基、5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛基、6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基、1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、7-氮杂螺[3.5]壬基、2，7-二氮杂螺[4.4]壬基、2-氮杂螺[3.5]壬基、1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸基、8-氮杂螺[4.5]癸基、8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸基、1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、六氢-1H-噁唑并[3，4-a]吡嗪基、八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基、八氢咪唑并[1，5-a]吡嗪基、八氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、十氢吡咯并[3，4-b]氮杂基、或异二氢吲哚基。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是氮杂环丁烷基、吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-氮杂螺[3.3]庚基、5-氮杂螺[2.4]庚基、2-氮杂螺[3.4]辛基、5-氮杂螺[2.5]辛基、5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基、6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬基、1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氮杂螺[3.5]壬基、1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸基、8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、或八氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其为4-7元单环杂环。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡啶基、二氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡啶基、氮杂环庚烷基、1，4-氧杂氮杂环庚烷基、或1，4-二氮杂环庚烷基。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是氮杂环丁烷基、吡啶基、或哌嗪基。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是吡啶基或哌嗪基。
在式(I)的某些实施例中，R3是G3A，其中G3A是吡啶基。
在某些实施例中，前述的G3A(包括示例性环)各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Re基团取代。
在某些实施例中，前述的G3A(包括示例性环)各自任选地被1、2、或3个独立地选择的Re基团取代。
在某些实施例中，前述的G3A(包括示例性环)各自任选地被1或2个独立地选择的Re基团取代。
在某些实施例中，G3A(包括示例性环)是未取代的。
在某些实施例中，G3A的任选取代基中的每一种独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、氧代、-CN、-N3、-ORf、-S(O)2Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-N(Rf)2、-N(Rh)C(O)Rh、-N(Rh)S(O)2Rg、或-N(Rh)C(O)O(Rg)；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自任选地被独立地选自下组的1或2个取代基取代，该组由以下组成：-CN、-ORf、-N(Rf)2、-C(O)N(Rf)2、和-N(Rh)C(O)O(Rg)。
在某些实施例中，G3A的任选取代基中的每一种独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、氧代、-CN、-N3、-ORf、-S(O)2Rf、-C(O)ORf、-N(Rf)2、或-N(Rh)C(O)Rh；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自任选地被独立地选自下组的1或2个取代基取代，该组由以下组成：-CN、-ORf、和-N(Rf)2；并且每个Rf独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6亚烷基)-ORm、或-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)2。
在某些实施例中，G3A的任选取代基中的每一种独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-ORf、或-N(Rf)2；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自任选地被独立地选自下组的1或2个取代基取代，该组由以下组成：-ORf和-N(Rf)2；并且每个Rf独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6亚烷基)-ORm、或-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)2。
在式(I)的某些实施例中，R3是-G3B-L1-G3C。
在式(I)的某些实施例中，G3B是苯基、5-6元单环杂芳基、或4-7元单环杂环。
在式(I)的某些实施例中，G3B是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡啶基、哌嗪基、吗啉基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基、3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷基、八氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、或1，4-二氮杂环庚烷基。
在式(I)的某些实施例中，G3B是苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、或哌嗪基。
在式(I)的某些实施例中，G3B是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶基、或哌嗪基。
在式(I)的某些实施例中，G3B是4-7元单环杂环。
在式(I)的某些实施例中，G3B是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡啶基、哌嗪基、吗啉基、或1，4-二氮杂环庚烷基。
在式(I)的某些实施例中，G3B是吡啶基或哌嗪基。
在式(I)的某些实施例中，G3B是吡啶基。
在式(I)的某些实施例中，G3B是哌嗪基。
在式(I)的某些实施例中，G3C是C3-C6单环环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基、或4-7元单环杂环。
在式(I)的某些实施例中，G3C是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、噁唑烷基、吡啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、2-氧杂-5，8-二氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、六氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、或吗啉基。
在式(I)的某些实施例中，G3C是4-7元单环杂环。
在式(I)的某些实施例中，G3C是氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、噁唑烷基、吡啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、或吗啉基。
在式(I)的某些实施例中，G3C是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢吡喃基、或吗啉基。
在式(I)的某些实施例中，G3C是吡咯烷基、吡啶基、哌嗪基、或吗啉基。
在某些实施例中，前述的G3B和G3C(包括示例性环)各自任选地被1、2、3或4个独立地选择的Re基团取代。
在某些实施例中，前述的G3B和G3C(包括示例性环)各自任选地被1、2、或3个独立地选择的Re基团取代。
在某些实施例中，前述的G3B和G3C(包括示例性环)各自任选地被1或2个独立地选择的Re基团取代。
在某些实施例中，G3B和G3C(包括示例性环)是未取代的。
在某些实施例中，G3B的任选取代基中的每一种独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-ORf、或-CN。在一些这种实施例中，Rf是氢、C1-C3烷基、或C1-C3卤代烷基。
在某些实施例中，G3B的任选取代基中的每一种独立地是-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、或F。
在某些实施例中，G3C的任选取代基中的每一种独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、氧代、-ORf、-N(Rf)2、-C(O)ORf、或-CN；其中C1-C6烷基任选地被一个-ORf取代。
在某些实施例中，G3C的任选取代基中的每一种独立地是-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、F、或-CN。
在某些实施例中，L1是键、C1-C3亚烷基、或(C1-C3亚烷基)r-L2-(C1-C3亚烷基)s。
在某些实施例中，L2是O、N(Rx)、或C(O)。
在某些实施例中，L2是O或N(Rx)。
在式(I)的某些实施例中，R3是-OR3a。
在式(I)的某些实施例中，R3是-OR3a，其中R3a是G3D、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自下组，该组由以下组成：G3D、-OR3xa、和-N(R3xb)2。
在式(I)的某些实施例中，R3是-OR3a；并且R3a是C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自被一个G3D取代。
在某些实施例中，G3D是氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、四氢吡喃基、吡啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、吗啉基、1，3-二氧戊环基、氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、8-氮杂螺[4.5]癸基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
在某些实施例中，G3D是4-7元单环杂环。
在某些实施例中，G3D是氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、四氢吡喃基、吡啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、吗啉基、1，3-二氧戊环基、氮杂环庚烷基、1，4-二氮杂环庚烷基、1，3-二噁烷基、或1，4-二噁烷基。
在某些实施例中，G3D是四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、吗啉基、或1，4-二噁烷基。
在某些实施例中，G3D是四氢吡喃基。
在某些实施例中，前述的G3D(包括示例性环)各自任选地被独立地选自下组的1、2、3、或4个取代基取代，该组由Re和G3E组成。
在某些实施例中，前述的G3D(包括示例性环)各自任选地被1、2、或3个独立地选择的Re基团取代。
在某些实施例中，前述的G3D(包括示例性环)各自任选地被1或2个独立地选择的Re基团取代。
在某些实施例中，前述的G3D(包括示例性环)各自任选地被一个G3E和任选地被1或2个独立地选择的Re基团取代。G3E的实例包括环丁基、环己基、和四氢吡喃基，其各自任选地被取代。
在某些实施例中，G3D(包括示例性环)是未取代的。在某些实施例中，G3D的Re基团各自独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、氧代、-ORf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、或-CN。
在式(I)的某些实施例中，R3是-N(R3a)(R3b)。
在式(I)的某些实施例中，R3是-N(R3a)(R3b)，其中R3a是C1-C3卤代烷基或C1-C3烷基；其中该C1-C3卤代烷基和C1-C3烷基各自被一个独立地选自下组的取代基取代，该组由-OR3xa和-N(R3xb)2组成。在一些这种实施例中，R3xa和R3xb，在每次出现时，各自独立地是氢、C1-C3卤代烷基、或C1-C3烷基。
在式(I)的某些实施例中，R3是-G3B-L3-G3C-G3E。在一些这种实施例中，G3B是苯基、5-6元杂芳基、或4-11元杂环，G3C是4-11元杂环；并且G3E是C3-C8单环环烷基。G3B的实例是苯基、吡啶基、吡啶基、和哌嗪基。在一些这种实施例中，G3C是吡啶基或哌嗪基。在一些这种实施例中，G3E是环丙基。G3B、G3C、和G3E(包括示例性环)如在上面的发明内容和实施例中所述各自任选地被取代。
在某些实施例中，R3是-(C1-C6亚烷基)-G3D。在一些这种实施例中，G3D是4-7元单环杂环。在一些这种实施例中，G3D是吡啶基、哌嗪基或吗啉基。G3D(包括示例性环)如在上面的发明内容和实施例中所述各自任选地被取代。
在式(I)的某些实施例中，R4是氢或C1-C3烷基。
在式(I)的某些实施例中，R4是氢。
在式(I)的某些实施例中，R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C1-C6卤代烷基；其中该C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基各自任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自下组，该组由以下组成：G5A、-CN、-N3、-OR5ax、-S(O)2R5ax、-S(O)2N(R5ax)(R5bx)、-N(R5ax)(R5bx)、-N(R5bx)S(O)2R5cx、-N(R5bx)C(O)R5cx、-N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx)、-N(R5bx)C(O)OR5cx、-C(O)R5ax、-C(O)OR5ax、-C(O)N(R5bx)S(O)2R5cx、和-C(O)N(R5ax)(R5bx)。
在式(I)的某些实施例中，R5是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在式(I)的某些实施例中，R5是-CH3、-CH2CH3、-CH2C(H)C(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3、-CH2Cl、-CH2CF3、或-CH2CH2CF3。
在式(I)的某些实施例中，R5是-CH3。
在式(I)的某些实施例中，R5是C1-C6烷基，其被选自下组的一个取代基取代，该组由以下组成：G5A、-CN、-N3、-OR5ax、-S(O)2R5ax、-S(O)2N(R5ax)(R5bx)、-N(R5ax)(R5bx)、-N(R5bx)S(O)2R5cx、-N(R5bx)C(O)R5cx、-N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx)、-N(R5bx)C(O)OR5cx、-C(O)R5ax、-C(O)OR5ax、-C(O)N(R5bx)S(O)2R5cx、和-C(O)N(R5ax)(R5bx)。
在式(I)的某些实施例中，R5是C1-C6烷基，其被选自下组的一个取代基取代，该组由以下组成：G5A、-CN、-N3、-OR5ax、-N(R5ax)(R5bx)、-N(R5bx)C(O)R5cx、-N(R5bx)C(O)OR5cx、-C(O)OR5ax、和-C(O)N(R5ax)(R5bx)。
在式(I)的某些实施例中，R5是C1-C6烷基，其被一个G5A取代。在一些这种实施例中，G5A是5-6元单环杂芳基或4-11元杂环。
在式(I)的某些实施例中，R5是-N(R5ax)(R5bx)。在一些这种实施例中，R5ax是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；并且R5bx是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或G5A。在一些这种实施例中，R5ax和R5bx各自是C1-C6烷基。
在式(I)的某些实施例中，R5是G5A。
在式(I)的某些实施例中，R5是G5A，其中G5A是C3-C6单环环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基、或4-11元杂环。
在某些实施例中，前述的G5A各自任选地被1、2、3、或4个独立地选择的R5a基团取代。
在某些实施例中，G5A任选地被1、2、或3个独立地选择的R5a基团取代。
在某些实施例中，G5A任选地被1或2个独立地选择的R5a基团取代。
在某些实施例中，G5A是未取代的。
在式(I)的某些实施例中，R6是氢。
在式(I)的某些实施例中，R6是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在式(I)的某些实施例中，R6是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是-CH3。
在式(I)的某些实施例中，R5和R6一起形成C1-C6亚烷基或-N(Rz)-(C1-C6亚烷基)-，其中该N(Rz)附接至式(I)的S(O)2部分。
在式(I)的某些实施例中，R5和R6一起形成C1-C6亚烷基。
在式(I)的某些实施例中，R5和R6一起形成-N(Rz)-(C1-C6亚烷基)-，其中该N(Rz)附接至式(I)的S(O)2部分。
上面已经讨论了取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、G1A、R1a、G1B、R1b、G2A、G2B、R2a、R2xa、G3A、G3B、G3C、Re、Rf、L1、L2、R3a、G3D、G5A、R5ax、和R5bx的多种实施例。可以将这些取代基实施例组合以形成本发明的多种实施例。通过组合上述取代基实施例而形成的本发明化合物的所有实施例皆属申请者发明的范围内，且本发明化合物的一些阐释性实施例提供在下文中。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；并且R2是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或G2A。在一些这种实施例中，R6是氢。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是-CH3。在一些这种实施例中，R5和R6一起形成C1-C6亚烷基或-N(Rz)-(C1-C6亚烷基)-，其中该N(Rz)附接至式(I)的S(O)2部分。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；并且R2是C1-C6烷基或G2A。在一些这种实施例中，R6是氢。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是-CH3。在一些这种实施例中，R5和R6一起形成C1-C6亚烷基或-N(Rz)-(C1-C6亚烷基)-，其中该N(Rz)附接至式(I)的S(O)2部分。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A，其中G1A是苯基或5-6元单环杂芳基；并且R2是C1-C6烷基或G2A，其中G2A是C3-C6单环环烷基。在一些这种实施例中，R6是氢。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是-CH3。在一些这种实施例中，R5和R6一起形成C1-C6亚烷基或-N(Rz)-(C1-C6亚烷基)-，其中该N(Rz)附接至式(I)的S(O)2部分。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A，其中G1A是苯基或吡啶基；并且R2是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是氢。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是-CH3。在一些这种实施例中，R5和R6一起形成C1-C6亚烷基或-N(Rz)-(C1-C6亚烷基)-，其中该N(Rz)附接至式(I)的S(O)2部分。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A，其中G1A是苯基或吡啶基；并且R2是G2A，其中G2A是C3-C6单环环烷基。在一些这种实施例中，R6是氢。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是-CH3。在一些这种实施例中，R5和R6一起形成C1-C6亚烷基或-N(Rz)-(C1-C6亚烷基)-，其中该N(Rz)附接至式(I)的S(O)2部分。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A，其中G1A是苯基或吡啶基；并且R2是G2A，其中G2A是未取代的环丁基。在一些这种实施例中，R6是氢。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是-CH3。在一些这种实施例中，R5和R6一起形成C1-C6亚烷基或-N(Rz)-(C1-C6亚烷基)-，其中该N(Rz)附接至式(I)的S(O)2部分。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；R2是C1-C6烷基或G2A；并且R3是G3A、-G3B-Lf-G3C、或-OR3a。在一些这种实施例中，R6是氢。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是-CH3。在一些这种实施例中，R5和R6一起形成C1-C6亚烷基或-N(Rz)-(C1-C6亚烷基)-，其中该N(Rz)附接至式(I)的S(O)2部分。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；R2是C1-C6烷基或G2A；并且R5是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是氢。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是-CH3。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；R2是C1-C6烷基或G2A；并且R5是C1-C6烷基，其被选自下组的一个取代基取代，该组由以下组成：G5A、-CN、-N3、-OR5ax、-N(R5ax)(R5bx)、-N(R5bx)C(O)R5cx、-N(R5bx)C(O)OR5cx、-C(O)OR5ax、和-C(O)N(R5ax)(R5bx)。在一些这种实施例中，R6是氢。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是-CH3。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；R2是C1-C6烷基或G2A；并且R5是-N(R5ax)(R5bx)。在一些这种实施例中，R6是氢。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是-CH3。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；R2是C1-C6烷基或G2A；并且R5是G5A。在一些这种实施例中，R6是氢。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是-CH3。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；其中G1A是苯基或5-6元单环杂芳基；R2是C1-C6烷基或G2A；其中G2A是C3-C6单环环烷基；R3是G3A、-G3B-L1-G3C、或-OR3a；并且R5是C1-C6烷基，其被选自下组的一个取代基取代，该组由以下组成：G5A、-CN、-N3、-OR5ax、-N(R5ax)(R5bx)、-N(R5bx)C(O)R5cx、-N(R5bx)C(O)OR5cx、-C(O)OR5ax、和-C(O)N(R5ax)(R5bx)。在一些这种实施例中，R6是氢。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是-CH3。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；其中G1A是苯基或5-6元单环杂芳基；R2是C1-C6烷基或G2A；其中G2A是C3-C6单环环烷基；R3是G3A、-G3B-L1-G3C、或-OR3a；并且R5是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是氢。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是-CH3。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；其中G1A是苯基或5-6元单环杂芳基；R2是C1-C6烷基或G2A；其中G2A是C3-C6单环环烷基；R3是G3A、-G3B-L1-G3C、或-OR3a；并且R5是-N(R5ax)(R5bx)或-OR5dx。在一些这种实施例中，R6是氢。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是-CH3。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；其中G1A是苯基或5-6元单环杂芳基；R2是C1-C6烷基或G2A；其中G2A是C3-C6单环环烷基；R3是G3A、-G3B-L1-G3C、或-OR3a；并且R5是G5A。在一些这种实施例中，R6是氢。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是-CH3。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；其中G1A是任选地被1、2、3、或4个独立地选择的R1a取代的苯基；R2是C1-C6烷基或G2A；其中G2A是未取代的环丁基；R3是G3A，其中G3A是4-11元杂环；并且R5是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是氢。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是-CH3。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；其中G1A是被一个G1B取代的苯基，并且所述苯基任选地进一步被1、2、或3个独立地选择的R1a取代；R2是C1-C6烷基或G2A；其中G2A是未取代的环丁基；R3是G3A，其中G3A是4-11元杂环；并且R5是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是氢。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是-CH3。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；其中G1A是任选地被1、2、3、或4个独立地选择的R1a取代的苯基；R2是C1-C6烷基或G2A；其中G2A是未取代的环丁基；R3是-G3B-L1-G3C；并且R5是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是氢。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是-CH3。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；其中G1A是任选地被1、2、3、或4个独立地选择的R1a取代的苯基；R2是C1-C6烷基或G2A；其中G2A是未取代的环丁基；R3是-G3B-L1-G3C；G3B和G3C是4-7元单环杂环；并且R5是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是氢。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是-CH3。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；其中G1A是被一个G1B取代的苯基，并且所述苯基任选地进一步被1、2、或3个独立地选择的R1a取代；R2是C1-C6烷基或G2A；其中G2A是未取代的环丁基；R3是-G3B-L1-G3C；G3B和G3C是4-7元单环杂环；并且R5是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是氢。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是-CH3。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；其中G1A是任选地被1、2、3、或4个独立地选择的R1a取代的苯基；R2是C1-C6烷基或G2A；其中G2A是未取代的环丁基；R3是-OR3a；R3a是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中该C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基各自被一个G3D取代；G3D是4-7元单环杂环；并且R5是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是氢。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是-CH3。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；其中G1A是被一个G1B取代的苯基，并且所述苯基任选地进一步被1、2、或3个独立地选择的R1a取代；R2是C1-C6烷基或G2A；其中G2A是未取代的环丁基；R3是-OR3a；R3a是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中该C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基各自被一个G3D取代；G3D是4-7元单环杂环；并且R5是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是氢。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是-CH3。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R3是-G3B-L3-G3C-G3E；G3B是苯基、5-6元杂芳基、或4-11元杂环；其各自任选地被取代；G3C。是任选取代的4-11元杂环；并且G3E是任选取代的C3-C8单环环烷基。在一些这种实施例中，R6是氢。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是-CH3。在一些这种实施例中，R5和R6一起形成C1-C6亚烷基或-N(Rz)-(C1-C6亚烷基)-，其中该N(Rz)附接至式(I)的S(O)2部分。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；其中G1A是苯基、5-6元单环杂芳基、或C3-C6单环环烷基；R2是C1-C6烷基、-OR2xa、或G2A；其中G2A是任选取代的C3-C6单环环烷基；并且R3是G3A、-G3B-L1-G3C、-G3B-L3-G3C-G3C、-(C1-C6亚烷基)-G3D、或-OR3a。在一些这种实施例中，R6是氢。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是-CH3。在一些这种实施例中，R5和R6一起形成C1-C6亚烷基或-N(Rz)-(C1-C6亚烷基)-，其中该N(Rz)附接至式(I)的S(O)2部分。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中R1是G1A；其中G1A是苯基、5-6元单环杂芳基、或C3-C6单环环烷基；R2是C1-C6烷基、-OR2xa、或G2A；其中G2A是任选取代的C3-C6单环环烷基；R3是G3A、-G3B-L1-G3C、-G3B-L3-G3C-G3E、-(C1-C6亚烷基)-G3D、或-OR3a；并且R5是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是氢。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在一些这种实施例中，R6是C1-C6烷基。在一些这种实施例中，R6是-CH3。
在一个实施例中，本发明针对化合物，其中
R1是G1A、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自任选地被一个G1A取代；
G1A，在每次出现时，独立地是苯基、5-6元单环杂芳基、4-7元单环杂环、或C3-C6单环环烷基；其中每个G1A任选地被1、2、3、或4个取代基取代，所述取代基独立地选自由R1a和G1B组成的组；
G1B，在每次出现时，独立地是4-7元单环杂环，其任选地被1、2、3、或4个独立地选择的R1b基团取代；
R2是氢、C2-C4烯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR2xa、-N(R2xa)(R2xb)、或G2A；
R2xa，在每次出现时，独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或G2B；
R2xb是氢、C1-C3烷基、或C1-C3卤代烷基；
G2A和G2B各自独立地是4-7元单环杂环或C3-C6单环环烷基；其中G2A和G2B各自任选地被1、2、或3个独立地选择的R2a基团取代；
R3是G3A、-G3B-L1-G3C、-OR3a、或-N(R3a)(R3b)；
R3a，在每次出现时，独立地是G3D、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自下组，该组由以下组成：G3D、-OR3xa、和-N(R3xb)2；
R3xa和R3xb，在每次出现时，各自独立地是氢、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、或G3D；
R3b是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
L1是键、C1-C6亚烷基、(C1-C6亚烷基)r-L2-(C1-C6亚烷基)s、或O-(C1-C6亚烷基)-C(O)，其中L1部分的左端附接至G3B；
L2是O、N(Rx)、C(O)、N(Rx)C(O)、或C(O)N(Rx)；其中每个Rx独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
r是0或1；
s是0或1；
G3A、G3B、和G3C各自独立地是C3-C11环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基、或4-11元杂环；其中G3A、G3B、和G3C各自任选地被1、2、3、或4个独立地选择的Re基团取代；
G3D，在每次出现时，独立地是C3-C8单环环烷基或4-7元单环杂环；其中每个G3D任选地被1、2、3、或4个独立地选择的Re基团取代；
R4是氢、C1-C3烷基、或C1-C3卤代烷基；
R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-N(R5ax)(R5bx)、或G5A；其中该C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基各自任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自下组，该组由以下组成：G5A、-CN、-N3、-OR5ax、-S(O)2R5ax、-S(O)2N(R5ax)(R5bx)、-N(R5ax)(R5bx)、-N(R5bx)S(O)2R5cx、-N(R5bx)C(O)R5cx、-N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx)、-N(R5bx)C(O)OR5cx、-C(O)R5ax、-C(O)OR5ax、-C(O)N(R5bx)S(O)2R5cx、和-C(O)N(R5ax)(R5bx)；
R5ax和R5bx，在每次出现时，各自独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、G5A、或-(C1-C6亚烷基)-G5A；
R5cx，在每次出现时，独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、G5A、或-(C1-C6亚烷基)-G5A；
G5A，在每次出现时，独立地是C3-C11环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基、或4-11元杂环；其中每个G5A任选地被1、2、3、或4个独立地选择的R5a基团取代；
R5a，在每次出现时，独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、氧代、G5B、-CN、NO2、-ORb、-OC(O)Rc、-OC(O)N(Rd)2、-SRb、-S(O)2Rb、-S(O)2N(Rd)2、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)N(Rd)2、-C(O)N(Rd)S(O)2Rc、-N(Rd)2、-N(Rd)C(O)Rc、-N(Rd)S(O)2Rc、-N(Rd)C(O)O(Rb)、-N(Rd)C(O)N(Rd)2、-N(Rd)S(O)2N(Rd)2、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-G5B、-(C1-C6亚烷基)-ORb、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rc、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rd)2、-(C1-C6亚烷基)-SRb、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rd)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORb、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rd)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rd)S(O)2Rc、-(C1-C6亚烷基)-N(Rd)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rd)C(O)Rc、-(C1-C6亚烷基)-N(Rd)S(O)2Rc、-(C1-C6亚烷基)-N(Rd)C(O)O(Rc)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rd)C(O)N(Rd)2、或-(C1-C6亚烷基)-N(Rd)S(O)2N(Rd)2；
Rb和Rd，在每次出现时，各自独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、烷氧基烷基、G5B、或-(C1-C6亚烷基)-G5B；
Rc，在每次出现时，独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、烷氧基烷基、G5B、或-(C1-C6亚烷基)-G5B；
G5B，在每次出现时，独立地是C3-C6单环环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基、或4-7元单环杂环；其中每个G5B任选地被1、2、3、或4个独立地选择的R5b基团取代；
Re，在每次出现时，独立地是C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、氧代、-CN、-N3、NO2、-ORf、-OC(O)Rg、-OC(O)NRfRh、-SRf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRh、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(Rh)S(O)2Rf、-N(Rf)2、-N(Rh)C(O)Rh、-N(Rh)S(O)2Rg、-N(Rh)C(O)O(Rg)、-N(Rh)C(O)NRfRh、或-N(Rh)S(O)2NRfRh；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自下组，该组由以下组成：-CN、NO2、-ORf、-OC(O)Rg、-OC(O)NRfRh、-SRf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRh、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(Rh)S(O)2Rf、-N(Rf)2、-N(Rh)C(O)Rg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N(Rh)C(O)O(Rg)、-N(Rh)C(O)NRfRh、和-N(Rh)S(O)2NRfRh；
Rf，在每次出现时，独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORm、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-SRm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)O(Rn)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)N(Rm)2、或-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2；
Rg，在每次出现时，独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORm、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-SRm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)O(Rn)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)N(Rm)2、或-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2；
Rh，在每次出现时，独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或-(C1-C6亚烷基)-ORm；
R1a、R1b、R2a、和R5b，在每次出现时，各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、氧代、-CN、NO2、-ORm、-OC(O)Rn、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)2Rm、-S(O)2N(Rm)2、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-C(O)O(苄基)、-C(O)N(Rm)2、-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)2、-N(Rm)(烷氧基烷基)、-N(烷氧基烷基)2、-N(Rm)C(O)Rn、-N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)C(O)O(Rn)、-N(Rm)C(O)N(Rm)2、-N(Rm)S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORm、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-SRm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)O(Rn)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)N(Rn)2、或-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2N(Rn)2；
Rm，在每次出现时，独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
Rn，在每次出现时，独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且
R6是氢。
具有式(I)的示例性化合物包含但不限于：
N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(苯磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-N-(三氟甲烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(环丙烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-叔丁基-1-环戊基-N-(甲烷磺酰基)-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-1-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-3-甲基-1-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-1-苯基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(2，4-二氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(3，5-二氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(3，5-二甲基苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(3，4-二氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-N-(乙烷磺酰基)-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-N-(乙烷磺酰基)-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1-苯基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1-苯基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-1-[3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4，4-二氟环己基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-(噁烷-3-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-(噁烷-3-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]苯基}-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]苯基}-N-(乙烷磺酰基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(乙烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(乙烷磺酰基)-3-甲基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-N-(乙烷磺酰基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
甲基3-{1-环己基-4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-6-[(乙烷磺酰基)氨甲酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}氮杂环丁烷-1-甲酸酯；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(乙烷磺酰基)-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环戊基-4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环戊基-4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-N-(乙烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-3-甲基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(2，4-二氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(2，4-二氟苯基)-N-(乙烷磺酰基)-3-甲基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(乙烷磺酰基)-4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-[6-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(3-氯苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(3-氯苯基)-N-(乙烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(3-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-1-(3-氟苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-1-{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-N-(乙烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(4-乙酰氨基苯基)-1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(乙烷磺酰基)-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-3-环丙基-4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-N-(乙烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-[6-(2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-[6-(2，2-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-1-(3-甲基苯基)-4-(哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-1-(3-甲基苯基)-4-(哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-环丁基-1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-[6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
甲基3-{4-(4-乙酰氨基苯基)-1-(3，5-二氟苯基)-6-[(甲烷磺酰基)氨甲酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}氮杂环丁烷-1-甲酸酯；
1-环己基-4-[6-(3-氟哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-1-苯基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(2，4-二氟苯基)-N-(乙烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(乙烷磺酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(3，5-二甲基苯基)-N-(乙烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(3，4-二氟苯基)-N-(乙烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-{6-[双(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-3-基}-1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-{6-[甲基(氧杂环戊烷-3-基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[6-(二甲基氨基)吡啶-2-基]-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(3，4-二氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-(3，5-二氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-3-(1-甲基环丁基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-3-(1-甲基环丁基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-(2，4-二氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(2，4-二氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-(2，4-二氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(1，1-二氧-1λ6-硫杂环戊烷-3-磺酰基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-(噁烷-3-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-N-(3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(1，1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-N-(甲烷磺酰基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-4-{4-[(丙烷-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-4-(4-丙氧基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[2-氧-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-(哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-(1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(4-氰基哌啶-1-基)-1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-(3-甲氧基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-4-(3-甲氧基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(氟甲基)哌啶-1-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲烷磺酰基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-1-(3-甲基苯基)-4-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(4-丁氧基哌啶-1-基)-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
2-[(2-{[3-环丁基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基]胺磺酰基}乙基)氨甲酰基]苯甲酸；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(2-甲基丙氧基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-N-(2，2，2-三氟乙烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-(1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[3-(二氟甲基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-(环己基甲氧基)-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲烷磺酰基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(4-氰基哌啶-1-基)-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(顺式-3-甲氧基环丁基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(3，3-二氟环丁基)-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(3，3-二甲基环丁基)-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(3-氟环丁基)-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[2-(噁烷-4-基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[(2S)-2-氟-2-(噁烷-4-基)乙氧基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-(1，1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基)-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-N-(噁烷-4-磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
苄基4-{[3-环丁基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基]胺磺酰基}哌啶-1-甲酸酯；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(顺式-3-氟环丁基)-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(反式-3-氟环丁基)-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[(顺式-4-甲氧基环己基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[(反式-4-甲氧基环己基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-{4-[(苄氧基)甲基]哌啶-1-基}-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
甲基5-{3-环丁基-6-[(甲烷磺酰基)氨甲酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}八氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-甲酸酯；
4-(1-乙酰基八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-[6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-{4-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-氟乙基]哌啶-1-基}-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(氟甲基)哌啶-1-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(2-甲氧基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(3，4-二氟苯基)-N-(乙烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-1-(3-氟苯基)-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(环丙烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(环戊基氧基)哌啶-1-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(环己基氧基)哌啶-1-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(环丙基甲氧基)哌啶-1-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-(氧杂环戊烷-3-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环丙基-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[(2R)-2-氟-2-(噁烷-4-基)乙氧基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[(3，3-二氟环戊基)甲氧基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(环丙烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(4-氰基哌啶-1-基)-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(1-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-4-[4-(1，1，1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[2-(1，1-二氧-1λ6，4-噻嗪-4-基)乙氧基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-{6-[双(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-3-基}-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-甲氧基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-{6-[双(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-3-基}-N-(甲烷磺酰基)-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-N-(1H-吡唑-4-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-{4-[(1，1-二氧-1λ6，4-噻嗪-4-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(反式-3-甲基环丁基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-3-[(哌啶-4-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
叔丁基4-({4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-6-[(甲烷磺酰基)氨甲酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}氧基)哌啶-1-甲酸酯；
3-环丁基-N-[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙烷磺酰基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-氨基乙烷磺酰基)-3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(环丁基甲基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(环丁基甲基)-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(2-甲基丙基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(2-甲基丙基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-4-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙烷磺酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(1-甲基-6-氧-1，6-二氢哒嗪-3-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-1-苯基-4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-[3-(吗啉-4-基)丙烷-1-磺酰基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-[2-(二甲基氨基)乙烷磺酰基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[(1-乙酰基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-3-[(氧杂环戊烷-3-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-3-(反式-3-甲基环丁基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-[(氧杂环戊烷-3-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[(3，3-二氟-1-甲基环丁基)甲氧基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[(氧杂环戊烷-2-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[2-(噁烷-4-基)乙氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
甲基3-({3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}胺磺酰基)丙酸酯；
3-({3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}胺磺酰基)丙酸；
N-[3-(二甲基氨基)丙烷-1-磺酰基]-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(2-甲氧基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[(氧杂环戊烷-2-基)甲氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基]-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
甲基4-[({3-环丁基-6-[(甲烷磺酰基)氨甲酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸酯；
3-环丁基-N-[3-(二甲基氨基)-3-氧丙烷-1-磺酰基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-[(氧杂环丁烷-3-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[2-(甲氧基乙基)(甲基)氨基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-磺酰基]-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[(3，3-二氟-1-甲基环丁基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[(1-乙酰基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-{2-[(氧杂环丁烷-3-基)(丙烷-2-基)氨基]乙氧基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-4-{[4-(丙烷-2-基)吗啉-3-基]甲氧基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[(1，3-二甲氧基丙烷-2-基)氧基]-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[(1，4-二噁烷-2-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-{2-[(氧杂环丁烷-3-基)氧基]乙氧基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-(1′-甲基[4，4′-二哌啶]-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
甲基4-({[1-(4-氟苯基)-6-[(甲烷磺酰基)氨甲酰基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸酯；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[(1，3-二甲氧基丙烷-2-基)氧基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-{2-[(氧杂环丁烷-3-基)(丙烷-2-基)氨基]乙氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(氰基甲基)-4-羟基哌啶-1-基]-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(4-叠氮苯基)-N-(3-叠氮丙烷-1-磺酰基)-1-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-4-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-1-苯基-4-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
外消旋-4-[(3aR，7aS)-1-乙酰基八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-3-环丁基-N-[3-(吗啉-4-基)丙烷-1-磺酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(环丙烷磺酰基)-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(乙烷磺酰基)-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
乙基4-[1-(4-氟苯基)-6-[(甲烷磺酰基)氨甲酰基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸酯；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-(3-甲基-2-氧-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-4-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(2，4-二氧-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-{4-氟-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[(3R，4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-{3-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-[3-(吗啉-4-基)丙烷-1-磺酰基]-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[(3R)-3-(羟基甲基)哌啶-1-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[(3R)-3-(羟基甲基)哌啶-1-基]-N-[3-(吗啉-4-基)丙烷-1-磺酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-N-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-磺酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-[(2S)-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-磺酰基]-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-([1，4′-二哌啶]-1′-磺酰基)-3-环丁基-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-[甲基(丙基)胺磺酰基]-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-[乙基(丙基)胺磺酰基]-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
乙基4-[({3-环丁基-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}胺磺酰基)氨基]哌啶-1-甲酸酯；
N-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-磺酰基)-3-环丁基-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(吗啉-4-磺酰基)-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-磺酰基]-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-磺酰基]-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(4-叠氮苯基)-N-(丁-3-炔-1-磺酰基)-1-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(氰基甲烷磺酰基)-3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(2-羟基乙烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(3-羟基丙烷-1-磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-N-(哌啶-4-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-(氧杂环戊烷-3-磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-(1，1-二氧-1λ6，4-噻嗪-4-基)-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-N-[2-(1H-吡唑-1-基)乙烷磺酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
苄基[2-({3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}胺磺酰基)乙基]氨基甲酸酯；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-(1-甲基环丙烷-1-磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
甲基({3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}胺磺酰基)乙酸酯；
苄基3-({3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}胺磺酰基)吡咯烷-1-甲酸酯；
叔丁基4-[1-(4-氟苯基)-6-[(甲烷磺酰基)氨甲酰基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]哌啶-1-甲酸酯；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(吗啉-4-磺酰基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(吗啉-4-磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-氨基-2-氧乙烷磺酰基)-3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-乙酰氨基乙烷磺酰基)-3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-N-(吡咯烷-3-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-N-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-磺酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-[(2S)-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-磺酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-{4-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-磺酰基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-[甲基(丙基)胺磺酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-[乙基(丙基)胺磺酰基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
乙基4-[({3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}胺磺酰基)氨基]哌啶-1-甲酸酯；
N-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-磺酰基)-3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-磺酰基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-(吗啉-4-磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-磺酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-磺酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(4-氟哌啶-1-磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(环丙烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(乙烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]苯基}-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]苯基}-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]苯基}-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(环丙烷磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-[(1，4-二噁烷-2-基)甲烷磺酰基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-N-(乙烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-N-(环丙烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-N-(氧杂环戊烷-3-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-[甲基(丙基)胺磺酰基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
乙基4-[({3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}胺磺酰基)氨基]哌啶-1-甲酸酯；
3-环丁基-N-(4-氟哌啶-1-磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(1-甲基环丙烷-1-磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(环丙烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(乙烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-{4-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-磺酰基}-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[1-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-{4-[(哌啶-1-基)甲基]苯基}-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[1-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(乙烷磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[1-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(2-羟基乙烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(氯甲烷磺酰基)-3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(氧杂环戊烷-3-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-N-(氧杂环戊烷-3-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-([1，4′-二哌啶]-1′-磺酰基)-3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-N-[3-(吗啉-4-基)丙烷-1-磺酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
乙基4-{[(3-环丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基)胺磺酰基]氨基}哌啶-1-甲酸酯；
3-环丁基-N-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-磺酰基}-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(4-氟哌啶-1-磺酰基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(1-甲基环丙烷-1-磺酰基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(环丙烷磺酰基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(乙烷磺酰基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(乙烷磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-(环丁基氧基)-1-环己基-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]苯基}-N-(氧杂环戊烷-3-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(氧杂环戊烷-3-磺酰基)-4-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(乙烷磺酰基)-4-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺磺酰基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(噁烷-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(丁-3-炔-1-磺酰基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-N-(乙烷磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(1R)-1-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(1S)-1-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-(环丁基氧基)-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-[甲基(丙烷-2-基)胺磺酰基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-[乙基(甲基)胺磺酰基]-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-N-(吡咯烷-1-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-N-(2，2，2-三氟乙烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(吗啉-4-磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(二甲基胺磺酰基)-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[2-(噁烷-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(2-羟基乙烷磺酰基)-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
甲基4-(1-{3-环丁基-6-[(二甲基胺磺酰基)氨甲酰基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯；
4-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(乙烷磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-N-(氧杂环戊烷-3-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
乙基4-[1-(4-氟苯基)-6-[(甲烷磺酰基)氨甲酰基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]哌啶-1-甲酸酯；
乙基4-{6-[(二甲基胺磺酰基)氨甲酰基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}哌啶-1-甲酸酯；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(3-甲基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(3-甲氧基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-{4-氟-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-{3-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(4-氰基哌啶-1-磺酰基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-N-(氧杂环丁烷-3-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(环丙烷磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(1-甲基环丙烷-1-磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-(3-甲基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(3-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(3-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲基胺磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[(吗啉-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[(吗啉-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(4-氰基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]-3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-(4-氟[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-(4，4-二氟[1，4′-二哌啶]-1′-基)-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(2-氰基吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(噁烷-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[3-(吗啉-4-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-4-{4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-4-[6-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N-(二甲基胺磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(3-氟吡咯烷-1-磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-磺酰基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-氟吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-{6-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-{4-[1-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基]苯基}-N-(甲烷磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基]苯基}-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基]苯基}-N-(二甲基胺磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-{4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N-(二甲基胺磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(环丙烷磺酰基)-4-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-{6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-{4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N-[甲基(丙基)胺磺酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N-(吗啉-4-磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N-(1-甲基环丙烷-1-磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N-(甲基胺磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基]-N-(二甲基胺磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(3-氰基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(3-氰基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-(3-氟[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(3-氰基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(3-氰基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-(3-氟[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-N-(哌啶-1-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[3-(三氟甲基)[1，4′-二哌啶]-1′-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-(3-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(2，2-二甲基吗啉-4-基)哌啶-1-基]-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-乙酰氨基乙烷磺酰基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-磺酰基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-N-[(噁烷-4-基)胺磺酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-[甲基(噁烷-4-基)胺磺酰基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[(3S)-4-苄基-3-甲基哌嗪-1-基]-3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[(3R)-4-苄基-3-甲基哌嗪-1-基]-3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-(9-环丙基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[3-(三氟甲基)[1，4′-二哌啶]-1′-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-(3-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(2，2-二甲基吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
乙基4-(1-{3-环丁基-6-[(二甲基胺磺酰基)氨甲酰基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲氧基胺磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[1-(4，4-二氟环己基)哌啶-4-基]-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[1-(4，4-二氟环己基)哌啶-4-基]-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-{[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-{4-[(4-环丙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-N-(甲烷磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[1-(丙烷-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[1-(噁烷-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-{1-[(噁烷-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{1-[(噁烷-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-{1-[(2，5-二甲氧基氧杂环戊烷-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[1-(3，3，3-三氟丙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[1-(3，3，3-三氟丙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-(4-羟基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
甲基{3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}氨基磺酸酯；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-[3-(吗啉-4-基)吡咯烷-1-磺酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(4-环丙基哌嗪-1-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-磺酰基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[1-(丙烷-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[1-(噁烷-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[(1-环丙基哌啶-4-基)甲氧基]-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[(1-环丁基哌啶-4-基)甲氧基]-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[(1-环己基哌啶-4-基)甲氧基]-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{[1-(噁烷-4-基)哌啶-4-基]甲氧基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-{1-[(2，5-二甲氧基氧杂环戊烷-3-基)甲基]哌啶-4-基}-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{2-[(丙烷-2-基)氧基]嘧啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(2，2-二氟-2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[1-(丙烷-2-基)八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-(1-环丁基八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[1-(噁烷-4-基)八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-N-(甲基胺磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-N-胺磺酰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-[4-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羰基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-(4-{[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-4-(4-{[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基}-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基]苯基}-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羰基)苯基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲基胺磺酰基)-4-{4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(4-氰基-1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-{4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基]苯基}-N-(甲烷磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[(8-甲基-2-氧杂-5，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-5-基)甲基]苯基}-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-N-(甲烷磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-N-(吗啉-4-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)环己基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)环己基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-(4-氟[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1-(4-氟苯基)-N-(甲基胺磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-N-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-N-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(乙烷磺酰基)-N-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(乙烷磺酰基)-N-甲基-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
2-(3-环丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基)-6-甲基-1λ6，2，6-噻二嗪-1，1-二酮；
2-(3-环丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基)-1λ6，2-噻唑烷-1，1-二酮；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-N-甲基-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
2-(3-环丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基)-1λ6，2-噻嗪-1，1-二酮；
2-{3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}-6-甲基-1λ6，2，6-噻二嗪-1，1-二酮；
2-{3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}-1λ6，2-噻唑烷-1，1-二酮；
2-{3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}-1λ6，2-噻嗪-1，1-二酮；
2-{3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}-1λ6，2-噻唑烷-1，1-二酮；
2-{3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}-1λ6，2-噻嗪-1，1-二酮；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-(甲基胺磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-(吗啉-4-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(3-羟基丙烷-1-磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
乙基4-[({3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}胺磺酰基)氨基]哌啶-1-甲酸酯；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-[(氧杂环丁烷-3-基)胺磺酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-[(噁烷-4-基)胺磺酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-磺酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
乙基4-{3-环丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(2-甲氧基乙烷磺酰基)氨甲酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸酯；
乙基4-{3-环丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(吗啉-4-磺酰基)氨甲酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸酯；
乙基4-{3-环丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(甲烷磺酰基)氨甲酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸酯；
乙基4-{3-环丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(甲基胺磺酰基)氨甲酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸酯；
2-甲基丙基4-{3-环丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(甲烷磺酰基)氨甲酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸酯；
2-甲基丙基4-{3-环丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(吗啉-4-磺酰基)氨甲酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸酯；
2-甲基丙基4-{3-环丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(2-甲氧基乙烷磺酰基)氨甲酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸酯；
2-甲基丙基4-{3-环丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(甲基胺磺酰基)氨甲酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸酯；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-N-(吗啉-4-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；以及
N-(2-氨基吡啶-3-磺酰基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺。
本发明的化合物通过使用名称2015命名算法通过作为ULTRAv.12.0.2.1076或Accelrys Draw 4.2的一部分的高级化学开发，结构＝名称(Struct＝Name)命名算法来命名。
本发明的化合物可以作为立体异构体存在，其中存在不对称或手性中心。这些立体异构体根据手性碳原子周围的取代基的构型是“R”或“S”。本文中使用的术语“R”和“S”是IUPAC 1974 Recommendations for Section E，Fundamental Stereochemistry[IUPAC1974中的部分E基础立体化学建议]，在：Pure Appl.Chem.[纯粹与应用化学]1976，45：13-30中定义的构型。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物，并且这些具体包括在本发明的范围内。立体异构体包含对映异构体和非对映异构体以及对映异构体或非对映异构体的混合物。本发明化合物的个别立体异构体可以合成方式自含有不对称或手性中心的市售起始材料制得或通过制备外消旋混合物且随后实施本领域普通技术人员熟知的拆分方法制得。这些拆分方法示例为：(1)将对映异构体的混合物与手性助剂附接，通过重结晶或色谱法分离得到的非对映异构体的混合物，并可任选地从辅助剂中释放光学纯的产物，如下中所述：Furniss，Hannaford，Smith，和Tatchell，“Vogel′s Textbook of Practical OrganicChemistry[沃格尔的实用有机化学教科书]”，第5版(1989)，Longman Scientific&Technical[朗曼科技公司]，埃塞克斯(Essex)CM20 2JE，英格兰，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物或(3)分馏重结晶方法。
本发明的化合物可以顺式或反式异构体存在，其中环上的取代基可以按相对于彼此在环的相同侧(顺式)或相对于彼此在环的相对侧(反式)的此种方式附接。例如，环丁烷可以按顺式或反式构型存在，并且可以单一异构体或顺式和反式异构体的混合物存在。本发明的化合物的单独的顺式或反式异构体可以使用选择性有机转化从可商购的起始材料经合成制备，或通过纯化顺式和反式异构体的混合物以单一异构体形式制备。这些方法是本领域普通技术人员熟知的，并且可以包括通过重结晶或色谱法分离异构体。
应当理解，本发明的化合物可以具有互变异构形式以及几何异构体，并且这些也构成本发明的一方面。
本披露包括具有式(I)的所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界占主导地位的原子质量或质量数的原子代替。适合包含在本披露的化合物中的同位素的实例包括以下的同位素：氢例如2H和3H，碳例如11C、13C和14C，氯例如36Cl，氟例如18F，碘例如123I和125I，氮例如13N和15N，氧例如15O、17O和18O，磷例如32P，和硫例如35S。具有式(I)的某些同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)对于这一目的特别有用，因为它们容易结合并且检测手段方便。用较重的同位素如氘(即2H)取代可以提供由更大的代谢稳定性引起的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期和减少的剂量需求，并且因此在一些情况下可能是优选的。用正电子发射同位素，如11C、18F、15O和13N取代，可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。具有式(I)的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过类似于所附实例中所述的那些方法的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替先前采用的非标记试剂来制备。
因此，本描述书内的式图示可仅代表可能互变异构体、几何异构体或立体异构体形式中的一者。应理解，本发明涵盖任一互变异构体、几何异构体或立体异构体形式及其混合物，且并不仅限于式图示内利用的任一互变异构体、几何异构体或立体异构体形式。
具有式(I)的化合物可以按药学上可接受的盐的形式使用。短语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织相接触，而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的效益/风险比率相称的那些盐。
药学上可接受的盐已经描述于S.M.Berge等人，J.Pharmaceutical Sciences[药物科学杂志]，1977，66：1-19中。
具有式(I)的化合物可以含有碱性或酸性官能度或两者，并且希望时，可以通过使用适合的酸或碱而被转化为药学上可接受的盐。可以在最终分离和纯化本发明的化合物过程中原位制备这些盐。
酸加成盐的实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫化羟酸盐)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmitoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐以及十一烷酸盐。此外，碱性含氮基团可以用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，如但不限于甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物如但不限于癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。由此获得水溶性或油溶性或分散性产物。可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括下列无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸及磷酸；以及下列有机酸，如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸及柠檬酸。
可以在最终分离和纯化本发明的化合物过程中原位制备碱加成盐，通过含羧酸部分与适合的碱(如但不限于药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应，或与氨水或有机伯、仲或叔胺反应。药学上可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，例如但不限于锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐及铝盐等，以及无毒季铵及胺阳离子，包含铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。其他可用在形成碱加成盐的有机胺的实例包含乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
如本文使用的术语“药学上可接受的前药”或“前药”是指具有可裂解基团的本发明的化合物的衍生物。这些衍生物通过溶剂分解或在生理条件下变成在体内具有药物活性的本发明的化合物。本发明化合物之前药在合理医学判断范围内适用在接触人类及较低级动物组织而无过度毒性、刺激、过敏性反应及类似反应，其与合理益处/风险比相称且有效用在其预期用途。
本发明考虑了通过合成手段形成或通过前药的体内生物转化形成的具有式(I)的化合物。
本文中所述的化合物可以按非溶剂化以及溶剂化形式存在，包括水合形式，如半水合物。通常，出于本发明的目的，与药学上可接受的溶剂(尤其是如水和乙醇)形成的溶剂化形式相当于非溶剂化形式。
药物组合物
当用作药物时，本发明的化合物典型地以药物组合物的形式给予。这样的组合物可以按制药领域熟知的方式制备，并且包括治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。短语“药物组合物”是指适于给予用于医学或兽医学用途的组合物。
包括具有式(I)的化合物(单独地或与其他治疗活性成分组合地)的药物组合物可以口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂)、经颊或作为口服或鼻喷雾而给予至受试者。如本文中使用的术语“胃肠外”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下及关节内注射和输注的给予方式。
如本文中使用的术语“药学上可接受的载体”意指任何类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、封装材料或配制助剂。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖，例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如但不限于可可脂和栓剂蜡；油，例如但不限于花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；乙二醇；例如丙二醇；酯，例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒的相容的润滑剂例如但不限于月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，脱模剂，包衣剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可以根据配方师的判断存在于组合物中。
用于胃肠外注射的药物组合物包括药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液以及无菌粉末，以便恰在使用前重构成无菌可注射溶液或分散体。适合的水性和非水性稀释剂、溶剂或运载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(如橄榄油)、注射用有机酯(如油酸乙酷)及其适合的混合物。可以例如通过使用包衣材料(如卵磷脂)，在分散体的情况下通过维持所需的颗粒大小以及通过使用表面活性剂来维持恰当的流动性。
这些组合物还可以含有辅助剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂以及分散剂。可以通过加入各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来防止微生物的作用。还可以令人希望的是包括等渗剂，如糖、氯化钠等。可以通过加入延迟吸收的试剂(如单硬脂酸铝和明胶)来引起可注射药物形式的延长吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，令人希望的是减缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。于是药物的吸收速率取决于其溶解速率，反过来，溶解速率又可以取决于晶体尺寸和结晶形式。可替代地，胃肠外给予的药物形式的延迟吸收可以通过将药物溶解或悬浮于油运载体中而实现。
可以通过在生物可降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成药物的微囊基质来制备可注射长效(depot)形式。取决于药物与聚合物的比率以及所使用的特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效可注射配制品还通过将药物包陷入和人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
可注射配制品可以例如通过细菌性截留过滤器过滤或通过将灭菌剂以无菌固体组合物(其可以恰在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中)形式掺入而进行杀菌。
用于口服给予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末以及颗粒剂。在某些实施例中，固体剂型可以含有从1％至95％(w/w)的具有式(I)的化合物。在某些实施例中，具有式(I)的化合物或药学上可接受的盐可以按从5％至70％(w/w)的范围存在于固体剂型中。在这种固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性药学上可接受的载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)混合，和/或a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸；b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂例如甘油；d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂例如石蜡；f)吸收促进剂例如季铵化合物；g)湿润剂例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂例如高岭土以及膨润土；和i)润滑剂例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包括缓冲剂。
药物组合物可以是单位剂型。在这种剂型中，制剂被细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是一种包装的制剂，该包装含有不连续量的制剂，如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉剂。此外，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或它可以是呈包装形式的适当数目的任何这些剂型。根据具体应用以及活性组分的效能，单位剂量制剂中的活性组分的量可以变化或被调整为从0.1mg至1000mg、从1mg至100mg或从1％至95％(w/w)的单位剂量。希望的话，组合物还可以含有其他相容治疗剂。
有待给予给受试者的剂量可以由所用的特定化合物的功效和受试者的条件以及有待治疗的受试者的体重或表面积确定。也由具体受试者体内伴随具体化合物的给药的任何不良副作用的存在、性质和程度来确定剂量大小。在确定有待给予用于治疗或预防所治疗的障碍的化合物的有效量时，医师可以评估如化合物的循环血浆水平、化合物毒性和/或疾病进展等的因素。
对于给予，化合物可以按由以下因素所确定的速率进行给予，按照受试者的体重和整体健康所适用的情况，这些因素可以包括但不限于，化合物的LD50、化合物的药代动力学特性、禁忌药物以及化合物在不同的浓度下的副作用。给予可以经由单次或多次剂量实现。
在本发明的药物方法中所使用的这些化合物能够以每日约0.001mg/kg至约100mg/kg的初始剂量进行给予。在某些实施例中，每日剂量范围是从约0.1mg/kg至约10mg/kg。然而，这些剂量可以取决于受试者的要求、所治疗的病症的严重程度以及所使用的化合物而变化。针对具体情况来确定适当的剂量是在执业者的技能之内的。治疗可以按小于化合物的最佳剂量的更小剂量来开始。此后，逐步以小增量增加剂量直至达到该状况下的最佳效果为止。为方便起见，任选地将每日总剂量分为若干部分且每日分多次给予。
类似类型的固体组合物也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，这些明胶胶囊使用如乳糖(lactose或milk sugar)的载体以及高分子量聚乙二醇等。
片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂以及粒剂的固体剂型可以用包衣和包壳，如肠溶包衣以及其他的在药物配制领域中熟知的包衣来制备。它们可以可任选地含有遮光剂并且还可以是这样一种组合物，该组合物在肠道的某一部分可任选地以延迟方式仅或者优先释放一种或多种活性成分。可以使用的包封组合物的实例包括聚合物质和蜡。
活性化合物还可以呈微囊化形式，如果适当，具有一种或多种上述载体。
用于口服给予的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性化合物之外，液体剂型还可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如像水或其他溶剂、增溶剂以及乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(具体地，棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括辅助剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。除活性化合物之外，悬浮液还可以含有悬浮剂，例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄芪胶及其混合物。
用于直肠或阴道给予的组合物优选是栓剂，其可以通过将化合物与适合的非刺激性载体或如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡的载体混合来制备，这些载体在室温为固体，但在体温为液体，并且因此在直肠或阴道腔中融化且释放活性化合物。
化合物也可以按脂质体形式给予。脂质体通常可衍生自磷脂或其他脂质物质。脂质体可通过分散在水性介质中的单-或多层水合液晶形成。可使用任何可形成脂质体的生理上可接受且可代谢的无毒脂质。除本发明的化合物外，呈脂质体形式的本发明组合物可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。脂质的实例包括但不限于单独或共同使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
用于形成脂质体的方法已经得以描述，参见例如，Prescott编辑，Methods inCell Biology[细胞生物学方法]，第XIV卷，纽约学术出版社，纽约(1976)，第33页及以下。用于局部给予本文所描述的化合物的剂型包括粉剂、喷雾、软膏以及吸入剂。可以将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼膏、粉剂和溶液也被考虑在本发明的范围内。
本发明的化合物还可以按缓释形式或从缓释药物递送系统给予。
使用方法
可以使用任何量和任何给予途径将化合物和组合物给予受试者用于治疗或预防囊性纤维化、胰功能不全、舍格伦综合征(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)、或慢性阻塞性气道疾病(COAD)。
术语“给予”是指使化合物与受试者接触的方法。因此，可以通过注射(即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内、胃肠外或腹膜内)给予化合物。此外，可以通过吸入(例如经鼻)给予在本文描述的化合物。另外，这些化合物可以透皮地、局部地、和经由植入给予。在某些实施例中，可以口服递送化合物及其组合物。还可以经直肠、经颊、阴道内、经眼、或通过吹入递送该化合物。取决于障碍或病症的性质，可以使用化合物及其组合物预防性地、急性地和慢性地治疗CFTR-调节的障碍和病症。典型地，这些方法中的每一种中的宿主或受试者都是人，尽管如上所述，其他哺乳动物也可以从给予化合物及其组合物中受益。
本发明的化合物可用作CFTR的调节剂。因此，这些化合物和组合物特别可用于治疗其中涉及CFTR活性亢进或无活性的疾病、障碍或病症或减轻其严重性或进展。因此，本发明提供了一种用于治疗受试者中的囊性纤维化、胰功能不全、舍格伦综合征(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)、或慢性阻塞性气道疾病(COAD)的方法，其中该方法包括向所述受试者给予治疗有效量的如上所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其优选实施例，其中有或没有药学上可接受的载体。特别地，该方法用于治疗或预防囊性纤维化。在更具体的实施例中，囊性纤维化是由I、II、III、IV、V和/或VI型突变引起的。
一个实施例针对本发明的化合物或其药学上可接受的盐，或包括本发明的化合物的用于在药物中使用的药物组合物。一个实施例针对用于治疗囊性纤维化、胰功能不全，舍格伦综合征(SS)，慢性阻塞性肺疾病(COLD)或慢性阻塞性气道疾病(COAD)的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在更具体的实施例中，本发明提供了用于治疗囊性纤维化的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的药物组合物。在更具体的实施例中，囊性纤维化是由I、II、III、IV、V和/或VI型突变引起的。
一个实施例针对根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途。该药剂任选地可以包含一种或多种另外的治疗剂。在一些实施例中，该药剂用于治疗囊性纤维化、胰功能不全、舍格伦综合征(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性气道疾病(COAD)。在一个具体的实施例中，该药物用于治疗囊性纤维化。在一个更具体的实施例中，囊性纤维化是由I、II、III、IV、V和/或VI型突变引起的。
本发明还针对根据式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗囊性纤维化、舍格伦综合征、胰功能不全、慢性阻塞性肺病、和慢性阻塞性气道疾病的药剂中的用途。该药剂任选地可以包含一种或多种另外的治疗剂。在一个具体的实施例中，本发明针对根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗囊性纤维化的药剂的用途。在更具体的实施例中，囊性纤维化是由I、II、III、IV、V和/或VI型突变引起的。
在一个实施例中，本发明提供了包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐、和一种或多种另外的治疗剂的药物组合物。在一个具体的实施例中，其他治疗剂是囊性纤维化治疗剂。在更具体的实施例中，囊性纤维化是由I、II、III、IV、V和/或VI型突变引起的。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可作为唯一的活性剂给予，或者可与其他治疗剂(包括其他化合物或其药学上可接受的盐)共给予，所述其他治疗剂显示出相同或相似的治疗活性并且确定对于这种组合给予是安全和有效的。本发明的化合物可以共给予受试者。术语“共给予”是指将两种或更多种不同的治疗剂在单一药物组合物中或分开的药物组合物中给予受试者。因此，共给予涉及同时给予包括两种或更多种治疗试剂的单一药物组合物或在相同或不同时间向同一受试者给予两种或更多种不同组合物。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂共给予以治疗CFTR介导的疾病，其中治疗剂的实例包括但不限于抗生素(例如氨基糖苷类、粘菌素、氨曲南、环丙沙星、和阿奇霉素)，祛痰剂(例如高渗盐水、乙酰半胱氨酸、阿法链道酶和、地纽福索)，胰酶补充剂(例如胰酶、和胰脂肪酶)，上皮钠通道阻断剂(ENaC)抑制剂，CFTR调节剂(例如CFTR增效剂，CFTR校正剂)、和CFTR增强剂。在一个实施例中，CFTR介导的疾病是囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病、胰功能不全、或舍格伦综合征。在一个实施例中，CFTR介导的疾病是囊性纤维化。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或两种CFTR调节剂和一种CFTR增强剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种增效剂、一种或多种校正剂(corrector)、和一种CFTR增强剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或更多种CFTR调节剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种CFTR调节剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与两种CFTR调节剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与三种CFTR调节剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种增效剂和一种或多种校正剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种增效剂和一种校正剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种增效剂和两种校正剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种增效剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或更多种校正剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种校正剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与两种校正剂共给予。
CFTR增效剂的实例包括但不限于伊伐卡托(VX-770)、CTP-656、NVS-QBW251、FD1860293、PTI-808、GLPG2451、GLPG1837、N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺和3-氨基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺。增效剂的实例也在以下文献中披露：WO2005120497、WO 2008147952、WO 2009076593、WO 2010048573、WO 2006002421、WO2011072241、WO 2011113894、WO 2013038373、WO 2013038378、WO 2013038381、WO2013038386、WO 2013038390、WO 2014180562、WO 2015018823，和美国申请14/271,080、14/451,619和15/164,317。
在一个实施例中，增效剂可以选自下组，该组由以下组成：
依伐卡托(VX-770，N-(2，4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺)；
CTP-656；
NVS-QBW251；
FD1860293；
PTI-808；
GLPG1837；
GLPG2451；
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
2-(2-羟基苯甲酰氨基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-(1-羟基环丙烷甲酰氨基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
5，5，7，7-四甲基-2-(2-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-(1-(羟基甲基)环丙烷甲酰氨基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-(3-羟基-2，2-二甲基丙酰氨基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-5-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-叔丁基-N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
2-(2-羟基丙酰氨基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-4-氯-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1，4，6，7-四氢吡喃并[4，3-c]吡唑-3-甲酰胺；
4-溴-N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
2-(2-羟基-3，3-二甲基丁酰氨基)-5，5，7，7-四甲基-5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(2-羟基-4-甲基-戊酰基)氨基]-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-4-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-4-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
2-[[(2S)-2-羟基-3，3-二甲基-丁酰基]氨基]-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[[(2R)-2-羟基-3，3-二甲基-丁酰基]氨基]-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(2-羟基-2，3，3-三甲基-丁酰基)氨基]-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
[5-[(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)氨甲酰基]吡唑-1-基]甲基二氢磷酸酯；
[3-[(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)氨甲酰基]吡唑-1-基]甲基二氢磷酸酯；
N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-4-(1，4-二噁烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5，5，7，7-四甲基-2-[[(2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基]氨基]-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[[(2S)-2-羟基丙酰基]氨基]-5，5，7，7-四甲基-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(1-羟基环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(2R)-3，3，3-三氟-2-羟基丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(3-氟苯基)磺酰基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-氨基-N-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
外消旋3-氨基-N-[(3R，4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-N-(2-羟基-4-甲基戊基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-氨基-N-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)-5-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]-N-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(2S)-2-羟基丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-氧代-2-(丙烷-2-基氨基)乙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-羟基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-叔丁氧基-2-羟基丙基)-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
[3-氨基-5-(苯基磺酰基)吡啶-2-基][3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
{3-氨基-5-[(3-氟苯基)磺酰基]吡啶-2-基}[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；以及
3-氨基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺。
校正剂的非限制性实例包括Lumacaftor(VX-809)、1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-{1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基}环丙烷甲酰胺(VX-661)、VX-983、GLPG2222、GLPG2665、GLPG2851、VX-152、VX-440、FDL169、FDL304、FD2052160、FD2035659和PTI-801。校正剂的实例还披露在美国申请14/925,649、14/926,727、15/205,512及62/239475中。
在一个实施例中，该一种或多种校正剂可以选自下组，该组由以下组成：
Lumacaftor(VX-809)；
1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-{1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基}环丙烷甲酰胺(VX-661)；
PTI-801；
VX-983；
GLPG2665；
VX-152；
VX-440；
FDL169；
FDL304；
FD2052160；
FD2035659；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]环己烷甲酸；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]环己烷甲酸；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-({3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酰基}氨基)-1-甲基环戊烷甲酸；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]-N-[(2R)-2，3-二羟基丙基]苯甲酰胺；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R，4R)-7-(苄氧基)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(2-氟乙氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-色原烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]环己烷甲酸；
4-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-8-氟-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
4-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
4-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸；
外消旋-3-[(2R，4S)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
外消旋4-[(2R，4S)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
3-[(2S，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
3-[(2R，4S)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
外消旋3-[(2R，4S，6S)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-苯基四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
3-[(2S，4R，6R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-苯基四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
3-[(2R，4S，6S)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-苯基四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
4-[(2R，4S)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
3-环丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸；
5-[(2R，4R)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡嗪-2-甲酸；
6-[(2R，4R)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸；
反式-4-[(2S，4S)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
6-[(2R，4R)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸；
反式-4-[(2S，4S)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
乙基反式-4-[(2S，4S)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯；
顺式-4-[(2R，4R)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
反式-4-[(2S，4S)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
1-[(2R，4R)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环丙烷-1-甲酸；
反式-4-[(2R，4R)-4-{[(5S)-2，2-二氟-5-甲基-6，7-二氢-2H，5H-茚并[5，6-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
反式-4-[(2R，4R)-4-{[(5S)-2，2-二氟-5-甲基-6，7-二氢-2H，5H-茚并[5，6-d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
反式-4-[(2R，4R)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
反式-4-[(2R，4R)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；以及
反式-4-[(2R，4R)-4-{[(7R)-2，2-二氟-7-甲基-6，7-二氢-2H-呋喃并[2，3-f][1，3]苯并二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸。
在一个实施例中，另外的治疗剂是CFTR增强剂。CFTR增强剂增强已知CFTR调节剂(例如增效剂和校正剂)的作用。CFTR增强剂的实例是PTI130和PTI-428。增强剂的实例也披露在：WO 2015138909和WO 2015138934中。
在一个实施例中，另外的治疗剂是CFTR稳定剂。CFTR稳定剂增强已用校正剂、校正剂/增效剂或其他一种或多种CFTR调节剂组合处理的校正的CFTR的稳定性。CFTR稳定剂的实例是cavosonstat。稳定剂的实例还披露在出版物WO 2012048181中。
在一个实施例中，另一治疗剂是直接通过阻断通道或间接通过调节使得ENaC活性增加的蛋白酶(例如丝胺酸蛋白酶、通道活化蛋白酶)来减小上皮钠通道阻断剂(ENaC)的活性的药剂。这样的药剂的实例包括卡斯特(camostat)(胰蛋白酶样蛋白酶抑制剂)、QAU145、552-02、GS-9411、INO-4995、Aerolytic、阿米洛利、和VX-371。降低上皮钠通道阻断剂(ENaC)活性的另外的药剂可以在例如PCT公开号WO 2009074575和WO 2013043720；以及美国专利号US 8999976中找到。
在一个实施例中，ENaC抑制剂是VX-371。
在一个实施例中，ENaC抑制剂是SPX-101(S18)。
在一个实施例中，本发明提供包括本发明化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种其他治疗剂的药物组合物。在一个具体的实施例中，这些另外的治疗剂选自下组，该组由以下组成：CFTR调节剂和CFTR增强剂。在另一个实施例中，另外的治疗剂是CFTR调节剂。在一个实施例中，本发明提供包括本发明化合物或其药学上可接受的盐、一种增效剂、及一种或多种另外的校正剂的药物组合物。
本发明还针对包含一种或多种本发明的化合物和/或盐以及任选的一种或多种另外的治疗剂的试剂盒。
本发明还针对本发明的化合物、盐、组合物和/或试剂盒在有或没有一种或多种另外的治疗剂的情况下的使用的方法，例如调节囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)蛋白质，并治疗通过调节囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)蛋白质可治疗的疾病(包括囊性纤维化、舍格伦综合征、胰功能不全、慢性阻塞性肺病、和慢性阻塞性气道疾病)。
实例
化学合成程序
概述
结合以下合成方案和方法可以更好地理解本发明的化合物，所述合成方案和方法说明可以制备化合物的手段。
本发明的化合物可以通过各种合成程序来制备。代表性程序显示在但不限于方案1-6。在方案1-6中，变量R1、R2、R3、R4、R5和R6描述于发明内容中。
每个单独步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所采用的具体反应物和所用反应物中存在的取代基而变化。除非另有规定，本领域普通技术人员可容易地选择溶剂、温度和其他反应条件。具体程序在合成实例部分中提供。可以按常规方式进一步处理反应，例如，通过根据本领域通常已知的方法从残余物中去除溶剂并进一步纯化，这些方法如但不限于：结晶、蒸馏、提取、研磨和色谱法。除非另外指明，起始材料和试剂是可商购的，或可由本领域技术人员使用化学文献中所述的方法从可商购的材料来制备。
常规实验(包括反应条件的适当操作，合成路线的试剂和顺序，可能与反应条件不相容的任何化学官能团的保护以及该方法的反应顺序中适当点的脱保护)包括在本发明的范围内。适合的保护基团和用于使用这类适合的保护基团对不同的取代基进行保护和脱保护的方法对于本领域技术人员而言是熟知的；其实例可以在T.Greene和P.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis(3rd ed.)(有机合成中的保护基团第三版)，John Wiley&Sons(威利出版社)，纽约州(1999)，其全部内容通过引用并入本文。本发明化合物的合成可以通过与上述合成方案和具体实例中描述的那些方法类似的方法来完成。
起始材料(如果不是可商购的话)可以通过选自以下的程序进行制备：标准有机化学技术，类似于合成已知的、结构上相似的化合物的技术，或类似于以上所述方案或在合成实例部分中所述的程序的技术。
当需要化合物的光学活性形式时，它可以通过使用一种光学活性的起始材料(例如通过一个适合的反应步骤的不对称诱导而制备的)进行在此所述的程序之一、或通过使用标准程序(如色谱分离、重结晶或酶拆分)拆分该化合物或中间体的立体异构体的混合物来获得。
类似地，当需要化合物的纯几何异构体时，可以通过使用纯几何异构体作为起始材料进行上述程序之一，或者通过使用标准程序如色谱分离拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物来制备。
本发明化合物可自容易获得的起始材料使用下列一般方法及程序来制备。应当认识到的是，在给出典型的或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)之处，除非另做说明，其他工艺条件也可以使用。最适宜的反应条件可随所用具体反应物或溶剂而变化，但这些条件可由本领域普通技术人员通过常规最优化程序来确定。
详细呈现下列方法以制备上文所定义的本发明化合物及对比实例。本发明化合物可由熟习有机合成技术者自习知或市售起始材料及反应物制备。
除非另有说明，否则所有试剂均为商业级且未经进一步纯化即以接受状态使用。市售无水溶剂用于在惰性气氛下进行的反应。除非另外指明，所有其他情况下都使用试剂级溶剂。在硅胶60(35-70μm)上进行柱色谱法。使用预涂覆的硅胶F-254板(厚度为0.25mm)实施薄层色谱法。除非另有注解，否则在Bruker Advance 300 NMR光谱仪(300MHz)上记录1H NMR光谱。1H NMR光谱的化学位移(δ)以相对于为内标准的四甲基硅烷(δ0.00)或适当的残留溶剂峰(即CHCl3(δ7.27))的百万分率(ppm)而报告。以单峰(s)、双峰(d)、三峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)和宽峰(br)给出多重性。在Waters platform LC/MS光谱仪上或使用耦联至Waters Mass检测器3100光谱仪的Waters Acquity H-Class UPLC获得电喷雾MS光谱。使用以下柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1mm ID x 50mmL；Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1mm ID x 30mm L；或Waters MS 5μmC18，100x4.6mm。这些方法使用MeCN/H2O梯度(H2O含有0.1％TFA或0.1％NH3)或甲醇/H2O梯度(H2O含有0.05％TFA)。使用Initiator实施微波加热。在耦联至Waters SQD或SQD2质谱仪的Waters Acquity UPLC系统上获得电喷雾MS光谱。使用以下柱：WatersAcquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1mm ID x 50mm L或Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1mm ID x 30mm L。这些方法使用MeCN/H2O梯度(MeCN和H2O均含有0.1％甲酸或0.05％NH3)。
对在通过制备色谱法纯化的化合物而言，使用XSelectTM CSH Prep Guard柱(C1819×10mm 5μm，Waters)以及XSelectTM CSH Prep OBD柱(C18 19x100mm 5μm，Waters)且使用在水中的0.1％甲酸(A)及乙腈(B)的梯度及20mL/分钟的流速。可替代地，使用XBridgeTMPrep Guard柱(C18 19x10mm 5μm，沃特斯)，其具有XBridgeTM Prep OBD柱(C18 19x100mm 5μm，沃特斯)和流速为20mL/分钟的在水中的0.5％NH3(A)和乙腈(B)的梯度。在洗脱之后，在真空下去除溶剂以提供产物。对通过制备型色谱法纯化的化合物而言，使用XBridgeTM PrepGuard柱(C18 19×10mm 5μm，沃特斯)以及XBridgeTM Prep OBD柱(C18 30x100mm 5μm，沃特斯)且使用在水中的0.1％甲酸(A)及乙腈(B)的梯度，流速为50mL/分钟。可替代地，在保护柱和柱的相同参考文献上使用流速为50mL/分钟的在水(A)中的0.1％DEA和乙腈(B)的梯度。在洗脱之后，在真空下去除溶剂以提供干燥产物。
可替代地，通过自动化反相HPLC使用C8(2)，5μm，50x30mm利用SecurityGuardTM 15x30mm保护柱和乙腈(A)及在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度以40mL/min的流速(0-1.0分钟10％A、1.0-9.0分钟线性梯度10-100％A、9.0-9.5分钟100％A、9.5-10.0分钟线性梯度100-10％A)纯化化合物。在洗脱之后，在真空下去除溶剂以提供纯产物。
在具有UV检测的Agilent HP1100系统上分离外消旋混合物。所用柱：IA(10x250mm，5μm)。所用溶剂：iPrOH及tBME。在具有UV检测的Agilent HP1100系统上测量对映异构体纯度。使用的柱：Chiralpak IA(4.6×250mm，5μm)。使用的溶剂：iPrOH和tBME.
实验部分中所用的缩写的列表：
本发明化合物的合成制备
一般合成途径
可根据下列方案来产生本发明化合物及对比实例。
方案1：氨基吡唑的一般合成途径
a)方法A；b)方法B；c)方法C1-C4；d)方法D；e)方法E1-E6
方案2：通过一般途径A合成最终化合物
LG＝F、Cl、Br
A＝CH或N
a)方法F；b)方法G1-G2；c)方法I1、J2；d)方法J1；e)方法Y1-Y10
方案3：通过一般途径B合成最终化合物
Hal＝Cl、Br
A＝CH、N
a)方法G1、G2；b)方法I1、J2；c)方法I10、J5；d)方法Y1-Y10
方案4：通过一般途径C合成最终化合物
X＝Cl、Br、OTf、OH
a)方法H1-H3，具体实例HP12和HP14；b)方法J1、J1A；c)方法I2、I3、I14、J13、J14；d)方法J3、J4、J10；e)方法Y1-Y10
方案5：通过一般途径D合成最终化合物
PG＝保护基团(即二甲氧基苄基)
X＝Cl、Br、OTf
a)方法H3和具体实例HP14；b)方法I2、I3、I14；c)方法I15；d)方法I4-I7、I16；e)方法J1、J1A；f)方法Y1-Y10
方案6：通过一般途径E合成最终化合物
a)具体实例E509；b)方法I4-I7、I16；c)方法J1、J1A；d)方法Y1、Y4、Y5、Y8
方法A：苄基酯的合成
向羧酸(1.0当量)在干燥DMF或干燥乙腈中的溶液中添加K2CO3(1.3当量)，接着添加苄基溴(1.1当量)。将反应混合物在从RT至85℃的温度加热2小时至4小时，并且然后在盐水和乙酸乙酯或二氯甲烷之间分配。将有机层分离，用盐水和饱和氯化铵洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯)纯化，以提供标题化合物。
中间体BE01：1-甲基-环丁烷甲酸苄基酯的说明性合成
向1-甲基环丁烷甲酸(CAS：32936-76-8，0.5g，4.38mmol，1.0当量)在干燥DMF中的溶液中添加K2CO3(0.787g，5.69mmol，1.3当量)，接着添加苄基溴(CAS：100-39-0，0.57mL，4.82mmol，1.1当量)。将反应混合物在RT搅拌2.5h，并且然后用乙酸乙酯和盐水稀释。将有机层分离，用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯梯度从100/0至90/10)纯化，以提供标题化合物。
表I.苄基酯列表
方法B：氰基酮形成
在氮气下将火焰干燥的圆底烧瓶冷却至RT。将1M LiHMDS在THF(1.5当量)中的溶液引入烧瓶中，并且然后将其冷却至-78℃(丙酮/干冰浴)。然后在氮气下滴加干燥MeCN(从1.5当量至1.7当量)，并将反应混合物在-78℃搅拌30min。此时，滴加酯(1.0当量)在干燥THF中的溶液，并且然后将反应混合物在-78℃搅拌1h至2h。将反应混合物用冷H2O淬灭，在乙酸乙酯(或二乙醚)和H2O之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯(或二乙醚)萃取。然后用2N HCl将水性级分酸化至pH＝1并用乙酸乙酯(或二乙醚)萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供标题化合物，将该标题化合物原样使用或通过硅胶快速色谱法纯化。
CK01：环丁基-3-氧-丙腈的说明性合成
在1L 4颈圆底烧瓶上配备2个滴液漏斗和装置顶部的隔膜。将整个系统在真空下火焰干燥(加热枪)10分钟，并且然后在正氮气流(气囊)下冷却至RT。在正氮气流下调整低温温度计，然后使用正氮气流将在THF中的1N LiHMDS溶液(468.0mL，468.0mmol，1.5当量)通过插管引入烧瓶中。用温度计确认溶液冷却至-78℃(干冰/丙酮冷却浴)。通过注射器将干燥MeCN(24.4mL，468.0mmol，1.5当量)添加到第一滴液漏斗中，并且然后滴加(超过20分钟)到反应混合物中。添加结束后，将混合物在-78℃搅拌1h。此时，将在干燥THF(106mL)中的作为溶液的环丁烷甲酸乙酯(CAS：14924-53-9，43.1mL，312.1mmol，1.0当量)引入第二滴液漏斗中。在-78℃将该溶液在2h内缓慢添加到反应混合物中。将该混合物在-78℃搅拌2h。将反应混合物倒入300mL的冷水中，搅拌30min并使其升温至RT。然后将混合物在乙酸乙酯和H2O之间分配。分离有机层，并且将水层用乙酸乙酯(3×300mL)提取。弃去合并的有机相。然后将水层用100mL的2N HCl酸化，然后用乙酸乙酯(3×300mL)萃取，用50mL的盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供标题化合物，该标题化合物无需进一步纯化即可使用。
表II.氰基酮列表
方法C：肼形成
a)方法C1、C2；b)方法C3、C4
方法C1：还原胺化
在0℃，向酮(1当量)和叔丁基肼基甲酸酯(CAS：870-46-2，1.0当量)在无水二氯甲烷中的溶液中添加乙酸(2.0当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(CAS：56553-60-7，3.0当量)。将反应混合物升温至RT并搅拌1h至数天(至多8天)。然后将该反应混合物用2M氢氧化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液的碱化。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供叔丁氧基羰基肼，将其原样使用或通过硅胶快速色谱法纯化。
方法C2：还原胺化
在RT，向在无水甲醇中的酮(1当量)中添加叔丁基肼基甲酸酯(CAS：870-46-2，1.0当量)。将反应混合物在RT搅拌20分钟，然后添加乙酸(3.0当量)和氰基硼氢化钠(CAS：25895-60-7，1.5当量)。将反应混合物在RT搅拌1h至数天(至多8天)。然后将该反应混合物用2M氢氧化钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液的碱化。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供叔丁氧基羰基肼，将其原样使用或通过硅胶快速色谱法纯化。
方法C3：叔丁氧基羰基-去保护
在RT，向在无水二氯甲烷中的来自方法C1或C2的叔丁氧基羰基肼中间体的溶液中添加在二噁烷中的4M HCl(20当量)。在RT搅拌反应混合物直至反应完成。通过过滤收集固体，用二乙醚洗涤两次，并真空干燥，以提供原样使用的肼。
方法C4：叔丁氧基羰基-去保护
将来自方法C1或C2的叔丁氧基羰基肼中间体在RT在二氯甲烷和三氟乙酸的1∶1混合物中搅拌直至反应结束。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用甲苯吸收三次并真空浓缩，以提供原样使用的肼。
H01：(四氢-吡喃-3-基)-肼二盐酸盐的说明性合成
步骤1：叔丁基N-(四氢吡喃-3-基氨基)氨基甲酸酯
在0℃，向二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(CAS：23462-75-1，0.6g，5.99mmol，1.0当量)和叔丁基肼基甲酸酯(CAS：870-46-2，0.792g，5.99mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加乙酸(0.685mL，11.98mmol，2.0当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(CAS：56553-60-7，3.81g，17.97mmol，3.0当量)。将反应混合物升温至RT并搅拌24h。然后将该反应混合物用2M氢氧化钠溶液(45mL)和饱和碳酸氢钠溶液(30mL)的碱化。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯 70/30)纯化，以提供叔丁基2-(噁烷-3-基)肼-1-甲酸酯。
步骤2：(四氢-吡喃-3-基)-肼二盐酸盐
在RT，向在无水二氯甲烷(1.74mL)中的来自步骤1的叔丁基2-(噁烷-3-基)肼-1-甲酸酯(0.534g，2.46mmol，1当量)的溶液中添加在二噁烷中的4M HCl(12.34mL，49.38mmol，20当量)。将反应混合物在RT搅拌过夜，并且然后通过过滤收集固体。将固体用二乙醚洗涤两次并真空干燥，以提供标题化合物，H01。
H02：4，4-二氟-环己基)-肼双(三氟乙酸酯)的说明性合成
步骤1：叔丁基N-[(4，4-二氟环己基)氨基]氨基甲酸酯
在RT，向在无水甲醇(8.5mL)中的4，4-二氟环己酮(CAS：22515-18-0，0.4g，2.98mmol，1.0当量)中添加叔丁基肼基甲酸酯(CAS：870-46-2，0.394g，2.98mmol，1.0当量)。将反应混合物在RT搅拌20分钟，并且然后添加乙酸(0.51mL，8.95mmol，3.0当量)和氰基硼氢化钠(CAS：25895-60-7，0.281g，4.47mmol，1.5当量)。将该反应混合物在RT搅拌过夜。然后将该反应混合物用2M氢氧化钠溶液(22mL)和饱和碳酸氢钠溶液(15mL)的碱化。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯梯度从100/0至50/50)纯化，以提供叔丁基2-(4，4-二氟环己基)肼-1-甲酸酯。
步骤2：4，4-二氟-环己基)-肼双(三氟乙酸酯)
在RT，将来自步骤1的叔丁基2-(4，4-二氟环己基)肼-1-甲酸酯中间体(0.2g，0.8mmol，1当量)在二氯甲烷(0.65mL)和三氟乙酸(0.65mL)的1∶1混合物中搅拌1.5h。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用甲苯吸收三次并真空浓缩，以提供标题化合物，H02。
H04：(2，4-二甲氧基-苄基)-肼二盐酸盐的合成
步骤1：叔丁基N-[(E)-(2，4-二甲氧基苯基)亚甲基氨基]氨基甲酸酯
在RT，向在甲醇中的2，4-二甲氧基苯甲醛(CAS：613-45-6，37.82g，228mmol，1.0当量)中添加叔丁基肼基甲酸酯(CAS：870-46-2，30.08g，228mmol，1.0当量)和MgSO4(18.9g)。将该反应混合物在RT搅拌过夜。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤。将固体用二氯甲烷洗涤，并将滤液真空浓缩。使残余物在二乙醚(120mL)中被吸收并在RT搅拌。将所得浆液过滤。将固体用二乙醚洗涤三次并真空干燥，以提供叔丁基2-[(2，4-二甲氧基苯基)亚甲基]肼-1-甲酸酯。
步骤2：叔丁基N-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基氨基]氨基甲酸酯
在氮气氛下，向2-L圆底烧瓶中填充甲醇(1.3L)、10％钯碳(13.6g)、和来自步骤1的叔丁基2-[(2，4-二甲氧基苯基)亚甲基]肼-1-甲酸酯(68.41g，228mmol，1当量)。将该反应混合物置于真空下，然后填充氢气并保持在氢气氛(气囊)下。将该反应混合物在RT搅拌5小时。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤。将固体用甲醇洗涤，并将滤液真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯梯度从50/50至40/60)纯化，以提供叔丁基2-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]肼-1-甲酸酯。
步骤3：(2，4-二甲氧基-苄基)-肼二盐酸盐
向2-L圆底烧瓶中填充来自步骤2的叔丁基2-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]肼-1-甲酸酯(59.8g，211mmol，1.0当量)，然后添加4M HCl在二噁烷中的溶液(600mL，2400mmol，11.35当量)。将该反应混合物在RT搅拌过夜。将反应混合物过滤。将固体用二乙醚洗涤三次并真空干燥，以提供标题化合物，H04。
表III.肼的列表
方法D：芳基腙形成
R1＝苯基或5-6元单环杂芳基
在RT，将芳基溴(1.05当量)、二苯甲酮腙(CAS：5350-57-2，1.0当量)和外消旋-BINAP(CAS：98327-87-8，0.06当量)引入圆底烧瓶中并悬浮于无水甲苯中。将浆液用氩气吹扫(鼓泡)。然后添加乙酸钯(II)(CAS：3375-31-3，0.02当量)和叔丁醇钠(CAS：865-48-5，1.3当量)，并将所得浆液再次用氩气吹扫。将反应混合物在100℃加热直到反应结束。将该反应混合物冷却至RT并通过硅藻土垫过滤。将固体用乙酸乙酯洗涤，并将滤液真空浓缩。通过从合适的溶剂中沉淀或通过硅胶快速色谱法(洗脱剂体系：庚烷/乙酸乙酯)纯化，从粗滤液中获得标题化合物。
ArH01：[3-(N′-二苯亚甲基-肼基)-苯基]-二甲基-胺的说明性合成
在RT，在圆底烧瓶中将3-溴-N，N-二甲基苯胺(CAS：16518-62-0，18.55mL，130mmol，1.05当量)、二苯甲酮腙(CAS：5350-57-2，24.29g，124mmol，1.0当量)和外消旋-BINAP(CAS：98327-87-8，4.62g，7.43mmol，0.06当量)合并并悬浮于无水甲苯(80mL)中。将浆液用氩气吹扫(鼓泡)，并且然后添加乙酸钯(II)(CAS：3375-31-3，0.556g，2.48mmol，0.02当量)和叔丁醇钠(CAS：865-48-5，15.46g，161mmol，1.3当量)。将所得浆液再次用氩气吹扫，并将反应混合物在100℃加热1.5h。将该反应混合物冷却至RT并通过硅藻土垫过滤。将固体用乙酸乙酯洗涤，并将滤液真空浓缩。使残余物在二乙醚中被吸收并在RT搅拌。将所得浆液过滤。将收集的固体用二乙醚洗涤两次并真空干燥，以提供标题化合物。
表IV.芳基肼列表
方法E1-E7：氨基吡唑的合成
方法E1：用3-氨基丁烯腈环化肼
将3-氨基丁烯腈(CAS：1118-61-2，1.1当量)、盐酸肼(1.0当量)和几滴1N HCl溶液在EtOH中在回流中加热直到反应完成。将反应混合物冷却至RT，并且然后用饱和碳酸氢钠溶液稀释。将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相通过相分离器过滤并在真空下浓缩以提供原样使用的氨基吡唑。
AMP01：(5-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺的说明性合成
将3-氨基丁烯腈(CAS：1118-61-2，0.5g，6.09mmol，1.1当量)、3-(三氟甲氧基)苯基肼盐酸盐(1.27g，5.54mmol，1.0当量)和两滴1N HCl溶液在EtOH(1.5mL)中在回流中加热过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相通过相分离器过滤并真空浓缩，以提供原样使用的标题化合物。
方法E2：用氰基酮环化肼的盐酸盐
n＝1或2
向圆底烧瓶中填充氰基酮(从1.0至1.5当量)、肼盐酸盐或二盐酸盐(1当量)和EtOH。将该混合物在从RT至回流乙醇的温度搅拌直至反应结束。然后将反应混合物真空浓缩，以提供粗混合物，该粗混合物可原样使用或经历以下工艺之一：
将粗混合物溶于合适的溶剂中。过滤所得浆液，并将固体用相同溶剂洗涤并真空干燥以提供作为其盐酸盐的氨基吡唑，将其原样使用或使其在乙酸乙酯或二氯甲烷中被吸收并用饱和碳酸钾或碳酸氢钠溶液碱化。将两个相分离，并将水相用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供作为其游离碱的氨基吡唑，将其原样使用或通过硅胶快速色谱法纯化。
或者可替代地，将该粗混合物在水和乙酸乙酯或二氯甲烷之间分配。将两个相分离，并将水相用乙酸乙酯或二氯甲烷洗涤，用饱和碳酸氢钠溶液碱化，并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供作为其游离碱的氨基吡唑，将其原样使用或通过硅胶快速色谱法纯化。
AMP29：5-环丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基胺的说明性合成
向圆底烧瓶中填充3-环丁基-3-氧-丙腈(CK01，19.6g，159mmol，1.1当量)、苯基肼盐酸盐(CAS：59-88-1，20.92g，145mmol，1.0当量)和EtOH(210mL)。将反应混合物回流搅拌1h。然后将反应混合物真空浓缩，以提供粗混合物，使其被二乙醚吸收。过滤所得浆液，并将固体用二乙醚洗涤并真空干燥以提供作为其盐酸盐的标题化合物，使其在二氯甲烷中被吸收并用饱和碳酸氢钠溶液碱化。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以提供作为其游离碱的标题化合物。
AMP35：5-环丁基-2-环己基-2H-吡唑-3-基胺的说明性合成
向圆底烧瓶中填充3-环丁基-3-氧-丙腈(CK01，[118431-89-3]，20.4g，166mmol)、环己基肼盐酸盐([24214-73-1]，25g，166mmol)和EtOH(200mL)。将反应混合物回流过夜并冷却至RT。接着，浓缩混合物并添加水(150mL)。用饱和K2CO3溶液修饰pH至pH＝7。随后，将水相用DCM萃取。将获得的有机相干燥并浓缩，以给出黄色固体。用MTBE研磨得到标题化合物。
AMP93：3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑5-胺的说明性合成
向圆底烧瓶中填充3-环丁基-3-氧-丙腈(CK01，10g，81.4mmol)、4-氟苯基肼盐酸盐([823-85-8]，12g，74mmol)和EtOH(35mL)。将反应混合物回流2小时并冷却至RT。在真空中去除一半溶剂。剧烈搅拌混合物并添加二异丙醚(350mL)。继续搅拌1小时，并过滤形成的沉淀，用二异丙基醚洗涤，并在40℃减压干燥，以给出标题化合物。
AMP94：1-叔丁基-3-环丁基-1H-吡唑-5-胺的说明性合成
向圆底烧瓶中填充3-环丁基-3-氧-丙腈(CK01，12.3g，0.1mol)、叔丁基肼盐酸盐([7400-27-3]，13.5g，0.11mol)和EtOH(150mL)。将反应混合物回流20小时并冷却至RT。通过真空浓缩去除一半溶剂，并将混合物在冰浴中冷却。通过过滤收集形成的沉淀，并依次用二乙醚和正戊烷洗涤。将滤液静置1小时，并通过过滤收集形成的沉淀，并用二乙醚和正戊烷洗涤。将合并的固体在乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液中搅拌。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发以给出标题化合物。
方法E3：在有机碱存在下，将氰基酮用作为游离碱、盐酸盐或TFA盐的肼进行环化
X＝HCl或TFA
n＝0、1、2
在RT，向在乙醇或甲苯中的作为游离碱或作为盐酸盐的肼或三氟乙酸单盐或二盐(1当量)和氰基酮(从1.0当量到1.5当量)中添加DIPEA(从0当量到2.0当量)。然后将反应混合物回流加热直至反应结束。将反应混合物真空浓缩，以提供粗混合物，将其原样使用或通过硅胶快速色谱法纯化，以提供作为其游离碱的氨基吡唑。
AMP26：2-环戊基-5-异丙基-2H-吡唑-3-基胺的说明性合成
在RT，向在甲苯(12.8mL)中的环戊基肼盐酸盐(CAS：24214-72-0，0.35g，2.56mmol，1.0当量)和4-甲基-3-氧-戊腈(CAS：29509-06-6，0.33mL，2.82mmol，1.1当量)中添加DIPEA(0.82mL，5.12mmol，2.0当量)。然后将反应混合物回流加热1.5h。将反应混合物冷却至RT并真空浓缩，以提供粗混合物，将该粗混合物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯梯度从100/0至30/70)纯化，以提供标题化合物。
方法E4：用氰基酮对芳基腙进行环化
在RT，向在乙醇中的芳基腙(1当量)和氰基酮(从1.0至2当量)中添加2M HCl或12MHCl(5当量)的水溶液。然后将反应混合物回流加热直至反应结束。然后将反应混合物冷却至RT并经历以下工艺之一。
将反应混合物真空浓缩至干燥，以提供粗混合物。通过从合适的溶剂中沉淀，从该粗混合物中获得氨基吡唑以提供作为其盐酸盐的氨基吡唑并原样使用。
在真空中将乙醇从反应混合物中去除。将所得水性残余物用2M HCl水溶液稀释，用二氯甲烷洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供作为游离碱的氨基吡唑，将其原样使用或通过硅胶快速色谱法纯化。
AMP06：2-(3-二甲基氨基-苯基)-5-异丙基-2H-吡唑-3-基胺的说明性合成
在RT，向在乙醇(255mL)中的[3-(N′-二苯亚甲基-肼基)-苯基]-二甲基-胺(ArH01，25.57g，81mmol，1当量)和4-甲基-3-氧-戊腈(CAS：29509-06-6，10.57mL，89.2mmol，1.1当量)中添加2M HCl水溶液(203mL，405mmol，5当量)。然后将反应混合物回流加热过夜。将反应混合物冷却至RT，并在真空中除去反应混合物中的乙醇。将所得水性残余物用2M HCl水溶液稀释，用二氯甲烷洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以提供原样使用的标题化合物。
方法E5：在2-(2-氯-吡啶-4-基)-基-2H-吡唑-3-基胺中间体上的SNAr
向密封管中填充2-(2-氯-吡啶-4-基)-基-2H-吡唑-3-基胺中间体(1当量)、胺(10至15当量)、DIPEA(3当量)和DMA。将该混合物在从130℃至160℃的温度范围内加热直至反应结束。然后将反应混合物冷却至RT，并在乙酸乙酯和水之间分配。将两个相分离并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过沉淀或通过硅胶快速色谱法纯化从粗混合物获得取代的氨基吡唑。
AMP22：5-异丙基-2-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基胺的说明性合成
向密封的管中填充2-(2-氯-吡啶-4-基)-基-2H-吡唑-3-基胺中间体(AMP20，1.2g，5.07mmol，1当量)、吡咯烷(CAS：123-75-1，4mL，50.7mmol，10当量)、DIPEA(2.6mL，15.2mmol，3当量)和DMA(10mL)。将该混合物在130℃加热2h。然后将反应混合物冷却至RT，并引入另外的吡咯烷(CAS：123-75-1，1mL，12.67mmol，2.5当量)，并将反应混合物在130℃加热30分钟。然后将反应混合物冷却至RT，并在乙酸乙酯和水之间分配。将两个相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用水(三次)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂体系：二氯甲烷/甲醇梯度从100/0至97/3)纯化，以提供标题化合物。
方法E6：布赫瓦尔德偶联(Buchwald coupling)
在氮气氛下，在RT，向在无水THF中的2-(3-溴-苯基)-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐中间体(1当量)中添加胺(1.2当量)，1N LiHMDS在THF(5当量)和XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，0.1当量)中的溶液。在RT搅拌反应混合物直至反应完成。将反应混合物用饱和氯化铵溶液水解并用二氯甲烷稀释。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过用硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯)纯化从粗混合物中获得取代的氨基吡唑。
AMP11：5-异丙基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺的说明性合成
在氮气氛下，在RT，向在无水THF(5mL)中的2-(3-溴-苯基)-5-异丙基-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐(AMP05，0.5g，1.58mmol，1当量)中添加吡咯烷(CAS：123-75-1，0.16mL，1.9mmol，1.2当量)，1N LiHMDS在THF(8mL，8mmol，5当量)和XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，0.117g，0.16mmol，0.1当量)。将该反应混合物在RT搅拌5小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液处理并用二氯甲烷稀释。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯梯度从100/0至65/35)纯化，以提供标题化合物。
方法E7：5-氨基吡唑-3-醇类似物的O-烷基化
将5-氨基吡唑-3-醇衍生物(1当量)、碳酸铯(1.2当量)和2-溴丙烷(1当量)在N-甲基吡咯烷中的悬浮液在RT搅拌20小时至72小时。将反应混合物用DCM稀释并用水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将O-烷基化产物通过硅胶快速柱色谱法纯化。
AMP96：1-(4-氟苯基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑-5-胺的说明性合成
将5-氨基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-醇([1247169-18-1]，800mg，4.14mmol)、碳酸铯(2.15g，4.97mmol)和2-溴丙烷(516μL，4.14mmol)在N-甲基吡咯烷(8mL)中的悬浮液在RT搅拌20小时。将反应混合物用DCM稀释并用水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，以产生标题化合物。
中间体AMP18和AMP19：[6-(5-氨基-3-异丙基-吡唑-1-基)-吡啶-2-基]-二甲基-胺和5-异丙基-2-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基胺的合成
向密封管中填充2-(6-氟-吡啶-2-基)-5-异丙基-2H-吡唑-3-基胺(AMP17，0.2g，0.91mmol，1当量)、吗啉(CAS：110-91-8，0.12mL，1.37mmol，1.5当量)、DIPEA(0.19mL，1.09mmol，1.2当量)和DMF(2mL)。将此混合物在100℃加热过夜。然后将反应混合物冷却至RT，并在乙酸乙酯和水之间分配。将两个相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水(三次)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯梯度从100/0至60/40)纯化，以提供两个标题化合物。
表V.氨基吡唑列表
1(M-tBu+H)+
方法F：通过SN-Ar合成醛
A是CH或N
LG是F、Cl、或Br
在乙腈、DMSO或DMA中制备醛(1当量)、胺(1.3至2当量)和碱(DIPEA或K2CO3)(2当量)的溶液。将该混合物在热条件下或在微波辐射下在从85℃至150℃的温度范围内加热。当需要时，通过过滤碱或者通过用乙酸乙酯或DCM稀释反应混合物并用水和盐水洗涤有机相来处理反应。在所有情况下，将有机相在减压下浓缩，并将粗残余物原样使用或通过快速柱色谱法或沉淀纯化，以给出标题化合物。
ALD02：5′-甲酰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]二吡啶基-4-甲腈的说明性合成
将2-氯吡啶-5-甲醛(CAS：23100-12-1，25.1g，177.4mmol)、4-氰基哌啶(CAS：4395-98-6，25.4g，230.6mmol)和DIPEA(62mL，354.7mmol)在乙腈(250mL)中的溶液回流20小时。将反应混合物冷却至RT并将混合物在减压下浓缩。将残余物溶于DCM(500mL)中并依次用饱和Na2CO3水溶液(250mL)和盐水(250mL)洗涤。将有机相与10g的硅胶一起搅拌2分钟，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所得混合物溶于DCM(150mL)中并倒入搅拌的二异丙醚(1.5L)溶液中。将该混合物剧烈搅拌4小时。通过过滤收集沉淀，用二异丙醚洗涤，并在40℃减压干燥，以给出标题化合物。
表VI.醛列表
方法G1-G3：亚烷基丙酮酸酯的合成
方法G1：亚烷基丙酮酸酯的合成
A是N或CH
如发明内容中所述，A’是Re或L1-G3C
在0℃，将氢氧化钾(从1.5至2当量)在水中的溶液滴加至醛(1当量)和丙酮酸(CAS127-17-3，从1当量至1.5当量)在甲醇中的溶液中。将反应升温至RT，并且然后在40℃加热1h至数天。然后使反应混合物经历以下工艺之一。
-要么通过过滤收集形成的沉淀，悬浮于酸性水溶液中，再次通过过滤收集，并真空干燥，以给出标题化合物。
-或者可替代地，将甲醇在真空中除去，并过滤所得悬浮液。使固体在水和乙酸乙酯或二氯甲烷中被吸收，并用乙酸或2M HCl的水溶液酸化至pH＝3-5。将两个相分离，并将水相用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以提供原样使用或通过沉淀进一步纯化的标题化合物。
ALP19：(E)-4-(4-溴-苯基)-2-氧-丁-3-烯酸的说明性合成
在0℃，将氢氧化钾(6.9g，121.6mmol)在水(45mL)中的溶液在5分钟的时间段内添加至搅拌的4-溴苯甲醛(CAS 1122-91-4，15g，81.1mmol)和丙酮酸(CAS 127-17-3，5.7mL，81.1mmol)在甲醇(105mL)中的溶液中。然后将反应混合物在40℃加热4小时，冷却至RT并倒入冰/水(300mL)中。将沉淀搅拌10分钟，通过过滤收集，用水和正庚烷洗涤，并空气干燥1小时。将该固体悬浮于水性2N HCl中并搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀，并在40℃减压干燥，以提供标题化合物。
方法G2：亚烷基丙酮酸酯的合成
A是N或CH
如发明内容中所述，A’是Re或L1-G3C
将三氟甲磺酸(CAS 1493-13-6，从1.35当量至2.5当量)滴加至醛(1当量)、原甲酸三乙酯(CAS 122-51-0，从1.1当量至1.3当量)和丙酮酸乙酯(CAS 617-35-6，从1.5当量至3.5当量)在氯仿中的溶液中。将溶液回流30分钟至24h。将反应混合物冷却至RT，用二氯甲烷稀释，用饱和Na2CO3或NaHCO3水溶液碱化。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗混合物通过硅胶快速色谱法或通过沉淀来纯化，以提供标题化合物。
ALP09：乙基(E)-4-[6-(4-氰基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-2-氧-丁-3-烯酯的说明性合成
将三氟甲磺酸(CAS 1493-13-6，26.7mL，301mmol)滴加至中间体ALD02(32.4g，150.5mmol)、原甲酸三乙酯(CAS 122-51-0，32.6g，195.7mmol)和丙酮酸乙酯(CAS 617-35-6，41.7mL，376.3mmol)在氯仿(180mL)中的溶液中。将该溶液回流30分钟，并且然后冷却至RT。将反应混合物用DCM(500mL)稀释并依次用饱和Na2CO3水溶液(400mL)和盐水(400mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(用正庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化粗样品，以产生标题化合物。
方法G3：亚烷基丙酮酸酯的合成
在圆底烧瓶中，在氮气氛下，将4-乙炔苯衍生物(1当量)、在甲苯中的50％乙醛酸乙酯(2当量)、吗啉([110-91-8]，2当量)、在二噁烷中的溴化酮(I)([7787-70-4]，0.5当量)的悬浮液加热至85℃，持续3至20小时。将反应混合物冷却至RT，并减压蒸发溶剂。将残余物悬浮于DCM或DCM/2-丙醇(95/5)的混合物中并用水洗涤两次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗样品通过快速色谱法(用乙酸乙酯/正庚烷/DCM洗脱)纯化。
ALP36：乙基4-(4-甲酰基苯基)-2-氧丁-3-烯酯的说明性合成
在圆底烧瓶中，在氮气氛下，将4-乙炔苯甲醛([63697-96-1]，5g，38.4mmol)、在甲苯中的50％乙醛酸乙酯([924-44-7]，15.7mL，15.7g，76.8mmol)、吗啉([110-91-8]，6.7mL，76.8mmol)、在二噁烷(50mL)中的溴化酮(I)([7787-70-4]，2.8g，19.2mmol)的悬浮液加热至85℃持续3小时。将反应混合物冷却至RT，并减压去除挥发物。将残余物悬浮于DCM/2-丙醇(200mL，95/5)的混合物中并用水(50mL)洗涤两次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法(用乙酸乙酯/正庚烷洗脱)纯化残余物，以产生标题化合物。
ALP38：4-氰基-4-[4-((E)-3-乙氧基羰基-3-氧-丙烯基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
步骤1：4-氰基-4-{4-[(三异丙基硅烷基)-乙炔基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
通过叔丁基4-(4-溴苯基)-4-氰基哌啶-1-甲酸酯([847615-14-9]，547mg，1.5mmol)、四(三苯基膦)钯(0)([14221-01-3]，90mg，77μmol)、碘化酮(I)([7681-65-4]，8mg，42μmol)、氯化锂([7447-41-8]，8mg，189μmol)、和(三异丙基甲硅烷基)乙炔([89343-06-6]，670μL，3mmol)在三乙胺(8mL)中的悬浮液使氮气鼓泡5分钟。将管密封并在100℃加热6小时。然后将混合物减压浓缩，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法(用乙酸乙酯/正庚烷洗脱)纯化残余物，以给出标题化合物。
步骤2：4-氰基-4-(4-乙炔基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将来自步骤1的化合物(700mg，1.5mmol)溶解于无水THF(10mL)中并添加在THF中的1M四正丁基氟化铵(1.7mL，1.7mmol)。将该反应混合物在RT搅拌2小、时并然后在减压下浓缩。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法(用乙酸乙酯/正庚烷洗脱)纯化残余物，以给出标题化合物。
步骤3：4-氰基-4-[4-((E)-3-乙氧基羰基-3-氧-丙烯基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在圆底烧瓶中，在氮气氛下，将来自步骤2的化合物(270mg，0.58mmol)、在甲苯中的50％乙醛酸乙酯([924-44-7]，232μL，1.16mmol)、吗啉([110-91-8]，101μL，1.16mmol)、和在二噁烷(5mL)中的溴化酮(I)([7787-70-4]，42mg，0.29mmol)的悬浮液加热至85℃持续20小时。将该反应混合物冷却至RT，并再次添加在甲苯中的50％乙醛酸乙酯([924-44-7]，232μL，1.16mmol)、吗啉([110-91-8]，101μL，1.16mmol)、和溴化酮(I)([7787-70-4]，42mg，0.29mmol)，并将密封管在100℃加热1小时。将该反应混合物冷却至RT并在减压下浓缩。将残余物悬浮于DCM(20mL)中并用水(15mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法(用乙酸乙酯/正庚烷洗脱)纯化残余物，以产生标题化合物。
表VII.亚烷基丙酮酸酯列表
方法H1-H3：卤化吡唑并吡啶的合成
方法H1：卤化吡唑并吡啶(途径1)的合成
HP01：乙基4-氯-3-异丙基-1-(间甲苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
步骤1：6-羟基-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸乙酯
将5-异丙基-2-间甲苯基-2H-吡唑-3-基胺盐酸盐(AMP07，14.97g，59.7mmol)溶解于AcOH(100mL)中。添加二乙基草酰乙酸钠盐(CAS：40876-98-0，15g，71.6mmol，1.2当量)，并将反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却至RT，倒入水(400mL)中并用乙酸乙酯稀释。将两个相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层真空浓缩，并将所得残余物用环己烷(2×200mL)吸收两次并再次真空浓缩。将残余物悬浮于乙醇/水(100mL/20mL)的混合物中，并通过过滤收集得到的沉淀，并用庚烷洗涤。将固体真空干燥，以提供标题化合物。
步骤2：3-异丙基-1-间甲苯基-6-三氟甲烷磺酰基氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸乙酯
在氮气气氛下，将6-羟基-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸乙酯(14.25g，42mmol)悬浮于乙腈中。添加吡啶(3.8mL，46.2mmol，1.1当量)。将反应混合物冷却至0℃，并在20分钟内滴加三氟甲磺酸酐(CAS 358-23-6，7.8mL，46.2mmol，1.1当量)。然后在20分钟内将反应混合物升温至RT。添加水(200mL)，并过滤悬浮液。将固体依次用水和乙醇(40mL)洗涤，并且然后真空干燥，以提供标题化合物。
步骤3：6-碘代-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸乙酯
将3-异丙基-1-间甲苯基-6-三氟甲烷磺酰基氧基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸乙酯(13.0g，27.6mmol)悬浮于乙腈中。添加碘化钠(20.7g，138mmol，5当量)。将反应混合物冷却至0℃，滴加三氟甲磺酸(5.4mL，60.7mmol，2.2当量)。将该反应混合物在RT搅拌过夜。此时，反应未完成，并添加另外的三氟甲磺酸(2mL，22.6mmol，0.8当量)并继续搅拌1小时。将水添加到反应混合物中，并过滤悬浮液。将固体用乙醇(10mL)洗涤，并真空干燥，以提供标题化合物。
步骤4：6-碘代-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸
将6-碘代-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸乙酯(8.73g，4.63mmol)悬浮于乙醇(10mL)中。添加2M氢氧化钠水溶液(10mL，20mmol，4.3当量)，并将反应混合物在70℃搅拌直至完全转化。然后将反应混合物冷却至0℃，并添加2M HCl水溶液直至达到pH＜2。过滤得到的悬浮液，并真空中干燥固体，以提供标题化合物。
步骤5：(6-碘代-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
将6-碘代-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸(8.12g，19.3mmol)悬浮于甲苯(43mL)中。依次添加叔丁醇(3.1mL，32.6mmol，2.0当量)、三乙胺(4.54mL，32.6mmol，2.0当量)和二苯基磷酰基叠氮化物(CAS 26386-88-9，5mL，23.1mmol，1.2当量)。将反应混合物回流30分钟。将反应混合物冷却至RT，并在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯进一步萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物悬浮在乙醇中。通过过滤收集得到的沉淀，用乙醇洗涤并真空干燥，以提供标题化合物。
步骤6：(6-氰基-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
在密封小瓶中，将(6-碘代-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(7.56g，15.4mmol)溶解于干燥二甲基甲酰胺(20mL)中。添加氰化锌(CAS557-21-1，1.1g，9.2mmol，0.6当量)，并将反应混合物用氩气(鼓泡)脱气5分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(CAS 14221-01-3，0.9g，0.77mmol，0.05当量)，并将反应混合物再次用氩气(鼓泡)脱气5分钟。将小瓶密封，并将反应混合物在110℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并用水和乙酸乙酯稀释。将水相用乙酸乙酯进一步萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、并浓缩至体积为10mL。添加乙醇(10mL)，并将该悬浮液在0℃搅拌10min。通过过滤收集得到的沉淀，用乙醇洗涤并真空干燥，以提供标题化合物。
步骤7：4-氨基-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸盐酸盐
将(6-氰基-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(4.8g，12.26mmol)悬浮于6M HCl(50mL)中。将反应混合物回流24h。将反应混合物冷却至0℃，并过滤所获得的悬浮液。将固体用二异丙基醚洗涤并真空干燥，以产生标题化合物。
步骤8：4-氨基-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
将4-氨基-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸盐酸盐(4.23g，12.26mmol)溶解于乙醇(150mL)中。小心添加亚硫酰氯(CAS7719-09-7，1.34mL，18.39mmol，1.5当量)。将反应混合物回流24小时。将反应混合物冷却至RT并真空浓缩。使残余物在乙醇(85mL)中被吸收，并在RT小心添加亚硫酰氯(CAS7719-09-7，2.32mL，31.86mmol，2.6当量)。将混合物回流6小时。将反应混合物冷却至RT并真空浓缩。将粗混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液碱化。将该混合物通过P65垫过滤。将固体用乙酸乙酯洗涤。将该滤液的两个相分离，并将水性部分进一步用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯梯度从95/5至80/20)纯化，以提供标题化合物。
步骤9：4-氯-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
将氯化铜(II)(CAS 7447-39-4，1.045g，7.77mmol，1.0当量)悬浮于乙腈(33mL)中。添加亚硝酸异戊酯(CAS 110-46-3，1.57mL，11.65mmol，1.5当量)，并将反应混合物在RT搅拌30分钟。添加4-氨基-3-异丙基-1-间甲苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯(2.63g，7.77mmol，1.0当量)。将反应混合物在75℃搅拌2.5h。将反应混合物冷却至0℃，并过滤所得悬浮液。将固体用冷乙腈洗涤并真空干燥，以提供标题化合物。将滤液在真空中浓缩并通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯梯度从100/0至98/2)纯化，以提供另外的标题化合物。
方法H1′：氯化途径1步骤9的可替代条件
在RT，向在乙腈中的4-氨基中间体(1当量)中添加亚硝酸异戊酯(CAS 110-46-3，从3至6当量)，接着添加氯化铜(I)(CAS 7758-89-6，从3至6当量)，并将反应混合物在RT搅拌1h至24h。将反应混合物用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液稀释。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法纯化，以提供标题化合物。
HP03：乙基4-氯-1-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
在RT，向在乙腈(10mL)中的4-氨基-1-(3-二甲基氨基-苯基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯(1g，2.74mmol，1当量)中添加亚硝酸异戊酯(CAS 110-46-3，1.1mL，8.21mmol，3当量)，接着添加氯化铜(I)(CAS 7758-89-6，0.82g，8.21mmol，3当量)，并将反应混合物在RT搅拌1h。将反应混合物用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液稀释。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯梯度从100/0至90/10)纯化，以提供标题化合物。
HP13：乙基4-氯-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
步骤1：6-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸乙酯
将5-氨基-3-甲基-1-苯基吡唑(CAS：1131-18-6，6.83g，39.4mmol)溶于AcOH(70mL)中。添加二乙基草酰乙酸钠盐(CAS：40876-98-0，9.12g，44.4mmol，1.1当量)，并将反应混合物回流直至完全转化。将反应混合物真空浓缩，并使残余物在环己烷(2×100mL)中被吸收并再次真空浓缩。将残余物悬浮于MeOH/水(150mL/100mL)的混合物中。通过过滤收集产生的沉淀，并且用庚烷洗涤。将固体真空干燥，以提供标题化合物。
步骤2：6-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸乙酯
将6-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸乙酯(7.27g，24.5mmol)溶解于苯甲醚(30mL)中。添加氧溴化磷(V)(CAS 7789-59-5，8.23g，29.3mmol，1.2当量)，并将反应混合物在140℃回流1h。将反应混合物冷却至室温，并用饱和碳酸氢钠溶液碱化。将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次，并将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。通过在硅胶垫(200g，庚烷/EtOAc 100/0至90/10)上过滤来纯化残余物，以给出标题化合物。
步骤3：6-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸
将6-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸乙酯(3.90g，10.8mmol)悬浮于乙醇(20mL)中。添加1M氢氧化钠水溶液(20mL，20mmol，1.9当量)，并将反应混合物在70℃搅拌30min。然后将反应混合物在真空中浓缩。然后将残余物用2M HCl的水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。经Na2SO4干燥有机相，过滤且在真空中浓缩以产生标题化合物。
步骤4：(6-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
将6-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-甲酸(3.50g，10.4mmol)悬浮于甲苯(35mL)中。依次添加叔丁醇(2mL，21.6mmol，2.1当量)、三乙胺(4.4mL，31.2mmol，3.0当量)和二苯基磷酰基叠氮化物(CAS 26386-88-9，3.2mL，14.8mmol，1.4当量)。将反应混合物回流1.5h。将反应混合物冷却至RT，并真空浓缩，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯进一步萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。通过在硅胶垫(200g，庚烷/EtOAc 100/0至90/10)上过滤来纯化残余物，以给出标题化合物。
步骤5：(6-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
在密封小瓶中，将(6-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(4.16g，10.3mmol)溶解于无水二甲基甲酰胺(20mL)中。添加氰化锌(CAS557-21-1，0.727g，6.2mmol，0.6当量)，并将反应混合物用氩气脱气5分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(CAS 14221-01-3，0.595g，0.5mmol，0.05当量)，并将小瓶密封。将该反应混合物在100℃搅拌1小时。反应未完成。在RT，添加另外的四(三苯基膦)钯(0)(CAS 14221-01-3，0.595g，0.5mmol，0.05当量)和氰化锌(CAS 14221-01-3，0.485g，4.1mmol，0.4当量)，并再次密封小瓶。将反应混合物在100℃搅拌一小时并冷却至室温。将水添加到反应混合物中并发生沉淀。过滤悬浮液，并将滤饼用水洗涤。将固体残余物用二氯甲烷和0.5M NaOH的水溶液吸收。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过在硅胶垫(150g，庚烷/EtOAc 100/0至60/40)上过滤来纯化残余物，以给出与(6-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-甲腈混合的标题化合物。将混合物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤6：4-氨基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸盐酸盐
将(6-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯和(6-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-甲腈(3.5g)的混合物悬浮于6MHCl(50mL)中。将反应混合物回流18h。将反应混合物冷却至0℃，并过滤所获得的悬浮液。将固体用0.1M HCl水溶液洗涤。将滤液真空浓缩并发生沉淀。还通过过滤收集固体。将合并的固体真空干燥，以产生标题化合物。
步骤7：4-氨基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
将4-氨基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸盐酸盐(2.03g，7.6mmol)溶解于乙醇(40mL)中。小心添加亚硫酰氯(CAS7719-09-7，1.16mL，15.9mmol，2.1当量)。将反应混合物回流24小时。将反应混合物真空浓缩并在乙酸乙酯和水性饱和NaHCO3之间分配。将水相用乙酸乙酯进一步萃取。经Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在真空中浓缩以获得标题化合物。
步骤8：4-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
将氯化铜(II)(CAS 7447-39-4，0.908g，6.75mmol，1.0当量)添加于乙腈(50mL)中。添加亚硝酸异戊酯(CAS 110-46-3，1.4mL，10.1mmol，1.5当量)，并将反应混合物在75℃搅拌5分钟。添加溶于乙腈(50mL)中的4-氨基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯(2.0g，6.75mmol，1.0当量)。将反应混合物在75℃搅拌2.5h。将反应混合物冷却并真空浓缩。将水添加到残余物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。铜盐阻止了清洁提取。将悬浮液通过硅藻土过滤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物悬浮于乙醇(10mL)中并过滤。将固体真空干燥，以给出标题化合物。将硅藻土上的铜盐用二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩以提供另外的标题化合物。
方法H2：卤化吡唑并吡啶(途径2)的合成
HP02：甲基4-氯-3-环丁基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
步骤1：3-环丁基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-4，6-二醇
向3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(AMP29，74.0g，347mmol)在氧代二苯(450.0g，2.64mol)中的混合物中添加丙二酸二甲酯(CAS 105-53-3，139.0g，867mmol)。将该系统在130℃至150℃加热40h。此时固体沉淀并停止加热。如上所述又设置了两个反应。将所有三种反应混合物合并。将合并的混合物冷却至40℃以下并用约1.8L的二乙醚稀释，并将所得悬浮液搅拌2h，并且然后过滤。将收集的固体用乙醚(1L)冲洗。将固体在过滤器上干燥，以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.28(s，1H)，8.18(d，J＝7.9Hz，2H)，7.58-7.39(m，2H)，7.21(t，J＝7.1Hz，1H)，5.85(s，1H)，3.88(quin，J＝8.4Hz，1H)，2.44-2.22(m，4H)，2.07-1.78(m，2H)。
步骤2：4，6-二氯-3-环丁基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶
将3-环丁基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-4，6-二醇(60.0g，213mmol)在苯基二氯磷酸酯(CAS 770-12-7，135g，640mmol)中的混合物在170℃搅拌15h。如上所述又设置了两个反应。将所有三种反应混合物合并并倒入冰水(5L)中，保持内部温度＜10℃。用浓缩的NH4OH(500mL)将混合物中和至pH 6至7，然后搅拌该悬浮液2h。随着pH增加和继续搅拌，半固体悬浮液变成流动固体。通过过滤收集固体。将湿固体溶于二氯甲烷(3L)中并通过短程硅胶(2kg)过滤，用二氯甲烷(15L)洗脱。将滤液浓缩成固体，将该固体用乙腈(1.5L)研磨并通过过滤进行收集，以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.20(d，J＝7.9Hz，2H)，7.51(t，J＝7.5Hz，2H)，7.35-7.27(m，1H)，7.16(s，1H)，4.15(quin，J＝8.4Hz，1H)，2.63-2.41(m，4H)，2.20-2.07(m，1H)，2.00(s，1H)。
步骤3：甲基4-氯-3-环丁基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
向4，6-二氯-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(50.0g，157mmol)在甲醇(700mL)中的混合物中添加三乙胺(31.8g，314mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS 95464-05-4，6.4g，7.86mmol)。在CO(30psi)下将该系统在60℃加热40h。如上所述又设置了两个反应。将所有三种反应混合物合并并浓缩，以给出半固体，将该半固体溶于二氯甲烷(3L)中并通过2kg硅胶塞过滤。浓缩后，获得约130g的固体。伴随加热使该固体在1.3L的乙酸乙酯中吸收。在室温搅拌该溶液。在几分钟内出现固体，并且然后通过加料漏斗伴随搅拌将1.3L的己烷以稀流添加2小时。通过过滤收集固体，以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.38-8.27(m，2H)，7.95(s，1H)，7.53(t，J＝7.9Hz，2H)，7.35-7.27(m，1H)，4.21(q，J＝8.6Hz，1H)，4.08-4.03(m，1H)，2.66-2.40(m，4H)，2.22-1.93(m，2H)。
HP19：甲基4-氯-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
步骤1：3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4，6-二醇
将3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(AMP93，5g，18.6mmol)和丙二酸二乙酯([105-53-3]，8.5mL，55.8mmol)的混合物在100℃加热30分钟，并且然后在170℃加热3小时。将反应混合物冷却至RT并溶于二氯甲烷(60mL)中。将所得溶液倒入搅拌的正庚烷溶液(700mL)中。通过过滤收集沉淀，用正庚烷洗涤，并在40℃减压干燥，以给出标题化合物。
步骤2：4，6-二氯-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
向配备有Dean-Stark装置的三颈圆底烧瓶中填充苯基二氯磷酸酯([770-12-7]，854g，4.05mol)。在5分钟的时间段内，分部分添加3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4，6-二醇(404g，1.35mol)。在1小时的时间段内升温至170℃，并在170℃继续搅拌21小时。将反应混合物冷却至50℃并缓慢添加至搅拌的水性4N NaOH(5L)中，保持温度低于20℃。在10℃至15℃搅拌悬浮液1小时，并且然后添加冷水(3L)。通过过滤收集沉淀，用水洗涤，并在40℃减压干燥，以给出标题化合物。
步骤3：甲基4-氯-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
向加压容器中填充4，6-二氯-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(5g，14.9mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS 95464-05-4，218mg，0.3mmol)和在二噁烷/甲醇(1∶1，25mL)中的乙酸钠(1.8g，22.3mmol)。将该系统装载CO(4巴)并在40℃加热2小时。将容器冷却至RT，并通过LCMS监测转化率。向反应容器中再次填充CO(4巴)并在40℃加热。重复该序列直至观察到完全转化。将粗混合物在减压下浓缩并通过快速柱色谱法(用正庚烷/二氯甲烷(90/10至30/70)的混合物洗脱)纯化，以给出标题化合物。
HP25：甲基4-氯-3-环丁基-1-环己基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
步骤1：3-环丁基-1-环己基-4-羟基-3aH-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-酮
将5-环丁基-2-环己基-2H-吡唑-3-基胺(AMP35，10g，45.7mmol)和丙二酸二乙酯([105-53-3]，27.7mL，183mmol)在二苯醚(50mL)中的混合物在大约60小时内在130℃加热。将反应混合物冷却至RT，并用0.5M NaOH溶液(100mL，50mmol)淬灭。用EtOAc萃取得到水相，将该水相用12M HCl溶液(4.3mL，51.6mmol)酸化，得到悬浮液。将该悬浮液用EtOAc萃取。干燥所获得有机层，并浓缩以给出原样使用的标题化合物。
步骤2：4，6-二氯-3-环丁基-1-环己基-吡唑并[3，4-b]吡啶
将3-环丁基-1-环己基-4-羟基-3aH-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-酮(5.15g，17.9mmol)悬浮于苯基二氯磷酸酯([770-12-7]，8.01mL，53.8mmol)中。将该混合物在130℃加热过夜。接下来，将混合物在DCM中稀释并倒入冰水中。用20％NH4OH溶液将pH增加至7-8后，将该两相混合物搅拌30分钟。随后，将有机相分离，干燥并浓缩，以给出残余物。将该残余物通过使用石油醚/EtOAc梯度(100/0至90/10)的色谱法纯化。这产生原样使用的标题化合物。
步骤3：甲基4-氯-3-环丁基-1-环己基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
在Parr装置中，将4，6-二氯-3-环丁基-1-环己基-吡唑并[3，4-b]吡啶(2.17g，6.72mmol)溶于MeOH(50mL)以及Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS 95464-05-4，275mg，0.33mmol)和三乙胺(1.87mL，13.4mmol)中。将该系统装载CO(5巴)并在45℃加热18小时。将混合物冷却至RT后，浓缩混合物，并通过使用石油醚/EtOAc梯度(100/0至95/5)的色谱法纯化所获得的残余物。这产生了标题化合物。
方法H3：卤化或磺酰化吡唑并吡啶的合成(途径3)
步骤1：二乙基丁-2-烯二酸酯
向氨基吡唑(1当量)在乙醇(150mL)中的悬浮液中添加二乙基乙酰二碳酸酯(1.1当量)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩。通过硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc 100/0至70/30)纯化粗残余物，以给出标题化合物。
步骤2：吡唑并吡啶形成
将二乙基丁-2-烯二酸酯在空气气氛下于190℃至195℃加热一小时。将反应混合物冷却至室温，并在二氯甲烷和水之间分配。将水相分离并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相干燥，过滤并真空浓缩。粗残余物可以通过硅胶柱色谱法纯化以提供吡唑并吡啶。
步骤3：氯化
将上述吡唑并吡啶(1当量)在氧氯化磷(V)(32当量)中的溶液在115℃搅拌1h。然后将该反应混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，并将反应混合物滴加到碳酸氢钠饱和溶液中，直到完全中和氧氯化磷(V)(pH 8)。将水相分离并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。粗残余物可以通过硅胶柱色谱法纯化以提供氯化吡唑并吡啶(二甲氧基苄基基团也已经从其中去除)。
HP08：4-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯的说明性合成
步骤1：2-[2-(2，4-二甲氧基-苄基)-5-异丙基-2H-吡唑-3-基氨基]-丁-2-烯二酸二乙酯
向2-(2，4-二甲氧基-苄基)-5-异丙基-2H-吡唑-3-基胺(AMP28，18.14g，65.88mmol)在乙醇(150mL)中的悬浮液中添加二乙基乙酰二碳酸酯(CAS：762-21-0，11.60mL，72.47mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩。通过硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc 100/0至70/30)纯化粗残余物，以给出标题化合物。
步骤2：化合物HP06：1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-羟基-3-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
将2-[2-(2，4-二甲氧基-苄基)-5-异丙基-2H-吡唑-3-基氨基]-丁-2-烯二酸二乙酯(13.46g，30.21mmol)在空气气氛下于190℃至195℃加热一小时。将反应混合物冷却至室温，并在二氯甲烷和水之间分配。将水相分离并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc 100/0至60/40)纯化粗残余物，以提供标题化合物。
步骤3：化合物HP08：4-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯
将1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-羟基-3-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯(HP06，4.02g，10.06mmol)在氧氯化磷(V)中的溶液(CAS 100025-87-3，30mL，322mmol)在115℃搅拌1h。然后将该反应混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，并将反应混合物滴加到碳酸氢钠饱和溶液中，直到完全中和氧氯化磷(V)(pH 8)。将水相分离并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc 100/0至75/25)纯化粗残余物，以提供标题化合物。
HP20：乙基1-叔丁基-3-环丁基-4-[(三氟甲烷磺酰基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
步骤1：二乙基2-[(1-叔丁基-3-环丁基-1H-吡唑-5-基)氨基]丁-2-烯二酸酯
在琥珀色圆底烧瓶中，将二乙基乙酰二碳酸酯([762-21-0]，14.8mL，87mmol)添加到AMP94(15.2g，78.8mmol)在乙醇(200mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌20小时，并将混合物真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(庚烷/二氯甲烷100/0至0/100)纯化粗残余物，以给出标题化合物。
步骤2：乙基1-叔丁基-3-环丁基-4-羟基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
在密封管中，将二乙基2-[(1-叔丁基-3-环丁基-1H-吡唑-5-基)氨基]丁-2-烯二酸酯(5g，13.8mmol)在A(5mL)中的悬浮液在185℃至190℃加热24小时。将反应混合物冷却至室温，并在正庚烷和乙腈之间分配。将乙腈相分离并减压蒸发。将粗样品通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/正庚烷)纯化，以给出标题化合物。
步骤3：乙基1-叔丁基-3-环丁基-4-[(三氟甲烷磺酰基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
将三氟甲磺酸酐([358-23-6]，1.9mL，11.3mmol)滴加至乙基1-叔丁基-3-环丁基-4-羟基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(2.5g，7.89mmol)和吡啶(1.9mL，23.5mmol)在乙腈(80mL)中的溶液中，保持温度在20℃至25℃左右。将反应混合物在RT搅拌20小时。然后添加固体碳酸氢钠和几毫升水，并将反应混合物真空浓缩。使残余物在二氯甲烷和水中被吸收。将两个相分离，并将水相再次用二氯甲烷萃取。将该合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(正庚烷/乙酸乙酯)纯化所得残余物，以产生标题化合物。
HP12：甲基4-氯-1-环己基-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
步骤1：1-环己基-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶-4，6-二醇
将AMP23(5.0g，24.1mmol)和丙二酸二乙酯(CAS 105-53，37.36mL，48.2mmol，2.0当量)的混合物在190℃搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至RT，并添加二乙醚。过滤所获得的悬浮液；用戊烷洗涤固体，并真空干燥，以给出标题化合物。
步骤2：[1-环己基-3-异丙基-6-(三氟甲基磺酰基氧基)吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]三氟甲磺酸酯
在0℃，将三氟甲磺酸酐(CAS 358-23-6，6.26mL，37.2mmol，1.75当量)滴加至1-环己基-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶-4，6-二醇(5.85g，21.2mmol)和吡啶(4.3mL，53.1mmol，2.5当量)在乙腈(145mL)中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌16小时。将二氯甲烷和水添加到反应混合物中。将两个相分离，并将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使残余物在甲苯中吸收并再次真空浓缩，以给出标题化合物。
步骤3：4，6-二氯-1-环己基-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶
将[1-环己基-3-异丙基-6-(三氟甲基磺酰基氧基)吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]三氟甲磺酸酯(10.86g，20.1mmol)和4N HCl在二噁烷中的混合物(50mL，200mmol，10当量)在密封管中在100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至RT并真空浓缩。通过硅胶色谱法(庚烷/二氯甲烷100/0至80/20)纯化残余物，以产生标题化合物。
步骤4：HP12：甲基4-氯-1-环己基-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
将三乙胺(1.9mL，13.6mmol，2.0当量)和Pd(dppf)Cl2(CAS：72287-26-4，100mg，0.14mmol，0.02当量)添加至4，6-二氯-1-环己基-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶(2.13g，6.82mmol)在甲醇(55mL)中的溶液中。在RT用CO(40psi)填充系统并在100℃加热1小时。将反应混合物冷却至RT并真空浓缩。通过硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯100/0至90/10)纯化残余物，以产生标题化合物。
HP14：乙基3-环丁基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基磺酰基氧基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
在RT，将三氟甲磺酸酐(CAS358-23-6，92μL，0.56mmol，1.45当量)滴加至HP15(160mg，0.39mmol，1当量)和吡啶(46μL，0.58mmol，1.5当量)在乙腈(4mL)中的溶液中。将该反应混合物在RT搅拌3小时。然后添加固体碳酸氢钠和几毫升水，并将反应混合物真空浓缩。使残余物在二氯甲烷和水中被吸收。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/二氯甲烷梯度从100/0至0/100)纯化，以产生标题化合物。
表VIII.卤化吡唑并吡啶列表
1步骤2在DowthermTM中在160℃进行48h。
方法I1-I34：酯的合成
方法I1：亚烷基丙酮酸酯和氨基吡唑的环化
A是N或CH
如发明内容中所述，A’是Re或L1-G3C
将在乙酸或DMF中的亚烷基丙酮酸酯(1至1.5当量)和氨基吡唑(1至1.5当量)在从RT至回流的温度范围内在空气下搅拌1h至数天。可替代地，将反应混合物在微波辐射下在150℃加热20分钟至2h，接着在打开的烧瓶中在从RT至90℃的温度范围内搅拌1h至数天或通过在真空中去除溶剂，将残余物在乙醇中稀释并在回流搅拌1h至数天。然后在真空中去除挥发物，以提供标题化合物，将其原样使用或可替代地通过用有机溶剂稀释进行处理，依次用碱性水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，原样使用或通过沉淀、通过制备型HPLC或通过硅胶快速色谱法进一步纯化。
可替代地，可将N-甲基吡咯烷酮中的亚烷基丙酮酸酯(1当量)和氨基吡唑(1当量)在80℃至100℃加热超过8至24小时。接着，将反应混合物冷却至室温，并添加碱例如Cs2CO3(2当量至6当量)。将所得混合物露天搅拌直至观察到完全氧化。
E018：4-(4-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]二吡啶基-5′-基)-3-环丁-基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸乙酯的说明性合成
将亚烷基丙酮酸酯ALP09(47.1g，150.5mmol)和氨基吡唑AMP29(30g，140.7mmol)溶于配备有冷凝器的打开的圆底烧瓶中的乙酸(240mL)中。将该溶液在80℃加热40小时，并且然后冷却至RT。将混合物减压浓缩，并将粗残余物用DCM(400mL)稀释。将有机相依次用饱和Na2CO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗样品通过快速柱色谱法(用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱)纯化。将固体在甲醇中搅拌10分钟，过滤并在40℃减压下干燥，以给出标题化合物。
E425：乙基1-环己基-4-(4-甲酰基苯基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将ALP36(116mg，0.5mmol)和AMP95(112mg，0.5mmol)在N-甲基吡咯烷(2mL)中的溶液在密封管中在100℃加热20小时。在真空中去除挥发物，并将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/正庚烷(0/1至1/0)洗脱)纯化，以给出标题化合物。
E503：甲基4-(4-溴苯基)-1-环己基-3-羟基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将在NMP(60mL)中的5-氨基-1-环己基-1H-吡唑-3-醇([436088-86-7]，5.54g，30.5mmol)和(E)-甲基-4-(4-溴苯基)-2-氧丁-3-烯酯([608128-34-3]，8.22g，30.5mmol)在90℃加热过夜。接着，将反应混合物冷却至室温，并添加Cs2CO3(30g，91.6mmol)。将所得混合物露天搅拌直至观察到完全氧化为标题化合物。将所获得的溶液原样用于烷基化。
方法I2：铃木偶联(Suzuki coupling)
E197和E198：甲基4-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1-(4-氟苯基)-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯和甲基4-(1-叔丁氧基羰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
步骤1：甲基4-(1-叔丁氧基羰基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-1-(4-氟苯基)-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯E198
将甲基4-氯-1-(4-氟苯基)-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(HP05，2.0g，5.75mmol，1.0当量)、叔丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸酯(CAS 286961-14-6，3.6g，11.5mmol，2.0当量)、K2CO3(2.4g，17.25mmol，3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(CAS：72287-26-4，939mg，1.15mmol，0.2当量)在无水DMF(15mL)中的悬浮液在室温用氮气脱气2分钟。将反应混合物在回流中加热过夜。将混合物冷却至RT，并将混合物倒入150mL的水中并用乙酸乙酯稀释。将两个相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤、并且浓缩。通过硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯：100/0至80/20)纯化粗残余物，以给出E198。
步骤2：甲基4-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1-(4-氟苯基)-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
将E198(2.44g，4.93mmol，1.0当量)和氧化铂(IV)(CAS 1314-15-4，1.2g)在AcOH中的悬浮液在RT在氢气氛(气囊)下搅拌过夜。然后将反应混合物经P65过滤。将固体用乙酸乙酯洗涤，并将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯：100/0至80/20)纯化粗残余物，以给出标题化合物。
方法I3：胺的亲核取代
LG＝Cl，OTf
在密封管或圆底烧瓶中，吡唑并吡啶氯化物或三氟甲磺酸酯中间体(1.0当量)、作为游离碱或盐酸盐的胺(从1至10当量)、和在无水乙腈和DMSO中的DIPEA(从1到15当量)的混合物在从50℃至130℃的温度范围内加热1h至数天(至多8天)。将反应混合物冷却至RT，并在真空中去除挥发物。将所得残余物通过沉淀纯化或通过硅胶快速色谱法纯化，以提供标题化合物，或可替代地在二氯甲烷或乙酸乙酯和水之间分配。然后将两个相分离，并将水相用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，并将所得粗混合物原样使用或通过硅胶快速色谱法纯化，以提供标题化合物。
E092：甲基1-(4-氟苯基)-3-异丙基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将HP05(6.71g，19.29mmol，1.0当量)、4-(甲氧基甲基)哌啶盐酸盐(CAS 916317-00-5，6.39g，38.58mmol，2当量)和DIPEA(10.1mL，57.88mmol，3当量)在无水DMSO(65mL)中的混合物在100℃加热20h。将反应混合物冷却至RT，在乙酸乙酯(300mL)和水和饱和NaCl溶液(1∶1)的混合物(300mL)之间分配。将两个相分离，并将水相用乙酸乙酯(150mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(用正庚烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，以提供标题化合物。
E356：甲基3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-甲氧基-1-哌啶基)-1-哌啶基]吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
向HP19(8.11克，22.6mmol)在干燥N-甲基吡咯烷酮(100mL)中的溶液中添加4-甲氧基-1，4′-二哌啶(5.37克，27.1mmol，AMI10)和二异丙基乙胺(9.42mL，54.2mmol)。将反应混合物在100℃搅拌24小时，并且然后冷却至环境温度并用水稀释。在0℃冷却时形成悬浮液。过滤悬浮液，并将所得沉淀物用水洗涤。在干燥之后，获得标题化合物。
E357：甲基3-环丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将甲基4-氯-3-环丁基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(15g，43.9mmol，HP02)和4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶(13.29g，79mmol)溶解于N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(45.9mL，263mmol)和N-甲基吡咯烷酮(90mL)的混合物中。将所得溶液在100℃和氮气下加热两小时。用水(200mL)稀释后，用叔丁基甲基醚(3×150mL)萃取混合物。将合并的有机级分用1M水性NaOH(2×100mL)、水(2×50mL)和饱和水性氯化钠洗涤，然后经硫酸钠干燥并在真空下浓缩至约100mL，接着添加庚烷(200mL)。在真空下去除挥发物，并将所得稠浆在室温搅拌过夜。通过过滤收集固体，并且然后在真空下干燥至恒重，以给出18.39g的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.39-8.31(m，2H)，7.51(dd，J＝8.6，7.4Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.31-7.23(m，1H)，4.00(m，4H)，3.70-3.57(m，2H)，2.89(td，J＝12.2，2.4Hz，2H)，2.63(dq，J＝11.7，9.2Hz，2H)，2.56-2.49(m，4H)，2.47-2.38(m，4H)，2.05(m，4H)，1.86-1.78(m，4H)，1.73(m，1H)，1.53(qd，J＝12.1，3.7Hz，2H)；LC/MS(APCI)m/z474.6(M+H)+。
方法I4：Chan-Lam偶联
在RT，向乙基1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯中间体(1.0当量)在二氯甲烷中的溶液中添加芳基硼酸(2.0至3.0当量)、乙酸铜(II)(CAS 142-71-2，1.5当量)和吡啶(4.0当量)。将反应混合物在室温在空气中搅拌1h至48h。然后将该反应混合物在硅藻土垫上过滤。将固体用二氯甲烷洗涤，并将滤液真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法纯化，以提供标题化合物。
E111：乙基1-(2-氟-4-吡啶基)-3-异丙基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
在RT，向乙基3-异丙基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯E109(70mg，0.20mmol，1.0当量)在二氯甲烷(2mL)中溶液中添加(2-氟吡啶-4-基)硼酸(CAS：401815-98-3，56mg，0.40mmol，2.0当量)、乙酸铜(II)(CAS 142-71-2，54mg，0.30mmol，1.5当量)和吡啶(64μL，0.80mmol，4.0当量)。将该反应混合物在室温在空气下搅拌过夜。将该反应混合物在硅藻土垫上过滤。将固体用二氯甲烷洗涤，并将滤液真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯：100/0至70/30)纯化，以给出标题化合物。
方法I5：亲核取代
R2是异丙基或环丁基
A是CH或N
LG1和LG2独立地是F、Cl或Br
在0℃，在氮气氛下，向乙基3-取代的-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯中间体(1.0当量)在无水DMF或THF中的溶液中添加氢化钠(在矿物油中60％，从1.2当量至1.5当量)，并将混合物在0℃搅拌5分钟。然后添加芳族卤化物(2.0当量)，并将反应混合物升温至RT并搅拌过夜。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配并用AcOH酸化至pH 5。分离两个相。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供标题化合物，将该标题化合物原样使用或通过硅胶快速色谱法纯化。
E133：乙基1-(6-溴-2-吡啶基)-3-异丙基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
在0℃，在氮气氛下，向乙基3-异丙基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯E109(245mg，0.71mmol，1.0当量)在无水DMF(3mL)中的溶液中添加氢化钠(在矿物油中60％，34mg，0.85mmol，1.2当量)，并将该混合物在0℃搅拌5分钟，然后添加2-溴-6-氟吡啶(CAS 144100-07-2，250mg，1.42mmol，2.0当量)，并将反应混合物升温至RT并搅拌过夜。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配并用AcOH酸化至pH 5。分离两个相。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以提供原样使用的标题化合物。
方法I6：烷基化
在氮气氛下，向乙基3-异丙基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯E148(1.0当量)在无水DMF中的悬浮液中添加碳酸钾(1.2当量)，然后添加烷基溴(1.1当量)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。然后添加碳酸铯(1.2当量)和碘化钾(0.1当量)，并将反应混合物在室温搅拌24h。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗混合物通过硅胶快速色谱法纯化，以提供标题化合物。
E154：乙基1-(环丁基甲基)-3-异丙基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
在氮气氛下，向乙基3-异丙基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯E148(100mg，0.28mmol，1.0当量)在无水DMF(2mL)中的悬浮液中添加碳酸钾(47mg，0.34mmol，1.2当量)，并且然后添加(溴甲基)环丁烷(CAS：17247-58-4，35μL，0.31mmol，1.1当量)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。然后添加碳酸铯(111mg，0.34mmol，1.2当量)和碘化钾(5mg，0.028mmol，0.1当量)，并将反应混合物在室温搅拌24h。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯梯度从100/0至75/25)纯化，以提供标题化合物。
方法I7：与吡唑交叉偶联
E157：乙基3-异丙基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-(1-甲基-6-氧-哒嗪-3-基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将乙基3-异丙基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯E148(100mg，0.28mmol，1.0当量)在无水甲苯(1mL)中的悬浮液在室温用氮气脱气(鼓泡)5分钟。然后向该悬浮液中添加6-溴-2-甲基-哒嗪-3-酮(CAS 1123169-25-4，58mg，0.31mmol，1.1当量)、碳酸铯(365mg，1.12mmol，4.0当量)、Xantphos(CAS 161265-03-8，16mg，0.028mmol，0.1当量)、和乙酸钯(II)(CAS 3375-31-3，3mg，0.014mmol，0.05当量)。再次在RT用氮气吹扫混合物10分钟，并且然后将混合物在回流中搅拌过夜。将反应混合物冷却并真空浓缩。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗混合物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯梯度从100/0至0/100)纯化，以提供标题化合物。
E510：甲基3-环丁基-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.0193g，0.021mmol)和二-叔丁基(2′，4′，6′-三异丙基-3，4，5，6-四甲基-[1，1′-二苯基]-2-基)膦(0.0251g，0.052mmol)在甲苯(2.2mL)中的氮气吹扫过的混合物搅拌20分钟，并且然后添加至甲基3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(0.1760g，0.441mmol，E509)、1-溴-3-(二氟甲氧基)苯(0.1179g，0.529mmol)、和Cs2CO3(0.2143g，0.658mmol)的氮气吹扫过的混合物中。将混合物加热至70℃过夜，用水稀释，用DCM(3×8mL)萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物在二氧化硅上进行色谱分离(30％-60％EtOAc/DCM至4％MeOH/DCM)，并重新色谱分离(2.5％-4％iPrOH/DCM)，以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.28-8.16(m，2H)，7.58(t，J＝8.2Hz，1H)，7.51-7.03(m，3H)，3.95(dq，J＝18.1，9.8，8.5Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.63-3.48(m，6H)，2.91(t，J＝11.9Hz，2H)，2.53-2.48(m，4H)，2.46-2.28(m，2H)，2.12-1.88(m，4H)，1.63(td，J＝13.1，12.6，6.4Hz，2H)。
方法I8：布赫瓦尔德偶联
将乙基1-(3-溴苯基)-3-异丙基-4-(4-吗啉代苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯E001(1.0当量)、XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，0.1当量)和叔丁醇钠(CAS：865-48-5，1.3当量)在无水甲苯中的悬浮液用氩气(鼓泡)在室温脱气15分钟。添加胺(1.3当量)，并将混合物在RT用氩气吹扫2分钟。将反应混合物在100℃搅拌30分钟至24h。将反应混合物真空浓缩，并将残余物在水和二氯甲烷之间分配，并在Celpure 垫上过滤。将固体用二氯甲烷和水洗涤，并分离该滤液的两个相。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过沉淀或通过硅胶快速色谱法纯化从粗混合物获得标题化合物。
E002：乙基1-[3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基]-3-异丙基-4-(4-吗啉代苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将乙基1-(3-溴苯基)-3-异丙基-4-(4-吗啉代苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯E001(60mg，0.115mmol，1.0当量)、XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，9mg，0.011mmol，0.1当量)和叔丁醇钠(CAS：865-48-5，14mg，0.149mmol，1.3当量)在无水甲苯(1.2mL)中的悬浮液用氩气(鼓泡)在室温脱气15分钟。添加氮杂环丁烷(13μL，0.149mmol，1.3当量)，并将混合物在RT用氩气吹扫2分钟。将该反应混合物在100℃搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物在水和二氯甲烷之间分配，并且然后在Celpure 垫上过滤。将固体用二氯甲烷和水洗涤，并分离该滤液的两个相。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂体系：二氯甲烷/甲醇梯度从100/0至90/10)纯化。将所得固体悬浮于乙醇中，过滤，用二乙醚洗涤并真空干燥，以提供标题化合物。
方法I9：酯化
在RT向乙醇或甲醇中的酸(1当量)中添加浓硫酸(催化量)。将反应混合物回流1h至数天(至多8天)。然后将该反应混合物冷却至RT。将所得悬浮液过滤；用乙醇或甲醇洗涤固体，并且然后真空干燥。将粗固体通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯)纯化，以给出标题化合物。
可替代地，如果冷却反应混合物时不形成悬浮液，则在真空中去除溶剂。使所得残余物在二氯甲烷中被吸收并用饱和NaHCO3溶液碱化。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供标题化合物，将该标题化合物原样使用或通过硅胶快速色谱法进一步纯化。
E001：乙基1-(3-溴苯基)-3-异丙基-4-(4-吗啉代苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
在RT，将浓硫酸(0.23mL)添加到A242(2.56g，4.9mmol)在无水乙醇(64mL)中的悬浮液中。将反应混合物回流5小时。将反应混合物冷却至RT，并过滤所得悬浮液。将滤饼用乙醇洗涤并真空干燥。通过硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯100/0至70/30)纯化固体残余物，以给出标题化合物。
方法I10：芳基接头上的布赫瓦尔德偶联
向胺(从1.3当量至2当量)、E010(1当量)和叔丁醇钠(CAS：865-48-5，从1.3当量至3当量)中添加脱气的无水甲苯。用氩气吹扫反应混合物，添加XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，0.1当量)，并再次用氩气吹扫混合物。将反应混合物在从90℃至110℃的温度范围内搅拌1h至24h。将该反应混合物冷却并在硅藻土垫上过滤。将固体用有机溶剂洗涤，并将合并的滤液真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法纯化，以提供标题化合物。
E011：乙基4-[4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]苯基]-3-甲基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
向N，N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐(CAS：935670-07-8，40mg，0.194mmol，1.3当量)、E010(100mg，0.23mmol，1当量)和叔丁醇钠(CAS：865-48-5，57mg，0.598mmol，2.6当量)中添加脱气的甲苯(2mL)。用氩气吹扫反应混合物，添加XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，17mg，0.023mmol，0.1当量)，并再次用氩气吹扫混合物。将该反应混合物在100℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却并在硅藻土垫上过滤。将固体用甲苯、乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤，并将合并的滤液真空浓缩。通过硅胶快速色谱法(二氯甲烷/甲醇98/2)纯化残余物，以提供标题化合物。
方法I11：胺的酰化
E176：甲基4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
在RT，向在无水二氯甲烷(2mL)中的E177(0.1g，0.23mmol，1当量)中添加乙酰氯(CAS75-36-5，19μL，0.28mmol，1.2当量)，接着添加三乙胺(47μL，0.345mmol，1.5当量)。将该反应混合物在RT搅拌2小时。将该反应混合物用二氯甲烷和水稀释。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯梯度从100/0至0/100)纯化，以提供标题化合物。
E178：甲基1-(4-氟苯基)-3-异丙基-4-[(1-甲氧基羰基-4-哌啶基)甲氧基]吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
在RT，向在无水二氯甲烷(2mL)中的E177(0.1g，0.23mmol，1当量)中添加氯甲酸甲酯(CAS：79-22-1，19μL，0.28mmol，1.2当量)，接着添加三乙胺(47μL，0.345mmol，1.5当量)。将该反应混合物在RT搅拌2小时。将该反应混合物用二氯甲烷和水稀释。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯梯度从100/0至50/50)纯化，以提供标题化合物。
E042：乙基4-(4-乙酰氨基苯基)-1-(3，5-二氟苯基)-3-(1-甲氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
在RT，将二异丙基乙胺(0.045mL，0.26mmol，2.0当量)和4-(二甲基氨基)吡啶(CAS1122-58-3，3mg，0.026，0.2当量)添加到E043(65mg，0.13mmol，1当量)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。将反应混合物冷却至0℃，并添加氯甲酸甲酯(CAS：79-22-1，0.010mL，0.13mmol，1.0当量)。将反应混合物在RT搅拌45min，然后在二氯甲烷和水之间分配。将有机相分离，用水洗涤，经MgSO4干燥、过滤、并且浓缩。通过硅胶色谱法(DCM/MeOH：100/0至93/7)纯化残余物，以给出标题化合物。
E129：甲基3-环丁基-4-(1-甲氧基羰基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
在0℃，向在无水二氯甲烷(0.5mL)中的E130(31mg，0.073mmol，1当量)中添加三乙胺(31μL，0.219mmol，3当量)，接着添加氯甲酸甲酯(CAS：79-22-1，7μL，0.088mmol，1.2当量)。将该反应混合物在RT搅拌1.5小时。将该反应混合物用二氯甲烷和水稀释。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂体系：二氯甲烷/甲醇梯度从100/0至98/2)纯化，以提供标题化合物。
E132：甲基4-(1-乙酰基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)-3-环丁基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
在0℃，向在无水二氯甲烷(2mL)中的E130(31mg，0.073mmol，1当量)中添加(31μL，0.219mmol，3当量)，接着添加乙酰氯(CAS：75-36-5，5μL，0.088mmol，1.2当量)。将该反应混合物在RT搅拌1.5小时。将该反应混合物用二氯甲烷和水稀释。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂体系：二氯甲烷/甲醇梯度从100/0至96/4)纯化，以提供标题化合物。
方法I12：亲核取代
LG＝F、Cl
A＝CH、N
向中间体酯(1.0当量)在无水DMSO中的溶液中添加胺(从2.0当量至3.0当量)和K2CO3(3.0当量)。将该反应混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至RT，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法纯化，以提供标题化合物。
E110：乙基3-异丙基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)-1-(2-吡咯烷-1-基-4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
向乙基1-(2-氟-4-吡啶基)-3-异丙基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯E111(50mg，0.11mmol，1.0当量)在无水DMSO(1mL)中的溶液中添加吡咯烷(18μL，0.22mmol，2.0当量)和K2CO3(46mg，0.33mmol，3.0当量)。将该反应混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至RT，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯：100/0至40/60)纯化粗残余物，以提供标题化合物。
方法I13：吡唑的O-烷基化
在密封小瓶中填充中间体E153(1.0当量)、烷基碘(从3至5.7当量)和碳酸铯(从3至5.7当量)。添加NMP，并密封小瓶。将该反应混合物在130℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至RT，并在水和乙酸乙酯之间分配。将相分离并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供标题化合物，将该标题化合物原样使用或通过硅胶快速色谱法纯化。
E152：乙基3-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)氧基]-4-[6-(4-氰基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将中间体E153(110mg，0.23mmol)、N-Boc-4-碘代-哌啶(CAS：301673-14-3，410mg，1.32mmol，5.7当量)和碳酸铯(430mg，1.32mmol，5.7当量)填充在密封小瓶中。添加NMP(2.9mL)，并密封小瓶。将该反应混合物在130℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至RT，并在水和乙酸乙酯之间分配。将相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯：梯度从100/0至2∶1)纯化残余物，以给出标题化合物。
方法I14：光延反应
在氮气氛下，将偶氮二甲酸二异丙酯(CAS：2446-83-5，0.606mL，3.075mmol，1.5当量)滴加至搅拌的中间体苯酚HP(1当量)、四氢吡喃-4-甲醇(CAS：14774-37-9，从1.5至2.0当量)和三苯基膦(CAS：603-35-0，1.5当量)在四氢呋喃中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌1h至3h。减压去除溶剂，并将所得粗样品通过硅胶快速柱色谱(洗脱剂系统：庚烷/乙酸乙酯)纯化，以产生标题化合物。
E183：乙基1-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-3-异丙基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
在氮气氛下，将偶氮二甲酸二异丙酯(CAS：2446-83-5，0.606mL，3.075mmol，1.5当量)滴加至搅拌的HP06(820mg，2.05mmol)、四氢吡喃-4-甲醇(CAS：14774-37-9，477mg，4.1mmol，2.0当量)和三苯基膦(CAS：603-35-0，806mg，3.075mmol，1.5当量)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌1小时。减压去除挥发物，并将粗样品通过硅胶快速柱色谱法(用正庚烷/乙酸乙酯(从90/10至1/1)洗脱)纯化，以产生标题化合物。
方法I15：二甲氧基苄基基团去除
将三氟乙酸或二氯甲烷和三氟乙酸的混合物添加到(2，4-二甲氧基苯基)甲基]吡唑并[3，4-b]吡啶化合物中。将反应混合物在RT搅拌几小时。然后通过直接从反应混合物在二乙醚中沉淀或在去除挥发物之后在二乙醚中沉淀来分离标题化合物并原样使用，或者使其在二氯甲烷中被吸收并用饱和碳酸氢钠溶液碱化。将相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供标题化合物，将该标题化合物原样使用或通过硅胶色谱法进一步纯化。
可替代地，将反应混合物在真空中浓缩。使残余物在二氯甲烷中被吸收并用饱和碳酸氢钠溶液碱化。将相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，将其原样使用或者通过沉淀或通过硅胶快速色谱法纯化。
化合物E055：乙基3-异丙基-4-(4-吗啉代苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将三氟乙酸(4.24mL，55.4mmol，71当量)添加到化合物E056(424mg，0.78mmol)中。将反应混合物在RT搅拌3小时。将二乙醚(20mL)添加到反应混合物中，剧烈搅拌5分钟。过滤所得悬浮液，并将滤饼用二乙醚洗涤。将该固体在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配并剧烈搅拌。过滤悬浮液，并将固体用二氯甲烷洗涤。将滤液的两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以产生无需进一步纯化即可使用的标题化合物。
方法I16：Ullmann偶联
E171：乙基3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
将反式-N，N′-二甲基-1，2-环己烷(CAS：67579-81-1，0.002mL，0.01mmol，0.15当量)和1-氟-4-碘代苯(CAS：352-34-1，0.007mL，0.06mmol，0.7当量)在甲苯(2mL)中的脱气的溶液添加至E172(30mg，0.08mmol)、K3PO4(35mg，0.167mmol，2.0当量)和CuI(1mg，0.005mmol，0.07当量)的混合物中。将小瓶密封，并将反应混合物在110℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至RT，并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/庚烷/乙酸乙酯：100/0/0至0/70/30)纯化残余物，以给出标题化合物。
方法I17：吡唑的O-烷基化
化合物E090：异丙基3-异丙氧基-4-(4-吗啉代苯基)-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
向A256(330mg，0.79mmol)和2-碘丙烷(CAS75-30-9，0.19mL，1.90mmol，2.4当量)在无水NMP(4mL)中的溶液中添加碳酸铯(775mg，2.38mmol，3.0当量)，并将反应混合物在130℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至RT，并在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机相分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤、并且真空浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯：80/20至70/30)纯化残余物，以给出标题化合物。
中间体E504：甲基4-(4-溴苯基)-1-环己基-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
向包含甲基4-(4-溴苯基)-1-环己基-3-羟基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(30.5mmol，E503)的溶液中添加异丙基溴([75-26-3]，5.73mL，61.1mmol)和碳酸铯(2.70g，8.28mmol)，并将所得混合物在N2下在60℃搅拌1h。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤(2x)并浓缩。将所得残余物通过使用石油醚/EtOAc梯度(95/5至90/10)的柱色谱法纯化，以提供标题化合物。
中间体E505：甲基4-(4-溴苯基)-3-(环丁基氧基)-1-环己基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
向包含甲基4-(4-溴苯基)-1-环己基-3-羟基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(5.52mmol，E503)的溶液中添加环丁基溴([4399-47-7]，1.04mL，11.0mmol)和碳酸铯(5.40g，11.0mmol)，并将所得混合物在N2下在60℃搅拌1小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤(2x)并浓缩。将所得残余物通过使用石油醚/EtOAc梯度(95/5至90/10)的柱色谱法纯化，以提供标题化合物。
方法I18：还原性胺化的一般方法
将酮(1当量)、胺(1.5至3当量)和三乙胺(1至2当量)在二氯甲烷中的悬浮液在RT搅拌5分钟。添加乙酸(1至2当量)，并在RT继续搅拌30分钟。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(1至3当量)，并继续搅拌20小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相分离，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗样品原样使用或通过快速柱色谱法纯化。
E354：甲基3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将E353(0.1g，0.24mmol)、2-(甲氧基甲基)吗啉([156121-15-2]，63mg，0.47mmol)和三乙胺(33μL，0.24mmol)在二氯甲烷(2mL)中的悬浮液在RT搅拌5分钟。添加乙酸(21μL，0.35mmol)，并在RT继续搅拌30分钟。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(76mg，0.35mmol)并继续搅拌20小时。将反应混合物用二氯甲烷(3mL)稀释并且用饱和NaHCO3水溶液(2mL)洗涤。用相分离器分离有机相并真空浓缩，以给出标题化合物。
方法I19：还原性去除苄氧基羰基的一般方法
将苄氧基羰基-保护的胺(1当量)在甲醇中的溶液用N2冲洗。接着，添加10％Pd/C(0.1当量)并用气囊将混合物置于氢气压下。在环境温度搅拌过夜后，将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残余物原样使用或通过快速柱色谱法纯化。
方法I23：氧化的一般方法
在RT将戴斯-马丁高碘烷(Dess Martin′s periodinane)(1当量至2当量)添加至搅拌的醇(1当量)在二氯甲烷中的溶液中。0.5至2小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释。添加20％Na2S2O3在水中的溶液和饱和NaHCO3水溶液(1∶1)，并继续搅拌30分钟。将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以给出标题化合物。该化合物可以原样使用或通过快速柱色谱法纯化。
化合物E353：甲基3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-(4-氧哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
在RT将戴斯-马丁高碘烷(4g，9.4mmol)添加至搅拌的E352(3.6g，8.6mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中。30分钟后，将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释。添加20％水性Na2S2O3 20％溶液和饱和NaHCO3水溶液(1∶1，50mL)，并继续搅拌30分钟。将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以给出标题化合物。
方法I24：胺的偶联
在RT，将EDC·HCl([25952-538]，1.2当量)添加至搅拌的羧酸(1当量)、胺(4当量)和4-(二甲基氨基)吡啶([1122-58-3]，2当量)在二氯甲烷中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌20小时。将溶剂在减压下蒸发。将残余物用快速柱色谱法(用乙酸乙酯/正庚烷和/或DCM/MeOH洗脱)纯化，以产生所需化合物。
E439：乙基4-{4-[5-(叔丁氧基羰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羰基]苯基}-1-环己基-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
在RT，将EDC·HCl([25952-538]，18mg，74μmol)添加至搅拌的E438(30mg，62μmol)、叔丁基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯([141449-85-6]，52mg，248μmol)和4-(二甲基氨基)吡啶([1122-58-3]，17mg，124μmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌20小时。将该混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(用乙酸乙酯/正庚烷洗脱)纯化残余物，以产生标题化合物。
E441：乙基1-环己基-4-{4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基]苯基}-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
在RT，将EDC·HCl([25952-538]，24mg，125μmol)添加至搅拌的E438(40mg，89μmol)、N，N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐([935670-07-8]，49mg，358μmol)、三乙胺(50μL，358μmol)和4-(二甲基氨基)吡啶([1122-58-3]，24mg，196μmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌20小时。将该混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/DCM/MeOH(100/0/0至0/90/10)洗脱，以产生标题化合物。
方法I25：叔丁氧基羰基(Boc)去保护
在0℃，向Boc-保护的胺(1当量)在二氯甲烷中的溶液中添加TFA(76-05-1，5至20当量)。将所得混合物在室温搅拌直至去保护完成。可以通过用DCM稀释反应混合物，接着用饱和NaHCO3水溶液洗涤来处理混合物。将有机级分经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以给出标题化合物。可替代地，可以在减压下浓缩反应混合物，并且粗标题化合物可以原样使用而无需进一步纯化。
化合物E043：乙基4-(4-乙酰氨基苯基)-3-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(3，5-二氟苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
在0℃，将三氟乙酸(1.0mL，13.0mmol，33当量)添加至E044(230mg，0.39mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌1小时。将反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出标题化合物。
化合物E130：甲基4-(1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)-3-环丁基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
在RT，将4M HCl在二噁烷(0.245mL，0.98mmol，4.0当量)中的溶液添加至E131(130mg，0.24mmol)在二噁烷(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌16小时。添加在二噁烷中的另外的4M HCl(0.1mL，0.4mmol，1.7当量)，并将反应混合物在RT搅拌48小时。将反应混合物真空浓缩，并在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以给出标题化合物。
方法I26：还原性胺化以安装环丙基基团
将胺(1当量)与在THF/MeOH(1/1)的混合物中的(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷([27374-25-0]，2当量)、AcOH(1.6当量)和NaBH3CN(1.5当量)混合。将所得混合物在50℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温后，通过添加水淬灭反应。接着，添加1M NaOH溶液，并将混合物再搅拌15分钟。用DCM稀释后，分离有机层，干燥并浓缩，以给出标题化合物。
化合物E465：甲基3-环丁基-4-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将甲基3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(200mg，0.41mmol，E498)与在THF/MeOH(1/1，1mL)的混合物中的(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷([27374-25-0]，163μL，0.81mmol)、AcOH(26μL，0.65mmol)和氰基硼氢化钠([25895-60-7]，38mg，0.61mmol)混合。将所得混合物在50℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温后，通过添加水淬灭反应。接着，添加1M NaOH溶液，并将混合物再搅拌15分钟。用DCM稀释后，分离有机层，干燥并浓缩，以给出标题化合物。
方法I27：烷基化胺
将胺(1当量)与在MeCN中的1-溴-2-甲氧基乙烷([6482-24-2]，1.1当量)和K2CO3(2当量)混合。将所得混合物在50℃在回流中加热。冷却后，将混合物在下一步骤中原样使用。
方法I28：氨基-羰基化
A是CH或N
在Parr反应器中，将芳基溴(1当量)与在二噁烷中的胺(2当量)、Et3N(4当量)和Xantphos Pd G3(0.03当量)混合。施加5巴的CO压力并将混合物在100℃加热过夜。浓缩得到重新溶于DCM中的残余物。用水萃取得到有机相，将其浓缩以给出在下一步骤中原样使用的残余物。
化合物E474：甲基1-环己基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将Parr反应器加载E504(0.50mmol，250mg)、1-甲基哌嗪二盐酸盐([34352-59-5]，1.0mmol，173mg)和[(4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨)-2-(2′-氨基-1，1′-二苯基)]钯(II)甲磺酸酯](0.015mmol，14mg)。将反应器排空并回填N2，添加Et3N(4.0当量，2.0mmol，279μL)和1，4-二噁烷(干燥，8mL/mmol，4mL)，并在CO气氛(5巴)下将反应混合物加热至100℃过夜。将反应混合物真空浓缩，并将残余物在H2O和二氯甲烷之间分配。将有机相干燥并真空浓缩，以给出标题化合物，将其在下一步骤中原样使用。
方法I29：芳基接头上的替代性布赫瓦尔德偶联
向管中加载芳基溴(1当量)。添加胺(1.2当量)以及在二噁烷中的(RuPhos)氯化钯(II)苯乙胺(1∶1 MTBE溶剂化物，0.1当量)，NaOtBu(1.2当量)。将所得悬浮液置于N2气氛下并在100℃搅拌。接着，将混合物用水稀释并用1N柠檬酸溶液酸化至pH 3-4。用DCM萃取得到原样使用或通过色谱法纯化的粗产物。在此方法中，可能发生酯部分水解为相应的酸。
化合物E502：甲基1-环己基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
向管中加载E504(100mg，0.21mmol)。添加1-甲基哌嗪([109-01-3]，28μL，0.25mmol)以及在二噁烷(1mL)中的(RuPhos)氯化钯(II)苯乙胺(1∶1，MTBE溶剂化物，17mg，0.02mmol)和NaOtBu(25mg，0.25mmol)。将所得悬浮液置于N2气氛下并在100℃搅拌。接着，将混合物用水稀释并用1N柠檬酸溶液酸化至pH 3-4。用DCM萃取获得原样使用的标题化合物。观察到酯部分水解成相应的酸。
方法I30：替代性还原性胺化
将胺(1当量)、酮(2当量)和AcOH(1.5当量)在DCM中的溶液冷却至0℃。接着，分批添加三乙酰氧基硼氢化钠([56553-60-7]，2当量)，并将该反应在环境温度搅拌过夜。随后，用饱和NaHCO3溶液稀释混合物并用DCM萃取。浓缩有机相以给出烷基化的胺，将其原样使用或通过色谱法纯化。
化合物E469：甲基3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性实例
在0℃，冷却甲基3-环丁基-4-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(200mg，0.42mmol，E500)、3-氧杂环丁酮([6704-31-0]，54μL，0.84mmol)和AcOH(36μL)在DCM(3mL)中的溶液。接着，分批添加三乙酰氧基硼氢化钠([56553-60-7]，178mg，0.84mmol)，并将反应在环境温度搅拌过夜。随后，用饱和NaHCO3溶液稀释混合物并用DCM萃取。将有机相蒸发，以给出标题化合物。
方法I31：氨基甲酸酯合成
向胺(1当量)在DCM中的溶液中添加三甲胺(2当量)，并且然后添加氯甲酸甲酯([79-22-1]，2当量)。将该混合物在RT搅拌过夜。接着，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液稀释，并用DCM萃取。浓缩后，获得氨基甲酸酯，将其原样使用或通过色谱法纯化。
化合物E486：甲基3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性实例
向E498(118mg，0.239mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加三乙胺(67μL，0.478mmol)，并且然后添加氯甲酸甲酯(37μL，0.478mmol)。将该混合物在RT搅拌过夜。接着，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液稀释，并用DCM萃取。浓缩后，获得原样使用的标题化合物。
方法I32：使用乙酰氯合成酰胺
向胺(1当量)在DCM中的溶液中添加三甲胺(2当量)，并且然后添加乙酰氯([75-36-5]，2当量)。将该混合物在RT搅拌过夜。接着，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液稀释，用DCM萃取。浓缩后，获得酰胺，其原样使用或通过色谱纯化。
化合物E487：甲基4-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性实例
向E498(118mg，0.239mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加三乙胺(67μL，0.478mmol)，并且然后添加乙酰氯([75-36-5]，0.478mmol)。将该混合物在RT搅拌过夜。接着，将反应用饱和NaHCO3溶液稀释，并用DCM萃取。浓缩后，获得原样使用的标题化合物。
方法I34：醛上的还原性胺化
A是-O-C1-C6烷基或-NHS(O)2R5
将胺盐酸盐或游离碱(1当量至2当量)和三乙胺(1当量至2当量)在1，2-二氯乙烷中的悬浮液在RT搅拌10分钟。依次添加醛(1当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(2当量)和乙酸(0.6当量至4当量)，并且在RT继续搅拌20小时。可以添加起始试剂直至观察到完全转化。将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液和/或饱和NH4Cl水溶液和磷酸盐缓冲液(pH6.2)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物原样使用或通过快速柱色谱纯化以产生还原胺化的化合物。
E426：乙基1-环己基-4-(4-{[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}苯基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的说明性合成
将3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷二盐酸盐([124668-49-1]，17mg，124μmol)和三乙胺(35μL，248μmol)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的悬浮液在RT搅拌10分钟。依次添加醛E425(54mg，124μmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(53mg，248μmol)和乙酸(29μL，496μmol)，并且在RT继续搅拌20小时。反应混合物用DCM稀释并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相分离，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物原样使用或通过用乙酸乙酯/正庚烷洗脱的快速柱色谱纯化，以产生标题化合物。
E199：甲基4-(4-叠氮苯基)-1-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
将中间体E074(0.5g，1.013mmol，1.0当量)和叠氮化钠(CAS 26628-22-8，132mg，2.026mmol，2当量)置入密封的小瓶中。添加乙醇和水的2∶1混合物(2mL)，并用氮气吹扫小瓶。然后添加碘化铜(I)(CAS 7681-65-4，20mg，0.101mmol，0.1当量)、抗坏血酸钠(CAS134-03-2，11mg，0.051mmol，0.05当量)和NN’-二甲基乙二胺(CAS 110-70-3，45μL，0.405mmol，0.2当量)，并密封小瓶。在微波辐射下，将反应混合物在80℃加热45分钟。在真空中去除挥发物。将所得水性残余物用乙酸乙酯稀释。将两个相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以提供原样使用的标题化合物。
E390：乙基3-环丁基-1-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯和E391：乙基3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(噁烷-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
步骤1：E390：乙基3-环丁基-1-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
在密封管中，将E389(110mg，0.23mmol)、3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(72mg，0.34mmol)、K3PO4(146mg，0.69mmol)和Pd(Amphos)Cl2([887919-35-9]，16mg，23μmol)在二噁烷(3mL)和水(0.5mL)中的悬浮液用N2在室温脱气2分钟。将反应混合物在100℃加热3小时。将该混合物冷却至RT并然后在减压下浓缩。将粗样品通过用乙酸乙酯/正庚烷洗脱的快速柱色谱法纯化，以给出标题化合物E390。
步骤2：E391：乙基3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(噁烷-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
将E390(60mg，0.11mmol)和氢氧化钯碳(20mg)在乙醇中的悬浮液氢化6小时。经过滤反应混合物并用乙酸乙酯洗涤。将滤液真空浓缩，并将残余物通过用乙酸乙酯/正庚烷洗脱的硅胶色谱法纯化，以给出标题化合物E391。
E393：乙基3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
在RT将三氟甲磺酸(860μL，10mmol)逐滴添加到E392(1g，2mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌4小时，并倒入饱和NaHCO3水溶液和水(1∶1，10mL)的混合物中。将水相用二氯甲烷/异丙醇(95/5，20mL)萃取两次。将合并的有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以给出呈无色固体的标题化合物。
E402：乙基3-环丁基-1-(2-羟基吡啶-4-基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
将E401(75mg，0.12mmol)和氢氧化钯碳(10mg)在THF中的悬浮液氢化20小时。将反应混合物经(其用二氯甲烷/甲醇洗涤)过滤。将滤液真空浓缩，以给出标题化合物E402。
E407：乙基3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[2-(噁烷-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
步骤1：乙基3-环丁基-1-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
在密封管中，将E406(110mg，0.21mmol)、3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(72mg，0.34mmol)、K3PO4(146mg，0.69mmol)和Pd(Amphos)Cl2([887919-35-9]，16mg，23μmol)在二噁烷(3mL)和水(0.5mL)中的悬浮液用N2在室温脱气2分钟。将反应混合物在100℃加热20小时。将该混合物冷却至RT并将混合物在减压下浓缩。将粗样品通过用乙酸乙酯/正庚烷洗脱的快速柱色谱法纯化，以给出标题化合物。
步骤2：乙基3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[2-(噁烷-4-基)吡啶--4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
将乙基3-环丁基-1-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(54mg，0.94mmol)和氢氧化钯碳(15mg)在乙醇/THF(1∶1，10mL)中的悬浮液氢化6小时。将反应混合物经(其用乙酸乙酯洗涤)过滤，并将滤液真空浓缩。通过用乙酸乙酯/正庚烷洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，以给出标题化合物，E407。
E413：甲基3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
步骤1：甲基4-[1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
将甲基4-氯-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(HP19，2.0g，5.75mmol，1.0当量)、叔丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸酯(CAS 286961-14-6，3.6g，11.5mmol，2.0当量)、K2CO3(2.4g，17.25mmol，3.0当量)和Pd(dppf)Cl2(CAS：72287-26-4，939mg，1.15mmol，0.2当量)在无水DMF(15mL)中的悬浮液在室温用氮气脱气2分钟。将反应混合物回流20小时。将混合物冷却至RT，倒入150mL的冰水中并用乙酸乙酯稀释。将两个相分离，并将水相再次用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯：100/0至80/20)纯化粗残余物，以给出标题化合物。
步骤2：甲基4-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
将来自步骤1的化合物(2.44g，4.93mmol，1.0当量)和氧化铂(IV)(CAS 1314-15-4，1.2g)在乙酸(240mL)中的悬浮液在RT在氢气氛(气囊)下搅拌20小时。将反应混合物经P65过滤。将固体用乙酸乙酯洗涤，并将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法(庚烷/乙酸乙酯：100/0至80/20)纯化粗残余物，以给出标题化合物。
步骤3：甲基3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
将甲基4-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(2.75g，5.4mmol，1当量)溶解于在二噁烷中的4M HCl(40mL，162.2mmol，30当量)中，并将溶液在RT搅拌2小时。将该溶剂在减压下浓缩。将残余物溶解在最少量的甲醇中并倒入二乙醚(500mL)中。过滤沉淀物，用二乙醚洗涤并在40℃减压下干燥，以给出标题化合物，E413。
E430：甲基3-环丁基-4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
在密封管中，将HP02(1g，2.92mmol)、1，4-二氧杂-螺[4，5]癸-7-烯-8-硼酸，频哪醇酯([680596-79-6]，1.01g，3.8mmol)、K3PO4(1.86g，8.77mmol)、Pd(OAc)2([3375-31-3]，330mg，0.14mmol)、和SPhos([657408-07-6]，150mg，0.365mmol)在甲苯(22mL)和水(6mL)中的悬浮液在室温用N2脱气5分钟。将反应混合物在RT搅拌2小时。添加另外的Pd(OAc)2([3375-31-3]，330mg，0.14mmol)和SPhos([657408-07-6]，150mg，0.365mmol)。将RT搅拌持续20小时。再次添加Pd(OAc)2([3375-31-3]，165mg，0.07mmol)和SPhos([657408-07-6]，75mg，0.18mmol)，并将反应混合物在100℃加热1小时。将反应混合物冷却至RT，用乙酸乙酯稀释并过滤。将滤液依次用水和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化粗残余物，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，以给出标题化合物。
E431：甲基3-环丁基-4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
将E430(823mg，1.85mmol)和氢氧化钯碳([12135-22-7]，280mg)在THF/MeOH(25mL，2/1)中的悬浮液氢化20小时。将反应混合物经(其用DCM洗涤)过滤。将滤液在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，以给出标题化合物E431。
E432：甲基3-环丁基-1-[(3E，5Z)-庚-1，3，5-三烯-4-基]-4-(4-氧环己基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
将酯，E431(732mg，1.64mmol)溶于DCM中并在RT滴加TFA(2.2mL，3体积)。将该溶液搅拌48小时，并然后用DCM稀释。用饱和NaHCO3水溶液洗涤混合物。将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，以给出标题化合物E432。
E438：4-{1-环己基-6-(乙氧基羰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}苯甲酸的合成
将醛E425(27mg，62μmol)、氨基磺酸([226-18-8]，17mg，168μmol)和亚氯酸钠([7758-19-2]，17mg，188μmol)在THF/水(3.3mL，10/1)中的混合物在RT搅拌1小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释并用水(20mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将标题化合物原样用于下一步骤中。
E444：乙基1-环己基-4-{4-[(8-甲基-2-氧杂-5，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-5-基)甲基]苯基}-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
在RT，将碘甲烷(3μL，48μmol)添加到搅拌的E443(22mg，40μmol)和碳酸铯(33mg，100μmol)在DMF(2mL)中的悬浮液中。将反应混合物搅拌20小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/DCM/MeOH(100/0/0至0/90/10)洗脱，以给出标题化合物。
E445：乙基4-[4-(4-氰基-1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-环己基-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
步骤1：乙基4-{4-[1-(叔丁氧基羰基)-4-氰基哌啶-4-基]苯基}-1-环己基-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
将ALP38(305mg，0.74mmol)和AMP95(575mg，0.77mmol)在N-甲基吡咯烷(4mL)中的溶液在打开的容器中在110℃加热24小时。将反应混合物冷却至RT，并将混合物真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，以给出标题化合物。
步骤2：乙基4-[4-(4-氰基哌啶-4-基)苯基]-1-环己基-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯。
将三氟乙酸(1mL)添加到来自步骤1的叔丁氧基羰基保护的化合物(230mg，0.37mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将溶液在RT搅拌2小时。用甲苯(5mL)稀释反应混合物，并且然后减压浓缩。将残余物在乙酸乙酯、水和磷酸盐缓冲溶液(pH 6.2)之间分配。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/正庚烷洗脱，以给出标题化合物。
步骤3：乙基4-[4-(4-氰基-1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-环己基-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
在RT，将碘甲烷(2μL，32μmol)添加到搅拌的来自步骤2的化合物(15mg，29μmol)和碳酸铯(33mg，100μmol)在DMF(2mL)中的悬浮液中。将反应混合物搅拌2小时。将该反应混合物在水和DCM之间分段。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/DCM/MeOH(100/0/0至0/90/10)洗脱，以给出标题化合物。
E509：甲基3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
步骤1：4-[1-(2，6-二氯吡啶-4-基)哌啶-4-基]吗啉
将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(22.91mL，132mmol)添加到2，4，6-三氯吡啶(12g，65.8mmol)和4-(哌啶-4-基)吗啉(13.44g，79mmol)在乙腈(120mL)中的悬浮液中。将反应混合物加热至60℃并搅拌16小时。冷却至室温后，通过过滤收集沉淀。然后将粗固体从EtOAc中沉淀出来，以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.59(s，2H)，3.89-3.79(m，2H)，3.77-3.69(m，4H)，2.96(ddd，J＝13.3，11.8，2.8Hz，2H)，2.60-2.52(m，4H)，2.45(tt，J＝10.8，3.7Hz，1H)，1.95(ddd，J＝12.9，3.9，1.9Hz，2H)，1.61-1.48(m，2H)；MS(APCI+)m/z316.2(M+H)+。
步骤2：环丁基(2，6-二氯-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}甲酮
在-78℃，将正丁基锂(19.2mL，26.9mmol)分部分(每次5mL)添加至搅拌的4-[1-(2，6-二氯吡啶-4-基)哌啶-4-基]吗啉(7.95g，25.1mmol)在THF(160mL)中的溶液中。在此温度搅拌1.5小时后，迅速添加环丁烷羰基氯(1.42g，11.9mmol)，并将反应混合物搅拌10分钟。为了获得更高的转化率，以相同的方式依次添加正丁基锂和环丁烷羰基氯。添加1∶正丁基锂(13.0mL，18.2mmol)和环丁烷羰基氯(0.97g，8.1mmol)；添加2：正丁基锂(9.2mL，12.9mmol)和环丁烷羰基氯(0.68g，5.6mmol)；添加3：正丁基锂(6.9mL，9.7mmol)和环丁烷羰基氯(0.51g，4.2mmol)；添加4：正丁基锂(5.7mL，8.0mmol)和环丁烷羰基氯(0.41g，3.4mmol)。在最后一次添加完成后，将过量的正丁基锂用水(200mL)淬灭，并将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机级分用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(0-5％95/5MeOH/30％在DCM中的水性NH3)以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.76(s，1H)，3.80-3.65(m，5H)，3.50-3.40(m，2H)，2.98-2.76(m，2H)，2.62-2.50(m，4H)，2.50-2.37(m，2H)，2.29(tt，J＝11.0，3.8Hz，1H)，2.22-2.08(m，2H)，2.08-1.93(m，2H)，1.93-1.83(m，2H)，1.52(dddd，J＝14.8，12.8，7.5，3.8Hz，2H)；MS(APCI+)m/z 398.2(M+H)+。
步骤3：6-氯-3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
将肼(在水中35％，3.10mL，33.9mmol)添加到在EtOH(32mL)中的环丁基{2，6-二氯-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}甲酮(4.5g，11.30mmol)中。将反应混合物加热回流14小时。冷却至-5℃后，通过过滤分离沉淀。将滤饼用冷EtOH冲洗，以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.21(br s，1H)，6.45(s，1H)，3.94-3.76(m，5H)，3.63(d，J＝12.4Hz，2H)，2.84(td，J＝12.4，2.3Hz，2H)，2.71-2.59(m，4H)，2.58-2.44(m，2H)，2.44-2.31(m，3H)，2.141.97(m，4H)，1.85-1.70(m，2H)；MS(APCI+)m/z 376.2(M+H)+。
步骤4：甲基3-环丁基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
向600mL Parr反应器中填充6-氯-3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(3.4g，9.05mmol)，接着填充THF(170mL)和MeOH(170mL)。添加1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷复合物(0.739g，0.905mmol)和三乙胺(2.52mL，18.09mmol)以得到悬浮液。将反应容器用氩吹扫，接着用CO吹扫，用CO加压到100psig，并加热到80℃。8小时后，将反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2(800mL)稀释并过滤。将滤液真空浓缩，并将残余物溶于CH2Cl2(800mL)中。将有机混合物用饱和水性NaHCO3(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物在EtOAc中浆化，以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.98(br s，1H)，7.37(s，1H)，4.08(s，3H)，3.96(p，J＝8.4Hz，1H)，3.83-3.76(m，4H)，3.70(d，J＝12.3Hz，2H)，2.92(t，J＝11.8Hz，2H)，2.66(t，J＝4.7Hz，4H)，2.55(dq，J＝11.3，9.0Hz，2H)，2.44-2.31(m，3H)，2.15-2.00(m，4H)，1.88-1.74(m，2H)；MS(APCI+)m/z 400.3(M+H)+。
E511：甲基1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯的合成
步骤1：1-(4-氟苯基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4，6-二醇
在密封管中，将AMP96(215mg，0.91mmol)和丙二酸二乙酯([105-53-3]，418μL，2.75mmol)在A中的悬浮液在200℃加热4小时。将反应混合物冷却至70℃至80℃并倒入搅拌的正庚烷(200mL)溶液中。通过过滤收集沉淀，用正庚烷洗涤，并在40℃减压干燥，以给出标题化合物。
步骤2：1-(4-氟苯基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4，6-二基双(三氟甲磺酸酯)
将三氟甲磺酸酐([358-23-6]，302μL，1.8mmol)滴加至1-(4-氟苯基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4，6-二醇(270mg，0.9mmol，步骤1)和吡啶(220μL，2.25mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中，保持温度在20℃至25℃左右。将反应混合物在RT搅拌20小时。将反应混合物用DCM稀释并且用饱和NaHCO3水溶液萃取两次。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(正庚烷/乙酸乙酯，1/0至0/1)纯化所得残余物，以产生标题化合物。
步骤3：1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯
将1-(4-氟苯基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4，6-二基双(三氟甲磺酸酯)(29mg，50μmol，步骤2)、4-甲氧基-l-哌啶-4-基哌啶盐酸盐([930603-98-8]，14mg，50μmol)和DIPEA(35μL，200μmol)在无水DMSO(1mL)中的混合物在100℃加热2小、时。将反应混合物冷却至RT，并在乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)之间分配。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法(用正庚烷/乙酸乙酯(1/0至0/1)和乙酸乙酯/(DCM/MeOH，9/1)(1/0至0/1)洗脱)纯化粗混合物，以提供标题化合物。
步骤4：甲基1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[14′-二哌啶]-1′-基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
向加压容器中填充在MeOH(5mL)中的1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯(145mg，240μmol，步骤3)、Pd(dppf)Cl2·DCM([95464-05-4]，4mg，4.8μmol)和三乙胺(66μL，500μmol)。将该系统装载CO(6巴)并在100℃加热1小时。将该容器冷却至RT并将混合物在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(用乙酸乙酯/(DCM/MeOH，9/1)(1/0至0/1)的混合物洗脱)纯化残余物，以给出标题化合物。
AMI01：4-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐的合成
步骤1：4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将叔丁基1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸酯(CAS：147804-30-6，200mg，0.94mmol)和甲醇钠(61mg，1.13mmol)在甲醇(2mL)中的悬浮液置于密封管中并在100℃加热20小时。将反应混合物冷却至RT，用乙酸酸化至pH 5至6，用DCM稀释并用水洗涤。用相分离器分离有机相并真空浓缩。将标题化合物不经任何进一步纯化原样用于下一步骤中。
步骤2：4-甲氧基甲基-哌啶--4-醇盐酸盐
将4-羟基-4-甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(206mg，0.84mmol)溶于二噁烷(2mL)中。添加在二噁烷中的4M HCl(1.05mL，4.2mmol)，并将溶液在RT搅拌20小时。将挥发物在减压下去除。将标题化合物不经任何进一步纯化原样用于下一步骤中。
AMI02：4-[(1，1-二氧-1，4-噻嗪-4-基)甲基]哌啶-4-醇盐酸盐的合成
步骤1：叔丁基4-[(1，1-二氧-1，4-噻嗪-4-基)甲基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸酯
将叔丁基1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸酯(CAS：147804-30-6，150mg，0.7mmol)和硫代吗啉1，1-二噁烷(CAS：39093-93-1，380mg，2.8mmol)在乙醇(2mL)中的溶液置于密封管中并在75℃加热20小时。将反应混合物冷却至RT，用DCM稀释并用水洗涤。用相分离器分离有机相并真空浓缩。通过用DCM/MeOH洗脱的快速柱色谱法获得标题化合物。
步骤2：4-[(1，1-二氧-1，4-噻嗪-4-基)甲基]哌啶-4-醇盐酸盐
将叔丁基4-[(1，1-二氧-1，4-噻嗪-4-基)甲基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸酯(215mg，0.62mmol)溶于二噁烷(2mL)中。添加在二噁烷中的4M HCl(0.89mL，3.6mmol)，并将溶液在RT搅拌20小时。将挥发物在减压下去除。将标题化合物不经任何进一步纯化原样用于下一步骤中。
AMI03：(2S)-2-氟-N，N-二甲基-2-(4-哌啶基)乙胺盐酸盐的合成
步骤1：(S)-叔丁基4-(1-氟-2-氧乙基)哌啶-1-甲酸酯
在-20℃，向N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(CAS 133745-75-2，347g，1100mmol)和(5R)-(+)-2，2，3-三甲基-5-苄基-4-咪唑烷酮二氯乙酸(CAS 857303-87-8，76g，220mmol)在THF和异丙醇中的悬浮液中添加叔丁基4-(2-氧乙基)哌啶-1-甲酸酯(250g，1100mmol，CAS：142374-19-4)在THF中的溶液。将混合物在10℃搅拌16h，在-78℃用己烷稀释并通过二氧化硅过滤，用己烷洗涤，然后用饱和水性NaHCO3洗涤，干燥，过滤并浓缩，以给出(S)-叔丁基4-(1-氟-2-氧乙基)哌啶-1-甲酸酯。
步骤2：(S)-叔丁基4-(1-氟-2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸酯
将(S)-叔丁基4-(1-氟-2-氧乙基)哌啶-1-甲酸酯(10g，40.8mmol)在二氯甲烷(280mL)和乙醇(220mL)中的溶液在10℃搅拌。然后，添加硼氢化钠(CAS 16940-66-2，4.0g，105.7mmol，2.6当量)。将混合物在10℃搅拌1小时，用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，过滤并浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(石油醚∶乙酸乙酯)纯化，以给出(S)-叔丁基4-(1-氟-2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸酯。
步骤3：(S)-叔丁基4-(2-(苄基氨基)-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸酯
在0℃，将三氟甲磺酸酐(CAS 358-23-6，5.70g，20.22mmol，1.0当量)添加到(S)-叔丁基4-(1-氟-2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸酯(5g，20.22mmol)和2，6-二甲基吡啶(CAS 108-48-5，2.166g，20.22mmol，1.0当量)在二氯甲烷中的溶液中。将该混合物在0℃搅拌0.5h。在0℃向分离的圆底烧瓶中填充在二氯甲烷中的苄胺(2.166g，20.22mmol，1.0当量)。然后在0℃缓慢添加三氟甲磺酸酯的溶液。将反应混合物在25℃搅拌12小时，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，并用二氯甲烷萃取。将有机级分浓缩。将残余物在硅胶色谱上纯化，用丙酮/二氯甲烷洗脱，以给出(S)-叔丁基4-(2-(苄基氨基)-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸酯。
步骤4：(S)-叔丁基4-(2-氨基-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸酯
向(S)-叔丁基4-(2-(苄基氨基)-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸酯(4.5g，13.38mmol)在甲醇中的溶液中添加Pd/C，然后将该溶液在35℃在氢气氛(45psi)下搅拌12小时。将混合物过滤并浓缩以给出(S)-叔丁基4-(2-氨基-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸酯。
步骤5：(S)-叔丁基4-(2-(二甲基氨基)-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸酯
向(S)-叔丁基4-(2-氨基-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸酯(3.0g，12.18mmol)在甲醇中的混合物中添加多聚甲醛(CAS 30525-89-4，1.828g，60.9mmol，5.0当量)，接着添加三滴乙酸。将反应混合物搅拌1小时。然后添加氰基硼氢化钠(CAS 25895-60-7，1.148g，18.27mmol，1.5当量)，并将该混合物搅拌12小时。将反应混合物过滤并浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH)纯化，以提供(S)-叔丁基4-(2-(二甲基氨基)-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸酯
步骤6：(S)-2-氟-N，N-二甲基-2-(哌啶-4-基)乙胺盐酸盐
向(S)-叔丁基4-(2-(二甲基氨基)-1-氟乙基)哌啶-1-甲酸酯(2g，7.29mmol)在MeOH中的溶液中添加在甲醇中的4N氯化氢(10mL，40mmol，5.5当量)，并将混合物在RT搅拌2小时。然后浓缩溶液以给出(S)-2-氟-N，N-二甲基-2-(哌啶-4-基)乙胺盐酸盐。
AMI04：4-(乙氧基甲基)-4-氟-哌啶的合成
步骤1：1-叔丁基4-乙基4-氟哌啶-1，4-二甲酸酯
在100mL圆底烧瓶中的是合并的1-叔丁基4-乙基哌啶-1，4-二甲酸酯(1g，3.89mmol)和THF(10mL)。将溶液冷却至-78℃，并通过注射器缓慢添加六甲基二硅叠氮化钠(6mL的1M THF溶液，6.00mmol)。60min后，添加在THF(3mL)中的N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(2g，6.34mmol)。2h后，添加二氯甲烷/水(1∶1，40mL)。将水层用二氯甲烷萃取，并将合并的有机级分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。
步骤2：叔丁基4-氟-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯
将1-叔丁基4-乙基4-氟哌啶-1，4-二甲酸酯(1.5g，5.45mmol)在THF(5mL)中的溶液冷却至0℃，并然后滴加在THF中的1M LiAlH4(3.81mL，3.81mmol)。将反应混合物升温至RT并搅拌2h。向反应混合物中滴加水(0.9mL)，接着滴加2N NaOH(0.3mL)。将混合物再搅拌30分钟，并且然后通过硅藻土过滤去除固体并用EtOAc洗涤。将滤液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下几次从乙腈中浓缩以去除水，以提供叔丁基4-氟-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯。
步骤3：叔丁基4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯
将叔丁基4-氟-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯(30g，129mmol)首先用氢化钠(6.17g，154mmol)DMF(500mL)处理，然后在室温添加碘乙烷(24.07g，154mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h。将混合物用H2O洗涤并用EtOAc萃取，并且然后将合并的有机相用H2O和盐水洗涤。将有机级分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出叔丁基4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯(26.9g，103mmol，80％纯度)。
步骤4：4-(乙氧基甲基)-4-氟-哌啶
在0℃通过添加在乙酸乙酯溶液中的HCl，将叔丁基4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯(26.9g，103mmol)在乙酸乙酯(200mL)中的混合物制成酸性。然后使混合物升温至15℃并在15℃搅拌3h。将反应混合物真空浓缩以产生作为盐酸盐的4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶(15.27g，95mmol，产率92％)。
AMI05：4-氟-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶的合成
步骤1：叔丁基4-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯
在0℃，向在DMF(400mL)中的叔丁基4-氟-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯的混合物(30g，129mmol，如在AMI04的合成中所述制备)中添加氢化钠(6.43g，161mmol)。15分钟后，在0℃添加1-溴-2-甲氧基乙烷(35.7g，257mmol)，并将混合物在25℃搅拌12h。在5℃用200mL的水性NH4Cl淬灭混合物。将有机层分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。在硅胶上进行柱色谱(石油醚/EtOAc＝10∶1至石油醚/EtOAc＝2∶1)后，获得叔丁基4-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(20.5g，70.4mmol，产率54.％)。
步骤2：4-氟-4-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶
在室温用EtOAc中的HCl将叔丁基4-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(20g，68.6mmol)在200mL EtOAc中的溶液制成酸性。在硅胶上的TLC(石油醚/EtOAc＝1∶1)显示反应完成后，浓缩混合物，以提供作为盐酸盐的标题化合物(15g，65.9mmol，96％产率)。
AMI07：4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶的合成
步骤1：叔丁基4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸酯
在室温，向叔丁基4-氟-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯(30g，129mmol，如在AMI04的合成中所述制备)和NaH(3.09g，129mmol)在THF(500mL)中的混合物中添加碘甲烷(41.9g，295mmol)，并且然后将混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤。将有机级分用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在硅胶柱(用石油醚/EtOAc＝2∶1洗脱)上纯化，以给出叔丁基4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸酯(25g，101mmol，产率79％)。
步骤2：4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶
在0℃，用在EtOAc中的HCl将叔丁基4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸酯(25g，101mmol)在EtOAc(300mL)中的混合物制成酸性，并将该混合物升温至15℃，并在15℃搅拌3h。将反应混合物真空浓缩，以产生作为盐酸盐的标题化合物(13g，70.8mmol，70.0％产率)。
AMI08：3-氟-3-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶的合成
步骤1：叔丁基3-氟-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯
在0℃，向叔丁基3-氟-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸酯(25g，107mmol)在THF(300mL)中的混合物中添加NaH(2.57g，107mmol)。15分钟后，在0℃添加1-溴-2-甲氧基乙烷(29.8g，214mmol)。将混合物在25℃搅拌12h，并且然后通过添加饱和水性NH4Cl淬灭反应并用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物添加到用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱的硅胶柱中，以给出叔丁基3-氟-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(22g，76mmol，产率70.5％)。
步骤2：3-氟-3-(2-甲氧基乙氧基甲基)哌啶
在0℃，用在EtOAc中的HCl将叔丁基3-氟-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(25g，86mmol)在EtOAc(200mL)中的混合物制成酸性。使混合物升温至15℃并在15℃搅拌3h。将反应混合物真空浓缩，以产生作为盐酸盐的标题化合物(15g，65.9mmol，77％产率)。
AMI09：2-(4-羟基-4-哌啶基)乙腈盐酸盐的合成
步骤1：叔丁基4-(氰基甲基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸酯
在氩气下将火焰干燥的圆底烧瓶冷却至RT。将1M LiHMDS在THF中的溶液(1.51mL，3.02mmol，2.0当量)引入烧瓶并冷却至-78℃(丙酮/干冰浴)。然后在氩气下滴加在无水THF(5mL)中的干燥MeCN(157μL，3.02mmol，2.0当量)，并将反应混合物在-78℃搅拌45分钟。此时，滴加1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(300mg，1.51mmol，1.0当量)在无水THF(5mL)中的溶液，并将反应混合物在-78℃搅拌1h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯稀释。将两个相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供叔丁基4-(氰基甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸酯，将其在下一步骤中原样使用。
步骤2：2-(4-羟基-4-哌啶基)乙腈盐酸盐
将叔丁基4-(氰基甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸酯(226mg，0.94mmol，1当量)溶于二噁烷(2.5mL)中。添加在二噁烷中的4M HCl(1.41mL，1.88mmol，6当量)，并将溶液在RT搅拌5天。将该反应混合物在减压下浓缩。将标题化合物不经任何进一步纯化原样使用。
AMI10：4-甲氧基-1，4′-二哌啶的合成
步骤1：苄基4-甲氧基-[1，4′-二哌啶]-1′-甲酸酯
向苄基4-氧哌啶-1-甲酸酯([19099-93-5]，40克，171mmol)和4-甲氧基哌啶([4045-24-3]，24.6克)在二氯甲烷(800mL)中的溶液中添加乙酸(10.8mL，189mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(54.5g，257mmol)。将该混合物在0℃搅拌120分钟。接着，将混合物用饱和K2CO3水溶液洗涤。将有机相分离并浓缩，以给出残余物，将其通过硅胶色谱法(使用CH2Cl2比CH2Cl2/CH3OH(100/0至97/2.5)的梯度洗脱)纯化以给出标题化合物。
步骤2：4-甲氧基-1，4′-二哌啶
将苄基4-甲氧基-[1，4′-二哌啶]-1′-甲酸酯(23克，69mmol)溶于CH3OH(350mL)中。将溶液用N2冲洗并添加10％Pd/C(7.3克，6.9mmol)。在用H2施加气囊后，将混合物在环境温度搅拌过夜。接着，将混合物通过硅藻土过滤，并浓缩所得滤液以给出标题化合物。
AMI11：1-哌-1-啶-4-基哌啶-4-甲腈氯化物的合成
步骤1：叔丁基4-(4-氰基-1-哌啶基)哌啶-1-甲酸酯
将4-氰基哌啶([4395-98-6]，500mg，4.5mmol)、叔丁基4-氧哌啶-1-甲酸酯([79099-07-3]，900mg，4.5mmol)和AcOH(0.27mL)在DCM(66mL)中的悬浮液在0℃冷却。接着，分批添加三乙酰氧基硼氢化钠([56553-60-7]，955mg，4.5mmol)。搅拌过夜后，用60mL的水和1N柠檬酸溶液稀释反应，使pH降至3-4。将有机层分离并丢弃。接下来，用饱和NaHCO3水溶液使水层达到中性pH。用DCM萃取后，浓缩有机相以给出标题化合物。
步骤2：1-哌-1-啶-4-基哌啶-4-甲腈氯化物
将叔丁基4-(4-氰基-1-哌啶基)哌啶-1-甲酸酯(662mg，2.26mmol)溶于DCM中并添加三氟乙酸([76-05-1]，0.93mL)。搅拌过夜后，将混合物浓缩至干燥。将获得的残余物悬浮于二噁烷中的4NHCl中。添加乙醇得到悬浮液，将其过滤以给出作为沉淀物的标题化合物。
ALC02：(2R)-2-氟-2-四氢吡喃-4-基-乙醇的合成
步骤1：(2R-2-氟-2-四氢吡喃-4-基-乙醛
在-20℃，向(R)-5-苄基-2，2，3-三甲基咪唑啉-4-酮二氯乙酸盐(CAS 857303-87-8，2.71g，7.80mmol，0.2当量)和N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(CAS 133745-75-2，12.30g，39mmol，1.0当量)在THF(200mL)和异丙醇(25mL)中的混合物中缓慢添加2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醛(5g，39mmol，CAS 65626-23-5)在THF(25mL)中的溶液。将混合物在-20℃搅拌12小时，然后用冷却至-78℃的己烷(800mL)稀释并通过硅石过滤，用己烷洗涤。浓缩滤液以给出(R)-2-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醛。
步骤2：(2R)-2-氟-2-四氢吡喃-4-基-乙醇
向(R)-2-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醛(4g，27.4mmol)在二氯甲烷(48mL)和乙醇(40mL)中的溶液中添加硼氢化钠(CAS 16940-66-2，2.59g，68.4mmol，2.5当量)。将混合物在25℃搅拌12小时，然后用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，过滤，浓缩并通过色谱法(石油醚，乙醇化物)纯化以给出(2R)-2-氟-2-四氢吡喃-4-基-乙醇。
ALC03：1-[4-氟-4-(羟基甲基)-1-哌啶基]乙酮的合成
步骤1：叔丁基4-(溴甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯
在0℃，向叔丁基4-亚甲基哌啶-1-甲酸酯(159635-49-1，50g，253mmol)和三乙胺三氢氟酸盐在二氯甲烷(1L)中的混合物(102g，634mmol)中添加1-溴吡咯烷-2，5-二酮(67.7g，380mmol)。15分钟后，在20℃继续搅拌3h。然后将混合物倒入冰水中，用水性28％氨水中和并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物用约0.1N HCl和5％碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以提供叔丁基4-(溴甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯(60.1g，203mmol，产率80％)。
步骤2：叔丁基4-(乙酰氧基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯
在室温，向叔丁基4-(溴甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯(50g，169mmol)和碘化钾(7.01g，42.2mmol)在二甲基甲酰胺(1.5L)中的混合物中添加乙酸钾(249g，2532mmol)。将混合物在120℃至140℃搅拌12h，然后冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用己烷∶乙酸乙酯洗脱)纯化，以给出叔丁基4-(乙酰氧基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯(42g，153mmol，产率90％)。
步骤3：(4-氟哌啶-4-基)甲基乙酸盐酸盐
在0℃，向叔丁基4-(乙酰氧基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸酯(50g，182mmol)在乙酸乙酯(400mL)中的混合物中添加HCl溶液(1L)。使混合物升温至15℃并在15℃搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，并将残余物用二氯甲烷洗涤。然后通过过滤收集沉淀物以获得(4-氟哌啶-4-基)甲基乙酸盐酸盐(33g，156mmol，产率86％)。
步骤4：(1-乙酰基-4-氟哌啶-4-基)乙酸甲酯
在0℃，向(4-氟哌啶-4-基)甲基乙酸盐酸盐(30g，142mmol)和三乙胺(59.3mL，425mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中添加乙酰氯(16.69g，213mmol)。将混合物在20℃搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将二氯甲烷层浓缩以给出粗(1-乙酰基-4-氟哌啶-4-基)甲基乙酸酯(21g，97mmol，产率68.2％)。
步骤5：1-[4-氟-4-(羟基甲基)-1-哌啶基]乙酮
在0℃，将(1-乙酰基-4-氟哌啶-4-基)甲基乙酸酯(30.8g，142mmol)溶于3∶1 THF∶水(400mL)中，并且然后一次加入氢氧化锂(6.80g，284mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时。将混合物倒入乙酸乙酯和水中，震荡，并分层。将水层用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取物合并，经Na2SO4干燥、并且在减压下浓缩。用CH2Cl2和环己烷滴定残余物以提供1-[4-氟-4-(羟基甲基)-1-哌啶基]乙酮(19g，108mmol，产率76％)。
可替代地，通过用乙酸酐处理可商购的(4-氟哌啶-4-基)甲醇(CAS：949100-11-2)，1-[4-氟-4-(羟基甲基)-1-哌啶基]乙酮是可获得的。
ALC04：2-[异丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]乙醇的合成
通过(异丙基氨基)乙醇(CAS：109-56-8)与1当量的3-氧杂环丁烷酮(CAS：6704-31-0)在溶剂(如异丙醇或THF)和还原剂(如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)中反应，接着进行蒸馏，2-[异丙基(氧杂环丁烷-3-基)氨基]乙醇是可获得的。
ALC05：2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)乙醇的合成
步骤1：3-(2-苄氧基乙氧基)氧要环丁烷
在RT，将在THF(31.1mL，31.1mmol，1.2当量)中的1.0M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂滴加至氧杂环丁烷-3-醇(1.92g，25.9mmol)和((2-溴乙氧基)甲基)苯(6.13g，28.5mmol，1.1当量)在二噁烷(15mL)中的溶液中。将混合物在环境温度搅拌2小时。与碘化钠一起添加DMF(20mL)，并将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后在70℃搅拌20小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物在乙酸乙酯和水性柠檬酸之间分配。将有机层用盐水洗涤两次，然后经MgSO4干燥、过滤、并浓缩。通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷和乙酸乙酯)纯化残余物，以给出3-(2-(苄氧基)乙氧基)氧杂环丁烷。
步骤2：2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)乙醇
在50mL压力瓶中，向3-(2-(苄氧基)乙氧基)氧杂环丁烷(1.40g，6.72mmol)在THF(28mL)中的溶液中添加20％氢氧化钯碳(0.178g，0.645mmol)，并在氢气氛下搅拌混合物4h。从该反应混合物中滤除催化剂和固体并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用乙酸乙酯和二氯甲烷的混合物洗脱)纯化，以给出标题化合物。
中间体BF01：三氟{[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}硼酸钾的合成
将4-(甲氧基甲基)哌啶盐酸盐([916317-00-5]，1.0g，6.03mmol)、溴甲基三氟硼酸钾(1.21g，6.03mmol)、KHCO3(1.2g，12.1mmol)和KI(100mg，0.6mmol)在N2下在干燥THF(8mL)中在80℃搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。将残余物悬浮在干燥丙酮中并过滤。将滤液用二乙醚处理，并通过过滤收集生成的沉淀并干燥，以提供标题化合物，将其在下一步中原样使用。
表IX.胺列表
表X.醇列表
表XI.BF3盐列表
表XII.酯列表
方法J1：通过酯的皂化合成羧酸
在RT，向在THF中或在THF/甲醇的混合物中或在二噁烷/水中或在THF/甲醇/水中的中间体酯(1当量)中添加1至2N水性氢氧化钠或氢氧化锂一水合物(从1至5当量)。将反应混合物在从RT至60℃的温度范围搅拌20分钟至数天(多至8天)。在减压下去除挥发物，并将得到的混合物用2N至6N水性HCl或乙酸酸化。如果获得可过滤的悬浮液，通过过滤收集沉淀，用水洗涤并真空干燥，以提供标题化合物，将其原样使用或通过制备型HPLC或硅胶快速色谱法进一步纯化。在其他情况下，将混合物在水和二氯甲烷或乙酸乙酯之间分配。将两个相分离，并将水相任选地中和，并且然后用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供标题化合物，将该标题化合物原样使用或通过制备型HPLC或硅胶快速色谱法进一步纯化。
中间体A056：4-(4-氰基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]二吡啶基-5′-基)-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
在RT，将中间体E018(30.7g，60.3mmol)溶于THF/甲醇(1/1；1L)的混合物中并添加在水中的2N氢氧化钠(109mL，218mmol)。将该溶液搅拌1小时。减压去除挥发物，并将所得混合物用水(300mL)稀释。将水相用2N水性HCl(110mL)酸化，并过滤沉淀物，用水洗涤并在40℃减压干燥，以给出标题化合物。
中间体A285：3-环丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将甲基3-环丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(18.39g，38.8mmol，E357)溶于四氢呋喃(100mL)、甲醇(50mL)和水(100mL)的混合物中。向该混合物中添加氢氧化锂水合物(4.89g，116mmol)。将所得悬浮液在50℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，并用6M水性HCl(6mL)中和至pH 7。然后分部分(每次10mL)向其中添加水。在添加总共200mL的水之后，形成固体。通过过滤收集固体并在50℃的真空烘箱中经72小时干燥至恒重，以给出14.98g的标题化合物。1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δppm 8.89(d，J＝8.0Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.52(t，J＝7.9Hz，2H)，7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，4.14(p，J＝8.4Hz，1H)，3.56(dd，J＝12.2，3.7Hz，2H)，2.86-2.67(m，4H)，2.63(br s，4H)，2.53-2.42(m，4H)，2.10-1.98(m，4H)，1.83-1.68(m，5H)，1.63-1.48(m，2H)；MS(ESI+)m/z 460.2(M+H)+。
方法J1A：通过酯的皂化合成羧酸
在RT，向在THF或乙醇或甲醇或所述溶剂的混合物中的酯中间体(1当量)中添加1N或2N水性氢氧化钠1(从1当量至10当量)。在RT搅拌反应混合物直至观察到完全转化。可添加氢氧化钠以使起始酯完全转化。在减压下去除挥发物，并将得到的混合物用1N或2N水性HCl酸化。如果获得可过滤的悬浮液，通过过滤收集沉淀，用水洗涤并真空干燥，以提供标题化合物，将其原样使用或通过制备型HPLC或硅胶快速色谱法进一步纯化。在其他情况下，将混合物在磷酸盐缓冲液(pH 6.2)和二氯甲烷或氯仿或二氯甲烷/异丙醇的混合物之间分配。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供标题化合物，将该标题化合物原样使用或通过制备型HPLC或硅胶快速色谱法进一步纯化。
A318a：3-环丁基-1-(3-甲基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
在RT，将酯E395(40mg，80μmol)溶于THF/乙醇(1/1；6mL)的混合物中并添加在水中的1N氢氧化钠(0.5mL，500μmol)。将该溶液搅拌4小时。添加1N水性HCl(0.5mL，500μmol)和磷酸盐缓冲液(pH 6.2)。在减压下部分去除溶剂，并将所得混合物用氯仿萃取两次。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，以给出标题化合物。
方法J2：酸的合成
A是N或CH
如发明内容中所述，A’是Re或L1-G3C
将在乙酸中的亚烷基丙酮酸酯(1至1.5当量)和氨基吡唑(1至1.5当量)在从RT至回流的温度范围内在空气中搅拌1h至数天。可替代地，将在DMF或乙酸中的亚烷基丙酮酸酯(1至1.5当量)和氨基吡唑(1至1.5当量)在微波辐射下在150℃加热20分钟至2h，接着在敞开的烧瓶中在从RT至90℃的温度范围在空气中搅拌1h至数天，该反应混合物用大量乙醇或甲醇稀释或不稀释。然后过滤反应混合物，并将固体用溶剂洗涤，并真空干燥，以提供标题化合物，将该化合物原样使用或者通过沉淀、通过制备型HPLC或通过硅胶快速色谱法纯化。可替代地，将反应混合物真空浓缩，以提供粗混合物，将其原样使用或者通过沉淀、通过制备型HPLC或通过硅胶快速色谱法进一步纯化。
中间体A002：3-甲基-4-(4-吗啉代苯基)-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将ALP01(261mg，1mmol，1当量)和3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(CAS 1131-18-6，173mg，1mmol，1当量)引入密封管中。添加DMF(2mL)，并密封小瓶。在微波辐射下，将反应混合物在150℃加热1h。然后冷却至RT后，打开小瓶，用大量乙醇稀释，并在RT剧烈搅拌过夜。将所得悬浮液过滤。将固体用乙醇洗涤，并真空干燥，以提供标题化合物。
方法J3：用醇对中心核进行亲核取代
在RT，在氮气氛下，向醇(3.0当量)在无水THF中的溶液中添加在矿物油中的60％氢化钠(6.0当量)，并将该混合物在室温搅拌30分钟。然后添加芳基氯中间体HP(1.0当量)，将反应混合物在室温搅拌5分钟，并且然后回流中加热1h至24h。将反应混合物冷却至0℃，用庚烷稀释，用水淬灭并用2N HCl(6.0当量)酸化。在真空中去除挥发物。过滤所得水性残余物，并将固体用水和庚烷/Et2O 1/1的混合物洗涤，并真空干燥，以提供标题化合物，将该标题化合物原样使用或通过硅胶色谱法纯化。可替代地，将水性残余物用二氯甲烷稀释。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供标题化合物，将该标题化合物原样使用或通过硅胶色谱法纯化。
可替代地，向醇(2.0当量)在无水DMF中的溶液中添加1M叔丁醇钾(3当量至4当量)，并将该混合物在室温搅拌几分钟。然后添加芳基氯中间体HP(1.0当量)，并且然后将反应混合物在40℃至60℃加热1h至24h。冷却至环境温度后，可以将产物从适当的溶剂中沉淀出来或者通过色谱纯化。
中间体A148：3-环丁基-1-苯基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
在氮气氛下，向四氢吡喃-4-基甲醇(CAS：14774-37-9，54mg，0.457mmol，3.0当量)在无水THF(1mL)中的溶液中添加在矿物油中的60％氢化钠(37mg，0.915mmol，6.0当量)，并将该混合物在室温搅拌30分钟。添加HP10(50mg，0.152mmol，1.0当量)；将反应混合物在室温搅拌5分钟，并且然后回流中加热3小时。将反应混合物冷却至0℃，用庚烷(1mL)稀释，用水(1mL)淬灭并用2N HCl(0.46mL，6.0当量)酸化。在真空中去除挥发物。将得到的水性悬浮液用庚烷/Et2O(1/1)混合物(1mL)稀释并过滤。用水和庚烷/Et2O(1/1)的混合物洗涤固体并真空干燥。通过硅胶色谱法(洗脱剂系统：DCM/(DCM/MeOH/AcOH/H2O：90/10/1/1)梯度从100/0至90/10)纯化粗固体，以给出标题化合物。
中间体A173：3-环丁基-4-(3-吗啉代丙氧基)-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将3-吗啉代丙-1-醇(73mg，0.50mmol)溶于无水DMF(830μL)中，用在THF中的1MKOtBu(830μL，0.83mmol)处理，搅拌三次，用中间体HP10(82mg，0.25mmol)进一步处理，并在50℃加热约1小时。添加更多DMF(570μL)并继续加热过夜。使混合物达到室温，用MeCN稀释并用MeCN冲洗过滤。将收集的固体与乙酸混合到DMSO中，并用水稀释以沉淀通过过滤收集的固体，用水冲洗并在真空下干燥，以给出标题化合物(65mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.38-8.28(m，2H)，7.61-7.52(m，2H)，7.41(s，1H)，7.36-7.29(m，1H)，4.43-4.34(m，2H)，4.08-3.98(m，1H)，3.62-3.58(m，4H)，2.57-2.35(m，10H)，2.15-1.89(m，4H)。
方法J4：中心核上的布赫瓦尔德偶联
在RT，在氮气氛下，在密封小瓶中，向芳基氯中间体HP(1.0当量)和作为游离碱或盐酸盐的胺(1.5当量)在无水THF中的脱气溶液中添加XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，0.1当量)，接着添加在THF中的1N LiHMDS(从3当量至5当量)。将反应混合物用氮气吹扫并密封小瓶。将反应混合物在100℃搅拌1h至24h。然后将反应混合物冷却，并在真空中去除挥发物。使所得残余物在二氯甲烷和水中被吸收并用乙酸酸化。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法纯化，以提供标题化合物。
中间体A216：3-环丁基-4-[4-(氟甲基)-1-哌啶基]-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
在RT，在氮气氛下，在密封小瓶中，向HP10(64mg，0.194mmol，1.0当量)和4-(氟甲基)哌啶盐酸盐(CAS 259143-04-9，45mg，0.292mmol，1.5当量)在无水THF(2mL)中的脱气溶液中添加XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，14mg，0.019mmol，0.1当量)，接着添加在THF中的1N LiHMDS(0.97mL，0.97mmol，5.0当量)。将反应混合物用氮气吹扫并密封小瓶。将该反应混合物在100℃搅拌过夜。然后将反应混合物冷却，并在真空中去除挥发物。使所得残余物在二氯甲烷和水中被吸收并用乙酸酸化。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂体系：二氯甲烷/甲醇梯度从100/0至95/5)纯化，以提供标题化合物。
方法J5：芳基接头上的布赫瓦尔德偶联
R″＝H或C1-C6烷基
A＝N或CH
LG3＝Cl或Br
在RT，在氮气氛下，向吡啶基氯(1.0当量)和胺(1.5当量)在无水THF中的脱气溶液中添加在THF中的1N LiHMDS(从3至4.5当量)，接着添加XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，0.1当量)。将反应混合物在室温搅拌1h至24h。将混合物用乙酸淬灭并用水和二氯甲烷稀释。将有机层分离，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供标题化合物，将该标题化合物原样使用或通过制备型HPLC或通过硅胶快速色谱法进一步纯化。交叉偶联反应可以在羧酸或酯上进行。在一些情况下，在反应条件下，酯起始材料伴随地水解为相应的羧酸产物。
中间体A065：1-环己基-4-[6-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-3-吡啶基]-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
在RT，在氮气氛下，向A250(75mg，0.188mmol，1.0当量)和2，6-二甲基吗啉(CAS141-91-3，32μL，0.26mmol，1.5当量)在无水THF(0.7mL)中的脱气溶液中添加在THF中的1N LiHMDS(765μL，0.765mmol，4.5当量)，接着添加XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，12.5mg，0.017mmol，0.1当量)。将反应混合物在室温搅拌1h。将混合物用AcOH淬灭并用水和二氯甲烷稀释。将有机层分离，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤、并且真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂系统：二氯甲烷/甲醇，梯度从100/0至95/5)纯化，以提供标题化合物。
方法J6：R1部分上的亲核取代
A＝N或CH
向在无水DMSO中的中间体氟吡啶(1.0当量)中添加胺(从2.0当量至10.0当量)和K2CO3(从3.0当量到10当量)。将该反应混合物在100℃搅拌过夜。如果反应未完成，添加另外的胺(从2.0当量至10当量)和K2CO3(从0当量至10当量)，并将反应混合物在100℃搅拌直至反应结束。然后将反应混合物冷却至RT，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供标题化合物，将该标题化合物原样使用或通过硅胶快速色谱法纯化。
中间体A179：3-异丙基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-(2-吗啉代-4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
向在无水DMSO(1.5mL)中的E147(144mg，0.32mmol，1.0当量)中添加吗啉(56μL，0.64mmol，2.0当量)和K2CO3(133mg，0.96mmol，3.0当量)。将该反应混合物在100℃搅拌过夜。添加另外的吗啉(56μL，0.64mmol，2.0当量)和K2CO3(133mg，0.96mmol，3.0当量)，并将反应混合物在100℃搅拌24h。然后再次添加另外的吗啉(56μL，0.64mmol，2.0当量)，并将反应混合物在100℃搅拌5天。然后将反应混合物冷却至RT，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(洗脱剂系统：二氯甲烷/甲醇，梯度100/0至95/5，和0.1％AcOH)纯化，以提供标题化合物。
方法J7：苯基或杂芳基卤素上的布赫瓦尔德偶联
A＝CH、N
在RT，在氮气氛下，在密封小瓶中，向芳基溴化物中间体(1.0当量)和作为游离碱或盐酸盐的胺(从1.5至2当量)在无水THF中的脱气溶液中添加XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，0.1当量)，接着添加在THF中的1N LiHMDS(从3至5当量)。将反应混合物用氮气吹扫并密封小瓶。将反应混合物在从RT至100℃的温度范围搅拌1h至3h。如果反应未完成，在RT添加另外的胺(从1.0当量至3.0当量)、LiHMDS(从1.5当量至6.0当量)和XPhos Pd G1(CAS1028206-56-5，从0.05当量至0.2当量)。将反应混合物再次用氮气吹扫并密封小瓶。将反应混合物在从RT至100℃的温度范围搅拌1h至3h。然后将反应混合物冷却，并在真空中去除挥发物。使所得残余物在二氯甲烷和水中被吸收并用乙酸酸化。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法纯化，以提供标题化合物。
中间体A212：3-异丙基-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)-1-(2-吗啉代-4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
在RT，在氮气氛下，在密封小瓶中，向A257(22mg，0.046mmol，1.0当量)和吗啉(6μL，0.069mmol，1.5当量)在无水THF(1mL)中的脱气溶液中添加XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，3mg，0.0046mmol，0.1当量)，接着添加在THF中的1N LiHMDS(138μL，0.138mmol，3.0当量)。将反应混合物用氮气吹扫并密封小瓶。将反应混合物在100℃搅拌1.5h。在RT，添加另外的吗啉(12μL，0.138mmol，3.0当量)、在THF中的1N LiHMDS(276μL，0.276mmol，6.0当量)和XPhos Pd G1(CAS 1028206-56-5，6mg，0.0092mmol，0.2当量)。将反应混合物再次用氮气吹扫并密封小瓶。将反应混合物在100℃搅拌1h。然后将反应混合物冷却，并在真空中去除挥发物。使所得残余物在二氯甲烷和水中被吸收并用乙酸酸化。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂体系：二氯甲烷/甲醇梯度从100/0至90/10，和0.1％AcOH)纯化，以提供标题化合物。
方法J8：串联甲基化和皂化
将在矿物油中的60％NaH(6.0当量)添加到酯/醇或2-氧-1，2-二氢吡啶-4-基/酯(1当量)在THF中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌5分钟，并添加C1-C6烷基卤化物(6.0当量)。将反应混合物在RT搅拌1至24小时，并且然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化以给出醚/羧酸或1-甲基-2-氧-1，2-二氢吡啶-4-基/甲酸。
中间体A162：1-环己基-3-异丙基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将在矿物油中的60％NaH(24mg，0.60mmol，6.0当量)添加至E134(42mg，0.10mmol)在THF(1mL)中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌5分钟，并添加甲基碘(0.037mL，0.60mmol，6.0当量)。将反应混合物在RT搅拌16小时，并且然后浓缩。通过硅胶色谱法(DCM/MeOH：100/0至90/10)纯化残余物，以给出标题化合物。
方法J9：由胺形成酰胺或氨基甲酸酯
R″＝C1-C6烷基或O-C1-C6烷基
在叔胺碱或无机碳酸盐碱存在下，在0℃至环境温度，经0.5小时至4小时，R2或R3位置处的杂环胺可以与酰氯或氯甲酸酯(溶于二氯甲烷、四氢呋喃或DMF等溶剂中)反应。将反应混合物进行萃取处理和/或通过快速色谱法或通过制备型HPLC进行色谱纯化。
中间体A225：4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲氧基]-3-环丁基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
在0℃，向在无水二氯甲烷(10mL)中的作为三氟乙酸盐的A261(0.43g，0.83mmol，1当量)中添加三乙基胺(0.69mL，4.98mmol，6当量)，接着添加乙酰氯(CAS75-36-5，119μL，1.66mmol，2当量)。将该反应混合物在RT搅拌1小时。将该反应混合物用二氯甲烷和水稀释。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱剂体系：二氯甲烷/甲醇梯度从100/0至95/5)纯化，以提供标题化合物。
中间体A237：3-环丁基-4-[(1-甲氧基羰基-4-哌啶基)甲氧基]-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
在0℃，向在无水二氯甲烷(10mL)中的作为三氟乙酸盐的A261(0.43g，0.83mmol，1当量)中添加三乙胺(0.69mL，4.98mmol，6当量)，接着添加氯甲酸甲酯(CAS：79-22-1，128μL，1.66mmol，2当量)。将该反应混合物在RT搅拌1小时。将该反应混合物用二氯甲烷和水稀释。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使所得残余物在THF(1.5mL)、甲醇(1.5mL)和2M水性氢氧化钠(0.17mL)的混合物中被吸收，并在RT搅拌1.5h。将混合物在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯和水稀释并用1M HCl(0.34mL)酸化。将两个相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以提供原样使用的标题化合物。
中间体A249：1-环己基-4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-3-(1-甲氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将二异丙基乙胺(0.55mL，3.12mmol，6.0当量)和DMAP(13mg，0.104mmol，0.2当量)添加到A248(220mg，0.52mmol，1当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将该混合物冷却至0℃，并添加氯甲酸甲酯(CAS：79-22-1，81μL，0.104mmol，2.0当量)。将反应混合物升温至RT并搅拌1.5h。将反应混合物在二氯甲烷与水之间分配。将两个相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物。
方法J10：用胺对中心核进行亲核取代
LG＝Cl，OTf
在密封管或圆底烧瓶中，氯化物或三氟甲磺酸酯中间体HP(1.0当量)、作为游离碱或盐酸盐的胺(从1当量至10当量)、和DIPEA(从1当量到15当量)在无水乙腈和DMSO或N，N-二甲基乙酰胺中的混合物在从50℃至130C的温度范围加热1h至数天(至多8天)。将该反应混合物冷却至RT。将所得残余物通过沉淀纯化或通过硅胶快速色谱法纯化，以提供标题化合物，或可替代地在二氯甲烷或乙酸乙酯和水之间分配。然后将两个相分离，并将水相用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取。将合并的有机相干燥，过滤并真空浓缩，并将所得粗混合物原样使用或通过硅胶快速色谱法纯化，以提供标题化合物。
可替代地，将氯化物或三氟甲磺酸酯中间体HP(1.0当量)、作为游离碱或盐酸盐的胺(从1当量至10当量)和三乙胺(从1当量至15当量)在N，N-二甲基乙酰胺中的混合物用微波辐射在从130℃至150℃的温度范围加热5min至20min。添加DBU(1当量)，并将反应混合物再次用微波照射在130℃至150℃加热1至4小时。冷却后，收集固体，并且然后从溶剂(如乙腈)中沉淀出来。
中间体A081：3-环丁基-1-苯基-4-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将中间体HP10(328mg，1.0mmol)、1，4′-二哌啶(253mg，1.50mmol)和三乙胺(350μL，2.5mmol)在无水DMA(800μL)中的悬浮液在Initiator微波合成器中在150℃加热15分钟。添加DBU(180μL，1.2mmol)，并将反应混合物在150℃用微波辐射加热一小时45分钟，使其达到室温，用水(8mL)稀释并用1∶2 EtOAc/MTBE洗涤。将水相用3M水性柠檬酸(400μL)酸化以沉淀产物，通过过滤收集产物，用水洗涤并真空干燥，以给出标题化合物(423mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，120℃)δppm 8.32(d，J＝8.1Hz，2H)，7.54-7.48(m，2H)，7.32-7.26(m，2H)，4.02(p，J＝8.1Hz，1H)，3.63-3.58(m，2H)，3.00-2.91(m，2H)，2.63-2.57(m，4H)，2.56-2.41(m，5H)，2.16-1.91(m，4H)，1.82-1.69(m，2H)，1.60-1.51(m，4H)，1.48-1.39(m，2H)。
中间体A268：3-环丁基-4-(4-吗啉代-1-哌啶基)-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将中间体HP10(230mg，0.70mmol)、4-(哌啶-4-基)吗啉(177mg，1.05mmol)和三乙胺(245μL，1.76mmol)在无水DMA(600μL)中的悬浮液在Initiator微波合成器中在140℃加热五分钟。添加DBU(105μL，0.70mmol)，并将反应混合物在微波辐射下在140℃加热三小时，使其达到室温并通过C18柱(MeOH/H2O)过滤。浓缩滤液，并将残余固体用EtOAc洗涤，在MeCN中煮沸并使其冷却至室温。通过过滤收集固体，用乙腈冲洗并真空干燥，以给出标题化合物(305mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，90℃)δppm 8.34-8.30(m，2H)，7.54-7.48(m，2H)，7.30-7.25(m，2H)，4.00(p，J＝8.1Hz，1H)，3.62-3.58(m，4H)，3.56-3.53(m，2H)，2.97-2.89(m，1H)，2.76-2.68(m，1H)，2.56-2.51(m，4H)，2.45-2.41(m，3H)，2.11-1.94(m，4H)，1.85-1.77(m，1H)，1.74-1.63(m，2H)，1.55-1.44(m，1H)。
中间体A270：3-环丁基-4-[4-(2-吗啉代乙基)-1-哌啶基]-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将中间体HP10(164mg，0.50mmol)、4-(2-(哌啶-4-基)乙基)吗啉(149mg，0.75mmol)和三乙胺(175μL，1.26mmol)在无水DMA(400μL)中的悬浮液在Initiator微波合成器中在150℃加热十五分钟。添加DBU(90μL，0.60mmol)，并将反应混合物在150℃用微波辐射加热一小时，使其达到室温，用水(8mL)稀释并浓缩。将残余物在乙腈中浆化并通过过滤收集固体，以给出标题化合物(155mg)。
中间体A284：3-环丁基-4-[(3R)-3-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将4-氯-3-环丁基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(HP10，164mg，0.50mmol)、(R)-哌啶-3-基甲醇(86mg，0.75mmol)和三乙胺(175μL，1.26mmol)在无水DMA(400μL)中的悬浮液在微波反应器中在150℃加热十五分钟。添加DBU(90μL，0.60mmol)，并将反应混合物在反应器中在150℃加热一小时，使其达到室温，用水(8mL)稀释，浓缩，并通过制备型HPLC在T3柱(30mm×100mm)上用在10mM水性乙酸铵中的20％至100％乙腈梯度纯化，以给出标题化合物(156mg)。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 7.84(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21-7.13(m，3H)，6.92(t，J＝7.4Hz，1H)，3.81(tt，J＝8.5，8.4Hz，1H)，3.54-3.46(m，1H)，3.43-3.20(m，3H)，2.57-2.24(m，6H)，2.04-1.88(m，2H)，1.84-1.71(m，1H)，1.63-1.49(m，3H)，0.95-0.79(m，1H)。
中间体A408：1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将4-氯-1-(4-氟苯基)-3-异丙基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(267mg，0.80mmol，HP11)、4-吗啉代哌啶(204mg，1.2mmol)和三乙胺(280μL，2.0mmol)在无水DMA(700μL)中的悬浮液在微波反应器中在150℃加热十五分钟。添加DBU(145μL，0.96mmol)，并将反应混合物在150℃加热两小时，使其达到室温，用水(7mL)稀释并用1∶2 EtOAc/MTBE洗涤两次。将水相用水性柠檬酸酸化至pH 5，并通过过滤收集固体，用水洗涤并真空干燥，以给出标题化合物。
化合物A413.：3-环丁基-4-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
向HP10(0.502g，1.532mmol)和4-哌啶甲醇(0.441g，3.83mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(DMA，1.5mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(1.5mL，8.59mmol)，并且然后将反应混合物在150℃搅拌12小时。然后将反应混合物在二氯甲烷和1N HCl之间分配。将有机级分分离，经无水硫酸钠干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物在硅胶上纯化，用0-5％MeOH/DCM的梯度洗脱，以给出标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.41(qd，J＝12.2，3.7Hz，2H)，1.60(dtdd，J＝13.2，10.0，6.2，3.6Hz，1H)，1.83(dd，J＝13.3，3.4Hz，2H)，1.87-2.12(m，3H)，2.36(dtd，J＝11.8，8.5，3.1Hz，2H)，2.51(dd，J＝9.3，2.3Hz，1H)，2.76-2.96(m，2H)，3.54(dd，J＝9.4，6.2Hz，2H)，3.94(p，J＝8.4Hz，1H)，4.55(s，1H)，7.24-7.33(m，2H)，7.47-7.58(m，2H)，8.30(d，J＝8.0Hz，2H)。
方法J11：串联亲核取代/皂化
Rm：异丙基、乙基
将中间体酯(1当量)悬浮于用于亲核取代的适当醇和THF的混合物中。添加1NNaOH(17-19当量)，并将反应混合物在RT或50℃搅拌直至观察到完全转化。添加1N HCl(2当量)和磷酸盐缓冲溶液(pH 6.2)。将混合物减压浓缩，并将粗残余物在水和二氯甲烷之间分配。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以给出标题化合物。
A343：3-环丁基-1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将中间体酯E422(30mg，57μmol)悬浮于乙醇(8mL)和THF(3mL)的混合物中。添加1NNaOH(1mL，1mmol)，并将反应混合物在RT搅拌2小时。添加1N HCl(1mL，1mmol)和磷酸盐缓冲溶液(pH 6.2，5mL)。将混合物减压浓缩，并将粗残余物在水和二氯甲烷之间分配。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以给出标题化合物，A343。
方法J12：氟吡啶上的SNAr
将(6-氟-吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(1当量)与在NMP中的胺(1.05当量)和DIPEA(1.25当量)在100℃一起加热18小时。用EtOAc和水稀释混合物。分离有机层以及随后的浓缩得到所需产物。
化合物A405：3-环丁基-1-环己基-4-[6-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将3-环丁基-1-环己基-4-(6-氟-吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(200mg，0.51mmol)与在NMP(2mL)中的1-环丙基哌嗪([20327-23-5]，64μL，0.53mmol)和DIPEA(110μL，0.64mmol)一起在100℃加热18小时。将该混合物用EtOAc和水稀释。分离有机层以及随后的浓缩产生标题化合物。
方法J13：用烷基-BF3盐进行铃木反应(Suzuki)
LG3是适用于偶联反应的离去基团
Gx是-G3B或-G3B-L1-G3C
将芳基卤化物(1当量)与在THF/H2O(10/1)的混合物中的烷基-BF 3盐(1.5当量)、Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS 95464-05-4，0.05当量)和Cs2CO3(3当量)一起混合。将混合物置于N2气氛下并在80℃加热过夜。
如果该方法是在酯上进行的，则可以通过添加LiOH(2当量)并在50℃加热将该酯随后水解成酸。通过用柠檬酸酸化至pH＝6并用EtOAc萃取来分离标题化合物。浓缩，可能随后进行色谱纯化，得到标题化合物。
化合物A361：3-环丁基-1-(4-氟-苯基)-4-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将HP19(352mg，0.98mmol)与在THF/H2O(10/1，5mL)的混合物中的三氟{[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲基}硼酸钾(426mg，1.47mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS 95464-05-4，40mg，0.05mmol)和Cs2CO3(959mg，2.94mmol)一起混合。将混合物置于N2气氛下并在80℃加热过夜。接下来，添加LiOH(82mg，2mmol)，并将混合物在50℃加热。通过用柠檬酸酸化至pH＝6并用EtOAc萃取来分离标题化合物。浓缩，接着进行自动化制备型色谱纯化，以给出标题化合物。
方法J14：铃木反应和随后的水解反应
将芳基氯(1当量)与在水/二噁烷(1/2)的混合物中的硼酸酯(或酸)(1.5当量)、Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS 95464-05-4，0.1当量)和DIPEA(3当量)混合。将所得混合物在120℃搅拌18小时。接下来，添加LiOH(2当量)，并将混合物在40℃加热。用2M HCl溶液酸化后，用EtOAc萃取，得到有机相，将其浓缩以给出标题化合物。
化合物A365：3-环丁基-1-环己基-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的说明性合成
将中间体HP25(140mg，0.40mmol)、4-(2-吗啉代乙基)苯基硼酸(142mg，0.60mmol，CAS#1150114-55-8)、Pd(dppf)2Cl2(33mg，0.04mmol)和DIPEA(211μL，1.20mmol)在120℃在水和二噁烷的混合物(3mL，1∶2 水/二噁烷)中加热。搅拌过夜后，添加LiOH(34mg，0.81mmol)，并将所得混合物在40℃搅拌直至水解完成。接下来，将该混合物用EtOAc和水稀释。分离后，将水相用2N HCl酸化，并且随后用DCM萃取。将所得有机相干燥并浓缩，以给出标题化合物。
A271：4-[(3aR，7aS)-1-乙酰基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-3-环丁基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的合成
步骤1：外消旋-4-[(3aR，7aS)-1-(叔丁氧基羰基)八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸
将中间体HP10(164mg，0.50mmol)、叔丁基外消旋-(3aR，7aS)-八氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-甲酸酯(181mg，0.80mmol，CAS#848410-13-9)和二异丙基乙胺(175μL，1.0mmol)在DMSO(350μL)中在120℃加热一天，使其达到室温，并在EtOAc和2∶1 水/盐水(600μL)之间分配。将水相分离并用EtOAc萃取三次，并将合并的有机相用TFA酸化，浓缩并在二氧化硅上进行色谱分离(在1∶1 EtOAc/庚烷中的0.1％TFA)以给出标题化合物(274mg)。1H NMR(501Mhz，甲醇-d4)δppm 1.50(s，9H)，1.942.27(m，6H)，2.42-2.51(m，2H)，2.52-2.66(m，3H)，2.95-3.06(m，1H)，3.37-3.58(m，5H)，3.94-4.00(m，1H)，4.02-4.07(m，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.44(s，1H)，7.50-7.55(m，2H)，8.24-8.28(m，2H)。
步骤2：钠外消旋-3-环丁基-4-[(3aR，7aS)-八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
将外消旋-4-[(3aR，7aS)-1-(叔丁氧基羰基)八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(1.00g，＜1.9mmol)溶于无水CH2Cl2(8.0mL)中，用TFA(2.0mL)处理，在室温搅拌两小时，并且然后浓缩。将残余物重新溶解于CH2Cl2中，用水性K2HPO4处理并用水性NaOH碱化至pH 11+。添加盐水，并将混合物用10％MeOH/CH2Cl2萃取。将分离的有机相干燥(Na2SO4)，通过短柱的Na2SO4并浓缩，以给出标题化合物(452mg)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 1.69-1.77(m，1H)，1.98-2.21(m，5H)，2.40-2.66(m，6H)，2.94-3.01(m，2H)，3.15-3.3(m，3H)，3.32-3.36(m，1H)，4.07-4.15(m，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.38(s，1H)，7.47-7.51(m，2H)，8.35-8.38(m，2H)；MS(ESI)m/z 418(M+H)+。
步骤3：4-[(3aR，7aS)-1-乙酰基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-3-环丁基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸
将钠外消旋-3-环丁基-4-[(3aR，7aS)-八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯(209mg，0.50mmol)和N-甲基吗啉(220μL，2.0mmol)悬浮于DMF(2.5mL)中并用水冰浴冷却。滴加乙酰氯(50μL，0.70mmol)在二氯甲烷(500μL)中的溶液，并将该混合物搅拌两分钟后，除去该水冰浴。将混浊溶液在室温再搅拌三十分钟，然后用EtOAc稀释并直接置于二氧化硅上进行色谱法(EtOAc，然后0％至20％MeOH/MeCN，然后0.1％TFA/19.9％MeOH/80％MeCN)，以给出外消旋-4-[(3aR，7aS)-1-乙酰基八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-3-环丁基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(236mg)。
然后将外消旋体进行制备型超临界流体色谱分离，将该色谱设置为保持100MPa的最大背压，使用OJ-H(21×250mm)柱和在甲醇中浓度为10mg/mL的样品，使用在CO2中的35％甲醇，流速为45mL/分钟，分别提供两种对映体。洗脱的第一对映体(保留时间＝5.4分钟)和洗脱的第二对映体(保留时间＝7.4分钟)作为标题化合物(任意指定的立体化学)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，120℃)δppm 1.98(s，3H)，1.88-2.22(m，6H)，2.40-2.59(m，4H)，2.98-3.07(m，1H)，3.15-3.19(m，1H)，3.31-3.61(m，4H)，3.78-3.83(m，1H)，3.99-4.13(m，2H)，7.27-7.32(m，1H)，7.34(s，1H)，7.49-7.55(m，2H)，8.29-8.35(m，2H)。
A222：4-(4-吗啉代苯基)-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的合成
将4-(4-吗啉基)苯甲醛(CAS 1204-86-0，241mg，1.26mmol，1当量)、丙酮酸(CAS127-17-3，88μL，1.26mmol，1当量)和5-氨基-1-苯基吡唑(CAS 826-85-7，200mg，1.26mmol，1当量)在密封管中合并。添加乙酸(5mL)，并密封小瓶。在微波辐射下，将反应混合物在160℃加热20min。将反应混合物冷却并真空浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物。
表XIII.酸列表
方法X1：磺酰胺的合成
与J.Org.Chem.[有机化学杂志](1968)33(2)，897中所描述的相似的程序如下：向圆底烧瓶中填充磺酰氯和二乙醚(0.06M)，用隔膜密封并在冰浴中冷却。向冷却的溶液中缓慢添加两摩尔当量的氨的二噁烷溶液(0.5M)，并且然后去除冷浴。16小时后，将得到的非均相混合物通过滤纸过滤。通过旋转蒸发从滤液中去除挥发物，以给出磺酰胺，其不经进一步纯化即可使用。
S2：甲基3-胺磺酰基丙酸酯的说明性合成
在0℃，将氨的二噁烷溶液(0.5M，10.5mL，5.25mmol，2.05当量)添加到甲基3-(氯磺酰基)丙酸酯(CAS：15441-07-3，0.476g，2.55mmol)在二乙醚(10mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌1小时，并且然后在RT搅拌16小时。过滤反应混合物，并浓缩滤液，以给出标题化合物，其不经进一步纯化即可使用。
方法X2：磺酰胺的合成
3-吗啉代丙烷-1-磺酰胺S10的合成
步骤1：3-(吗啉-4-基)丙烷-1-磺酰基氯化物
将3-吗啉代丙磺酸(CAS：1132-61-2，0.63g，3.0mmol)添加到亚硫酰氯(4.0mL，54.8mmol，18当量)中。添加二甲基甲酰胺(0.1mL，1.2mmol，0.4当量)，并将反应混合物在RT搅拌5小时。将反应混合物用二氯甲烷(4mL)稀释并且滴加到庚烷中。发生沉淀，并去除上清液。将溶于二氯甲烷中的残余物滴入戊烷中。去除上清液，并干燥固体以给出3-吗啉代丙烷磺酰基氯化物盐酸盐。
步骤2：N，N-双[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-3-(吗啉-4-基)丙烷-1-磺酰胺
将双(2，4-二甲氧基苄基)胺(CAS：20781-23-1，0.32g，1.0mmol，1.0当量)和碳酸钾(0.28g，2.0mmol，2.0当量)添加到3-吗啉代丙烷磺酰基氯化物盐酸盐(0.26g，1.0mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌8小时。将反应混合物浓缩并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(用庚烷/乙酸乙酯(100/0至0/100)洗脱)纯化残余物，以给出N，N-双[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-3-吗啉代-丙烷-1-磺酰胺。
步骤3：3-(吗啉-4-基)丙烷-1-磺酰胺
将三氟乙酸(0.8mL，10.4mmol，39当量)添加到N，N-双[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-3-吗啉代-丙烷-1-磺酰胺(0.135g，0.27mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌16小时，并添加到饱和碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物，并且然后用二氯甲烷/异丙醇的9∶1混合物萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以给出标题化合物。
作为S10的可替代性制备，将3-氯丙烷-1-磺酰胺(3.15g，20.0mmol)、吗啉(1.84，21.0mmol)、碳酸钠(4.24g，40.0mmol)和碘化钠(300mg，2.0mmol)在70℃在无水二噁烷(70mL)中加热一天。使悬浮液冷却至室温，并且然后用MTBE冲洗通过硅藻土过滤。将滤液浓缩并在二氧化硅上进行色谱分离(0至4％浓缩水性NH4OH/CH3CN)，以给出标题化合物(1.47g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.41(s，2H)，3.70(t，J＝4.7Hz，4H)，3.23(t，J＝7.2Hz，2H)，2.54-2.43(m，6H)，2.10-2.02(m，2H)；MS(DCI)m/z 209(M+H)+。
方法X3.磺酰胺的合成
(2S)-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-磺酰胺S11的合成
可以通过Ebden等人，PCT国际申请WO 2004 011443，实例25中所述方法制备标题化合物，即用N-甲基哌啶盐酸盐取代二甲基胺盐酸盐。在5℃，向在DCM(50mL)中的1-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(5.0g)中添加二环己基碳二亚胺(5.22g)和N-羟基琥珀酰亚胺(2.91g)。将混合物在该温度搅拌16小时。过滤固体，并将滤液冷却至5℃。向该混合物中添加三乙胺(9.80mL)和N-甲基哌啶盐酸盐(4.7g)。将混合物在室温搅拌2天，添加H2O(50mL)，并分离相。将有机级分用饱和碳酸钠(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。然后将其干燥(MgSO4)并浓缩至干燥以提供叔丁基(2S)-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸酯。然后用4M水性HCl(20mL)处理，在室温搅拌3小时，并真空浓缩至干燥。然后将残余物在二噁烷中的溶液用2克的三乙胺和10克的磺酰胺处理，并将混合物回流中加热3天，然后冷却。通过过滤除去固体并用甲醇洗涤。将合并的滤液和洗涤液真空浓缩，并将残余物通过柱色谱法纯化，以给出标题化合物。
方法X4.磺酰胺的合成
4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-磺酰胺S12的合成
将(4-甲基哌嗪-1-基)(哌啶-4-基)甲酮盐酸盐在二噁烷中的溶液用5当量三乙胺和10当量磺酰胺处理并回流中加热3天。然后将混合物冷却并过滤，并将固体用甲醇洗涤。将滤液和洗涤液真空浓缩，并将残余物通过柱色谱法纯化，以给出标题化合物。
方法X4B.磺酰胺的合成
将胺盐酸盐(从1至2当量)在二噁烷中的溶液用三乙胺(从1.1至2.2当量)和磺酰胺(从1至2当量)处理并回流直至观察到完全转化。然后将混合物冷却至RT，并将残余物通过快速柱色谱法纯化，以给出所需的磺酰胺衍生物。
化合物S14的说明性合成
将3-甲氧基吡咯烷盐酸盐([136725-50-3]，136mg，0.98mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液用三乙胺(0.2mL，1.4mmol)和磺酰胺(7803-58-9，130mg，1.3mmol)处理，并将混合物回流16小时。然后将混合物冷却至RT，并将残余物通过柱色谱法(用DCM/MeOH(9/1)洗脱)纯化，以给出标题化合物。
方法X5.磺酰胺的合成
步骤1：苄基(氯磺酰基)氨基甲酸酯
将氯磺酰基异氰酸酯([1189-71-5]，1当量)在无水DCM(2.5体积)中的溶液在氩气氛下在冰浴中冷却。在15分钟时间段内滴加苄基醇([100-51-6]，1当量)。将反应混合物搅拌5分钟并使其升温至RT。通过添加正戊烷，当不再有起始材料残留时，处理反应混合物。过滤沉淀，用正戊烷洗涤，并在40℃减压干燥，以给出标题化合物。
步骤2：N-苄氧基羰基保护的磺酰胺
将胺(1当量)和N，N-二异丙基乙胺(1.2当量)在无水DCM(10体积)中的溶液在氩气氛下在冰浴中冷却。添加来自步骤1的化合物(1.2当量)，并且5分钟后，使溶液升温至RT。通过添加水，当不再有起始材料残留时，处理反应混合物。将有机相稀释，分离并依次用1MHCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗样品通过快速柱色谱法纯化或悬浮于正庚烷/乙酸乙酯(9/1)的混合物中，回流15分钟，并且然后使其冷却至RT。通过过滤收集沉淀，用正庚烷/乙酸乙酯(9/1)的混合物洗涤，并在40℃减压下干燥，以给出所需的N-苄氧基羰基保护的磺酰胺。
步骤3：N-去保护的磺酰胺
将N-苄氧基羰基保护的磺酰胺(1当量)在THF或MeOH(20体积)中的溶液用氮气脱气。添加20％Pd(OH)2w/w，并将反应混合物用H2吹扫。将混合物在氢气氛下(气囊)在室温搅拌直至不再观察到起始材料。如有必要，再添加20％Pd(OH)2。将反应混合物经硅藻土垫(其用THF或MeOH洗涤)过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC或通过快速柱色谱法纯化或原样在下一步中使用。
中间体S15：4-(甲氧基甲基)哌啶-1-磺酰胺的说明性合成
步骤1：苄基(氯磺酰基)氨基甲酸酯
将氯磺酰基异氰酸酯([1189-71-5]，8.1g，57.4mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液在氩气氛下在冰浴中冷却。在15分钟时间段内滴加苄基醇([100-51-6]，5.9mL，57.4mmol)。将反应混合物搅拌5分钟并使其升温至RT。10分钟后，添加正戊烷(20mL)，并将所得混合物在RT搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀，用正戊烷洗涤，并在40℃减压干燥，以给出标题化合物。
步骤2：苄基[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-磺酰基]氨基甲酸酯
将4-(甲氧基甲基)哌啶盐酸盐([399580-55-3]，1.0g，6.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.3mL，13.3mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液在氩气氛下在冰浴中冷却。添加来自步骤1的苄基(氯磺酰基)氨基甲酸酯(1.8g，7.2mmol)，并且5分钟后，使溶液升温至RT。3小时后，添加水(10mL)和DCM(10mL)，并且继续搅拌15分钟。将有机相分离，依次用1M HCl水溶液(2×10mL)和饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法(用DCM/MeOH梯度洗脱)纯化残余物，以给出标题化合物。
步骤3：4-(甲氧基甲基)哌啶-1-磺酰胺
将来自步骤2的化合物(570mg，1.8mmol)在THF(11mL)中的溶液用氮气脱气。添加20％Pd(OH)2(w/w，114mg)，并将反应混合物用H2吹扫。在氢气氛下(气囊)，将混合物在RT搅拌20小时。将反应混合物经硅藻土垫(其用THF洗涤)过滤。将滤液真空浓缩，以给出标题化合物。
表XIV.磺酰胺列表
方法Y1：从羧酸合成酰基磺酰胺和酰基氨基磺酸酯
在RT，将EDC·HCl(CAS 25952-538，1.0当量至4.0当量)添加至搅拌的羧酸、磺酰胺或氨基磺酸酯(从1.0当量至4.0当量)和4-(二甲基氨基)吡啶(CAS 1122-58-3，从0.1当量至2.0当量)在二氯甲烷或/和THF或/和丙酮或/和乙腈中的溶液中。在RT搅拌反应混合物直至观察到完全转化。可以处理反应混合物或可以蒸发溶剂，并将残余物通过沉淀、通过快速柱色谱法或通过制备型HPLC纯化，以产生标题酰基磺酰胺或酰基硫酰胺。为了处理反应混合物，可以蒸发溶剂，并且然后将残余物在二氯甲烷和水之间分配。将有机相依次用饱和NaHCO3水溶液、0.5N水性HCl和盐水洗涤。将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。可替代地，可以将反应混合物在没有进行萃取处理的情况下进行浓缩。通过沉淀、快速柱层析或制备型HPLC纯化残余物，以得到标题酰基磺酰胺或酰基氨基磺酸酯。
或者，可以按照以下方式制备酰基磺酰胺或酰基氨基磺酸酯。可以将羧酸(1当量)在二氯甲烷、二氯乙烷或二甲基甲酰胺中的溶液用碳二咪唑(1当量至2.5当量)处理，在环境温度至65℃搅拌从0.5小时至3小时。然后可以添加磺酰胺或氨基磺酸酯(1当量至3当量)和任选的双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、氢化钠或三乙胺，接着添加1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯(1当量至3当量)和任选的4-(二甲基氨基)吡啶(1当量至2当量)，并将反应混合物在20℃至60℃搅拌2至16小时。然后可以浓缩反应混合物并纯化残余物。
化合物71：4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
在RT，将EDC·HCl(CAS 25952-538，24.6g，128.3mmol)添加至搅拌的中间体A056(30.7g，64.1mmol)、甲磺酰胺(CAS 3144-09-0，12.2g，128.3mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(CAS 1122-58-3，3.1g，25.7mmol)在DCM(1L)中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌1.5小时。将该溶液用DCM(700mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)、0.5N水性HCl(500mL)和NaCl饱和水溶液(500mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗样品通过快速柱色谱法(用DCM/乙酸乙酯洗脱)纯化。将化合物悬浮于乙腈中并回流直至完全溶解。将温热的溶液倒入热水(700mL)中，并将混合物回流2小时。在80℃的氮气流下，将反应体积减少至三分之一。通过过滤收集沉淀，并在40℃减压干燥。
化合物256：3-环丁基-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
向填充有搅拌棒的4mL小瓶中添加溶于600μL的二氯乙烷中的3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(A 136，40mg，0.095mmol)，接着添加在600μL的二氯乙烷中的碳二咪唑(34mg，0.21mmol)。将混合物在42℃搅拌两小时。然后添加2-甲氧基乙烷磺酰胺(40mg，3当量，0.28mmol)，接着添加1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯(43μL，3当量，0.28mmol)。将所得混合物在60℃加热16小时。反应完成后，将反应混合物浓缩，溶于DMSO中，并通过反相HPLC(C18，0-100％CH3CN/水(0.1％TFA))纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/min(0-0.5min 10％A，0.5-6.0min线性梯度10％-100％A，6.0-7.0min 100％A，7.0-8.0min线性梯度100％-10％A)，以提供标题化合物。
化合物328：3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
将3-环丁基-4-(4-吗啉代-1-哌啶基)-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(A268，139mg，0.30mmol)和羰基二咪唑(73mg，0.45mmol)在无水DMF(2mL)中在室温搅拌50分钟。然后添加甲烷磺酰胺(57mg，0.60mmol)，接着添加三乙胺(125μL，0.90mmol)，并将悬浮液搅拌过夜。向该悬浮液中滴加DBU(45μL，0.30mmol)，将其搅拌超过四十分钟，然后添加另外的DBU(22.5μL，0.15mmol)并将该溶液在50℃加热4小时以上。然后通过制备型HPLC在制备性T3柱(30mm×100mm)上用在10mM水性乙酸铵中的20％至100％乙腈梯度以40mL/min纯化反应混合物，以给出标题化合物(70mg)。
化合物331：3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
将3-环丁基-4-[4-(2-吗啉代乙基)-1-哌啶基]-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(A270，118mg，0.24mmol)和羰基二咪唑(78mg，0.48mmol)在无水DMF(1.5mL)中在室温搅拌一小时。然后添加甲烷磺酰胺(46mg，0.48mmol)和三乙胺(67μL，0.48mmol)，接着缓慢滴加DBU(54μL，0.36mmol)。将反应混合物再搅拌约30分钟，用水(8mL)稀释，浓缩并通过制备型HPLC在制备性T3柱(30mm×100mm)上用在10mM水性乙酸铵中的20％至100％乙腈梯度以40mL/min纯化反应混合物，以给出标题化合物(46mg)。
化合物332：4-[(3aR，7aS)-1-乙酰基八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-3-环丁基-N-[3-(吗啉-4-基)丙烷-1-磺酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
将4-[(3aR，7aS)-1-乙酰基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-3-环丁基-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(A271，＜0.5mmol)和羰基二咪唑(243mg，1.5mmol)在无水DMF(4mL)中在室温搅拌1小时。然后添加三乙胺(210μL，1.5mmol)和3-(吗啉-4-基)丙烷-1-磺酰胺(S10，313mg，1.5mmol)在无水乙腈(400μL)中的溶液，接着缓慢滴加DBU(75μL，0.50mmol)。将反应混合物搅拌1小时，滴加更多的DBU(45μL，0.30mmol)，并将反应混合物再搅拌1小时，然后用水(20mL)稀释，浓缩并通过制备型HPLC在制备性T3柱(30mm×100mm)上用在10mM水性乙酸铵中的5％至100％乙腈梯度以40mL/min纯化反应混合物，以给出标题化合物(74mg)。
化合物347：3-环丁基-N-[3-(吗啉-4-基)丙烷-1-磺酰基]-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
将3-环丁基-1-苯基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(A148，102mg，0.25mmol)和羰基二咪唑(61mg，0.38mmol)在无水DMF(1.6mL)中在室温搅拌一小时。然后添加3-(吗啉-4-基)丙烷-1-磺酰胺(S10，104mg，0.50mmol)在DMF(0.4mL)和三乙胺(70μL，0.50mmol)中的溶液，接着缓慢滴加DBU(56μL，0.37mmol)。将反应混合物再搅拌三十分钟，用水(8mL)稀释，浓缩并通过制备型HPLC在T3柱(30mm×100mm)上用在10mM水性乙酸铵中的30％至60％乙腈梯度以50mL/min纯化反应混合物，以给出标题化合物(61mg)。
化合物349：3-环丁基-4-[(3R)-3-(羟基甲基)哌啶-1-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
将3-环丁基-4-[(3R)-3-(羟基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(A284，57mg，0.14mmol)和羰基二咪唑(46mg，0.28mmol)在无水DMF(1.0mL)中在室温搅拌约一小时。然后添加甲烷磺酰胺(27mg，0.28mmol)和三乙胺(39μL，0.28mmol)，接着缓慢滴加DBU(31.5μL，0.21mmol)。将反应混合物搅拌超过30分钟，用水(8mL)稀释，浓缩并通过制备型HPLC在T3 C18柱(30×150mm)上用在10mM水性乙酸铵中的30％至60％乙腈梯度以50mL/min纯化反应混合物，以给出标题化合物(17mg)。
化合物350：3-环丁基-4-[(3R)-3-(羟基甲基)哌啶-1-基]-N-[3-(吗啉-4-基)丙烷-1-磺酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
将3-环丁基-4-[(3R)-3-(羟基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(A284，61mg，0.15mmol)和羰基二咪唑(49mg，0.30mmol)在无水DMF(1.0mL)中在室温搅拌约一小时。然后添加3-(吗啉-4-基)丙烷-1-磺酰胺(S10，63mg，0.30mmol)在无水乙腈(200μL)和三乙胺(42μL，0.30mmol)中的溶液，接着缓慢滴加DBU(34μL，0.23mmol)。将反应混合物搅拌超过30分钟，用水(8mL)稀释，浓缩并通过制备型HPLC在T3C18柱(30×150mm)上用在10mM水性乙酸铵中的40％至70％乙腈梯度以50mL/min纯化反应混合物，以给出标题化合物(30mg)。
化合物365：4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
将3-环丁基-1-苯基-4-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(A081，51mg，0.11mmol)和羰基二咪唑(28mg，0.17mmol)在无水DMF(600μL)中在室温搅拌1小时。然后添加甲烷磺酰胺(21mg，0.22mmol)和三乙胺(31μL，0.22mmol)，接着添加DBU(25.5μL，0.17mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，用水(5mL)稀释，浓缩并通过制备型HPLC在SunfireTM C8柱(30×150mm)上用在10mM水性乙酸铵中的30％至60％乙腈梯度以50mL/min纯化反应混合物，以给出标题化合物(30mg)。
化合物411：1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
将1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(A408，70mg，0.15mmol)和羰基二咪唑(37mg，0.23mmol)在无水DMF(800μL)中在室温搅拌1小时。然后添加甲烷磺酰胺(29mg，0.30mmol)和三乙胺(42μL，0.30mmol)，接着缓慢添加DBU(34μL，0.23mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，用甲醇稀释并通过制备型HPLC在SunfireTM C8柱(30×150mm)上用在10mM水性乙酸铵中的30％至60％乙腈梯度纯化反应混合物，以给出标题化合物。
化合物413：N-(乙烷磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
将1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(A408，70mg，0.15mmol)和羰基二咪唑(37mg，0.23mmol)在无水DMF(800μL)中在室温搅拌1小时。然后添加乙烷磺酰胺(33mg，0.30mmol)和三乙胺(42μL，0.30mmol)，接着缓慢添加DBU(34μL，0.23mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，用甲醇稀释并通过制备型HPLC在SunfireTM C8柱(30×150mm)上用在10mM水性乙酸铵中的30％至60％乙腈梯度纯化反应混合物，以给出标题化合物。
化合物414：N-(环丙烷磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
将1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(A408，70mg，0.15mmol)和羰基二咪唑(37mg，0.23mmol)在无水DMF(800μL)中在室温搅拌1小时。然后添加环丙烷磺酰胺(36mg，0.30mmol)和三乙胺(42μL，0.30mmol)，接着缓慢添加DBU(34μL，0.23mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，用甲醇稀释并通过制备型HPLC在SunfireTM C8柱(30×150mm)上用在10mM水性乙酸铵中的30％至60％乙腈梯度纯化反应混合物，以给出标题化合物。
化合物427：4-([1，4′二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-N-(乙烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
将3-环丁基-1-苯基-4-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(A081，92mg，0.20mmol)和羰基二咪唑(49mg，0.30mmol)在无水DMF(1.0mL)中在室温搅拌90分钟。然后添加乙烷磺酰胺(44mg，0.40mmol)和三乙胺(56μL，0.40mmol)，接着，将近15分钟后，缓慢添加DBU(45μL，0.30mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，用甲醇稀释并通过制备型HPLC在SunfireTM C8柱(30×150mm)上用在10mM水性乙酸铵中的40％至70％乙腈梯度纯化反应混合物，以给出标题化合物。
化合物428：4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-N-(环丙烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
将3-环丁基-1-苯基-4-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(A081，92mg，0.20mmol)和羰基二咪唑(49mg，0.30mmol)在无水DMF(1.0mL)中在室温搅拌90分钟。然后添加环丙烷磺酰胺(49mg，0.40mmol)和三乙胺(56μL，0.40mmol)，接着，将近15分钟后，缓慢添加DBU(45μL，0.30mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，用甲醇稀释并通过制备型HPLC在SunfireTM C8柱(30×150mm)上用在10mM水性乙酸铵中的30％至60％乙腈梯度纯化反应混合物，以给出标题化合物。
化合物454：4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-N-[3-(吗啉-4-基)丙烷-1-磺酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
向3-环丁基-1-苯基-4-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(46mg，0.10mmol，A081)和羰基二咪唑(29mg，0.18mmol)在无水DMF(400μL)中的悬浮液中添加吡啶(81μL，1.0mmol)。将混合物在室温搅拌近10分钟，并且然后在50℃再搅拌15分钟，然后使其达到室温。在单独的小瓶中，在氮气下，将3-吗啉代丙烷-1-磺酰胺(42mg，0.20mmol)溶于无水DMF(400μL)中，并用在THF中的1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(190μL，0.19mmol)处理，搅拌十分钟，以给出悬浮液然后用第一个小瓶的内容物(用DMF(200μL)冲洗转移)逐滴处理。将混合物在室温搅拌三天，用甲醇稀释并通过制备型HPLC在SunfireTM C8柱(30×150mm)上用在10mM水性乙酸铵中的35％至65％乙腈梯度纯化反应混合物，以给出标题化合物。
化合物658：3-环丁基-N-(乙烷磺酰基)-N-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
将溶于二氯甲烷(500μL)中的3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(45mg，0.10mmol，A409)用在二氯甲烷(500μL)、二甲基氨基吡啶(24mg，0.2mmol)和N-甲基乙烷磺酰胺(13mg，0.11mmol)中的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(18mg，0.12mmol)处理。然后将该混合物在室温搅拌过夜。浓缩混合物，并将残余物溶解于DMSO中，并通过反相HPLC(C18，0-100％CH3CN/水(0.1％TFA))纯化。使用乙腈(A)和在水的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-6.0分钟线性梯度10-100％A，6.0-7.0分钟100％A，7.0-8.0分钟线性梯度100％-10％A)，得到标题化合物。
方法Y2：酰基磺酰胺的合成
化合物289和298：3-({3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}胺磺酰基)丙酸和3-环丁基-N-[3-(二甲基氨基)-3-氧丙烷-1-磺酰基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的合成
步骤1：3-({3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}胺磺酰基)丙酸
将LiOH(0.0189g，0.45mmol，2.1当量)在H2O(1mL)中的溶液添加到化合物288(0.123g，0.216mmol)在THF中的溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，并且然后浓缩。将残余物在二氯甲烷(100mL)和水性H3PO4/NaH2PO4缓冲液(1.0M，pH 2，100mL)之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以给出化合物289(羧酸)。
步骤2：3-环丁基-N-[3-(二甲基氨基)-3-氧丙烷-1-磺酰基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺
将BOP(CAS：56602-33-6，0.037g，0.084mmol，1.2当量)添加到化合物289(0.0378g，0.0680mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中。10分钟后，添加二甲基胺的THF溶液(2.0M，0.25mL，0.50mmol，7.3当量)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物填充到硅胶柱中并用CH2Cl2/iPrOH(20∶1)洗脱以产生标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δppm 7.99(d，J＝8.25，2H)，7.51(t，J＝8.0Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.32(t，J＝7.4，1H)，3.98(pent，J＝8.4Hz，1H)，3.67-3.59(m，2H)，3.50(t，J＝6.5Hz，2H)，3.40-3.33(m，2H)，3.37(s，3H)，3.14(t，J＝6.5Hz，2H)，2.94-2.84(m，2H)，2.6-2.49(m，2H)，2.44-2.34(m，2H)，2.38(s，6H)，2.12-1.79(m，5H)，1.60-1.48(m，2H)
方法Y3：酰基磺酰胺的合成
将碘化钾(0.3当量)添加到烷基氯在乙腈中的溶液中。添加胺(15至20当量)，并密封小瓶。将该反应混合物在RT或50℃搅拌16小时。浓缩后，将残余物在水和二氯甲烷之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤、并且真空浓缩。如果需要，通过在戊烷中沉淀或通过硅胶色谱法纯化残余物。
化合物290：N-[3-(二甲基氨基)丙烷-1-磺酰基]-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
将KI(2mg，0.012mmol，0.3当量)添加到N-(3-氯丙基磺酰基)-1-(4-氟苯基)-3-异丙基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺(AC01，20mg，0.035mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中。将小瓶密封，并将反应混合物用气态二甲胺饱和。将反应混合物在RT搅拌16小时。浓缩后，将残余物在水和二氯甲烷之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以给出标题化合物。
方法Y4：通过甲酰胺合成
步骤1：将草酰氯(0.40mL，4.7mmol，9.6当量)和一滴二甲基甲酰胺添加到羧酸(0.49mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。泡腾停止后，将小瓶密封，并将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，并向残余物中添加氨的二噁烷溶液(0.5M，10.0mL，5.0mmol，10当量)。1小时后，通过旋转蒸发除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯，4∶1)纯化，以给出中间体甲酰胺。
步骤2：将NaH(在矿物油中60％，21当量至50当量)添加到甲酰胺在干燥THF中的溶液中。泡腾停止后，添加磺酰氯(1.4至2.0当量)。将反应混合物在室温搅拌几小时。缓慢添加苹果酸酯缓冲液的水溶液(1.0M苹果酸钠/苹果酸二钠，pH 4.5，4mL)。5分钟后，将混合物与氯仿或二氯甲烷合并并搅拌。收集有机相并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC或通过快速柱色谱纯化，以给出标题化合物。
化合物287：3-环丁基-N-(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-
1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
步骤1：将草酰氯(0.40mL，4.7mmol，9.6当量)和一滴二甲基甲酰胺添加到A136(0.207g，0.49mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。泡腾停止后，将小瓶密封，并将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物浓缩，并向残余物中添加氨的二噁烷溶液(0.5M，10.0mL，5.0mmol，10当量)。1小时后，通过旋转蒸发除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱法(CH2Cl2/EtOAc，4∶1)纯化以给出3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺。
步骤2：将NaH(在矿物油中60％，0.080g，2.0mmol，21当量)添加到3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺(0.041g，0.098mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液中。冒泡停止后，添加3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰氯(CAS：877861-76-2，0.038g，0.19mmol，1.9当量)。将反应混合物在室温搅拌16h。缓慢添加苹果酸酯缓冲液的水溶液(1.0M苹果酸钠/苹果酸二钠，pH 4.5，4mL)。5分钟后，将混合物与氯仿混合并搅拌。收集有机相并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出标题化合物。
方法Y5：从羧酸氯化物合成酰基磺酰胺或酰基硫酰胺
在0℃，将草酰氯(CAS79-37-8，1.5当量)和3滴二甲基甲酰胺添加到羧酸在二氯甲烷中的溶液中。在室温搅拌1h后，添加另外的草酰氯(CAS 79-37-8，1.5当量)。搅拌30分钟后，将反应混合物冷却至0℃，并添加磺酰胺(3.0当量)，然后添加三乙胺(2.0当量)。将反应混合物在室温搅拌3h，并且然后真空浓缩。将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机相经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过添加二乙醚/戊烷的混合物使溶于二氯甲烷中的残余物沉淀。将通过过滤收集的固体通过硅胶色谱法纯化，以给出标题化合物。
可替代地，将草酰氯(5当量至10当量)添加到羧酸(1当量)在二氯甲烷中的混合物中，然后在环境温度搅拌8至24小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并浓缩数次，然后在真空下干燥。然后将羧酸氯化物(1当量)与在二氯甲烷中的磺酰胺(2当量)和三乙胺(2.5当量至5当量)在环境温度伴随搅拌在1小时至24小时内合并。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化。
化合物3：3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-N-(三氟甲烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
在0℃，将草酰氯(CAS 79-37-8，0.012mL，0.15mmol，1.5当量)和3滴二甲基甲酰胺添加到A002(41mg，0.1mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。在室温搅拌1h后，添加另外的草酰氯(CAS 79-37-8，0.012mL，0.15mmol，1.5当量)。搅拌30分钟后，将反应混合物冷却至0℃，并添加三氟甲烷磺酰胺(CAS 421-85-2，48mg，0.3mmol，3.0当量)，然后添加三乙胺(0.029mL，0.2mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温搅拌3h，并且然后真空浓缩。将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机相经MgSO4干燥、过滤、并且浓缩。通过添加二乙醚/戊烷的混合物使溶于二氯甲烷中的残余物沉淀。通过硅胶色谱法(庚烷/EtOAc100/0至0/100)纯化通过过滤收集的固体，以给出标题化合物。
化合物383：3-环丁基-N-(吗啉-4-磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
将3-环丁基-4-(4-吗啉代-1-哌啶基)-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(A268，0.0511g，0.111mmol)和(COCl)2(18μL，0.206mmol)在CH2Cl2(0.40mL)中的悬浮液与催化性DMF一起搅拌90分钟，浓缩并再次溶解于CH2Cl2(0.40mL)中。向该混合物中添加吗啉-4-磺酰胺(0.0213g，0.128mmol)、DMAP(0.0141g，0.115mmol)和三乙胺(18μL，0.129mmol)，并搅拌混合物过夜。然后将该反应混合物用饱和NaHCO3稀释，用CH2Cl2萃取，浓缩，并在硅胶上色谱分离(25％丙酮/CH2Cl2)并再次色谱分离(2.5％CH3OH/CH2Cl2)并沉淀(甲醇/甲基叔丁基醚)以给出标题化合物(0.0267g，0.044mmol，40％产率)。
化合物432：3-环丁基-N-[甲基(丙基)胺磺酰基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
向小瓶中填充溶于500μL的二氯甲烷中的3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基氯化物(35mg，0.08mmol，如下面关于合成化合物437所述进行制备)，接着填充在500μL的二氯甲烷和纯三乙胺(38μL，4当量，0.32mmol)中的N-甲基-N-丙基磺酰胺(2当量，0.15mmol)。然后将混合物在室温搅拌一小时。反应完成后，浓缩混合物，并将残余物溶解于DMSO中，并通过反相HPLC(C18，0-100％CH3CN/水(0.1％TFA))纯化。使用乙腈(A)和在水的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-6.0分钟线性梯度10％-100％A，6.0-7.0分钟100％A，7.0-8.0分钟线性梯度100％-10％A)，以提供标题化合物。
化合物437：3-环丁基-N-(乙烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
向3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(A409，0.8117g，1.759mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液中滴加草酰氯(1mL，11.4mmol)，并将混合物在RT搅拌过夜。用更多的二氯甲烷(11mL)稀释反应混合物并真空浓缩。将这个过程再重复两次。将所得黄色固体物料保持在真空下一小时以给出3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基氯化物。
向3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基氯化物(0.050g，0.104mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的悬浮液中添加乙烷磺酰胺(0.023g，0.208mmol)和三乙胺(0.051mL，0.365mmol)，并将混合物在RT搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩并通过制备型HPLC在SunfireTM C8柱(30×150mm)上用逐步上升的在10mM水性乙酸铵中的乙腈梯度纯化反应混合物，以给出标题化合物。
方法Y6：保护基团去除
本领域技术人员已知的保护性基团可以使用已知能去除这类保护性基团的适当程序去除。下面的实例中提供了选择保护性基团去除的具体说明。
苄基醚去除
化合物366：3-环丁基-N-(2-羟基乙烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
将AC05(8mg，0.013mmol)在THF(5mL)中的溶液用氮气脱气。添加氢氧化钯(2mg，25％w/w)，并将反应混合物在氢气氛下(气囊)搅拌3小时。然后在硅藻土上过滤反应混合物，并将滤液真空浓缩。通过添加到庚烷中将溶于二氯甲烷(1mL)中的残余物沉淀。将收集的固体真空干燥，以产生标题化合物。
化合物105：1-[3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
将AC02(38mg，0.06mmol)在EtOH/THF(1/2mL)的混合物中的溶液用氮气脱气。添加10％Pd/C(5mg)。将反应混合物用H2脱气5min，并且然后在氢气氛下(气囊)在室温搅拌48小时。添加另外的10％Pd/C(5mg)，并将反应混合物在室温在氢气氛下搅拌18小时。将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出标题化合物。
苄基氨基甲酸酯去除
化合物368：3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-N-(哌啶-4-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
将AC03(60mg，0.09mmol)在乙醇(10mL)中的溶液用氮气脱气。添加氢氧化钯(15mg，25％w/w)，并将反应混合物在RT在氢气氛下(气囊)搅拌16小时。过滤反应混合物，并将滤饼用THF、MeOH和氯仿洗涤。将滤液在真空中浓缩。通过添加二乙醚和戊烷的混合物使溶于二氯甲烷中的残余物沉淀。将获得的固体真空干燥，以产生标题化合物。
邻苯二甲酰亚胺去除
化合物261：N-(2-氨基乙烷磺酰基)-3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
将水合肼(在水中50％至60％，0.015mL，0.2mmol，6.7当量)添加到3-环丁基-N-[2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基磺酰基]-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺(化合物260，20mg，0.03mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中。将反应混合物回流3小时，并且然后真空浓缩。将残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机相经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/丙酮95/5至85/15)纯化残余物，以给出标题化合物。
叔丁基氨基甲酸酯去除
化合物258：4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-3-[(哌啶-4-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
将三氟乙酸(0.1mL，1.0mmol，23当量)添加到叔丁基4-[4-[6-(4-氰基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-6-(甲基磺酰基氨甲酰基)-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]氧基哌啶-1-甲酸酯(化合物259，30mg，0.043mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌直至反应完成。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤并干燥，以产生标题化合物。
化合物631：1-环己基-4-[4-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2*1H)-羰基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
将AC15(18mg，26μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中并添加在二噁烷中的4M HCl(0.5mL，2mmol)。将该溶液在室温搅拌两小时，并且然后真空浓缩。将残余物悬浮于DCM中并用磷酸盐缓冲溶液(pH 6.2)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以给出标题化合物。
方法Y7：烷基卤化物的叠氮化物置换
化合物327：4-(4-叠氮苯基)-N-(3-叠氮丙烷-1-磺酰基)-1-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的合成
在RT，在氮气氛下，向在无水DMSO(2mL)中的AC06(160mg，0.275mmol，1当量)中添加叠氮化钠(CAS 26628-22-8，36mg，0.550mmol，2.0当量)。将反应混合物在80℃搅拌1h。然后将反应混合物冷却，用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥、过滤、并且真空浓缩。将所得粗混合物通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物。
方法Y8：酰基硫酰胺的合成
在RT，将EDC·HCl(CAS 25952-538，1.0当量至4.0当量)添加至搅拌的羧酸、硫酰胺(从1当量至4.0当量)和4-(二甲基氨基)吡啶(CAS 1122-58-3，从0.2当量至2当量)在二氯甲烷或/和THF或/和乙腈中的溶液中。在RT搅拌反应混合物直至完全转化。可以将溶剂在减压下蒸发。可以处理或通过制备HPLC纯化残余物。该处理包括将样品溶解在DCM中并用水和/或饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法或制备型HPLC纯化，以产生标题化合物。
或者，可以按下列方式制备酰基硫酰胺。可以将羧酸(1当量)在二氯甲烷、二氯乙烷或二甲基甲酰胺中的溶液用碳二咪唑(1当量至2.5当量)处理，在环境温度至65℃搅拌0.5小时至3小时。然后可以添加硫酰胺(1当量至3当量)和任选的双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或三乙胺，接着添加1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯(1当量至3当量)和任选的4-(二甲基氨基)吡啶(1当量至2当量)，并将反应混合物在20℃至60℃搅拌2小时至16小时。然后可以将反应混合物浓缩或进行萃取处理。可以通过沉淀、硅胶快速色谱法或制备型HPLC来纯化残余物。
化合物379：3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
在RT，将EDC·HCl([25952-538]，58mg，0.46mmol)添加到搅拌的A286(120mg，0.23mmol)、N，N-二甲基硫酰胺(58mg，0.46mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(CAS 1122-58-3，58mg，0.46mmol)在二氯甲烷/乙腈(1∶1，4mL)的混合物中的溶液中。将反应混合物在RT搅拌20小时。在氮气流下，将溶剂在40℃蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，以产生作为甲酸盐的标题化合物。
化合物380：3-环丁基-N-(吗啉-4-磺酰基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
将3-环丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(A285，0.1498g，0.326mmol)和羰基二咪唑(0.0795g，0.490mmol)在二甲基甲酰胺(DMF)(1.0mL)中的悬浮液搅拌2.5小时，并且然后添加吗啉-4-磺酰胺(0.0815g，0.490mmol，[25999-04-6])、DMAP(0.0444g，0.363mmol)和DBU(0.075mL，0.498mmol)。将所得混合物搅拌过夜。然后将反应混合物用水(10mL)稀释，用二氯甲烷(3×8mL)萃取，干燥(Na2SO4)，并色谱分离(7％CH3OH/CH2Cl2)和研磨(10体积甲基叔丁基醚/5体积甲醇)以给出标题化合物(0.0602g，0.099mmol，30％产率)。
化合物388：3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-N-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-磺酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
向4mL小瓶中填充溶于600μL的二氯乙烷中的3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(A136，35mg，0.09mmol)，接着填充在600μL的二氯乙烷中的羰基二咪唑(27mg，0.18mmol)，并将混合物在40℃搅拌两小时。然后向该混合物中添加4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-磺酰胺(40mg，3当量，0.28mmol)，接着添加1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯(42μL，3当量，0.28mmol)，并将该混合物在60℃加热16小时。浓缩混合物，并将残余物溶解于DMSO中，并通过反相HPLC(C18，0-100％CH3CN/水(0.1％TFA))纯化。使用乙腈(A)和在水的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-6.0分钟线性梯度10％-100％A，6.0-7.0分钟100％A，7.0-8.0分钟线性梯度100％-10％A)，以提供标题化合物。
化合物412：N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
将1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(A408，70mg，0.15mmol)和羰基二咪唑(37mg，0.23mmol)在无水DMF(800μL)中在室温搅拌1小时。然后添加N，N-二甲基硫酰胺(37mg，0.30mmol)和三乙胺(42μL，0.30mmol)，接着缓慢添加DBU(34μL，0.23mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，用甲醇稀释并通过制备型HPLC在SunfireTM C8柱(30×150mm)上用在10mM水性乙酸铵中的40％至70％乙腈梯度纯化反应混合物，以给出标题化合物。
化合物426：4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
将3-环丁基-1-苯基-4-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(A081，92mg，0.20mmol)和羰基二咪唑(49mg，0.30mmol)在无水DMF(1.0mL)中在室温搅拌90分钟。然后添加N，N-二甲基硫酰胺(50mg，0.40mmol)和三乙胺(56μL，0.40mmol)，接着，将近15分钟后，缓慢添加DBU(45μL，0.30mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，用甲醇稀释并通过制备型HPLC在SunfireTM C8柱(30×150mm)上用在10mM水性乙酸铵中的30％至60％乙腈梯度纯化反应混合物，以给出标题化合物。
化合物652：3-环丁基-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
将3-环丁基-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸(0.0536g，0.102mmol，A410)和1，1′-羰基二咪唑(0.0253g，0.156mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.40mL)中的溶液在60℃搅拌1小时。然后添加N，N-二甲基硫酰胺(0.0192g，0.155mmol)、DMAP(0.0138g，0.113mmol)和DBU(0.023mL，0.153mmol)，并将该混合物搅拌2.5小时。用水(10mL)稀释混合物，用DCM(4×8mL)萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶色谱法(0-3％异丙醇/DCM)纯化残余物，以给出标题化合物
方法Y9：去苄基化
向小瓶中加载苄基化酰基磺酰胺(1.0当量)和炭上的10％Pd(0.1当量)。将小瓶密封，排空并用N2回填，并通过注射器添加THF/MeOH(1∶1)。将反应混合物排空并用H2回填三次，并将反应混合物在50℃搅拌过夜。将混合物在Pall-Seitz厚纸过滤器上过滤并真空浓缩。将残余物溶于MeOH中，经0.45μM塞式过滤器过滤并通过半制备型HPLC(在水/CH3CN中的0.1％TFA)的方式纯化。将化合物溶解于DCM中，添加在二噁烷中的4M HCl，并真空浓缩混合物，以提供去苄基化化合物。
化合物517：3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲基胺磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
向小瓶中加载N-[苄基(甲基)胺磺酰基]-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺(AC16，1.0当量，0.151mmol，100mg)和在炭上的10％Pd(0.1当量，0.015mmol，16mg)。将小瓶密封，排空并用N2回填，并通过注射器添加THF/MeOH(1∶1，2mL)。将反应混合物排空并用H2回填三次，并将反应混合物在50℃搅拌过夜。将混合物在Pall-Seitz厚纸过滤器上过滤并真空浓缩。将残余物溶于MeOH中，经0.45μM塞式过滤器过滤并通过半制备型HPLC(在水/CH3CN中的0.1％TFA)的方式纯化。将化合物溶于DCM中，并且然后添加在二噁烷中的4M HCl(0.1mL)，并将混合物真空浓缩，以提供标题化合物。
方法Y10：酰基磺酰胺N-烷基化
在碱(例如但不限于碳酸氢钠或碳酸铯)存在下，在乙腈或N，N-二甲基甲酰胺或其混合物中，在室温至70℃，将酰基磺酰胺用C1-C6烷基卤化物或C1-C6烷基卤化物处理持续8小时至60小时。将反应混合物任选地用水淬灭。将混合物任选地进行萃取处理并浓缩或简单浓缩。可以通过沉淀、硅胶色谱法或通过制备型HPLC纯化残余物，以给出N-烷基化的酰基磺酰胺。
化合物656：3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-N-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
将3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺二盐酸盐(0.0318g，0.052mmol，化合物328)、碘甲烷(4.86μl，0.078mmol)和Cs2CO3(0.0506g，0.155mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.25mL)中的混合物在RT搅拌1小时，并在60℃搅拌过夜。然后将混合物用水猝灭，浓缩，并在硅胶(5％MeOH/DCM)上进行色谱分离并再次色谱分离(15％-25％丙酮/DCM)，以给出标题化合物。
化合物657：3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的说明性合成
将3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺(0.0508g，0.102mmol，化合物185)、碘甲烷(10μL，0.161mmol)和NaHCO3(0.0265g，0.315mmol)在乙腈(0.40mL)中的混合物在RT搅拌过夜。添加N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.20mL)，并将混合物加热至60℃持续5小时(很少的反应)。然后，添加另外的碘甲烷(10μL，0.161mmol)和NaHCO3(0.0265g，0.315mmol)，并将混合物在60℃搅拌过夜。将混合物用水稀释，用DCM萃取，干燥(Na2SO4)，并在硅胶(2％EtOAc/DCM)上色谱分离，以给出标题化合物。
化合物386：N-(2-乙酰氨基乙烷磺酰基)-3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-的合成：
将AC08(42mg，0.06mmol)在THF(6mL)和乙酸酐(0.1mL，1.0mmol)的混合物中的溶液用氮气脱气。添加10％Pd/C(9mg，0.008mmol)并将反应混合物用H2吹扫。在氢气氛下(气囊)，将混合物在RT搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土垫过滤，然后用THF洗涤。真空浓缩滤液，并将残余物通过快速柱色谱法(用DCM/MeOH(20/1)洗脱)纯化，以给出标题化合物。
化合物387：3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-N-(吡咯烷-3-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺的合成：
将AC09(103mg，0.15mmol)在THF(8mL)、乙醇(8mL)、乙酸(1mL)和1M水性HCl(1mL)的混合物中的溶液用氮气脱气。添加10％Pd(OH)2(21mg，0.015mmol)并将反应混合物用H2吹扫。在氢气氛下(气囊)，将混合物在RT搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土垫(用THF洗涤)过滤。将滤液和洗液在真空中浓缩。将残余物在氯仿(100mL)和1M水性NaOH(50mL)之间分配。将有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用DCM/MeOH(20/1)洗脱)纯化残余物，以给出标题化合物。
AC10：3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的合成：
步骤1：乙基1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
在RT，向E168(64mg，0.17mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加2-氯-6-甲基吡啶-4-硼酸([1320397-15-6]，43mg，0.25mmol)、乙酸铜(II)([142-71-2]，56mg，0.31mmol)和吡啶(66μL，0.81mmol)。将反应混合物在室温在空气中搅拌72小时。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤。将固体用二氯甲烷洗涤，并将滤液真空浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/正庚烷(0/1至1/0)洗脱)纯化，以给出标题化合物。
步骤2：乙基3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
将来自先前步骤的化合物(50mg，0.1mmol)在乙醇(20mL)中的溶液用氮气脱气。添加10％Pd/C(5mg，0.005mmol)并将反应混合物用H2吹扫。在氢气氛下(气囊)，将混合物在RT搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土垫(用乙醇洗涤)过滤。将滤液真空浓缩，以给出标题化合物。
步骤3：3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸
将先前的化合物(50mg，0.1mmol)溶解于乙醇(5mL)中，并在RT添加1N水性氢氧化钠(0.5mL，0.5mmol)。将该溶液搅拌16小时。添加磷酸盐缓冲液(pH 6.2)。在减压下部分去除溶剂，并将所得混合物用氯仿萃取两次。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，以给出标题化合物。
AC13：4-[1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸的合成
步骤1：甲基1-(4-氟苯基)-4-(哌啶-4-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯-氯化氢(1/1)HCl盐
将E197(1.7g，3.42mmol)溶解于在二噁烷中的4M HCl(25.7mL，102mmol)中，在室温搅拌两小时，并且然后真空浓缩，以给出标题化合物。
步骤2：甲基4-[1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸酯
在RT，将氯甲酸乙酯(67μL，0.7mmol)滴加到搅拌的来自步骤1的化合物(200mg，0.42mmol)和DIPEA(294μL，1.7mmol)在无水DCM(2mL)中的溶液中。2小时后反应完成。将反应溶液用DCM(10mL)稀释并用水(5mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以给出标题化合物。
步骤3：4-[1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酸
将来自步骤2的化合物(196mg，0.42mmol)溶于THF(5mL)中，并在RT添加2N水性氢氧化钠(1.05mL，2.1mmol)。将该溶液搅拌20小时。将所得混合物用水(10mL)稀释，并且然后用2N水性HCl(1.05mL)酸化。将水性相用DCM萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以给出标题化合物。
表XVa.中间体酰基磺酰胺列表
表XV.最终化合物的列表
表XVI.代表性化合物的1H NMR数据
生物活性的确定
细胞测定
使用U2OS CFTR-ΔF508细胞测量CFTR-ΔF508的CFTR细胞表面表达
U2OS CFTR-ΔF508细胞测定(DiscoveRx)测量CFTR-ΔF508在质膜上的表达。CFTR-ΔF508具有折叠缺陷，导致该质膜上不存在蛋白质。该测定用于评估化合物增加CFTR-ΔF508在质膜上表达的能力。将CFTR-ΔF508用可用质膜表达的酶受体蛋白(EA-MEM)进行补充的ProLinkTM肽进行标记。当ProLinkTM和EA-MEM受体都很靠近时，即都位于该质膜上时，形成功能性酶，该酶的活性可以被测量。可被拯救到质膜上的CFTR-ΔF508的量与可被测量的功能性酶的量相关。
有几种方法可以测量化合物将CFTR-ΔF508拯救到质膜上的能力；要么单独评估化合物并且测量对质膜水平的影响，或者与共校正剂(co-corrector)组合评估化合物(即将CFTR-ΔF508拯救到质膜上的化合物)，但是通过添加化合物，由于互补作用模式，拯救可被增强。
与共校正剂组合的化合物的活性：
为了该目的，根据制造商的说明，将U2OS CFTR-ΔF508细胞(DiscoveRx公司；定制的)培养在AssayCompleteTM U2OS细胞培养基(DiscoveRx公司；92-0018GK3)中。为了化合物测试，在25μL AssayCompleteTM Cell Plating 5试剂(DiscoveRx公司；93-0563R5A)中，将细胞以五千个细胞/孔接种于白色384孔板(葛莱娜公司(Greiner)；781080)中，并在37℃，5％CO2孵育过夜。在第二天，将在Cell Plating 5试剂中稀释的5μL的测试化合物添加到最终二甲基亚砜(DMSO)浓度为0.1％的细胞中。为了测量与共校正剂(3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸)的协同作用，添加3μM的共校正剂以及测试化合物。所有细胞板均含有3μM的共校正剂或DMSO，分别作为阳性和阴性对照。将细胞与化合物在37℃，5％CO2一起孵育二十至二十四小时。在第三天，将板置于室温三十分钟，并且然后每孔添加15μL的底物(快速检测试剂盒，DiscoveRx；93-0247)。在室温在黑暗中孵育1小时后，在平板读数器(珀金埃尔默易美逊公司(Perkin Elmer))上测量发光信号。使用以下方程将原始数据标准化为百分比活性值：100×(样品-阴性对照)/(阳性对照-阴性对照)。
化合物的固有校正剂能力的活性：
为了该目的，根据制造商的说明，将U2OS CFTR-ΔF508细胞(DiscoveRx公司；如上所述定制的)培养在AssayCompleteTM U2OS细胞培养基(DiscoveRx公司；92-0018GK3)中。为了化合物测试，在25μL AssayCompleteTM Cell Plating 5试剂(DiscoveRx公司；93-0563R5A)中，将细胞以五千个细胞/孔接种于白色384孔板(葛莱娜公司(Greiner)；781080)中，并在37℃，5％CO2孵育过夜。在第二天，将在Cell Plating 5试剂中稀释的5μL的测试化合物添加到最终DMSO浓度为0.1％的细胞中。所有细胞板均含有3μM校正剂(3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸)或DMSO分别作为阳性和阴性对照。将细胞与化合物在37℃，5％CO2一起孵育二十至二十四小时。在第三天，将板置于室温三十分钟，并且然后每孔添加15μL的底物(快速检测试剂盒，DiscoveRx；93-0247)。在室温在黑暗中孵育1小时后，在平板读数器(珀金埃尔默易美逊公司(Perkin Elmer))上测量发光信号。使用以下方程将原始数据标准化为百分比活性值：100×(样品-阴性对照)/(阳性对照-阴性对照)。
化合物在人血清存在下的活性
为了评估化合物的血浆蛋白结合对其生物活性的影响，在40％人血清(西格玛公司(Sigma)；H4522)存在下运行U2OS CFTR-ΔF508测定。为了该目的，根据制造商的说明，将U2OS CFTR-ΔF508细胞(DiscoveRx公司；定制的)培养在AssayCompleteTM U2OS细胞培养基(DiscoveRx公司；92-0018GK3)中。为了化合物测试，在含有40％人血清的25μL AssayCompleteTM Cell Plating 5试剂(DiscoveRx公司；93-0563R5A)中，将细胞以五千个细胞/孔接种于白色384孔板(葛莱娜公司(Greiner)；781080)中，并在37℃，5％CO2孵育过夜。在第二天，将在Cell Plating 5试剂中稀释的5μL的测试化合物添加到最终DMSO浓度为0.1％的细胞中。所有细胞板均含有3μM校正剂(4-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸)或DMSO分别作为阳性和阴性对照。将细胞与化合物在37℃，5％CO2一起孵育二十至二十四小时。在第三天，将板置于室温三十分钟，并且然后每孔添加15μL的底物(快速检测试剂盒，DiscoveRx；93-0247)。在室温在黑暗中孵育1小时后，在平板读数器(珀金埃尔默易美逊公司(Perkin Elmer))上测量发光信号。使用以下方程将原始数据标准化为百分比活性值：100×(样品-阴性对照)/(阳性对照-阴性对照)。
化合物在人血清存在下的活性
为了评估化合物的血浆蛋白结合对其生物活性的影响，在40％人血清(西格玛公司；H4522)存在下运行U2OS CFTR-ΔF508。为了该目的，根据制造商的说明，将U2OS CFTR-ΔF508细胞(DiscoveRx公司；定制的)培养在AssayCompleteTM U2OS细胞培养基(DiscoveRx公司；92-0018GK3)中。为了化合物测试，在25μL AssayCompleteTMCell Plating 5试剂(DiscoveRx公司；93-0563R5A)中，将细胞以五千个细胞/孔接种于白色384孔板(葛莱娜公司(Greiner)；781080)中，并在37℃，5％CO2孵育过夜。在第二天，将培养基替换为25μL的原代人呼吸道上皮细胞气-液界面培养基或ALI培养基，DMEM(杜贝克改良伊戈尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Media)；41966-029)和LHC基础培养基(英杰公司；12677-019)的50：50混合物，其中添加剂如表XVII中所述并含有40％人血清。一小时后，将5μL在ALI培养基中稀释的测试化合物添加至最终DMSO浓度为0.1％的细胞中。所有细胞板均含有3μM校正剂(4-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸)或DMSO分别作为阳性和阴性对照。将细胞与化合物在37℃，5％CO2一起孵育二十至二十四小时。在第三天，将板置于室温三十分钟，并且然后用PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤两次，接着每孔添加15μL的底物(快速检测试剂盒，DiscoveRx；93-0247)。在室温在黑暗中孵育1小时后，在平板读数器(珀金埃尔默易美逊公司(Perkin Elmer))上测量发光信号。使用以下方程将原始数据标准化为百分比活性值：100×(样品-阴性对照)/(阳性对照-阴性对照)。
表XVII.
使用表达CFBE细胞的HRP标记的ΔF508-CFTR测量CFTR细胞表面水平
HRP标记的ΔF508-CFTR细胞测定测量CFTR-ΔF508在质膜上的表达。CFTR-ΔF508具有折叠缺陷，导致该质膜上不存在蛋白质。该测定用于评估化合物增加CFTR-ΔF508在质膜上表达的能力。将CFTR-ΔF508在CFTR的ECL4(细胞外环4)内用HRP(辣根过氧化物酶)标记(Phuan，P.-W.等人，Synergy-based small-molecule screen using a human lungepithelial cell line yields ΔF508-CFTR correctors that augment VX-809maximal efficacy[使用人肺上皮细胞系的基于协同作用的小分子筛选产生增加VX-809最大效力的ΔF508-CFTR校正剂]，分子药理学(Mol.Pharmacol.)，86，42-51(2014))。当HRP标记的ΔF508-CFTR存在于质膜上时，可以测量HRP酶活性。可被拯救到质膜上的CFTR-ΔF508的量与可被测量的功能性酶的量相关。
有几种方法可以测量化合物将CFTR-ΔF508拯救到质膜上的能力；要么单独评估化合物并且测量对质膜水平的影响，或者与共校正剂(co-corrector)组合评估化合物(即将CFTR-ΔF508拯救到质膜上的化合物)，但是通过添加化合物，由于互补作用模式，拯救可被增强。
与共校正剂组合的化合物的活性：
为了该目的，在嘌呤霉素(3μg/mL)和G418选择(0.2mg/mL)下，在补充有10％胎牛血清(Hyclone；SV30160.03)的MEM(极限必需培养基(Minimum Essential Medium)，Gibco公司；31095)中维持表达CFBE41o细胞(获得自GergelyLukacs，麦吉尔大学)的多西环素诱导型ΔF508-CFTR-HRP。为了化合物测试，在含有0.5μg/mL多西环素的50μL的培养基中，将细胞以4000个细胞/孔接种在白色384孔板(葛莱娜公司；781080)中，并在37℃，5％CO2孵育68小时。在第四天，将在PBS(磷酸盐缓冲盐水)中稀释的10μL的测试化合物以最终DMSO浓度为0.1％添加到板中。为了测量与共校正剂的化合物协同作用，将3μM共校正剂(3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸)与测试化合物一起添加。所有化合物板均含有阴性对照(DMSO)和阳性对照(3μM共校正剂)。将细胞板在33℃，5％CO2孵育20小时。在第五天，用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞五次，并通过添加50μL/孔的HRP底物测定HRP活性(SuperSignalTMWest Pico化学发光底物，赛默科技公司；34080)。在黑暗中孵育15分钟后，使用读板器(珀金埃尔默公司)测量化学发光。使用以下方程将原始数据标准化为百分比活性值：100×(样品-阴性对照)/(阳性对照-阴性对照)。
表XVIII.在共校正剂存在下使用表达CFBE细胞的HRP标记的ΔF508-CFTR通过CFTR细胞表面水平测量说明性EC50。
化合物的固有校正剂能力的活性：
为了该目的，在嘌呤霉素(3μg/mL)和G418选择(0.2mg/mL)下，在补充有10％胎牛血清(Hyclone；SV30160.03)的MEM(Gibco公司；31095)中维持表达CFBE4lo细胞(获得自Gergely Lukacs，麦吉尔大学)的多西环素诱导型ΔF508-CFTR-HRP。为了化合物测试，在含有0.5μg/mL多西环素的50μL培养基中，将细胞以4000个细胞/孔接种在白色384孔板(葛莱娜公司；781080)中，并在37℃，5％CO2孵育68小时。在第四天，将在PBS中稀释的10μL测试化合物以最终DMSO浓度为0.1％添加到板中。所有化合物板均含有阴性对照(DMSO)和阳性对照(3μM校正剂，3-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸)。将细胞板在33℃，5％CO2孵育20小时。在第五天，用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞五次，并通过添加50μL/孔的HRP底物测定HRP活性(SuperSignalTM West Pico化学发光底物，赛默科技公司；34080)。在黑暗中孵育15分钟后，使用读板器(珀金埃尔默公司)测量化学发光。使用以下方程将原始数据标准化为百分比活性值：100×(样品-阴性对照)/(阳性对照-阴性对照)。
表XIX.使用表达CFBE细胞的HRP标记的ΔF508-CFTR通过CFTR细胞表面水平测量说明性EC50。
用在CFTR-ΔF508突变的YFP-卤化物流入分析
YFP卤化物流入测定测量囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)通道在囊性纤维化支气管上皮细胞系CFBE4lo-中的功能性。黄色荧光蛋白(YFP)变体YFP H148Q，I152L或变体YFP H148Q，I152L和F47L的荧光基本上被碘(通过CFTR有效转运的卤化物)淬灭。因此该测定通过测量YFP信号淬灭的程度被用来评估校正剂化合物对CFTR通道功能的影响(Galietta，L.J.V.，Haggie，P.M.，Verkman，A.S.，2001.Green fluorescent protein-based halide indicators with improved chloride and iodide affinities.[具有改进的氯和碘亲和力的基于绿色荧光蛋白的卤化物标志]FEBS Lett.[欧洲生物化学学会联盟通讯]499，220-224.doi：10.1016/S0014-5793(01)02561-3；Nagai，T.，Ibata，K.，Park，E.S.，Kubota，M.，Mikoshiba，K.，Miyawaki，A.，2002.A variant of yellow fluorescentprotein with fast and efficient maturation for cell-biological applications.[用于细胞生物学应用的快速且高效成熟化的黄色荧光蛋白变体]Nat.Biotechnol.[自然生物技术]20，87-90.doi：10.1038/nbt0102-87)。出在此目的，将CFBE4lo-细胞接种在96孔板(6000个CFBE细胞/孔)中。在接种之后一天，使用引导表达CFTR ΔF508突变体及YFP报导基因的腺病毒载体转导CFBE细胞。将细胞用测试化合物在37℃处理24小时以允许校正的CFTR向膜运输。第二天，通过以下方式来活化CFTR通道：用cAMP诱导物福司柯林(10.67μM)及增效剂，N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(0.5μM)在1×D-PBS(来自Gibco公司，目录编号14090-091)中处理20分钟，然后添加I-溶液(137mM NaI，2.7mM KI，1.76mM KH2PO4，10.1mM Na2HPO4，5mM葡萄糖)。在一些测定中，使用增效剂3-氨基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺来代替N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。在注入I-7秒之后，立即记录I-诱导的荧光的淬灭。化合物增加通道数的能力以及因此整体的卤化物流入与荧光降低直接相关，且将其表示为(1-(7秒后荧光(F)/注入前荧光(F0)))且可以从(1-F/F0)比对化合物浓度绘图导出EC50。
TECC测定
原代支气管上皮细胞方案
TECC(跨上皮箝位电路，EP设计)分析通过测量在肺上皮细胞的基底外侧及顶端膜中生成的短路电流(Isc)来测量囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)的功能性。在TECC中，在开路中测量跨上皮电势PD及跨上皮电阻(Rt)且使用欧姆定律(Ohm′s law)转变成Ieq。可同时测量24个孔，从而使得与尤斯室相比具有较高通量。
为了该目的，将对CFTR ΔF508突变来说同型的、分离自CF患者的支气管上皮细胞(hAEC-CF，Epithelix，日内瓦，瑞士；麦吉尔大学，蒙特利尔，魁北克省；Asterand，底特律，密歇根州；北卡罗莱纳大学教堂山分校(University of North Carolina，Chapel Hill)，北卡罗来纳州)铺板在IV型经胶原涂覆的载体(Costar)上。通过提供气-液界面21天以形成类似在活体内假复层纤毛上皮的充分分化的极化培养物来生成人类气道上皮(Fulcher，M.L.，Gabriel.S.，Burns，K.A.，Yankaskas，J.R.，Randell，S.H.，2005.Well-differentiated human airway epithelial cell cultures.[高分化的人类气道上皮细胞培养物]Methods Mol.Med.[分子医学方法]107，183-206)。将分化的细胞用测试校正剂化合物(一种或多种)(单独的校正剂或与共校正剂组合，4-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸(“急性”)或测试校正剂化合物，共校正剂和增效剂，N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(“慢性”))以基底外侧的方式处理24小时以使膜上正确折叠的CFTR蛋白充分表达。所有化合物板均含有阴性对照(DMSO)和阳性对照(0.15μM，4-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸)。
为进行“急性”实验的电生理学记录，将人类气道上皮安装在TECC加热板中并保持在37℃。将上皮浸渍在基底外侧及顶端侧的NaCl-林格氏溶液(120mM NaCl，25mM NaHCO3，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，0.8mM KH2PO4，0.8mM K2HPO4，pH 7.4，5mM葡萄糖)中。使用顶端阿米洛利抑制内源性上皮钠通道(ENaC)电流，同时将福司柯林施加至顶端及基底外侧以刺激CFTR。通过在两侧添加福司柯林，接着添加增效剂，N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，测量CFTR活性。在一些测定中，使用增效剂3-氨基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺来代替N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。在20分钟时间范围内进行测量且每2分钟记录一次。使用Ieq增加作为增加的CFTR活性的量度，可通过测量不同浓度的化合物对原代细胞上的Ieq的影响来生成EC50值，为了该目的，用不同化合物浓度处理每个transwell 24小时。使用抑制剂-172(CFTR的特异性抑制剂)来测试所测试化合物的特异性。使用以下方程将原始数据标准化为百分比活性值：100×(样品-阴性对照)/(阳性对照-阴性对照)。
表XX.存在和不存在共校正剂下的说明性急性TECC测定反应。
*Ieq指基于最大电流的计算。
为进行“慢性”实验的电生理学记录，将人类气道上皮安装在TECC加热板中用在电生理学测量且保持在37℃。将上皮浸渍在基底外侧及顶端侧的NaCl-林格氏溶液(120mMNaCl，25mM NaHCO3，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，0.8mM KH2PO4，0.8mM K2HPO4，pH 7.4，5mM葡萄糖)中。在测量前，向该记录性溶液中再次添加测试化合物(校正剂，共校正剂，4-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸，和增效剂，N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)。在一些测定(对于化合物编号＞370)中，使用增效剂3-氨基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺(1.5μM)来代替N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。使用顶端阿米洛利抑制内源性ENaC电流，同时将福司柯林施加至顶端及基底外侧以刺激CFTR。在20分钟时间范围内进行测量且每2分钟记录一次。使用Ieq增加作为增加的CFTR活性的量度，可通过测量不同浓度的化合物对原代细胞上的Ieq的影响来生成EC50值，出在此目的，使用不同浓度的化合物处理每个transwell。使用抑制剂-172(CFTR的特异性抑制剂)来测试所测试化合物的特异性。使用以下方程将原始数据标准化为百分比活性值：100×(样品-阴性对照)/(阳性对照-阴性对照)。
表XXI.说明性慢性TECC测定反应。
*Ieq指基于最大电流的计算。
**AUC是福司柯林刺激下曲线下的全部面积。
有关化合物的蛋白质结合的信息可以从在40％人血清存在下的化合物孵育中获得。为此目的，将分化的细胞在含有40％人血清(西格玛公司；H4522)的培养基中用测试化合物以基底外侧的方式处理24小时。为进行电生理学记录，将人类气道上皮安装在TECC加热板中并保持在37℃。将上皮浸渍在基底外侧及顶端侧的NaCl-林格氏溶液(120mM NaCl，25mM NaHCO3，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，0.8mM KH2PO4，0.8mM K2HPO4，pH 7.4，5mM葡萄糖)中。在测量前，向该记录性溶液中再次添加测试化合物(校正剂，共校正剂，4-[(2R，4R)-4-({[1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-色烯-2-基]苯甲酸，和增效剂，N-(3-氨甲酰基-5，5，7，7-四甲基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)。使用顶端阿米洛利抑制内源性ENaC电流，同时将福司柯林施加至顶端及基底外侧以刺激CFTR。在20分钟时间范围内进行测量且每2分钟记录一次。使用Ieq增加作为增加的CFTR活性的量度，可通过测量不同浓度的化合物对原代细胞上的Ieq的影响来生成EC50值，出在此目的，使用不同浓度的化合物处理每个transwell。使用Inh-172(CFTR的特异性抑制剂)来测试所测试化合物的特异性。
应理解，上述实施方式及随附实例仅用在阐释且不应视为对本发明范围的限制，本发明范围仅由随附申请权利范围及其等效项加以限定。对于所描述的实施例的各种变化和修改对于本领域技术人员将是显而易见的。在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以进行本发明用途的这样的改变和修饰(这些改变和修饰包括但不限于：与化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、配制或方法相关的那些)，或这样的改变和修饰的任何组合。

Claims (44)

1.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1是G1A、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自任选地被一个G1A取代；
G1A，在每次出现时，独立地是苯基、5-6元单环杂芳基、4-7元单环杂环、5-11元稠合二环杂环、或C3-C6单环环烷基；其中每个G1A任选地被1、2、3、或4个取代基取代，所述取代基独立地选自由R1a和G1B组成的组；
G1B，在每次出现时，独立地是4-7元单环杂环，其任选地被1、2、3、或4个独立地选择的R1b基团取代；
R2是氢、C2-C4烯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR2xa、-N(R2xa)(R2xb)、或G2A；
R2xa，在每次出现时，独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或G2B；
R2xb是氢、C1-C3烷基、或C1-C3卤代烷基；
G2A和G2B各自独立地是4-7元单环杂环或C3-C6单环环烷基；其中G2A和G2B各自任选地被1、2、或3个独立地选择的R2a基团取代；
R3是G3A、-G3B-L1-G3C、-G3B-L3-G3C-G3E、-(C1-C6亚烷基)-G3D、-OR3a、或-N(R3a)(R3b)；
R3a，在每次出现时，独立地是G3D、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自下组，该组由以下组成：G3D、-OR3xa、和-N(R3xb)2；
R3xa和R3xb，在每次出现时，各自独立地是氢、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、或G3D；
R3b是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
L1是键、C1-C6亚烷基、(C1-C6亚烷基)r-L2-(C1-C6亚烷基)s、或O-(C1-C6亚烷基)-C(O)，其中L1部分的左端附接至G3B；
L2是O、N(Rx)、C(O)、N(Rx)C(O)、或C(O)N(Rx)；其中每个Rx独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
L3是键或C1-C6亚烷基；
r是0或1；
s是0或1；
G3A、G3B、和G3C各自独立地是C3-C11环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基、或4-11元杂环；其中G3A、G3B、和G3C各自任选地被1、2、3、或4个独立地选择的Re基团取代；
G3D，在每次出现时，独立地是C3-C8单环环烷基、4-7元单环杂环、5-11元稠合的二环杂环、或5-11元螺杂环；其中每个G3D任选地被1、2、3、或4个取代基取代，所述取代基独立地选自由Re和G3E组成的组；
G3E，在每次出现时，独立地是C3-C8单环环烷基或4-7元单环杂环；其中每个G3E任选地被1、2、3、或4个独立地选择的Re基团取代；
R4是氢、C1-C3烷基、或C1-C3卤代烷基；
R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-N(R5ax)(R5bx)、-OR5dx、或G5A；其中该C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基各自任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自下组，该组由以下组成：G5A、-CN、-N3、-OR5ax、-S(O)2R5ax、-S(O)2N(R5ax)(R5bx)、-N(R5ax)(R5bx)、-N(R5bx)S(O)2R5cx、-N(R5bx)C(O)R5cx、-N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx)、-N(R5bx)C(O)OR5cx、-C(O)R5ax、-C(O)OR5ax、-C(O)N(R5bx)S(O)2R5cx、和-C(O)N(R5ax)(R5bx)；
R5ax和R5bx，在每次出现时，各自独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR5ex、-(C1-C6亚烷基)-OR5ex、G5A、或-(C1-C6亚烷基)-G5A；
R5cx，在每次出现时，独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、G5A、或-(C1-C6亚烷基)-G5A；
R5dx是C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
R5ex是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
G5A，在每次出现时，独立地是C3-C11环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基、或4-11元杂环；其中每个G5A任选地被1、2、3、或4个独立地选择的R5a基团取代；
R5a，在每次出现时，独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、氧代、G5B、-CN、NO2、-ORb、-OC(O)Rc、-OC(O)N(Rd)2、-SRb、-S(O)2Rb、-S(O)2N(Rd)2、-c(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)N(Rd)2、-C(O)N(Rd)S(O)2Rc、-N(Rd)2、-N(Rd)C(O)Rc、-N(Rd)S(O)2Rc、-N(Rd)C(O)O(Rb)、-N(Rd)C(O)N(Rd)2、-N(Rd)S(O)2N(Rd)2、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-G5B、-(C1-C6亚烷基)-ORb、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rc、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rd)2、-(C1-C6亚烷基)-SRb、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rb、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rd)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rb、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORb、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rd)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rd)S(O)2Rc、-(C1-C6亚烷基)-N(Rd)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rd)C(O)Rc、-(C1-C6亚烷基)-N(Rd)S(O)2Rc、-(C1-C6亚烷基)-N(Rd)C(O)O(Rc)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rd)C(O)N(Rd)2、或-(C1-C6亚烷基)-N(Rd)S(O)2N(Rd)2；
Rb和Rd，在每次出现时，各自独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、烷氧基烷基、G5B、或-(C1-C6亚烷基)-G5B；
Rc，在每次出现时，独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、烷氧基烷基、G5B、或-(C1-C6亚烷基)-G5B；
G5B，在每次出现时，独立地是C3-C6单环环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基、或4-7元单环杂环；其中每个G5B任选地被1、2、3、或4个独立地选择的R5b基团取代；
Re，在每次出现时，独立地是C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、氧代、-CN、-N3、NO2、-ORf、-OC(O)Rg、-OC(O)NRfRh、-SRf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRh、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(Rh)S(O)2Rf、-N(Rf)2、-N(Rh)C(O)Rh、-N(Rh)S(O)2Rg、-N(Rh)C(O)O(Rg)、-N(Rh)C(O)NRfRh、或-N(Rh)S(O)2NRfRh；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自下组，该组由以下组成：-CN、NO2、-ORf、-OC(O)Rg、-OC(O)NRfRh、-SRf、-S(O)2Rf、-S(O)2NRfRh、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(Rh)S(O)2Rf、-N(Rf)2、-N(Rh)C(O)Rg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N(Rh)C(O)O(Rg)、-N(Rh)C(O)NRfRh、和-N(Rh)S(O)2NRfRh；
Rf，在每次出现时，独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORm、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-SRm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)O(Rn)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)N(Rm)2、或-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2
Rg，在每次出现时，独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORm、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-SRm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)O(Rn)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)N(Rm)2、或-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2；
Rh，在每次出现时，独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或-(C1-C6亚烷基)-ORm；
R1a、R1b、R2a、和R5b，在每次出现时，各自独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、氧代、-CN、NO2、-ORm、-OC(O)Rn、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)2Rm、-S(O)2N(Rm)2、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-C(O)O(苄基)、-C(O)N(Rm)2、-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)2、-N(Rm)(烷氧基烷基)、-N(烷氧基烷基)2、-N(Rm)C(O)Rn、-N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)C(O)O(Rn)、-N(Rm)C(O)N(Rm)2、-N(Rm)S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-CN、-(C1-C6亚烷基)-ORm、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-SRm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORm、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2Rn、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)O(Rn)、-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)C(O)N(Rn)2、或-(C1-C6亚烷基)-N(Rm)S(O)2N(Rn)2；
Rm，在每次出现时，独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
Rn，在每次出现时，独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R6是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；或
R5和R6一起形成C1-C6亚烷基或-N(Rz)-(C1-C6亚烷基)-，其中该N(Rz)附接至式(I)的S(O)2部分；并且
Rz是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A；其中G1A是任选取代的苯基或任选取代的5-6元单环杂芳基。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR2xa、或G2A。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或G2A；并且
G2A是任选取代的C3-C6单环环烷基。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R2是-OR2xa。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3是G3A、-G3B-L1-G3C、或-OR3a。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3是G3A或-G3B-L1-G3C。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3是G3A；并且
G3A是任选取代的苯基、任选取代的5-6元单环杂芳基、或任选取代的4-11元杂环。
11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3是-G3B-L1-G3C；
G3B是苯基、5-6元单环杂芳基、或4-7元单环杂环；其各自任选地被取代；并且
G3C是C3-C6单环环烷基、苯基、5-6元单环杂芳基、或4-7元单环杂环；其各自任选地被取代。
12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3是-OR3a；并且
R3a是G3D、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；其中该C1-C6卤代烷基和C1-C6烷基各自被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自下组，该组由以下组成：G3D、-OR3xa、和-N(R3xb)2。
13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R5是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C1-C6卤代烷基；其中该C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基各自任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自下组，该组由以下组成：G5A、-CN、-N3、-OR5ax、-S(O)2R5ax、-S(O)2N(R5ax)(R5bx)、-N(R5ax)(R5bx)、-N(R5bx)S(O)2R5cx、-N(R5bx)C(O)R5cx、-N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx)、-N(R5bx)C(O)OR5cx、-C(O)R5ax、-C(O)OR5ax、-C(O)N(R5bx)S(O)2R5cx、和-C(O)N(R5ax)(R5bx)。
14.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R5是-N(R5ax)(R5bx)。
15.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R5是G5A。
16.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A、C1-C6卤代烷基、或C1-C6烷基；并且
R2是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或G2A。
17.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A；
R2是C1-C6烷基或G2A；并且
R3是G3A、-G3B-L1-G3C、或-OR3a。
18.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A；
R2是C1-C6烷基或G2A；并且
R5是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
19.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A；
R2是C1-C6烷基或G2A；并且
R5是C1-C6烷基，其被选自下组的一个取代基取代，该组由以下组成：G5A、-CN、-N3、-OR5ax、-N(R5ax)(R5bx)、-N(R5bx)C(O)R5cx、-N(R5bx)C(O)OR5cx、-C(O)OR5ax、和-C(O)N(R5ax)(R5bx)。
20.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A；
R2是C1-C6烷基或G2A；并且
R5是-N(R5ax)(R5bx)。
21.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A；
R2是C1-C6烷基或G2A；并且
R5是G5A。
22.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A；其中G1A是任选取代的苯基或任选取代的5-6元单环杂芳基；
R2是C1-C6烷基或G2A；其中G2A是任选取代的C3-C6单环环烷基；
R3是G3A、-G3B-L1-G3C、或-OR3a；并且
R5是C1-C6烷基，其被选自下组的一个取代基取代，该组由以下组成：G5A、-CN、-N3、-OR5ax、-N(R5ax)(R5bx)、-N(R5bx)C(O)R5cx、-N(R5bx)C(O)OR5cx、-C(O)OR5ax、和-C(O)N(R5ax)(R5bx)。
23.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A；其中G1A是任选取代的苯基或任选取代的5-6元单环杂芳基；
R2是C1-C6烷基或G2A；其中G2A是任选取代的C3-C6单环环烷基；
R3是G3A、-G3B-L1-G3C、或-OR3a；并且
R5是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
24.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A；其中G1A是任选取代的苯基或任选取代的5-6元单环杂芳基；
R2是C1-C6烷基或G2A；其中G2A是任选取代的C3-C6单环环烷基；
R3是G3A、-G3B-L1-G3C、或-OR3a；并且
R5是-N(R5ax)(R5bx)或-OR5dx。
25.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A；其中G1A是任选取代的苯基或任选取代的5-6元单环杂芳基；
R2是C1-C6烷基或G2A；其中G2A是任选取代的C3-C6单环环烷基；
R3是G3A、-G3B-L1-G3C、或-OR3a；并且
R5是G5A。
26.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3是-G3B-L3-G3C-G3E；
G3B是苯基、5-6元杂芳基、或4-11元杂环；其各自任选地被取代；
G3C是任选取代的4-11元杂环；并且
G3E是任选取代的C3-C8单环环烷基。
27.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A；其中G1A是苯基、5-6元单环杂芳基、或C3-C6单环环烷基；其各自任选地被取代；
R2是C1-C6烷基、-OR2xa、或G2A；其中G2A是任选取代的C3-C6单环环烷基；并且
R3是G3A、-G3B-L1-G3C、-G3B-L3-G3C-G3E、-(C1-C6亚烷基)-G3D、或-OR3a。
28.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是G1A；其中G1A是苯基、5-6元单环杂芳基、或C3-C6单环环烷基；其各自任选地被取代；
R2是C1-C6烷基、-OR2xa、或G2A；其中G2A是任选取代的C3-C6单环环烷基；
R3是G3A、-G3B-L1-G3C、-G3B-L3-G3C-G3E、-(C1-C6亚烷基)-G3D、或-OR3a；并且
R5是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R6是氢。
30.如权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R6是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
31.如权利要求1-12、16、17和27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R5和R6一起形成C1-C6亚烷基或-N(Rz)-(C1-C6亚烷基)-，其中该N(Rz)附接至式(I)的S(O)2部分。
32.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：
N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(苯磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-N-(三氟甲烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(环丙烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-叔丁基-1-环戊基-N-(甲烷磺酰基)-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-1-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-3-甲基-1-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-1-苯基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(2，4-二氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(3，5-二氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(3，5-二甲基苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(3，4-二氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-N-(乙烷磺酰基)-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-N-(乙烷磺酰基)-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1-苯基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1-苯基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-1-[3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4，4-二氟环己基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-(噁烷-3-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-(噁烷-3-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]苯基}-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]苯基}-N-(乙烷磺酰基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(乙烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(乙烷磺酰基)-3-甲基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-N-(乙烷磺酰基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
甲基3-{1-环己基-4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-6-[(乙烷磺酰基)氨甲酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}氮杂环丁烷-1-甲酸酯；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(乙烷磺酰基)-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环戊基-4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环戊基-4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-N-(乙烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-3-甲基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(2，4-二氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(2，4-二氟苯基)-N-(乙烷磺酰基)-3-甲基-4-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(乙烷磺酰基)-4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-[6-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(3-氯苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(3-氯苯基)-N-(乙烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(3-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-1-(3-氟苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-1-{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-N-(乙烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(4-乙酰氨基苯基)-1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-{6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]吡啶-3-基}-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(乙烷磺酰基)-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-3-环丙基-4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-N-(乙烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-[6-(2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-[6-(2，2-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-[3-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-{4-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-1-(3-甲基苯基)-4-(哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-1-(3-甲基苯基)-4-(哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-3-环丁基-1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-[6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
甲基3-{4-(4-乙酰氨基苯基)-1-(3，5-二氟苯基)-6-[(甲烷磺酰基)氨甲酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}氮杂环丁烷-1-甲酸酯；
1-环己基-4-[6-(3-氟哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(吡咯烷-l-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]苯基}-1-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-4-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-1-苯基-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(2，4-二氟苯基)-N-(乙烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(乙烷磺酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(3，5-二甲基苯基)-N-(乙烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(3，4-二氟苯基)-N-(乙烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺二
N-(乙烷磺酰基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺二
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-{6-[双(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-3-基}-1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-{6-[甲基(氧杂环戊烷-3-基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[6-(二甲基氨基)吡啶-2-基]-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(3，4-二氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-(3，5-二氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-(3-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]苯基}-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-{2-[甲基(噁烷-4-基)氨基]嘧啶-5-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-3-(1-甲基环丁基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-3-(1-甲基环丁基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[2-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]-1-(2，4-二氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-1-(2，4-二氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-1-(2，4-二氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(1，1-二氧-1λ6-硫杂环戊烷-3-磺酰基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-(噁烷-3-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-N-(3，3，3-三氟丙烷-1-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(1，1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-N-(甲烷磺酰基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-4-{4-[(丙烷-2-基)氧基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-4-(4-丙氧基哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[2-氧-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-(哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-(1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺二
4-(4-氰基哌啶-1-基)-1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-(3-甲氧基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-4-(3-甲氧基哌啶-1-基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(氟甲基)哌啶-1-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲烷磺酰基)哌啶-1-基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺二
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1-(3-甲基苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-1-(3-甲基苯基)-4-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(4-丁氧基哌啶-1-基)-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
2-[(2-{[3-环丁基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基]胺磺酰基}乙基)氨甲酰基]苯甲酸；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(2-甲基丙氧基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-N-(2，2，2-三氟乙烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-(1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[3-(二氟甲基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-(环己基甲氧基)-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲烷磺酰基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(4-氰基哌啶-1-基)-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(顺式-3-甲氧基环丁基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(3，3-二氟环丁基)-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(3，3-二甲基环丁基)-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(3-氟环丁基)-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[2-(噁烷-4-基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[(2S)-2-氟-2-(噁烷-4-基)乙氧基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-(1，1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基)-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-N-(噁烷-4-磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
苄基4-{[3-环丁基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基]胺磺酰基}哌啶-1-甲酸酯；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(顺式-3-氟环丁基)-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-(反式-3-氟环丁基)-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[(顺式-4-甲氧基环己基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[(反式-4-甲氧基环己基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-{4-[(苄氧基)甲基]哌啶-1-基}-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
甲基5-{3-环丁基-6-[(甲烷磺酰基)氨甲酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}八氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-甲酸酯；
4-(1-乙酰基八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1-[6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-{4-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-氟乙基]哌啶-1-基}-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(氟甲基)哌啶-1-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(2-甲氧基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(3，4-二氟苯基)-N-(乙烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-1-(3-氟苯基)-4-{6-[甲基(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(环丙烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(环戊基氧基)哌啶-1-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(环己基氧基)哌啶-1-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(环丙基甲氧基)哌啶-1-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-(氧杂环戊烷-3-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环丙基-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[(2R)-2-氟-2-(噁烷-4-基)乙氧基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[(3，3-二氟环戊基)甲氧基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(环丙烷磺酰基)-3-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(4-氰基哌啶-1-基)-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(1-甲氧基乙基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-4-[4-(1，1，1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[2-(1，1-二氧-1λ6，4-噻嗪-4-基)乙氧基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-{6-[双(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-3-基}-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-甲氧基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-{6-[双(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-3-基}-N-(甲烷磺酰基)-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-N-(1H-吡唑-4-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-{4-[(1，1-二氧-1λ6，4-噻嗪-4-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(反式-3-甲基环丁基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-3-[(哌啶-4-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
叔丁基4-({4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-6-[(甲烷磺酰基)氨甲酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基}氧基)哌啶-1-甲酸酯；
3-环丁基-N-[2-(1，3-二氧-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙烷磺酰基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-氨基乙烷磺酰基)-3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(环丁基甲基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(环丁基甲基)-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(2-甲基丙基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(2-甲基丙基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-4-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-[２-(吗啉-4-基)乙烷磺酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(1-甲基-6-氧-1，6-二氢哒嗪-3-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-1-苯基-4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-[3-(吗啉-4-基)丙烷-1-磺酰基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-[2-(二甲基氨基)乙烷磺酰基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[(1-乙酰基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-3-[(氧杂环戊烷-3-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-3-(反式-3-甲基环丁基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-[(氧杂环戊烷-3-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-[3-(二甲基氨基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[(3，3-二氟-1-甲基环丁基)甲氧基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[(氧杂环戊烷-2-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[２-(噁烷-4-基)乙氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
甲基3-({3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}胺磺酰基)丙酸酯；
3-({3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}胺磺酰基)丙酸；
N-[3-(二甲基氨基)丙烷-1-磺酰基]-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-磺酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(2-甲氧基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基.)-N-(甲烷磺酰基)-4-[(氧杂环戊烷-2-基)甲氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基]-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
甲基4-[({3-环丁基-6-[(甲烷磺酰基)氨甲酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}氧基)甲基]哌啶-1-甲酸酯；
3-环丁基-N-[3-(二甲基氨基)-3-氧丙烷-1-磺酰基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-[(氧杂环丁烷-3-基)氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-磺酰基]-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[２-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[(3，3-二氟-1-甲基环丁基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[(1-乙酰基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-{2-[(氧杂环丁烷-3-基)(丙烷-2-基)氨基]乙氧基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-4-{[4-(丙烷-2-基)吗啉-3-基]甲氧基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[(1，3-二甲氧基丙烷-2-基)氧基]-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[(1，4-二噁烷-2-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-{2-[(氧杂环丁烷-3-基)氧基]乙氧基}-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-4-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺二
3-环丁基-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺二
4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-(1′-甲基[4，4′-二哌啶]-1-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲氧基]-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
甲基4-({[1-(4-氟苯基)-6-[(甲烷磺酰基)氨甲酰基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸酯；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[(1，3-二甲氧基丙烷-2-基)氧基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-{2-[(氧杂环丁烷-3-基)(丙烷-2-基)氨基]乙氧基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(氰基甲基)-4-羟基哌啶-1-基]-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(4-叠氮苯基)-N-(3-叠氮丙烷-1-磺酰基)-1-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-4-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-1-苯基-4-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺二
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺二
外消旋-4-[(3aR，7aS)-1-乙酰基八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-3-环丁基-N-[3-(吗啉-4-基)丙烷-1-磺酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(环丙烷磺酰基)-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(乙烷磺酰基)-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(甲烷磺酰基)-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
乙基4-[1-(4-氟苯基)-6-[(甲烷磺酰基)氨甲酰基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸酯；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-(3-甲基-2-氧-1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-4-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(2，4-二氧-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-{4-氟-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[(3R，4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-{3-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-[3-(吗啉-4-基)丙烷-1-磺酰基]-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[(3R)-3-(羟基甲基)哌啶-1-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[(3R)-3-(羟基甲基)哌啶-1-基]-N-[3-(吗啉-4-基)丙烷-1-磺酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-N-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-磺酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-[(2S)-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-磺酰基]-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-([1，4′-二哌啶]-1′-磺酰基)-3-环丁基-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-[甲基(丙基)胺磺酰基]-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-[乙基(丙基)胺磺酰基]-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
乙基4-[({3-环丁基-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}胺磺酰基)氨基]哌啶-1-甲酸酯；
N-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-磺酰基)-3-环丁基-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(吗啉-4-磺酰基)-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-磺酰基]-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-磺酰基]-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(4-叠氮苯基)-N-(丁-3-炔-1-磺酰基)-1-[3-(二甲基氨基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(氰基甲烷磺酰基)-3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(2-羟基乙烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(3-羟基丙烷-1-磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-N-(哌啶-4-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-(氧杂环戊烷-3-磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-(1，1-二氧-1λ6，4-噻嗪-4-基)-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-N-[2-(1H-吡唑-1-基)乙烷磺酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
苄基[2-({3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}胺磺酰基)乙基]氨基甲酸酯；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-(1-甲基环丙烷-1-磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
甲基({3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}胺磺酰基)乙酸酯；
苄基3-({3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}胺磺酰基)吡咯烷-1-甲酸酯；
叔丁基4-[1-(4-氟苯基)-6-[(甲烷磺酰基)氨甲酰基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]哌啶-1-甲酸酯；以及
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(吗啉-4-磺酰基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(吗啉-4-磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-氨基-2-氧乙烷磺酰基)-3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-乙酰氨基乙烷磺酰基)-3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-N-(吡咯烷-3-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-N-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-磺酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-[(2S)-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡咯烷-1-磺酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-{4-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-磺酰基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-[甲基(丙基)胺磺酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-[乙基(丙基)胺磺酰基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
乙基4-[({3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}胺磺酰基)氨基]哌啶-1-甲酸酯；
N-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-磺酰基)-3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-磺酰基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-(吗啉-4-磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-磺酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌啶-1-磺酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(4-氟哌啶-1-磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(环丙烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(乙烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]苯基}-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]苯基}-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]苯基}-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(乙烷磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(环丙烷磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-[(1，4-二噁烷-2-基)甲烷磺酰基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-N-(乙烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-N-(环丙烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-N-(氧杂环戊烷-3-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-[甲基(丙基)胺磺酰基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
乙基4-[({3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}胺磺酰基)氨基]哌啶-1-甲酸酯；
3-环丁基-N-(4-氟哌啶-1-磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(1-甲基环丙烷-1-磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(环丙烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(乙烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-{4-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-磺酰基}-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[1-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-{4-[(哌啶-1-基)甲基]苯基}-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[1-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(乙烷磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[1-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(2-羟基乙烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(氯甲烷磺酰基)-3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(氧杂环戊烷-3-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-N-(氧杂环戊烷-3-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-([1，4′-二哌啶]-1′-磺酰基)-3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-N-[3-(吗啉-4-基)丙烷-1-磺酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
乙基4-{[(3-环丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基)胺磺酰基]氨基}哌啶-1-甲酸酯；
3-环丁基-N-{4-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-磺酰基}-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(4-氟哌啶-1-磺酰基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(1-甲基环丙烷-1-磺酰基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(环丙烷磺酰基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-0H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(乙烷磺酰基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(乙烷磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-(环丁基氧基)-1-环己基-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]苯基}-N-(氧杂环戊烷-3-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(氧杂环戊烷-3-磺酰基)-4-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(乙烷磺酰基)-4-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺磺酰基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(噁烷-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(丁-3-炔-1-磺酰基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-N-(乙烷磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(1R)-1-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(1S)-1-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-(环丁基氧基)-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-[甲基(丙烷-2-基)胺磺酰基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-[乙基(甲基)胺磺酰基]-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-N-(吡咯烷-1-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-N-(2，2，2-三氟乙烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(吗啉-4-磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-([1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(二甲基胺磺酰基)-1-[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]-4-[(噁烷-4-基)甲氧基]-3-(丙烷-2-基)-0H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[2-(噁烷-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(2-羟基乙烷磺酰基)-4-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
甲基4-(1-{3-环丁基-6-[(二甲基胺磺酰基)氨甲酰基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯；
4-[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(乙烷磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-N-(氧杂环戊烷-3-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
乙基4-[1-(4-氟苯基)-6-[(甲烷磺酰基)氨甲酰基]-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]哌啶-1-甲酸酯；
乙基4-{6-[(二甲基胺磺酰基)氨甲酰基]-1-(4-氟苯基)-3-(丙烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}哌啶-1-甲酸酯；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(3-甲基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(3-甲氧基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-{4-氟-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-{3-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]哌啶-1-基}-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-氟-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(4-氰基哌啶-1-磺酰基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-N-(氧杂环丁烷-3-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(环丙烷磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(1-甲基环丙烷-1-磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-1-(3-甲基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟-3-甲基苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(3-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟-3-甲基苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(3-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲基胺磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[(吗啉-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[(吗啉-4-基)甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(4-氰基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]-3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-(4-氟[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-(4，4-二氟[1，4′-二哌啶]-1′-基)-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(2-氰基吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[甲基(噁烷-4-基)氨基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{2-[(丙烷-2-基)氧基]吡啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-[2-(噁烷-4-基)吡啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[3-(吗啉-4-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-4-{4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(2-甲基吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-4-[6-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-N-(二甲基胺磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(3-氟吡咯烷-1-磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[6-(4-氰基哌啶-1-基)吡啶-3-基]-3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-磺酰基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-氟吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-{6-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-{4-[1-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基]苯基}-N-(甲烷磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基]苯基}-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-{4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基]苯基}-N-(二甲基胺磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-{4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N-(二甲基胺磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺二
3-环丁基-N-(环丙烷磺酰基)-4-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-{6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-{4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N-[甲基(丙基)胺磺酰基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N-(吗啉-4-磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N-(甲烷磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N-(1-甲基环丙烷-0-磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N-(甲基胺磺酰基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基]-N-(二甲基胺磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(3-氰基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(3-氰基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-(3-氟[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(3-氰基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-(3-氰基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-(3-氟[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-N-(哌啶-1-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺二
3-环丁基-N-(3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[3-(三氟甲基)[1，4′-二哌啶]-1′-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-(3-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(2，2-二甲基吗啉-4-基)哌啶-1-基]-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(2-乙酰氨基乙烷磺酰基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-磺酰基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-N-[(噁烷-4-基)胺磺酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-[甲基(噁烷-4-基)胺磺酰基]-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[(3S)-4-苄基-3-甲基哌嗪-1-基]-3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[(3R)-4-苄基-3-甲基哌嗪-1-基]-3-环丁基-1-环己基-N-(二甲基胺磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-(9-环丙基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[3-(三氟甲基)[1，4′-二哌啶]-1′-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-(3-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[4-(2，2-二甲基吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
乙基4-(1-{3-环丁基-6-[(二甲基胺磺酰基)氨甲酰基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸酯；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲氧基胺磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[1-(4，4-二氟环己基)哌啶-4-基]-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[1-(4，4-二氟环己基)哌啶-4-基]-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-{[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-{4-[(4-环丙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-N-(甲烷磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[1-(丙烷-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[1-(噁烷-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-{1-[(噁烷-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{1-[(噁烷-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-{1-[(2，5-二甲氧基氧杂环戊烷-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[1-(3，3，3-三氟丙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[1-(3，3，3-三氟丙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-(4-羟基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
甲基{3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}氨基磺酸酯；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-[3-(吗啉-4-基)吡咯烷-1-磺酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(4-环丙基哌嗪-1-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-磺酰基]-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-[1-(丙烷-2-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[1-(噁烷-4-基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[9-(氧杂环丁烷-3-基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[(1-环丙基哌啶-4-基)甲氧基]-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[(1-环丁基哌啶-4-基)甲氧基]-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-[(1-环己基哌啶-4-基)甲氧基]-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-{[1-(噁烷-4-基)哌啶-4-基]甲氧基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-{1-[(2，5-二甲氧基氧杂环戊烷-3-基)甲基]哌啶-4-基}-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-{2-[(丙烷-2-基)氧基]嘧啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(2，2-二氟-2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[1-(丙烷-2-基)八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-(1-环丁基八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[1-(氧杂环丁烷-3-基)八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-[1-(噁烷-4-基)八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-N-(甲基胺磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-N-胺磺酰基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-[4-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羰基)苯基]-N-(甲烷磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-(4-{[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-4-(4-{[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基}-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基]苯基}-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羰基)苯基]-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲基胺磺酰基)-4-{4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
4-[4-(4-氰基-1-甲基哌啶-4-基)苯基]-1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-{4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-羰基]苯基}-N-(甲烷磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-N-(甲烷磺酰基)-4-{4-[(8-甲基-2-氧杂-5，8-二氮杂螺[3.5]壬烷-5-基)甲基]苯基}-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-N-(甲烷磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-环己基-4-(4-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}苯基)-N-(甲烷磺酰基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-3-[(丙烷-2-基)氧基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(3-氟氮杂环丁烷-1-磺酰基)-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基[1，4′-二哌啶]-1′-基)-N-(吗啉-4-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)环己基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)环己基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-4-(4-氟[1，4′-二哌啶]-1′-基)-1-(4-氟苯基)-N-(甲基胺磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-{4-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]-N-(二甲基胺磺酰基)-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(甲烷磺酰基)-N-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-N-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺二
3-环丁基-N-(乙烷磺酰基)-N-甲基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺二
3-环丁基-N-(乙烷磺酰基)-N-甲基-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
2-(3-环丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基)-6-甲基-1λ6，2，6-噻二嗪-1，1-二酮；
2-(3-环丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基)-1λ6，2-噻唑烷-1，1-二酮；
3-环丁基-N-(甲烷磺酰基)-N-甲基-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
2-(3-环丁基-1-苯基-4-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基)-1λ6，2-噻嗪-1，1-二酮二
2-{3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}-6-甲基-1λ6，2，6-噻二嗪-1，1-二酮；
2-{3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}-1λ6，2-噻唑烷-1，1-二酮；
2-{3-环丁基-4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}-1λ6，2-噻嗪-1，1-二酮；
2-{3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}-1λ6，2-噻唑烷-1，1-二酮；
2-{3-环丁基-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}-1λ6，2-噻嗪-1，1-二酮；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-(甲基胺磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-(吗啉-4-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-N-(3-羟基丙烷-1-磺酰基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
乙基4-[({3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-羰基}胺磺酰基)氨基]哌啶-1-甲酸酯；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-[(氧杂环丁烷-3-基)胺磺酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-[(噁烷-4-基)胺磺酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-磺酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
乙基4-{3-环丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(2-甲氧基乙烷磺酰基)氨甲酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸酯；
乙基4-{3-环丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(吗啉-4-磺酰基)氨甲酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸酯；
乙基4-{3-环丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(甲烷磺酰基)氨甲酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸酯；
乙基4-{3-环丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(甲基胺磺酰基)氨甲酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸酯；
2-甲基丙基4-{3-环丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(甲烷磺酰基)氨甲酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸酯；
2-甲基丙基4-{3-环丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(吗啉-4-磺酰基)氨甲酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸酯；
2-甲基丙基4-{3-环丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(2-甲氧基乙烷磺酰基)氨甲酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸酯；
2-甲基丙基4-{3-环丁基-1-(4-氟苯基)-6-[(甲基胺磺酰基)氨甲酰基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基}哌嗪-1-甲酸酯；
3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-N-(吗啉-4-磺酰基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；以及
N-(2-氨基吡啶-3-磺酰基)-3-环丁基-1-(4-氟苯基)-4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺。
33.一种药物组合物，其包含治疗有效量的、与药学上可接受的载体组合的、如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
34.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者如权利要求33所述的药物组合物，其用于在医学中使用。
35.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者如权利要求33所述的药物组合物，用于在囊性纤维化的治疗中使用。
36.一种用于治疗受试者的囊性纤维化的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
37.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、一种增效剂、以及一种或多种另外的校正剂。
38.一种用于治疗受试者的囊性纤维化的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、一种增效剂、以及一种或多种另外的校正剂。
39.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种另外的治疗剂。
40.如权利要求39所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自下组，该组由以下组成：CFTR调节剂和CFTR增强剂。
41.如权利要求39所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是CFTR调节剂。
42.一种用于治疗受试者的囊性纤维化的方法，该方法包括给予如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种另外的治疗剂。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自下组，该组由以下组成：CFTR调节剂、校正的CFTR稳定剂、和CFTR增强剂。
44.如权利要求42所述的方法，其中所述另外的治疗剂是CFTR调节剂。
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