ES2829636T3

ES2829636T3 - Pirazolo[3,4-b]piridin-6-carboxamidas N-sulfoniladas y método de uso

Info

Publication number: ES2829636T3
Application number: ES16788232T
Authority: ES
Inventors: Rhalid Akkari; Luke Jonathan Alvey; Xavier Marie Bock; Brian S Brown; Pieter Isabelle Roger Claes; Marlon D Cowart; Lemos Elsa De; Nicolas Desroy; Béranger Duthion; Gregory A Gfesser; Romain Luc Marie Gosmini; Christopher Gaëtan Housseman; Koen Karel Jansen; Jianguo Ji; Philip R Kym; Jean-Michel Lefrancois; Oscar Mammoliti; Christel Jeanne Marie Menet; Nuria Merayo Merayo; Gregory John Robert Newsome
Original assignee: Galapagos NV; AbbVie Overseas SARL
Current assignee: Galapagos NV; AbbVie Overseas SARL
Priority date: 2015-10-09
Filing date: 2016-10-07
Publication date: 2021-06-01
Anticipated expiration: 2036-10-07
Also published as: BR112018007161B1; AU2016333856C1; BR112018007161A2; MX2018004359A; KR20180083323A; HUE051067T2; CL2018000911A1; RU2018115722A3; US20190202823A1; AU2016333856B2; US10259810B2; US20170101405A1; CN108513574A; SI3359541T1; JP2018529743A; AU2016333856A1; HRP20201618T1; PH12018500765A1; PT3359541T; US20190330207A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en donde R1 es G1A, C1-C6 haloalquilo, o C1-C6 alquilo; en donde el C1-C6 haloalquilo y el C1-C6 alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con un G1A; G1A, en cada aparición, es independientemente fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heterociclo monocíclico de 4-7 miembros, heterociclo bicíclico condensado de 5-11 miembros, o C3-C6 cicloalquilo monocíclico; en donde cada G1A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1a y G1B; G1B, en cada aparición, es independientemente heterociclo monocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R1b seleccionados independientemente; R2 es hidrógeno, C2-C4 alquenilo, C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, -OR2xa, -N(R2xa)(R2xb), o G2A; R2xa, en cada aparición, es independientemente C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, o G2B; R2xb es hidrógeno, C1-C3 alquilo, o C1-C3 haloalquilo; G2A y G2B son cada uno independientemente un heterociclo monocíclico de 4-7 miembros o un C3-C6 cicloalquilo monocíclico; en donde G2A y G2B están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R2a seleccionados independientemente; R3 es G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3-G3C-G3E, -(C1-C6 alquilenilo)-G3D, -OR3a, o -N(R3a)(R3b); R3a, en cada aparición, es independientemente G3D, C1-C6 haloalquilo, o C1-C6 alquilo; en donde el C1-C6 haloalquilo y el C1-C6 alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de G3D, -OR3xa, y N(R3xb)2; R3xa y R3xb, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, C1-C6 haloalquilo, C1-C6 alquilo, o G3D; R3b es hidrógeno, C1-C6 alquilo, o C1-C6 haloalquilo; L1 es un enlace, C1-C6 alquilenilo, (C1-C6 alquilenilo)r-L2-(C1-C6 alquilenilo)s, u O-(C1-C6 alquilenilo)-C(O), en donde el extremo izquierdo del resto L1 está unido a G3B; L2 es O, N(Rx), C(O), N(Rx)C(O), o C(O)N(Rx); en donde cada Rx es independientemente hidrógeno, C1-C6 40 alquilo, o C1-C6 haloalquilo; L3 es un enlace o C1-C6 alquilenilo; r es 0 o 1; s es 0 o 1; G3A, G3B, y G3C y cada C3-C11 cicloalquilo, fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, o heterociclo de 45 4-11 miembros independientemente; en donde G3A, G3B y G3C están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos Re seleccionados independientemente; G3D, en cada aparición, es independientemente C3-C8 cicloalquilo monocíclico, heterociclo monocíclico de 4-7 miembros, un heterociclo bicíclico condensado de 5-11 miembros, o un heterociclo espiro de 5-11 miembros; en donde cada G3D está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de Re y G3E; G3E, en cada aparición, es independientemente C3-C8 cicloalquilo monocíclico o heterociclo monocíclico de 4-7 miembros; en donde cada G3E está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Re seleccionados independientemente; R4 es hidrógeno, C1-C3 alquilo, o C1-C3 haloalquilo; R5 es C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C1-C6 haloalquilo, N(R5ax)(R5bx), -OR5dx, o G5A; en donde el C1-C6 alquilo y el C1-C6 haloalquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -S(O)2R5ax, -S(O)2N(R5ax)(R5bx), -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)S( O)2R5cx, -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)OR5xc, -C(O)R5ax, -C(O)OR5ax, -C(O)N(R5bx)S(O)2R5cx, y -60 C(O)N(R5ax)(R5bx); R5ax y R5bx, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, -OR5ex, -(C1-C6 alquilenil)-OR5ex, G5A, o -(C1-C6 alquilenil)-G5A; R5cx, en cada aparición, es independientemente C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, G5A, o -(C1-C6 alquilenilo)-G5A; R5dx es C1-C6 alquilo, o C1-C6 haloalquilo; R5ex es hidrógeno, C1-C6 alquilo, o C1-C6 haloalquilo; G5A, en cada aparición, es independientemente C3-C11 cicloalquilo, fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, o heterociclo de 4-11 miembros; en donde cada G5A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R5a seleccionados independientemente; R5a, en cada aparición, es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, halógeno, C1-C6 haloalquilo, oxo, G5B, -CN, NO2, -ORb, -OC(O)Rc, -OC(O)N(Rd)2, -SRb, -S(O)2Rb, -S(O)2N(Rd)2, -C(O)Rb, -C (O)ORb, -C(O)N(Rd)2, -C(O)N(Rd)S(O)2Rc, -N(Rd)2, -N(Rd)C(O)Rc, -N(Rd)S(O)2 Rc, -N(Rd)C(O)O(Rb), -N(Rd)C(O)N(Rd)2, -N(Rd)S(O)2N(Rd)2, -(C1-C6 alquilenilo)-CN, -(C1-C6 alquilenilo)-G5B, -(C1-C6 alquilenilo)-ORb, -(C1-C6 alquilenilo)-OC(O)Rc, -(C1-C6 alquilenilo)-OC(O)N(Rd)2, -(C1-C6 alquilenilo)-SRb, -(C1-C6 alquilenilo)-S(O)2Rb, -(C1-C6 alquilenilo)-S(O)2N(Rd)2, -(C1-C6 alquilenilo)-C(O)Rb, -(C1-C6 alquilenilo)-C(O)ORb, -(C1-C6 alquilenilo)-C(O)N(Rd)2, -(C1-C6 alquilenilo)-C(O)N(Rd)S(O)2Rc, -(C1-C6 alquilenilo)-N(Rd)2, -(C1-C6 alquilenilo)-N(Rd)C(O)Rc, -(C1-C6 alquilenilo)-N(Rd)S(O)2Rc, -(C1-C6 alquilenilo)-N(Rd)C(O)O(Rc), -(C1-C6 alquilenilo)-N(Rd)C(O)N(Rd)2, o -(C1-C6 alquilenilo)-N(Rd)S(O)2N(Rd)2; Rb y Rd, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, alcoxialquilo, G5B, o -(C1-C6 alquilenilo)-G5B; Rc, en cada aparición, es independientemente C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, alcoxialquilo, G5B, o -(C1-C6 alquilenilo)-G5B; G5B, en cada aparición, es independientemente C3-C6 cicloalquilo monocíclico, fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, o heterociclo monocíclico de 4-7 miembros; en donde cada G5B está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R5b seleccionados independientemente; Re, en cada aparición, es independientemente C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, halógeno, oxo, -CN, -N3, -NO2, -ORf, -OC(O)Rg, -OC(O)NRfRh, -SRf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRfRh, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, -C(O)N(Rh)S(O)2Rf, -N(Rf)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)S(O)2Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), -N(Rh)C(O)NRfRh, o -N(Rh)S(O)2NRfRh; en donde el C1-C6 haloalquilo y el C1-C6 alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -CN, NO2, -ORf, -OC(O)Rg, -OC(O)NRfRh, -SRf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRfRh, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, -C(O)N(Rh)S(O)2Rf, -N(Rf)2, -N(Rh)C(O)Rg, -N(Rh)S(O)2Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), -N(Rh)C(O)NRfRh, y -N(Rh)S(O)2NRfRh; Rf, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C1-C6 haloalquilo, -(C1-C6 alquilenilo)-CN, -(C1-C6 alquenilo)-ORm, -(C1-C6 alquenilo)-OC(O)Rn, -(C1-C6 alquenilo)-OC(O)N(Rm)2, -(C1-C6 alquenilo)-SRm, -(C1-C6 alquenilo)-S(O)2Rm, -(C1-C6 alquenilo)-S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6 alquenilo)-C(O)Rm, -(C1-C6 alquenilo)-C(O)ORm, -(C1-C6 alquenilo)-C(O)N(Rm)2, -(C1-C6 alquenilo)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6 alquenilo)-N(Rm)2, -(C1-C6 alquenilo)-N(Rm)C(O)Rn, -(C1-C6 alquenilo)-N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6 alquenilo)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C1-C6 alquenilo)-N(Rm)C(O)N(Rm)2, o -(C1-35 C6 alquenilo)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2 Rg, en cada aparición, es independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C1-C6 haloalquilo, -(C1-C6 alquilenilo)-CN, -(C1-C6 alquilenilo)-ORm, -(C1-C6 alquilenilo)-OC(O)Rn, -(C1-C6 alquilenilo)-OC(O)N(Rm)2, -(C1-C6 alquilenilo)-SRm, -(C1-C6 alquilenilo)-S(O)2Rm, -(C1-C6 alquilenilo)-S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6 alquilenilo)-C(O)Rm, -(C1-C6 alquilenilo)-C(O)ORm, -(C1-C6 alquilenilo)-C(O)N(Rm)2, -40 (C1-C6 alquilenilo)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6 alquilenilo)-N(Rm)2, -(C1-C6 alquilenilo)-N(Rm)C(O)Rn, -(C1-C6 alquilenilo)-N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6 alquilenilo)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C1-C6 alquilenilo)-N(Rm)C(O)N(Rm)2, o -(C1-C6 alquilenilo)-N(Rm)S(O)2N(Rm)2; Rh, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, C1-C6 alquilo, C1-C6 haloalquilo, o -(C1-C6 alquilenilo)-ORm; R1a, R1b, R2a, y R5b, en cada aparición, son cada uno independientemente C1-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, halógeno, C1-C6 haloalquilo, oxo, -CN, NO2, -ORm, -OC(O)Rn, -OC(O)N(Rm)2, -SRm, -S(O)2Rm, -S(O)2N(Rm)2, -C(O)Rm, -C(O)ORm, -C(O)O(bencil), -C(O)N(Rm)2, -C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -N(Rm)2, -N(Rm) (alcoxialquil), -N(alcoxialquil)2, -N(Rm)C(O)Rn, -N(Rm)S(O)2Rn, -N(Rm)C(O)O(R n), -N(Rm)C(O)N(Rm)2, -N(Rm)S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6 alquilenilo)-CN, -(C1-C6; alquilenilo)-ORm, -(C1-C6 alquilenilo)-OC(O)Rn, -(C1-C6 alquilenilo)-OC(O)N(Rm)2, -(C1-C6 alquilenilo)-SRm, -(C1-C6 alquilenilo)-S(O)2Rm, -(C1-C6 alquilenilo)-S(O)2N(Rm)2, -(C1-C6 alquilenilo)-C(O)Rm, -(C1-C6 alquilenilo)-C(O)ORm, -(C1-C6 alquilenilo)-C(O)N(Rm)2, -(C1-C6 alquilenilo)-C(O)N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6 alquilenilo)-N(Rm)2, -(C1-C6 alquilenilo)-N(Rm)C(O)Rn, -(C1-C6 alquilenilo)-N(Rm)S(O)2Rn, -(C1-C6 alquilenilo)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C1-C6 alquilenilo)-N(Rm)C(O)N(Rn)2, o (C1-C6 alquilenilo)-N(Rm)S(O)2N(Rn)2; Rm, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, C1-C6 alquilo, o C1-C6 haloalquilo; Rn, en cada aparición, es independientemente C1-C6 alquilo, o C1-C6 haloalquilo; R6 es hidrógeno, C1-C6 alquilo, o C1-C6 haloalquilo; o R5 y R6 juntos forman un C1-C6 alquilenilo o -N(Rz)-(C1-C6 alquilenilo) en donde el N(Rz) está unido al resto S(O)2 de fórmula (I); y Rz es hidrógeno, C1-C6 alquilo, o C1-C6 haloalquilo.

Description

DESC

Pirazolo[3,4-b]piridin-6-carboxamidas N-sulfoniladas y m

Antecedentes de la invención

Campo técnico

La invención se refiere a compuestos que son m Transmembrana de la Fibrosis Quística (CFTR), útil en moduladas por CFTR. Además, la invención se refiere a procesos para su preparación.

Descripción de Tecnología Relacionada

Los transportadores dependientes de ATP ("ABC") so homólogas que regulan el transporte de una amplia va xenobióticos, aniones, etc.) que se unen y usan trifosfato Se descubrió que algunos de estos transportadores def quimioterapéuticos, al actuar como proteínas de resisten proteína de resistencia a múltiples fármacos, MRP 1). Ha agrupados en 7 familias según su identidad y función de

Los transportadores ABC brindan protección contra co funciones fisiológicas importantes dentro del cuerpo potenciales para el tratamiento de enfermedades asocia hacia el exterior de las células y otras enfermedades en puede ser beneficiosa.

El canal de aniones mediado por AMPc/ATP, CFTR, es u asociado con enfermedades, que se expresa en una v absorbentes y secretoras, donde regula el flujo de anione otros canales iónicos y proteínas. La actividad de CFTR del transporte de electrolitos en todo el cuerpo, incluido fibrosis: a disease in electrolyte transport. FASEB J. 4, 2

Se ha identificado y secuenciado el gen que codifica CF D., Cox, T.K., Chakravarti, A., Buchwald, M., Tsui, L.C., 1 Science 245, 1073-1080). CFTR comprende aproximada por una repetición en tándem de dominios transme transmembrana y un dominio de unión a nucleótidos.

dominio polar regulador (R) con múltiples sitios de fosfori

La fibrosis quística es (CF) causada por un defecto en e es la enfermedad genética mortal más común en huma blancos (Bobadilla, J.L., Macek, M., Jr, Fine, J.P., Farrel mutations--correlation with incidence data and applicatio 10041), por ejemplo, en los Estados Unidos, aproximad millones de personas portan una sola copia del gen def que portan una única copia del gen presentan una may diarrea. Este efecto podría explicar la frecuencia relativa

Por el contrario, los individuos con dos copias del gen a CF, incluidas las infecciones pulmonares crónicas.

En pacientes con fibrosis quística, las mutaciones

permeabilidad al cloruro y al bicarbonato a las células e reducción de la secreción de aniones apicales y alteraci el transporte de aniones provoca una mayor acumul desencadena infecciones microbianas que finalmente ca

Más allá de la enfermedad respiratoria, los pacientes insuficiencia pancreática que resultan en la muerte si n una disminución de la fertilidad, mientras que los hombre

Se han identificado una variedad de mutaciones que cau PCIÓN

do de uso

ladores de la proteína Reguladora de Conductancia l tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas y mposiciones que contienen compuestos de la invención y

una familia de proteínas transportadoras de membrana dad de agentes farmacológicos (por ejemplo, fármacos, adenosina (ATP) celular para sus actividades específicas. den las células cancerosas malignas contra los agentes a múltiples fármacos (como la glicoproteína MDR1-P, o la el momento, se han identificado 48 transportadores ABC, cuencia.

uestos ambientales nocivos al regular una variedad de por lo tanto, representan importantes fármacos diana s con defectos del transportador, transporte de fármacos que la modulación de la actividad del transportador ABC

iembro de la familia de transportadores ABC comúnmente dad de tipos de células, incluidas las células epiteliales través de la membrana, así como también la actividad de las células epiteliales es esencial para el mantenimiento tejido respiratorio y digestivo (Quinton, P.M., 1990. Cystic -2717).

(Kerem, B., Rommens, J.M., Buchanan, J.A., Markiewicz, . Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. nte 1480 aminoácidos que codifican una proteína formada rana, cada una de las cuales contiene seis hélices par de dominios transmembrana está unido por un gran ión que regulan la actividad del canal y el tráfico celular.

gen que induce mutaciones en CFTR. La fibrosis quística s y afecta aproximadamente al 0,04 % de los individuos P.M., 2002. Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR screening. Hum. Mutat. 19, 575-606. doi:10.1002/humu. ente uno de cada 2500 bebés se ve afectado, y hasta 10 tuoso sin aparentes efectos nocivos; además, los sujetos resistencia al cólera y a la deshidratación resultante de la nte alta del gen de la CF en la población.

iado a la CF sufren los efectos debilitantes y fatales de la

el CFTR epitelial respiratorio endógeno no confieren liales en el pulmón y otros tejidos, lo que conduce a una s del transporte de iones y líquidos. Esta disminución en ión de moco y agentes patógenos en el pulmón que n la muerte en pacientes con CF.

n CF también sufren de problemas gastrointestinales e tratan. Además, las mujeres con fibrosis quística sufren on fibrosis quística son infértiles.

enfermedades mediante el análisis de secuencia del gen CFTR de los cromosomas de la CF (Kerem, B., R Chakravarti, A., Buchwald, M., Tsui, L.C., 1989. Identific 1073-1080). La AF508-CFTR, la mutación más común pacientes con CF) y que ocurre en aproximadamente el de un solo aminoácido de fenilalanina 508. Esta deleci proteína que a su vez no puede salir del retículo endoplá se degrada rápidamente. Como resultado, el número de las células que expresan CFTR de tipo salvaje. Adem puerta de canal defectuosa. De hecho, incluso si se per mediante rescate a baja temperatura (27 °C) donde pue actividad disminuye significativamente en comparació (AF508) Cystic Fibrosis Transmembrane Conductanc Endoplasmic Reticulum of Mammalian Cells. J. Biol. Ch

También se han identificado otras mutaciones con

conductancia del canal. En el caso de los mutantes adecuadamente y se localiza en la membrana plasmáti canal de cloruro (por ejemplo, mutaciones sin sentido ejemplos de estas mutaciones son G551D, G178R y G1 tienen una proteína CFTR que se transmite correctame reducido (por ejemplo, mutaciones sin sentido ubicadas estas mutaciones son R117H y R334W.

Además de la fibrosis quística, la modulación de la activi no causadas directamente por mutaciones en CFTR, t crónica (COPD), la enfermedad del ojo seco y el síndro

La COPD se caracteriza por una limitación progresiva e moco, bronquiolitis y enfisema. Un tratamiento potenci alterado que es común en la COPD podría consistir en particular, el aumento de la secreción de aniones a trav la superficie de las vías respiratorias para hidratar el mo mucociliar mejorado resultante ayudaría a reducir los sí

La enfermedad del ojo seco se caracteriza por una dis lípidos, proteínas y mucinas de la película lagrimal. M algunos de los cuales incluyen edad, artritis, cirugía o alergias y enfermedades, tales como la fibrosis quístic aniones a través de CFTR podría mejorar el transport glándulas secretoras que rodean el ojo y, finalmente, me asociados a la enfermedad del ojo seco. El síndrome d inmunológico daña las glándulas productoras de hume tejido respiratorio, el hígado, la vagina y el intestino. Lo así como también la enfermedad pulmonar. El síndrome sistémico, esclerosis sistémica y polimiositis/dermatomi tráfico defectuoso de proteínas, para el cual las opci modulación de la actividad de CFTR puede ayudar a asociados.

Además de la CF, se ha demostrado que el tráfico defe subyacente de una amplia gama de otras enfermedad defectuoso del retículo endoplásmico (RE) puede prev plegada se degrada (Morello, J.-P., Bouvier, M., Petajaa new twist on receptor folding. Trends Pharmacol. Sci. B.S., 2003. Neurodegenerative disorders of protein 0186(02)00196-1; Zhang, W., Fujii, N., Naren, A.P., 201 for therapy of cystic fibrosis and enterotoxin-induc doi:10.4155/fmc.12.1).

Varias enfermedades genéticas están asociadas con observado con CFTR en la CF, tales como la glucanosis PiZ)), el hipertiroidismo congénito, la osteogénesis im hereditaria (fibrinógeno), la deficiencia de ACT (a-1-a (receptor de la hormona vasopresina N2), la DI neprogén 22 de mielina periférica), la enfermedad de Perlizaeus-M la enfermedad de Alzheimer (APP y presenilinas), la e ens, J.M., Buchanan, J.A., Markiewicz, D., Cox, T.K., of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 245, la CF (presente en al menos 1 alelo en ~90 % de los de los casos de fibrosis quística, contiene una deleción vita que la proteína naciente se pliegue correctamente, o (ER) y transitar hacia la membrana plasmática, y luego ales presentes en la membrana es mucho menor que en el tráfico deficiente, la mutación da como resultado una ue AF508-CFTR alcance la membrana plasmática celular ncionar como un canal de cloruro activado por AMPc, su n WT-CFTR (Pasyk, E.A., Foskett, J.K., 1995. Mutant egulator Cl-Channel Is Functional When Retained in 270, 12347-12350).

r incidencia que alteran la regulación del canal o la regulación del canal, la proteína mutada se transmite pero no puede activarse o no puede funcionar como un cadas dentro de los dominios de unión a nucleótidos), . Las mutaciones que afectan la conductancia del cloruro la membrana celular pero que genera un flujo de cloruro tro del dominio que atraviesa la membrana), ejemplos de

de CFTR puede ser beneficiosa para otras enfermedades como, por ejemplo, la enfermedad pulmonar obstructiva e Sjogrens.

versible del flujo aéreo, que se debe a hipersecreción de la hipersecreción de moco y el aclaramiento mucociliar o de activadores de CFTR mutante o de tipo salvaje. En CFTR puede facilitar el transporte de fluido al líquido de optimizar la viscosidad del fluido periciliar. El aclaramiento as asociados con la COPD.

ión en la producción de lágrimas y perfiles anormales de s factores pueden causar la enfermedad del ojo seco, LASIK, quemaduras químicas/térmicas, medicamentos, l síndrome de Sjogrens. El aumento de la secreción de líquido desde las células endoteliales corneales y las la hidratación corneal, lo que ayuda a aliviar los síntomas grens es una enfermedad autoinmune donde el sistema en todo el cuerpo, incluidos los ojos, la boca, la piel, el tomas subsiguientes incluyen ojo, boca y vagina secos, Sjogrens también se asocia con artritis reumatoide, lupus s. Se cree que la causa de la enfermedad radica en el de tratamiento son limitadas. Como consecuencia, la tar los diversos órganos y ayudar a aliviar los síntomas

so de proteínas inducido por la AF508-CFTR es la base n particular enfermedades en las que el funcionamiento la proteína CFTR salir de la célula, y/o la proteína mal , U.E., Bichet, D.G., 2000. Pharmacological chaperones: 466-469. doi:10.1016/S0165-6147(00)01575-3; Shastry, egation. Neurochem. Int. 43, 1-7. doi:10.1016/S0197-ecent advances and new perspectives in targeting CFTR ecretory diarrheas. Future Med. Chem. 4, 329-345.

rocesamiento defectuoso del RE equivalente al defecto tipo 1, el enfisema hereditario (a-1-antitripsina (variante cta (tipo I, Procolágeno II o IV), la hipofibrinogenemia otripsina), la diabetes insípida (DI), la DI neurofisaria acuaporina II), el síndrome Charcot-Marie Tooth (proteína acher, las enfermedades neurodegenerativas tales como edad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad de Pic la enfermedad de Huntington, la ataxia espinocerebe palidoluisiana dentatorubal y miotónica, así como t enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (defecto en el proces (a-galactosidasa A lisosomal), el síndrome de Straus (COPD), la enfermedad del ojo seco y el síndrome de Sj

Además de la regulación positiva de la actividad de CF de CFTR puede ser beneficiosa para el tratamiento de aumenta drásticamente como resultado del transporte elevación de AMPc y la estimulación de CFTR.

Independientemente de la causa, el transporte excesi deshidratación, acidosis, deterioro del crecimiento y problema médico importante en todo el mundo y son u niños menores de cinco años (5000000 muertes/año). crónica (EII) y/o síndrome de inmunodeficiencia adquirid

Por consiguiente, existe la necesidad de nuevos comp invención describe compuestos que pueden actuar co quística. La presente invención también proporcion composiciones farmacéuticas que comprenden estos co mediante la administración de los compuestos de la inv

Resumen

En un aspecto, la presente invención proporciona comp arios trastornos neurológicos poliglutamínicos tales como tipo I, la atrofia muscular espinal y bulbar, la distrofia ién las encefalopatías espongiformes, tales como la ento de las proteínas priónicas), la enfermedad de Fabry Scheinker, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica n.

la reducción de la secreción de aniones por moduladores eas secretoras, en las que el transporte de agua epitelial loruro activado por secretagogo. El mecanismo implica la

de cloruro se observa en todas las diarreas y provoca rte. Las diarreas agudas y crónicas siguen siendo un tor importante de malnutrición que provoca la muerte de más, en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal IDA), la diarrea es una condición peligrosa.

os capaces de modular CFTR. En particular, la presente moduladores de CFTR para el tratamiento de la fibrosis métodos para la preparación de estos compuestos, estos y métodos para el tratamiento de la fibrosis quística n.

os de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,

R1 es G1A, C¹-C⁶haloalquilo, o C¹-C⁶alquilo; en d opcionalmente sustituidos con un G1A;

GIA, en cada aparición, es independientemente fe monocíclico de 4-7 miembros, heterociclo bicíclico co en donde cada G1A está opcionalmente sustituido co del grupo que consiste de R1a y G1B;

GIB, en cada aparición, es independientemente hete sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R1b seleccionados i R2 es hidrógeno, C²-C⁴alquenilo, C¹-C⁶alquilo, C¹-C R2xa, en cada aparición, es independientemente C¹-R2xb es hidrógeno, C¹-C³alquilo, o C¹-C³haloalquilo; G2A y G2B son cada uno independientemente un het monocíclico; en donde G2A y G2B están cada uno op independientemente;

R3 es G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3-G3C-G3E, -(C¹-C⁶alq R3a, en cada aparición, es independientemente G3D, y el C¹-C⁶alquilo están cada uno opcionalment independientemente del grupo que consiste de G3D, R3xa and R3xb, en cada aparición, son cada uno inde G3D;

R3b es hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, o C¹-C⁶haloalquilo; L1 es un enlace, C¹-C⁶alquilenilo, (C¹-C⁶alquilenilo)r el extremo izquierdo del resto L1 está unido a G3B;

L2 es O, N(Rx), C(O), N(Rx)C(O), or C(O)N(Rx); en do o C¹-C⁶haloalquilo;

L3 es un enlace o C¹-C⁶alquilenilo;

onde

el C¹-C⁶haloalquilo y el C¹-C⁶alquilo están cada uno , heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heterociclo nsado de 5-11 miembros, o C³-C⁶cicloalquilo monocíclico; 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente clo monocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente endientemente;

loalquilo, -OR2XA, -N(R2xa)(R2xb), o G2A;

lquilo, C¹-C⁶haloalquilo, o G2B;

iclo monocíclico de 4-7 miembros o un C³-C⁶cicloalquilo almente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R2a seleccionados ilo)-G3D, -OR3a, o -N(R3a)(R3b);

⁶haloalquilo, o C¹-C⁶alquilo; en donde el C¹-C⁶haloalquilo ustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados 3xa, y -N(R3xb)²;

dientemente hidrógeno, C¹-C⁶haloalquilo, C¹-C⁶alquilo, o

C¹-C⁶alquilenilo)s, u O-(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O), en donde cada Rx es independientemente hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, r es 0 o 1;

s es 0 o 1;

G3A, G3B y G3C y cada C³-C¹¹cicloalquilo, fenilo, heter heterociclo de 4-11 miembros independientemente; sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Re seleccionados ind G3D, en cada aparición, es independientemente C³-miembros, un

heterociclo bicíclico condensado de 5-11 miembros, o está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustit consiste de Re y G3E;

G3E, en cada aparición, es independientemente C³-C miembros; en donde cada G3E está opcionalment independientemente;

R4 es hidrógeno, C¹-C³alquilo, o C¹-C³haloalquilo;

R5 es C¹-C⁶alquilo, C²-C⁶alquenilo, C²-C⁶alquinilo, C C6 alquilo y el C¹-C⁶haloalquilo están cada uno seleccionados independientemente del grupo qu S(O)2N(R5ax)(R5bx), -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)S(O)2 N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)R5ax, -C(O)OR5ax, -C(O)N(R5b R5AX y R5BX, en cada aparición, son cada uno indepe OR5ex, -(C¹-C⁶alquilenilo)-OR5ex, G5A, o -(C¹-C⁶alquile R5cx, en cada aparición, es independientemente C¹-C⁶R5dx es C¹-C⁶alquilo, o C¹-C⁶haloalquilo;

R5ex es hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, o C¹-C⁶haloalquilo;

G5A, en cada aparición, es independientemente C³-C¹¹0 heterociclo de 4-11 miembros; en donde cada G5A seleccionados independientemente;

R5a, en cada aparición, es independientemente C¹-C haloalquilo, oxo, G5B, -CN, NO², -ORb, -OC(O)Rc, -OC( -C(O)N(Rd)2, -C(O)N(Rd)S(O)2Rc, -N(Rd)2, -N(Rd)C(O N(Rd)S(O)²N(Rd)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-CN, -(C¹-C⁶al OC(O)Rc, -(C¹-C⁶alquilenilo)-OC(O)N(Rd)², -(C¹-C alquilenilo)-S(O)²N(Rd)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)Rb, -( -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)N(Rd)S(O)²Rc, -(C¹-C⁶alqu alquilenilo)-N(Rd)S(O)²Rc, -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rd)C alquilenilo)-N(Rd)S(O)²N(Rd)²;

Rb y Rd, en cada aparición, son cada uno indepe alcoxialquilo, G5B, o-(C¹-C⁶alquilenilo)-G5B;

Rc, en cada aparición, es independientemente C¹-alquilenilo)-G5B; G5B, en cada aparición, es independi monocíclico de 5-6 miembros, o heterociclo monocíclic sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R5b seleccionados ind Re, en cada aparición, es independientemente C²-C⁶halógeno, oxo-CN, -N³, NO², -ORf, -OC(O)Rg, -OC(O C(O)NRfRh, -C(O)N(Rh)S(O)²Rf, -N(Rf)², -N(Rh)C(O)R N(Rh)S(O)²NRfRh; en donde el C¹-C⁶haloalquilo y el 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemen OC(O)NRfRh, -SRf -S(O)2Rf, -S(O)2NRfRh, -C(O)R N(Rh)C(O)Rg, -N(Rh)S(O)²Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), -N(Rh) Rf, en cada aparición, es independientemente hidróg haloalquilo, -(C¹-C⁶alquilenilo)-CN, -(C¹-C⁶alquilenil OC(O)N(Rm)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-SRm, -(C¹-C⁶alqu alquilenilo)-C(O)Rm, -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)ORm, C(O)N(Rm)S(O)²Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)²,

N(Rm)S(O)²Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)C(O)O(Rn), -N(Rm)S(O)2N(Rm)2;

Rg, en cada aparición, es independientemente C¹-C⁶(C¹-C⁶alquilenilo)-CN, -(C¹-C⁶alquilenilo)-ORm, -(C¹-(C¹-C⁶alquilenilo)-SRm, -(C¹-C⁶alquilenilo)-S(O)²Rm, -( -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)ORm, -(C¹-C⁶alquilenilo)-C( alquilenilo)-N(Rm)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)C(O)R N(Rm)C(O)O(Rn), -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)C(O)N(Rm) Rh, en cada aparición, es independientemente hidróg ORm;

R1a, R1b, R2a, y R5b, en cada aparición, son cada uno alquinilo, halógeno, C¹-C⁶haloalquilo, oxo, -CN, monocíclico de 5-6 miembros o

onde G3A, G3B y G3C están cada uno opcionalmente dientemente;

cloalquilo monocíclico, heterociclo monocíclico de 4-7

eterociclo espiro de 5-11 miembros; en donde cada G3D tes seleccionados independientemente del grupo que

loalquilo monocíclico o heterociclo monocíclico de 4-7 stituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Re seleccionados

haloalquilo, N(R5ax)(R5bx), -OR5dx, o G5A en donde el C¹-onalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes onsiste de G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -S(O)²R5ax, --N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx), -)²R5cx, y -C(O)N(R5ax)(R5bx);

temente hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶haloalquilo, --G5A;

ilo, C¹-C⁶haloalquilo, G5A, o -(C ¹-C⁶alquilenilo)-G5A;

alquilo, fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R5a

uilo, C²-C⁶alquenilo, C²-C⁶alquinilo, halógeno, C¹-C⁶Rd)², -SRb, -S(O)²Rb, -S(O)²N(Rd)², -C(O)Rb, -C(O)ORb, -N(Rd)S(O)2Rc, -N(Rd)C(O)O(Rb), -N(Rd)C(O)N(Rd)2, -nilo)-G5B, -(C¹-C⁶alquilenilo)-ORb, -(C¹-C⁶alquilenilo)-lquilenilo)-SRb, -(C¹-C⁶alquilenilo)-S(O)²Rb, -(C¹-C^{6 6}alquilenilo)-C(O)ORb, -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)N(Rd)², lo)-N(Rd)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rd)C(O)Rc, -(C¹-C⁶(Rc), -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rd)C(O)N(Rd)², or -(C¹-C⁶

temente hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶haloalquilo,

quilo, C¹-C⁶haloalquilo, alcoxialquilo, G5B, o -(C ¹-C⁶ente C³-C⁶cicloalquilo monocíclico, fenilo, heteroarilo 4-7 miembros; en donde cada G5B está opcionalmente dientemente;

enilo, C²-C⁶alquinilo, C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶haloalquilo, Rh, -SRf, -S(O)²Rf, -S(O)²NRfRh, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -(Rh)S(O)²Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), -N(Rh)C(O)NRfRh, o -⁶alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con l grupo que consiste de -CN, NO², -ORf, -OC(O)Rg, -(O)ORf, -C(O)NRfRh, -C(O)N(Rh)S(O)2Rf, -N(Rf)2, -)NRfRh, y -N(Rh)S(O)²NRfRh;

C¹-C⁶alquilo, C²-C⁶alquenilo, C²-C⁶alquinilo, C¹-C⁶Rm, -(C¹-C⁶alquilenilo)-OC(O)Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-lo)-S(O)²Rm, -(C¹-C⁶alquilenilo)-S(O)²N(Rm)², -(C¹-C^{6 1}-C⁶alquilenilo)-C(O)N(Rm)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-C⁶alquilenilo)-N(Rm)C(O)Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-⁶alquilenilo)-N(Rm)C(O)N(Rm)², o -(C¹-C⁶alquilenilo)-

lo, C²-C⁶alquenilo, C²-C⁶alquinilo, C¹-C⁶haloalquilo, -quilenilo)-oC(O)Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-OC(O)N(Rm)², -⁶alquilenilo)-S(O)²N(Rm)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)Rm, Rm)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)N(Rm)S(O)²Rn, -(C¹-C^{6 1}-C⁶alquilenilo)-N(Rm)S(O)²Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)S(O)²N(Rm)²;

C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶haloalquilo, o -(C ¹-C⁶alquilenilo)-

ependientemente C¹-C⁶alquilo, C²-C⁶alquenilo, C²-C⁶-ORm, -OC(O)Rn, -OC(O)N(Rm)², -SRm, -S(O)²Rm, -S(O)²N(Rm)², -C(O)Rm, -C(O)ORm, -C(O)O(be N(Rm)(alcoxialquilo), -N(alcoxialquilo)², -N(Rm)C(O) N(Rm)S(O)²N(Rm)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-CN, -(C¹-alquilenilo)-OC(O)N(Rm)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-SRm, -( (C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)Rm, -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O C(O)N(Rm)S(O)²Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)², N(Rm)S(O)²Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)C(O)O(Rn), N(Rm)S(O)2N(Rn)2;

Rm, en cada aparición, es independientemente hidró Rn, en cada aparición, es independientemente C¹-C⁶R6 es hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, o C¹-C⁶haloalquilo;

R5 y R6 juntos forman un C¹-C⁶alquilenilo o -N(Rz)-( de la fórmula (I); y

Rz es hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, o C¹-C⁶haloalquilo.

Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones f y un portador farmacéutico. Tales composiciones pued típicamente como parte de un régimen terapéutico p relacionados con la actividad del Regulador de Conduct particular, las composiciones farmacéuticas pueden activos adicionales adecuados para usar en combinaci particular, el ingrediente terapéuticamente activo adicion

Además, los compuestos de la invención, útiles en l descritos en la presente descripción, son farmacéuticam

Otro aspecto más de la invención se refiere a un métod con la actividad del Regulador de Conductancia Tra particularmente, el método es útil para tratar o prevenir a síndrome de Sjogren, la insuficiencia pancreática, la obstructiva crónica de las vías respiratorias. Por consig útiles como medicamento para tratar o prevenir la Transmembrana de Fibrosis Quística.

Los compuestos, las composiciones que comprenden l los métodos para tratar o prevenir afecciones y trastorno adicionalmente en la presente descripción.

En un aspecto particular, los compuestos de la invenció quística. En un aspecto particular, los compuestos de l la fibrosis quística causada por mutaciones de clase I, II,

La presente invención también proporciona composici invención y un portador farmacéutico adecuado para s farmacéutica es para uso en el tratamiento de la fibrosis

Estos y otros objetos de la invención se describen en los restringen el alcance de la invención.

Descripción detallada de la invención

En la presente descripción se describen los compuestos o), -C(O)N(Rm)², -C(O)N(Rm)S(O)²Rn, -N(Rm)², --N(Rm)S(O)²Rn, -N(Rm)C(O)O(Rn), -N(Rm)C(O)N(Rm)², -alquilenilo)-ORm, -(C¹-C⁶alquilenilo)-OC(O)Rn, -(C¹-C⁶C⁶alquilenilo)-S(O)²Rm, -(C¹-C⁶alquilenilo)-S(O)²N(Rm)², -Rm, -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)N(Rm)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)C(O)Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)C(O)N(Rn)², o -(C¹-C⁶alquilenilo)-

o, C¹-C⁶alquilo, o C¹-C⁶haloalquilo;

uilo, o C¹-C⁶haloalquilo;

⁶alquilenilo)- en donde el N(Rz) está unido al resto S(O)²

acéuticas que comprenden un compuesto de la invención dministrarse de acuerdo con un método de la invención, el tratamiento o prevención de afecciones y trastornos ia Transmembrana de la Fibrosis Quística. En un aspecto prender adicionalmente ingredientes terapéuticamente con los compuestos de la invención. En un aspecto más s un agente para el tratamiento de la fibrosis quística.

composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento e aceptables tal como se preparan y usan.

ara tratar o prevenir afecciones y trastornos relacionados embrana de la Fibrosis Quística en mamíferos. Más ciones y trastornos relacionados con la fibrosis quística, el ermedad pulmonar obstructiva crónica o la enfermedad te, los compuestos y composiciones de la invención son rmedad modulada por el Regulador de Conductancia

ompuestos, los métodos para preparar los compuestos y ediante la administración de los compuestos se describen

proporcionan para su uso en el tratamiento de la fibrosis vención se proporcionan para su uso en el tratamiento de IV, V y/o VI.

s farmacéuticas que comprenden un compuesto de la so en medicina. En un aspecto particular, la composición ística.

uientes párrafos. No debe considerarse que estos objetos

fórmula (I)

en donde R1, R2, R3, R4, R5, y R6 se definieron anteri Descripción Detallada. Además, también se describe métodos para tratar afecciones y trastornos mediante el ente en el Resumen de la Invención y más abajo en la s composiciones que comprenden tales compuestos y de tales compuestos y composiciones.

Los compuestos incluidos en la presente descripción pue vez en cualquier sustituyente o en las fórmulas de la p aparición es independiente de su definición en otra apari solo si tales combinaciones dan como resultado compues pueden aislarse de una mezcla de reacción.

Definiciones

Se observa que, tal como se usa en esta descripción y l "el" incluyen referentes en plural a menos que el cont referencia a "un compuesto" incluye un solo compuesto, a la referencia a "un portador farmacéuticamente aceptabl así como también uno o más vehículos farmacéuticament

Como se usa en la descripción y las reivindicaciones adju términos tienen el significado indicado:

El término "alquenilo", como se usa en la presente descrip que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al m alquenilo" significa un grupo alquenilo que contiene 2-6 alquenilo incluyen buta-1,3-dienilo, etenilo, 2-propenilo, 2

El término "alcoxi", como se usa en la presente descrip presente descripción, unido al radical molecular de origen de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi

El término "alcoxialquilo" como se usa en la presente d presente descripción, unido al resto molecular parental presente descripción. Los ejemplos no limitantes de alco y metoximetilo.

El término "alquilo" como se usa en la presente descripci lineal o ramificado. En algunos casos, el número de átom "Cx-Cy", en donde x es el mínimo e y es el número máxim " C¹-C⁶alquilo" significa un sustituyente alquilo que conti un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n neopentilo, n-hexilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilb 2,2-dimetilpropilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1 -etilpr alquilo", "C¹-C⁴alquilo" y "C¹-C³alquilo" usados en la indique de cualquier otra manera.

El término "alquileno" o "alquilenilo" significa un radical lineal o ramificada, por ejemplo, de 1 a 10 átomos de car a 4 átomos de carbono o de 1 a 3 átomos de carbono alquilenilo). Los ejemplos de C¹-C⁶alquilenilo incluyen, p , -C(CH3)2-CH2CH2-, -CH²CH²CH²CH²-, y -CH2CH(CH3)C

El término " C²-C⁶alquinilo" como se usa en la presente lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbo Los ejemplos representativos de C²-C⁶alquinilo incluyen, butinilo, 2-pentinilo y 1 -butinilo.

El término " C³-C¹¹cicloalquilo", como se usa en la prese que contiene 3-11 átomos de carbono, cero heteroátomo ser un solo anillo (monocíclico) o tener dos o más anillos ( contienen típicamente de 3 a 8 átomos de carbono e típicamente 3-6 átomos de carbono en el anillo (C³-monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo policíclicos contienen dos o más anillos y los cicloalquilos grupos cicloalquilo policíclicos contienen 2 o 3 anillos. bicíclicos pueden estar en una orientación puenteada, co espirocíclico, un átomo es común a dos anillos dif espiro[4.5]decano. En un cicloalquilo puenteado, los an ejemplos de cicloalquilos puenteados incluyen, pero contener una o más variables que aparecen más de una ente descripción. La definición de una variable en cada n. Además, se permiten combinaciones de sustituyentes estables. Los compuestos estables son compuestos que

reivindicaciones previstas, la forma singular "un", "una" y o indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la omo también uno o más compuestos iguales o diferentes; ignifica un único portador farmacéuticamente aceptable, ceptables y similares.

s, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes

, significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada s un doble enlace carbono-carbono. El término " C²-C⁶omos de carbono. Los ejemplos no limitantes de C2-C6 til-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo y 5-hexenilo.

, significa un grupo C1-C6 alquilo, como se define en la avés de un átomo de oxígeno. Los ejemplos no limitantes rc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.

ripción, significa un grupo alcoxi, como se define en la ravés de un grupo C¹-C⁶alquilo, como se define en la lquilo incluyen tercbutoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo

significa un radical de cadena de hidrocarburo saturado, e carbono en un resto alquilo se indica mediante el prefijo e átomos de carbono en el sustituyente. Así, por ejemplo, de 1 a 6 átomos de carbono y " C¹-C³alquilo" significa rbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, tilo, sec-butilo, iso-butilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, o, 3,3-dimetilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, , y 1,2,2-trimetilpropilo. Los términos "alquilo", "C¹-C⁶ente descripción no están sustituidos, a menos que se

lente derivado de una cadena hidrocarbonada saturada o o de 1 a 6 átomos de carbono (C¹-C⁶alquilenilo) o de 1 ¹-C³alquilenilo) o de 2 a 6 átomos de carbono (C²-C⁶no se limitan a, -CH²-, -CH²CH²-, -C(CH3)2-CH2CH2CH2-.

scripción, significa un radical hidrocarbonado de cadena que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. ero no se limitan a, acetilenilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-

descripción, significa un radical de anillo de hidrocarburo cero dobles enlaces. El grupo C³-C¹¹cicloalquilo puede cíclicos o bicíclicos). Los grupos cicloalquilo monocíclicos l anillo (C³-C⁸cicloalquilo monocíclico), e incluso más icloalquilo monocíclico). Los ejemplos de cicloalquilos clohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los grupos cicloalquilo íclicos contienen dos anillos. En ciertas modalidades, los s anillos dentro de los grupos cicloalquilo policíclicos y nsada o espiro, o sus combinaciones. En un cicloalquilo ntes. Un ejemplo de cicloalquilo espirocíclico es el comparten al menos dos átomos no adyacentes. Los o se limitan a, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3. triciclo[3.3.1.037]nonilo (octahidro-2,5-metanopentalenil triciclo[4.3.1.138]undecilo (homoadamantilo). En un ciclo común. Los ejemplos de cicloalquilo de anillo condensa biciclo[2.2.0]octilo.

El término " C4-C7 cicloalquenilo monocíclico" como ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptilo.

El término "halo" o "halógeno", como se usa en la prese

El término "haloalquilo", como se usa en la presente presente descripción, en el que uno, dos, tres, cuatro, halógeno. El término " C¹-C⁶haloalquilo" significa un gr en el que uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de C³haloalquilo"significa un grupo C¹-C³alquilo, como s cuatro, o cinco átomos de hidrógeno están reemplazad incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluoropentilo, tri C6 haloalquilo" y " C1-C3 haloalquilo" usados en la prese de cualquier otra manera.

El término "heterociclo de 4-11 miembros" como se us hidrocarburo de 4-11 átomos de carbono en el anillo en un heteroátomo seleccionado independientemente del g miembros puede ser un solo anillo (monocíclico) o t modalidades, el heterociclo monocíclico es un anillo de donde al menos un átomo de carbono en el anillo independientemente del grupo que consiste de O, N y anillo de hidrocarburo de 4-7 miembros en donde al me heteroátomo. Un heterociclo monocíclico de cuatro mi seleccionado del grupo que consiste de O, N y S. Un h doble enlace y uno, dos o tres heteroátomos seleccio heterociclos monocíclicos de cinco miembros incluyen l N; 1 S y 2 N; 1 O y 1 N; o 1 O y 2 N. Los ejemplos no li incluyen 1,3-dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranil imidazolinilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, pirazidolid heterociclo monocíclico de seis miembros contiene cer seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. L incluyen los que contienen en el anillo: 1 O; 2 O; 1 S; 2 O; 1 S y 2 O; 1 O y 1 N; y 1 O y 2 N. Los ejemplos dihidropiridazinilo, dihidropiranilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-ditia tetrahidropiranilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidroti monocíclicos de siete y ocho miembros contienen cero, seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. Los limitan a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, 1,4-diazepa dioxolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxazepanilo, oxadiazolini piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinil tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadia tritianilo. Los grupos heterocíclicos policíclicos contiene anillos. En ciertas modalidades, los grupos heterocíclico grupos heterocíclicos policíclicos y bicíclicos pueden est combinaciones. En un heterociclo espirocíclico, un átom del heterociclo espirocíclico incluyen 2-azaespiro[3. azaespiro[3.5]nonilo, 2-azaespiro[3.4]octilo, 3-azaespiro oxa-6-azaespiro[3.3]heptilo, 6-oxa-2-azaespiro[3.4]o azaespiro[4.5]decilo, 1-oxa-7-azaespiro[4.4]nonilo, 1-ox 3,8-diazaespiro[4.5]decilo, 1-oxa-4,9-diazaespiro[5 azaespiro[3.5]nonilo, 5-oxa-2-azaespiro[3.5]nonilo, 6-ox oxa-2 -azaespiro[3.5]nonilo, 8-oxa-1-azaespiro[4.5]dec 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decilo, 1,3,8-triazaespiro[4.5] comparten un enlace común. Los ejemplos de heterocic 4-6 miembros condensado con un grupo fenilo, o el het C6 cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo monocíclic monocíclico, o un heterociclo monocíclico de 4-6 conde onilo, biciclo[3.3.1]nonilo y biciclo[4.2.1]nonilo, noradamantilo), triciclo[3.3.1.137]decilo (adamantilo) y lo de anillo condensado, los anillos comparten un enlace luyen, pero no se limitan a, decalina (decahidronaftilo) y

sa en la presente descripción, significa ciclobutenilo,

escripción, significa Cl, Br, I y F.

ipción, significa un grupo alquilo, como se define en la o o seis átomos de hidrógeno están reemplazados por ¹-C⁶alquilo, como se define en la presente descripción, geno están reemplazados por halógeno. El término "C¹-ne en la presente descripción, en el que uno, dos, tres, r halógeno. Los ejemplos representativos de haloalquilo fluoroetilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometilo, butilo, y trifluoropropilo. Los términos "haloalquilo", " C¹-escripción no están sustituidos, a menos que se indique

la presente descripción, significa un radical de anillo de e al menos un átomo de carbono está reemplazado por que consiste de O, N, y S. El anillo heterocíclico de 4-11 dos o más anillos (bicíclico o policíclico). En ciertas carburo de cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros en reemplazado por un heteroátomo que seleccionado n ciertas modalidades, el heterociclo monocíclico es un n átomo de carbono del anillo está reemplazado por un os contiene cero o un doble enlace y un heteroátomo ciclo monocíclico de cinco miembros contiene cero o un del grupo que consiste de O, N y S. Los ejemplos de e contienen en el anillo: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S y 1 es de grupos heterocíclicos monocíclicos de 5 miembros rahidrotienilo, dihidrotienilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, tiazolinilo y tiazolidinilo. Un o o dos dobles enlaces y uno, dos o tres heteroátomos mplos de heterociclos monocíclicos de seis miembros N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O y 1 N; 1 S y 1 N; 1 S y 2 N; 1 S y 1 terociclos monocíclicos de seis miembros incluyen 1,6-hexahidropirimidina, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, nilo, tiomorfolinilo, tioxanilo y tritianilo. Los heterociclos dos o tres dobles enlaces y uno, dos o tres heteroátomos plos de heterociclos monocíclicos incluyen, pero no se dihidropiranilo, 1,6-dihidropiridazinilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-azolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, oxetanilo, rolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridinilo, nilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tiopiranilo y o más anillos y los heterociclos bicíclicos contienen dos icíclicos contienen 2 o 3 anillos. Los anillos dentro de los una orientación puenteada, condensada o espiro, o sus omún a dos anillos diferentes. Los ejemplos no limitantes tilo, 5-azaespiro[2.4]heptilo, 5-azaespiro[2.5]octilo, 2-ndecilo, 5-azaespiro[3.4]octilo, 2-oxaspiro[3.3]heptilo, 2-6-azaspiro[3.4]octilo, 7-azaespiro[3.5]nonilo, 8-zaespiro[3.5]nonilo, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decilo, 1-oxadecilo, 3,9-diazaespiro[5.5]undecilo, 2-oxa-7-zaespiro[3.5]nonilo, 2-oxa-5,8-diazaespiro[3.5]nonilo, 7--oxa-2-azaespiro[4.5]decilo, 2,7-diazaespiro[4.4]nonilo, lo. En un heterociclo de anillo condensado, los anillos icíclicos condensados son el heterociclo monocíclico de lo monocíclico de 4-6 miembros condensado con un C³-4-6 miembros condensado con un C⁴-C⁷cicloalquenilo o con un heterociclo monocíclico de 4-7 miembros. Los ejemplos de heterociclos bicíclicos condensados

azabiciclo[3.1.0]hex¡lo, benzopiranilo, benzotiopir dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, 2,3-di tetrahidro-7H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilo, hexahidropirano[ ilo, hexahidrociclopenta[c]pirrol-3a(1H)-ilo, hexahidro-1 octahidroimidazo[1,5-a]pirazinilo, octahidropirrolo[1, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo. En un heterociclo pue adyacentes. Los ejemplos de tales heterociclos puent (incluyendo 2-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo y 2-oxa-5-azabi epoxipentaleno, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octilo, hexa azatriciclo[3.3.1.137]decano) y oxa-adamantano(2-oxat azufre en los anillos heterocíclicos pueden oxidarse

dióxido-1,2-tiazolidinilo, 1, 1 -dioxidotiomorfolinilo) y los á

El término "heteroarilo de 5-11 miembros" como se usa y un heteroarilo bicíclico. El heteroarilo monocíclico es u contiene dos enlaces dobles. El anillo de cinco miembr uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno y opcion miembros contiene tres dobles enlaces y uno, dos, tre monocíclico de 5-6 miembros incluyen, pero no se limit 1,3-oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo y triazinilo. El heteroarilo bicíclico consiste de un heteroarilo monocíclico consensado con un C³-condensado con un C⁴-C⁷cicloalquenilo monocíclico monocíclico heteroarilo o un heteroarilo monocíclico c Los ejemplos representativos de grupos heteroarilo benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzoxadia dihidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-ilo, 6,7-dihidro-1,3-isoindolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridoimidazolilo, tiazolo\[5,4-b]piridin-2-ilo, tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilo y anillos heteroarilo puede opcionalmente oxidarse y opci

El fenilo, los cicloalquilos, los cicloalquenilos, los hetero opcionalmente sustituidos a menos que se indique de cu a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro

El término "heteroátomo" como se usa en la presente d

El término "oxo", como se usa en la presente descripció

El término "radiomarcaje" significa un compuesto de la i radiactivo o un isótopo radiactivo, en donde el átomo partículas energéticas, por ejemplo, partículas alfa o radiactivos incluyen, pero no se limitan a, 3H (tritio), 14C,

Un resto se describe como "sustituido" cuando un radic de cualquier átomo sustituible del resto. Así, por ejempl que al menos un radical que no es hidrógeno está en lug que, si hay más de una sustitución en un resto, cada r menos que se indique de cualquier otra manera).

Si un resto se describe como "opcionalmente sustituido describe un resto como opcionalmente sustituido con h entonces ese resto puede estar (1) no sustituido; o (2) s de hidrógeno o hasta con el número máximo de posicion si un resto se describe como un heteroarilo opcionalm entonces cualquier heteroarilo con menos de 3 posicion tantos radicales que no son hidrógeno como posiciones tiene solo una posición sustituible) estaría opcionalment ilustrar más, si se describe que un nitrógeno amino est hidrógeno, entonces un nitrógeno amino primario estar hidrógeno, mientras que un nitrógeno amino secundari distinto de hidrógeno.

Los términos "tratar", "trata" y "tratamiento" se refieren síntomas acompañantes. En ciertas modalidades, "trat uyen, pero no se limitan a, 1,3-benzodioxolilo, 3-, indolinilo, decahidropirrolo[3,4-b]azepinilo, 2,3-o-1H-indolilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo, 2,3,4,6-b][1,4]oxazin-1(5H)-ilo, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-azolo[3,4-a]pirazinilo, octahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazinilo, ]pirazinilo, octahidro-7H-pirrolo[3,2-c]piridinilo y do, los anillos comparten al menos dos átomos no s incluyen, pero no se limitan a, azabiciclo[2.2.1]heptilo o[2.2.1]heptilo), 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, octahidro-2,5--7H-1,4-metanociclopenta[c]furano, aza-adamantano(1-lo[3.3.1.137]decano). Los heteroátomos de nitrógeno y onalmente (por ejemplo, 1,1 -dioxidotetrahidrotienilo, 1,1-os de nitrógeno pueden cuaternizarse opcionalmente.

presente descripción, significa un heteroarilo monocíclico illo de cinco o seis miembros. El anillo de cinco miembros uede contener un heteroátomo seleccionado de O o S; o nte un átomo de oxígeno o de azufre. El anillo de seis cuatro átomos de nitrógeno. Los ejemplos de heteroarilo , furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, azolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, 1,3-tiazolilo, tienilo, eteroarilo monocíclico condensado con un grupo fenilo, o cicloalquilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo nsado con un heterociclo monocíclico de 4-7 miembros. íclicos incluyen, pero no se limitan a, benzofuranilo, lo, ftalazinilo, 2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-ilo, 6,7-zotiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, inolinilo, 2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazoloY4,3-c/piridin-5-ilo, 7,8-tetrahidroquinolin-5-ilo. El átomo de nitrógeno en los lmente puede cuaternizarse.

s y los heteroarilos, incluidos los anillos ilustrativos, están ier otra manera; y están unidos al resto molecular parental sistema de anillo.

ipción, significa nitrógeno, oxígeno y azufre.

ignifica un grupo =O.

nción en el que al menos uno de los átomos es un átomo ótopo radiactivo emite espontáneamente rayos gamma o ículas beta, o positrones. Los ejemplos de tales átomos , 15O, 18F, 35S, 123I, y 125I.

ue no es hidrógeno está en el lugar del radical hidrógeno n resto heterociclo sustituido es un resto heterociclo en el e un radical hidrógeno en el heterociclo. Debe reconocerse al que no sea hidrógeno puede ser idéntico o diferente (a

l resto puede estar (1) no sustituido o (2) sustituido. Si se un número particular de radicales distintos de hidrógeno, uido con hasta ese número particular de radicales distintos ustituibles en el resto, el que sea menor. Así, por ejemplo, sustituido con hasta 3 radicales que no son hidrógeno, ustituibles estaría opcionalmente sustituido con hasta solo tituibles tiene el heteroarilo. Para ilustrar, el tetrazolilo (que ustituido con hasta un radical que no sea hidrógeno. Para pcionalmente sustituido con hasta 2 radicales que no son cionalmente sustituido con hasta 2 radicales que no sean stará opcionalmente sustituido con hasta un solo radical

n método para aliviar o abrogar una enfermedad y/o sus "trata" y "tratamiento" se refieren a mejorar al menos un parámetro físico, que puede discernirse por el sujeto. En a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicame fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un par "trata" y "tratamiento" se refieren a ralentizar la progresi

Los términos "prevenir", "previene" y "prevención" s enfermedad y/o sus síntomas concomitantes o para im en la presente descripción, "prevenir", "previene" y "prev y/o sus síntomas acompañantes y reducir el riesgo de u

La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa aceptable del mismo, suficiente para prevenir el desarro de la afección o trastorno que se trata cuando se adminis en un sujeto particular o población de sujetos. La "canti del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad humano u otro mamífero, una cantidad terapéuticam laboratorio o entorno clínico, o puede ser la cantidad Alimentos de los Estados Unidos, o agencia extranjera

El término "sujeto" se define en la presente descripción pero no se limita a, primates (por ejemplo, humanos), v ratas, ratones y similares. En una modalidad, el sujeto e usan indistintamente en la presente descripción.

El término "uno o más" se refiere de uno a cuatro. En refiere de uno a tres. En una modalidad adicional se refi otra modalidad adicional más, se refiere a uno.

Como se usa en la presente descripción, "mutaciones de de proteínas. Dan como resultado la introducción de un terminación) en el ARNm. Las proteínas CFTR truncad efecto neto es que no hay proteína en la membrana ap mutación p.Gly542X (G542X), W1282X, c.489+1G>T (6 las mutaciones de Clase I se refieren a las mutaciones

Como se usa en la presente descripción, "mutaciones d de proteínas. Estos conducen a la producción de u correctamente a su sitio de función en la membrana a mutaciones de p.Phe508del (F508del), p.Ile507del o p. de Clase II se refiere a mutaciones F508del o N1303K.

Como se usa en la presente descripción, "mutaciones del canal CFTR. La proteína CFTR mutada se transmit pero no puede activarse o no puede funcionar como un refieren a mutaciones de p.Gly551Asp (G551D),

particularmente, las mutaciones de Clase III se refiere S549N.

Como se usa en la presente descripción, "mutaciones de del cloruro. La proteína CFTR se transmite correctame cloruro o un "defecto de activación" (la mayoría son mut la membrana). En particular, las mutaciones de Clase I р. Arg334Trp (R334W).

Como se usa en la presente descripción, "mutaciones CFTR que funciona normalmente en la membrana api ejemplo, mutaciones de empalme parcialmente aberrant las mutaciones de Clase V se refieren a las mutacion с. 3850-2477C>T (3849+10kbC>T).

Como se usa en la presente descripción, "mutacione estabilidad del CFTR que está presente o que afectan l inestabilidad inherente de la proteína CFTR. En efecto, a celular y se elimina y degrada rápidamente por la maq refieren a mutaciones Rescued F508del, 120del23, mutaciones de Clase VI se refieren a mutaciones F508d tra modalidad, "tratar", "trata" y "tratamiento" se refieren por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), físico), o ambos. En una modalidad adicional, "tratar", la enfermedad o trastorno.

ren a un método para prevenir la aparición de una que un sujeto contraiga una enfermedad. Como se usa n" también incluyen retrasar el inicio de una enfermedad to de adquirir o desarrollar una enfermedad o trastorno.

ntidad de un compuesto, o una sal farmacéuticamente para aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas lo o junto con otro agente terapéutico para el tratamiento erapéuticamente efectiva" puede variar en dependencia , salud, etc., del sujeto a tratar. Por ejemplo, en un ser fectiva puede determinarse experimentalmente en un rida por las pautas de la Administración de Drogas y lente, para la enfermedad particular y sujeto a tratar.

referirse a animales tales como mamíferos, que incluye, ovejas, cabras, cerdos, caballos, perros, gatos, conejos, umano. Los términos "humano", "paciente" y "sujeto" se

odalidad se refiere de uno o tres. En otra modalidad se uno a dos. En otra modalidad más, se refiere a dos. En

e I" se refiere a mutaciones que interfieren con la síntesis al prematura de terminación de la traducción (codón de n inestables y se degradan rápidamente, por lo que el n particular, las mutaciones de Clase I se refieren a la >T), o c.579+1G>T (711 1 G>T). Más particularmente, ; o W1282X.

e II" se refiere a mutaciones que afectan la maduración teína CFTR que no se puede plegar y/o transportar En particular, las mutaciones de Clase II se refieren a 03Lys (N1303K). Más particularmente, las mutaciones

se III" se refiere a mutaciones que alteran la regulación cuadamente y se localiza en la membrana plasmática, de cloruro. En particular, las mutaciones de Clase III se , R553G, G1349D, S1251N, G178R, S549N. Más utaciones G551D, R553G, G1349D, S1251N, G178R o

IV" se refiere a mutaciones que afectan la conductancia la membrana celular, pero genera un flujo reducido de s sin sentido ubicadas dentro del dominio que atraviesa fieren a mutaciones de p.Arg117His (R117H), R347P o

ase V" se refiere a mutaciones que reducen el nivel de dan como resultado un "defecto de conductancia" (por mutaciones sin sentido de tráfico ineficaz). En particular, 210-12T[5] (5T allele), c.S3140-26A>G (3272-26A>G),

clase VI" se refiere a mutaciones que disminuyen la ulación de otros canales, lo que da como resultado una funcional, la proteína CFTR es inestable en la superficie a celular. En particular, las mutaciones de Clase VI se Y, 4326dellTC o 4279insA. Más particularmente, las scatadas.

Compuestos

Los compuestos de la invención tienen la fórmula general ( Los valores particulares de los grupos variables en los co pueden usarse cuando sea apropiado con cualquiera de los definidas anteriormente o en lo sucesivo.

En ciertas modalidades de fórmula (I), R1 es G1A, C¹-C⁶hal En ciertas modalidades de fórmula (I), R1 es G1A.

En ciertas modalidades de fórmula (I), R1 es G1A en dond piridazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridazinilo, tetrahidropiranilo piperidinilo, ciclopro En ciertas modalidades de fórmula (I), R1 es G1A en donde ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

En ciertas modalidades de fórmula (I), R1 es G1A en donde En ciertas modalidades de fórmula (I), R1 es G1A en donde de tales modalidades, el heterociclo monocíclico de 4-7 mi En ciertas modalidades de fórmula (I), R1 es G1A en donde modalidades, el C³-C⁶cicloalquilo monocíclico es ciclohex monocíclico es ciclopentilo. En algunas de tales modalidad En ciertas modalidades, R1 es G1A en donde G1A es un hete de tales modalidades, el heterociclo bicíclico condensado En ciertas modalidades de fórmula (I), R1 es G1A en dond En algunas de tales modalidades, el heteroarilo monocícl piridazinilo. En algunas de tales modalidades, el heteroaril En algunas de tales modalidades, el heteroarilo monocíclic En ciertas modalidades de fórmula (I), R1 es G1A en donde En ciertas modalidades de fórmula (I), R1 es G1A en donde de tales modalidades, el heteroarilo monocíclico de 5-6 mi algunas de tales modalidades, el heteroarilo monocíclico tales modalidades, el heteroarilo monocíclico de 5-6 miem En ciertas modalidades, G1A, incluidos los anillos ilustr sustituyentes seleccionados independientemente del grup En ciertas modalidades, G1A, incluidos los anillos ilustrati seleccionados independientemente.

En ciertas modalidades, G1A, incluidos los anillos ilustra seleccionados independientemente.

En ciertas modalidades, G1A, incluidos los anillos ilustr seleccionados independientemente.

En ciertas modalidades, G1A, incluidos los anillos ilustrativo En ciertas modalidades, G1A, incluidos los anillos ilustrativo ilustrativos, están opcionalmente sustituidos adicionalment algunas de tales modalidades, dicho G1A, incluidos l adicionalmente con 1 o 2 R1a seleccionados independie incluidos los anillos ilustrativos, están opcionalmente sus modalidades, dicho G1A, incluidos los anillos ilustrativos, n En ciertas modalidades de fórmula (I), cada R1a es indep omo se describió anteriormente.

uestos de fórmula (I) son los siguientes. Tales valores ros valores, definiciones, reivindicaciones o modalidades

lquilo, o C¹-C⁶alquilo.

G1A es fenilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, irrolidinilo, dihidropiranilo, 1,6-dihidropiridarotranilo, , ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

A es fenilo, piridinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo,

A es fenilo, piridinilo o ciclohexilo.

es heterociclo monocíclico de 4-7 miembros. En algunas bros es tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo.

A es C³-C⁶cicloalquilo monocíclico. En algunas de tales En algunas de tales modalidades, el C³-C⁶cicloalquilo el C³-C⁶cicloalquilo monocíclico es ciclopropilo.

iclo bicíclico condensado de 5-11 miembros. En algunas 5-11 miembros es 1,3-benzodioxolilo.

1A es fenilo o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros.

de 5-6 miembros es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o monocíclico de 5-6 miembros es piridinilo o pirimidinilo. e 5-6 miembros es piridinilo.

A es fenilo.

es heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros. En algunas bros es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo. En 5-6 miembros es piridinilo o pirimidinilo. En algunas de s es piridinilo.

os, están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 ue consiste de R1a y G1B

, están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 R1a

s, están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R1a

vos, están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R1a

no está sustituido.

e sustituyen con un G1B, y dicho G1A, incluidos los anillos on 1,2 o 3 R1a seleccionados independientemente. En anillos ilustrativos, están opcionalmente sustituidos mente. En algunas de tales modalidades, dicho G1A, idos adicionalmente con un R1a. En algunas de tales sustituyen más.

ientemente C1-C6 alquilo, halógeno, C1-C6 haloalquilo, oxo, -CN, -ORm, -S(O)²Rm, -S(O)²N(Rm)², -C(O)Rm, -N(alcoxialquilo)², o -(C¹-C⁶alquilfenilo-CN).

En ciertas modalidades de fórmula (I), cada R1a es indepe CN, -ORm, -N(Rm)², -N(Rm)(alcoxialquilo), or -N(alcoxialquil En ciertas modalidades de fórmula (I), cada R1a es indepe CN, -ORm, or -N(Rm)².

En ciertas modalidades de fórmula (I), G1B es un heterocicl En ciertas modalidades de fórmula (I), G1B es azetidinilo, p En ciertas modalidades, G1B, incluidos los anillos ilustrativ R1b seleccionados independientemente.

En ciertas modalidades, G1B, incluidos los anillos ilustrativo seleccionados independientemente.

En ciertas modalidades, G1B, incluidos los anillos ilustr seleccionados independientemente.

En ciertas modalidades, G1B, incluidos los anillos ilustrativo En ciertas modalidades de fórmula (I), cada R1b es indepe ORm.

En ciertas modalidades de fórmula (I), R1 es C¹-C⁶alqu C(H)(CH3)2, o -CH2-CH(CH3)2. En algunas de tales modali tales modalidades, R 1 es -C(H)(CH3)2.

En ciertas modalidades de fórmula (I), R1 es C¹-C⁶alquil G1A está sustituido opcionalmente con C³-C⁶cicloalquilo ciclobutilo opcionalmente sustituido. En algunas de tales

En ciertas modalidades de fórmula (I), R2 es C¹-C⁶alquilo, En ciertas modalidades de fórmula (I), R2 es C¹-C⁶alquilo, En ciertas modalidades de fórmula (I), R2 es C¹-C⁶alquilo, En ciertas modalidades de fórmula (I), R2 es C¹-C⁶alquilo En ciertas modalidades de fórmula (I), R2 es -CH³, -C(H)(C En ciertas modalidades de fórmula (I), R2 es -CH³, -C(H)(C En ciertas modalidades de fórmula (I), R2 es -C(H)(CH3)2 o En ciertas modalidades de fórmula (I), R2 es C¹-C⁶alquilo. En ciertas modalidades de fórmula (I), R2 es -CH³, -C(H)(C En ciertas modalidades de fórmula (I), R2 es -CH³or -C(H)( En ciertas modalidades de fórmula (I), R2 es G2A.

En ciertas modalidades, G2A es un C³-C⁶cicloalquilo monoc o ciclobutilo. En algunas de tales modalidades, G2A es cicl En ciertas modalidades, G2A es un heterociclo monocíclic es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo o tetrahidrofuranilo. oxetanilo. En algunas de tales modalidades, G2A es azetidi En ciertas modalidades, G2A es azetidinilo, oxetanilo, pirrol )ORm, -C(O)N(Rm)², -N(Rm)², -N(Rm)(alcoxialquilo), -

ientemente C¹-C⁶alquilo, halógeno, C¹-C⁶haloalquilo, -.

ientemente C¹-C³alquilo, halógeno, C¹-C³haloalquilo, -

onocíclico de 4-7 miembros.

lidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo o morfolinilo.

están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos

están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 grupos R1b

vos, están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 R1b

no están sustituidos.

entemente C¹-C³alquilo, halógeno, C¹-C³haloalquilo o -

. En algunas de tales modalidades, R1 es -C(CH3)3, -es, R1 es -C(H)(CH3)2 o -CH2-CH(CH3)2. En algunas de

ustituido con un G1A. En algunas de tales modalidades, onocíclico. En algunas de tales modalidades, G1A es alidades, G1A es ciclobutilo que no está sustituido.

-C⁶haloalquilo, -OR2xa, -N(R2xa)(R2xb), o G2A.

-C⁶haloalquilo, -OR2xa, o G2A

-C⁶haloalquilo, o G2A.

2A.

2, -C(CH3)3, o G2A.

2, o G2A

A

)², or -C(CH³)³.

3)2.

ico. En algunas de tales modalidades, G2A es ciclopropilo tilo.

e 4-7 miembros. En algunas de tales modalidades, G2A algunas de tales modalidades, G2A es azetidinilo u .

ilo, tetrahidrofuranilo, ciclopropilo o ciclobutilo.

En ciertas modalidades, G2A es azetidinilo, pirrolidinilo, ciclopro En ciertas modalidades, G2A es azetidinilo o ciclobutilo.

En ciertas modalidades, G2A es azetidinilo.

En ciertas modalidades, G2A es ciclobutilo.

En ciertas modalidades de fórmula (I), G2A, incluidos los anillos o 3 grupos R2a seleccionados independientemente.

En ciertas modalidades de fórmula (I), G2A, incluidos los anillos grupos R2a seleccionados independientemente.

En ciertas modalidades de fórmula (I), G2A, incluidos los anillos En ciertas modalidades de fórmula (I), R2 es -OR2xa.

En ciertas modalidades de fórmula (I), R2 es -OR2XA en donde En ciertas modalidades, G2B es un heterociclo monocíclico de En ciertas modalidades, G2B es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidi En ciertas modalidades, G2B es piperidinilo, oxetanilo o tetrahid En ciertas modalidades, G2B es oxetanilo.

En ciertas modalidades, G2B es un C³-C⁶cicloalquilo mono cicloalquilo monocíclico es ciclobutilo.

En ciertas modalidades de fórmula (I), G2B, incluidos los anillos o 3 grupos R2a seleccionados independientemente.

En ciertas modalidades de fórmula (I), G2B, incluidos los anillos grupos R2a seleccionados independientemente.

En ciertas modalidades de fórmula (I), G2B, incluidos los anillos En ciertas modalidades de fórmula (I), cada R2a es independi oxo, -CN, -ORm, -C(O)Rm, -C(O)ORm, or -(C¹-C⁶alquilenilo)-CN En ciertas modalidades de fórmula (I), cada R2a es independie ORm, or -C(O)ORm.

En ciertas modalidades de fórmula (I), R3 es G3A, -G3B-L1-G3C, -En ciertas modalidades de fórmula (I), R3 es G3A, -G3B-L1-G3C, En ciertas modalidades de fórmula (I), R3 es G3A or -G3B-L1-G3 En ciertas modalidades de fórmula (I), R3 es G3A.

En ciertas modalidades de fórmula (I), R3 es G3A en donde G3 heterociclo de 4-11 miembros.

En ciertas modalidades de fórmula (I), R3 es G3A en donde G3A En ciertas modalidades de fórmula (I), R3 es G3A en donde piridazinilo o pirazinilo.

En ciertas modalidades de fórmula (I), R3 es G3A en do En ciertas modalidades de fórmula (I), R3 es G3A en do En ciertas modalidades de fórmula (I), R3 es G3A en do o ciclobutilo.

trativos, están opcionalmente sustituidos con 1, 2

trativos, están opcionalmente sustituidos con 1 o 2

trativos, no está sustituido.

es C¹-C⁶alquilo o G2B

iembros.

oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo.

ranilo.

co. En algunas de tales modalidades, el C³-C⁶

trativos, están opcionalmente sustituidos con 1, 2

trativos, están opcionalmente sustituidos con 1 o 2

trativos, no están sustituidos.

mente C¹-C⁶alquilo, halógeno, C¹-C⁶haloalquilo,

ente C¹-C³alquilo, halógeno, C¹-C³haloalquilo, -

-L3-G3C-G3E, -(C¹-C⁶alquilenilo)-G3D, o -OR3a.

R3a.

fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o

enilo o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros.

es fenilo, pirazolilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo,

G3A es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pir G3A es fenilo, piridinilo o pirimidinilo.

G3A es fenilo.

En ciertas modalidades de fórmula (I), R3 es G3A en donde G

En ciertas modalidades de fórmula (I), R3 es G3A en donde

piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiridinil azaespiro[3.3]heptilo, 2-oxaspiro[3.3]heptilo, 5-azaespiro[2.4 azaespiro[3.4]octilo, 5-oxa- 2-azaespiro[3.5]nonilo, 6-oxa-2-2-azaespiro[3.5]nonilo, 1-oxa-7- azaespiro[3.5]nonilo, 1-oxa azaespiro[3.5]nonilo, 2,7-diazaespiro[4.4]nonilo, 2- a azaespiro[4.5]decil, 8-oxa-2-azaespiro[4.5]decilo, 1-oxa-8-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5] 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, he a]pirazinilo, octahidroimidazo[1,5-a]pirazinilo, octahidro-1H-isoindolinilo.

En ciertas modalidades de fórmula (I), R3 es G3A en donde tiomorfolinilo, 2-azaespiro[3.3]heptilo, 5-azaespiro[2.4]heptil azaespiro[3.5]nonilo, 6-oxa-2-azaespiro[3.5]nonilo, 7-oxa-2 azaespiro[3.5]nonilo, 1,3,8-triazaespiro[4.5]decil, 8-oxa-2-az diazaespiro[4.5]decil, 3-azaespiro[5.5]undecilo, 3-azabiciclo[

En ciertas modalidades de fórmula (I), R3 es G3A es

En ciertas modalidades de fórmula (I), R3 es G3A en

piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiridinilo, aze

En ciertas modalidades de fórmula (I), R3 es G3A en

En ciertas modalidades, cada uno de G3A mencionados, sustituidos con 1, 2, 3, o 4 grupos Re independientemente se

En ciertas modalidades, cada uno de G3A mencionados, sustituidos con 1, 2, o 3 grupos Re independientemente sele

En ciertas modalidades, cada uno de G3A mencionados, sustituidos con 1 o 2 grupos Re independientemente seleccio

En ciertas modalidades, G3A, incluidos los anillos ilustrativos,

En ciertas modalidades, cada uno de los sustituyentes opcio haloalquilo, halógeno, oxo, -CN, -N³, -ORf, -S(O)²Rf, -C( N(Rh)S(O)²Rg, o -N(Rh)C(O)O(Rg); en donde el C¹-C⁶haloa sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independie C(O)N(Rf)², y -N(Rh)C(O)O(Rg).

En ciertas modalidades, cada uno de los sustituyentes opcio haloalquilo, halógeno, oxo, -CN, -N³, -ORf -S(O)²Rf, -C(O)O y el C¹-C⁶alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos c del grupo que consiste de CN, -ORf, and -N(Rf)²; y cada Rf haloalquilo, -(C¹-C⁶alquilenilo)-ORm, o -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(

En ciertas modalidades, cada uno de los sustituyentes opcio haloalquilo, halógeno, -ORf, or -N(Rf)²; en donde el C¹-C⁶hal sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independi cada Rf es independientemente hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, alquilenilo)-N(Rm)².

En ciertas modalidades de fórmula (I), R3 es -G3B-L1-G3C.

En ciertas modalidades de fórmula (I), G3B es fenilo, heteroaril piridinilo.

un heterociclo de 4-11 miembros.

azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, dihidropiranilo,

zepanilo, 1,4-oxazepanilo, 1,4-diazepanilo, 2-ilo, 2-azaespiro[3.4]octilo, 5-azaespiro[2.5]octilo, 5-piro[3.4]octilo, 6-oxa-2-azaespiro[3.5]nonilo, 7-oxaaespiro[4.4]nonilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonilo, 7-iro[3.5]nonilo, 1,3,8-triazaespiro[4.5]decilo, 8-iro[4.5]decilo, 1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decilo, 1-3-azaespiro[5.5]undecilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo,

o-1H-oxazolo[3,4-a]pirazinilo, octahidropirrolo[1,2-o[3,2-c]piridinilo, decahidropirrolo[3,4-ó]azepinilo o

es azetidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo,

zaespiro[3.4]octilo, 5-azaespiro[2.5]octilo, 5-oxa-2-spiro[3.5]nonilo, 1-oxa- 7-azaespiro[3.5]nonilo, 2-ro[4.5]decil, 1-oxa-8-azaspiro[4.5]decilo, 1-oxa-3,8-hexilo u octahidro-1 H-pirrolo[3,2-c]piridinilo.

heterociclo monocíclico de 4-7 miembros.

nde G3A es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, dihidropiranilo, , 1,4-oxazepanilo o 1,4-diazepanilo.

nde G3A es azetidinilo, piperidinilo o piperazinilo.

nde G3A es piperidinilo o piperazinilo.

nde G3A es piperidinilo.

idos los anillos ilustrativos, están opcionalmente

nados.

idos los anillos ilustrativos, están opcionalmente

dos.

idos los anillos ilustrativos, están opcionalmente

s.

stán sustituidos.

de G3A es independientemente C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶

-C(O)ORf, -C(O)NRfRh, -N(Rf)², -N(Rh)C(O)Rh, -y el C¹-C⁶alquilo están cada uno opcionalmente

ente del grupo que consiste de -CN, -ORf, -N(Rf)², -

de G3A es independientemente C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶

Rf)², o -N(Rh)C(O)Rh; en donde el C¹-C⁶haloalquilo

2 sustituyentes seleccionados independientemente

dependientemente hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶

.

de G3A es independientemente C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶

ilo y el C¹-C⁶alquilo están cada uno opcionalmente

ente del grupo que consiste de -ORf and -N(Rf)²; y

⁶haloalquilo, -(C¹-C⁶alquilenilo)-ORm, o -(C¹-C⁶

nocíclico de 5-6 miembros o heterociclo monocíclico de 4-7 miembros.

En ciertas modalidades de fórmula (I), G3B es fenilo, pirid piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1-oxa-8-azaes pirrolo[3,2-c]piridinilo o 1,4-diazepanilo.

En ciertas modalidades de fórmula (I), G3B es fenilo piperazinilo.

En ciertas modalidades de fórmula (I), G3B es fenilo, piri En ciertas modalidades de fórmula (I), G3B es un hetero En ciertas modalidades de fórmula (I), G3B es azetid diazepanilo.

En ciertas modalidades de fórmula (I), G3B es piperidinil En ciertas modalidades de fórmula (I), G3B es piperidinil En ciertas modalidades de fórmula (I), G3B es piperazinil En ciertas modalidades de fórmula (I), G3C es C³-C⁶ci miembros, o heterociclo monocíclico de 4-7 miembros. En ciertas modalidades de fórmula (I), G3C es ciclo pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, azetidinilo, oxetani piperazinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, 2-oxa hexahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo o morfolinilo.

En ciertas modalidades de fórmula (I), G3C es heterocicl En ciertas modalidades de fórmula (I), G3C es azeti piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo En ciertas modalidades de fórmula (I), G3C es azetid tetrahidropiranilo o morfolinilo.

En ciertas modalidades de fórmula (I), G3C es pirrolidinil En ciertas modalidades, cada uno de los G3B y G3C men opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos Re sel En ciertas modalidades, cada uno de los G3B y G3C men opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos Re selecc En ciertas modalidades, cada uno de los G3B y G3C men opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos Re seleccio En ciertas modalidades, G3B y G3C, incluidos los anillos En ciertas modalidades, cada uno de los sustituyentes haloalquilo, halógeno, -ORf, o -CN. En algunas de t haloalquilo.

En ciertas modalidades, cada uno de los sustituyentes o -CF3, or F.

En ciertas modalidades, cada uno de los sustituyentes o haloalquilo, halógeno, oxo, -ORf, -N(Rf)², -C(O)ORf, or con -ORf.

En ciertas modalidades, cada uno de los sustituyentes o -CF³, F, o -CN.

En ciertas modalidades, L¹es un enlace, C1-C3 alquileni o, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, [4.5]decilo, 3,9-diazaespiro[5.5]undecilo, octahidro-1H-

piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, piperidinilo o

ilo, pirimidinilo, piperidinilo o piperazinilo.

lo monocíclico de 4-7 miembros.

o, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o 1,4-

piperazinilo.

alquilo monocíclico, fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6

pilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piridinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, oxazolidinilo, piperidinilo, 8-diazaespiro[3.5]nonilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo,

onocíclico de 4-7 miembros.

lo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, oxazolidinilo, morfolinilo.

o, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo,

piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo.

nados anteriormente, incluidos los anillos ilustrativos, están ionados independientemente.

nados anteriormente, incluidos los anillos ilustrativos, están ados independientemente.

nados anteriormente, incluidos los anillos ilustrativos, están os independientemente.

trativos, no están sustituidos.

ionales de G3B es independientemente C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶s modalidades, Rf es hidrógeno, C¹-C³alquilo, o C¹-C³

ionales de G3B es independientemente -CH³, -CH²F, -CHF²,

ionales de G3C es independientemente C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶; en donde el C¹-C⁶alquilo está opcionalmente sustituido

onales de G3C es independientemente -CH³, -CH²F, -CHF²,

o (C1-C3 alquilenilo)r-L²-(C¹-C³alquilenilo)s.

En ciertas modalidades, L2 es O, N(Rx), or C(O).

En ciertas modalidades, L2 es O o N(Rx).

En ciertas modalidades de fórmula (I), R3 es -OR3a

En ciertas modalidades de fórmula (I), R3 es -OR3a en d el C¹-C⁶alquilo y el C¹-C⁶haloalquilo están sustitui independientemente del grupo que consiste de G3D, -O

En ciertas modalidades de fórmula (I), R3 es -OR3a; y R3 y el C¹-C⁶haloalquilo están sustituidos cada uno con un

En ciertas modalidades, G3D es oxetanilo, pirrolidinilo, te piperazinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo, 1,3-dioxolanilo, azaespiro[4.5]decilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo

En ciertas modalidades, G3D es un heterociclo monocícli

En ciertas modalidades, G3D es oxetanilo, pirrolidinilo, te piperazinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo, 1,3-dioxolanilo, a

En ciertas modalidades, G3D es tetrahidrofuranilo, tetrah o 1,4-dioxanilo.

En ciertas modalidades, G3D es tetrahidropiranilo.

En ciertas modalidades, cada uno de los G3D mencio opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Re y G3E.

En ciertas modalidades, cada uno de los G3D mencio opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos Re selecc

En ciertas modalidades, cada uno de los G3D mencio opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos Re seleccio

En ciertas modalidades, cada uno de los G3D mencio opcionalmente sustituidos con un G3E y opcionalmente ejemplos de G3E incluyen ciclobutilo, ciclohexilo y tetr sustituido.

En ciertas modalidades, G3D, incluidos los anillos ilustrat

En ciertas modalidades, cada uno de los grupos Re de halógeno, oxo, -ORf, -C(O)Rf, -C(O)ORf, o -CN.

En ciertas modalidades de fórmula (I), R3 es -N(R3a)(R3

En ciertas modalidades de fórmula (I), R3 es -N(R3a)(R3 el C¹-C³alquilo y el C¹-C³haloalquilo son cada uno sust del grupo que consiste de -OR3xa y -N(R3Xb)². En algun cada uno independientemente hidrógeno, C¹-C³haloalq

En ciertas modalidades de fórmula (I), R3 es -G33B-L heteroarilo de 5-6 miembros o heterociclo de 4-11 mie cicloalquilo monocíclico. Los ejemplos de G3B son fen modalidades, G3C es piperidinilo o piperazinilo. En algu incluidos los anillos ilustrativos, están cada uno opcio modalidades de la presente descripción anteriormente.

En ciertas modalidades, R3 es -(C¹-C⁶alquilenilo)-G monocíclico de 4-7 miembros. En algunas de tales mo incluidos los anillos ilustrativos, están cada uno opci modalidades de la presente descripción anteriormente.

R3a es G3D, C¹-C⁶haloalquilo, o C¹-C⁶alquilo; en donde ada uno con uno o dos sustituyentes seleccionados -N(R3xb)².

¹-C⁶haloalquilo y C¹-C⁶alquilo; en donde el C¹-C⁶alquilo

rofuranilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, anilo, 1,4-diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 8-lohexilo.

4-7 miembros.

rofuranilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, ilo, 1,4-diazepanilo, 1,3-dioxanilo o 1,4- dioxanilo.

iranilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo

s anteriormente, incluidos los anillos ilustrativos, están cionados independientemente del grupo que consiste de

s anteriormente, incluidos los anillos ilustrativos, están os independientemente.

s anteriormente, incluidos los anillos ilustrativos, están independientemente.

s anteriormente, incluidos los anillos ilustrativos, están o 2 grupos Re seleccionados independientemente. Los opiranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente

no están sustituidos.

es independientemente C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶haloalquilo,

donde R3a is C¹-C³haloalquilo o C¹-C³alquilo; en donde s con un sustituyente seleccionado independientemente tales modalidades, R3xa y R3xb, en cada aparición, son o C¹-C³alquilo.

-G3E. En algunas de tales modalidades, G3B es fenilo, , G3C es heterociclo de 4-11 miembros; y G3E es C³-C⁸iridinilo, piperidinilo y piperazinilo. En algunas de tales e tales modalidades, G3E es ciclopropilo. G3B, G3C y G3E, nte sustituidos como se describe en el resumen y las

n algunas de tales modalidades, G3D es heterociclo ades, G3D es piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo. G3D, ente sustituido como se describe en el Resumen y En ciertas modalidades de fórmula (I), R⁴es hidrógeno o C1-C En ciertas modalidades de fórmula (I), R4 es hidrógeno.

En ciertas modalidades de fórmula (I), R5 es C¹-C⁶

donde el C¹-C⁶alquilo y el C¹-C⁶haloalquilo están cada uno o seleccionados independientemente del grupo que consiste de N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)S(O)2R5cx, -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx) C(O)OR5ax, -C(O)N(R5bx)S(O)²R5cx, y -C(O)N(R5ax)(R5bx).

En ciertas modalidades de fórmula (I), R5 es C¹-C⁶alquilo o C¹En ciertas modalidades de fórmula (I), R5 es -CH³, -CH²CH³, -C CH2CH2CF3.

En ciertas modalidades de fórmula (I), R5 es -CH³.

En ciertas modalidades de fórmula (I), R5 es C¹-C⁶alquilo qu grupo que consiste de G5A, -CN, -N³, -OR5ax, -S(O)²R5ax, -S N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bX), -N(R5bx)C(O)OR5 C(O)N(R5ax)(R5bx).

En ciertas modalidades de fórmula (I), R5 es C¹-C⁶alquilo qu grupo que consiste de G5A, -CN, -N³, -OR5ax, -N(R5ax)(R5bx), -C(O)N(R5ax)(R5bx).

En ciertas modalidades de fórmula (I), R5 es C¹-C⁶alquilo sus G5A es heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un heterocicl En ciertas modalidades de fórmula (I), R5 es -N(R5ax)(R5bx). En C6 alquilo, o C¹-C⁶haloalquilo; y R5bx es C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶h y R5bx son cada uno C¹-C⁶alquilo.

En ciertas modalidades de fórmula (I), R5 es G5A

En ciertas modalidades de fórmula (I), R5 es G5A en donde G monocíclico de 5-6 miembros o heterociclo de 4-11 miembros. En ciertas modalidades, cada uno de los G5A mencionados ant 4 grupos R5a seleccionados independientemente.

En ciertas modalidades, G5A está opcionalmente sustituido con En ciertas modalidades, G5A está opcionalmente sustituido con En ciertas modalidades, G5A no está sustituido.

En ciertas modalidades de fórmula (I), R6 es hidrógeno.

En ciertas modalidades de fórmula (I), R6 es C¹-C⁶alquilo o C¹En ciertas modalidades de fórmula (I), R6 es C¹-C⁶alquilo. En En ciertas modalidades de fórmula (I), R5 y R6 juntos forman un el N(Rz) está unido a el resto S(O)²de la fórmula (I).

En ciertas modalidades de fórmula (I), R5 y R6 juntos forman u En ciertas modalidades de fórmula (I), R5 y R6 juntos forman unido al resto S(O)²de la fórmula (I).

Varias modalidades de sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, G1 Rf, L1, L2, R3a , G3D, G5A, R5ax, y R5bx se han discutido anteri combinarse para formar diversas modalidades de la invención. formadas mediante la combinación de las modalidades de los s ilo.

lo, C²-C⁶alquenilo, C²-C⁶alquinilo o C¹-C⁶halo almente sustituidos con uno o dos sustituyentes

CN, -N³, -OR5ax, -S(O)²R5ax, -S(O)²N(R5ax)(R5bx), -)N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)R5ax, -

aloalquilo.

H)C(CH3)2, -C(CH3)3, -CF³, -CH²Cl, -CH²CF³, or -

sustituido con un sustituyente seleccionado del

(R5ax)(R5bx), -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)S(O)2R5cx, -(O)R5ax, -C(O)OR5ax, -C(O)N(R5bx)S(O)²R5cx, y -

sustituido con un sustituyente seleccionado del

x)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)OR5ax, and -

o con un G5A. En algunas de tales modalidades,

4-11 miembros.

nas de tales modalidades, R5ax es hidrógeno, C¹-uilo o G5A. En algunas de tales modalidades, R5ax

C³-C⁶cicloalquilo monocíclico, fenilo, heteroarilo

ente está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o

3 grupos R5a seleccionados independientemente.

grupos R5a seleccionados independientemente.

aloalquilo.

as de tales modalidades, R6 es -CH³.

⁶alquilenilo o - N(Rz)-(C¹-C⁶alquilenilo)- en donde

⁶alquilenilo.

(Rz)-(C¹-C⁶alquilenilo)- en donde the N(Rz) está

, G1B, R1b, G2A, G2B, R2a, R2xa, G3A, G3B, G3C, Re,

te. Estas modalidades de sustituyentes pueden

s las modalidades de los presentes compuestos,

yentes discutidos anteriormente, están dentro del

alcance de la invención del Solicitante, y algunas proporcionan a continuación.

En una modalidad, la invención se refiere a compuestos es C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶haloalquilo, o G2A. En algunas modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo o C¹-C⁶haloalquilo. En de tales modalidades, R6 es -CH³. En algunas de tales N(Rz)-(C¹-C⁶alquilenilo)- en donde el N(Rz) está unido

En una modalidad, la invención está dirigida a compuest de tales modalidades, R6 es hidrógeno. En algunas de t algunas de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo. En al modalidades, R5 y R6 juntos forman un C¹-C⁶alquilenilo resto S(O)²de la fórmula (I).

En una modalidad, la invención está dirigida a compues monocíclico de 5-6 miembros; y R2 es C¹-C⁶alquilo o G de tales modalidades, R6 es hidrógeno. En algunas de t algunas de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo. En al modalidades, R5 y R6 juntos forman un C¹-C⁶alquilenilo resto S(O)²de la fórmula (I).

En una modalidad, la invención se dirige a compuestos C¹-C⁶alquilo. En algunas de tales modalidades, R6 es hi o C¹-C⁶haloalquilo. En algunas de tales modalidades, CH³. En algunas de tales modalidades, R5 y R6 juntos for el N(Rz) está unido al resto S(O)²de la fórmula (I).

En una modalidad, la invención se dirige a compuestos G2A en donde G2A es C³-C⁶cicloalquilo monocíclico. En de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo o C¹-C⁶haloa En algunas de tales modalidades, R6 es -CH³. En algu alquilenilo o -N(Rz)-(C¹-C⁶alquilenilo)- en donde el N(

En una modalidad, la invención se dirige a compuestos G2A en donde G2A es ciclobutilo que no está sustituido. E de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo o C¹-C⁶haloa En algunas de tales modalidades, R6 es -CH³. En algu alquilenilo o -N(Rz)-(C¹-C⁶alquilenilo)- en donde el N(

En una modalidad, la invención está dirigida a compuest G3B-L1-G3C, o -OR3a. En algunas de tales modalidades, C6 alquilo o C¹-C⁶haloalquilo. En algunas de tales modal R6 es -CH³. En algunas de tales modalidades, R5 y R6 j en donde el N(Rz) está unido al resto S(O)²de la fórmul

En una modalidad, la invención está dirigida a compuest C6 alquilo o C¹-C⁶haloalquilo. En algunas de tales mod R6 es C¹-C⁶alquilo o C¹-C⁶haloalquilo. En algunas de modalidades, R6 es -CH3.

En una modalidad, la invención está dirigida a compuest C6 alquilo que está sustituido con un sustituyente sele N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)OR5cx, -modalidades, R6 es hidrógeno. En algunas de tales mo de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo. En algunas d

En una modalidad, la invención está dirigida a compues N(R5ax)(R5bx). En algunas de tales modalidades, R6 es hi o C¹-C⁶haloalquilo. En algunas de tales modalidades, CH3.

En una modalidad, la invención está dirigida a compue G5A. En algunas de tales modalidades, R6 es hidrógeno. C6 haloalquilo. En algunas de tales modalidades, R6 es alidades ilustrativas de los presentes compuestos se

los que R1 es G1A, C¹-C⁶haloalquilo, o C¹-C⁶alquilo; y R2 ales modalidades, R6 es hidrógeno. En algunas de tales nas de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo. En algunas dalidades, R5 y R6 juntos forman un C¹-C⁶alquilenilo o -sto S(O)²de la fórmula (I).

n donde R1 es G1A; y R2 es C¹-C⁶alquilo o G2A En algunas modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo o C¹-C⁶haloalquilo. En as de tales modalidades, R6 es -CH³. En algunas de tales -N(Rz)-(C¹-C⁶alquilenilo)- en donde el N(Rz) está unido al

en donde R1 es G1A en donde G1A es fenilo o heteroarilo donde G2A es C¹-C⁶cicloalquilo monocíclico. En algunas modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo o C¹-C⁶haloalquilo. En as de tales modalidades, R6 es -CH³. En algunas de tales N(Rz)-(C¹-C⁶alquilenilo)- en donde el N(Rz) está unido al

onde R1 es G1A en donde G1A es fenilo o piridinilo; y R2 es eno. En algunas de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo s C¹-C⁶alquilo. En algunas de tales modalidades, R6 es -un C¹-C⁶alquilenilo o -N(Rz)-(C¹-C⁶alquilenilo)- en donde

onde R1 es G1A en donde G1A es fenilo o piridinilo; y R2 es unas de tales modalidades, R6 es hidrógeno. En algunas ilo. En algunas de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo. de tales modalidades, R5 y R6 juntos forman un C¹-C⁶stá unido al resto S(O)²de la fórmula (I).

onde R1 es G1A en donde G1A es fenilo o piridinilo; y R2 es lgunas de tales modalidades, R6 es hidrógeno. En algunas ilo. En algunas de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo. de tales modalidades, R5 y R6 juntos forman un C¹-C⁶stá unido al resto S(O)²de la fórmula (I).

donde R1 es G1A; R2 es C¹-C⁶alquilo o G2A; y R3 es G3A , -s hidrógeno. En algunas de tales modalidades, R6 es C¹-des, R6 es C¹-C⁶alquilo. En algunas de tales modalidades, s forman un C¹-C⁶alquilenilo o -N(Rz)-(C¹-C⁶alquilenilo)-.

en donde R1 es G1A ; R2 es C¹-C⁶alquilo o G2A; y R5 es C¹-ades, R6 es hidrógeno. En algunas de tales modalidades, s modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo. En algunas de tales

en donde R1 es G1A; R2 es C¹-C⁶alquilo o G2A ; y R5 es C¹-nado del grupo que consiste de G5A, -CN, -N³, -OR5ax, -)OR5ax , y -C(O)N(R5ax)(R5bx). En algunas de tales ades, R6 es C¹-C⁶alquilo o C¹-C⁶haloalquilo. En algunas les modalidades, R6 es -CH3.

en donde R1 es G1A; R2 es C¹-C⁶alquilo o G2A ; y R5 es -eno. En algunas de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo s C¹-C⁶alquilo. En algunas de tales modalidades, R6 es -

en donde R1 es G1A; R2 es C¹-C⁶alquilo o G2A ; y R5 es algunas de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo o C¹-⁶alquilo. En algunas de tales modalidades, R6 es -CH³.

En una modalidad, la invención está dirigida a compues monocíclico de 5-6 miembros; R2 es C¹-C⁶alquilo o G2 G3A, -G3B-L1-G3C, o -OR3a; y R5 es C¹-C⁶alquilo que es consiste de G5A, -CN, -N³, -OR5ax, -N(R5ax)(R5bx), C(O)N(R5ax)(R5bx). En algunas de tales modalidades, R6 alquilo o C¹-C⁶haloalquilo. En algunas de tales modalid R6 es -CH3.

En una modalidad, la invención está dirigida a compues monocíclico de 5-6 miembros; R2 es C¹-C⁶alquilo o G2A; -G3B-L1-G3C, o -OR3a; y R5 es C¹-C⁶alquilo o C¹-C⁶haloa algunas de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo o C¹-alquilo. En algunas de tales modalidades, R6 es -CH³.

En una modalidad, la invención está dirigida a compues monocíclico de 5-6 miembros; R2 es C¹-C⁶alquilo o G2 G3A, -G3B-L1-G3C, o -OR3a; y R5 es -N(R5ax)(R5bx) o -O algunas de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo o C¹-alquilo. En algunas de tales modalidades, R6 es -CH³.

En una modalidad, la invención está dirigida a compues monocíclico de 5-6 miembros; R2 es C¹-C⁶alquilo o G2A; -G3B-L1-G3C, o -OR3a; y R5 es G5A. En algunas de t modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo o C¹-C⁶haloalquilo. En de tales modalidades, R6 es -CH3.

En una modalidad, la invención está dirigida a compuest sustituido con 1,2, 3, o 4 R1a seleccionado independient que no está sustituido; R3 es G3A en donde G3A es un he de tales modalidades, R6 es hidrógeno. En algunas de t algunas de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo. En a

En una modalidad, la invención está dirigida a compuest un G1B, y dicho fenilo está opcionalmente sustit independientemente; R2 es C¹-C⁶alquilo o G2A; en dond G3A es un heterociclo de 4-11 miembros; y R5 es C¹-C⁶algunas de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo o C¹-alquilo. En algunas de tales modalidades, R6 es -CH³.

En una modalidad, la invención está dirigida a compuest sustituido con 1,2, 3, o 4 R1a seleccionados independient que no está sustituido; R3 es -G3B-L1-G3C y R5 es C¹-C⁶algunas de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo o C¹-alquilo. En algunas de tales modalidades, R6 es -CH³.

En una modalidad, la invención está dirigida a compuest sustituido con 1, 2, 3, o 4 R1a seleccionados indepen ciclobutilo que no está sustituido; R3 es -G3B-L1-G3C; G3 es C¹-C⁶alquilo. En algunas de tales modalidades, R6 alquilo o C¹-C⁶haloalquilo. En algunas de tales modalid R6 es -CH3.

En una modalidad, la invención está dirigida a compuest G1B, y dicho fenilo está opcionalmente sustituido adicion R2 es C¹-C⁶alquilo o G2A ; en donde G2A es ciclobutil heterociclos monocíclicos de 4-7 miembros; y R5 es C¹-En algunas de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo o C6 alquilo. En algunas de tales modalidades, R6 es -CH³

En una modalidad, la invención está dirigida a compuest sustituido con 1,2, 3, o 4 R1a seleccionados independient no está sustituido; R3 es -OR3a; R3a es C¹-C⁶alquilo o C¹-están cada uno sustituido con un G3D; G3D es un hetero algunas de tales modalidades, R6 es hidrógeno. En haloalquilo. En algunas de tales modalidades, R6 es C¹n donde R1 es G1A; en donde G1A es fenilo o heteroarilo donde G2A es un C³-C⁶cicloalquilo monocíclico; R3 es stituido con un sustituyente seleccionado del grupo que R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)OR5ax, y -idrógeno. En algunas de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶, R6 es C¹-C⁶alquilo. En algunas de tales modalidades,

n donde R1 es G1A; en donde G1A es fenilo o heteroarilo nde G2A es un C³-C⁶cicloalquilo monocíclico; R3 es G3A, . En algunas de tales modalidades, R6 es hidrógeno. En loalquilo. En algunas de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶

n donde R1 es G1A; en donde G1A es fenilo o heteroarilo donde G2A es un C³-C⁶cicloalquilo monocíclico; R3 es En algunas de tales modalidades, R6 es hidrógeno. En loalquilo. En algunas de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶

n donde R1 es G1A ; en donde G1A es fenilo o heteroarilo nde G2A es un C³-C⁶cicloalquilo monocíclico; R3 es G3A, modalidades, R6 es hidrógeno. En algunas de tales as de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo. En algunas

donde R1 es G1A; en donde G1A es fenilo opcionalmente te; R2 es C¹-C⁶alquilo o G2A ; en donde G2A es ciclobutilo iclo de 4-11 miembros; y R5 es C¹-C⁶alquilo. En algunas odalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo o C¹-C⁶haloalquilo. En s de tales modalidades, R6 es -CH³.

donde R1 es G1A; en donde G1A es fenilo sustituido con adicionalmente con 1, 2 o 3 R1a seleccionados es ciclobutilo que no está sustituido; R3 es G3A en donde . En algunas de tales modalidades, R6 es hidrógeno. En loalquilo. En algunas de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶

donde R1 es G1A; en donde G1A es fenilo opcionalmente te; R2 es C¹-C⁶alquilo o G2A ; en donde G2A es ciclobutilo . En algunas de tales modalidades, R6 es hidrógeno. En loalquilo. En algunas de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶

donde R1 es G1A; en donde G1A es fenilo opcionalmente mente; R 2 es C¹-C⁶alquilo o G2A ; en donde G2A es 3C son heterociclos monocíclicos de 4-7 miembros; y R5 rógeno. En algunas de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶, R6 es C¹-C⁶alquilo. En algunas de tales modalidades,

donde R1 es G1A; en donde G1A fenilo sustituido con un nte con 1, 2 o 3 R1a seleccionados independientemente;

no está sustituido; R3 es -G3B-L1-G3C; G3B y G3C son uilo. En algunas de tales modalidades, R6 es hidrógeno. haloalquilo. En algunas de tales modalidades, R6 es C¹-

donde R1 es G1A; en donde G1A es fenilo opcionalmente te; R2 es C¹-C⁶alquilo o G2A; en donde G2A es ciclobutilo loalquilo en donde el C¹-C⁶alquilo y los C¹-C⁶haloalquilo monocíclico de 4-7 miembros; y R5 es C¹-C⁶alquilo. En s de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo o C¹-C⁶quilo. En algunas de tales modalidades, R6 es -CH³.

En una modalidad, la invención está dirigida a compues un G1B, y dicho fenilo está opcionalmente sustit independientemente; R2 es C¹-C⁶alquilo o G2A ; en don es C¹-C⁶alquilo o C¹-C⁶haloalquilo en donde el C¹-C⁶a G3D; G3D es un heterociclo monocíclico de 4-7 miembro es hidrógeno. En algunas de tales modalidades, R6 modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo. En algunas de tales

En una modalidad, la invención se dirige a compuestos 5-6 miembros o heterociclo de 4-11 miembros; cada heterociclo de 4-11 miembros opcionalmente sustituido monocíclico. En algunas de tales modalidades, R6 es hi o C¹-C⁶haloalquilo. En algunas de tales modalidades, CH³. En algunas de tales modalidades, R5 y R6 juntos donde el N(Rz) está unido al resto S(O)²de fórmula (I).

En una modalidad, la invención está dirigida a compuest 5-6 miembros monocíclico, o C³-C⁶cicloalquilo monocí C³-C⁶cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido; G3D, o -OR3a. En algunas de tales modalidades, R6 es hi o C¹-C⁶haloalquilo. En algunas de tales modalidades, CH³. En algunas de tales modalidades, R5 y R6 juntos donde el N(Rz) está unido al resto S(O)²de fórmula (I).

En una modalidad, la invención está dirigida a compuest 5-6 miembros monocíclico, o C³-C⁶cicloalquilo monocí C³-C⁶cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido; G3D, o -OR3a; y R5 es C¹-C⁶alquilo or C¹-C⁶haloalquilo.

de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo o C¹-C⁶haloa En algunas de tales modalidades, R6 es -CH³.

En una modalidad, la invención se dirige a compuestos R1 es G1A, C¹-C⁶haloalquilo, o C¹-C⁶alquilo; en don opcionalmente sustituidos con un G1A;

GIA, en cada aparición, es independientemente fen monocíclico de 4-7 miembros, o C³-C⁶cicloalquilo mono 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientem GIB, en cada aparición, es independientemente hetero sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R1b seleccionados inde R2 es hidrógeno, C²-C⁴alquenilo, C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶h R2xa, en cada aparición, es independientemente C¹-C⁶a R2xb es hidrógeno, C¹-C³alquilo, o C¹-C³haloalquilo;

G2A y G2B son cada uno independientemente un heter monocíclico; en donde G2A y G2B están cada uno opci independientemente;

R3 es G3A, -G3B-L1-G3C, -OR3a, o -N(R3a)(R3b);

R3a, en cada aparición, es independientemente G3D, C¹-el C¹-C⁶alquilo están cada uno opcionalmente

independientemente del grupo que consiste de G3D, -O R3xa and R3xb, en cada aparición, son cada uno indepen R3b es hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, o C¹-C⁶haloalquilo;

L1 es un enlace, C¹-C⁶alquilenilo, (C¹-C⁶alquilenilo)r-L extremo izquierdo del resto L1 está unido a G3B;

L2 es O, N(Rx), C(O), N(Rx)C(O), or C(O)N(Rx); en dond C¹-C⁶haloalquilo;

r es 0 o 1; s es 0 o 1;

G3A, G3B, y G3C y cada C³-C¹¹cicloalquilo, fenilo, hete miembros independientemente; en donde G3A, G3B, y grupos Re seleccionados independientemente;

G3D, en cada aparición, es independientemente C³-C miembros; en donde cada G3D está opcionalment independientemente;

R4 es hidrógeno, C¹-C³alquilo, o C¹-C³haloalquilo;

R5 es C¹-C⁶alquilo, C²-C⁶alquenilo, C²-C⁶alquinilo, C¹-y el C¹-C⁶haloalquilo están cada uno opcionalment independientemente del grupo que consiste de G5A, -CN donde R1 es G1A; en donde G1A es fenilo sustituido con adicionalmente con 1, 2 o 3 R1a seleccionados 2A es ciclobutilo que no está sustituido; R3 es -OR3a; R3a y los C¹-C⁶haloalquilo están cada uno sustituido con un 5 es C¹-C⁶alquilo. En algunas de tales modalidades, R6 ¹-C⁶alquilo o C¹-C⁶haloalquilo. En algunas de tales dades, R6 es -CH³.

nde R3 es -G3B-L3-G3C-G3E; G3B es fenilo, heteroarilo de de los cuales está opcionalmente sustituido; G3C es 3E está sustituido opcionalmente con C³-C⁸cicloalquilo o. En algunas de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo C¹-C⁶alquilo. En algunas de tales modalidades, R6 es -an un C¹-C⁶alquilenilo o -N(Rz)-(C¹-C⁶alquilenilo)- en

donde R1 es G1A; en donde G1A es fenilo, heteroarilo de R2 es C¹-C⁶alquilo, -OR2xa, o G2A; en donde G2A es un s G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3-G3C-G3E, -(C¹-C⁶alquilenilo)-o. En algunas de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo C¹-C⁶alquilo. En algunas de tales modalidades, R6 es -an un C¹-C⁶alquilenilo o -N(Rz)-(C¹-C⁶alquilenilo)- en

donde R1 es G1A; en donde G1A es fenilo, heteroarilo de R2 es C¹-C⁶alquilo, -OR2xa, o G2A; en donde G2A es un s G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3-G3C-G3E, -(C¹-C⁶alquilenilo)-unas de tales modalidades, R6 es hidrógeno. En algunas . En algunas de tales modalidades, R6 es C¹-C⁶alquilo.

nde

C¹-C⁶haloalquilo y el C¹-C⁶alquilo están cada uno

eteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heterociclo o; en donde cada G1A está opcionalmente sustituido con el grupo que consiste de R1a y G1B;

monocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente entemente;

uilo, -OR2XA, -N(R2xa)(R2xb), o G2A;

, C¹-C⁶haloalquilo, o G2B;

monocíclico de 4-7 miembros o un C³-C⁶cicloalquilo ente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R2a seleccionados

loalquilo, o C¹-C⁶alquilo; en donde el C¹-C⁶haloalquilo y uidos con uno o dos sustituyentes seleccionados -N(R3xb)²;

mente hidrógeno, C¹-C⁶haloalquilo, C¹-C⁶alquilo, o G3D;

⁶alquilenilo)s, o O-(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O),en donde el

a Rx es independientemente hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, o

o monocíclico de 5-6 miembros, o heterociclo de 4-11 tán cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4

oalquilo monocíclico o heterociclo monocíclico de 4-7 tituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Re seleccionados

loalquilo, N(R5ax)(R5bx), o G5A; en donde el C¹-C⁶alquilo stituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados -OR5ax, -S(O)²R5ax, -S(O)²N(R5ax)(R5bx), -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)S(O)2R5cx, -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5 C(O)N(R5bx)S(O)²R5cx, y -C(O)N(R5ax)(R5bx);

R5aX y R5bx, en cada aparición, son cada uno independienteme -(C ¹-C⁶alquilenilo)-G 5A;

R5cx, en cada aparición, es independientemente C¹-C⁶alquilo, G5A, en cada aparición, es independientemente C³-C¹¹cicloalq heterociclo de 4-11 miembros; en donde cada G5A está o seleccionados independientemente; R5a, en cada aparición, es C6 alquinilo, halógeno, C¹-C⁶haloalquilo, oxo, G5B, -CN, NO S(O)2N(Rd)2, -C(O)Rb, -C(O)ORb, -C(O)N(Rd)2, -C(O)N(Rd N(Rd)C(O)O(Rb), -N(Rd)C(O)N(Rd)², -N(Rd)S(O)²N(Rd)², -(C¹-alquilenilo)-ORb, -(C¹-C⁶alquilenilo)-OC(O)Rc, -(C¹-C⁶alquil alquilenilo)-S(O)²Rb, -(C¹-C⁶alquilenilo)-S(O)²N(Rd)², -(C¹-C⁶C6 alquilenilo)-C(O)N(Rd)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)N(Rd)S(O N(Rd)C(O)Rc, -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rd)S(O)²Rc, -(C¹-C⁶N(Rd)C(O)N(Rd)², o -(C ¹-C⁶alquilenilo)-N(Rd)S(O)²N(Rd)²;

Rby Rd, en cada aparición, son cada uno independientemente hi G5B, -(C ¹-C⁶alquilenilo)-G5B;

Rc, en cada aparición, es independientemente C¹-C⁶alquilo, C¹-G5B;

G5B, en cada aparición, es independientemente C³-C⁶cicloalq miembros, heterociclo monocíclico de 4-7 miembros; donde c grupos R5b seleccionados independientemente;

Re, en cada aparición, es independientemente C²-C⁶alquen halógeno, oxo-CN, -N³, NO², -ORf, -OC(O)Rg, -OC(O)NRfRh C(O)NRfRh, -C(O)N(Rh)S(O)²Rf, -N(Rf)², -N(Rh)C(O)Rh, -N( N(Rh)S(O)²NRfRh; en donde el C¹-C⁶haloalquilo y el C¹-C⁶alq 2 sustituyentes seleccionados independientemente del gru OC(O)NRfRh, -SRf, -S(O)²Rf, -S(O)²NRfRh, -C(O)Rf, -C(O)ORf, --N(Rh)S(O)²Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), -N(Rh)C(O)NRfRh, y -N(Rh)S( Rf, en cada aparición, es independientemente hidrógeno,

haloalquilo, -(C¹-C⁶alquilenilo)-CN, -(C¹-C⁶alquilenilo)-OR OC(O)N(Rm)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-SRm, -(C¹-C⁶alquilenilo) alquilenilo)-C(O)Rm, -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)ORm, -(C¹-C(O)N(Rm)S(O)²Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)², -(C¹-C⁶alquile (C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm) Rg, en cada aparición, es independientemente C¹-C⁶alquilo, C C6 alquilenilo)-CN, -(C¹-C⁶alquilenilo)-ORm, -(C¹-C⁶alquilenil alquilenilo)-SRm, -(C¹-C⁶alquilenilo)-S(O)²Rm, -(C¹-C⁶alquilen alquilenilo)-C(O)ORm, -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)N(Rm)², -(C¹-C N(Rm)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)C(O)Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)C(O)N(Rm)², o -(C ¹-C⁶alquilenilo)-N( Rh, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, C¹-C R1a, R1b, R2a, y R5b, en cada aparición, son c alquinilo, halógeno, C¹-C⁶haloalquilo, oxo, -CN, -NO², -ORm, -O -C(O)Rm, -C(O)ORm, -C(O)O(bencilo), -C(O)N(Rm)², -C( N(alcoxialquilo)², -N(Rm)C(O)Rn, -N(Rm)S(O)²Rn, -N(Rm)C(O) alquilenilo)-CN, -(C¹-C⁶alquilenilo)-ORm, -(C¹-C⁶alquilenilo) alquilenilo)-SRm, -(C¹-C⁶alquilenilo)-S(O)²Rm, -(C¹-C⁶alquilen alquilenilo)-C(O)ORm, -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)N(Rm)², -(C¹-C N(Rm)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)C(O)Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)C(O)N(Rn)², or -(C ¹-C⁶alquilenilo)-N( Rm, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, C¹-Rn, en cada aparición, es independientemente C¹-C⁶alquilo, o R6 es hidrógeno.

Los compuestos ilustrativos de la fórmula (I) incluyen, pero no

W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-1 W-(bencenosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-1 3- metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-W-(trifluorometanos W-(ciclopropanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fe W-(etanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-1H-W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-[3-(trifl carboxamida;

4- [4-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-1-fenil-3-(prop -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)R5ax, -C(O)OR5ax, -

idrógeno, C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶haloalquilo, G5A, o

haloalquilo, G5A, o -(C ¹-C⁶alquilenilo)-G5A;

fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, o

almente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R5a

endientemente C¹-C⁶alquilo, C²-C⁶alquenilo, C²-Rb, -OC(O)Rc, -OC(O)N(Rd)², -SRb, -S(O)²Rb, -2Rc, -N(Rd)2, -N(Rd)C(O)Rc, -N(Rd)S(O)2Rc, -lquilenilo)-CN, -(C¹-C⁶alquilenilo)-G5B, -(C¹-C⁶

)-OC(O)N(Rd)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-SRb, -(C¹-C⁶

nilo)-C(O)Rb, -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)ORb, -(C¹--(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rd)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-uilenilo)-N(Rd)C(O)O(Rc), -(C¹-C⁶alquilenilo)-

eno, C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶haloalquilo, alcoxialquilo,

loalquilo, alcoxialquilo, G5B, o -(C ¹-C⁶alquilenilo)-

onocíclico, fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6

5B está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4

²-C⁶alquinilo, C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶haloalquilo,

f, -S(O)²Rf, -S(O)²NRfRh, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -O)²Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), -N(Rh)C(O)NRfRh, o -stán cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o

ue consiste de -CN, NO², -ORf, -OC(O)Rg, -NRfRh, -C(O)N(Rh)S(O)²Rf, -N(Rf)², -N(Rh)C(O)Rg,

RfRh;

alquilo, C²-C⁶alquenilo, C²-C⁶alquinilo, C¹-C⁶

¹-C⁶alquilenilo)-OC(O)Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-)²Rm, -(C¹-C⁶alquilenilo)-S(O)²N(Rm)², -(C¹-C⁶

alquilenilo)-C(O)N(Rm)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-(Rm)C(O)Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)S(O)²Rn, -(Rm)², or -(C ¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)S(O)²N(Rm)²;

alquenilo, C²-C⁶alquinilo, C¹-C⁶haloalquilo, -(C¹-(O)Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-OC(O)N(Rm)², -(C¹-C⁶

(O)²N(Rm)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)Rm, -(C¹-C⁶

uilenilo)-C(O)N(Rm)S(O)²Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-)S(O)²Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)C(O)O(Rn), -O)²N(Rm)²;

ilo, C¹-C⁶haloalquilo, o -(C ¹-C⁶alquilenilo)-ORm;

no independientemente C¹-C⁶alquilo, C²-C⁶alqu Rn, -OC(O)N(Rm)², -SRm, -S(O)²Rm, -S(O)²N(Rm)²,

Rm)S(O)²Rn, -N(Rm)², -N(Rm)(alcoxialquilo), --N(Rm)C(O)N(Rm)², -N(Rm)S(O)²N(Rm)², -(C¹-C⁶

O)Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-OC(O)N(Rm)², -(C¹-C⁶

(O)²N(Rm)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)Rm, -(C¹-C⁶

uilenilo)-C(O)N(Rm)S(O)²Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-)S(O)²Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)C(O)O(Rn), -O)²N(R7)²;

uilo, o C¹-C⁶haloalquilo;

⁶haloalquilo; y

itan a:

zol[3,4-5]piridina-6-carboxamida;

azol[3,4-¿]piridina-6-carboxamida;

l)-1H-pirazol[3,4-5]piridina-6-carboxamida;

-pirazol[3,4-5]piridina-6-carboxamida;

l[3,4-5]piridina-6-carboxamida;

etoxi)fenil]-1H-pirazol[3,4-5]piridina-6-

il)-1H-pirazol[3,4-5]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-[3 carboxamida;

1-ciclohexil-4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-W-(metan carboxamida;

1-[3-(azetidin-1-il)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfoli carboxamida;

1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-4-[2-(morfolin-4-il)pirimi carboxamida;

3- ferc-butil-1-ciclopentil-W-(metanosulfonil)-4-[6-(mo W-(metanosulfonil)-3-metil-1-fenil-4-(piperidin-1-il)-1H-W-(metanosulfonil)-4-(4-metoxifenil)-3-metil-1-fenil-1H-W-(etanosulfonil)-4-(4-metoxifenil)-3-metil-1-fenil-1H-pir W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2 carboxamida;

4- [4-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-1-(6-met carboxamida;

1-(3-cloro-4-metilfenil)-W-(metanosulfonil)-4-(4-metoxif W-(etanosulfonil)-3-metil-1-fenil-4-(piperidin-1-il)-1H-pir W-(metanosulfonil)-4-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-1-fe 1-(2,4-difluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(m 1-ciclohexil-4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-W-(metanos carboxamida;

1-(3,5-difluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(m 1-(3,5-dimetilfenil)-W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(mor 1-(3,4-difluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(mo 4-[4-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-3-metil-1-[ carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-(4-metoxifenil)-3-metil-1-(3-metilf W-(etanosulfonil)-4-(4-metoxifenil)-3-metil-1-(3-metilfen 4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-W-(metanosulfonil)-1-[ b]piridina-6-carboxamida;

4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-W-(etanosulfonil)-1-[3-6-carboxamida;

4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-W-(metanosulfonil)-1-[3-( 6-carboxamida;

4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-W-(etanosulfonil)-1-[3-(m carboxamida;

4-[4-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-3-metil-1-fe W-(metanosulfonil)-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1-fenil W-(etanosulfonil)-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1-fenil-3 W-(metanosulfonil)-1-[3-(3-metoxiazetidin-1-il)fenil]-4-[4 b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il 1-(4,4-difluorociclohexil)-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morf carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-(oxan-3-il) W-(etanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-(oxan-3-il)-4-{4-[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]fenil}-W-(metanosulfo 4-{4-[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]fenil}-W-(etanosulfoni 1-[3-(3,3-dimetilazetidin-1-il)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-4-[6-(morfolin-4-il)piridi carboxamida;

1-ciclohexil-W-(etanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-1-[3-(3-fluoropirrolidin-1-il)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-[4 b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[6-(morfolin-4 1-ciclohexil-W-(etanosulfonil)-3-metil-4-[6-(morfolin-4-il) 1-ciclohexil-4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-W-(metan 1-ciclohexil-4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-W-(etanos 1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-4-{6-[metil(oxan-4-il)am carboxamida;

metil 3-{1-ciclohexil-4-[2-(dimetilamino)pirimidi il}azetidina-1-carboxilato;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-[6-(morfo 6-carboxamida;

orometil)fenil]-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-nil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-4-il)piridin-3-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; l[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

l[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3,4-b]piridina-6-carboxamida;

[3-(pirrolidin-1-il)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-idin-3-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--metil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

,4-b]piridina-6-carboxamida;

(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

-4-il)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--4-il)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-il)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

-4-il)fenil]-1H-pirazol[3,4-¿]piridina-6-carboxamida;

uorometil)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

rfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1 H-pirazol[3,4-olin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridinalin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1 H-pirazol[3,4-b]piridinan-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

opan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

an-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

folin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1 H-pirazol[3,4-nil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-ropan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

pan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

-metil-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; etil-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

orfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1 H-pirazol[3,4--3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-an-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

folin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1 H-pirazol[3,4-din-3-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

-3-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

nil)-3-metil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

l)-3-metil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

iridin-3-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--6-[(etanosulfonil)carbamoil]-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-il)piridin-3-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina- 1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(etanosulfonil)-4-[6-(morfol carboxamida;

1-ciclopentil-4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-W-(metano carboxamida;

1-ciclopentil-4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-W-(etanos carboxamida;

W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-carboxamida;

W-(etanosulfonil)-3-metil-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il] carboxamida;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-[2-(morf b]piridina-6-carboxamida;

1-(2,4-difluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[6-( carboxamida;

1-(2,4-difluorofenil)-W-(etanosulfonil)-3-metil-4-[6-(mo carboxamida;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-N-(etanosulfonil)-4-[2-(morfol 6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-{6-[(2-metoxietil)( carboxamida;

1-ciclohexil-4-[6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il]-6-carboxamida;

1-(3-clorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfol 1-(3-clorofenil)-W-(etanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin 1-(3-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morf W-(etanosulfonil)-1-(3-fluorofenil)-3-metil-4-[4-(morfoli W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-[ carboxamida;

W-(etanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-[4-carboxamida;

4- [6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-ciclobutil-W-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-1-(3-metoxifenil)-3-metil-4-[4-(morf W-(etanosulfonil)-1-(3-metoxifenil)-3-metil-4-[4-(morfol 3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-{6-[metil(oxan-4-il)a carboxamida;

3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-{4-[(2-metoxietil)( carboxamida;

W-(metanosulfonil)-1-{3-[(2-metoxietil)(metil)amino]fe b]piridina-6-carboxamida;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5 b]piridina-6-carboxamida;

4- (4-acetamidofenil)-1-ciclohexil-W-(metanosulfonil) 4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-1-ciclohexil-W-(metan carboxamida;

4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-1-[3-(dimetilamino)feni b]piridina-6-carboxamida;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-{4-[(2-m b]piridina-6-carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-1-[3-(dimetilamin b]piridina-6-carboxamida;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-{6-[(2-m pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(metanosulfo b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-{6-[(2-metoxietil)(metil)amino]pir pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-{6-[metil(oxan-4-il)amino]piridinb]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-{4-[(2-metoxietil)(metil)amino]fe b]piridina-6-carboxamida;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-{6-[meti b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(etanosulfonil)-4-{6-[metil(oxan-4-il)ami )piridin-3-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--il)pirimidin-5-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-n-4-il)piridin-3-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-4-il)piridin-3-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-)pirimidin-5-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridinamino]piridin-3-il}-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-tanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridinal)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

enil]-1H pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

il)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

uorometoxi)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-rometoxi)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-nosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--il)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

iridin-3-il}-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-mino]fenil}-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-(etanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-opan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

nil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-til)(metil)amino]fenil}-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-l]-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-til)(metil)amino]piridin-3-il}-3-(propan-2-il)-1H-3-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4--il}-1-[3-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H--[3-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-3-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4--4-il)amino]piridin-3-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-idin-3-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-{2-[metil( pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-3-ciclopropil-4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-1-ciclohexil-4-[6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)piridin-3-il]-W-( carboxamida;

1-ciclohexil-4-[6-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)piridin-3-il]-W-( carboxamida;

4-[2-(4-cianopiperidin-1-il)pirimidin-5-il]-1-[3-(dimetilami b]piridina-6-carboxamida;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-{4-[metil( b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-{4-[metil(oxan-4-il)amino]fenil]-1-[ b]piridina-6-carboxamida;

4-[6-(4-ciano-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il]-1-ciclohexil b]piridina-6-carboxamida;

4-[2-(4-cianopiperidin-1-il)pirimidin-5-il]-W-(metanosulfo b]piridina-6-carboxamida;

4-{4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]fenil}-W-(metanosulf carboxamida;

W-(metanosulfonil)-1-(3-metilfenil)-4-(piperidin-1-il)-3-(p W-(etanosulfonil)-1-(3-metilfenil)-4-(piperidin-1-il)-3-(pro 4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-3-ciclobutil-1-ciclohexilcarboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-ciclobutil-1-ciclo carboxamida;

1-[3-(3-hidroxiazetidin-1-il)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-[4 b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-A/-(metanosulfonil)-4-[6-(3-metoxipirrolidincarboxamida;

metil 3-{4-(4-acetamidofenil)-1-(3,5-difluorofe il}azetidina-1-carboxilato;

1-ciclohexil-4-[6-(3-fluoropiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(m carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-{4-[(2-metoxietil)(metil)amino]fenil b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-{4-[metil(oxan-4-il)amino]fenil}-3-( b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-{4-[metil(oxan-4-il)a 6-carboxamida;

W-(etanosulfonil)-4-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-1-fenil 1-(2,4-difluorofenil)-W-(etanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morf 1-(3-cloro-4-metilfenil)-W-(etanosulfonil)-4-(4-metoxifeni 1-(3,5-dimetilfenil)-W-(etanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfo 1-(3,4-difluorofenil)-W-(etanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morf W-(metanosulfonil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-1-(3-metilf carboxamida;

W-(etanosulfonil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-1-(3-metilfen 4- [2-(4-cianopiperidin-1-il)pirimidin-5-il]-1-ciclohexilcarboxamida;

1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-4-{2-[(2-metoxietil)(metil b]piridina-6-carboxamida;

4-{6-[bis(2-metoxietil)amino]piridin-3-il}-1-ciclohexil-W-( carboxamida;

1-ciclohexil-A/-(metanosulfonil)-4-{6-[metil(oxolan-3-il)a carboxamida;

1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-4-{2-[metil(oxan-4-il)ami carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(metanosulfonil b]piridina-6-carboxamida;

1-[6-(dimetilamino)piridin-2-il]-W-(metanosulfonil)-4-[4-( 6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-carboxamida;

1-(3,4-difluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-carboxamida;

-4-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(propan-2-il)-1H-anosulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

nosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-nosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-nil]-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4--4-il)amino]fenil}-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-rfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4--[3-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4--metil-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-n-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

etanosulfonil)-1H pirazol[3,4-b]piridina-6-W-(metanosulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-rfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-iridin-3-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--[(metanosulfonil)carbamoil]-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3-sulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-ropan-2-il)-1-[3-(pirrolidin-1-il)fenil]-1H-pirazol[3,4-n-2-il)-1-[3-(pirrolidin-1-il)fenil]-1H-pirazol[3,4-]fenil}-1-[3-(pirrolidin-1-il)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridinaropan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

-il)fenil]-1H pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

etil-1H pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

il)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

-il)fenil]-1H-pirazol[3,4-¿]piridina-6-car-boxamida;

3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; tanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-no]pirimidin-5-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-nosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-]piridin-3-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-irimidin-5-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-ropan-2-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol[3,4-lin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1 H-pirazol[3,4-b]piridina-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-[6-(morfoli carboxamida;

4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-(3-fluoro-5-metoxifenil)-carboxamida;

4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-1-(3,5-difluorofenil)-W-( carboxamida;

4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-1-(3-fluorofenil)-W-(met carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-{6-[metil(oxan-4-il)amino]piridin-3-b]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-{2-[metil(oxan-4-il b]piridina-6-carboxamida;

4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-W-(metanosulfonil)-3-(p b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-[2-(morfoli carboxamida;

W-(metanosulfonil)-3-(1-metilciclobutil)-4-[4-(morfolin-4-W-(etanosulfonil)-3-(1-metilciclobutil)-4-[4-(morfolin-4-il) 4-[2-(4-cianopiperidin-1-il)pirimidin-5-il]-1-(2,4-difluorofe b]piridina-6-carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-1-(2,4-difluorofenil b]piridina-6-carboxamida;

4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-1-(2,4-difluorofenil)-W-( carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il) 3- ciclobutil-W-(l,1-dioxo-1A-tiolane-3-sulfoml)-4-(4-iTi carboxamida;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-[4-(metox b]piridina-6-carboxamida;

4- [6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(metanosulfo carboxamida;

3-ciclobutil-W-(2-metoxietanosulfonil)-4-(4-metoxipiperi 3-ciclobutil-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-1-fenil-W-(3,3,3-trif carboxamida;

3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil 4- (1,1-difluoro-5-azaspiro[2,4]heptan-5-il)-W-(metano b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il 3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-fenil-4-{4-[(propan-2-il) 3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-fenil-4-(4-propoxipiperi 3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[3-(metoximetil)piperid 3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-{4-[2-oxo-2-(pirrolidi carboxamida;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-(4-metoxi carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-(3-carboxamida;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-(piperidin carboxamida;

4- [6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(metanosulfo pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-(1-oxa-7-azaspiro[3, 4- (4-cianopiperidin-1-il)-1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-( carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[4-(2-metoxietil)piperidin-1-il]-1-(3 carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-(3-metoxipiperidin-1-il)-1-(3-metilf carboxamida;

W-(etanosulfonil)-4-(3-metoxipiperidin-1-il)-1-(3-metilfen 4-[4-(fluorometil)piperidin-1-il]-W-(metanosulfonil)-1-(3-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[4-(metanosulfonil)piperidin-1-il]-1 carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-3-[(pr )piridin-2-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-tanosulfonil)-3-metil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-osulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-lfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-ropan-2-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol[3,4-(propan-2-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol[3,4-o]pirimidin-5-il}-3-(propan-2-il)-1 H-pirazol[3,4--2-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol[3,4-)piridin-4-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-osulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-nil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

iperidm-1-N)-1-feniMH-pirazol[3,4-b]piridina-6-l)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4--(oxan-3-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-il)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

propano-1-sulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-nil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

nil)-1-(3-metilfenil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-ropan-2-il)-1H pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

iperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

l]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

)etoxi]piperidin-1-il}-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-idin-1-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-fenil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--(propan-2-il)-1-[2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]-1H-an-7-il)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; osulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-lfenil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

enil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-etilfenil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; 1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-(4-metoxipiperidin carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)pi carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[(2-metoxietil)(metil)amino]-1-(3-m carboxamida;

W-(metanosulfonil)-1-(3-metilfenil)-4-(8-oxa-2-azaspiro[ carboxamida;

4-(4-butoxipiperidin-1-il)-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulf carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-(4-metoxi-4-metil carboxamida;

ácido 2-[(2-{[3-ciclobutilcarbonil]sulfamoil}etil)carbamoil]benzoico;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[4-(2-metilpropoxi carboxamida;

3- ciclobutil-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-1-fenil-W-(2,2,2-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-(1-oxa-7-azaspiro carboxamida;

4- [3-(difluorometil)piperidin-1-il]-1-(4-fluorofenil)-W-( carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-(6-oxa-2-azaspiro carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-(1-oxa-8-azaspiro carboxamida;

3-ciclobutil-4-(ciclohexilmetoxi)-W-(metanosulfonil)-1-fe 3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-fenil-4-(piperidin-1-il)-1 3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(2-metoxietil)pipe 4- (2-azaspiro[3,4]octan-2-il)-3-ciclobutil-N-(metanosu 3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)pipe 4- (3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)-3-ciclobutil-W-(metan W-(metanosulfonil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-1-[2-(morf 6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-3-(propanb]piridina-6-carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-ciclobutil-W-(met b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(metanosulfonil)pi 4- (4-cianopiperidin-1-il)-3-ciclobutil-W-(metanosulfonil 4-(2-azaspiro[3,5]nonan-2-il)-3-ciclobutil-W-(metanosulf 3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[3-(metoximetil)azeti 4- [6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(metanosulfo 6-carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-(3,3-difluorociclo 6-carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-(3,3-dimetilciclo carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-(3-fluorociclobuti carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[2-(oxan-4-il)etoxi]-1-fe 3-ciclobutil-4-[(2S)-2-fluoro-2-(oxan-4-il)etoxi]-W-(metan 3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[(oxan-4-il)metoxi]-1 4- [6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-ciclobutil-W-( b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-(1,1-difluoro-5-azaspiro[2,4]heptan-5-il)-W carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-(5-oxa-2-azaspiro[3,5] 3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-(7-oxa-2-azaspiro[3, 4- (5-azaspiro[2,5]octan-5-il)-3-ciclobutil-W-(metanosu 3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[(2-metoxietil)(metil)a 3-ciclobutil-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-W-(oxane-4-sulfoni bencil 4-{[3-ciclobutil-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-1-fenil carboxilato;

3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-n-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--2-il)-1-[2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]-1H-pirazol[3,4-nil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-can-2-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-in-1-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-etoxipiperidin-1 -il)-1 -fenil-1 H-pirazol[3,4-b]piridina-6-ridin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-roetanosulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-onan-7-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-osulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-onan-2-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-ecan-8-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

azol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

onil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-¿]piridina-6-carboxamida;

il)piridin-4-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina--[2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]-1H-pirazol[3,4-ulfonil)-1-[2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]-1H-pirazol[3,4-in-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; nil-1Ñ-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

(c/'s-3-metoxiciclobutil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina--W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

nil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

osulfonil)-1-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-1H-pirazol[3,4-anosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--2-il)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

an-2-il)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; -1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

-fenil-1H-pirazol[3,4-¿]piridina-6-car-boxamida;

nil-1H pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

irazol[3,4-b]piridina-6-carbonil]sulfamoil}piperidina-1-4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-(c/s-3-fluorociclo 6-carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-(frans-3-fluorocic b] piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[(c/s-4-metoxiciclohexil 3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[(frans-4-metoxiciclo 4- {4-[(benciloxi)metil]piperidin-1-il}-3-ciclobutil-W-(me 4-(2-azaspiro[3,3]heptan-2-il)-3-ciclobutil-W-(metanosulf metil 5-{3-ciclobutil-6-[(metanosulfonil)carbamoil] c] piridina-1-carboxilato;

4-(1-acetiloctahidro-5H-pirrol[3,2-c]piridin-5-il)-3-ciclobu carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-1-[6-(morf 6-carboxamida;

1-ciclohexil-A/-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperi carboxamida;

3-ciclobutil-4-{4-[(1S)-2-(dimetilamino)-1-fluoroetil]piperi b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-4-[4-(fluorometil)piperidin-1-il]-W-(metano 1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[4-(2-metoxipropa b]piridina-6-carboxamida;

4- (3-azaspiro[5,5]undecan-3-il)-3-ciclobutil-W-(metan 1-(3,4-difluorofenil)-W-(etanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il) carboxamida;

W-(etanosulfonil)-1-(3-fluorofenil)-4-{6-[metil(oxan-4-il)a carboxamida;

W-(ciclopropanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenilcarboxamida;

W-(2-metoxietanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-feni carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(metanosulfonil pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(ciclopentiloxi)piperidin-1-il]-W-(metano 3-ciclobutil-4-[4-(ciclohexiloxi)piperidin-1-il]-W-(metanos 3-ciclobutil-4-[4-(ciclopropilmetoxi)piperidin-1-il]-W-(met carboxamida;

W-(2-metoxietanosulfonil)-4-(4-metoxifenil)-3-metil-1-(2-W-(2-metoxietanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-(ox carboxamida;

W-(2-metoxietanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-feni W-(2-metoxietanosulfonil)-4-(4-metoxifenil)-3-metil-1-(pr 1-ciclopropil-W-(2-metoxietanosulfonil)-3-metil-4-[4-(mo 1-(4-fluorofenil)-W-(2-metoxietanosulfonil)-4-[4-(metoxi 6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[(2R)-2-fluoro-2-(oxan-4-il)etoxi]-W-(metan 3- ciclobutil-4-[(3,3-difluorociclopentil)metoxi]-W-(meta 1-ciclohexil-W-(ciclopropanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfo 4- (4-cianopiperidin-1-il)-1-(4-fluorofenil)-W-(metanos carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(1-metoxietil)piperid 3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-fenil-4-[4-(1,1,1-trifluor b]piridina-6-carboxamida;

3-cidobutN-4-[2-(1,1-dioxo-1A6,4-tiazinan-4-il)etoxi]-W-( carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]-W-(metanos 3- ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-(1-metil carboxamida;

4- {6-[bis(2-metoxietil)amino]piridin-3-il}-3-ciclobutil-W carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-metoxi-4-(metoxime carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-[2-b]piridina-6-carboxamida;

N-(2-metoxietanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-i pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonil)-4-[4-( -W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridinatil)-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

)oxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

ulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; 1-fenil-1H-pirazol[3,4-¿]piridina-6-carboxamida;

nil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il}octahidro-1H-pirrol[3,2-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--il)piridin-2-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridinail]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--il}-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-il)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-nil)-1-fenil-1H pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-]piridin-3-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-opan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--(morfolin-4-il)piridin-4-il]-3-(propan-2-il)-1H-il)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

il)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

ulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-propil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-il)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridinaonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

lfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; il)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-l]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

etoxipropan-2-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-osulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-l)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

irazol-4-sulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-anosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-eridin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-folin-4-il)piridin-4-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-3-(propan-2-il)-1H-imetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(2-metoxietanosulfonil)-4-[4-(metoximetil carboxamida;

4-{6-[bis(2-metoxietil)amino]piridin-3-il}-W-(metanosulfo pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-W-(1 carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[(3-metiloxetan-3-il)me 3-cidobutil-4-{4-[(1,1-dioxo-1A6,4-tiazinan-4-il)metil]-4-m pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-(2-metoxietanosulfonil)-4-[4-(metoxime carboxamida;

4- [6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(metanosulfo 6-carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(metanosulfonil) carboxamida;

ferc-butil 4-({4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-6-[( il}oxi)piperidina-1 -carboxilato;

3-ciclobutil-W-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il) pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

W-(2-aminoetanosulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil) carboxamida;

1-(ciclobutilmetil)-W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil) carboxamida;

1-(ciclobutilmetil)-W-(2-metoxietanosulfonil)-4-[4-(metox d]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-(2-carboxamida;

W-(2-metoxietanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-i 6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-4-[4-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-[2-(morfoli carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-(1-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(2-metoxietanosulfonil)-4-[(3-metiloxetancarboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-fenil-4-[4-(propan-2-il) 3-ciclobutil-W-(2-metoxietanosulfonil)-1-fenil-4-[4-(prop carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-[3-(m pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-[2-(dimetilamino)etanosulfonil]-4-[4-(m carboxamida;

4- [(1-acetil-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi]-3-ciclobutilcarboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(2-metoxietano 6-carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(2-metoxietano d]piridina-6-carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(metanosulfonil) carboxamida;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-[(oxan-4-i carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-[2-d]piridina-6-carboxamida;

4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-1-(4-fluorofenil)-W-(metano carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[3-(morfolin-4-il)propox 3-ciclobutil-4-[(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)metoxi]-W-( carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[(oxolan-2-il)metoxi]-1-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[(oxan-4-il)metoxi] 1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[2-(oxan-4-il)etoxi] 3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-(1-metil-1 ridin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-3-(propan-2-il)-1H-zol-4-sulfonil)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

piperidin-1-il}-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-eridin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6--(frans-3-metilciclobutil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridinanil-3-[(piperidin-4-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-nosulfonil)carbamoil]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridin-3-sulfonil]-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-idin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-idin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-il)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-lpropil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-2-metilpropil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-il)etanosulfonil]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-l-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-3-(propan-2-il)-1H-etoxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-azin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

il)piperazin-1-il]-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-in-4-il)propano-1-sulfonil]-3-(propan-2-il)-1H-etil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-tanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-il)-3-[(oxolan-3-il)oxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridinail)-3-(frans-3-metilciclobutil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-oxolan-3-il)oxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-toxi]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-folin-4-il)pirimidin-4-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-nil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-enil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

nosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

ropan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

idazol-4-sulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-sulfonil)-4-[4-( carboxamida;

metil 3-({3-ciclobutil-4-[4-( carbonil}sulfamoil)propanoato;

ácido 3-({3-ciclobutil-4-[4-( carbonil}sulfamoil)propanoico;

W-[3-(dimetilamino)propano-1-sulfonil]-1-(4-fluorofenil) pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-3-(prop pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[3-(morfolin-4-il) carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[(3-metiloxetan-3 carboxamida;

3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(2-metoxipropan carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[(oxolan-2-il)met 4- [(1-acetilpiperidin-4-il)metoxi]-3-ciclobutil-W-(meta metil 4-[({3-ciclobutil-6-[(metanosulfonil)carbam carboxilato;

3- ciclobutil-W-[3-(dimetilamino)-3-oxopropano-1-sulf b]piridina-6-carboxamida;

4- [3-(dimetilamino)propoxi]-1-(4-fluorofenil)-W-(meta carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(metanosulfoni carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[(2-metoxietil)(m carboxamida;

W-[3-(azetidin-1-il)propano-1-sulfonil]-1-(4-fluorofenil)-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-4-[3-(dimetilamino)propoxi]-W-(metanosu 1-(4-fluorofenil)-4-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il] b]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[2-(1-metilpiperid carboxamida;

4- [(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)metoxi]-1-(4-fluorofe b]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[3-(piperidin-1-il) carboxamida;

4-[(1-acetil-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil b]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-{2-[(oxetan-3-il)( b]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-4-{[ 6-carboxamida;

4-[(1,3-dimetoxipropan-2-il)oxi]-1-(4-fluorofenil)-W-(me carboxamida;

4-[(1,4-dioxan-2-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-W-(metanos carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-{2-[(oxetan-3-il)o carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-fenil-4-[3-(piperidin-1-3-ciclobutil-W-(2-metoxietanosulfonil)-4-[(oxan-4-il)met 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[4-(m carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-W-( carboxamida;

3- ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[(o 4- [4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-1-(4-fluorofenil)-W-( carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-(1'-metil[4,4'-bipi carboxamida;

4-[(1-acetilpiperidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-W-(me carboxamida;

metil 4-({[1-(4-fluorofenil)-6-[(metano imetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-imetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-imetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-(metoximetil)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-il)-W-[3-(pirrolidin-1-il)propano-1-sulfonil]-1H-xi]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-toxi]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-iperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; fonil)-1-fenil-1H pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il}oxi)metil]piperidina-1--[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-lfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-oxetan-3-il)oxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-ino]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-metoximetil)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

etanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-l)etoxi]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-xi]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-n-2-il)amino]etoxi}-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-pan-2-il)morfolin-3-il]metoxi}-1H-pirazol[3,4-b]piridinaulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-xi}-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-poxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

etil)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-osulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--il)metoxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

nosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-n]-1-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-ulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-il)carbamoil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il]oxi}metil)piperidina-1-carboxilato;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[2-(1-metilpiperidin-2 3-ciclobutil-4-[(1,3-dimetoxipropan-2-il)oxi]-W-(metano 3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-{2-[(oxetan-3-il)(pr carboxamida;

4- [4-(cianometil)-4-hidroxipiperidin-1-il]-3-ciclobutilcarboxamida;

4-(4-azidofenil)-W-(3-azidopropano-1-sulfonil)-1-[3-(di carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piper 3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-fenil-4-[4-(2,2,2-triflu carboxamida;

3-ciclobutil-W-(2-metoxietanosulfonil)-1-fenil-4-[4-(2,2, carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)eti carboxamida;

rac-4-[(3aR,7aS)-1-acetiloctahidro-5H-pirrol[3,2-c]pirid fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(ciclopropanosulfonil)-4-[(oxan-4-il)meto 3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-4-[(oxan-4-il)metoxi]-1 3- ciclobutil-W-(etanosulfonil)-4-[(oxan-4-il)metoxi]-1-W-(metanosulfonil)-1-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-4-[(o carboxamida;

etil 4-[1-(4-fluorofenil)-6-[(metanosulfonil)carba carboxilato;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-(3-metil-2-oxo-1 pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-4-[ carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[4-(2-metoxietil) carboxamida;

4- (2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-8-il)-1-(4-fl b]piridina-6-carboxamida;

4-[4-(etoximetil)-4-fluoropiperidin-1-il]-1-(4-fluorofenil)-6-carboxamida;

4-{4-fluoro-4-[(2-metoxietoxi)metil]piperidin-1-il}-1-(4-fl b]piridina-6-carboxamida;

4-[(3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-il]-1-(4-fluorofe b]piridina-6-carboxamida;

4-[4-fluoro-4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-(4-fluorofenil b]piridina-6-carboxamida;

4-{3-fluoro-3-[(2-metoxietoxi)metil]piperidin-1-il}-1-(4-fl b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-[3-(morfolin-4-il)propano-1-sulfonil]-4-carboxamida;

4- ([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1-(4-fluorofenil)-W-(metano carboxamida;

3-ciclobutil-4-[(3R)-3-(hidroximetil)piperidin-1-il]-W-(m carboxamida;

3-ciclobutil-4-[(3R)-3-(hidroximetil)piperidin-1-il]-W-[3-( b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[(oxan-4-il)metoxi]-1-fenil-W-[4-(pirrolidin carboxamida;

3-ciclobutil-W-[(2S)-2-(4-metilpiperazina-1-carbonil)pir pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-([1,4'-bipiperidina]-1'-sulfonil)-3-ciclobutil-4-[(oxan-4 3-ciclobutil-W-[metil(propil)sulfamoil]-4-[(oxan-4-il)met 3-ciclobutil-W-[etil(propil)sulfamoil]-4-[(oxan-4-il)metox etil 4-[({3-ciclobutil-4-[(oxan-4-il)metoxi]-1-fenil-1H-p carboxilato;

W-(4-acetil-1,4-diazepan-1-sulfonil)-3-ciclobutil-4-[(ox carboxamida;

3-ciclobutil-W-(morfolina-4-sulfonil)-4-[(oxan-4-il)meto 3-ciclobutil-W-[4-(morfolin-4-il)piperidina-1-sulfonil]-4-[ carboxamida;

3-ciclobutil-W-[4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)piperidi i]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

il)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

2-il)amino]etoxil-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-tanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-mino)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

)piperazin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-oroetil)piperazin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-ridin-1-il}-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-]-3-ciclobutil-W-[3-(morfolin-4-il)propano-1-sulfonil]-1-enil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

il)metoxi]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il]piperazina-1-,8-diazaspiro[4,5]decan-8-il)-3-(propan-2-il)-1H-orometil)piperazin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-zin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-nil)-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-tanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridinanil)-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4--(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-etanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-nil)-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4--4-il)metoxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-ulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-lin-4-il)propano-1-sulfonil]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-iperidina-1-sulfonil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-a-1-sulfonil]-4-[(oxan-4-il)metoxi]-1-fenil-1H-toxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-car-boxamida; fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

nil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3,4-b]piridina-6-carbonil}sulfamoil)amino]piperidina-1-metoxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-nil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

-4-il)metoxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-ulfonil]-4-[(oxan-4-il)metoxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)-4-[(oxan-4-i 3- ciclobutil-W-(2-metilpropano-2-sulfonil)-4-[(oxan-4-i 4- (4-azidofenil)-W-(but-3-ino-1-sulfonil)-1-[3-(dimetila carboxamida;

W-(cianometanosulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)p carboxamida;

4-([1,4'-bipiperidin]-1 '-il)-3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-3-ciclobutil-W-(2-hidroxietanosulfonil)-4-[4-(metoximetil carboxamida;

3-ciclobutil-W-(3-hidroxipropano-1-sulfonil)-4-[4-(metoxi carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-W-(pi carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-(oxolano-1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-W-(metanosulfonil)-4-[4-(meto b]piridina-6-carboxamida;

3-ddobutN-4-(1,1-dioxo-1A6,4-tiazman-4-il)-W-(metanos 3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-W-[2-carboxamida;

bencil[2-({3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1 -il]-1 -carbonil}sulfamoil)etil]carbamato;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-(1-metilci carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-(2-metilpr carboxamida;

metil ({3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fen bencil 3-({3-ciclobutil-4-[4-( carbonil}sulfamoil)pirrolidina-1-carboxilato;

terc-butil 4-[1-(4-fluorofenil)-6-[(metanosulfonil)carba carboxilato;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[2 b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(morfolina-4-sulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirroli carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-(4-m carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[4 b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(morfolina-4-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)pi carboxamida;

W-(2-amino-2-oxoetanosulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(metox carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperi carboxamida;

W-(2-acetamidoetanosulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(metoxi carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-W-(pi carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-W-[4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-[(2S)-2-(4 pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-{4-[(2S)-2 pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-[metil(pro carboxamida;

3-ciclobutil-W-[etil(propil)sulfamoil]-4-[4-(metoximetil)pi etil 4-[({3-ciclobutil-4-[4-( carbonil}sulfamoil)amino]piperidina-1-carboxilato;

W-(4-acetil-1,4-diazepan-1-sulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(m carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-{4-[(2R)-2 pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-(morfolin 3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-[4-(morfol oxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxa^iTiida;

toxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxa^iTiida;

)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-in-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-il-1 H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

ridin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-l)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-ina-4-sulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-fonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; il)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-il)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

irazol-1-il)etanosulfonil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-H-pirazol[3,4-b]piridina-6-pano-1-sulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-o-1-sulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-pirazol[3,4-b]piridina-6-carbonil}sulfamoil)acetato;

imetil)piperidin-1 -il]-1 -fenil-1 H-pirazol[3,4-b]piridina-6--(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il]piperidina-1-oximetil)morfolin-4-il]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-an-2-il)piperazin-1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-in-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-l)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-il]-1-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-iperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-ina-3-sulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-lidin-1-il)piperidina-1-sulfonil]-1H-pirazol[3,4-ilpiperazina-1-carbonil)pirrolidina-1-sulfonil]-1-fenil-1H-toximetil)pirrolidin-1-il]piperidina-1-sulfonil}-1-fenil-1H-lfamoil]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-n-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; imetil)piperidin-1 -il]-1 -fenil-1 H-pirazol[3,4-b]piridina-6-etil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-toximetil)pirrolidin-1-il]piperidina-1-sulfonil}-1-fenil-1H-lfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; il)piperidina-1-sulfonil]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-[4-(4-met pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(4-fluoropiperidina-1-sulfonil)-4-[4-(meto carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-(4-metilpi carboxamida;

3-ciclobutil-W-(ciclopropanosulfonil)-4-[4-(metoximetil) carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(metoximetil)piper 3-ciclobutil-W-(etanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidi 1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-4-{4-[(morfolin-4-il)meti carboxamida;

1-ciclohexil-W-(2-metoxietanosulfonil)-4-{4-[(morfolin-4 carboxamida;

1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[(morfolin-4-il)me carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(2-metoxietanosulfonil)-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-( carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[( carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-{4-[( carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il) carboxamida;

W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il) carboxamida;

W-(etanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)pip carboxamida;

W-(ciclopropanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin 6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(2-metoxietanosulfonil)-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[2 carboxamida;

3-ciclobutil-W-[(1,4-dioxan-2-il)metanosulfonil]-4-[4-(m carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfol carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(2-metoxietanosulfonil)-4-[4-carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morf carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[4-(m carboxamida;

1-ciclohexil-A/-metanosulfonil)-4-[4-(4-metilpiperazinab]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(4-metilpiperazin b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[(morf carboxamida;

3- ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[2-( carboxamida;

4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-W-(etanosulfonil)-1-fenil-1 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-W-(ciclopropanosu 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidincarboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperi carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-{4-[2-carboxamida;

3-ciclobutil-W-[metil(propil)sulfamoil]-4-[4-(morfolin-4-il carboxamida;

razina-1-carbonil)piperidina-1-sulfonil]-1-fenil-1H-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-ina-1-sulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-in-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

}-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-til]fenil}-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-il}-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-orfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-in-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-lin-4-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-in-4-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-in-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-idin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-iperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina--(morfolin-4-il)etil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-folin-4-il)etil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-etil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-l)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-olin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-onil)fenil]-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-rbonil)fenil]-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4--il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-lin-4-il)etil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-nil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; 4-([1,4'-zol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

-(oxolano-3-sulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-il]-1-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-olin-4-il)etil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-idin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-etil 4-[({3-ciclobutil-4-[4-( carbonil}sulfamoil)amino]piperidina-1-carboxilato;

3-ciclobutil-W-(4-fluoropiperidina-1-sulfonil)-4-[4-(morfo carboxamida;

3-ciclobutil-W-(1-metilciclopropano-1-sulfonil)-4-[4-(mor carboxamida;

3-ciclobutil-W-(ciclopropanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il) carboxamida;

3-ciclobutil-W-(etanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidi 3-ciclobutil-W-(2-metoxietanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il carboxamida;

3-ciclobutil-W-{4-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]pipe pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[1 carboxamida;

1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-4-{4-[(4-metilpiperazin-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[(4-metilpiperazin 6-carboxamida;

1-ciclohexil-A/-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[(piperidin-1-il)me carboxamida;

1-ciclohexil-A/-(dimetilsulfamoil)-3-[(propan-2-il)oxi]-4-{ carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-{4-[1-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(etanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[1-( carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(2-metoxietanosulfonil)-4 b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(2-hidroxietanosulfonil carboxamida;

W-(clorometanosulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)pi carboxamida;

4- ([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-carboxamida;

3- ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil] 6-carboxamida;

W-([1,4'-bipiperidina]-1'-sulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(morfo carboxamida;

4- ([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-W-[3-(morfolin-4-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)-4-[4-(morfo carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piper etil 4-{[(3-ciclobutil-1-fenil-4-{4-[( carbonil)sulfamoil]amino}piperidina-1-carboxilato;

3-ciclobutil-W-{4-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]pipe 1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(4-fluoropiperidina-1-sulfonil)-1-fenil-4-{4 6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)-1-fenil-4-{4-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(1-metilciclopropano-1-sulfonil)-1-fenil-4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(ciclopropanosulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirroli carboxamida;

3-ciclobutil-W-(etanosulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il carboxamida;

3-ciclobutil-W-(2-metoxietanosulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirr carboxamida;

3-ciclobutil-W-(2-metilpropano-2-sulfonil)-1-fenil-4-{4-[( carboxamida;

3-ciclobutil-W-(etanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morf carboxamida;

3-(ciclobutiloxi)-1-ciclohexil-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]fen in-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-din-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

ridin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--1-sulfonil}-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-folin-4-il)etil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-etil]fenil}-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridinaetil]fenil}-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridinail}-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-rolidin-1-il)metil]fenil}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-olin-4-il)etil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-in-4-il)etil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-morfolin-4-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4--(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-in-1-il] -1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-tanosulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; no-3-sulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-in-1-il}-W-(oxolano-3-sulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridinail)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-pano-1-sulfonil]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

din-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--1-sulfonil}-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidinolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridinaolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridinairrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4--il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-din-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-(oxolano-3-sulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(oxolano-3-sulfonil)-4-[4-(piri carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(piridin carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(etanosulfonil)-4-[4-(piridin-4-i 3- ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-[(2-metoxietil)(metil)sul b]piridina-6-carboxamida;

4- ([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-W-(dimetilsulfam 3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperid 6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-(2-metoxipiridin-4-il)-4 carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[(morfo 3- ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[2-( W-(but-3-ino-1-sulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4 carboxamida;

4- ([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-W-(etanosulfonil) 3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[(1 b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[(1 b]piridina-6-carboxamida;

3-(ciclobutiloxi)-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[( carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-[metil(propan-2-il)sulfamo b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-[etil(metil)sulfamoil]-1-(4-fluorofenil)-4-[4-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(3-metoxiazetidina-1-sulf b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidincarboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidinb]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(morfolina-4-sulfonil)-4 carboxamida;

4- ([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-carboxamida;

W-(dimetilsulfamoil)-1-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-4-[(ox carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperi 6-carboxamida;

3- ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(2-hidroxietanosulfonil) b]piridina-6-carboxamida;

metil 4-(1-{3-ciclobutil-6-[(dimetilsulfamoil)carba il)piperazina-1-carboxilato;

4- [4-(4-acetilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-3-ciclobutil-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(etanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[(mor carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]pipe 6-carboxamida;

etil 4-[1-(4-fluorofenil)-6-[(metanosulfonil)carbam carboxilato;

etil 4-{6-[(dimetilsulfamoil)carbamoil]-1-(4-fluorofe carboxilato;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(3-metilfenil)-4-[4-(mo carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(3-metoxifenil)-4-[4-( carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperi 6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(etoximetil)-4-fluoropiperidin-1-il]-W-(m carboxamida;

3-ciclobutil-4-{4-fluoro-4-[(2-metoxietoxi)metil]piperidincarboxamida;

l)piperazin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-iperazin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-razin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

il]-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; ]-1-[2-(oxan-4-il)piridin-4-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridinaorfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-il)metil]fenil}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

in-4-il)etil]fenil}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; folin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

(morfolin-4-il)etil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-(morfolin-4-il)etil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-in-4-il)metil]fenil}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1 H-pirazol[3,4-lin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4--(pirrolidina-1-sulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--(2,2,2-trifluoroetanosulfonil)-1H-pirazol[3,4-orfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-etoxietanosulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-il)metoxi]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-l]-1-[2-(oxan-4-il)piridin-4-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-[2-(morfolin-4-il)etil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4--(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il}piperidin-4-etilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina--il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-1-il}-W-(oxolano-3-sulfonil)-1 H-pirazol[3,4-b]piridina--(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il]piperidina-1-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il}piperidina-1--4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-in-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-il]-1-[4-(trifluorornetil)fenil]-1 H-pirazol[3,4-b]piridinaulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-3-ciclobutil-4-{3-fluoro-3-[(2-metoxietoxi)metil]piperidincarboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-fluoro-4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-( carboxamida;

W-(4-cianopiperidina-1-sulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorof b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidincarboxamida;

3-ciclobutil-W-(ciclopropanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-[ carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(1-metilciclopropano-1-s b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-(3-metilfenil)-4-[4-(mo carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperi carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluoro-3-metilfenil) carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(3-fluorofenil)-4-[4-( carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperi 6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluoro-3-metilfenil)-W-(metanosulfonil)-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(3-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[4-(m carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperi carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metilsulfamoil)-4-[4-(mo carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[(4-m carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[(morf 3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[(mor 3- ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{[4 carboxamida;

4- (4-ciano[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-W-(dimeti carboxamida;

4-[4-(3-cianoazetidin-1-il)piperidin-1-il]-3-ciclobutil-W-(d carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(3 6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-4-(4-fluoro[1,4'-bipiperi carboxamida;

3- ciclobutil-4-(4,4-difluoro[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-W-(di carboxamida;

4-[4-(2-cianomorfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-ciclobutil-W-(d 6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[m 6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piper b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperi b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(metoximetil)piperi 6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(2 pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[3-(m b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-A/-(dimetilsulfamoil)-3-[(propan-2-il)oxi]-4-{ b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(2-met carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-4-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il) carboxamida;

-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-osulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4--(oxetano-3-sulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-rfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-l)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-il]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-n-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol[3,4-b]piridinamorfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-erazin-1-il)metil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--il)metil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-il)metil]-1H-pirazol[3,4-¿]piridina-6-carboxamida;

oximetil)piperidin-1-il]metil}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-moil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-sulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-xipirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-'-il)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-ulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-sulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol[3,4-b]piridinaxan-4-il)amino]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina--il]-1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-1H-pirazol[3,4-il]-1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-1H-pirazol[3,4--il]-1-[2-(oxan-4-il)piridin-4-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina--azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)piperidin-1-il]-1H-n-4-il)-1-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il]-1H-pirazol[3,4-propan-2-il)piperazin-1-il]fenil}-1H-pirazol[3,4-in-4-il)piperazin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--3-il]-W-(dimetilsulfamoil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(3-fluoropirrolidina-1-sulf b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(3-metoxipirrolidina-1-b]piridina-6-carboxamida;

4- [6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-ciclobutil-W-( carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-[4-(metoximetil)piperidin b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(3-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-{6-[4-(pro 6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[1-(mo 1-ciclohexil-4-{4-[4-(dimetilamino)piperidina-1-carbonil]f b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-4-{4-[4-(dimetilamino)piperidina-1-carbonil]f pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[4-(pro carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-(4-me carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il] carboxamida;

3-ciclobutil-W-(ciclopropanosulfonil)-4-[4-(4-ciclopropilp 6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-[6-(4-met carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-{6-[4-(2-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[4-(pro b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il] 6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il] carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il] b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il] carboxamida;

1-ciclohexil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)fenil]-W-(di 6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-b]piridina-6-carboxamida;

4- [4-(3-cianopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-3-ciclobutil-W 6-carboxamida;

4-(3-ciano[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-W-(dimetils carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-4-(3-fluoro[1,4'-bipiperi carboxamida;

3- ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-{4-[ b]piridina-6-carboxamida;

4- [4-(3-cianopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-3-ciclobutil-1-carboxamida;

4-(3-ciano[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofe carboxamida;

3-ciclobutil-4-(3-fluoro[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1-(4-fluorof carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidincarboxamida;

3-ciclobutil-W-(3-fluoroazetidina-1-sulfonil)-1-(4-fluorofe b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(3)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-onil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-etilsulfamoil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-sulfonil]-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-ropirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina--2-il)piperazin-1-il]piridin-3-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridinain-4-il)etil]fenil}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; l}-W-(metanosulfonil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-l}-W-(2-metoxietanosulfonil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-l}-W-(dimetilsulfamoil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H--2-il)piperazin-1-il]fenil}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-i[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--(dimetilsulfamoil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-razin-1-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridinaerazin-1-il)piridin-3-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-xietil)piperazin-1-il]piridin-3-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina--2-il)piperazin-1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4--[metil(propil)sulfamoil]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina--(morfolina-4-sulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--(1-metilciclopropano-1-sulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4--(metilsulfamoil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-lsulfamoil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridinatrifluorometil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-imetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridinaoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--1'-il)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-rifluorometil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--W-(metanosulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--W-(metanosulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--W-(piperidina-1-sulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-toxiazetidin-1-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[3-(t 6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-(3-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)piperidin-1-il]-b]piridina-6-carboxamida;

W-(2-acetamidoetanosulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofe 6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-[2-(difluorometoxi)piridin-4-il]-W-(dimetils b]piridina-6-carboxamida;

W-(azetidina-1-sulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[ carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-[(2R)-2-(metoximetil)pirr pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-[metil(oxan-4-il)sulfamoi 6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-(3,3-difluoroazetidina-1-sulfonil)-1-(4-f b]piridina-6-carboxamida;

4- [(3S)-4-bencil-3-metilpiperazin-1-il]-3-ciclobutil-1-c carboxamida;

4-[(3R)-4-bencil-3-metilpiperazin-1-il]-3-ciclobutil-1-cicl carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-i b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-(9-ciclopropil-3,9-diazaspiro[5,5]undecan b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[4-(3-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[3-(tri carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-(3-m carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)piperidin-1-il]-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[( carboxamida;

etil 4-(1-{3-ciclobutil-6-[(dimetilsulfamoil)carba il)piperazina-1-carboxilato;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[( b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metoxisulfamoil)-4-[4-( carboxamida;

3-ciclobutil-4-[1-(4,4-difluorociclohexil)piperidin-4-il]-1-( carboxamida;

3-ciclobutil-4-[1-(4,4-difluorociclohexil)piperidin-4-il]-W-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{[4-( carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-{[4-( carboxamida;

1-ciclohexil-4-{4-[(4-ciclopropilpiperazin-1-il)metil]fenil} b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[1-( carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[1-(o carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-{1-[(o carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{1-[( carboxamida;

3-ciclobutil-4-{1-[(2,5-dimetoxioxolan-3-il)metil]piperidi b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[1-(3, ometil)[1,4'-bipiperidin]-1'-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-etilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridinaoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-rfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-a-1-sulfonil]-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H--[(oxan-4-il)sulfamoil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridinafenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-xil-W-(dimetilsulfamoil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-l-W-(dimetilsulfamoil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-xiazetidin-1-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-metil)[1,4'-bipiperidin]-1'-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-,4'-bipiperidin]-1'-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-uorofenil)-W-(metanosulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridinadin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il}piperidin-4-toxietil)(metil)amino]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-lin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-rofenil)-W-(metanosulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-tilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridinalin-4-il)piperidin-1-il]metil}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-in-4-il)piperidin-1-il]metil}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-etanosulfonil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1 H-pirazol[3,4--2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--il)piperidin-4-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--il)metil]piperidin-4-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-4-il)metil]piperidin-4-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-1H-pirazol[3,4-ifluoropropil)piperidin-4-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[1-(3 carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-(4-hi carboxamida;

metil {3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)pip 3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[4 b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metoximetil)piperidinb]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(4-ciclopropilpiperazina-1-sulfonil)-1-(4-fl b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-[4-(2-metoxietil)piperazi b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[1-(pr carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[1-(o carboxamida;

3-ciclobutil-4-[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]-W-(dime carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[9-(o b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)metoxi]-W-(di carboxamida;

3-ciclobutil-4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)metoxi]-W-(dim carboxamida;

3-ciclobutil-4-[(1-ciclohexilpiperidin-4-il)metoxi]-W-(dim carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{[1-( carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)pipe b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(2-etoxipirimidin-4-il) carboxamida;

3-ciclobutil-1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)-W-( pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(4-metilpiperazina-1-sulf b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[1-(p pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-(1-ciclobutiloctahidro-5H-pirrol[3,2-c]piridi b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[1-(o pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[1-(o b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-(4-metoxi[1,4'-bipiperidin] carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-(4-metoxi[1,4'-bipiperidin] 1-ciclohexil-4-[4-(hexahidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-car pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(azetidina-1-sulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-( carboxamida;

1-ciclohexil-4-(4-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]metil}fe b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-3-[(propan-2-il)oxi]-4-( b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-4-{4-[(4-metoxipiperidi b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-4-{4-[(5-metilhexahidro pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-Ñ-(metanosulfonil)-4-[4-(5-metilhexahidro rifluoropropil)piperidin-4-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carbon-il}sulfamato; etoxietil)piperazin-1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4--[3-(morfolin-4-il)pirrolidina-1-sulfonil]-1H-pirazol[3,4-enil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-ulfonil]-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4--2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--il)piperidin-4-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-amoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--3-il)-3,9-diazaspiro[5,5]undecan-3-il]-1H-pirazol[3,4-tan-3-il)piperazin-1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-lfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-famoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-lfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-4-il)piperidin-4-il]metoxi}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4--il]-1-{2-[(propan-2-il)oxi]pirimidin-4-il}-1H-pirazol[3,4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-tilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4--2-il)octahidro-5H-pirrol[3,2-c]piridin-5-il]-1H-)-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4--3-il)octahidro-5H-pirrol[3,2-c]piridin-5-il]-1H--il)octahidro-5H-pirrol[3,2-c]piridin-5-il]-1H-pirazol[3,4--W-(metilsulfamoil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--W-sulfamoil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; enil]-W-(metanosulfonil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-oxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--(metanosulfonil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-propan-2-il)piperazin-1-il]metil}fenil)-1H-pirazol[3,4-metil]fenil}-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metil]fenil}-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-,4-c]pirrol-2(1H)-carbonil)fenil]-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metilsulfamoil)-4-{4-[ b]piridina-6-carboxamida;

4- [4-(4-ciano-1-metilpiperidin-4-il)fenil]-1-ciclohexilb]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-4-{4-[3-(dimetilamino)azetidina-1-carbonil]f b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-4-{4-[(8-metil-2-oxa-5,8 1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-4-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]fenil}-W-(me carboxamida;

1-ciclohexil-4-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}fe b]piridina-6-carboxamida;

1- (4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-(4-metoxi[1,4'-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(3-fluoroazetidina-1-sulfonil)-1-(4-fluorof b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-(4-metoxi[1,4'-bipiperidin] carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)cicloh 3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)ciclo 3-ciclobutil-4-(4-fluoro[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1-(4-fluorof carboxamida;

W-(azetidina-1-sulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-{ b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-[3-(difluorometoxi)fenil]-W-(dimetilsulfam 6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-W-metil carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-W-metil-4-[4-(morfolin-4 carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperid carboxamida;

3-ciclobutil-W-(etanosulfonil)-W-metil-4-[4-(morfolin-4-il carboxamida;

3-ciclobutil-W-(etanosulfonil)-W-metil-1-fenil-4-{4-[(pirro carboxamida;

2- (3-ciclobutil-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperid tiadiazinano-1,1-diona;

2- (3-ciclobutil-1 -fenil-4-{4-[(pirrolidin-1 -il)metil]piperid 1.1- diona;

3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-W-metil-1-fenil-4-{4-[( carboxamida;

2-(3-ciclobutil-1 -fenil-4-{4-[(pirrolidin-1 -il)metil]piperidin-1.1- diona;

2-{3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1 -il]-1 -fenil-1 tiadiazinano-1,1-diona;

2-{3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1 -il]-1 -fenil-1 diona;

2-{3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1 -fenil-1 diona;

2- {3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1 -fenildiona;

3- ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metoximetil)piperidi carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(2-metoxietanosulfonil)-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metoximetil)piperidincarboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(3-hidroxipropano-1-sulf b]piridina-6-carboxamida;

etil 4-[({3-ciclobutil-1 -(4-fluorofenil) pan-2-il)piperazin-1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-tanosulfonil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-W-(metanosulfonil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-aspiro[3,5]nonan-5-il)metil]fenil}-3-[(propan-2-il)oxi]-ulfonil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--(metanosulfonil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-eridin]-1'-il)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-4-(4-metoxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1H-pirazol[3,4--(4-metoxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1H-pirazol[3,4--W-(morfolina-4-sulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

-1-fenil-1H-pirazol[3,4-¿]piridina-6-carboxamida;

W-(metilsulfamoil)-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-propan-2-il)piperazin-1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-eridin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-il]-W-metil-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-ridin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carbonil)-6-metil-1A6,2,6-il}-1 H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carbonil)-1 A6,2-tiazolidinaidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-1 H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carbonil)-1 A6,2-tiazinanozol[3,4-b]piridina-6-carbonil}-6-metil-1 A6,2,6-zol[3,4-b]piridina-6-carbonil}-1 A6,2-tiazolidina-1, 1 -zol[3,4-b]piridina-6-carbonil}-1 A6,2-tiazinano-1, 1 -zol[3,4-b]piridina-6-carbonil}-1 A6,2-tiazolidina-1,1 -irazol[3,4-b]piridina-6-carbonil}-1 A6,2-tiazinano-1, 1 -]-W-(metilsulfamoil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-etoximetil)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--(morfolina-4-sulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-(metoximetil)piperidin-1 -il]-1 H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carbonil}sulfamoil)amino]piperidina-1-carboxilato;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metoximetil)piperidin carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metoximetil)piperidin b]piridina-6-carboxamida;

etil 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(2-metoxietan carboxilato;

etil 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(morfolina-4 carboxilato;

etil 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(metan carboxilato;

etil 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(metils carboxilato;

2-metilpropil 4-{3-cidobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(metan carboxilato;

2-metilpropil 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil) il}piperazina-1-carboxilato;

2-metilpropil 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-il}piperazina-1-carboxilato;

2- metilpropil 4-{3-ciclobutyM-(4-fluorofenil)-6-[(me carboxilato;

3- ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-(9-metil-3,9-diazaspiro b]piridina-6-carboxamida; y

W-(2-aminopiridina-3-sulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorof 6-carboxamida.

El compuesto de la invención se nombra mediante el Chemical Development, el algoritmo de nombres Struct= o Accelrys Draw 4.2.

Los compuestos de la invención pueden existir como est o quirales. Estos estereoisómeros son " R " o " S " depen átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S " usad definen en las Recomendaciones IUPAC 1974 para la Se 1976, 45: 13-30. La invención contempla varios ester específicamente dentro del alcance de esta invención. L y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los ester pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales asimétricos o quirales o mediante la preparación de m conocidos por los expertos en la técnica. Estos métodos enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la

cromatografía y liberación opcional del producto ópticame Smith, and Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Or Technical, Essex CM202JE, Inglaterra, o (2) separación cromatográficas quirales o (3) métodos de recristalizació

Los compuestos de la invención pueden existir como is pueden unirse de tal manera que estén en el mismo lado respecto a el uno al otro. Por ejemplo, el ciclobutano p estar presente como un solo isómero o una mezcla de l de los compuestos de la invención pueden prepararse comercialmente mediante el uso de transformaciones or mediante purificación de mezclas de isómeros cis y tran técnica y pueden incluir la separación de isómeros medi

Debe entenderse que los compuestos de la invención pue geométricos, y que estos también constituyen un aspect

La presente descripción incluye todos los compuestos aceptables en donde uno o más átomos están reemplaz una masa o número de masa atómica diferente a la masa Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión hidrógeno, tales como 2H y 3H, de carbono, tales como de yodo, tales como 123I y 125I, de nitrógeno, tales como -W-[(oxetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--A/-[(oxan-4-il)sulfamoil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6--A/-[4-(morfolin-4-il)piperidina-1-sulfonil]-1H-pirazol[3,4-onil)carbamoil]-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il}piperazina-1-onil)carbamoil]-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il}piperazina-1-onil)carbamoil]-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il}piperazina-1-oil)carbamoil]-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il}piperazina-1-onil)carbamoil]-1H-pirazol[3,4-d]piridin-4-il}piperazina-1-orfolina-4-sulfonil)carbamoil]-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-etoxietanosulfonil)carbamoil]-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-famoil)carbamoil]-W-pirazol[3,4-b]piridin-4-il}piperazina-1-undecan-3-il)-W-(morfolina-4-sulfonil)-1H-pirazol[3,4-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-

del algoritmo de nombres Name 2015 por Advanced e como parte de CHEMDRAW® ULTRA v. 12.0.2.1076

isómeros en donde están presentes centros asimétricos do de la configuración de los sustituyentes alrededor del la presente descripción son configuraciones como se E, Fundamental Stereochemistry, in Pure Appl. Chem., meros y mezclas de los mismos y estos se incluyen tereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros ómeros individuales de los compuestos de la invención rtida disponibles comercialmente que contienen centros s racémicas seguidas de métodos de resolución bien solución se ejemplifican por (1) unión de una mezcla de a resultante de diastereómeros por recristalización o uro del auxiliar como se describe en Furniss, Hannaford, Chemistry", 5ta edición (1989), Longman Scientific & cta de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas ccionada.

ros cis o trans, en donde los sustituyentes en un anillo nillo (cis), o en lados opuestos del anillo (trans) uno con estar presente en la configuración cis o trans, y puede meros cis y trans. Los isómeros cis o trans individuales ticamente a partir de materiales de partida disponibles cas selectivas, o prepararse en forma isomérica simple les métodos son bien conocidos por los expertos en la recristalización o cromatografía.

poseer formas tautoméricas, así como también isómeros la invención.

rmula (I) marcados isotópicamente farmacéuticamente por átomos que tienen el mismo número atómico, pero mero de masa atómica que predomina en la naturaleza. los compuestos de la descripción incluyen isótopos de 3C y 14C, de cloro, tal como 36Cl, de flúor, tal como 18F, 15N, de oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, de fósforo, tal como 32P, y de azufre, tal como 35S. Ciertos compue aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles e Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, en vista de su facilidad de incorporación y medios de de como el deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas metabólica, por ejemplo, una vida media in vivo aumenta puede ser preferible en algunas circunstancias. La sustit 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de topografía p del receptor de sustrato. Los compuestos de fórmula (I) mediante técnicas convencionales conocidas por los e descritos en los Ejemplos acompañantes mediante el uso del reactivo no marcado previamente empleado.

Así, los dibujos de fórmulas dentro de esta descripci tautoméricas, geométricas o estereoisoméricas. Deb tautomérica, geométrica o estereoisomérica, y las mezcla tautomérica, geométrica o estereoisomérica utilizada en l

El compuesto de fórmula (I) puede usarse en form farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales qu para su uso en contacto con los tejidos de humanos y an alérgica y similares, y son proporcionales a una relación

Se han descrito sales farmacéuticamente aceptables en 1-19.

El compuesto de fórmula (I), que puede contener una fu una sal farmacéuticamente aceptable, cuando se desee, pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y la

Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen, pero benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alc hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhi (isotionato), lactato, malato, maleato, metanosulfonato, ni persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propio bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Adem cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquil bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dialqui de cadena larga tales como, pero que no se limitan a, estearilo; haluros de arilalquilo como bromuros de benc solubles o dispersables en agua o aceite. Los ejemplos d de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos i ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales metilbencenosulfónico, ácido succínico y ácido cítrico.

Las sales de adición básicas pueden prepararse in situ d de esta invención al hacer reaccionar un resto que contie no se limita a, hidróxido, carbonato o bicarbonato de un c o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. L limitan a, cationes basados en metales alcalinos o metal litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y simila incluyen amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metil etilamina y similares. Otros ejemplos de aminas orgáni incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piper

El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o refiere a derivados de los compuestos de la invención qu por solvólisis o en condiciones fisiológicas, en los compu vivo. Los profármacos de los compuestos de la invención para usar en contacto con los tejidos de humanos y ani alérgica y similares, proporcionales a una relación benefi

La presente invención contempla compuestos de fór biotransformación in vivo de un profármaco.

Los compuestos descritos en la presente descripción p s de fórmula (I) marcados isotópicamente, por ejemplo, studios de distribución de fármacos y/o sustrato en tejidos. decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito ción listos. La sustitución con isótopos más pesados, tal ntajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad o requerimientos de dosificación reducidos, y por lo tanto ón con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación rcados isotópicamente generalmente pueden prepararse rtos en la técnica o mediante procesos análogos a los reactivos apropiados marcados isotópicamente en lugar

pueden representar solo una de las posibles formas ntenderse que la invención abarca cualquier forma e éstos, y no se debe limitar simplemente a ninguna forma dibujos de fórmula.

e sales farmacéuticamente aceptables. La frase "sal dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuadas ales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta eficio/riesgo razonable.

M. Berge y otros. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:

nalidad básica o ácida o ambas, y puede convertirse en ediante el uso de un ácido o base adecuado. Las sales rificación de los compuestos de la invención.

se limitan a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, forado, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, to, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato inato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, o, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, , los grupos que contienen nitrógeno básico pueden nferiores tales como, pero que no se limitan a, cloruros, ulfatos como dimetil, dietil, dibutil y diamil sulfatos; haluros ruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y y fenetilo y otros. De este modo se obtienen productos cidos que pueden emplearse para formar sales de adición rgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, mo ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4-

nte el aislamiento final y la purificación de los compuestos ácido carboxílico con una base adecuada tal como, pero n metálico farmacéuticamente aceptable o con amoníaco ales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se alcalinotérreos tales como, pero no se limitan a, sales de y cationes amina y amonio cuaternario no tóxicos que ina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, útiles para la formación de sales de adición de bases a, piperazina y similares.

rofármaco" como se usa en la presente descripción se ienen grupos escindibles. Tales derivados se convierten, tos de la invención que son farmacéuticamente activos in n, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados les inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta /riesgo razonable y efectivos para su uso previsto.

la (I) formados por medios sintéticos o formado por

den existir en formas no solvatadas, así como también solvatadas, que incluyen formas hidratadas, tales como h farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol los propósitos de la invención.

Composiciones Farmacéuticas

Cuando se emplea como producto farmacéutico, un comp composición farmacéutica. Tales composiciones pued farmacéutica y comprenden una cantidad terapéuticam farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un po farmacéutica" se refiere a una composición adecuada par

Las composiciones farmacéuticas que comprenden un ingrediente terapéuticamente activo adicional, pueden intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como p forma de aerosol oral o nasal. El término "por vía paren modos de administración que incluyen inyección e infusi subcutánea e intraarticular.

El término "portador farmacéuticamente aceptable" co diluyente, material encapsulante o auxiliar de formulació tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir c tales como, pero que no se limitan a, lactosa, glucosa y almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de cel tales como, pero que no se limitan a, manteca de cacao y limitan a, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algo aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tal como propile de etilo y laurato de etilo; agar; agentes que tamponan tal hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de piróge tampón de alcohol etílico y fosfato, así como también otro sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como tam recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes

composición conservantes y antioxidantes, de acuerdo c

Las composiciones farmacéuticas para inyección parent emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéutic reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecu propilenglicol, polietilenglicol y similares), aceites vegetal (tal como oleato de etilo), y mezclas adecuadas de l mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de mater mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el c

Estas composiciones también pueden contener adyuvant emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención mediante la inclusión de varios agentes antibacterianos fenolsórbico y similares. También puede ser deseable incl y similares. La absorción prolongada de la forma farmac agentes que retrasan la absorción, tales como monoeste

En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del fár por inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede log cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La v velocidad de disolución que, a su vez, puede depender de la absorción retardada de una forma de fármaco administr el fármaco en un vehículo oleoso.

Las formas de depósito inyectables se preparan al for biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. En naturaleza del polímero particular empleado, puede contr de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoést depósito también se preparan al atrapar el fármaco en tejidos corporales.

Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por hidratos. En general, las formas solvatadas, con solventes re otros, son equivalentes a las formas no solvatadas para

sto de la invención se administra típicamente en forma de preparar de una manera bien conocida en la técnica te efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal dor farmacéuticamente aceptable. La frase "composición la administración en uso médico o veterinario.

mpuesto de fórmula (I), solo o en combinación con un inistrarse a los sujetos por vía oral, rectal, parenteral, ejemplo en polvos, pomadas o gotas), por vía bucal o en al" como se usa en la presente descripción, se refiere a intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal,

se usa en la presente descripción, significa una carga, o tóxico, inerte, sólido, semisólido o líquido de cualquier o portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares carosa; almidones tales como, pero que no se limitan a, s derivados tales como, pero que no se limitan a, sa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes ras para supositorios; aceites tales como, pero que no se n, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, licol; ésteres tales como, pero que no se limitan a, oleato como, pero que no se limitan a, hidróxido de magnesio e ; solución salina isotónica; solución de Ringer; soluciones ubricantes compatibles no tóxicos como, entre otros, lauril n agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de erfumantes, también pueden estar presentes en la el criterio del formulador.

l comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o ente aceptables, así como también polvos estériles para ériles justo antes de su uso. Los ejemplos de diluyentes, os incluyen agua, etanol, polioles (tal como glicerol, (tal como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables mismos. La fluidez adecuada de una solución puede es de recubrimiento tales como lecitina, mediante el de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.

tales como conservantes, agentes humectantes, agentes la acción de los microorganismos puede asegurarse antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio ica inyectable puede producirse mediante la inclusión de to de aluminio y gelatina.

o, puede ser deseable ralentizar la absorción del fármaco se mediante el uso de una suspensión líquida de material cidad de absorción del fármaco depende entonces de su maño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, por vía parenteral puede lograrse al disolver o suspender

matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros pendencia de la relación de fármaco a polímero y la rse la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos s) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de somas o microemulsiones que son compatibles con los

plo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o al incorporar agentes esterilizantes en form o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable est

Las formas de dosificación sólidas para administració gránulos. En ciertas modalidades, las formas de dosific compuesto de fórmula (I). En ciertas modalidades, el aceptables del mismo, pueden estar presentes en la form En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácid alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y gom desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, y carbonato de sodio; e) agentes retardadores de la solu como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes h glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla bent estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificació

La composición farmacéutica puede ser una forma de do en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas d ser una preparación envasada, el envase contiene can envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Ade comprimido, píldora o pastilla en sí, o puede ser el númer La cantidad de componente activo en una preparación d mg, de 1 mg a 100 mg, o de 1 % a 95 % (p/p) de una dosi del componente activo. Si se desea, la composición tamb

La dosis que se va a administrar a un sujeto puede deter la condición del sujeto, así como también el peso corpor dosis también estará determinado por la existencia, nat que acompañe a la administración de un compuesto pa eficaz del compuesto que se administrará en el tratamie puede evaluar factores tales como los niveles plasmático y/o la progresión de la enfermedad, etc.

Para la administración, los compuestos pueden administr incluir, pero no se limitan a, la LD⁵⁰del compuesto, el perf y los efectos secundarios del compuesto a diversas conce La administración puede realizarse mediante dosis única

Los compuestos utilizados en el método farmacéutico aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 diaria es de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximada dependencia de los requisitos del sujeto, la gravedad de empleando. La determinación de la dosis adecuada para u El tratamiento puede iniciarse con dosis más pequeñas, q de entonces, la dosis se incrementa en pequeños incr circunstancias. Por conveniencia, la dosis diaria total pu se desea.

También pueden emplearse composiciones sólidas de u blandas y duras mediante el uso de portadores tale polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, gra recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos ent formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalm composición tal que liberen el ingrediente o ingredientes parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera reta pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Los compuestos activos también pueden estar en form portadores mencionados anteriormente.

Las formas de dosificación líquidas para administración y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de lo e composiciones sólidas estériles que pueden disolverse justo antes de su uso.

ral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y n sólidas pueden contener del 1 % al 95 % (p/p) de un puesto de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente e dosificación sólida en un intervalo del 5 % al 70 % (p/p). tivo puede mezclarse con al menos un portador inerte, fosfato dicálcico y/o a), cargas o extensores tales como ilícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, arábiga; c) humectantes tal como glicerol; d) agentes lmidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos n tal como parafina; f) aceleradores de la absorción tales ectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de ta e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, fato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de mbién puede comprender agentes tamponadores.

icación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide omponente activo. La forma de dosificación unitaria puede des discretas de preparación, tales como comprimidos , la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, propiado de cualquiera de estos en forma empaquetada. osis unitaria puede variarse o ajustarse de 0,1 mg a 1000 nitaria, de acuerdo con la aplicación particular y potencia puede contener otros agentes terapéuticos compatibles.

arse por la eficacia del compuesto particular empleado y el área de superficie del sujeto a tratar. El tamaño de la leza y extensión de cualquier efecto secundario adverso ular en un sujeto particular. Para determinar la cantidad o profilaxis del trastorno que se está tratando, el médico irculantes del compuesto, las toxicidades del compuesto

e a una velocidad determinada por factores que pueden rmacocinético del compuesto, fármacos contraindicados, aciones, aplicadas a la masa y la salud general del sujeto. divididas.

la invención pueden administrarse a la dosis inicial de /kg al día. En ciertas modalidades, el intervalo de dosis nte 10 mg/kg. Sin embargo, las dosis pueden variar en fección que se esté tratando y el compuesto que se esté situación particular está dentro de la habilidad del médico. son menores que la dosis óptima del compuesto. A partir entos hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo esas dividirse y administrarse en porciones durante el día, si

ipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas como lactosa o azúcar de leche, así como también

s, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con os y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de agentes opacificantes y también pueden ser de una tivos solamente, o preferentemente, en una determinada da. Los ejemplos de composiciones de incrustación que

icroencapsulada, dado el caso, con uno o más de los

l incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcoh etilo, bencilo. alcohol, benzoato de bencilo, propilenglico aceites de semilla de algodón, maní, maíz, germen, ol polietilenglicoles y ácidos grasos ésteres de sorbitán y m

Además de diluyentes inertes, las composiciones orale humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, suspensiones, además de los compuestos activos, pu alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietil de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas

Las composiciones para administración rectal o vaginal mezclar los compuestos con portadores no irritantes polietilenglicol o una cera para supositorios que son só corporal y por lo tanto derretir en el recto o la cavidad va

Los compuestos también pueden administrarse en forma de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposom multilamelares que se dispersan en un medio acuoso. aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. L contener, además de un compuesto de la invención, ejemplos de lípidos incluyen, pero no se limitan a, fosf usados por separado o juntos.

Se han descrito métodos para formar liposomas, véase, XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), pág. 33 y tópica de un compuesto descrito en la presente descrip compuesto activo puede mezclarse en condiciones estéril conservante, tampón o propulsor necesario que pueda oculares, los polvos y las soluciones también se contemp

Un compuesto de la invención también puede administra administración de fármacos de liberación sostenida.

Métodos de Uso

Los compuestos y composiciones que usan cualquier can a un sujeto para el tratamiento o prevención de fibrosis q enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COLD) o enfer

El término "administración" se refiere al método de pon compuestos pueden administrarse mediante inyección, subcutánea, intraduodenal, parental o intraperitoneal. Ad pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, intran por vía transdérmica, tópica y mediante implantación. E de los mismos pueden administrarse por vía oral. Los co intravaginal, ocular o por insuflación. Los trastornos y a profiláctica, aguda y crónica mediante el uso de compue naturaleza del trastorno o afección. Típicamente, el huésp aunque otros mamíferos también pueden beneficiarse d mismos como se estableció anteriormente.

Los compuestos de la invención son útiles como modula son particularmente útiles para tratar o disminuir la grav donde está implicada la hiperactividad o inactividad de C para tratar la fibrosis quística, la insuficiencia pancreáti obstructiva crónica (COLD) o la enfermedad obstructiva donde el método comprende la etapa de administración un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticament como se ha establecido anteriormente, con o sin un port es para el tratamiento o la prevención de la fibrosis quísti causada por una mutación de Clase I, II, III, IV, V y/o VI.

Una modalidad está dirigida a un compuesto de la inve composiciones farmacéuticas que comprenden un comp la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, tílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, , ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofu rfu rílico, las de los mismos.

también pueden incluir adyuvantes tales como agentes entes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes. Las n contener agentes de suspensión como, por ejemplo, sorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido los mismos.

preferentemente supositorios que pueden prepararse al ecuados o portadores tales como manteca de cacao, s a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura l y liberar el compuesto activo.

liposomas. Los liposomas generalmente pueden derivarse están formados por cristales líquidos hidratados mono o ede usarse cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente presentes composiciones en forma de liposomas pueden bilizadores, conservantes, excipientes y similares. Los idos naturales y sintéticos y fosfatidilcolinas (lecitinas),

r ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume uientes. Las formas de dosificación para la administración incluyen polvos, aerosoles, ungüentos e inhalantes. El con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier necesario. Las formulaciones oftálmicas, los ungüentos dentro del alcance de esta invención.

en formas de liberación sostenida o desde sistemas de

d y cualquier vía de administración pueden administrarse tica, insuficiencia pancreática, síndrome de Sjogren (SS), dad obstructiva crónica de las vías respiratorias (COAD).

en contacto un compuesto con un sujeto. Por tanto, los decir, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, ás, los compuestos descritos en la presente descripción almente. Además, los compuestos pueden administrarse iertas modalidades, los compuestos y las composiciones estos también pueden administrarse por vía rectal, bucal, ciones modulados por CFTR pueden tratarse de forma s y composiciones de los mismos, en dependencia de la o sujeto en cada uno de estos métodos es un ser humano, a administración de compuestos y composiciones de los

es de CFTR. Por tanto, los compuestos y composiciones d o progresión de una enfermedad, trastorno o afección R. En consecuencia, la invención proporciona un método el síndrome de Sjogren (SS), la enfermedad pulmonar ónica de las vías respiratorias (COAD) en un sujeto, en icho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de ceptable del mismo, o una modalidad preferida del mismo r farmacéuticamente aceptable. En particular, el método En una modalidad más particular, la fibrosis quística está

n o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o to de la invención para uso en medicina. Una modalidad está dirigida a un compuesto de la invención o una sal farmacéuticas del mismo, para su uso en el tratamiento Sjogren (SS), enfermedad pulmonar obstructiva crónic respiratorias (COAD). En una modalidad más particular, la o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o uso en el tratamiento de la fibrosis quística. En una modal mutación de Clase I, II, III, IV, V y/o VI.

Una modalidad está dirigida al uso de un compuesto d aceptable del mismo en la preparación de un medicament más agentes terapéuticos adicionales. En algunas modali quística, la insuficiencia pancreática, el síndrome de Sjogr o la enfermedad obstructiva crónica de las vías respirato se usa en el tratamiento de la fibrosis quística. En una m una mutación de Clase I, II, III, IV, V y/o VI.

Esta invención también está dirigida al uso de un compues aceptable del mismo en la fabricación de un medicamen Sjogren, la insuficiencia pancreática, la enfermedad pulm de las vías respiratorias. El medicamento puede com adicionales. En una modalidad particular, la invención se o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en l fibrosis quística. En una modalidad más particular, la fibro IV, V y/o VI.

En una modalidad, la presente invención proporciona co de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable d una modalidad particular, el otro agente terapéutico es modalidad más particular, la fibrosis quística está causad

Los presentes compuestos o sales farmacéuticamente ac agente activo o pueden administrarse de forma conjunta o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos qu se determina que ser seguro y eficaz para tal admin administrarse de forma conjunta a un sujeto. El término " dos o más agentes terapéuticos diferentes a un sujeto e farmacéuticas separadas. Por tanto, la administración de una única composición farmacéutica que comprende do más composiciones diferentes al mismo sujeto en el mis

Los compuestos de la invención o una sal farmacéuticame conjunta con una cantidad terapéuticamente efectiva de enfermedad mediada por CFTR, donde los ejemplos de ag (por ejemplo, aminoglucósidos, colistina, aztreonam, c solución salina hipertónica, acetilcisteína, dornasa alfa ejemplo, pancreatina y pancrelipasa), bloqueador de ca ejemplo, potenciadores de CFTR, correctores de CFTR) y mediada por CFTR es la fibrosis quística, la enfermedad seco, la insuficiencia pancreática o el síndrome de Sjogr la fibrosis quística. En una modalidad, los compuestos d mismos pueden administrarse de forma conjunta con un En una modalidad, los compuestos de la invención o las administrarse de forma conjunta con un potenciador, u modalidad, los compuestos de la invención o las sal administrarse de forma conjunta con uno o más modul invención o las sales farmacéuticamente aceptables de l modulador de CFTR. En una modalidad, los compuestos los mismos pueden administrarse de forma conjunta compuestos de la invención o las sales farmacéuticament conjunta con tres moduladores de CFTR. En una

farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden a más correctores. En una modalidad, los compuestos de l mismos pueden administrarse de forma conjunta con un p de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables un potenciador y dos correctores. En una modalidad, los aceptables de los mismos pueden administrarse de fo macéuticamente aceptable del mismo, o composiciones la fibrosis quística, insuficiencia pancreática, síndrome de (COLD) o enfermedad obstructiva crónica de las vías esente invención proporciona compuestos de la invención mposiciones farmacéuticas que los comprenden, para su d más particular, la fibrosis quística está causada por una

cuerdo con la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente El medicamento puede comprender opcionalmente uno o es, el medicamento se usa en el tratamiento de la fibrosis (SS), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COLD) s (COAD). En una modalidad particular, el medicamento lidad más particular, la fibrosis quística está causada por

de acuerdo con la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente para el tratamiento de la fibrosis quística, el síndrome de ar obstructiva crónica y la enfermedad obstructiva crónica nder opcionalmente uno o más agentes terapéuticos ige al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) bricación de un medicamento para el tratamiento de la quística está causada por una mutación de Clase I, II, III,

osiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto ismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales. En n agente de tratamiento de la fibrosis quística. En una or una mutación de Clase I, II, III, IV, V y/o VI.

tables de los mismos pueden administrarse como el único n otros agentes terapéuticos, incluidos otros compuestos emuestran la misma actividad terapéutica o similar y que ración combinada. Los presentes compuestos pueden inistrar de forma conjunta" significa la administración de na única composición farmacéutica o en composiciones ma conjunta implica la administración al mismo tiempo de más agentes terapéuticos o la administración de dos o momento o en momentos diferentes.

aceptable de los mismos pueden administrarse de forma o más agentes terapéuticos adicionales para tratar una tes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, antibióticos ofloxacina y azitromicina), expectorantes (por ejemplo, denufosol), suplementos de enzimas pancreáticas (por s de sodio epitelial (ENaC), moduladores de CFTR (por plificadores de CFTR. En una modalidad, la enfermedad monar obstructiva crónica (COPD), la enfermedad del ojo En una modalidad, la enfermedad mediada por CFTR es invención o sales farmacéuticamente aceptables de los dos moduladores de CFTR y un amplificador de CFTR. es farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden o más correctores y un amplificador de CFTR. En una farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden res de CFTR. En una modalidad, los compuestos de la mismos pueden administrarse de forma conjunta con un la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de n dos moduladores de CFTR. En una modalidad, los ceptables de los mismos pueden administrarse de forma alidad, los compuestos de la invención o las sales inistrarse de forma conjunta con un potenciador y uno o vención o las sales farmacéuticamente aceptables de los nciador y un corrector. En una modalidad, los compuestos los mismos pueden administrarse de forma conjunta con mpuestos de la invención o las sales farmacéuticamente a conjunta con un potenciador. En una modalidad, los compuestos de la invención o las sales farmacéuticame conjunta con uno o más correctores. En una modalidad, aceptables de los mismos pueden administrarse de compuestos de la invención o las sales farmacéuticame conjunta con dos correctores.

Los ejemplos de potenciadores de CFTR incluyen, pero FD1860293, PTI-808, GLPG2451, GLPG1837, N-(3-car 1H-pirazol-5-carboxamida y 3-amino-W-[(2S)-2-hidroxip También se dan a conocer ejemplos de potenciador WO2009076593, WO2010048573, WO200600242 WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, Solicitudes de Estados Unidos 14/271,080, 14/451,619,

En una modalidad, el potenciador puede seleccionarse

Ivacaftor (VX-770, W-(2,4-di-ferc-butil-5-hidroxifenil)-CTP-656;

NVS-QBW251;

FD1860293;

PTI-808;

GLPG1837; GLPG2451;

2-(2-fluorobenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tien 2-(2-hidroxibenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro 2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)-5,5,7,7-tetra 5.5.7.7- tetrametil-2-(2-(trifluorometil)benzamido)-5, 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5 2-(1-(hidroximetil)ciclopropanocarboxamido)-5,5,7,7-2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamido)-5,5,7,7-tetrame W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tien W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tien W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tien W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tien 1- ferc-butil-W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-di W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tien W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tien 2- (2-hidroxipropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dih W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tien W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tien carboxamida;

1- bromo-W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihi W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tien W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tien 2- (2-hidroxi-3,3-dimetilbutanamido)-5,5,7,7-tetram 2-[(2-hidroxi-4-metil-pentanoil)amino]-5,5,7,7-tetram ácido 2-(2-metoxi-etoxi)-1H-pirazol-3-carboxílico (3-il)-amida;

W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]pira W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]pira 2-[[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-2-[[(2R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-2-[(2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butanoil)amino]-5,5,7,7-tet [5-[(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]pir [3-[(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]pir W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]pira 5.5.7.7- tetrametil-2-[[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2 2- [[(2S)-2-hidroxipropanoil]amino]-5,5,7,7-tetrameti 3- amino-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-{[4-(trifluorom 3-amino-W-[(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)metil]-5-{[ 3-amino-W-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-5-{[4-(trifluor 3-amino-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-W-[(1-hidroxiciclopr 3-amino-5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-W-[(2R)-3,3,3-triflu 3-amino-5-[(3-fluorofenil)sulfonil]-W-(2-hidroxi-2-metil 3-amino-W-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]-5-{[4-(trifl (3-amino-5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-i eptables de los mismos pueden administrarse de forma mpuestos de la invención o las sales farmacéuticamente conjunta con un corrector. En una modalidad, los eptables de los mismos pueden administrarse de forma

limitan a, Ivacaftor (VX-770), CTP-656, NVS-QBW251, il-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-f/eno[2,3-c]piran-2-il)-5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-carboxamida.

las publicaciones: WO2005120497, WO2008147952, O2011072241, WO2011113894, WO2013038373, 13038390, WO2014180562, WO2015018823; y las 164,317.

upo que consiste en:

-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida);

no[2,3-c]piran-3-carboxamida;

c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida;

eno[2,3-c]piran-3-carboxamida;

7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;

dro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;

idro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;

etil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;

-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;

c]piran-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;

c]piran-2-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-3-carboxamida;

c]piran-2-il)-5-isopropil-1H-pirazol-3-carboxamida;

c]piran-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxamida; 4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;

c]piran-2-il)-5-etil-1H-pirazol-3-carboxamida;

c]piran-2-il)-3-etil-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida;

H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;

c]piran-2-il)-4-cloro-1H-pirazol-3-carboxamida;

c]piran-2-il)-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol-3-

-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;

c]piran-2-il)-4-cloro-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;

c]piran-2-il)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;

-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;

-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;

oil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-

-4-(3-metoxipropil)-1H-pirazol-3-carboxamida;

-4-(2-etoxietil)-1H-pirazol-3-carboxamida;

etil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;

il-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;

)carbamoil]pirazol-1-il]metil dihidrógeno fosfato;

-4-(1,4-dioxan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;

-propanoil]amino]-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida; ieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;

fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida;

orometoxi)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida;

xi)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida;

etil]piridina-2-carboxamida;

idroxipropil]piridina-2-carboxamida;

)piridina-2-carboxamida;

etoxi)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida;

tidin-1-il)metanona;

(3-amino-5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-i (3-amino-5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-i 3-amino-W-[(2R)-2-hidroxi-3-metoxipropil]-5-{[4-(triflu (3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil} (3-amino-5-{[2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-i rac-3-amino-W-[(3R,4S)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran carboxamida;

3-amino-5-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)sulfonil]-W-(3,3, (3-amino-5-{[2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridin-2-i 3-amino-W-(2-hidroxi-4-metilpentil)-5-{[4-(trifluorome (3-amino-5-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}piridin-2-il) 3-amino-W-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-5-{[4-(triflu 3-amino-W-[2-hidroxi-1-(4-metoxifenil)etil]-5-{[4-(triflu 3-amino-5-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)sulfonil]-Ñ-(3,3,3 3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-W-3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-W-3-amino-W-'[2-oxo-2-(propan-2-ilamino)etil]-5-{[4-(trifl (3-amino-5-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}piridin-2-il)[ 3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-W-(3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}pir 3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-W-3-amino-5-{[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-3-amino-W-'[2-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)propil]-5-3-amino-W-(3-ferc-butoxi-2-hidroxipropil)-5-{[2-fluoro [3-amino-5-(fenilsulfonil)piridin-2-il][3-hidroxi-3-(triflu {3-amino-5-[(3-fluorofenil)sulfonil]piridin-2-il}[3-hidro 3-amino-W-[(2S)-2-hidroxipropil]-5-{[4-(trifluorometox

Los ejemplos no limitantes de correctores incluyen Lu [(2R)-2,3-dihidroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpro VX-983, GLPG2222, GLPG2665, GLPG2851, VX-152, Los ejemplos de correctores se describen también en 15/205,512, y 62/239475.

En una modalidad, el(los) corrector(es) pueden seleccio

Lumacaftor (VX-809);

1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-{1-[(2R)-2,3-d indol-5-il}ciclopropanocarboxamida (VX-661);

PTI-801;

VX-983;

GLPG2665;

VX-152;

VX-440;

FDL169;

FDL304;

FD2052160;

FD2035659;

ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzo cromen-2-il]benzoico;

ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzo il]benzoico;

ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-ben cromen-2-il]benzoico;

ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzo cromen-2-il]benzoico;

ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxo 2H-cromen-2-il]ciclohexanocarboxílico;

ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxo 2H-cromen-2-il]benzoico;

ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzo cromen-2-il]ciclohexanocarboxílico;

ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benz cromen-2-il]benzoico;

idroximetil)azetidin-1-il]metanona;

luoroazetidin-1-il)metanona;

etil)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida;

-2-il)(3-hidroxiazetidin-1-il)metanona;

-difluoroazetidin-1-il)metanona;

5-{[2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridina-2-

oro-2-hidroxipropil)piridina-2-carboxamida;

idroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il]metanona;

nil]sulfonil}piridina-2-carboxamida;

roxi-3-metilazetidin-1-il)metanona;

etil)piperidin-1-il]sulfonil}piridina-2-carboxamida;

etoxi)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida;

oro-2-hidroxipropil)piridina-2-carboxamida;

-2-hidroxipropil]piridina-2-carboxamida;

-2-hidroxi-3-metoxipropil]piridina-2-carboxamida;

etil)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida;

roxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il]metanona;

-tetrahidrofuran-3-ilmetil]piridina-2-carboxamida;

-il)[3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il]metanona;

-tetrahidrofuran-3-ilmetil]piridina-2-carboxamida;

)-tetrahidrofuran-3-ilmetil]piridina-2-carboxamida;

ifluorometil)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida;

til)azetidin-1-il]metanona;

rifluorometil)azetidin-1-il]metanona; y

l]sulfonil}piridina-2-carboxamida.

ftor (VX-809), 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-A/-{1--il)-1H-indol-5-il}ciclopropanocarboxamida (VX-661), 0, FDL169, FDL304, FD2052160, FD2035659 y PTI-801. solicitudes de Estados Unidos 14/925,649, 14/926,727,

del grupo que consiste en:

xipropil]-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-

l-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-

-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-

ol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metil-3,4-dihidro-2H-

ol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-

l-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-

ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-dihidro-

l-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-

ol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2H- ácido 3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzo cromen-2-il]benzoil}amino)-1-metilciclopentanocarboxíl 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)cicl N-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]benzamida;

ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-2H-cromen-2-il]benzoico;

ácido 3-[(2R,4R)-7-(benciloxi)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3 cromen-2-il]benzoico;

ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol 2H-cromen-2-il]benzoico;

ácido 2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol 2H-cromen-2-il]ciclohexanocarboxílico;

ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodi cromen-2-il]benzoico;

ácido 1-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzod cromen-2-il]benzoico;

ácido 2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodio il]benzoico;

ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5 2H-cromen-2-il]benzoico;

ácido rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benz il]benzoico;

ácido rac-4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benz il]benzoico;

ácido 3-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benz il]benzoico;

ácido 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benz il]benzoico;

ácido rac-3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-ben piran-2-il]benzoico;

ácido 3-í(2S,4R,6R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodio 2-il]benzoico;

ácido 3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodio 2-il]benzoico;

ácido 4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benz il]benzoico;

ácido 3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-feni ácido 3-ciclobutil-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperi ácido 5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7 metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]pirazine-2-car ácido 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7 (trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]piridi ácido trans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6, (trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]cicloh ácido 3-[(2R,4R)-7-(difluorometoxi)-4-{[(7R)-2,2-carbonil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]piridin ácido trans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6, metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexano-1-etil trans-4-[(2S,4S)-7-(difluorometoxi)-4-{[(7R)-2,2-carbonil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]cicloh ácido c/s-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6, (trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]cicloh ácido trans-4-[(2S,4S)-7-(difluorometoxi)-4-{[(7R)-2,2-carbonil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]cicloh ácido 1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7 (trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo difluoro-5-metil-6,7-dihidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]di benzopiran-2-il]ciclohexano-1-carboxílico;

ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6, 7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexanoácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6, metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexano-1-ácido trans-4-[(2R,4R)-7-(difluorometoxi)-4-{[(7R)-2,2-carbonil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]cicloh -5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-il]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-clopropil]carbonil}amino)-7-(2-metoxietoxi)-3,4-dihidroodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-iclopropil]carbonil}amino)-7-(2-fluoroetoxi)-3,4-dihidroiclopropil]carbonil}amino)-7-(trifluorometil)-3,4-dihidroiclopropil]carbonil}amino)-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro--il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-lopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-dihidrool-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)tetrahidro-2H-piran-2-ol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)tetrahidro-2H-piran-2-ol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)tetrahidro-2H-piran-2-ol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)tetrahidro-2H-piran-2-xol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-feniltetrahidro-2H-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-feniltetrahidro-2H-piranil)ciclopropil]carbonil}amino)-6-feniltetrahidro-2H-piranol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)tetrahidro-2H-piran-2-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxílico;

-il}-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxílico;

ro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil]a^iTiino}-7-o;

ro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil]a^iTiino}-7-arboxílico;

ro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil]a^iTiino}-7-o-1-carboxílico;

ro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-arboxílico;

ro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil]a^iTiino}-7-xílico;

o-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7--1-carboxilato;

dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino-7-o-1-carboxílico;

ro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7--1-carboxílico;

ro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil]a^iTiino}-7-o-1-carboxílico; ácido trans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2--carbonil]aminol-4-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-ro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dloxole-5-carbonil]amino}-boxílico;

ro-2H-furo[2,3-f|[1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-xílico;

ro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-o-1-carboxílico; y

ácido frans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6, (trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclo

En una modalidad, el agente terapéutico adicional es un el efecto de los moduladores de CFTR conocidos, tales amplificadores de CFTR son PTI130 y PTI-428. Ta publicaciones: WO2015138909 y WO2015138934.

En una modalidad, el agente terapéutico adicional es un e la estabilidad de CFTR corregido que ha sido tratado co modulador de CFTR. Un ejemplo de estabilizador de C estabilizadores en la publicación: WO2012048181.

En una modalidad, el agente terapéutico adicional es un sodio epitelial (ENaC) ya sea directamente bloqueando el que conducen a un aumento en la actividad de ENaC canales). Los ejemplos de tales agentes incluyen camost 02, GS-9411, INO-4995, Aerolytic, amiloride y VX-371. actividad del bloqueador de canales de sodio epitel WO2009074575 y WO2013043720; y en Patente de Esta

En una modalidad, el inhibidor de ENaC es VX-371.

En una modalidad, el inhibidor de ENaC es SPX-101 (S1

En una modalidad, la presente invención proporcion compuesto de la invención, o una sal farmacéuticament adicionales. En una modalidad particular, los agentes ter de moduladores de CFTR y amplificadores de CFTR. En u son moduladores de CFTR. En una modalidad, la prese que comprenden un compuesto de la invención, o una sa uno o más correctores adicionales.

Esta invención también está dirigida a kits que compre opcionalmente, uno o más agentes terapéuticos adicional

Esta invención también está dirigida a los métodos de invención para, con o sin uno o más agentes terapéutico de Conductancia Transmembrana de la Fibrosis Quísti modulación de la proteína Reguladora de Conductancia fibrosis quística, síndrome de Sjogren, insuficiencia enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias).

Ejemplos

Procedimientos de síntesis química

General

Los compuestos de la invención pueden entenderse m sintéticos que ilustran un medio por el cual pueden prepa

Los compuestos de esta invención pueden prepararse procedimientos representativos se muestran en, pero no variables R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se describiero

Las condiciones de reacción y los tiempos de reacci dependencia de los reactivos particulares empleados y lo que se especifique de cualquier otra manera, los solvente ser seleccionados fácilmente por un experto en la técni sección de Ejemplos Sintéticos. Las reacciones puede ejemplo, al eliminar el solvente del residuo y purificar a conocidas en la técnica tales como, pero que no se li cromatografía. A menos que se describa de cualquier o disponibles comercialmente o pueden ser preparados po comercialmente mediante el uso de métodos descritos e ihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-ano-1-carboxílico.

plificador de CFTR. Los amplificadores de CFTR mejoran mo los potenciadores y los correctores. Los ejemplos de ién se describen ejemplos de amplificadores en las

bilizador de CFTR. Los estabilizadores de CFTR mejoran n corrector, corrector/potenciador u otra combinación de es el cavosonstat. También se describen ejemplos de

nte que reduce la actividad del bloqueador de canales de nal o indirectamente mediante la modulación de proteasas or ejemplo, serino proteasas, proteasas activadoras de un inhibidor de proteasa similar a tripsina), QAU145, 552 ueden encontrarse agentes adicionales que reducen la (ENaC), por ejemplo, en la publicación PCT Núm. s Unidos Núm. US8999976.

las composiciones farmacéuticas que comprenden un aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos uticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste modalidad adicional, los agentes terapéuticos adicionales invención proporciona las composiciones farmacéuticas rmacéuticamente aceptable del mismo, un potenciador y

en uno o más compuestos y/o sales de la invención y, .

de los compuestos, sales, composiciones y/o kits de la dicionales, por ejemplo, modular la proteína Reguladora (CFTR) y tratar una enfermedad tratable mediante la nsmembrana de la Fibrosis Quística (CFTR) (que incluye creática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y

r en conexión con los siguientes esquemas y métodos se los compuestos.

ediante una variedad de procedimientos sintéticos. Los limitan a, los Esquemas 1-6. En los Esquemas 1-6, las n el Resumen.

óptimos para cada etapa individual pueden variar en ustituyentes presentes en los reactivos usados. A menos las temperaturas y otras condiciones de reacción pueden . Los procedimientos específicos se proporcionan en la rocesarse adicionalmente de manera convencional, por ionalmente de acuerdo con metodologías generalmente an a, cristalización, destilación, extracción, trituración y manera, los materiales de partida y los reactivos están n experto en la técnica a partir de materiales disponibles bibliografía química.

Los experimentos de rutina, incluida la manipulación a secuencia de la ruta sintética, la protección de cualquier condiciones de reacción y la desprotección en un punto a en el alcance de la invención. Los grupos protectores ad sustituyentes mediante el uso de tales grupos protectores ejemplos de los cuales pueden encontrarse en T. Gree ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). La síntesis de los co análogos a los descritos en los esquemas sintéticos des

Los materiales de partida, si no están disponibles co seleccionados de técnicas químicas orgánicas estánda conocidos, estructuralmente similares, o técnicas que procedimientos descritos en la sección de ejemplos sint

Cuando se requiere una forma ópticamente activa de procedimientos descritos en la presente descripción m (preparado, por ejemplo, por inducción asimétrica de una de los estereoisómeros del compuesto o intermediario separación cromatográfica, recristalización o resolución

De manera similar, cuando se requiere un isómero geo modalidad de uno de los procedimientos anteriores medi partida, o mediante la resolución de una mezcla de los is el uso un procedimiento estándar tal como la separación

Los compuestos de la invención pueden prepararse a p el uso de los siguientes métodos y procedimientos gen proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de r presiones, etc.), también pueden usarse otras condicio manera. Las condiciones óptimas de reacción pueden v tales condiciones pueden ser determinadas por un exp rutinarios.

Los siguientes métodos se presentan con detalles en c como se definió anteriormente y los ejemplos comparat partir de materiales de partida y reactivos conocidos o síntesis orgánica.

Todos los reactivos eran de grado comercial y se usaro se indique de cualquier otra manera. Se usaron solven realizadas en atmósfera inerte. Los solventes de grado r especifique de cualquier otra manera. La cromatografía cromatografía en capa fina se llevó a cabo mediante el (espesor 0,25 mm). Los espectros de 1H RMN se registr MHz) a menos que se indique de cualquier otra manera. RMN se informaron en partes por millón (ppm) con resp apropiado, es decir, CHCb (ó 7,27), como referencia int (d), triplete (t), cuarteto (q), quintuplete (quin), multiplete se obtuvieron en un espectrómetro de LC/MS de platafor a un espectrómetro Waters Mass detector 3100. Column DI x 50 mm L, Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm, 2 4.6 mm. Los métodos fueron mediante el uso ya sea de 0,1 % NH³) o gradientes de Methanol/H²O (H²O contiene con un Biotage® Initiator. Los espectros de electropulver acoplados a espectrómetros de masas Waters SQD o 1.7 pm, 2,1 mm DI x 50 mm L o Waters Acquity UPLC mediante el uso de gradientes MeCN/H²O (tanto MeCN de NH3).

Para los compuestos purificados mediante cromatografía C18 19x10 mm 5 pm (Waters) con una columna XSele gradiente de 0,1 % de ácido fórmico en agua (A) y Alternativamente, se usó una columna XBridge™ Pre XBridge™ Prep OBD, C18 19x100 mm 5 pm (Waters) y un régimen de flujo de 20 ml/minuto. Después de la e ada de las condiciones de reacción, los reactivos y la ionalidad química que pueda no ser compatible con las ado de la secuencia de reacción del método, se incluyen os y los métodos para proteger y desproteger diferentes cuados son bien conocidos por los expertos en la técnica; d P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3ra stos de la invención puede realizarse mediante métodos anteriormente y en ejemplos específicos.

almente, pueden prepararse mediante procedimientos cnicas que son análogas a la síntesis de compuestos nálogas a los esquemas descritos anteriormente o los .

mpuesto, puede obtenerse al llevar a cabo uno de los te el uso de un material de partida ópticamente activo a de reacción adecuada), o por resolución de una mezcla diante el uso de un procedimiento estándar (tal como ática).

o puro de un compuesto, puede prepararse mediante la el uso de un isómero geométrico puro como material de s geométricos del compuesto o intermediarios mediante atográfica.

e materiales de partida fácilmente disponibles mediante s. Se apreciará que cuando se dan las condiciones de ón, tiempos, relaciones molares de reactivos, solventes, de proceso a menos que se indique de cualquier otra con los reactivos o solventes particulares usados, pero en la técnica mediante procedimientos de optimización

a la preparación de un compuesto de la invención tal Un compuesto de la invención puede ser preparado a nibles comercialmente por un experto en la técnica de

o se recibieron sin purificación adicional, a menos que nhidros disponibles en el mercado para las reacciones o se usaron en todos los demás casos, a menos que se olumna se realizó sobre gel de sílice 60 (35-70 mm). La e placas de gel de sílice F-254 previamente recubiertas en un espectrómetro de RMN Bruker Advance 300 (300 desplazamientos químicos (ó) para los espectros de 1H al tetrametilsilano (ó 0,00) o el pico de solvente residual Las multiplicidades se dieron como singlete (s), doblete y ancho (br). Los espectros de electropulverización MS aters o con un UPLC Waters Acquity H-Class acoplado ilizadas: Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm, 2,1 mm m DI x 30 mm L, o Waters Xterra® MS 5 pm C18, 100 x ientes MeCN4-hO (H²O contiene o bien 0,1 % de TFA o % de TFA). El calentamiento por microondas se realizó ón MS se obtuvieron en sistemas Waters Acquity UPLC . Columnas utilizadas: Waters Acquity UPLC b Eh C18 C18 1,7 pm, 2,1 mm DI x 30 mm L. Los métodos fueron H²O contenían o bien 0,1 % de ácido fórmico o 0,05 %

arativa, se usó una columna XSelect™ CSH Prep Guard, CSH Prep OBD, C18 19x100 mm 5 pm (Waters) y un tonitrilo (B) a un régimen de flujo de 20 ml/minuto. ard, C18 19x10 mm 5 pm (Waters) con una columna adiente de 0,5 % de NH³en agua (A) y acetonitrilo (B) a n, el solvente se eliminó al vacío para proporcionar el producto. Para los compuestos purificados mediante cr Prep Guard Column, C18 19x10 mm 5 pm (Waters) con (Waters) y un gradiente de 0,1% de ácido fórmico en agu Alternativamente, se usó un gradiente de 0,1% de DE ml/minuto en las mismas referencias de la columna de eliminó al vacío para proporcionar el producto seco.

Alternativamente, los compuestos se purificaron median Phenomenex® Luna® C8 (2), 5 pm, 100Á, 50 x 30 mm, mm y un gradiente de acetonitrilo (A) y 0,1% de ácido trif (0 - 1,0 minuto 10 % A, 1,0 - 9,0 minutos gradiente lineal gradiente lineal 100 - 10 % A). Después de la elución, seco.

Las mezclas racémicas se separaron en un sistema Agil IA (10 x 250 mm, 5 pm). Solventes usados: /PrOH y fBME HP1100 con detección UV. Columna usada: Chiralpak I

Lista de abreviaturas usadas en la sección experimental: tografía preparativa, se usaron una columna XBridge™ a columna XBridge™ Prep OBD, C18 30x100 mm 5 pm ) y acetonitrilo (B) a un régimen de flujo de 50 ml/minuto. agua (A) y acetonitrilo (B) a un régimen de flujo de 50 rda y la columna. Después de la elución, el solvente se

PLC de fase inversa automatizada, mediante el uso de una columna de protección SecurityGuard™ de 15 x 30 oacético en agua (B), a un régimen de flujo de 40 ml/min - 100 % A, 9,0 - 9,5 minutos 100 % A, 9,5 - 10,0 minutos lvente se eliminó al vacío para proporcionar el producto

HP1100 con detección UV. Columna usada: Chiralpak® pureza enantiomérica se determinó en un sistema Agilent 6x250 mm, 5pm). Solventes usados: iPrOH y tBME

tinuación

Preparación por síntesis de los compuestos de la inv ión

Rutas generales de síntesis

Los compuestos de la invención y los ejemplos compar esquemas.

Esquema 1: Acceso sintét os se pueden producirse de acuerdo con los siguientes

general a aminopirazoles

a) método A; b) método B; c) métodos C1-C4; d) mét Esquema 2: Síntesis de compu D; e) métodos E1-E6

tos finales por la ruta general A

LG = F, Cl, Br

A = CH o N

a) método F; b) métodos G1-G2; c) métodos I1, J2; d Esquema 3: Síntesis de comp étodo J1; e) métodos Y1-Y10 os finales por la ruta general B

Hal = Cl, Br

A = CH, N

a) métodos G1, G2; b) métodos I1, J2; c) métodos I1 Esquema 4: Síntesis de comp ; d) métodos Y1-Y10

os finales por la ruta general C

a) métodos H1-H3, Ejemplos específicos HP12 y H métodos J3, J4, J10; e) métodos Y1-Y10

Esquema 5: Síntesis de compuestos finales por la ruta g b) método J1, J1A; c) métodos 12,13, I14, J13, J14; d)

ral D

PG = grupo protector (es decir, dimetoxibencilo)

X = Cl, Br, OTf

a) método H3 y Ejemplo específico HP14; b) métodos d) métodos I4-I7, I16; e) método J1, J1A; f) métodos Esquema 6: Síntesis de compuestos finales por la ruta g I3, I14; c) método I15; 10

al E.

a) Ejemplo específico E509; b) métodos I4-I7, I16; c) d) métodos Y1, Y4, Y5, Y8

Método A: Síntesis de ésteres de bencilo

odo J1, J1A;

A una solución del ácido carboxílico (1,0 equiv) ya sea e seguido por bromuro de bencilo (1,1 equiv). La mezcla d temperatura ambiente hasta 85 °C por 2-4 h y luego diclorometano. La capa orgánica se separó, se lavó con s MF seco o acetonitrilo seco se añadió K²CO³(1,3 equiv) acción se calentó a una temperatura que varía desde la particionó entre salmuera y ya sea acetato de etilo o era y cloruro de amonio saturado, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se eluyente: heptano/acetato de etilo) para dar el compuesto Síntesis ilustrativa del producto intermedio BE01: bencil é urificó por cromatografía rápida en gel de sílice (sistema el título.

r del ácido 1-Metil-ciclobutanecarboxílico

A una solución de ácido 1-metilciclobutanecarboxílico (C se añadió K²CO³(0,787 g, 5,69 mmol, 1,3 equiv) seguido 1, 1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura salmuera. La capa orgánica se separó, se lavó con una sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residu sílice (sistema eluyente: heptano/acetato de etilo gradient

Tabla I. Lista de : 32936-76-8, 0,5 g, 4,38 mmol, 1,0 equiv) en DMF seco bromuro de bencilo (CAS: 100-39-0, 0,57 mL, 4,82 mmol, biente por 2,5 h y luego se diluyó con acetato de etilo y ción saturada de cloruro de amonio y salmuera, se secó resultante se purificó por cromatografía rápida en gel de esde 100/0 hasta 90/10) para dar el compuesto del título.

teres de bencilo

Método B: Formación de cianocetona

Un frasco de fondo redondo secado al fuego se enfrió ha 1 M LiHMDS en THF (1,5 equiv) se introdujo en el frasco, MeCN seco (desde 1,5 hasta 1,7 equiv) se añadió luego agitó por 30 min a -78 °C. En este momento una solució gotas, y luego la mezcla de reacción se agitó a -78 °C p la temperatura ambiente bajo nitrógeno. Una solución de uego se enfrió hasta -78 °C (baño de acetona/hielo seco). forma de gotas bajo nitrógeno, y la mezcla de reacción se de éster (1,0 equiv) en THF seco se añadió en forma de 1-2 h. La mezcla de reacción se inactivó con H²O fría, se particionó entre acetato de etilo (o éter de dietilo) y H²O. acetato de etilo (o éter de dietilo). La fracción acuosa acetato de etilo (o éter de dietilo). Las capas orgánicas c MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar cromatografía rápida en gel de sílice.

Síntesis ilustrativa de CK01: Ciclobutil-3-oxo-propionitril apa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con se acidificó hasta pH=1 con 2 N HCl y se extrajo con inadas luego se lavaron con salmuera, se secaron sobre mpuesto del título que se usó como tal o purificado por

Un frasco de fondo redondo de 4 cuellos 1 L se equipó el sistema se secó al fuego (pistola de calor) por 10 min bajo una corriente positiva de nitrógeno (balón). A ter positiva de nitrógeno, luego una solución de 1 N LiHMD dentro del frasco usando a corriente positiva de nitróge de hielo seco/acetona) como se confirmó con el termóm con jeringa dentro del primer embudo de goteo, y luego reacción. Después de que terminó la adición, la mezcla ácido ciclobutanocarboxílico(CAS: 14924-53-9, 43,1 mL, mL) se introdujo en el segundo embudo de goteo. Esta reacción a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante se agitó por 30 min y se dejó calentar hasta la temperat etilo y H²O. La capa orgánica se separó y la capa acu orgánicas combinadas se descartaron. La capa acuosa con acetato de etilo (3 X 300 mL), se lavó con 50 mL d vacío para dar el compuesto del título que se usó sin pu embudos de goteo y a septo encima del aparato. Todo al vacío y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente tro de baja temperatura se adaptó bajo una corriente HF (468,0 mL, 468,0 mmol, 1,5 equiv) se canalizó hacia a solución se enfrió hasta -78 °C (baño de enfriamiento MeCN seco (24,4 mL, 468,0 mmol, 1,5 equiv) se añadió adió en forma de gotas (durante 20 min) en la mezcla de itó a -78 °C durante 1 h. En este momento, etil éster del 1 mmol, 1,0 equiv) como una solución en THF seco (106 ción se añadió lentamente durante 2 h en la mezcla de a mezcla de reacción se vertió en 300 mL de agua fría, mbiente. La mezcla luego se particionó entre acetato de e extrajo con acetato de etilo (3 X 300 mL). Las fases o se acidificó con 100 mL de 2 N HCl, luego se extrajo uera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al ión adicional.

Método C: Formación de hidrazina

a) métodos C1, C2; b) métodos C3, C4

Método C1: Animación reductiva

A una solución de cetona (1 equiv) y ferc-butil carbazato se añadió ácido acético (2,0 equiv) y triacetoxiborohidr reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se a se basificó con una solución de 2 M hidróxido de sodio y dos fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con con una solución saturada de hidrogenocarbonato de so concentraron al vacío para dar ferc-butoxi carbonil hidrazi en gel de sílice.

Método C2: Formación Reductiva

A la cetona (1 equiv) en metanol anhidro a temperatura a equiv). La mezcla de reacción se agitó por 20 minutos a añadieron cianoborohidruro de sodio (CAS: 25895-60-7, ambiente por 1 h por varios días (hasta 8). La mezcla de sodio y una solución saturada de hidrogenocarbonato de s con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se la sodio y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraro hidrazina que se usó como tal o purificado por cromatogr

Método C3: Desprotección de terc-Butoxi carbonilo

A una solución de un producto intermedio ferc-butoxi ca anhidro a temperatura ambiente se añadió 4 M HCl e temperatura ambiente hasta que terminó la reacción. Lo con éter de dietilo, y se secaron al vacío para dar la hidra

Método C4: Desprotección de terc-Butoxi carbonilo

Un producto intermedio ferc-butoxi carbonil hidrazina de l 1: 1 mezcla de diclorometano y ácido trifluoroacético hasta al vacío. El residuo se trató tres veces con tolueno y se c

Síntesis ilustrativa de H01: sal de (Tetrahidro-piran-3-il)-hi S: 870-46-2, 1,0 equiv) en diclorometano anhidro a 0 °C de sodio (CAS: 56553-60-7, 3,0 equiv). La mezcla de por 1h por varios días (hasta 8). La mezcla de reacción solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Las lorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se que se usó como tal o purificado por cromatografía rápida

iente se añadió ferc-butil carbazato (CAS: 870-46-2, 1,0 peratura ambiente, luego ácido acético (3,0 equiv) y se 5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura acción se basificó con una solución de 2 M hidróxido de o. Las dos fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo ron con una solución saturada de hidrogenocarbonato de se concentraron al vacío para dar ferc-butoxi carbonil rápida en gel de sílice.

nil hidrazina de los Métodos C1 o C2 en diclorometano dioxano (20 equiv). La mezcla de reacción se agitó a ólidos se recogieron por filtración, se lavaron dos veces a que se usó como tal.

Métodos C1 o C2 se agitó a temperatura ambiente en a e terminó la reacción. La mezcla de reacción se concentró entró al vacío para dar la hidrazina que se usó como tal.

zina di-hidrocloruro

Etapa 1: terc-butil N-(tetrahidropiran-3-ilamino)carbamato A una solución de dihidro-2H-piran-3(4H)-ona (CAS: 234 (CAS: 870-46-2, 0,792 g, 5,99 mmol, 1,0 equiv) en diclo (0,685 mL, 11,98 mmol, 2,0 equiv) y triacetoxiborohidruro La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura a 75-1, 0,6 g, 5,99 mmol, 1,0 equiv) y ferc-butil carbazato etano anhidro (20 mL) a 0 °C se añadió ácido acético sodio (CAS: 56553-60-7, 3,81 g, 17,97 mmol, 3,0 equiv). iente y se agitó por 24 h. La mezcla de reacción luego se basificó con una solución de 2 M hidróxido de sodio (45 (30 mL). Las dos fases se separaron, y la fase acuosa s se lavaron con una solución saturada de hidrogenocar filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante eluyente: heptano/acetato de etilo 70/30) para dar ferc-b Etapa 2: sal de (Tetrahidro-piran-3-il)-hidrazina di-hidrocl A una solución de ferc-butil 2-(oxan-3-il)hidrazina-1-ca diclorometano anhidro (1,74 mL) a temperatura ambient equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura am filtración. El sólido se lavó dos veces con éter de dietilo Síntesis ilustrativa de H02: 4,4-Difluoro-ciclohexil)-hidraz una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio ajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas to de sodio y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se urificó por cromatografía rápida en gel de sílice (sistema -(oxan-3-il)hidrazina-1-carboxilato.

lato de la Etapa 1 (0,534 g, 2,46 mmol, 1 equiv) en añadió 4 M HCl en dioxano (12,34 mL, 49,38 mmol, 20 e durante toda la noche, y luego el sólido se recogió por ecó al vacío para dar el compuesto del título, H01.

is(trifluoroacetato)

Etapa 1: terc-butil N-[(4,4-difluorociclohexil)amino]carba

A 4,4-difluorociclohexanona (CAS: 22515-18-0, 0,4 g, 2,9 ambiente se añadió ferc-butil carbazato (CAS: 870-46-2 agitó por 20 minutos a temperatura ambiente, y luego s cianoborohidruro de sodio (CAS: 25895-60-7, 0,281 g, temperatura ambiente durante toda la noche. La mezc hidróxido de sodio (22 mL) y una solución saturada d separaron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se El residuo resultante se purificó por cromatografía rápid gradiente desde 100/0 hasta 50/50) para dar ferc-butil 2-

Etapa 2: 4,4-Difluoro-ciclohexil)-hidrazina bis(trifluoroace

El producto intermedio de ferc-butil 2-(4,4-difluorocicloh equiv) se agitó a temperatura ambiente en una mezcla mL) por 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró al va al vacío para dar el compuesto del título, H02.

Síntesis de H04: sal de (2,4-Dimetoxi-bencil)-hidrazina d ol, 1,0 equiv) en metanol anhidro (8,5 mL) a temperatura 94 g, 2,98 mmol, 1,0 equiv). La mezcla de reacción se dieron ácido acético (0,51 mL, 8,95 mmol, 3,0 equiv) y mmol, 1,5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a reacción luego se basificó con una solución de 2 M rogenocarbonato de sodio (15 mL). Las dos fases se fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución ron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. gel de sílice (sistema eluyente: heptano/acetato de etilo difluorociclohexil)hidrazina-1-carboxilato.

idrazina-1-carboxilato de la Etapa 1 (0,2 g, 0,8 mmol, 1 clorometano 1:1 (0,65 mL) y ácido trifluoroacético (0,65 l residuo se trató tres veces con tolueno y se concentró

ocloruro

Etapa 1: terc-butil N-[(E)-(2,4-dimetoxifenil)metilenamin

A 2,4-dimetoxibenzaldehído (CAS: 613-45-6, 37,82 g, añadió ferc-butil carbazato (CAS: 870-46-2, 30,08 g, 22 se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. tierra diatomácea. Los sólidos se lavaron con diclorome éter de dietilo (120 mL) y se agitó a temperatura ambi veces con éter de dietilo y se secó al vacío para dar fer

Etapa 2: terc-butil N-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]carb

Un frasco de fondo redondo de 2-L bajo atmósfera de carbono (13,6g), y ferc-butil 2-[(2,4-dimetoxifenil)metilid 1 equiv). La mezcla de reacción se colocó al vacío lueg de hidrógeno (balón). La mezcla de reacción se agitó a a través de una almohadilla de tierra diatomácea. Los vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía etilo, gradiente desde 50/50 hasta 40/60) para dar ferc-

Etapa 3: sal de (2,4-Dimetoxi-bencil)-hidrazina di-hidrocl

Un frasco de fondo redondo de 2-L se cargó con ferc-buti 2 (59,8 g, 211 mmol, 1,0 equiv), luego se añadió una equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura a El sólido se lavó tres veces con éter de dietilo y se secó

Tabla III. Li rbamato

mmol, 1,0 equiv) en metanol a temperatura ambiente se mol, 1,0 equiv) y MgSO4 (18,9 g). La mezcla de reacción mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de o, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se trató en . La suspensión resultante se filtró. El sólido se lavó tres til 2-[(2,4-dimetoxifenil)metilideno]hidrazina-1-carboxilato.

to

rógeno se cargó con metanol (1,3 L), 10% paladio sobre ]hidrazina-1-carboxilato de la Etapa 1 (68,41 g, 228 mmol, e rellenó con hidrógeno y se mantuvo bajo una atmósfera peratura ambiente por 5 h. La mezcla de reacción se filtró lidos se lavaron con metanol, y el filtrado se concentró al pida en gel de sílice (sistema eluyente: heptano/acetato de l 2-[(2,4-dimetoxifenil)metil]hidrazina-1-carboxilato.

ro

[(2,4-dimetoxifenil)metil]hidrazina-1-carboxilato de la Etapa ución de 4 M HCl en dioxano (600mL, 2400 mmol, 11,35 nte durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró. vacío para dar el compuesto del título, H04.

de Hidrazinas

Método D: Formación de aril-hidrazonas

R1 = fenil o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros

Un bromuro de arilo (1,05 equiv), hidrazona de benzofe 87-8, 0,06 equiv) se introdujeron en un frasco de fondo anhidro. La suspensión se purgó con argón (burbujeand 3, 0,02 equiv) y terc-butóxido de sodio (CAS: 865-48-5 nuevamente. La mezcla de reacción se calentó a 100 enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través d con acetato de etilo, y el filtrado se concentró al vacío. sea por precipitación a partir de un solvente adecuado o (sistema eluyente: heptano/acetato de etilo).

Síntesis ilustrativa de ArH01: [3-(N'-Benzhidrilideno-hidr (CAS: 5350-57-2, 1,0 equiv) y rac-BINAP (CAS: 98327 ndo a temperatura ambiente y se suspendió en tolueno ego se añadieron acetato de paladio(II) (CAS: 3375-31 equiv), y la suspensión resultante se purgó con argón sta que terminó la reacción. La mezcla de reacción se almohadilla de tierra diatomácea. Los sólidos se lavaron puesto del título se obtuvo a partir del filtrado crudo ya rificación mediante cromatografía rápida en gel de sílice

)-fenil]-dimetil-amina

3-Bromo-W,W-dimetilanilina (CAS: 16518-62-0, 18,55 m 5350-57-2, 24,29 g, 124 mmol, 1,0 equiv) y rac-BINAP (C en un frasco de fondo redondo a temperatura ambiente purgó con argón (burbujeando), y se añadieron luego ac equiv) y terc-butóxido de sodio (CAS: 865-48-5, 15,46 g, argón nuevamente, y la mezcla de reacción se calentó temperatura ambiente y se filtró a través de una almoha de etilo, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se suspensión resultante se filtró. El sólido recogido se lav compuesto del título.

0 mmol, 1,05 equiv), hidrazona de benzofenona (CAS: 8327-87-8, 4,62g, 7,43 mmol, 0,06 equiv) se combinaron uspendió en tolueno anhidro (80 mL). La suspensión se de paladio(II) (CAS: 3375-31-3, 0,556 g, 2,48 mmol, 0,02 mmol, 1,3 equiv). La suspensión resultante se purgó con °C por 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la e tierra diatomácea. Los sólidos se lavaron con acetato en éter de dietilo, y se agitó a temperatura ambiente. La veces con éter de dietilo y se secó al vacío para dar el

Métodos E1-E7: Síntesis de aminopirazoles

Método E1: Ciclización de hidrazinas con 3-aminocrotono ilo

3-Aminocrotononitrilo (CAS: 1118-61-2, 1,1 equiv), la hidr N HCl se calentaron en EtOH a reflujo hasta que termi temperatura ambiente y luego se diluyó con una solución se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas comb concentró al vacío para dar aminopirazol que se usó como

Síntesis ilustrativa de AMP01: (5-Metil-2-(3-trifluorometoxia hidrocloruro (1,0 equiv) y algunas gotas de solución 1 la reacción. La mezcla de reacción se enfrió hasta la turada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase acuosa das se filtraron a través de un separador de fase y se l.

il)-2H-pirazol-3-ilamina

3-Aminocrotononitrilo (CAS: 1118-61-2, 0,5 g, 6,09 mmol, g, 5,54 mmol, 1,0 equiv) y dos gotas de solución 1 N HC noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas comb concentró al vacío para dar el compuesto del título que se

Método E2: Ciclización de sales de hidrocloruro de hidrazi eq;), 3-(trifluorometoxi)fenilhidrazina hidrocloruro (1,27 e calentaron en EtOH (1,5 mL) a reflujo durante toda la urada de hidrogenocarbonato de sodio, y la fase acuosa das se filtraron a través de un separador de fase y se ó como tal.

s con cianocetonas

Un frasco de fondo redondo se cargó con la cianocetona dihidrocloruro (1 equiv) y EtOH. Esta mezcla se agitó a hasta la del etanol de reflujo hasta que terminó la reacció dar una mezcla cruda que se usó como tal o se sometió a

La mezcla cruda se trató en un solvente adecuado. La su mismo solventí? , se secó al vacío para dar el aminopirazol ya sea en acetato de etilo o diclorometano y se basificó c hidrogenocarbonato de sodio. Las dos fases se separaro diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaro concentraron al vacío para dar el aminopirazol como su b por cromatografía rápida en gel de sílice.

O alternativamente esta mezcla cruda se particionó entre fases se separaron, y la fase acuosa se lavó con ya sea ac esde 1,0 hasta 1,5 equiv), el hidrocloruro de hidrazina o temperatura que varía desde la temperatura ambiente Luego la mezcla de reacción se concentró al vacío para o de los siguientes procesos:

nsión resultante se filtró, y los sólidos se lavaron con el mo su sal de hidrocloruro que se usó como tal o se trató una solución saturada de ya sea carbonato de potasio o la fase acuosa se extrajo con ya sea acetato de etilo o on salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se e libre que se usó como tal o se purificó adicionalmente

gua y ya sea acetato de etilo o diclorometano. Las dos to de etilo o diclorometano, se basificó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo co combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobr aminopirazol como su base libre que se usó como tal o sílice.

Síntesis ilustrativa de AMP29: 5-Ciclobutil-2-fenil-2H-pir sea acetato de etilo o diclorometano. Las fases orgánicas gSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el urificó adicionalmente por cromatografía rápida en gel de

3-ilamina

Un frasco de fondo redondo se cargó con 3-ciclobut fenilhidrocloruro de hidrazina (CAS: 59-88-1,20,92 g, 1 se agitó a reflujo durante 1 h. Luego la mezcla de reacci en éter de dietilo. La suspensión resultante se filtró, y el el compuesto del título como su sal de hidrocloruro q saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Las dos fases Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmue vacío para dar el compuesto del título como su base libr

Síntesis ilustrativa de AMP 35: 5-Ciclobutil-2-ciclohexil-2 oxo-propionitrilo (CK01, 19,6 g, 159 mmol, 1,1 equiv), mol, 1,0 equiv) y EtOH (210 mL). La mezcla de reacción e concentró al vacío para dar a mezcla cruda que se trató ido se lavó con éter de dietilo y se secó al vacío para dar e trató en diclorometano y se basificó con una solución separaron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. e secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al

irazol-3-ilamina

Un frasco de fondo redondo se cargó con 3-ciclobutilciclohexilhidrocloruro de hidrazina ([24214-73-1], 25 g, 1 a reflujo durante toda la noche y se enfrió hasta la temp agua (150 mL). El pH se modificó hasta pH = 7 con una se extrajo con DCM. La fase orgánica obtenida se secó MTBE dio el compuesto del título.

Síntesis ilustrativa de AMP93: 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil o-propionitrilo (CK01, [118431-89-3], 20,4 g, 166 mmol), mol) y EtOH (200 mL). La mezcla de reacción se sometió ura ambiente. Luego, la mezcla se concentró y se añadió ción saturada de K²CO³. Posteriormente, la fase acuosa concentró para dar un sólido amarillo. La trituración con

-pirazol-5-amina

Un frasco de fondo redondo se cargó con 3-ci fluorofenilhidrocloruro de hidrazina ([823-85-8], 12 g, 74 reflujo por 2 horas y se enfrió hasta la temperatura ambi util-3-oxo-propionitrilo (CK01, 10 g, 81,4 mmol), 4-ol) y EtOH (35 mL). La mezcla de reacción se sometió a . La mitad del solvente se eliminó al vacío. La mezcla se agitó vigorosamente y se añadió éter de diisopropilo ( formado se filtró, se lavó con éter de diisopropilo y se s título.

Síntesis ilustrativa de AMP94: 1-terc-butil-3-ciclobutil-1H mL). La agitación continuó por 1 hora, y el precipitado a 40 °C bajo presión reducida para dar el compuesto del zol-5-amina

Un frasco de fondo redondo se cargó con 3-ciclobutil-3-o de hidrazina ([7400-27-3], 13,5 g, 0,11 mol) y EtOH (150 y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mitad del enfrió en un baño de hielo. El precipitado formado se rec y n-pentano. El filtrado se dejó reposar durante 1 hora, y se lavó con éter de dietilo y n-pentano. Los sólidos saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre para dar el compuesto del título.

Método E3: Ciclización de ciano cetonas con hidrazin presencia de una base orgánica

ropionitrilo (CK01, 12,3 g, 0,1 mol), ferc-butilhidrocloruro . La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 20 horas nte se eliminó por concentración al vacío, y la mezcla se por filtración y se lavó sucesivamente con éter de dietilo precipitado formado se recogió nuevamente por filtración binados se agitaron en acetato de etilo y una solución to de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida

a sea como base libre, hidrocloruro o sal de TFA, en

A la hidrazina ya sea como base libre o como un hidroc cianocetona (desde 1,0 hasta 1,5 equiv) en etanol o tolu 2,0 equiv). Luego la mezcla de reacción se calentó a ref concentró al vacío para dar a mezcla cruda que se usó c para dar el aminopirazol como su base libre.

Síntesis ilustrativa de AMP26: 2-Ciclopentil-5-isopropil-2 ro o un ácido trifluoroacético mono o di-sal (1 equiv) y la a temperatura ambiente se añadió DIPEA (desde 0 hasta hasta que terminó la reacción. La mezcla de reacción se tal o purificado por cromatografía rápida en gel de sílice

razol-3-ilamina

A ciclopentilhidrocloruro de hidrazina (CAS: 24214-72-0 (CAS: 29509-06-6, 0,33 mL, 2,82 mmol, 1,1 equiv) en t (0,82 mL, 5,12 mmol, 2,0 equiv). Luego la mezcla de rea enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al va rápida en gel de sílice (sistema eluyente: heptano/acet compuesto del título.

5 g, 2,56 mmol, 1,0 equiv) y 4-metil-3-oxopentanonitrilo no (12,8 mL) a temperatura ambiente se añadió DIPEA n se calentó a reflujo por 1,5 h. La mezcla de reacción se para dar a mezcla cruda que se purificó por cromatografía de etilo gradiente desde 100/0 hasta 30/70) para dar el Método E4: Ciclización de arilhidrazonas con cianocetona

A la arilhidrazona (1 equiv) y la cianocetona (desde 1,0 una solución acuosa de 2 M HCl o 12 M HCl (5 equiv). terminó la reacción. Luego la mezcla de reacción se enfr siguientes procesos.

La mezcla de reacción se concentró hasta secarse al vací de esta mezcla cruda por precipitación a partir de un s hidrocloruro y se usó como tal.

Etanol de la mezcla de reacción se eliminó al vacío. El r de 2 M HCl, se lavó con diclorometano, luego se basificó y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas com se filtraron y se concentraron al vacío para dar el aminopi adicionalmente por cromatografía rápida en gel de sílice.

Síntesis ilustrativa de AMP06: 2-(3-Dimetilamino-fenil)-5-i a 2 equiv) en etanol a temperatura ambiente se añadió o la mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta que sta la temperatura ambiente y se sometió a uno de los

ra dar a mezcla cruda. El aminopirazol se obtuvo a partir te adecuado para dar el aminopirazol como su sal de

o acuoso resultante se diluyó con una solución acuosa una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio das se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, l como una base libre que se usó como tal o se purificó

opil-2H-pirazol-3-ilamina

A [3-(W-benzhidrilideno-hidrazino)-fenil]-dimetil-amina pentanonitrilo (CAS: 29509-06-6, 10,57 mL, 89,2 mmol, añadió una solución acuosa de 2 M HCl (203 mL, 405 mm durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió reacción se eliminó al vacío. El residuo acuoso resultante diclorometano, luego se basificó con una solución satura con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se l se concentraron al vacío para dar el compuesto del título

Método E5: SNAr en producto intermedios de 2-(2-cloro01, 25,57g, 81 mmol, 1 equiv) y 4-metil-3-oxoequiv) en etanol (255 mL) a temperatura ambiente se equiv). Luego la mezcla de reacción se calentó a reflujo ta la temperatura ambiente, y etanol de la mezcla de diluyó con una solución acuosa de 2 M HCl, se lavó con e hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo dos veces n con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se usó como tal.

n-4-il)-il-2H-pirazol-3-ilamina

Un tubo sellado se cargó con el producto intermedio de 2-( (desde 10 hasta 15 equiv), DIPEA (3equiv) y DMA. Esta oro-piridin-4-il)-il-2H-pirazol-3-ilamina (1 equiv), la amina la se calentó a una temperatura que varía desde 130 °C hasta 160 °C hasta que terminó la reacción. Luego la se particionó entre acetato de etilo y agua. Las dos fase Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ag concentraron al vacío. El aminopirazol sustituido se obt purificación mediante cromatografía rápida en gel de síli

Síntesis ilustrativa de AMP22: 5-Isopropil-2-(2-pirrolidinde reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y pararon y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. almuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se partir de la mezcla cruda ya sea por precipitación o por

ridin-4-il)-2H-pirazol-3-ilamina

Un tubo sellado se cargó con producto intermedio de 2-( mmol, 1 equiv), pirrolidina (cAs : 123-75-1, 4 mL, 50,7 (10 mL). Esta mezcla se calentó a 130 °C durante 2 h. ambiente, y pirrolidina adicional (CAS: 123-75-1, 1 mL, se calentó a 130 °C por 30 minutos. Luego la mezcl particionó entre acetato de etilo y agua. Las dos fases s de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron co filtraron y se concentraron al vacío. La mezcla cruda eluyente: diclorometano/metanol gradiente desde 100/0

Método E6: Acoplamiento de Buchwald

o-piridin-4-il)-il-2H-pirazol-3-ilamina (AMP20, 1,2 g, 5,07 , 10 equiv), DIPEA (2,6 mL, 15,2 mmol, 3equiv) y DMA o la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura mmol, 2,5 equiv) se introdujo, y la mezcla de reacción eacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se raron, y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato a (tres veces) y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se ificó por cromatografía rápida en gel de sílice (sistema 97/3) para dar el compuesto del título.

Al producto intermedio de 2-(3-bromo-fenil)-2H-pirazo temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno en THF (5 equiv) y Xphos Pd G1 (CAS 1028206-56-5 ambiente hasta que terminó la reacción. La mezcla de amonio y se diluyó con diclorometano. Las dos fases se fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, vacío. El aminopirazol sustituido se obtuvo a partir de la de sílice (sistema eluyente: heptano/acetato de etilo).

Síntesis ilustrativa de AMP11: 5-Isopropil-2-(3-pirrolidinmina sal de hidrocloruro (1 equiv) en THF anhidro a adió la amina (1,2 equiv), una solución de 1 N LiHMDS equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ón se hidrolizó con una solución saturada de cloruro de aron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las ecaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al la cruda por purificación con cromatografía rápida en gel

nil)-2H-pirazol-3-ilamina

A sal de 2-(3-bromo-fenil)-5-isopropil-2H-pirazol-3-ilami anhidro (5 mL) a temperatura ambiente bajo atmósfera 1,9 mmol, 1,2 equiv), una solución de 1 N LiHMDS en T 5, 0,117 g, 0,16 mmol, 0,1 equiv). La mezcla de reac drocloruro (AMP05, 0,5g, 1,58 mmol, 1 equiv) en THF itrógeno se añadió pirrolidina (CAS: 123-75-1, 0,16 mL, mL, 8 mmol, 5 equiv) y Xphos Pd G1 (CAS 1028206-56 e agitó a temperatura ambiente por 5 h. La mezcla de reacción se trató con una solución saturada de cloruro separaron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometan se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron en gel de sílice (sistema eluyente: heptano/acetato de et del título.

Método E7: O-Alquilación de análogos de 5-aminopiraz amonio y se diluyó con diclorometano. Las dos fases se as fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, cío. La mezcla cruda se purificó por cromatografía rápida radiente desde 100/0 hasta 65/35) para dar el compuesto

ol

Una suspensión de derivado de 5-aminopirazol-3-ol (1 equiv) en /V-metilpirrolidina se agitó a temperatura ambi con DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se sec reducida. El producto O-alquilado se purificó por cromat

Síntesis ilustrativa de AMP96: 1-(4-fluorofenil)-3-[(propa iv), carbonato de cesio (1,2 equiv) y 2-bromopropano (1 por 20 hasta 72 horas. La mezcla de reacción se diluyó bre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión fía de columna rápida en gel de sílice.

il)oxi]-1H-pirazol-5-amina

Una suspensión de 5-amino-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-(2,15 g, 4,97 mmol) y 2-bromopropano (516 pL, 4,14 ambiente por 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión r rápida en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/n-h

Síntesis de producto intermedios AMP18 y AMP19: [6-Isopropil-2-(6-morfolin-4-il-piridin-2-il)-2H-pirazol-3-ilami ([1247169-18-1], 800 mg, 4,14 mmol), carbonato de cesio ol) en V-metilpirrolidina (8 mL) se agitó a temperatura DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre ida. El residuo se purificó por cromatografía de columna no para producir el compuesto del título.

mino-3-isopropil-pirazol-1-il)-piridin-2-il]-dimetilamina y 5-

Un tubo sellado se cargó con 2-(6-fluoro-piridin-2-il)-5 equiv), morfolina (CAS: 110-91-8, 0,12 mL, 1,37 mmol, mL). Esta mezcla se calentó a 100 °C durante toda temperatura ambiente y se particionó entre acetato de extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combin sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. L sílice (sistema eluyente: heptano/acetato de etilo gradie título.

ropil-2H-pirazol-3-ilamina (AMP17, 0,2 g, 0,91 mmol, 1 equiv), DIPEA (0,19 mL, 1,09 mmol, 1,2 equiv) y DMF (2 oche. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta la y agua. Las dos fases se separaron, y la fase acuosa se se lavaron con agua (tres veces) y salmuera, se secaron zcla cruda se purificó por cromatografía rápida en gel de esde 100/0 hasta 60/40) para dar los dos compuestos del

Método F: Síntesis de aldehidos por SN-Ar

A es CH o N

LG es F, Cl, o Br

Una solución del aldehído (1 equiv), la amina (1,3 hast acetonitrilo, DMSO o DMA. Esta mezcla se calentó baj una temperatura que varía desde 85 °C hasta 150 °C. L se necesita o diluyendo la mezcla de reacción con ac salmuera. En todos los cases, la fase orgánica se conce o purificado ya sea por cromatografía de columna rápid

Síntesis ilustrativa de ALD02: 5'-Formil-3,4,5,6-tetrahidr uiv) y la base (DIPEA o K²CO³) (2 equiv) se preparó en diciones térmicas o bajo irradiaciones de microondas a ción se desarrolla ya sea por filtración de la base cuando de etilo o DCM y lavando la fase orgánica con agua y bajo presión reducida, y el residuo crudo se usa como tal ecipitación para dar el compuesto del título.

[1,2']bipiridinil-4-carbonitrilo

Una solución de 2-cloropiridina-5-carboxaldehído (CAS 4395-98-6, 25,4 g, 230,6 mmol) y DIPEA (62 mL, 354, horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperat El residuo se disolvió en DCM (500 mL) y se lavó suces mL) y salmuera (250 mL). La fase orgánica se agitó por sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La una solución de agitación de éter de diisopropilo (1,5 L). se recogió por filtración, se lavó con éter de diisopropilo, del título.

00-12-1, 25,1 g, 177,4 mmol), 4-cianopiperidina (CAS: ol) en acetonitrilo (250 mL) se sometió a reflujo por 20 mbiente, y la mezcla se concentró bajo presión reducida. ente con una solución saturada acuosa de Na2CO3 (250 nutos con 10 g de gel de sílice, se secó sobre sulfato de la resultante se disolvió en DCM (150 mL) y se vertió en ezcla se agitó vigorosamente por 4 horas. El precipitado ecó a 40 °C bajo presión reducida para dar el compuesto

Métodos G1-G3: Síntesis de piruvato de alquilideno Método G1: Síntesis de piruvato de alquilideno

A es N o CH

A' es Re o L1-G3C como se describió en el Resumen

Una solución de hidróxido de potasio (de 1,5 hasta 2 equiv) de aldehído (1 equiv) y ácido pirúvico (CAS 127-17-3, de hasta la temperatura ambiente y luego se calentó a 40 ° sometió a uno de los siguientes procesos:

- El precipitado formado se recogió por filtración, se susp nuevamente, y se secó al vacío para dar el compuesto - O alternativamente, metanol se eliminó al vacío, y la su sea acetato de etilo o diclorometano y se acidificó has de 2 M HCl. Las dos fases se separaron, y la fase acu Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agu concentraron al vacío para dar el compuesto del títu precipitación.

Síntesis ilustrativa de ALP19: (E)-4-(4-Bromo-fenil)-2-oxoagua se añadió en forma de gotas a 0 °C a una solución eq hasta 1,5 equiv) en metanol. La reacción se calentó or 1 h por varios días. Luego la mezcla de reacción se

ió en una solución ácida acuosa, se recogió por filtración l título.

ensión resultante se filtró. El sólido se trató en agua y ya pH=3-5 con ya sea ácido acético o una solución acuosa se extrajo con ya sea acetato de etilo o diclorometano. salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se que se usó como tal o se purificó adicionalmente por

-3-enoico ácido

Una solución de hidróxido de potasio (6,9 g, 121,6 mmol) agitación de 4-bromobenzaldehído (c A s 1122-91-4, 15 g, mmol) en metanol (105 mL) durante un período de 5 minu horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vert minutos, se recogió por filtración, se lavó con agua y n-he en 2 N HCl acuoso y se agitó por 10 minutos. El precipita reducida para dar el compuesto del título.

Método G2: Síntesis de piruvato de alquilideno

agua (45 mL) se añadió a 0 °C hasta una solución de ,1 mmol) y ácido pirúvico (CAS 127-17-3, 5,7 mL, 81,1 . La mezcla de reacción luego se calentó a 40 °C por 4 en hielo/agua (300 mL). El precipitado se agitó por 10 no, y se secó al aire por 1 hora. El sólido se suspendió se recogió por filtración y se secó a 40 °C bajo presión

A es N o CH

A' es Re o L1-G3C como se describió en el Resumen

Ácido tríflico (CAS 1493-13-6, de 1,35 eq hasta 2,5 equi equiv), ortoformiato de trietilo (CAS 122-51-0, de 1,1 e hasta 3,5 equiv) en cloroformo. La solución se sometió enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con dicl Na2CO3 o NaHCO3. Las dos fases se separaron, y la fa combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraro se purificó ya sea por cromatografía rápida en gel de síli

Síntesis ilustrativa de ALP09: etil (E)-4-[6-(4-ciano-1-pip añadió en forma de gotas a una solución de aldehído (1 ta 1,3 equiv) y piruvato de etilo (CAS 617-35-6, de 1,5 jo por 30 minutos hasta 24 h. La mezcla de reacción se tano, se basificó con una solución saturada acuosa de uosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas concentraron bajo presión reducida. Esta mezcla cruda por precipitación para dar el compuesto del título.

-3-piridil]-2-oxo-but-3-enoato

Ácido tríflico (CAS 1493-13-6, 26,7 mL, 301 mmol) se añ ALD02 (32,4 g, 150,5 mmol), ortoformiato de trietilo (CA 35-6, 41,7 mL, 376,3 mmol) en cloroformo (180 mL). La hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción s solución saturada acuosa de Na2CO3 (400 mL) y salmue se filtró y se concentró bajo presión reducida. La muest gel de sílice eluyendo con un gradiente de n-heptano/ac

Método G3: Síntesis de piruvato de alquilideno

n forma de gotas a una solución del producto intermedio -51-0,32,6 g, 195,7 mmol) y piruvato de etilo (CAS 617 ión se sometió a reflujo por 30 minutos y luego se enfrió yó con DCM (500 mL) y se lavó sucesivamente con una 0 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, da se purificó por cromatografía de columna rápida en de etilo para producir el compuesto del título.

En un frasco de fondo redondo, bajo una atmósfera de equiv.), 50% glioxalato de etilo en tolueno (2 equiv), mor 0,5 equiv) en dioxano se calentó hasta 85 °C por 3 hasta ambiente, y el solvente se evaporó bajo presión reducid propanol (95/5) y se lavó dos veces con agua. La fase or bajo presión reducida. La muestra cruda se purificó heptano/DCM.

eno, una suspensión de derivado de 4-etinilbenceno (1 ([110-91-8], 2 equiv), bromuro de cobre(I) ([7787-70-4], ras. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura residuo se suspendió en una mezcla de DCM o DCM/2-a se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró romatografía rápida eluyendo con acetato de etilo/n-Síntesis ilustrativa de ALP36: etil 4-(4-formilfenil)-2-oxo enoato

En un frasco de fondo redondo, bajo una atmósfera de 1], 5 g, 38,4 mmol), 50% glioxalato de etilo en tolueno ([ 6,7 mL, 76,8 mmol), bromuro de cobre(I) ([7787-70-4], por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la te bajo presión reducida. El residuo se suspendió en una con agua (50 mL). La fase orgánica se secó sobre sulf residuo se purificó por cromatografía rápida eluyendo c título.

Síntesis de ALP38: terc-butil éster del ácido 4-Cia carboxílico

no, una suspensión de 4-etinilbenzaldehído ([63697-96 4-7], 15,7 mL, 15,7 g, 76,8 mmol), morfolina ([110-91-8], 19,2 mmol) en dioxano (50 mL) se calentó hasta 85 °C atura ambiente, y los compuestos volátiles se eliminaron de DCM/2-propanol (200 mL, 95/5) y se lavó dos veces sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El etato de etilo/n-heptano para producir el compuesto del

[4-((E)-3-etoxicarbonil-3-oxo-propenil)-fenil]-piperidina-1-

Etapa 1: terc-butil éster del ácido 4-Ciano-4-{4-[(triisopr

Nitrógeno se burbujeó por 5 minutos a través de una carboxilato ([847615-14-9], 547 mg, 1,5 mmol), tetraq yoduro de cobre(I) ([7681-65-4], 8 mg, 42 jmol (triisopropilsilil)acetileno ([89343-06-6], 670 |jL, 3 mmol) por 6 horas. La mezcla luego se concentró bajo presió agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio cromatografía de columna rápida eluyendo con acetato

Etapa 2: terc-butil éster del ácido 4-Ciano-4-(4-etinil-feni

El compuesto de la Etapa 1 (700 mg, 1,5 mmol) se diso butilamonio en THF (1,7 mL, 1,7 mmol). La mezcla de luego se concentró bajo presión reducida. El residuo s secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al va eluyendo con acetato de etilo/n-heptano para dar el co

Etapa 3: terc-butil éster del ácido 4-Ciano-4-[4-((E)-3-et

En un frasco de fondo redondo, bajo una atmósfera de mg, 0,58 mmol), 50% glioxalato de etilo en tolueno ([9 1,16 mmol), y bromuro de cobre(I) ([7787-70-4], 42 mg, horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temper 7], 232 j L, 1,16 mmol), morfolina ([110-91-8], 101 j L, mmol) se añadieron nuevamente, y el tubo sellado se hasta la temperatura ambiente y se concentró bajo pre lavó con agua (15 mL). La fase orgánica se secó sobre El residuo se purificó por cromatografía rápida eluyend del título.

anil)-etinil]-fenil}-piperidina-1 -carboxílico

nsión de terc-butil 4-(4-bromofenil)-4-cianopiperidina-1-ifenilfosfina)paladio(0) ([14221-01-3], 90 mg, 77 jmol), loruro de litio ([7447-41-8], 8 mg, 189 jmol), y rietilamina (8 mL). El tubo se selló y se calentó a 100 °C ucida, y el residuo se particionó entre acetato de etilo y filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por ilo/n-heptano para dar el compuesto del título.

eridina-1 -carboxílico

n THF anhidro (10 mL) y se añadió fluoruro 1 M tetra-nión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y icionó entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se l residuo se purificó por cromatografía de columna rápida to del título.

rbonil-3-oxo-propenil)-fenil]-piperidina-1-carboxílico

eno, una suspensión del compuesto de la Etapa 2 (270 -7], 232 j L, 1,16 mmol), morfolina ([110-91-8], 101 j L, mmol) en dioxano (5 mL) se calentó hasta 85 °C por 20 ambiente y 50% glioxalato de etilo en tolueno ([924-44 mmol), y bromuro de cobre(I) ([7787-70-4], 42 mg, 0,29 tó a 100 °C por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió educida. El residuo se suspendió en DCM (20 mL) y se o de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida.

acetato de etilo/n-heptano para producir el compuesto

Métodos H1-H3: Síntesis de pirazolpiridina haloge Método H1: Síntesis de pirazolpiridina halogenada Síntesis ilustrativa de HP01: etil 4-cloro-3-isopropil a

ta 1)

(m-tolil)pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

Etapa 1: etil éster del ácido 6-Hidroxi-3-isopropil-1-m-toli

5-Isopropil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-ilamina hidrocloruro (A de dietiloxalacetato sodio (CAS: 40876-98-0, 15 g, 71,6 a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se mL) y se diluyó con acetato de etilo. Las dos fases se se capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío, x 200 mL) y se concentró al vacío nuevamente. El resi mL), y el precipitado resultante se recogió por filtració proporcionar el compuesto del título.

Etapa 2: etil éster del ácido 3-Isopropil-1-m-tolil-6-trifluor

etil éster del ácido 6-Hidroxi-3-isopropil-1-m-tolil-1H-suspendió en acetonitrilo bajo atmósfera de nitrógeno.

de reacción se enfrió hasta 0 °C, y anhidruro trifluorome se añadió en forma de gotas durante 20 min. La mezcla durante 20 min. Agua se añadió (200 mL), y la suspensió (40 mL) y luego se secó al vacío para dar el compuesto

Etapa 3: etil éster del ácido 6-Yodo-3-isopropil-1-m-tolil-

etil éster del ácido 3-Isopropil-1-m-tolil-6-trifluorometa 27,6mmol) se suspendió en acetonitrilo. Yoduro de sodio se enfrió hasta 0 °C, ácido trifluorometanosulfónico (5,4 mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente d completó y ácido trifluorometanosulfónico adicional (2 m 1 hora. Agua se añadió hasta la mezcla de reacción, y l se secó al vacío para dar el compuesto del título.

Etapa 4: ácido 6-Yodo-3-isopropil-1-m-tolil-1H-pirazol[3,

etil éster del ácido 6-Yodo-3-isopropil-1-m-tolil-1H-pirazol en etanol (10 mL). Una solución acuosa de 2 M hidróxid de reacción se agitó a 70 °C hasta que se completó la c y una solución acuosa de 2 M HCl se añadió hasta que s se secó al vacío para dar el compuesto del título.

Etapa 5: terc-butil éster del ácido (6-Yodo-3-isopropil-1-

ácido 6-Yodo-3-isopropil-1-m-tolil-1H-pirazol[3,4-b]piridin (43 mL). ferc-Butanol (3,1 mL, 32,6 mmol, 2,0 equiv) difenilfosforilo (CAS 26386-88-9, 5 mL, 23,1 mmol, 1,2 e sometió a reflujo por 30 minutos. La mezcla de reacción acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo adicion se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se en etanol. El precipitado resultante se recogió por filtraci compuesto del título.

Etapa 6: terc-butil éster del ácido (6-Ciano-3-isopropil-1-

ferc-butil éster del ácido (6-Yodo-3-isopropil-1-m-tolil-1 solubilizó en dimetilformamida seca (20 mL) en un vial equiv) se añadió, y la mezcla de reacción se Tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (CAS 14221-01-3, 0,9 se desgasificó nuevamente con argón (burbujeando) por 110 °C por 2 hora. La mezcla de reacción se enfrió ha etilo. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con acet salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se c añadió, y la suspensión se agitó a 0 °C por 10 min. El pre y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del tít

Etapa 7: sal de hidrocloruro del ácido 4-Amino-3-isoprop

terc-butil éster del ácido (6-Ciano-3-isopropil-1-m-tolil-1 suspendió en 6 M HCl (50 mL). La mezcla de reacción s pirazol[3,4-b]piridina-4-carboxílico

, 14,97 g, 59,7 mmol) se disolvió en AcOH (100 mL). Sal 1,2 equiv) se añadió, y la mezcla de reacción se sometió ió hasta la temperatura ambiente, se vertió en agua (400 on, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las esiduo resultante se trató dos veces con ciclohexano (2 e suspendió en una mezcla de etanol/agua (100 mL/20 se lavó con heptano. El sólido se secó al vacío para

anosulfoniloxi-1H-pirazol[3,4-b]piridina-4-carboxílico

ol[3,4-b]piridina-4-carboxílico (14,25 g, 42 mmol) se a (3,8 mL, 46,2 mmol, 1,1 equiv) se añadió. La mezcla sulfónico (CAS 358-23-6, 7,8 mL, 46,2 mmol, 1,1 equiv) eacción luego se calentó hasta la temperatura ambiente filtró. El sólido se lavó sucesivamente con agua y etanol tulo.

razol[3,4-b]piridina-4-carboxílico

lfoniloxi-1H-pirazol[3,4-b]piridina-4-carboxílico (13,0 g, g, 138 mmol, 5 equiv) se añadió. La mezcla de reacción 60,7 mmol, 2,2 equiv) se añadió en forma de gotas. La te toda la noche. En este momento, la reacción no se ,6 mmol,0,8 equiv) se añadió y la agitación continuó por pensión se filtró. El sólido se lavó con etanol (10 mL) y

iridina-4-carboxílico

b]piridina-4-carboxílico (8,73 g, 4,63 mmol) se suspendió odio (10 mL, 20 mmol, 4,3 equiv) se añadió, y la mezcla rsión. Luego la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, nzó pH < 2. La suspensión resultante se filtró, y el sólido

l-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-carbámico

arboxílico (8,12 g, 19,3 mmol) se suspendió en tolueno tilamina (4,54 mL, 32,6 mmol, 2,0 equiv) y azida de se añadieron sucesivamente. La mezcla de reacción se frió hasta la temperatura ambiente y se particionó entre te con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas on y se concentraron al vacío. El residuo se suspendió e lavó con etanol y se secó al vacío para proporcionar el

il-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-carbámico

zol[3,4-b]piridin-4-il)-carbámico (7,56 g, 15,4 mmol) se o. Cianuro de zinc (CAS 557-21-1, 1,1 g, 9,2 mmol, 0,6 gasificó con argón (burbujeando) por 5 minutos.

77 mmol, 0,05 equiv) se añadió, y la mezcla de reacción nutos. El vial se selló, y la mezcla de reacción se agitó a mperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de e etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ntraron hasta un volumen de 10 mL. Etanol (10 mL) se do resultante se recogió por filtración, se lavó con etanol

-tolil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxílico

zol[3,4-b]piridin-4-il)-carbámico (4,8 g, 12,26 mmol) se etió a reflujo por 24 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, y la suspensión obtenida se filtró. El sólido s el compuesto del título.

Etapa 8: etil éster del ácido 4-Amino-3-isopropil-1-m-tolil

Sal de hidrocloruro del ácido 4-Amino-3-isopropil-1-m-to se solubilizó en etanol (150 mL). Cloruro de tionilo (C cuidadosamente. La mezcla de reacción se sometió a r temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residu 7, 2,32 mL, 31,86 mmol, 2,6 equiv) se añadió cuidadosa durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta cruda se diluyó con acetato de etilo, se basificó con u mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celpure fases del filtrado se separaron, y la fracción acuosa se e combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (siste hasta 80/20) para dar el compuesto del título.

Etapa 9: etil éster del ácido 4-Cloro-3-isopropil-1-m-tolil-

Se suspendió cloruro de cobre (II) (CAS 7447-39-4, Isopentilnitrito (CAS 110-46-3, 1,57 mL, 11,65 mmol, temperatura ambiente por 30 minutos. Se añadió etil ó]piridina-6-carboxílico (2,63 g, 7,77 mmol, 1,0 equiv). La de reacción se enfrió hasta 0 °C, y la suspensión result vacío para dar el compuesto del título. El filtrado se conc sílice (sistema eluyente: heptano/acetato de etilo gradie del título adicional.

Método H1': Condiciones alternativas para ruta 1 etapa con éter de diisopropilo y se secó al vacío para producir

irazol[3,4-b]piridina-6-carboxílico

-pirazol[3,4-ó]piridina-6-carboxílico (4,23 g, 12,26 mmol) 719-09-7, 1,34 mL, 18,39 mmol, 1,5 equiv) se añadió por 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la ató en etanol (85 mL) y cloruro de tionilo (CAS 7719-09 a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo mperatura ambiente y se concentró al vacío. La mezcla lución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Esta 5. Los sólidos se lavaron con acetato de etilo. Las dos adicionalmente con acetato de etilo. Las fases orgánicas Ü4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se luyente: heptano/acetato de etilo gradiente desde 95/5

razol[3,4-b]piridina-6-carboxílico

5 g, 7,77 mmol, 1,0 equiv) en acetonitrilo (33 mL). equiv) se añadió, y la mezcla de reacción se agitó a r del ácido 4-Amino-3-isopropil-1-m-tolil-1H-pirazol[3,4-cla de reacción se agitó a 75 °C durante 2,5 h. La mezcla e filtró. El sólido se lavó con acetonitrilo frío y se secó al al vacío y se purificó por cromatografía rápida en gel de sde 100/0 hasta 98/2) para proporcionar del compuesto

loración

Al producto intermedio 4-amino (1 equiv) en acetonitrilo 46-3, de 3 hasta 6 eq) seguido por cloruro de cobre(I) ( se agitó a temperatura ambiente por 1 h hasta 24 h. L solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lava concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó p del título.

Síntesis ilustrativa de HP03: etil 4-cloro-1-[3-(dimetilami peratura ambiente se añadió isopentilnitrito (CAS 110 7758-89-6, de 3 hasta 6 equiv), y la mezcla de reacción cla de reacción se diluyó con diclorometano y con una s fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con on salmuera, se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y se matografía rápida en gel de sílice para dar el compuesto

il]-3-isopropil-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

A etil éster del ácido 4-amino-1-(3-dimetilamino-fenil) mmol, 1 equiv) en acetonitrilo (10 mL) a temperatura a mmol, 3 equiv) seguido por cloruro de cobre(I) (CAS 77 se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Las dos fase Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmue vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía etilo gradiente desde 100/0 hasta 90/10) para dar el co

Síntesis de HP13: etil 4-cloro-3-metil-1-fenil-pirazol[3,4isopropil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxílico (1 g, 2,74 ente se añadió isopentilnitrito (CAS 110-46-3, 1,1 mL, 8,21 89-6, 0,82 g, 8,21 mmol, 3 equiv), y la mezcla de reacción reacción se diluyó con diclorometano y con una solución separaron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al pida en gel de sílice (sistema eluyente: heptano/acetato de esto del título.

iridina-6-carboxilato

Etapa 1: etil éster del ácido 6-Hidroxi-3-metil-1-fenil-1H-p

5-Amino-3-metil-1-fenilpirazol (CAS: 1131-18-6, 6,83 dietiloxalacetato sodio (CAS: 40876-98-0, 9,12 g, 44,4 m a reflujo hasta que se completó la conversión. La mezcl ciclohexano (2x 100 mL) y se concentró al vacío nuevam (150 mL/100 mL). El precipitado resultante se recogió p para proporcionar el compuesto del título.

Etapa 2: etil éster del ácido 6-Bromo-3-metil-1-fenil-1 H-p

etil éster del ácido 6-Hidroxi-3-metil-1-fenil-1H-pirazol[3, anisol (30 mL). Oxibromuro de fósforo(V) (CAS 7789-59 reacción se sometió a reflujo a 140 °C por 1 h. La me basificó con una solución saturada de hidrogenocarbona acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se la se concentraron al vacío. El residuo se purificó por filtraci 100/0 hasta 90/10) para dar el compuesto del título.

Etapa 3: ácido 6-Bromo-3-metil-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]p zol[3,4-b]piridina-4-carboxílico

39,4 mmol) se disolvió en AcOH (70 mL). Sal de l, 1,1 equiv) se añadió, y la mezcla de reacción se sometió e reacción se concentró al vacío, y el residuo se trató en e. El residuo se suspendió en una mezcla de MeOH/agua iltración y se lavó con heptano. El sólido se secó al vacío

zol[3,4-b]piridina-4-carboxílico

]piridina-4-carboxílico (7,27 g, 24,5 mmol) se solubilizó en 8,23 g, 29,3 mmol, 1,2 equiv) se añadió, y la mezcla de de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se de sodio. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con on con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y en una almohadilla de gel de sílice (200 g), heptano/EtOAc

ina-4-carboxílico

etil éster del ácido 6-Bromo-3-metil-1-fenil-1H-pirazol[3,4 etanol (20 mL). Una solución acuosa de 1 M hidróxido d reacción se agitó a 70 °C por 30 min. La mezcla de rea una solución acuosa de 2 M HCl y se extrajo con acetat se concentró al vacío para producir el compuesto del títu

Etapa 4: terc-butil éster del ácido (6-Bromo-3-metil-1-fen

ácido 6-Bromo-3-metil-1-fenil-1H-pirazol[3,4-ó]piridina-4-mL). ferc-Butanol (2 mL, 21,6 mmol, 2,1 equiv), trietilam (CAS 26386-88-9, 3,2 mL, 14,8 mmol, 1,4 equiv) se añ reflujo por 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió hast particionó entre acetato de etilo y agua. La fase acuos orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se sec residuo se purificó por filtración en una almohadilla de ge el compuesto del título.

Etapa 5: terc-butil éster del ácido (6-Ciano-3-metil-1-fenil

terc-butil éster del ácido (6-Bromo-3-metil-1-fenil-1H-solubilizó en dimetilformamida seca (20 mL) en un vial s equiv) se añadió, y la mezcla de reacción se desgasificó (CAS 14221-01-3, 0,595 g, 0,5 mmol, 0,05 equiv) se añ °C durante 1 hora. La reacción no se completó. Tetra mmol, 0,05 equiv) adicional y cianuro de zinc (CAS temperatura ambiente, y el vial se selló nuevamente. La hasta temperatura ambiente. Agua se añadió hasta la m filtró, y la torta se lavó con agua. El sólido residuo se tr NaOH. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S en una almohadilla de gel de sílice (150 g, heptano/EtOA con (6-ciano-3-metil-1-fenil-1H-pirazol[3,4-ó]piridin-4-il)-purificación adicional.

Etapa 6: sal de hidrocloruro del ácido 4-Amino-3-metil-1-

A mezcla de terc-butil éster del ácido (6-ciano-3-metil-1 -f 1-fenil-1H-pirazol[3,4-ó]piridin-4-il)-carbonitrilo (3,5 g) se sometió a reflujo por 18 h. La mezcla de reacción se enf lavó con una solución acuosa de 0,1 M HCl. El filtrado recogió también por filtración. Los sólidos combinados s

Etapa 7: etil éster del ácido 4-Amino-3-metil-1-fenil-1H-p

sal de hidrocloruro del ácido 4-Amino-3-metil-1-fenil-1 solubilizó en etanol (40 mL). Cloruro de tionilo (CA cuidadosamente. La mezcla de reacción se sometió a vacío y se particionó entre acetato de etilo y NaHCO3 sat acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se s para dar el compuesto del título.

Etapa 8: etil éster del ácido 4-Cloro-3-metil-1-fenil-1H-pir

Cloruro de cobre (II) (CAS 7447-39-4, 0,908 g, 6,7 Isopentilnitrito (CAS 110-46-3, 1,4 mL, 10,1 mmol, 1,5 durante 5 minutos. Se añadió etil éster del ácido 4-Amin 6,75 mmol, 1,0 equiv) disuelto en acetonitrilo (50 mL). La de reacción se enfrió y se concentró al vacío. Agua se Las sales de cobre evitaron una extracción limpia. La orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. se secó al vacío para dar el compuesto del título. L diclorometano. El filtrado se concentró para proporciona

Método H2: Síntesis de pirazolpiridina halogenada (ruta

Síntesis ilustrativa de HP02: metil 4-cloro-3-ciclobutil-1-f idina-4-carboxílico (3,90 g, 10,8 mmol) se suspendió en o (20 mL, 20 mmol, 1,9 equiv) se añadió, y la mezcla de luego se concentró al vacío. El residuo se acidificó con etilo. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y

-pirazol[3,4-b]piridin-4-il)-carbámico

xílico (3,50 g, 10,4 mmol) se suspendió en tolueno (35 4,4 mL, 31,2 mmol, 3,0 equiv) y azida de difenilfosforilo n sucesivamente. La mezcla de reacción se sometió a mperatura ambiente y se concentró al vacío, luego se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las fases obre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El ílice (200 g, heptano/EtOAc 100/0 hasta 90/10) para dar

irazol[3,4-b]piridin-4-il)-carbámico

l[3,4-ó]piridin-4-il)-carbámico (4,16 g, 10,3 mmol) se . Cianuro de zinc (CAS 557-21-1,0,727 g, 6,2 mmol, 0,6 argón por 5 minutos. Tetraquis(trifenilfosfina) paladio(0) y el vial se selló. La mezcla de reacción se agitó a 100 rifenilfosfina)paladio(0) (CAS 14221-01-3, 0,595 g, 0,5 -01-3, 0,485 g, 4,1 mmol, 0,4 equiv) se añadieron a la de reacción se agitó a 100 °C por una hora y se enfrió de reacción y ocurrió la precipitación. La suspensión se on diclorometano y con una solución acuosa de 0,5 M filtró y se concentró. El residuo se purificó por filtración /0 hasta 60/40) para dar el compuesto del título mezclado nitrilo. La mezcla se usó en la siguiente etapa sin

1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxílico

H pirazol[3,4-ó]piridin-4-il)-carbámico y (6-ciano-3-metilendió en 6 M HCl (50 mL). La mezcla de reacción se asta 0 °C y la suspensión obtenida se filtró. El sólido se ncentró al vacío y ocurrió la precipitación. El sólido se aron al vacío para producir el compuesto del título.

l[3,4-b]piridina-6-carboxílico

azol[3,4-ó]piridina-6-carboxílico (2,03 g, 7,6 mmol) se 19-09-7, 1,16 mL, 15,9 mmol, 2,1 equiv) se añadió por 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al o acuoso. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío

3,4-b]piridina-6-carboxílico

ol, 1,0 equiv) se añadió hasta acetonitrilo (50 mL). ) se añadió, y la mezcla de reacción se agitó a 75 °C etil-1-fenil-1H-pirazol[3,4-ó]piridina-6-carboxílico (2,0 g, la de reacción se agitó a 75 °C durante 2,5 h. La mezcla al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. ensión se filtró a través de tierra diatomácea. La fase iduo se suspendió en etanol (10 mL) y se filtró. El sólido les de cobre en la tierra diatomácea se lavaron con compuesto del título adicional.

irazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

Etapa 1: 3-ciclobutil-1-fenil-pirazol[3,4-b]piridina-4,6-diol

A una mezcla de 3-ciclobutil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina mol) se añadió malonato de dietilo (CAS 105-53-3, 139, Para este momento el sólido había precipitado y se d como se describió anteriormente. Las tres mezclas de r por debajo de 40 °C y se diluyó con aproximadamente 2 h y luego se filtró. Los sólidos recogidos se enjuagar para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, D 7,39 (m, 2H), 7,21 (t, J=7,1 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,88 (

Etapa 2: 4,6-dicloro-3-ciclobutil-1-fenil-pirazol[3,4-b]pirid

A mezcla de 3-ciclobutil-1-fenil-pirazol[3,4-b]piridina-4,6 7,135 g, 640 mmol) se agitó a 170 °C por 15 h. Dos rea Las tres mezclas de reacción se combinaron y se verti °C. La mezcla se neutralizó con NH4OH concentrado ( Cuando el pH aumentó y con agitación continuada, la s se recogió por filtración. El sólido húmedo se disolvió en de gel de sílice (2 kg), eluyendo con diclorometano (15 acetonitrilo (1,5 L) y se recogió por filtración para dar 8.20 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,51 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,35 - 7,2 (m, 4H), 2,20 - 2,07 (m, 1H), 2,00 (s, 1H).

Etapa 3: metil 4-cloro-3-ciclobutil-1-fenil-pirazol[3,4-b]pir

A una mezcla de 4,6-dicloro-3-ciclobutil-1-fenil-1H-pira añadió trietilamina (31,8 g, 314 mmol) y Pd(dppf)Cb^DC a 60 °C bajo CO (30 psi) por 40 h. Dos reacciones má mezclas de reacción se combinaron y se concentraron y se filtró a través de un tapón de 2 kg de gel de sílice.

g de sólido. Este sólido se trató en 1,3 L de acetato de ambiente. Sólidos aparecieron por un par de minutos, y l un embudo adicional con agitación por 2 horas. Los s título. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 6 ppm 8,38 - 8,27 (m, 4.21 (q, J=8,6 Hz, 1H), 4,08 - 4,03 (m, 1H), 2,66 - 2,40 (

Síntesis ilustrativa de HP19: Metil 4-cloro-3-ciclobutil-129, 74,0 g, 347 mmol) en oxidibenceno (450,0 g, 2,64 67 mmol). El sistema se calentó a 130-150 °C por 40 h. el calentamiento. Dos reacciones más se configuraron ón se combinaron. La mezcla combinada se enfrió hasta de éter de dietilo, y la suspensión resultante se agitó por n éter de dietilo (1 L). Los sólidos se secaron en el filtro -d6) 6 ppm 11,28 (s, 1H), 8,18 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,58 -J=8,4 Hz, 1H), 2,44 - 2,22 (m, 4H), 2,07 - 1,78 (m, 2H).

(60,0 g, 213 mmol) en fenil diclorofosfato (CAS 770-12 s más se configuraron como se describió anteriormente. ielo-agua (5 L) manteniendo la temperatura interna <10 L) hasta pH 6~7, luego la suspensión se agitó por 2 h. sión semisólida se convirtió en un sólido fluible. El sólido rometano (3 L) y se filtró a través de una corta trayectoria l filtrado se concentró hasta un sólido que se trituró con puesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1H), 7,16 (s, 1H), 4,15 (quin, J=8,4 Hz, 1H), 2,63 - 2,41

-6-carboxilato

-b]piridina (50,0 g, 157 mmol) en metanol (700 mL) se AS 95464-05-4, 6,4 g, 7,86 mmol). El sistema se calentó configuraron como se describió anteriormente. Las tres dar un semisólido que se disolvió en diclorometano (3 L) és de la concentración, se obtuvo aproximadamente 130 con calentamiento. Esta solución se agitó a temperatura 1,3 L de hexano se añadió en una corriente fina mediante se recogieron por filtración para dar el compuesto del 7,95 (s, 1H), 7,53 (t, J=7,9 Hz, 2H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), ), 2,22 - 1,93 (m, 2H).

rofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

Etapa 1: 3-Ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]pi Una mezcla de 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5 53-3], 8,5 mL, 55,8 mmol) se calentó a 100 °C por 30 mi enfrió hasta la temperatura ambiente y se disolvió en di -4,6-diol

a (AMP93, 5 g, 18,6 mmol) y malonato de dietilo ([105 y luego a 170 °C por 3 horas. La mezcla de reacción se metano (60 mL). La solución resultante se vertió en una solución agitada de n-heptano (700 mL). El precipitado °C bajo presión reducida para dar el compuesto del títul

Etapa 2: 4, 6-Dicloro-3-ciclobutil-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pira

Un frasco de fondo redondo de tres cuellos equipado co ([770-12-7], 854 g, 4,05 mol). 3-Ciclobutil-1-(4-fluorofenil en porciones por un período de 5 minutos. La temperat agitación a 170 °C continuó por 21 horas. La mezcla de 4 N NaOH acuoso agitado (5 L) manteniendo la temper a 10-15 °C, y se añadió luego agua fría (3 L). El precipit °C bajo presión reducida para dar el compuesto del títul

Etapa 3: metil 4-cloro-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-1H-pir

Un recipiente presurizado se cargó con 4,6-dicloro-3 mmol), Pd(dppf)Ch^DCM (CAS 95464-05-4, 218 mg dioxano/metanol (1:1, 25 mL). El sistema se cargó con enfrió hasta la temperatura ambiente, y la conversión nuevamente con CO (4 bars) y se calentó a 40 °C. L completa. La mezcla cruda se concentró bajo presión eluyendo con una mezcla de n-heptano/diclorometano (

Síntesis ilustrativa de HP25: metil 4-cloro-3-ciclobutil-1ogió por filtración, se lavó con n-heptano y se secó a 40

,4-b]piridina

parato Dean-Stark se cargó con diclorofosfato de fenilo pirazol[3,4-ó]piridina-4,6-diol (404 g, 1,35 mol) se añadió incrementó hasta 170 °C por un período de 1 hora, y la ción se enfrió hasta 50 °C y se añadió lentamente a una por debajo de 20 °C. La suspensión se agitó por 1 hora e recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a 40

,4-b]piridina-6-carboxilato

butil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-ó]piridina (5 g, 14,9 mmol), y acetato de sodio (1,8 g, 22,3 mmol) en bars) y se calentó a 40 °C por 2 horas. El recipiente se monitoreó por LCMS. La reacción recipiente se cargó encia se repitió hasta que se observó una conversión ida y se purificó por cromatografía de columna rápida hasta 30/70) para dar el compuesto del título.

exil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

Etapa 1: 3-ciclobutil-1-ciclohexil-4-hidroxi-3aH-pirazol[3, Una mezcla de 5-ciclobutil-2-ciclohexil-2H-pirazol-3-ilam 3], 27,7 mL, 183 mmol) en difeniléter (50 mL) se calent reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se extracción con EtOAc dio una fase acuosa que se acidifi hasta una suspensión. Esta suspensión se extrajo con dar el compuesto del título que se usó como tal.

Etapa 2: 4,6-dicloro-3-ciclobutil-1-ciclohexil-pirazol[3,4-b La 3-ciclobutil-1-ciclohexil-4-hidroxi-3aH-pirazol[3,4-ó]pir de fenilo ([770-12-7], 8,01 mL, 53,8 mmol). La mezcla s diluyó en DCM y se vertió en hielo-agua. Después de mezcla bifásica se agitó por 30 minutos. Posteriormente un residuo. Este residuo se purificó por cromatografía 90/10). Esto resultó en el compuesto del título que se u Etapa 3: metil 4-cloro-3-ciclobutil-1-ciclohexil-1H-pirazol En un aparato Parr, 4,6-dicloro-3-ciclobutil-1-ciclohexil-(50 mL) junto con Pd(dppf)Ch^DCM (CAS 95464-05-4, sistema se cargó con CO (5 bar) y se calentó a 45 °C p ambiente, la mezcla se concentró, y el residuo obtenido petróleo/EtOAc (100/0 hasta 95/5). Esto produjo el com Método H3: Síntesis de pirazolpiridina halogenada o sul iridin-6-ona

MP35, 10 g, 45,7 mmol) y malonato de dietilo ([105-53 0 °C durante aproximadamente 60 horas. La mezcla de tivó con 0,5 M NaOH solución (100 mL, 50 mmol). La una solución 12 M HCl (4,3 mL, 51,6 mmol) enjuagando . La capa orgánica obtenida se secó y se concentró para

ina

-ona (5,15 g, 17,9 mmol) se suspendió en diclorofosfato ntó a 130 °C durante toda la noche. Luego, la mezcla se mentar el pH hasta 7-8 con a 20% NH⁴OH solución, la se orgánica se separó, se secó y se concentró para dar o un gradiente de éter de petróleo/EtOAc (100/0 hasta o tal.

]piridina-6-carboxilato

l[3,4-ó]piridina (2,17 g, 6,72 mmol) se disolvió en MeOH mg, 0,33 mmol) y trietilamina (1,87 mL, 13,4 mmol). El horas. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura urificó por cromatografía usando un gradiente de éter de o del título.

da (ruta 3)

Etapa 1: But-2-enodioato de dietilo

A una suspensión de aminopirazol (1 equiv) en etanol (1 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambient residuo crudo se purificó por cromatografía de columna el compuesto del título.

Etapa 2: Formación Pirazolpiridina

El but-2-enodioato de dietilo se calentó bajo una atmósfe se enfrió hasta temperatura ambiente y se particionó e extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánic vacío. El residuo crudo puede purificarse por cromat pirazolpiridina.

Etapa 3: Cloración

Una solución de la pirazolpiridina anterior (1 equiv) en ox mezcla de reacción luego se enfrió hasta temperatura acetato de etilo, y la mezcla de reacción se añadió en for de sodio hasta neutralización total de oxicloruro de fósfor con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinada concentraron al vacío. El residuo crudo puede purific proporcionar la pirazolpiridina clorada de la que se elimi Síntesis ilustrativa de HP08: etil éster del ácido 4-CloromL) se añadió acetilenodicarboxilato de dietilo (1,1 equiv). urante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró. El gel de sílice (heptano/EtOAc 100/0 hasta 70/30) para dar

de aire a 190-195 °C por una hora. La mezcla de reacción e diclorometano y agua. La fase acuosa se separó y se combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron al afía de columna de gel de sílice para proporcionar la

ruro de fósforo(V) (32 equiv) se agitó a 115 °C por 1 h. La biente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en de gotas a una solución saturada de hidrogenocarbonato ) (pH 8). La fase acuosa se separó y se extrajo dos veces e lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se e por cromatografía de columna de gel de sílice para el grupo de dimetoxibencilo.

opropil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxílico

Etapa 1: éster de dietilo del ácido 2-[2-(2,4-Dimetoxi-be

A una suspensión de 2-(2,4-dimetoxi-bencil)-5-isopropil-(150 mL) se añadió acetilenodicarboxilato de dietilo (CA se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La por cromatografía de columna de gel de sílice (heptano/

Etapa 2: Compuesto HP06: etil éster del ácido 1-(2,4-Di carboxílico

éster de dietilo del ácido 2-[2-(2,4-Dimetoxi-bencil)-5-is mmol) se calentó bajo una atmósfera de aire a 190-1 temperatura ambiente y se particionó entre diclorometa con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se El residuo crudo se purificó por cromatografía de colum proporcionar el compuesto del título.

Etapa 3: Compuesto HP08: etil éster del ácido 4-Cloro-3

Una solución de etil éster del ácido 1-(2,4-dimetoxi-ben (HP06, 4,02 g, 10,06 mmol) en oxicloruro de fósforo(V) ( h. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta tempera en acetato de etilo, y la mezcla de reacción se hidrogenocarbonato de sodio hasta neutralización total se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgá MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El resid sílice (heptano/EtOAc 100/0 hasta 75/25) para proporcio

Síntesis ilustrativa de HP20: etil 1-terc-butil-3-ciclo carboxilato

-isopropil-2H-pirazol-3-ilamino]-but-2-enodióico

razol-3-ilamina (AMP28, 18,14 g, 65,88 mmol) en etanol 2-21-0, 11,60 mL, 72,47 mmol). La mezcla de reacción de reacción se concentró. El residuo crudo se purificó c 100/0 hasta 70/30) para dar el compuesto del título.

i-bencil)-4-hidroxi-3-isopropil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-

pil-2H-pirazol-3-ilamino]-but-2-enodióico (13,46 g 30,21 por una hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta agua. La fase acuosa se separó y se extrajo dos veces on sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. e gel de sílice (heptano/EtOAc 100/0 hasta 60/40) para

ropil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxílico

hidroxi-3-isopropil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxílico 100025-87-3, 30 mL, 322 mmol) se agitó a 115 °C por 1 ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió ó en forma de gotas a una solución saturada de cloruro de fósforo(V) (pH 8). La fase acuosa se separó y combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre udo se purificó por cromatografía de columna de gel de l compuesto del título.

-[(trifluorometanosulfonil)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-

Etapa 1: dietil 2-[(1-terc-butil-3-ciclobutil-1H-pirazol-5-il)

En un frasco ámbar de fondo redondo, acetilenodicarb una suspensión de AMP94 (15,2 g, 78,8 mmol) en eta ambiente por 20 horas, y la mezcla se concentró al vací de gel de sílice (heptano/diclorometano 100/0 hasta 0/1

Etapa 2: etil 1-terc-butil-3-ciclobutil-4-hidroxi-1H-pirazol[

En un tubo sellado, una suspensión de dietil 2-[(1-ferc-b mmol) en Dowtherm® A (5 mL) se calentó a 185-19 temperatura ambiente y se particionó entre n-heptano bajo presión reducida. La muestra cruda se purificó por heptano) para dar el compuesto del título.

Etapa 3: etil 1 -terc-butil-3-ciclobutil-4-[(trifluorometanosu

Anhidruro trifluorometanosulfónico ([358-23-6], 1,9 mL, 1-ferc-butil-3-ciclobutil-4-hidroxi-1H-pirazol[3,4-b]piridina mmol) en acetonitrilo (80 mL), manteniendo la temperat temperatura ambiente durante 20 horas. Luego sólido h añadieron, y la mezcla de reacción se concentró al vací se separaron, y la fase acuosa nuevamente se extrajo c con salmuera, se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y s purificó por cromatografía de gel de sílice (n-heptano/ac

Síntesis de HP12: metil 4-cloro-1-ciclohexil-3-isopropil-p ]but-2-enodioato

o de dietilo ([762-21-0], 14,8 mL, 87 mmol) se añadió a 00 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura residuo crudo se purificó por cromatografía de columna ara dar el compuesto del título.

]piridina-6-carboxilato

ciclobutil-1H-pirazol-5-il)amino]but-2-enodioato (5 g, 13,8 por 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta tonitrilo. La fase de acetonitrilo se separó y se evaporó atografía de columna de gel de sílice (diclorometano/n-

)oxi]-1 H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

mol) se añadió en forma de gotas a una solución de etil rboxilato (2,5 g, 7,89 mmol) y piridina (1,9 mL, 23,5 lrededor de 20-25 °C. La mezcla de reacción se agitó a enocarbonato de sodio y algunos milímetros de agua se residuo se trató en diclorometano y agua. Las dos fases lorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron centraron bajo presión reducida. El residuo resultante se de etilo) para producir el compuesto del título.

l[3,4-b]piridina-6-carboxilato

Etapa 1: 1-ciclohexil-3-isopropil-pirazol[3,4-b]piridina-4,6 Una mezcla de AMP23 (5,0 g, 24,1 mmol) y dietilmalon 190 °C por 2 horas. La mezcla de reacción luego se enf La suspensión obtenida se filtró; el sólido se lavó con p Etapa 2: [1-ciclohexil-3-isopropil-6-(trifluorometilsulfonilo Anhidruro trifluorometanosulfónico (CAS 358-23-6,6,26 °C a una solución de 1-ciclohexil-3-isopropil-pirazol[3,4-mmol, 2,5 equiv) en acetonitrilo (145 mL). La mezcla de Diclorometano y agua se añadieron hasta la mezcla de lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSCM, se filt concentró nuevamente al vacío para dar el compuesto Etapa 3: 4,6-dicloro-1-ciclohexil-3-isopropil-pirazol[3,4-b] Una mezcla de [1-ciclohexil-3-isopropil-6-(trifluorome (10,86 g, 20,1 mmol) y 4 N HCl en dioxano (50 mL, 20 sellado. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temper por cromatografía en gel de sílice (heptano/diclorometa AS 105-53, 37,36 mL, 48,2 mmol, 2,0 equiv) se agitó a sta la temperatura ambiente, y se añadió éter de dietilo. o, y se secó al vacío para dar el compuesto del título.

azol[3,4-b]piridin-4-il]trifluorometanosulfonato

37,2 mmol, 1,75 equiv) se añadió en forma de gotas a 0 dina-4,6-diol (5,85 g, 21,2 mmol) y piridina (4,3 mL, 53,1 ción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. ción. Las dos fases se separaron, y la fase orgánica se e concentró al vacío. El residuo se trató en tolueno y se ulo.

ina

oniloxi)pirazol[3,4-b]piridin-4-il] trifluorometanosulfonato ol, 10 equiv) se agitó a 100 °C por 16 horas en un tubo ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó 0/0 hasta 80/20) para producir el compuesto del título.

Etapa 4: HP12: metil 4-cloro-1-ciclohexil-3-isopropil-pira

Trietilamina (1,9 mL, 13,6 mmol, 2,0 equiv) y Pd(dppf) añadieron a una solución de 4,6-dicloro-1-ciclohexil-3-i (55 mL). El sistema se rellenó a temperatura ambiente de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y s en gel de sílice (heptano/acetato de etilo 100/0 hasta 90

Síntesis de HP14: etil 3-ciclobutil-1-[(2,4-dimeto carboxilato

4-b]piridina-6-carboxilato

AS : 72287-26-4, 100 mg, 0,14 mmol, 0,02 equiv) se pil-pirazol[3,4-b]piridina (2,13 g, 6,82 mmol) en metanol O (40 psi) y se calentó a 100 °C por 1 hora. La mezcla centró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ara producir el compuesto del título.

l)metil]-4-(trifluorometilsulfoniloxi)pirazol[3,4-b]piridina-6-

Anhidruro trifluorometanosulfónico (CAS 358-23-6, 92 temperatura ambiente a una solución de HP15 (160 mg en acetonitrilo (4 mL). La mezcla de reacción se hidrogenocarbonato de sodio y algunos milímetros de vacío. El residuo se trató en diclorometano y agua. L diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lava concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó heptano/diclorometano gradiente desde 100/0 hasta 0/1 ,56 mmol, 1,45 equiv) se añadió en forma de gotas a mmol, 1 equiv) y piridina (46 pL, 0,58 mmol, 1,5 equiv) ó a temperatura ambiente por 3 h. Luego sólido se añadieron, y la mezcla de reacción se concentró al s fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con on salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se romatografía rápida en gel de sílice (sistema eluyente: ara producir el compuesto del título.

Método I1-I34: Síntesis de ásteres

Método I1: Ciclización de piruvato de alquilidenos y amin razoles

A es N o CH

A' es Re o L1-G3C como se describió en el Resumen

El piruvato de alquilideno (1 hasta 1,5 equiv) y el aminopi bajo aire a temperaturas que varía desde la tempe Alternativamente, la mezcla de reacción se calentó bajo i seguido ya sea por agitación bajo aire en un frasco abier hasta 90 °C por 1 h por varios días o por eliminación del s a reflujo por 1 h por varios días. Luego compuestos volát se usó como tal o alternativamente se preparó por disol una solución acuosa básica y salmuera, se secó sobre su tal o se purificó adicionalmente ya sea por precipitación, sílice.

Alternativamente, el piruvato de alquilideno (1 equiv) y el a a 80 hasta 100 °C durante 8 hasta 24 horas. Luego, la m añadió una base tal como Cs2CÜ3 (2-6 equiv). La mezc oxidación completa.

Síntesis ilustrativa de E018: etil áster del ácido 4-(4-Ciano 1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxílico

ol (1 hasta 1,5 equiv) en ácido acético o DMF se agitaron ura ambiente hasta reflujo por 1 h por varios días. diación de microondas a 150 °C por 20 minutos hasta 2 h a temperaturas que varía desde la temperatura ambiente ente al vacío, disolución del residuo en etanol y agitación se eliminó al vacío para dar el compuesto del título que n con un solvente orgánico, se lavó sucesivamente con o de sodio, se filtró y se concentró al vacío y se usó como r HPLC preparativa o por cromatografía rápida en gel de

nopirazol (1 equiv) en W-metilpirrolidona puede calentarse la de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se resultante se agitó abierto al aire hasta que se observó

4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-3-ciclobutil-1-fenil-

El piruvato de alquilideno ALP09 (47,1 g, 150,5 mmol) y ácido acético (240 mL) en un frasco abierto de fondo red a 80 °C por 40 horas y luego se dejó enfriar hasta la te reducida, y el residuo crudo se diluyó con DCM (400 mL) saturada acuosa de Na2CÜ3 y una solución saturada ac concentró al vacío. La muestra cruda se purificó diclorometano/acetato de etilo. El sólido se agitó por 10 reducida para dar el compuesto del título.

minopirazol AMP29 (30 g, 140,7 mmol) se disolvieron en do equipado con un condensador. La solución se calentó eratura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión a fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución a de NaCl, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se or cromatografía de columna rápida eluyendo con utos en metanol, se filtró y se secó a 40 °C bajo presión Síntesis ilustrativa de E425: etil 1-ciclohexil-4-(4-formilfe 3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

Una solución de ALP36 (116 mg, 0,5 mmol) y AMP95 (1 °C por 20 horas en un tubo sellado. Los compuestos cromatografía rápida en gel de sílice eluida con acetato título.

Síntesis ilustrativa de E503: metil 4-(4-bromofenil)-1-cicl g, 0,5 mmol) en W-metilpirrolidina (2 mL) se calentó a 100 tiles se eliminaron al vacío, y el residuo se purificó por etilo/n-heptano (0/1 hasta 1/0) para dar el compuesto del

xil-3-hidroxi-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

5-Amino-1-ciclohexil-1H-pirazol-3-01 ([436088-86-7], 5 enoato ([608128-34-3], 8,22 g, 30,5 mmol,) en NMP (60 añadió la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatur se agitó al aire libre hasta que se observó la oxidación para la alquilación.

Método I2: Acoplamiento de Suzuki

Síntesis ilustrativa de E197 y E198: metil 4-(1-terc-bu b]piridina-6-carboxilato y metil 4-(1-terc-butoxi pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

g, 30,5 mmol,) y (E)-metil-4-(4-bromofenil)-2-oxobut-3-,) se calentaron durante toda la noche a 90 °C. Luego, se biente y Cs2CO3 (30 g, 91,6 mmol). La mezcla resultante ompuesto del título. La solución obtenida se usó como tal

arbonil-4-piperidil)-1-(4-fluorofenil)-3-isopropil-pirazol[3,4-onil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-1-(4-fluorofenil)-3-isopropil-

Etapa 1: metil 4-(1-terc-butoxicarbonil-3,6-dihidro-2H-p carboxilato E198

Una suspensión de metil 4-cloro-1-(4-fluorofenil)-3-iso mmol, 1,0 equiv), ferc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-286961-14-6, 3,6 g, 11,5 mmol, 2,0 equiv), K²CO³(2,4 939 mg, 1,15 mmol, 0,2 equiv) en DMF anhidro (15 mL) minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo dura ambiente, y la mezcla se vertió en 150 mL de agua y se fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El resi (heptano/acetato de etilo: 100/0 hasta 80/20) para dar E

Etapa 2: metil 4-(1-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)-1-(4-flu

Una suspensión de E198 (2,44 g, 4,93 mmol, 1,0 equiv) agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hi reacción se filtró con Celpure® P65. Los sólidos se lavar residuo crudo se purificó por cromatografía de gel de síl compuesto del título.

Método I3: Nucleophilic substitutions de aminas

-4-il)-1-(4-fluorofenil)-3-isopropil-pirazol[3,4-b]piridina-6-

l-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato (HP05, 2,0 g, 5,75 borolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato (CAS ,25 mmol, 3,0 equiv) y Pd(dppf)Cl²(CAS : 72287-26-4, esgasificó con nitrógeno a temperatura ambiente por 2 toda la noche. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ó con acetato de etilo. Las dos fases se separaron, y la icas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice

nil)-3-isopropil-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

xido de platino(IV) (CAS 1314-15-4, 1,2 g) en AcOH se eno (balón) durante toda la noche. Luego la mezcla de on acetato de etilo, y el filtrado se concentró al vacío. El heptano/acetato de etilo: 100/0 hasta 80/20) para dar el

Una mezcla del cloruro o producto intermedio de pirazol de hidrocloruro (desde 1 hasta 10 equiv) y DIPEA (desde sellado o un frasco de fondo redondo se calentó a una te días (hasta 8 días). La mezcla de reacción se enfrió hast al vacío. El residuo resultante se purificó por precipitac compuesto del título o alternativamente se particionó en fases luego se separaron, y la fase acuosa se extrajo con combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre resultante cruda se usó como tal o se purificó por cromato

Síntesis ilustrativa de E092: metil 1-(4-fluorofenil)-3-i carboxilato

na de triflato (1,0 equiv), la amina como base libre o sal sta 15 equiv) en acetonitrilo anhidro y DMSO en un tubo atura que varía desde 50 hasta 130 °C por 1 h por varios emperatura ambiente, y compuestos volátiles se eliminó o por cromatografía rápida en gel de sílice para dar el a sea diclorometano o acetato de etilo y agua. Las dos ea acetato de etilo o diclorometano. Las fases orgánicas O4, se filtraron y se concentraron al vacío y la mezcla ía rápida en gel de sílice para dar el compuesto del título.

opil-4-[4-(metoximetil)-1-piperidil]pirazol[3,4-b]piridina-6-

Una mezcla de HP05 (6,71g, 19,29 mmol, 1,0 equiv), 4-( 38,58 mmol, 2 equiv) y DIPEA (10,1 mL, 57,88 mmol, 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura mezcla de agua y una solución saturada de NaCl 1:1 (300 ximetil)piperidina hidrocloruro (CAS 916317-00-5, 6,39g, ) en Dm So anhidro (65 mL) se calentó a 100 °C por 20 ente, se particionó entre acetato de etilo (300 mL) y una . Las dos fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 mL). Las fases orgánicas co se filtraron y se concentraron al vacío. La mezcla cruda con n-heptano/acetato de etilo para dar el compuesto d Síntesis ilustrativa de E356: metil 3-ciclobutil-1-b]piridina-6-carboxilato

das se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSCM, urificó por cromatografía rápida en gel de sílice eluyendo lo.

orofenil)-4-[4-(4-metoxi-1-piperidil)-1-piperidil]pirazol[3,4-

A una solución de HP19 (8,11 gramo, 22,6 mmol) en bipiperidina (5,37 gramo, 27,1 mmol, AMI10) y diisopro agitó a 100 °C por 24 horas y luego se enfrió hasta te formó después del enfriamiento a 0 °C. La suspensión de secarse, se obtuvo el compuesto del título.

Síntesis ilustrativa de E357: metil 3-ciclobutil-1-fenil-4-{ carboxilato

etilpirrolidinona seca (100 mL) se anadió 4-metoxi-1,4'-ilamina (9,42 mL, 54,2 mmol). La mezcla de reacción se atura ambiente y se diluyó con agua. Una suspensión se ltró, y el precipitado obtenido se lavó con agua. Después

irrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-

Metil 4-cloro-3-ciclobutil-1-fenil-pirazol[3,4-b]piridina-6-ilmetil)piperidina (13,29 g, 79 mmol) se disolvieron en u mmol) y W-metilpirrolidinona (90 mL). La solución resulta de diluir con agua (200 mL), la mezcla se extrajo con combinadas se lavaron con 1 M NaCH acuoso (2 x 10 luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al de heptanos (200 mL). Los compuestos volátiles se eli durante toda la noche a temperatura ambiente. El sólido al vacío para dar 18,39 g del compuesto del título. 1H N 8,6, 7,4 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 4,00 2,63 (dq, J = 11,7, 9,2 Hz, 2H), 2,56 - 2,49 (m, 4H), 2, 1H), 1,53 (qd, J = 12,1, 3,7 Hz, 2H); LC/MS (APCI) m/z

Método I4: Acoplamiento de Chan-Lam

oxilato (15 g, 43,9 mmol, HP02) y 4-(pirrolidin-1 -ezcla de W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (45,9 mL, 263 e calentó a 100 °C bajo nitrógeno por dos horas. Después -butil metil éter (3 x 150 mL). Las fracciones orgánicas ), agua (2 x 50 mL), y cloruro de sodio saturado acuoso, o hasta aproximadamente 100 mL seguido por la adición ron al vacío, y la suspensión gruesa resultante se agitó ecogió por filtración, y luego se secó hasta peso constante 400 m Hz , CDCb) 5 ppm 8,39 - 8,31 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 4H), 3,70 - 3,57 (m, 2H), 2,89 (td, J = 12,2, 2,4 Hz, 2H), 2,38 (m, 4H), 2,05 (m, 4H), 1,86 - 1,78 (m, 4H), 1,73 (m, 6 (M+H)+.

A una solución de etil 1H-pirazol[3,4-ó]piridina-6-carbo temperatura ambiente se añadió el ácido aril borónico (2 equiv) y piridina (4,0 equiv). La mezcla de reacción se Luego la mezcla de reacción se filtró en una almohadilla y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante s compuesto del título.

Síntesis ilustrativa de E111: etil 1-(2-fluoro-4-piri carboxilato

o producto intermedio (1,0 equiv) en diclorometano a asta 3,0 equiv), acetato de cobre(II) (CAS 142-71-2, 1,5 a temperatura ambiente bajo aire por 1 h hasta 48 h. ierra diatomácea. Sólidos se lavaron con diclorometano, ificó por cromatografía rápida en gel de sílice para dar el

-isopropil-4-(4-metoxi-1-piperidil)pirazol[3,4-b]piridina-6-

A una solución de etil 3-isopropil-4-(4-metoxi-1-piperidi mmol, 1,0 equiv) en diclorometano (2 mL) a temperatura 401815-98-3, 56 mg, 0,40 mmol, 2,0 equiv), acetato de co (64 pL, 0,80 mmol, 4,0 equiv). La mezcla de reacción se La mezcla de reacción se filtró en una almohadilla de tie el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante s eluyente: heptano/acetato de etilo: 100/0 hasta 70/30) pa

Método I5: Sustitución nucleofílica

-pirazol[3,4-ó]piridina-6-carboxilato E109 (70 mg, 0,20 iente se añadió ácido (2-fluoropiridin-4-il)borónico (CAS: II) (CAS 142-71-2, 54 mg, 0,30 mmol, 1,5 equiv) y piridina a temperatura ambiente bajo aire durante toda la noche. iatomácea. Los sólidos se lavaron con diclorometano, y rificó por cromatografía rápida en gel de sílice (sistema ar el compuesto del título.

R2 es isopropilo o ciclobutilo

A es CH o N

LG1 y LG2 son independientemente F, Cl o Br

A una solución de producto intermedio de etil 3-sustituid anhidro o THF bajo atmósfera de nitrógeno a 0 °C se a hasta 1. 5 equiv), y la mezcla se agitó 5 minutos a 0 °C. de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y particionó entre agua y acetato de etilo y se acidificó h orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se que se usó como tal o se purificó por cromatografía rápid

Síntesis ilustrativa de E133: etil 1-(6-bromo-2-piri carboxilato

-pirazol[3,4-ó]piridina-6-carboxilato (1,0 equiv) en DMF hidruro de sodio (60% en aceite mineral, de 1,2 equiv o un haluro aromático (2,0 equiv) se añadió, y la mezcla agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se pH 5 con AcOH. Las dos fases se separaron. La fase y se concentró al vacío para dar el compuesto del título gel de sílice.

-isopropil-4-(4-metoxi-1-piperidil)pirazol[3,4-b]piridina-6-

A una solución de etil 3-isopropil-4-(4-metoxi-1-piperidil mmol, 1,0 equiv) en DMF anhidro (3 mL) bajo atmósfera mineral, 34 mg, 0,85 mmol, 1,2 equiv), y la mezcla se 144100-07-2, 250 mg, 1,42 mmol, 2,0 equiv) se añadi ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla acidificó hasta pH 5 con AcOH. Las dos fases se separ MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el com

Método I6: Alquilación

-pirazol[3,4-ó]piridina-6-carboxilato E109 (245 mg, 0,71 itrógeno a 0 °C se añadió hidruro de sodio (60% en aceite ó 5 minutos a 0 °C luego 2-bromo-6-fluoropiridina (CAS la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura eacción se particionó entre agua y acetato de etilo y se . La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre to del título que se usó como tal.

A una suspensión de etil 3-isopropil-4-[4-(metoximetil) equiv) en DMF anhidro bajo atmósfera de nitrógeno se alquilo (1,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a te de cesio (1,2 equiv) y yoduro de potasio (0,1 equiv) se ambiente por 24 h. La mezcla se particionó entre agua etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron c concentraron al vacío. La mezcla cruda se purificó por cr título.

Síntesis ilustrativa de E154: etil 1-(ciclobutilmetil)-3-carboxilato

iperidil]-1H-pirazol[3,4-ó]piridina-6-carboxilato E148 (1,0 dió carbonato de potasio (1,2 equiv), luego bromuro de ratura ambiente durante toda la noche. Luego carbonato adieron, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura etato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de almuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se tografía rápida en gel de sílice para dar el compuesto del

ropil-4-[4-(metoximetil)-1-piperidil]pirazol[3,4-b]piridina-6-

A una suspensión de etil 3-isopropil-4-[4-(metoximetil) mg, 0,28 mmol, 1,0 equiv) en DMF anhidro (2 mL) baj mg, 0,34 mmol, 1,2 equiv) y luego (bromometil)ciclobuta de reacción se agitó a temperatura ambiente durante t 1,2 equiv) y yoduro de potasio (5 mg, 0,028 mmol, 0 temperatura ambiente por 24 h. La mezcla se particion acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lav concentraron al vacío. La mezcla cruda se purificó p gradiente de heptano/acetato de etilo desde 100/0 hast

Método I7: Acoplamiento cruzado para pirazol

Síntesis ilustrativa de E157: etil 3-isopropil-4-[4-(me b]piridina-6-carboxilato

eridil]-1H-pirazol[3,4-ó]piridina-6-carboxilato E148 (100 sfera de nitrógeno se añadió carbonato de potasio (47 S: 17247-58-4, 35 pL, 0,31 mmol, 1, 1 equiv). La mezcla noche. Luego carbonato de cesio (111 mg, 0,34 mmol, uiv) se añadieron, y la mezcla de reacción se agitó a agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con con salmuera, se secaron sobre MgSCM, se filtraron y se matografía rápida en gel de sílice (sistema eluyente: 5) para dar el compuesto del título.

etil)-1-piperidil]-1-(1-metil-6-oxo-piridazin-3-il)pirazol[3,4-

Una suspensión de etil 3-isopropil-4-[4-(metoximetil)-1-0,28 mmol, 1,0 equiv) en tolueno anhidro (1 mL) se des por 5 minutos. Luego hasta esta suspensión se añadió 0,31 mmol, 1,1 equiv), carbonato de cesio (365 mg, 1,12 mmol, 0,1 equiv), y acetato de paladio(II) (CAS 3375 nuevamente con nitrógeno a temperatura ambiente por la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se concen etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. L secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al gel de sílice (sistema eluyente: gradiente de heptano/ac del título.

Síntesis ilustrativa de E510: metil 3-ciclobutil-1-[3-(diflu b]piridina-6-carboxilato

il]-1H-pirazol[3,4-ó]piridina-6-carboxilato E148 (100 mg, có con nitrógeno (burbujeando) a temperatura ambiente mo-2-metil-piridazin-3-ona (CAS 1123169-25-4, 58 mg, l, 4,0 equiv), Xantphos (Ca S 161265-03-8, 16 mg, 0,028 3 mg, 0,014 mmol, 0,05 equiv). La mezcla se purgó inutos, y luego la mezcla se agitó a reflujo durante toda vacío. El residuo se particionó entre agua y acetato de es orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se La mezcla cruda se purificó por cromatografía rápida en de etilo desde 100/0 hasta 0/100) para dar el compuesto

toxi)fenil]-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-

Una mezcla purgada con nitrógeno de tris(dibencilid butil(2',4',6'-triisopropil-3,4,5,6-tetrametil-[1,1'-bifenil]-2-il por 20 minutos y luego se añadió a una mezcla purgada 1-il]-1H-pirazol[3,4-ó]piridina-6-carboxilato (0,1760 g, 0, etona)dipaladio(0) (0,0193 g, 0,021 mmol), y di-terc-a (0,0251 g, 0,052 mmol) en tolueno (2,2 mL) se agitó itrógeno de metil 3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidinmol, E509), 1-bromo-3-(difluorometoxi)benceno (0,1179 g, 0,529 mmol), y CS²CO³(0,2143 g, 0,658 mmol). La con agua, se extrajo con DCM (3 x 8 mL), se secó (Na en sílice (30-60% EtOAc/DCM hasta 4% MeOH/DCM) y para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, D 7,51 - 7,03 (m, 3H), 3,95 (dq, J = 18,1, 9,8, 8,5 Hz, 1H 2,53 - 2,48 (m, 4H), 2,46 - 2,28 (m, 2H), 2,12 - 1,88 (m,

Método I8: Acoplamiento de Buchwald

se calentó hasta 70 °C durante toda la noche, se diluyó , y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía metió a cromatografía nuevamente (2,5-4% /PrOH/DCM) cfe) ó ppm 8,28 - 8,16 (m, 2H), 7,58 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 8 (s, 3H), 3,63 - 3,48 (m, 6H), 2,91 (t, J = 11,9 Hz, 2H), ,63 (td, J = 13,1, 12,6, 6,4 Hz, 2H).

Una suspensión de etil 1-(3-bromofenil)-3-isopropil-4-( equiv), Xphos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 0,1 equiv) y anhidro se desgasificó con argón (burbujeando) a temp y la mezcla se purgó con argón a temperatura ambient 30 minutos hasta 24 h. La mezcla de reacción se c diclorometano y se filtró en una almohadilla de Celpure dos fases del filtrado se separaron. La capa acuosa se e lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtr título a partir de la mezcla cruda ya sea por precipitaci sílice.

Síntesis ilustrativa de E002: etil 1-[3-(azetidincarboxilato

rfolinofenil)pirazol[3,4-ó]piridina-6-carboxilato E001 (1,0 utóxido de sodio (CAS: 865-48-5, 1,3 equiv) en tolueno ambiente por 15 minutos. Amina (1,3 equiv) se añadió, 2 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C por tró al vacío, y el residuo se particionó entre agua y . Los sólidos se lavaron con diclorometano y agua, y las con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se y se concentraron al vacío. Se obtuvo el compuesto del or purificación mediante cromatografía rápida en gel de

il]-3-isopropil-4-(4-morfolinofenil)pirazol[3,4-b]piridina-6-

Una suspensión de etil 1-(3-bromofenil)-3-isopropil-4-mg, 0,115 mmol, 1,0 equiv), Xphos Pd G1 (CAS 102820 (CAS: 865-48-5, 14 mg, 0,149 mmol, 1,3 equiv) en tolue temperatura ambiente por 15 minutos. Azetidina (13 j L argón a temperatura ambiente por 2 minutos. La mezcl reacción se concentró al vacío; el residuo se particionó de Celpure P65®. Los sólidos se lavaron con dicloromet acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgáni MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residu eluyente: gradiente de diclorometano/metanol desde 1 se filtró, se lavó con éter de dietilo y se secó al vacío pa rfolinofenil)pirazol[3,4-ó]piridina-6-carboxilato E001 (60 , 9 mg, 0,011 mmol, 0,1 equiv), y terc-butóxido de sodio hidro (1,2 mL) se desgasificó con argón (burbujeando) a 9 mmol, 1,3 equiv) se añadió, y la mezcla se purgó con eacción se agitó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de gua y diclorometano, y luego se filtró en una almohadilla agua, y las dos fases del filtrado se separaron. La capa ombinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre urificó por cromatografía rápida en gel de sílice (sistema asta 90/10). El sólido obtenido se suspendió en etanol, r el compuesto del título.

Método I9: Esterificación

Al ácido (1 equiv) ya sea en etanol o metanol a temperatur catalítica). La mezcla de reacción se sometió a reflujo p reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. La suspe o metanol y luego se secó al vacío. El sólido crudo se p eluyente: heptano/acetato de etilo) para dar el compuesto

Alternativamente, si no se forma no suspensión cuando se El residuo resultante se trató en diclorometano y se basific separaron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al o se purificó adicionalmente por cromatografía rápida en g

Síntesis ilustrativa de E001 etil 1-(3-bromofenil)-3-isopropil mbiente se añadió ácido sulfúrico concentrado (cantidad h por varios días (hasta 8 días). Luego la mezcla de ión resultante se filtró; el sólido se lavó con ya sea etanol ficó por cromatografía rápida en gel de sílice (sistema título.

ría la mezcla de reacción, el solvente se eliminó al vacío. on una solución saturada de NaHCO3. Las dos fases se s fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, cío para dar el compuesto del título que se usó como tal e sílice.

(4-morfolinofenil)pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

Ácido sulfúrico concentrado (0,23 mL) se añadió a una sus mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se s enfrió hasta la temperatura ambiente, y la suspensión obte El sólido residuo se purificó por cromatografía en gel de síli compuesto del título.

Método I10: Acoplamiento de Buchwald en el enlace de ari nsión de A242 (2,56 g, 4,9 mmol) en etanol absoluto (64 tió a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se a se filtró. La torta se lavó con etanol y se secó al vacío. (heptano/acetato de etilo 100/0 hasta 70/30) para dar el

A la amina (desde 1,3 hasta 2 equiv), E010 (1 equiv) y se añadió tolueno anhidro desgasificado. La mezcla de 56-5, 0,1 equiv) se añadió, y la mezcla se purgó nue temperatura que varía desde 90 °C hasta 110 °C por 1 almohadilla de tierra diatomácea. Los sólidos se lav concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó p del título.

Síntesis ilustrativa de E011: etil 4-[4-[3-(dimetil carboxilato

butóxido de sodio (CAS: 865-48-5, de 1,3 hasta 3 equiv) ción se purgó con argón, Xphos Pd G1 (CAS 1028206 ente con argón. La mezcla de reacción se agitó a una ta 24 h. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró en una con solvente orgánicos, y los filtrados combinados se omatografía rápida en gel de sílice para dar el compuesto

o)azetidin-1-il]fenil]-3-metil-1-fenil-pirazol[3,4-b]piridina-6-

A W,W-dimetilazetidin-3-amina hidrocloruro (CAS: 9356 mmol, 1 equiv) y terc-butóxido de sodio (CAS: 865 desgasificado (2 mL). La mezcla de reacción se purgó mmol, 0,1 equiv) se añadió y la mezcla se purgó nuev durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió y se f lavaron con tolueno, acetato de etilo y diclorometano, y se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice (dic

Método I11: Acilación de amina

Síntesis de E176: metil 4-[(1-acetil-4-piperidil)metoxi]-1-8, 40 mg, 0,194 mmol, 1,3 equiv), E010 (100 mg, 0,23 , 57 mg, 0,598 mmol, 2,6 equiv) se añadió tolueno argón, Xphos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 17 mg, 0,023 te con argón. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C en una almohadilla de tierra diatomácea. Los sólidos se iltrados combinados se concentraron al vacío. El residuo etano/metanol 98/2) para dar el compuesto del título.

orofenil)-3-isopropil-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

A E177 (0,1 g, 0,23 mmol, 1 equiv) en diclorometano an (CAS 75-36-5, 19 ^|jL, 0,28 mmol, 1,2 equiv) seguido p reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La m fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con dic salmuera, se secaron sobre MgSCM, se filtraron y se cromatografía rápida en gel de sílice (sistema eluyente: para dar el compuesto del título.

Síntesis de E178: metil 1-(4-fluorofenil)-3-isopropilcarboxilato

(2 mL) a temperatura ambiente se añadió acetil cloruro etilamina (47 j L, 0,345 mmol, 1,5 equiv). La mezcla de de reacción se diluyó con diclorometano y agua. Las dos etano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con entraron al vacío. El residuo resultante se purificó por nte de heptano/acetato de etilo desde 100/0 hasta 0/100)

-metoxicarbonil-4-piperidil)metoxijpirazol[3,4-b]piridina-6-

A E177 (0,1g, 0,23 mmol, 1 equiv) en diclorometano anh de metilo (CAS: 79-22-1, 19 pL, 0,28 mmol, 1,2 equiv) mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente p agua. Las dos fases se separaron, y la fase acuosa se e lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSÜ4, se filtrar por cromatografía rápida en gel de sílice (sistema eluye 50/50) para dar el compuesto del título.

Síntesis de E042: etil 4-(4-acetamidofenil)-1-(3,5-difluor carboxilato

(2 mL) a temperatura ambiente se añadió cloroformoato uido por trietilamina (47 pL, 0,345 mmol, 1,5 equiv). La h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó gradiente de heptano/acetato de etilo desde 100/0 hasta

il)-3-(1-metoxicarbonilazetidin-3-il)pirazol[3,4-b]piridina-6-

Diisopropiletilamina (0,045 mL, 0,26 mmol, 2,0 equiv) y equiv) se añadieron a una solución de E043 (65 mg, 0 ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y 0,13 mmol, 1,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó diclorometano y agua. La fase orgánica se separó, se la El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice título.

Síntesis de E129: metil 3-ciclobutil-4-(1-metoxicarbo pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

dimetilamino)piridina (CAS 1122-58-3, 3 mg, 0,026, 0,2 mmol, 1 equiv) en diclorometano (1 mL) a temperatura ñadió cloroformoato de metilo (CAS: 79-22-1, 0,010 mL, peratura ambiente por 45 min luego se particionó entre on agua, se secó sobre MgSCM, se filtró y se concentró. M/MeOH: 100/0 hasta 93/7) para dar el compuesto del

,3a,4,6,7,7a-hexahidro-2H-pirrol[3,2-c]piridin-5-il)-1-fenil-

A E130 (31 mg, 0,073 mmol, 1 equiv) en diclorometano mmol, 3 equiv) seguido por cloroformoato de metilo (CAS: se agitó a temperatura ambiente por 1,5 h. La mezcla de se separaron, y la fase acuosa se extrajo con dicloro salmuera, se secaron sobre MgSCM, se filtraron y se c cromatografía rápida en gel de sílice (sistema eluyente: para dar el compuesto del título.

Síntesis de E132: metil 4-(1-acetil-3,3a,4,6,7,7a-hexa b]piridina-6-carboxilato

idro (0,5 mL) a 0 °C se añadió trietilamina (31 |jL, 0,219 -22-1,7 j L, 0,088 mmol, 1,2 equiv). La mezcla de reacción cción se diluyó con diclorometano y agua. Las dos fases tano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con centraron al vacío. El residuo resultante se purificó por clorometano/metanol, gradiente desde 100/0 hasta 98/2)

ro-2H-pirrol[3,2-c]piridin-5-il)-3-ciclobutil-1-fenilpirazol[3,4-

A E130 (31 mg, 0,073 mmol, 1 equiv) en diclorometano a seguido por acetil cloruro (CAS 75-36-5, 5 j L, 0,088 mm ambiente por 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánic MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residu sílice (sistema eluyente: diclorometano/metanol, gradient

Método 112: Sustitución nucleofílica

idro (2 mL) a 0 °C se añadió (31 j L, 0,219 mmol, 3 equiv) 1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura lorometano y agua. Las dos fases se separaron, y la fase combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre resultante se purificó por cromatografía rápida en gel de esde 100/0 hasta 96/4) para dar el compuesto del título.

A una solución del producto intermedio de éster (1,0 equi 3,0 equiv) y K²CO³(3,0 equiv). La mezcla de reacción se se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió en combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobr resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice

Síntesis ilustrativa de E110: etil 3-isopropil-4-(4-metoxi carboxilato

en DMSO anhidro, se añadieron la amina (desde 2,0 hasta itó a 100 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción a y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas gSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo dar el compuesto del título.

piperidil)-1-(2-pirrolidin-1-il-4-piridil)pirazol[3,4-b]piridina-6-

A una solución de etil 1-(2-fluoro-4-piridil)-3-isopropil-4-(50 mg, 0,11 mmol, 1,0 equiv) en DMSO anhidro (1 mL), (46 mg, 0,33 mmol, 3,0 equiv). La mezcla de reacción se se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió en combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobr crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice (hepta del título.

Método I13: Alquilación-O del pirazol

Ci-Ce alquil yoduro, yoduro heterociclico,

C3-C« cicloalquil yodu metoxi-1-piperidil)pirazol[3,4-ó]piridina-6-carboxilato E111 ñadieron pirrolidina (18 pL, 0,22 mmol, 2,0 equiv) y K²CO³itó a 100 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción a y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas gSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo /acetato de etilo: 100/0 hasta 40/60) para dar el compuesto

i -Cb alquil

eterociclico

3-C6 cicloalquiloProducto intermedio E153 (1,0 equiv), el alquil yoduro (d 5,7 equiv) se cargó en un vial sellado. NMP se añadió, y 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temper Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y s se usó como tal o se purificó por cromatografía rápida e

Síntesis ilustrativa de E152: etil 3-[(1-terc-butoxicar pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

e 3 hasta 5,7 equiv) y carbonato de cesio (desde 3 hasta vial se selló. La mezcla de reacción se agitó a 130 °C por ra ambiente y se particionó entre agua y acetato de etilo. tato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron ncentraron al vacío para dar el compuesto del título que l de sílice.

il-4-piperidil)oxi]-4-[6-(4-ciano-1-piperidil)-3-piridil]-1-fenil-

Producto intermedio E153 (110 mg, 0,23 mmol), A/-Boc-4 equiv) y carbonato de cesio (430 mg, 1,32 mmol, 5,7 eq y el vial se selló. La mezcla de reacción se agitó a 130 temperatura ambiente y se particionó entre agua y acetat con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cro desde 100/0 hasta 2:1) para dar el compuesto del título.

Método I14: Reacción de Mitsunobu

do-piperid¡na (CAS: 301673-14-3, 410 mg, 1,32 mmol, 5,7 se cargaron en un vial sellado. NMP (2,9 mL) se añadió, durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta la e etilo. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo aron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron grafía de gel de sílice (heptano/acetato de etilo: gradiente

Azodicarboxilato de diisopropilo (CAS: 2446-83-5, 0,60 hasta una solución agitada del producto intermedio feno de 1,5 hasta 2,0 equiv) y trifenilfosfina (CAS: 603-35-0, 1 mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente po la muestra cruda resultante se purificó por cromatogr heptano/acetato de etilo) para producir el compuesto del

Síntesis ilustrativa de: E183 etil 1-[(2,4-dimetoxif b]piridina-6-carboxilato

L, 3,075 mmol, 1,5 equiv) se añadió en forma de gotas P (1 equiv), tetrahidropiran-4-metanol (CAS: 14774-37-9, quiv) en tetrahidrofurano bajo atmósfera de nitrógeno. La hasta 3 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y de columna rápida en gel de sílice (sistema eluyente: lo.

)metil]-3-isopropil-4-(tetrahidropiran-4-ilmetoxi)pirazol[3,4-

Azodicarboxilato de diisopropilo (CAS: 2446-83-5, 0,60 hasta una solución agitada de h P06 (820 mg, 2,05 mmo mmol, 2,0 equiv) y trifenilfosfina (CAS: 603-35-0, 806 m atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agit volátiles se eliminaron bajo presión reducida, y la muestr gel de sílice eluyendo con n-heptano/acetato de etilo de

Método I15: Eliminación del grupo de dimetoxibencilo , 3,075 mmol, 1,5 equiv) se añadió en forma de gotas trahidropiran-4-metanol (CAS: 14774-37-9, 477 mg, 4,1 075 mmol, 1,5 equiv) en tetrahidrofurano (20 mL) bajo emperatura ambiente durante 1 hora. Los compuestos uda se purificó por cromatografía de columna rápida en hasta 1/1 para producir el compuesto del título.

Ácido trifluoroacético o una mezcla de diclorometano dimetoxifenil)metil]pirazol[3,4-ó]piridina. La mezcla de r Luego el compuesto del título se aisló por precipitación después de la eliminación de compuestos volátiles y se u solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. L diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavar concentraron al vacío para dar el compuesto del títul cromatografía de gel de sílice.

Alternativamente la mezcla de reacción se concentró al una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavar concentraron al vacío que se usó como tal o se purificó p

Síntesis ilustrativa de compuesto E055: etil 3-isopropil-4cido trifluoroacético se añadió a el compuesto (2,4-ón se agitó a temperatura ambiente por varias horas. ter de dietilo directamente de la mezcla de reacción o mo tal o se trató en diclorometano y se basificó con una ases se separaron y la fase acuosa se extrajo con on salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se e se usó como tal o se purificó adicionalmente por

. El residuo se trató en diclorometano y se basificó con s fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con on salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se ecipitación o por cromatografía rápida en gel de sílice.

orfolinofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

Ácido trifluoroacético (4,24 mL, 55,4 mmol, 71 equiv) se de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h que se agitó vigorosamente por 5 minutos. La suspensi sólido se particionó entre diclorometano y una solución agitó. La suspensión se filtró, y los sólidos se lavaron co fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases o concentró al vacío para producir el compuesto del título

Método I16: Acoplamiento de Ullmann

Síntesis de E171: etil 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-(tetr dió al compuesto E056 (424 mg, 0,78 mmol). La mezcla Éter de dietilo (20 mL) se añadió a la mezcla de reacción sultante se filtró, y la torta se lavó con éter de dietilo. El da de hidrogenocarbonato de sodio y vigorosamente se lorometano. Las dos fases del filtrado se separaron, y la cas combinadas se secaron sobre MgSO⁴, se filtró y se se usó sin purificación adicional.

piran-4-ilmetoxi)pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

Una solución desgasificada de frans-W,W-dimetil-1,2-cicl y 1-fluoro-4-yodobenceno (CAS: 352-34-1,0,007 mL, 0, de E172 (30 mg, 0,08 mmol), K³PO⁴(35 mg, 0,167 mm selló y la mezcla de reacción se agitó a 110 °C por 16 ambiente y se particionó entre agua y acetato de etilo. se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromato 100/0/0 hasta 0/70/30) para dar el compuesto del título.

Método I17: Alquilación-O de pirazol

Síntesis de compuesto E090: isopropil 3-isopropoxi-4-(4 ano (CAS: 67579-81-1,0,002 mL, 0,01 mmol, 0,15 equiv) mol, 0,7 equiv) en tolueno (2 mL) se añadió a una mezcla 0 equiv) y Cul (1 mg, 0,005 mmol, 0,07 equiv). El vial se s. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura se orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y de gel de sílice (diclorometano/heptano/acetato de etilo:

folinofenil)-1-fenil-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

A una solución de A256 (330 mg, 0,79 mmol) y 2-yodopr anhidro (4 mL) se añadió carbonato de cesio (775 mg, °C por ¹⁶horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta l una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró al vacío. El res petróleo/acetato de etilo: 80/20 hasta 70/30) para dar el

Síntesis del producto intermedio E504: metil 4-(4-bromo ⁶-carboxilato

o (CAS 75-30-9, 0,19 mL, 1,90 mmol, 2,4 equiv) en NMP mmol, 3,0 equiv), y la mezcla de reacción se agitó a 130 peratura ambiente y se particionó entre diclorometano y fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó se purificó por cromatografía de gel de sílice (éter de puesto del título.

-1-ciclohexil-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-

A una solución que contiene metil 4-(4-bromofenil)-1-ci mmol, E503) se añadió bromuro de isopropilo ([75-26-mmol), y la mezcla resultante se agitó bajo N2 a 60 °C acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmue cromatografía de columna usando un gradiente de éter del título.

Síntesis del producto intermedio E505: metil 4-(4-brom carboxilato

xil-3-hidroxi-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato (30,5 73 mL, 61,1 mmol) y carbonato de cesio (2,70 g, 8,28 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con x) y se concentró. El residuo obtenido se purificó por tróleo/EtOAc (95/5 hasta 90/10) para dar el compuesto

)-3-(ciclobutiloxi)-1-ciclohexil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-

A una solución que contiene metil 4-(4-bromofenil)-1-ci mmol, E503) se añadió bromuro ciclobutilo ([4399-47-7 mmol), y la mezcla resultante se agitó bajo N2 a 60 °C acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmue cromatografía de columna usando un gradiente de éter del título.

Método I18: Método general para animación reductiva xil-3-hidroxi-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato (5,52 4 mL, 11,0 mmol) y carbonato de cesio (5,40 g, 11,0 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con x) y se concentró. El residuo obtenido se purificó por tróleo/EtOAc (95/5 hasta 90/10) para dar el compuesto

Una suspensión de cetona (1 eq), amina (1,5 hasta 3 temperatura ambiente por 5 minutos. Ácido acético (1 continuó por 30 minutos. T riacetoxiborohidruro de sodio horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometa La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de so usó como tal o se purificó por cromatografía de columna trietilamina (1 hasta 2 eq) en diclorometano se agitó a 2 eq) se añadió, y la agitación a temperatura ambiente sta 3 eq) se añadió luego, y la agitación continuó por 20 se lavó con una solución saturada acuosa de NaHCO3. e concentró bajo presión reducida. La muestra cruda se a.

Síntesis ilustrativa de E354: metil 3-ciclobutil-1-(4-fl pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

rofenil)-4-{4-[2-(metoximetil)morfolin-4-il]piperidin-1-il}-1H-

Una suspensión de E353 (0,1 g, 0,24 mmol), 2-(metoxime (33 pL, 0,24 mmol) en diclorometano (2 mL) se agitó a te mmol) se añadió, y la agitación a temperatura ambiente co de sodio (76 mg, 0,35 mmol), y la agitación continuó diclorometano (3 mL) y se lavó con una solución satura usando un separador de fase y se concentró al vacío par

Método I19: Método general para la eliminación reductiva morfolina ([156121-15-2], 63 mg, 0,47 mmol) y trietilamina ratura ambiente por 5 minutos. Acético ácido (21 pL, 0,35 nuó por 30 minutos. Luego se añadió triacetoxiborohidruro rante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acuosa de NaHCO3 (2 mL). La fase orgánica se separó ar el compuesto del título.

benciloxicarbonilo

Una solución de la amina protegida con benciloxicarboni (0,1 eq) se añadió y la mezcla se puso bajo presión de noche a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a travé se usó como tal o se purificó por cromatografía de colum

Método I23: Método general para oxidación

(1 eq) en metanol se enjuagó con N². Luego, 10% Pd/C rógeno con un balón. Después de agitar durante toda la e tierra diatomácea, y el filtrado se concentró. El residuo rápida.

Periodinano de Dess Martin (1 hasta 2 eq) se añadió a t (1 eq) en diclorometano. Después de 0,5 hasta 2 horas solución de 20% Na2S2O3 en agua y una solución saturad por 30 minutos. La fase orgánica se separó, se secó s reducida para dar el compuesto del título. El compuesto columna rápida.

Síntesis de compuesto E353: Metil 3-ciclobutil-1-(4-carboxilato

peratura ambiente hasta una solución agitada de alcohol a mezcla de reacción se diluyó con diclorometano. Una cuosa de NaHCO3 (1:1) se añadió y la agitación continuó e sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión uede usarse como tal o purificado por cromatografía de

orofenil)-4-(4-oxopiperidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-

Periodinano de Dess Martin (4 g, 9,4 mmol) se anadio (3,6 g, 8,6 mmol) en diclorometano (40 mL). Después de (50 mL). Una solución acuosa de 20% Na2S2O320% y añadieron, y la agitación continuó por 30 minutos. La fas y se concentró bajo presión reducida para dar el compu

Método I24: Acoplamiento de aminas

mperatura ambiente hasta una solución agitada de E352 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano a solución saturada acuosa de NaHCO3 (1:1, 50 mL) se rgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró del título.

EDC^HCl ([25952-538], 1,2 equiv) se añadió a tempe carboxílico (1 equiv), amina (4 equiv) y 4-(dimetilamino) reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. purificó cromatografía de columna rápida eluyendo con compuesto deseado.

Síntesis ilustrativa de E439: etil 4-{4-[5-(terc-but ciclohexil-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6ura ambiente hasta una solución de agitación de ácido ina ([1122-58-3], 2 equiv) en diclorometano. La mezcla de solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se etato de etilo/n-heptano y/o DCM/MeOH para producir el

icarbonil)hexahidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboni]fenil]-1-boxilato

EDC^HCl ([25952-538], 18 mg, 74 pmol) se añadió a te mg, 62 pmol), ferc-butil hexahidropirrol[3,4-c]p¡rrol-2( eratura ambiente hasta una solución agitada de E438 (30 )-carbox¡lato ([141449-85-6], 52 mg, 248 pmol) y 4-(dimetilamino) piridina ([1122-58-3], 17 mg, 124 pmol) e temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se cromatografía de columna rápida eluyendo con acetato d Síntesis ilustrativa de E441: etil 1-ciclohexil-4-[4-[3-(di pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

diclorometano (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a centró bajo presión reducida. El residuo se purificó por tilo/n-heptano para producir el compuesto del título.

tilamino)azetidina-1-carbonil]fenil]-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-

EDC^HCl ([25952-538], 24 mg, 125 pmol) se añadió a te mg, 89 pmol), hidrocloruro W,W-dimetilazetidin-3-amina pmol) y 4-(dimetilamino)piridina ([1122-58-3], 24 mg, 196 agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezc por cromatografía de columna rápida eluyendo con acetat el compuesto del título.

Método I25: Desprotección de terc-Butoxicarbonilo (Boc) eratura ambiente hasta una solución agitada de E438 (40 35670-07-8], 49 mg, 358 pmol), trietilamina (50 pL, 358 ol) en diclorometano (15 mL). La mezcla de reacción se se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó e etilo/DCM/MeOH (100/0/0 hasta 0/90/10) para producir

A una solución de la Amina protegida con Boc (1 eq) en mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hast preparó diluyendo la mezcla de reacción con DCM seguid La fracción orgánica se secó sobre sulfato de sodio, s compuesto del título. Alternativamente, la mezcla de compuesto del título crudo puede usarse como tal sin pur

Síntesis ilustrativa de compuesto E043: etil 4-(4-a b]piridina-6-carboxilato

lorometano a 0 °C, se añadió TFA (76-05-1, 5-20 eq). La que se completó la desprotección. La mezcla can be se or lavando con una solución saturada acuosa de NaHCO3. filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar el cción puede concentrarse bajo presión reducida, y el ación adicional.

amidofenil)-3-(azetidin-3-il)-1-(3,5-difluorofenil)pirazol[3,4-

Ácido trifluoroacético (1,0 mL, 13,0 mmol, 33 equiv) se diclorometano (5,0 mL). La mezcla de reacción se agitó se particionó entre diclorometano y una solución satu separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró

Síntesis ilustrativa de compuesto E130: metil 4-(1,2,3, pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

a 0 °C a una solución de E044 (230 mg, 0,39 mmol) en peratura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se ar el compuesto del título.

,7,7a-octahidropirrol[3,2-c]piridin-5-il)-3-ciclobutil-1-fenil-

Una solución de 4 M HCl en dioxano (0,245 mL, 0,98 solución de E131 (130 mg, 0,24 mmol) en dioxano (2,0 durante 16 horas. Se añadió 4 M HCl en dioxano (0,1 agitó a temperatura ambiente por 48 horas. La mezc diclorometano y una solución saturada de hidrogenoca Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el co

Método I26: Animación reductiva para instalar un grupo l, 4,0 equiv) se añadió a temperatura ambiente a una La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 4 mmol, 1,7 equiv) adicional, y la mezcla de reacción se reacción se concentró al vacío y se particionó entre to de sodio. La fase orgánica se separó, se secó sobre to del título.

ropilo

La amina (1 eq) se mezcló con (1-etoxiciclopropoxi)trim eq) en una mezcla de THF/MeOH (1/1). La mezcla re enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, la reacció se añadió, y la mezcla se agitó por otros 15 minutos. D se secó y se concentró para dar el compuesto del título.

Síntesis ilustrativa de compuesto E465: metil 3-ciclobutil 1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

no ([27374-25-0], 2 eq), AcOH (1,6 eq) y NaBHaCN (1,5 te se agitó durante toda la noche a 50 °C. Después de activó por la adición de agua. Luego, 1 M NaOH solución s de la disolución con DCM, la capa orgánica se separó,

(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)piperidin-1-il]-1 -(4-fluorofenil)-

Metil 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(piperazin-1-il)pipe mmol, E498) se mezcló con (1-etoxiciclopropoxi)trimetil mmol) y cianoborohidruro de sodio ([25895-60-7], 38 m mezcla resultante se agitó durante toda la noche a 50 ° la reacción se inactivó por la adición de agua. Luego, 1 minutos. Después de la disolución con DCM, la capa org del título.

Método I27: Alquilación de amina

1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato (200 mg, 0,41 ([27374-25-0], 163 pL, 0,81 mmol), AcOH (26 pL, 0,65 1 mmol) en una mezcla de THF/MeOH (1/1, 1 mL). La spués de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, H solución se añadió, y la mezcla se agitó por otros 15 se separó, se secó y se concentró para dar el compuesto

La amina (1 eq) se mezcló con 1-bromo-2-metoxietan resultante se calentó a reflujo durante toda la noche a siguiente etapa

Método I28: Amino-carbonilación

82-24-2], 1,1 eq) y K²CO³(2 eq) en MeCN. La mezcla . Después de enfriar, la mezcla se usa como tal en la

A es CH o N

En un Reactor Parr, el arilbromuro (1 eq) se mezcló con dioxano. Una presión de CO de 5 bars se aplicó y concentración dio un residuo que se disolvió nuevament se concentró para dar un residuo que se usa como tal e

Síntesis ilustrativa de compuesto E474: metil 1-ciclohe 1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

mina (2 eq), EfeN (4 eq) y Xantphos Pd G3 (0,03 eq) en zcla se calentó a 100 °C durante toda la noche. La DCM. La extracción con agua dio una fase orgánica que iguiente etapa.

4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil]-3-[(propan-2-il)oxi]-

Un Reactor Parr se cargó con E504 (0,50 mmol, 250

173 mg) y [(4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) mmol, 14 mg). El reactor se evacuó y se volvió a llenar c 8 mL/mmol, 4 mL) se añadieron, y la mezcla de reacció durante toda la noche. La mezcla de reacción se c diclorometano. La fase orgánica se secó y se concentró en la siguiente etapa.

Método I29: Acoplamiento alternativo de Buchwald en el -metilpiperazina dihidrocloruro ([34352-59-5], 1,0 mmol, -amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) metanosulfonato] (0,015 , Et3N (4,0 equiv, 2,0 mmol, 279 pL) y 1,4-dioxano (seco, calentó hasta 100 °C bajo una atmósfera de CO (5 bar) tró al vacío, y el residuo se particionó entre H²O y cío para dar el compuesto del título que se usó como tal

ce de arilo

Un tubo se cargó con el arilbromuro (1 eq). La amina fenetilamina (1:1 Solvato de MTBE, 0,1 eq), NaOtBu (1, atmósfera de N²y se agitó a 100 °C. Luego, la mezcla cítrico hasta pH 3-4. La extracción con DCM dio el produc Durante este método, es posible que ocurra la hidrólisis

Síntesis ilustrativa de compuesto E502: metil 1-cicl pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

eq) se añadió junto con (RuFos) paladio(II) cloruro de en dioxano. La suspensión resultante se puso bajo una luyó con agua y se acidificó con una solución 1 N ácido udo que se usó como tal o se purificó por cromatografía. al del éster hasta el ácido correspondiente.

il-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-

Un tubo se cargó con el E504 (100 mg, 0,21mmol). 1-M con (RuFos) cloruro de paladio(II)-fenetilamina (1:1 Sol mmol) en dioxano (1 mL). La suspensión resultante se mezcla se diluyó con agua y se acidificó con una solució dio el compuesto del título que se usó como tal. Se observ

Método I30: Animación reductiva alternativa

iperazina ([109-01-3], 28pL, 0,25 mmol) se añadió junto de MTBE, 17 mg, 0,02 mmol), y NaOtBu (25 mg, 0,25 bajo a atmósfera de N²y se agitó a 100 °C. Luego, la 1 N ácido cítrico hasta pH 3-4. La extracción con DCM hidrólisis parcial del éster hasta el ácido correspondiente.

Una solución de la amina (1 eq), la cetona (2 eq) triacetoxiborohidruro de sodio ([56553-60-7], 2 eq) se aña a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla se dil La fase orgánica se concentró para dar la amina alquilad

Ejemplo ilustrativo de compuesto E469:

diazaspiro[5,5]undecan-3-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-c OH (1,5 eq) en DCM se enfrió hasta 0 °C. Luego, n porciones, y la reacción se agitó durante toda la noche con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. e se usó como tal o se purificó por cromatografía.

etil 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[9-(oxetan-3-il)-3,9-ilato

Una solución del metil 3-c¡clobut¡l-4-(3,9-d¡azasp¡ro carboxilato (200 mg, 0,42 mmol, E500), 3-oxetanona ([6 se enfr¡ó a 0 °C. Luego, tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o ([ reacc¡ón se ag¡tó durante toda la noche a temperatura a de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La fase orgán¡ca se

Método I31: Síntes¡s de carbamato

ndecan-3-¡l)-1-(4-fluorofen¡l)-1H-p¡razol[3,4-ó]p¡r¡d¡na-6-1-0], 54 pL, 0,84 mmol) y AcOH (36 pL) en DCM (3 mL) 3-60-7], 178 mg, 0,84 mmol) se añad¡ó en porc¡ones y la te. Poster¡ormente, la mezcla se d¡luyó con soluc¡ón sat. ró para dar el compuesto del título.

A una soluc¡ón de la am¡na (1 eq) en DCM se añad¡ó tr¡ eq). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durant soluc¡ón saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM.

usó como tal o se pur¡f¡có por cromatografía.

Ejemplo ¡lustrat¡vo de compuesto E486: met¡l 3 ¡ljp¡per¡d¡n-1-¡l]-1H-p¡razol[3,4-b]p¡r¡d¡na-6-carbox¡lato m¡na (2 eq) y luego cloroformoato de met¡lo ([79-22-1], 2 a la noche. Luego, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con és de la concentrac¡ón, el carbamato que se obtuvo se

butil-]-(4-fluorofenil)-4-{4-[4-(metoxicarbonil)piperazin-1-

A una soluc¡ón del E498 (118 mg, 0,239 mmol) en DC cloroformoato de met¡lo (37pL, 0,478 mmol). La mezcla s la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con soluc¡ón saturada de se obtuvo el compuesto del título que se usó como tal.

mL) se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (67 pL, 0,478 mmol) y luego tó a temperatura amb¡ente durante toda la noche. Luego, CO3 y se extrajo con DCM. Después de la concentrac¡ón, Método I32: Síntesis de amida usando cloruro de acetilo

A una solución de la amina (1 eq) en DCM se añadió trim La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la saturada de NaHCO3 se extrajo con DCM. Después de la purificó por cromatografía.

Ejemplo ilustrativo de compuesto E487: metil 4-[4-(4-aceti pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

amina (2 eq) y luego cloruro de acetilo ([75-36-5], 2 eq). che. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con solución centración, la amida que se obtuvo se usó como tal o se

perazin-1-il)piperidin-1-il]-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-1H-

A una solución del E498 (118 mg, 0,239 mmol) en DCM cloruro de acetilo ([75-36-5], 0,478 mmol). La mezcla se a la reacción se diluyó con solución saturada de NaHCO3 y s el compuesto del título que se usó como tal.

Método 134: Animación reductiva en aldehidos

mL) se añadió trietilamina (67 j L, 0,478 mmol) y luego a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego, xtrajo con DCM. Después de la concentración, se obtuvo

A es -O-C¹-C⁶alquilo o -NHS(O)²R5

Una suspensión de amina hidrocloruro o base libre (1 ha dicloroetano se agitó a temperatura ambiente por 10 min equiv), y ácido acético (0,6 hasta 4 equiv) se añadieron suc por 20 horas. Los reactivos de partida pueden añadirse has se diluyó con DCM, se lavó con una solución saturada acu y un amortiguador de fosfato (pH 6,2). La fase orgánica s reducida. El residuo se usó como tal o se purificó por cro 2 equiv) y trietilamina (desde 1 hasta 2 equiv) en 1,2-s. Aldehido (1 equiv), triacetoxiborohidruro de sodio (2 ivamente, y la agitación a temperatura ambiente continuó que se observe la conversión total. La mezcla de reacción de NaHCO3 y/o una solución saturada acuosa de NH4Cl ecó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión tografía de columna rápida para producir el compuesto con amina reducida.

Síntesis ilustrativa de E426: etil 1-ciclohexil-4-(4-{[3-( pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

etilamino)azetidin-1-il]metil}fenil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-

Una suspensión de 3-(dimetilamino)azetidina dihidroclor 248 pmol) en 1,2-dicloroetano (2 mL) se agitó a tempera pmol), triacetoxiborohidruro de sodio (53 mg, 248 p sucesivamente, y la agitación a temperatura ambiente c DCM y se lavó con una solución saturada acuosa de Na sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo s rápida eluida con acetato de etilo/n-heptano para producir

Síntesis de E199: metil 4-(4-azidofenil)-1-[3-(dimetilamino ([124668-49-1], 17 mg, 124 pmol) y trietilamina (35 pL, a ambiente por 10 minutos. Aldehido E425 (54 mg, 124 ), y ácido acético (29 pL, 496 pmol) se añadieron inuó por 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 3. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de só como tal o se purificó por cromatografía de columna compuesto del título.

nil]-3-isopropil-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

Producto intermedio E074 (0,5g, 1,013 mmol, 1,0 equiv) equiv) se pusieron en un vial sellado. A 2:1 mezcla de eta Luego yoduro de cobre(I) (CAS 7681-65-4, 20 mg, 0,101 0,051 mmol, 0,05 equiv) y W,W-dimetiletilendiamina (CAS vial se selló. La mezcla de reacción se calentó bajo irr compuestos volátiles se eliminaron al vacío. El residuo ac se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se conc como tal.

Síntesis de E390: etil 3-ciclobutil-1-[2-(3,6-dihidro pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato y E391: etil 3-ciclobu 1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

cida de sodio (CAS 26628-22-8, 132 mg, 2,026 mmol, 2 y agua (2 mL) se añadió, y el vial se purgó con nitrógeno. ol, 0,1 equiv), ascorbato de sodio (CAS 134-03-2, 11 mg, 0-70-3, 45 pL, 0,405 mmol, 0,2 equiv) se añadieron, y el ación de microondas a 80 °C durante 45 minutos. Los o resultante se diluyó con acetato de etilo. Las dos fases etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con raron al vacío para dar el compuesto del título que se usó

-piran-4-il)piridin-4-il]-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1H-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-[2-(oxan-4-il)piridin-4-il]-

Etapa 1: E390: etil 3-ciclobutil-1-[2-(3,6-dihidro-2H-piran b]piridina-6-carboxilato

En un tubo sellado, una suspensión de E389 (110 mg, mg, 0,34 mmol), K³PO⁴(146 mg, 0,69 mmol) y Pd(Am agua (0,5 mL) se desgasificó con N²a temperatura am °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta la temp La muestra cruda se purificó por cromatografía de colu compuesto del título E390.

Etapa 2: E391: etil 3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)pipe carboxilato

Una suspensión de E390 (60 mg, 0,11 mmol) e hidróxi por 6 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celpu vacío, y el residuo se purificó por cromatografía de g compuesto del título E391.

Síntesis de E393: etil 3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)pipe iridin-4-il]-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-

mmol), pinacol éster 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico (72 l²([887919-35-9], 16 mg, 23 pmol) en dioxano (3 mL) y por 2 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 100 a ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. rápida eluida con acetato de etilo/n-heptano para dar el

-il]-1-[2-(oxan-4-il)piridin-4-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-

paladio sobre carbono (20 mg) en etanol se hidrogenó se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al sílice eluida con acetato de etilo/n-heptano para dar el

-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

Ácido trifluorometanosulfónico (860 mL, 10 mmol) se añ de E392 (1 g, 2 mmol) en diclorometano (10 mL). La me de NaHCO3 saturado acuoso y agua (1:1, 10 mL). La fas (95/5, 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se co concentraron bajo presión reducida para dar el compue

Síntesis de E402: etil 3-ciclobutil-1-(2-hidroxipiiridin-4 carboxilato

n forma de gotas a temperatura ambiente a una solución e reacción se agitó por 4 horas y se vertió en una mezcla osa se extrajo dos veces con diclorometano/isopropanol ron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se l título como un sólido incoloro.

[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-

Una suspensión de E401 (75 mg, 0,12 mmol) e hidróxido 20 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celpure® q al vacío para dar el compuesto del título E402.

Síntesis de E407: etil 3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperi carboxilato

paladio sobre carbono (10 mg) en THF se hidrogenó por lavó con diclorometano/metanol. El filtrado se concentró 1-il]-1-[2-(oxan-4-il)piridin-4-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-

Etapa 1: etil 3-ciclobutil-1 -[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4 b]piridina-6-carboxilato

En un tubo sellado, una suspensión de E406 (110 mg, 0 mg, 0,34 mmol), K³PO⁴(146 mg, 0,69 mmol) y Pd(Amf agua (0,5 mL) se desgasificó con N²a temperatura ambi °C durante 20 horas. La mezcla se enfrió hasta la te reducida. La muestra cruda se purificó por cromatografía dar el compuesto del título.

Etapa 2: etil 3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperi carboxilato

Una suspensión de etil 3-ciclobutil-1-[2-(3,6-dihidr pirazol[3,4-ó]piridina-6-carboxilato (54 mg, 0,94 mmol) e : 1, 10 mL) se hidrogenó por 6 horas. La mezcla de reac el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó po heptano para dar el compuesto del título, E407.

Síntesis de E413: metil 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-(pip iridin-4-il]-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1 -il]-1 H-pirazol[3,4-

mmol), pinacol éster 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico (72 l²([887919-35-9], 16 mg, 23 pmol) en dioxano (3 mL) y por 2 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 100 atura ambiente, y la mezcla se concentró bajo presión olumna rápida eluida con acetato de etilo/n-heptano para

1-il]-1-[2-(oxan-4-il)piridin-4-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-

-piran-4-il)piridin-4-il]-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-óxido de paladio sobre carbono (15 mg) en etanol/THF (1 se filtró con Celpure® que se lavó con acetato de etilo, y matografía de gel de sílice eluida con acetato de etilo/n-

in-4-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

Etapa 1: metil 4-[1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-te b]piridina-6-carboxilato

Una suspensión de metil 4-cloro-3-ciclobutil-1-(4-fluorof mmol, 1,0 equiv), ferc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2 286961-14-6, 3,6 g, 11,5 mmol, 2,0 equiv), K²CO³(2,4 g mg, 1,15 mmol, 0,2 equiv) en DMF anhidro (15 mL) se de La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 20 horas. en 150 mL de agua helada y se diluyó con acetato de nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas c de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo crudo de etilo: 100/0 hasta 80/20) para dar el compuesto del tí Etapa 2: metil 4-[1-(terc-butoxicarbonil)piperid carboxilato

Una suspensión de compuesto de la Etapa 1 (2,44 g, 4 1,2 g) en ácido acético (240 mL) se agitó a temperatur horas. La mezcla de reacción se filtró con Celpure® P6 concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por cr hasta 80/20) para dar el compuesto del título.

Etapa 3: metil 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-(piperidin-4-Metil 4-[1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-3-ciclobutil-5,4 mmol, 1 equiv) se disolvió en 4 M HCl en dioxan temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se conce de metanol y se vertió en éter de dietilo (500 mL). El pr bajo presión reducida para dar el compuesto del título, Síntesis de E430: metil 3-ciclobutil-4-(1,4-dioxaspiro[4,5 ropiridin-4-il]-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-

H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato (HP19, 2,0 g, 5,75 borolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato (CAS 5 mmol, 3,0 equiv) y Pd(dppf)Cl²(CAS: 72287-26-4, 939 ficó con nitrógeno a temperatura ambiente por 2 minutos.

ezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió Las dos fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo adas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato rificó por cromatografía de gel de sílice (heptano/acetato

l]-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-

mol, 1,0 equiv) y óxido de platino (IV) (CAS 1314-15-4, biente bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) por 20 s sólidos se lavaron con acetato de etilo, y el filtrado se grafía de gel de sílice (heptano/acetato de etilo: 100/0

-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

uorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato (2,75 g, mL, 162,2 mmol, 30 equiv), y la solución se agitó a ajo presión reducida. El residuo se disolvió en un mínimo do se filtró, se lavó con éter de dietilo y se secó a 40 °C

7-en-8-il)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

En un tubo sellado, una suspensión de HP02 (1 g, 2,92 borónico, ([680596-79-6], 1,01 g, 3,8 mmol), K³PO⁴(1,8 y SFos ([657408-07-6], 150 mg, 0,365 mmol) en toluen ambiente por 5 minutos. La mezcla de reacción se a Pd(OAc)²([3375-31-3], 330 mg, 0,14 mmol) adicional ), pinacol éster del ácido 1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-7-en-8-,77 mmol), Pd(OAc)²([3375-31-3], 330 mg, 0,14 mmol), mL) y agua (6 mL) se desgasificó con N²a temperatura temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron s ([657408-07-6], 150 mg, 0,365 mmol). La agitación a temperatura ambiente continuó por 20 horas. Pd(OAc)2 ( mg, 0,18 mmol) se añadieron nuevamente, y la mezcla reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se sucesivamente con agua y una solución saturada acuosa de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. rápida en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/n-he

Síntesis de E431: metil 3-ciclobutil-4-(1,4-dioxaspiro[4,5] 5-31-3], 165 mg, 0,07 mmol) y SFos ([657408-07-6], 75 reacción se calentó a 100 °C por 1 hora. La mezcla de yó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se lavó NaCl. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato esiduo crudo se purificó por cromatografía de columna o para dar el compuesto del título.

n-8-il)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

Una suspensión de E430 (823 mg, 1,85 mmol) e hidró THF/MeOH (25 mL, 2/1) se hidrogenó por 20 horas. La DCM. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se puri de etilo/n-heptano para dar el compuesto del título E431.

Síntesis de E432: metil 3-ciclobutil-1-[(3E,5Z)-hepta-1 carboxilato

de paladio sobre carbono ([12135-22-7], 280 mg) en cla de reacción se filtró con Celpure® que se lavó con por cromatografía de gel de sílice eluyendo con acetato

-trien-4-il]-4-(4-oxociclohexil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-

El éster, E431 (732 mg, 1,64 mmol), se disolvió en DCM temperatura ambiente. La solución se agitó por 48 hora solución saturada acuosa de NaHCO3. La fase orgánic concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatogra para dar el compuesto del título E432.

Síntesis de E438: ácido 4-{1-ciclohexil-6-(etoxicarbonil)-3 A (2,2 mL, 3 volúmenes) se añadió en forma de gotas a luego se diluyó con DCM. La mezcla se lavó con una separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se e gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/n-heptano

opan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il]benzoico

Una mezcla de aldehido E425 (27 mg, 62 pmol), acido ([7758-19-2], 17 mg, 188 pmol) en THF/agua (3,3 mL, 10 reacción se diluyó con DCM (20 mL) y se lavó con agua filtró y se evaporó bajo presión reducida. El compuesto

Síntesis de E444: etil 1-ciclohexil-4-{4-[(8-metil-2-oxa-5, pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

amico ([226-18-8], 17 mg, 168 pmol), y clorito de sodio e agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se tulo se usó como tal en la siguiente etapa.

zaspiro[3,5]nonan-5-il)metil}fenil}-3-[(propan-2-il)oxi}-1H-

Yodometano (3 pL, 48 pmol) se añadió a temperatura a y carbonato de cesio (33 mg, 100 pmol) en d Mf (2 mL). de reacción se particionó entre agua y acetato de etilo. concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó p etilo/DCM/MeOH (100/0/0 hasta 0/90/10) para dar el co

Síntesis de E445: etil 4-[4-(4-ciano-1-metilpiperidin-4-il)f 6-carboxilato

nte a una suspensión agitada de E443 (22 mg, 40 pmol) ezcla de reacción se agitó durante 20 horas. La mezcla se orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se omatografía de columna rápida eluyendo con acetato de sto del título.

-1-ciclohexil-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-

Etapa 1: etil 4-{4-[1-(terc-butoxicarbonil)-4-cianopip b]piridina-6-carboxilato

Una solución de ALP38 (305 mg, 0,74 mmol) y AMP95 ( 110 °C por 24 horas en un recipiente abierto. La mezcl -4-il]fenil}-1-ciclohexil-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-

mg, 0,77 mmol) en N-metilpirrolidina (4 mL) se calentó a reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se particionó en secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo rápida en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/n-hep Etapa 2: etil 4-[4-(4-cianopiperidin-4-il)fenil]-1-ciclohexil-3-[ Ácido trifluoroacético (1 mL) se añadió a una solución del c mg, 0,37 mmol) en DCM (10 mL). La solución se agitó a te diluyó con tolueno (5mL) y luego se concentró bajo presi agua, y una solución de amortiguador de fosfato (pH 6,2). se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatogr de etilo/n-heptano para dar el compuesto del título.

Etapa 3: etil 4-[4-(4-ciano-1 -metilpiperidin-4-il)fenil] carboxilato

Yodometano (2 pL, 32 pmol) se añadió a temperatura am 2 (15 mg, 29 pmol) y carbonato de cesio (33 mg, 100 pmol horas. La mezcla de reacción se particionó entre agua y filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se acetato de etilo/DCM/MeOH (100/0/0 hasta 0/90/10) para Síntesis de E509: metil 3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piper acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se esión reducida. El residuo se purificó por cromatografía o para dar el compuesto del título.

opan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato.

puesto ferc-butoxicarbonilo protegido de la Etapa 1 (230 eratura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se reducida. El residuo se particionó entre acetato de etilo, fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y de columna rápida en gel de sílice eluyendo con acetato

-ciclohexil-3-[(propan-2-il)oxi]-1 H-pirazol[3,4-b]piridina-6-

te a una suspensión agitada del compuesto de la Etapa n DMF (2 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 M. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se ificó por cromatografía de columna rápida eluyendo con r el compuesto del título.

-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

Etapa 1: 4-[1-(2,6-dicloropiridin-4-il)piperidin-4-il]morfolina

W-Etil-W-isopropilpropan-2-amina (22,91 mL, 132 mmol) 65,8 mmol) y 4-(piperidin-4-il)morfolina (13,44 g, 79 mmol) hasta 60 °C y se agitó durante 16 horas. Después de enfri filtración. El sólido crudo luego se precipitó a partir de Et CDCla) ó ppm 6,59 (s, 2H), 3,89 - 3,79 (m, 2H), 3,77 - 3,69 (m, 4H), 2,45 (tt, J = 10,8, 3,7 Hz, 1H), 1,95 (ddd, J = 12,9, (M+H)+.

añadió a una suspensión de 2,4,6-tricloropiridina (12 g, acetonitrilo (120 mL). La mezcla de reacción se calentó asta temperatura ambiente, el precipitado se recogió por c para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, , 4H), 2,96 (ddd, J = 13,3, 11,8, 2,8 Hz, 2H), 2,60 - 2,52 , 1,9 Hz, 2H), 1,61 - 1,48 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 316,2 Etapa 2: ciclobutil{2,6-dicloro-4-[4-(morfolin-4-il)piperidi

n-Butil litio (19,2 mL, 26,9 mmol) se añadió en 5 mL po 4-il)piperidin-4-il]morfolina (7,95 g, 25,1 mmol) en THF 1,5 horas, cloruro de ciclobutanocarbonilo (1,42 g, 11,9 por 10 minutos. Para obtener conversión mayor, se llev ciclobutanocarbonilo de la misma manera. Adición 1: n-b (0,97 g, 8,1 mmol); Adición 2: n-butil litio (9,2 mL, 12,9 Adición 3: n-butil litio (6,9 mL, 9,7 mmol) y cloruro de c (5,7 mL, 8,0 mmol) y cloruro de ciclobutanocarbonilo ( adición, el exceso n-butil litio se inactivó con agua (200 Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con concentraron al vacío. El residuo se purificó por croma DCM) para dar el compuesto del título. 1H NMR (400 M (m, 2H), 2,98 - 2,76 (m, 2H), 2,62 - 2,50 (m, 4H), 2,50 2H), 2,08 - 1,93 (m, 2H), 1,93 - 1,83 (m, 2H), 1,52 (d (M+H)+.

Etapa 3: 6-cloro-3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-

Hidrazina (35% en agua, 3,10 mL, 33,9 mmol) se añadi 3-il}metanona (4,5 g, 11,30 mmol) en EtOH (32 mL).

Después de enfriar hasta -5 °C, el precipitado se aisló dar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCla) (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,84 (td, J = 12,4, 2,3 Hz, 2H), 2,7 - 1,97 (m, 4H), 1,85 - 1,70 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 376

Etapa 4: metil 3-ciclobutil-4-(4-morfolinopiperidin-1-il)-1

En un Reactor Parr de 600 mL se cargó 6-cloro-3-cicl (3,4 g, 9,05 mmol), seguido por THF (170 mL) y MeOH ( (II) dicloruro diclorometano (0,739 g, 0,905 mmol), y tri suspensión. La reacción recipiente se purgó con argón calentó hasta 80 °C. Después de 8 horas, la mezcla de CH²Cl²(800 mL), y se filtró. El filtrado se concentró al orgánica se lavó con NaHCO3 saturado acuoso (300 m residuo crudo se hizo una suspensión en EtOAc para d 10,98 (br s, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,96 (p, J = 8 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,55 (dq, J 1,88 - 1,74 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 400,3 (M+H)+.

Síntesis de E511: metil 1-(4-fluorofenil)-4-(4-metoxi[1,4 6-carboxilato

piridin-3-il}metanona

s hasta una solución agitada de 4-[1-(2,6-dicloropiridinmL) a -78 °C. Después de agitar a esta temperatura por ) se añadió rápidamente, y la mezcla de reacción se agitó cabo adiciones secuenciales de n-butil litio y cloruro de io (13,0 mL, 18,2 mmol) y cloruro de ciclobutanocarbonilo l) y cloruro de ciclobutanocarbonilo (0,68 g, 5,6 mmol); utanocarbonilo (0,51 g, 4,2 mmol); Adición 4: n-butil litio g, 3,4 mmol). Después del completamiento de la última y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). era (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, y se fía de columna (0-5% 95/5 MeOH/30% NH3 acuoso en DCta) 6 ppm 6,76 (s, 1H), 3,80 - 3,65 (m, 5H), 3,50 - 3,40 (m, 2H), 2,29 (tt, J = 11,0, 3,8 Hz, 1H), 2,22 - 2,08 (m, = 14,8, 12,8, 7,5, 3,8 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 398,2

H-pirazol[3,4-b]piridina

clobutil{2,6-dicloro-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]piridinzcla de reacción se calentó hasta reflujo por 14 horas. ltración. La torta de filtro se enjuagó con EtOH frío para 10,21 (br s, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,94 - 3,76 (m, 5H), 3,63 9 (m, 4H), 2,58 - 2,44 (m, 2H), 2,44 - 2,31 (m, 3H), 2,14 H)+.

zol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

l-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-d]piridina L). Complejo de 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio ina (2,52 mL, 18,09 mmol) se añadieron para dar una uido por CO, se presurizó hasta 100 psig con CO, y se ión se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con y el residuo se disolvió en CH²Cl²(800 mL). La mezcla secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío. El compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 6 ppm , 1H), 3,83 - 3,76 (m, 4H), 3,70 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,92 ,3, 9,0 Hz, 2H), 2,44 - 2,31 (m, 3H), 2,15 - 2,00 (m, 4H),

peridin]-1'-il)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-

Etapa 1: 1-(4-fluorofenil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3

En un tubo sellado, una suspensión de AMP96 (215 m mmol) en Dowtherm® A se calentó a 200 °C 4 horas. La una solución de agitación de n-heptano (200 mL). El pr secó a 40 °C bajo presión reducida para dar el compues

Etapa 2: 1-(4-fluorofenil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3

Anhidruro trifluorometanosulfónico ([358-23-6], 302 pL, (4-fluorofenil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-d]piridin mmol) en acetonitrilo (5 mL), manteniendo la temperatu temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de solución saturada acuosa de NaHCÜ3. La fase orgánica presión reducida. El residuo resultante se purificó por c hasta 0/1) para producir el compuesto del título.

Etapa 3: 1-(4-fluorofenil)-4-(4-metoxi[1,4'-b trifluorometanosulfonato

A mezcla de 1-(4-fluorofenil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pira 50 pmol, Etapa 2), 4-metoxi-1 -piperidin-4-ilpiperidina hi 200 pmol) en DMSC anhidro (1 mL) se calentó a 100 temperatura ambiente y se particionó entre acetato de secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. La sílice eluyendo con n-heptano/acetato de etilo (1/0 hasta dar el compuesto del título.

Etapa 4: metil 1-(4-fluorofenil)-4-(4-metoxi[1,4'-b carboxilato

Un recipiente presurizado se cargó con 1-(4-fluorofe pirazol[3,4-b]piridin-6-il trifluorometanosulfonato (145 mg 4,8 pmol), y trietilamina (66 pL, 500 pmol) en MeCH (5 °C por 1 hora. El recipiente se enfrió hasta la temperatu El residuo se purificó por cromatografía de columna rápi 9/1) (1/0 hasta 0/1) para dar el compuesto del título.

iridina-4,6-diol

1 mmol) y malonato de dietilo ([105-53-3], 418 pL, 2,75 la de reacción se enfrió hasta 70-80 °C y se vertió sobre do se recogió por filtración, se lavó con n-heptano y se l título.

piridina-4,6-diil bis(trifluorometanosulfonato)

mol) se añadió en forma de gotas a una solución de 1--diol (270 mg, 0,9 mmol, Etapa 1) y piridina (220 pL, 2,25 rededor de 20-25 °C. La mezcla de reacción se agitó a ión se diluyó con DCM y se extrajo dos veces con una paró, se secó sobre MgSCM, se filtró y se concentró bajo tografía de gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo, 1/0

ridin]-1'-il)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridin-6-il

4-6]piridina-4,6-diil bis(trifluorometanosulfonato) (29 mg, ruro ([930603-98-8], 14 mg, 50 pmol) y DIPeA (35 pL, por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la 50 mL) y agua (30 mL). La fase orgánica se separó, se cla cruda se purificó por cromatografía rápida en gel de y acetato de etilo/(DCM/MeOH, 9/1) (1/0 hasta 0/1) para

ridin]-1'-il)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-

-(4-metoxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-[(propan-2-il)oxi]-1 H-pmol, Etapa 3), Pd(dppf)Cb^DCM ([95464-05-4], 4 mg, El sistema se cargó con CC (6 bars) y se calentó a 100 biente, y la mezcla se concentró bajo presión reducida. yendo con una mezcla de acetato de etilo/(DCM/MeCH, Síntesis de AMI01: 4-(metoximetil)piperidin-4-ol hidroclorur

Etapa 1: terc-butil éster del ácido 4-Hidroxi-4-metoximetil-p Una suspensión de terc-butil 1-oxa-6-azaspiro[2,5]octano metóxido de sodio (61 mg, 1,13 mmol) en metanol (2 mL) horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatur diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se se El compuesto del título se usó como tal en la siguiente eta Etapa 2: 4-Metoximetil-piperidin-4-ol hidrocloruro

terc-butil éster del ácido 4-Hidroxi-4-metoximetil-piperidina (2 mL). 4 M HCl en dioxano (1,05 mL, 4,2 mmol) se añadió, Los compuestos volátiles se eliminaron bajo presión reduc etapa sin purificación adicional.

Síntesis de AMI02: 4-[(1,1 -dioxo-1,4-tiazinan-4-il)metil]pipe ridina-1-carboxílico

carboxilato (CAS: 147804-30-6, 200 mg, 0,94 mmol) y colocó en un tubo sellado y se calentó a 100 °C por 20 mbiente, se acidificó con ácido acético hasta pH 5-6, se ró usando un separador de fase y se concentró al vacío. sin purificación adicional.

carboxílico (206 mg, 0,84 mmol) se disolvió en dioxano a solución se agitó a temperatura ambiente por 20 horas. . El compuesto del título se usó como tal en la siguiente

in-4-ol hidrocloruro

Etapa 1: terc-butil 4-[(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)metil]-4-hi Una solución de terc-butil 1-oxa-6-azaspiro[2,5]octano-6-dióxido tiomorfolina (CAS: 39093-93-1, 380 mg, 2,8 mmol) a 75 °C por 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió ha con agua. La fase orgánica se separó usando un separad del título por cromatografía de columna rápida eluyendo c Etapa 2: 4-[(1, 1 -dioxo-1,4-tiazinan-4-il)metil]piperidin-4-ol terc-Butil 4-[(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)metil]-4-hidroxi-pip dioxano (2 mL). 4 M HCl en dioxano (0,89 mL, 3,6 mmol) s 20 horas. Los compuestos volátiles se eliminaron bajo pre siguiente etapa sin purificación adicional.

Síntesis de AMI03: (2S)-2-fluoro-N,N-dimetil-2-(4-piperidil) i-piperidina-1-carboxilato

boxilato (CAS: 147804-30-6, 150 mg, 0,7 mmol) y 1,1-etanol (2 mL) se colocó en un tubo sellado y se calentó la temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se lavó e fase y se concentró al vacío. Se obtuvo el compuesto CM/MeOH.

ocloruro

ina-1-carboxilato (215 mg, 0,62 mmol) se disolvió en ñadió, y la solución se agitó a temperatura ambiente por reducida. El compuesto del título se usó como tal en la

namina hidrocloruro

Etapa 1: (S)-terc-butil 4-(1-fluoro-2-oxoetil)piperidina-1-c

A una suspensión de W-fluoro-W-(fenilsulfonil)bencenos (5R)-(+)-2,2,3-trimetil-5-bencil-4-imidazolidinona dicloro de isopropilo a -20 °C se añadió una solución de terc-CAS: 142374-19-4) en THF. La mezcla se agitó a 10 °C sílice, se lavó con hexano, luego con NaHCÜ3 saturado butil 4-(1-fluoro-2-oxoetil)piperidina-1-carboxilato.

Etapa 2: (S)-terc-butil 4-(1-fluoro-2-hidroxietil)piperidina-

Una solución de (S)-terc-butil 4-(1-fluoro-2-oxoetil)piper mL) y etanol (220 mL) se agitó a 10 °C. Luego, se añadi equiv). La mezcla se agitó a 10 °C por 1 hora, se diluyó secó, se filtró y se concentró, y el residuo se purificó po para dar (S)-terc-butil 4-(1-fluoro-2-hidroxietil)piperidina-

Etapa 3: (S)-terc-butil 4-(2-(bencilamino)-1-fluoroetil)pip

Anhidruro trifluorometanosulfónico (CAS 358-23-6, 5,70 terc-butil 4-(1 -fluoro-2-hidroxietil)piperidina-1 -carboxilato g, 20,22 mmol, 1,0 equiv) en diclorometano a 0 °C. La fondo redondo se cargó con bencilamina (2,166 g, 20,2 triflato luego se añadió lentamente a 0 °C. La mezcla d solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de so concentró. El residuo se purificó en cromatografía de ge terc-butil 4-(2-(bencilamino)-1-fluoroetil)piperidina-1-carb

Etapa 4: (S)-terc-butil 4-(2-amino-1-fluoroetil)piperidina-

A una solución de (S)-terc-butil 4-(2-(bencilamino)-1-fluo se añadió Pd/C, luego la solución se agitó a 35 °C bajo se filtró y se concentró para dar (S)-terc-butil 4-(2-amino

Etapa 5: (S)-terc-butil 4-(2-(dimetilamino)-1-fluoroetil)pip

A una mezcla de (S)-terc-butil 4-(2-amino-1-fluoroetil)pip xilato

namida ((CAS 133745-75-2, 347 g, 1100 mmol) y ácido ico (CAS 857303-87-8, 76 g, 220 mmol) en THF y alcohol 4-(2-oxoetil)piperidina-1-carboxilato (250 g, 1100 mmol, 16 h, se diluyó con hexano a -78 °C y se filtró a través de uoso, se secó, se filtró, y se concentró para dar (S)-terc-

rboxilato

a-1-carboxilato (10 g, 40,8 mmol) en diclorometano (280 dio borohidruro (CAS 16940-66-2, 4,0 g, 105,7 mmol, 2,6 agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se omatografía en gel de sílice (éter de petróleo:etil acetato) rboxilato.

na-1-carboxilato

20,22 mmol, 1,0 equiv) se añadió a una solución de (S)-g, 20,22 mmol) y 2,6-dimetilpiridina (CAS 108-48-5,2,166 cla se agitó a 0 °C durante 0,5 h. Un frasco separado de mol, 1,0 equiv) en diclorometano a 0 °C. La solución del acción se agitó a 25 °C por 12 horas, se inactivó con una y se extrajo con diclorometano. La fracción orgánica se sílice, eluyendo con acetona/diclorometano para dar (S)-ato.

rboxilato

til)piperidina-1-carboxilato (4,5 g, 13,38 mmol) en metanol atmósfera de hidrógeno (45 psi) por 12 horas. La mezcla luoroetil)piperidina-1-carboxilato.

ina-1-carboxilato

ina-1-carboxilato (3,0 g, 12,18 mmol) en metanol se añadió paraformaldehído (CAS 30525-89-4, 1,828 g, 60,9 mmol, de reacción se agitó por 1 hora. Luego cianoborohidruro se añadió, y la mezcla se agitó por 12 horas. La mezcl por cromatografía de columna en gel de sílice ( fluoroetil)piperidina-1-carboxilato

Etapa 6: (S)-2-fluoro-N,N-dimetil-2-(piperidin-4-il)etanam A una solución de (S)-terc-butil 4-(2-(dimetilamino)-1-flu añadió cloruro de 4 N hidrógeno en metanol (10 mL, 40 por 2 horas. Luego la solución se concentró para dar (S) Síntesis de AMI04: 4-(etoximetil)-4-fluoro-piperidina

quiv) seguido por tres gotas de acético ácido. La mezcla odio (CAS 25895-60-7, 1,148 g, 18,27 mmol, 1,5 equiv) eacción se filtró y se concentró, y el residuo se purificó MeOH) para dar (S)-terc-butil 4-(2-(dimetilamino)-1-

idrocloruro

il)piperidina-1-carboxilato (2 g, 7,29 mmol) en MeOH se 5,5 equiv), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente oro-W,A/-dimetil-2-(piperidin-4-il)etanamina hidrocloruro.

Etapa 1: 1 -terc-butil 4-etil 4-fluoropiperidina-1,4-dicarbox En un frasco de fondo redondo de 100 mL se combinó 1 THF (10 mL). La solución se enfrió hasta -78 °C, y sodi se añadió lentamente con jeringa. Después de 60 min, 6,34 mmol) en THF (3 mL). Después de 2 h, se añadió con diclorometano, y las fracciones orgánicas combinad al vacío.

Etapa 2: terc-butil 4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidina-1-ca Una solución de 1-ferc-butil 4-etil 4-fluoropiperidina-1,4-0 °C, y luego 1 M LiAlH4 en THF (3,81 mL, 3,81 mmol) s hasta la temperatura ambiente y se agitó por 2 h. Agua ( seguido por 2 N NaOH (0,3 mL). La mezcla se agitó p través de tierra diatomácea y se lavó con EtOAc. El f concentró a partir de acetonitrilo al vacío varias ve (hidroximetil)piperidina-1-carboxilato.

Etapa 3: terc-butil 4-(etoximetil)-4-fluoropiperidina-1-carb ferc-Butil 4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato g, 154 mmol) DMF (500 mL), y luego yodoetano (24,07 de reacción se agitó a 25 °C durante 12 h. La mezcla orgánicas combinadas se lavaron con H²O, y salmuera. para dar terc-butil 4-(etoximetil)-4-fluoropiperidina-1-carb Etapa 4: 4-(etoximetil)-4-fluoro-piperidina

Una mezcla de terc-butil 4-(etoximetil)-4-fluoropiperidina se volvió ácida por la adición de HCl en acetato de etilo y se agitó a 15 °C por 3h. La mezcla de reacción se con como una sal de hidrocloruro (15,27 g, 95 mmol, 92% d Síntesis de AMI05: 4-fluoro-4-(2-metoxietoximetil)piperid butil 4-etil piperidina-1,4-dicarboxilato (1 g, 3,89 mmol) y ametildisilazida (6 mL de 1 M THF solución, 6,00 mmol) adió W-fluoro-W-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida (2 g, ometano/agua (1:1, 40 mL). La capa acuosa se extrajo secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron

lato

oxilato (1,5g, 5,45 mmol) en THF (5 mL) se enfrió hasta dió en forma de gotas. La mezcla de reacción se calentó L) se añadió a la mezcla de reacción en forma de gotas s 30 minutos, y luego sólido se eliminó por filtración a o se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se para eliminar el agua para dar terc-butil 4-fluoro-4-

to

, 129 mmol) primero se trató con hidruro de sodio (6,17 4 mmol) se añadió a temperatura ambiente. La mezcla vó con H²O y se extrajo con EtOAc, y luego las fases cción orgánica se secó Na2SO4, se filtró y se concentró to (26,9 g, 103 mmol, 80% de pureza).

rboxilato 26,9g, 103 mmol) en acetato de etilo (200 mL) ón a 0 °C. Luego la mezcla se dejó calentar hasta 15 °C ó al vacío para producir 4-(etoximetil)-4-fluoropiperidina imiento).

Etapa 1: terc-butil 4-fluoro-4-((2-metoxietoxi)metil)piperi

A una mezcla de ferc-butil 4-fluoro-4-(hidroximetil)pip describió en la síntesis de AMI04) en DMF (400 mL) se de 15 minutos, 1-bromo-2-metoxietano (35,7 g, 257 mm mezcla se inactivó con 200 mL de NH4Cl acuoso a 5 ° se secó sobre Na2SO4, y se concentró. Después d petróleo/EtOAc = 10:1 a éter de petróleo/EtOAc = 2:1), 1-carboxilato (20,5 g, 70,4 mmol, 54.% de rendimiento).

Etapa 2: 4-fluoro-4-(2-metoxietoximetil)piperidina

Una solución de ferc-butil 4-fluoro-4-((2-metoxietoxi)meti se volvió ácida con HCl en EtOAc a temperatura a petróleo/EtOAc = 1:1) mostró que la reacción se compl como una sal de hidrocloruro (15 g, 65,9 mmol, 96% de

Síntesis de AMI07: 4-fluoro-4-(metoximetil)piperidina 1-carboxilato

a-1-carboxilato (30 g, 129 mmol, preparado como se dió hidruro de sodio (6,43 g, 161 mmol) a 0 °C. Después e añadió a 0 °C, y la mezcla se agitó a 25 °C por 12 h. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, cromatografía de columna en gel de sílice (éter de tuvo ferc-butil 4-fluoro-4-((2-metoxietoxi)metil)piperidina-

eridina-1-carboxilato (20 g, 68,6 mmol) en 200 mL EtOAc nte. Después de que TLC en gel de sílice (éter de la mezcla se concentró para dar el compuesto del título imiento).

Etapa 1: terc-butil 4-fluoro-4-(metoximetil)piperidina-1-ca A una mezcla de ferc-butil 4-fluoro-4-(hidroximetil)pip describió en la síntesis de AMI04) y NaH (3,09 g, 129 mmol) a temperatura ambiente, y luego la mezcla se agi y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinad secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró al vacío. El éter de petróleo/EtOAc=2:1 para dar ferc-butil 4-fluorode rendimiento).

Etapa 2: 4-fluoro-4-(metoximetil)piperidina

Una mezcla de ferc-bufil 4-fluoro-4-(metoximetil)piperidin ácida con HCl en EtOAc a 0 °C, y la mezcla se dejó c reacción se concentró al vacío para producir el compue 70,0% de rendimiento).

Síntesis de AMI08: 3-fluoro-3-(2-metoxietoximetil)piperid ilato

a-1-carboxilato (30 g, 129 mmol, preparado como se l) en THF (500 mL) se añadió yodometano (41,9 g, 295 25 °C por 12 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua e lavaron con agua y salmuera. La fracción orgánica se uo se purificó en una columna de gel de sílice eluida con etoximetil)piperidina-1-carboxilato (25 g, 101 mmol, 79%

carboxilato (25 g, 101 mmol) en EtOAc (300 mL) se volvió ar hasta 15 °C y se agitó a 15 °C por 3h. La mezcla de del título como una sal de hidrocloruro (13 g, 70,8 mmol,

Etapa 1: terc-butil 3-fluoro-3-((2-metoxietoxi)metil)piperi A una mezcla de ferc-butil 3-fluoro-3-(hidroximetil)piperid NaH (2,57 g, 107 mmol) a 0 °C. Después de 15 minutos, La mezcla se agitó a 25 °C por 12 h, y luego la reacci extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se añadió (2:1) para dar ferc-butil 3-fluoro-3-((2-metoxietoxi)metil)pi Etapa 2: 3-fluoro-3-(2-metoxietoximetil)piperidina

Una mezcla de ferc-bufil 3-fluoro-3-((2-metoxietoxi)metil se volvió ácida con HCl en EtOAc a 0 °C. La mezcla se 1-carboxilato

-carboxilato (25 g, 107 mmol) en THF (300 mL) se añadió romo-2-metoxietano (29,8 g, 214 mmol) se añadió a 0 °C. e inactivó por la adición de NH4Cl saturado acuoso y se ron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se a columna de gel de sílice eluida con hexanos:etil acetato dina-1-carboxilato (22 g, 76 mmol, 70,5% de rendimiento).

ridina-1-carboxilato (25 g, 86 mmol) en EtOAc (200 mL) calentar hasta 15 °C y se agitó a 15 °C por 3h. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta el compuesto d de rendimiento).

Síntesis de AMI09: 2-(4-hidroxi-4-piperidil)acetonitrilo hi ulo como una sal de hidrocloruro (15 g, 65,9 mmol, 77%

ruro

Etapa 1: terc-butil 4-(cianometil)-4-hidroxi-piperidina-1-c

Un frasco de fondo redondo secado al fuego se enfrió M LiHMDS en THF (1,51 mL, 3,02 mmol, 2,0 equiv) acetona/hielo seco). MeCN seco (157 pL, 3,02 mmol, 2, gotas bajo argón, y la mezcla de reacción se agitó por 4 butoxicarbonil)-4-piperidona (300 mg, 1,51 mmol, 1,0 e mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 1 h. La mezcla cloruro de amonio y se diluyó con acetato de etilo. Las d de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron concentraron al vacío para dar terc-butil 4-(cianometil) siguiente etapa.

Etapa 2: 2-(4-hidroxi-4-piperidil)acetonitrilo hidrocloruro

terc-Butil 4-(cianometil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato 4 M HCl en dioxano (1,41 mL, 1,88 mmol, 6 equiv) se añ La mezcla de reacción se concentró bajo presión redu adicional.

Síntesis de AMI10: 4-metoxi-1,4'-bipiperidina

ilato

la temperatura ambiente bajo argón. Una solución de 1 trodujo en el frasco y se enfrió hasta -78 °C (baño de uiv) en THF anhidro (5 mL) luego se añadió en forma de utos a -78 °C. En este momento, una solución de 1-(terc-en THF seco (5 mL) se añadió en forma de gotas, y la acción se inactivó con una solución acuosa saturada de es se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato salmuera, se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y se roxipiperidina-1-carboxilato que se usó como tal en la

mg, 0,94 mmol, 1 equiv) se disolvió en dioxano (2,5 mL). y la solución se agitó a temperatura ambiente por 5 días. El compuesto del título se usó como tal sin purificación

Etapa 1: bencil 4-metoxi-[1,4'-bipiperidina]-1'-carboxilato

A una solución de bencil 4-oxopiperidina-1-carboxilato ([4045-24-3], 24,6 g) en diclorometano (800 mL) se aña de sodio (54,5 g, 257 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C d saturada acuosa K²CO³. La fase orgánica se separó cromatografía en gel de sílice usando una elución en gr para dar el compuesto del título.

Etapa 2: 4-metoxi-1,4'-bipiperidina

099-93-5], 40 gramo, 171 mmol) y 4-metoxipiperidina cido acético (10,8 mL, 189 mmol) y triacetoxiborohidruro 120 minutos. Luego, la mezcla se lavó con una solución e concentró para dar un residuo que se purificó por te con CH²Cl²hasta CH2Cl2/CH3OH (100/0 hasta 97/2,5) Bencil 4-metoxi-[1,4'-bipiperidina]-1'-carboxilato (23 gra enjuagó con N²y 10% Pd/C (7,3 gramo, 6,9 mmol) se a a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego, resultante se concentró para dar el compuesto del título. Síntesis de AMI11: 1-piperidin-1-ium-4-ilpiperidina-4-car 9 mmol) se disolvió en CH³OH (350 mL). La solución se Después de aplicar un balón con H², la mezcla se agitó ezcla se filtró a través de tierra diatomácea, y el filtrado

rilo cloruro

Etapa 1: terc-butil 4-(4-ciano-1-piperidil)piperidina-1-car

Una suspensión de 4-cianopiperidina ([4395-98-6], 500 07-3], 900 mg, 4,5 mmol) y AcOH (0,27 mL) en Dc M (6 ([56553-60-7], 955 mg, 4,5 mmol) se añadió en porcion diluyó con 60 mL de agua junto con una solución de 1 N se separó y se descartó. Luego, la capa acuosa se ll NaHCO3. Después de la extracción con DCM, la fase or

Etapa 2: cloruro de 1-piperidin-1-ium-4-ilpiperidina-4-car

terc-Butil 4-(4-ciano-1-piperidil)piperidina-1-carboxilato ( trifluoroacético ([76-05-1], 0,93 mL). Después de agitar El residuo obtenido se suspendió en 4 N HCl en dioxan dar el compuesto del título como un precipitado.

Síntesis de ALC02: (2R)-2-fluoro-2-tetrahidropiran-4-il-et to

5 mmol), terc-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato ([79099 ) se enfrió a 0 °C. Luego, triacetoxiborohidruro de sodio espués de agitar durante toda la noche, la reacción se cítrico hasta disminuir el pH hasta 3-4. La capa orgánica asta neutral pH con una solución saturada acuosa de a se concentró para dar el compuesto del título.

rilo

mg, 2,26 mmol) se disolvió en DCM y se añadió ácido te toda la noche, la mezcla se concentró hasta secarse. adición de etanol dio una suspensión que se filtró para

Etapa 1: (2R)-2-fluoro-2-tetrahidropiran-4-il-acetaldehído

A una mezcla de sal del ácido (R)-5-bencil-2,2,3-trimetil 7,80 mmol, 0,2 equiv) y W-fluoro-W-(fenilsulfonil)benceno en THF (200 mL) y alcohol de isopropilo (25 mL) se añ 4-il)acetaldehído (5 g, 39 mmol, CAS 65626-23-5) en T se diluyó con hexano (800 mL) se enfrió hasta -78 °C y concentró para dar (R)-2-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-

Etapa 2: (2R)-2-fluoro-2-tetrahidropiran-4-il-etanol

A una solución de (R)-2-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-i etanol (40 mL) se añadió sodio borohidruro (CAS 16940 °C durante 12 horas, luego se diluyó con agua y se extr concentró y se purificó por cromatografía (éter de petról

Síntesis de ALC03: 1-[4-fluoro-4-(hidroximetil)-1-piperidil zolidin-4-ona dicloroacético (CAS 857303-87-8, 2,71 g, namida (CAS 133745-75-2, 12,30 g, 39 mmol, 1,0 equiv) entamente a -20 °C una solución 2-(tetrahidro-2H-piran-5 mL). La mezcla se agitó a -20 °C por 12 horas, luego ltró a través de sílice, se lavó con hexano. El filtrado se taldehído.

taldehído (4 g, 27,4 mmol) en diclorometano (48 mL) y , 2,59 g, 68,4 mmol, 2,5 equiv). La mezcla se agitó a 25 n diclorometano. La capa orgánica se secó, se filtró, se tilato) para dar (2R)-2-fluoro-2-tetrahidropiran-4-il-etanol.

ona

Etapa 1: terc-butil 4-(bromometil)-4-fluoropiperidina-1-ca

A una mezcla de ferc-butil 4-metilenepiperidina-1-c trihidrofluoruro (102 g, 634 mmol) en diclorometano (1 L 0 °C. Después de 15 min, se continuó agitando a 20 °C con 28% amoníaco acuoso y se extrajo con dicloromet con 5% solución acuosa de hidrogenocarbonato de so residuo se purificó por cromatografía de columna par carboxilato (60,1 g, 203 mmol, 80% de rendimiento).

Etapa 2: terc-butil 4-(acetoximetil)-4-fluoropiperidina-1-c

A una mezcla de ferc-butil 4-(bromometil)-4-fluoropiperi g, 42,2 mmol) en dimetil formamida (1,5 L) se añadió ac La mezcla se agitó a 120-140 °C por 12 h, luego se enf fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y sal concentró al vacío. El residuo se purificó por cromato acetato de etilo para dar ferc-butil 4-(acetoximetil)-rendimiento).

Etapa 3: (4-fluoropiperidin-4-il)metil acetato hidrocloruro

A una mezcla de ferc-butil 4-(acetoximetil)-4-fluoropiper mL) se añadió una solución de HCl (1 L) a 0 °C. La me toda la noche. La mezcla de reacción se concentró precipitado se recogió por filtración para obtener hidrocl 86% de rendimiento).

Etapa 4: acetato de (1-acetil-4-fluoropiperidin-4-il)metilo

A una solución de hidrocloruro de acetato de (4-fluoropip mmol) en diclorometano (300 mL) se añadió cloruro de toda la noche a 20 °C, luego se diluyó con diclorometan para dar acetato de (1-acetil-4-fluoropiperidin-4-il)metilo

Etapa 5: 1-[4-fluoro-4-(hidroximetil)-1-piperidil]etanona

(1-Acetil-4-fluoropiperidin-4-il)metil acetato (30,8 g, 142 hidróxido de litio (6,80 g, 284 mmol) se añadió en una p La mezcla se vertió en acetato de etilo y agua, se revol acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se co presión reducida. El residuo se trituró con CH²Cl²y cicloh (19 g, 108 mmol, 76% de rendimiento). Alternativamente, mediante el tratamiento de (4-fluoropiperidin-4-il)met anhidruro acético.

Síntesis de ALC04: 2-[isopropil(oxetan-3-il)amino]etanol lato

ilato (159635-49-1, 50 g, 253 mmol) y trietilamina ñadió 1-bromopirrolidina-2,5-diona (67,7 g, 380 mmol) a h. Luego la mezcla se vertió en hielo-agua, se neutralizó Los extractos combinados se lavaron con ~0,1 N HCl y e secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El porcionar ferc-butil 4-(bromometil)-4-fluoropiperidina-1-

ilato

-carboxilato (50 g, 169 mmol) y yoduro de potasio (7,01 de potasio (249 g, 2532 mmol) a temperatura ambiente.

diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Las . La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se en una columna de gel de sílice eluida con hexanos: ropiperidina-1-carboxilato (42 g, 153 mmol, 90% de

1-carboxilato (50 g, 182 mmol) en acetato de etilo (400 e dejó calentar hasta 15 °C y se agitó a 15 °C durante ío, y el residuo se lavó con diclorometano. Luego el de acetato (4-fluoropiperidin-4-il)metilo (33 g, 156 mmol,

-4-il)metilo (30 g, 142 mmol) y trietilamina (59,3 mL, 425 (16,69 g, 213 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante lavó con agua. La capa de diclorometano se concentró (21 g, 97 mmol, 68,2% de rendimiento).

l) se disolvió en 3:1 THF:agua (400 mL) a 0 °C, y luego . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0 °C. las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con ron, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron bajo o para dar 1-[4-fluoro-4-(hidroximetil)-1-piperidil]etanona fluoro-4-(hidroximetil)-1-piperidil]etanona está disponible comercialmente disponible (CAS: 949100-11-2) con

2-[Isopropil(oxetan-3-il)amino]etanol está disponible medi con 1 equivalente de 3-oxetanona (CAS: 6704-31-0) en un tal como sodio borohidruro o triacetoxiborohidruro de sodi Síntesis de ALC05: 2-(oxetan-3-iloxi)etanol

te la reacción de (isopropilamino)etanol (CAS: 109-56-8) lvente tal como isopropanol o THF con un agente reductor seguido por destilación.

Etapa 1: 3-(2-benciloxietoxi)oxetano

1,0 M Litio bis(trimetilsilil)amida en THF (31,1 mL, 31,1

ambiente a una solución de oxetan-3-ol (1,92 g, 25,9 m equiv) en dioxano (15 mL). La mezcla se agitó a temperat con yoduro de sodio, y la mezcla de reacción se agitó a t a 70 °C por 20 horas. La mezcla de reacción se conce acetato de etilo y ácido cítrico acuoso. La capa orgánica s se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromat de etilo) para dar 3-(2-(benciloxi)etoxi)oxetano.

Etapa 2: 2-(oxetan-3-iloxi)etanol

A una solución de 3-(2-(benciloxi)etoxi)oxetano (1,40 g, paladio sobre carbono (0,178 g, 0,645 mmol) en una bot una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se f bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromato de etilo y diclorometano para dar el compuesto del título. Síntesis del producto intermedio BF01: potasio trifluorido{ l, 1,2 equiv) se añadió en forma de gotas a temperatura ) y ((2-bromoetoxi)metil)benceno (6,13 g, 28,5 mmol, 1,1 ambiente durante 2 horas. DMF (20 mL) se añadió junto peratura ambiente durante toda la noche, luego se agitó bajo presión reducida, y el residuo se particionó entre vó dos veces con salmuera, luego se secó sobre MgSO⁴, afía de columna en gel de sílice (diclorometano y acetato

72 mmol) en THF (28 mL) se añadió 20% hidróxido de de presión de 50 mL, y la mezcla se agitó por 4 h bajo ó libre de catalizador y sólidos, y el filtrado se concentró fía de gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato

(metoximetil)piperidin-1-il]metil}borato

4-(Metoximetil)piperidina hidrocloruro ([916317-00-5], 1,0 6,03 mmol), KHCO³(1,2 g, 12,1 mmol) y KI (100 mg, 0,6 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatu en acetona seca y se filtró. El filtrado se trató con éter de se secó para dar el compuesto del título, que se usó com 6,03 mmol,), potasio bromometil trifluoroborato (1,21 g, mol) se agitaron bajo N²en THF seco ^{( 8}mL) a 80 °C por ambiente y se concentró al vacío. El residuo se suspendió etilo, y el precipitado resultante se recogió por filtración y l en la siguiente etapa.

Ta IX. Lista de aminas

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Tabl . Lista de alcoholes

Tabla XI. Lista sales de BF³

Tabla XII. Li de ésteres

ontinuación)

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Método J1: Síntesis de ácidos carboxílicos mediante sap ficación de éster

Al producto intermedio de éster (1 equiv) en THF o THF/metanol/agua a temperatura ambiente se añadió ya monohidrato (desde 1 hasta 5 equiv). La mezcla de reacci ambiente hasta 60 °C por 20 minutos por varios días ( presión reducida, y la mezcla resultante se acidificó con suspensión filtrable, el precipitado se recogió por filtración del título que se usó como tal o se purificó adicionalmente de sílice. En otros casos, la mezcla se particionó entre a se separaron, y la fase acuosa se neutralizó opcionalmen etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron co concentraron al vacío para dar el compuesto del título q HPLC preparativa o cromatografía rápida en gel de sílice.

Síntesis ilustrativa del producto intermedio A056: áci ciclobutil-1 -fenil-1 H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxílico una mezcla de THF/metanol o en dioxano/agua o en a 1 a 2 N hidróxido de sodio acuoso o hidróxido de litio se agitó a una temperatura que varía desde la temperatura ta 8 días). Los compuestos volátiles se eliminaron bajo sea 2-6 N HCl o acético ácido acuoso. Si se obtuvo una e lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto sea por HPLC preparativa o cromatografía rápida en gel y ya sea diclorometano o acetato de etilo. Las dos fases y luego se extrajo ya sea con diclorometano o acetato de salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se se usó como tal o se purificó adicionalmente ya sea por

4-(4-Ciano-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-3-

El producto intermedio E018 (30,7g, 60,3 mmol) se diso de sodio (109 mL, 218 mmol) en agua se añadió a t compuestos volátiles se eliminaron bajo presión reducid acuosa se acidificó con 2 N HCl acuoso (110 mL), y el presión reducida para dar el compuesto del título.

Síntesis ilustrativa del producto intermedio A285: ácido pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxílico

n una mezcla de THF/metanol (1/1; 1 L) y 2 N hidróxido ratura ambiente. La solución se agitó por 1 hora. Los mezcla resultante se diluyó con agua (300 mL). La fase itado se filtró, se lavó con agua y se secó a 40 °C bajo

lobutil-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1 -il)metiljpiperidin-1 -il}-1H-

Metil 3-ciclobutil-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperid mmol, E357) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofura se añadió hidróxido de hidrato de litio (4,89 g, 116 mmol) La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura am de 7. A esto luego se añadió agua en porciones de 10

formó un sólido. El sólido se recogió por filtración y se se 72 horas para dar 14,98 g del compuesto del título. 1H 7,84 (s, 1H), 7,52 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 2,86 - 2,67 (m, 4H), 2,63 (br s, 4H), 2,53 - 2,42 (m, 4H), MS (ESI+) m/z 460,2 (M+H)+.

Método J1A: Síntesis de ácidos carboxílicos por saponifi }-1H-pirazol[3,4-ó]piridina-6-carboxilato (18,39 g, 38,8 0 mL), metanol (50 mL), y agua (100 mL). A esta mezcla uspensión resultante se calentó a 50 °C por 30 minutos. y se neutralizó con 6 M HCl acuoso (6 mL) hasta a pH spués de que se añadió un total de 200 mL de agua, se sta peso constante en un horno de vacío a 50 °C durante (400 MHz, piridina-cfe) 5 ppm 8,89 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,14 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 12,2, 3,7 Hz, 2H), - 1,98 (m, 4H), 1,83 - 1,68 (m, 5H), 1,63 - 1,48 (m, 2H);

n de éster

Al producto intermedio de éster (1 equiv) en THF o temperatura ambiente se añadió ya sea 1 N o 2 N hidró de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que sodio puede añadirse para permitir la conversión total bajo presión reducida, y la mezcla resultante se acidificó filtrable, el precipitado se recogió por filtración, se lavó que se usó como tal o se purificó adicionalmente ya sea En otros casos, la mezcla se particionó entre un amortig o una mezcla de diclorometano/isopropanol. Las fases y se concentraron al vacío para dar el compuesto del tí por HPLC preparativa o cromatografía rápida en gel de

Síntesis ilustrativa de A318a: ácido 3-ciclobutilb]piridina-6-carboxílico

l o metanol o una mezcla de los solventes citados a de sodio 1 acuoso (desde 1 hasta 10 equiv). La mezcla servó el completamiento de la conversión. Hidróxido de ster de partida. Los compuestos volátiles se eliminaron a sea 1 N o 2 N HCl acuoso. Si se obtuvo una suspensión gua y se secó al vacío para dar el compuesto del título PLC preparativa o cromatografía rápida en gel de sílice. de fosfato (pH 6,2) y ya sea diclorometano o cloroformo icas se separaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron ue se usó como tal o se purificó adicionalmente ya sea

natilfenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-

Éster E395 (40 mg, 80 jm ol) se disolvió en una mezcla d 500 |jmol) en agua se añadió a temperatura ambiente. La pmol) y un amortiguador de fosfato se añadieron (pH 6,2). y la mezcla resultante se extrajo dos veces con cloroformo. de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida

Método J2: Síntesis de ácidos

HF/etanol (1/1; 6 mL) y 1 N hidróxido de sodio (0,5 mL, ución se agitó por 4 horas. 1 N HCl acuoso (0,5 mL, 500 solvente se eliminó parcialmente bajo presión reducida, as fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato a dar el compuesto del título.

A' es Re o L1-G3C como se describió en el Resumen

El piruvato de alquilideno (1 hasta 1,5 equiv) y el aminopi aire a temperaturas que varía desde la temperatura ambi el piruvato de alquilideno (1 hasta 1,5 equiv) y el aminopira bajo irradiación de microondas a 150 °C por 20 minutos h a temperaturas que varía desde la temperatura ambiente la mezcla de reacción con una cantidad grande de etanol se lavó con solventes, y se secó al vacío para dar el c precipitación, por HPLC preparativa o por cromatografía reacción se concentró al vacío para dar una mezcla cruda precipitación, por HPLC preparativa o por cromatografía r

Síntesis ilustrativa del producto intermedio A002: ácido carboxílico

ol (1 hasta 1,5 equiv) en ácido acético se agitaron bajo hasta reflujo por 1 h por varios días. Alternativamente, (1 hasta 1,5 equiv) en DMF o ácido acético se calentaron 2 h seguido por agitación bajo aire en un frasco abierto sta 90 °C por 1 h por varios días con o sin disolución de etanol. Luego la mezcla de reacción se filtró, y el sólido uesto del título que se usó como tal o se purificó por pida en gel de sílice. Alternativamente, la mezcla de se usó como tal o se purificó adicionalmente ya sea por a en gel de sílice.

metil-4-(4-morfolinofenil)-1-fenil-pirazol[3, 4-b]piridina-6-

ALP01 (261 mg, 1 mmol, 1 equiv) y 3-metil-1-fenil-1H-pi introdujeron en un tubo sellado. DMF (2 mL) se añadi irradiación de microondas a 150 °C por 1 h. Luego desp se diluyó con una cantidad grande de etanol, y se agitó v la noche. La suspensión resultante se filtró. El sólido se l título.

Método J3: Sustitución nucleofílica en el núcleo central c l-5-amina (CAS 1131-18-6, 173mg, 1 mmol, 1 equiv) se el vial se selló. La mezcla de reacción se calentó bajo de enfriar hasta la temperatura ambiente, el vial se abrió, osamente bajo aire a temperatura ambiente durante toda con etanol, y se secó al vacío para dar el compuesto del

lcoholes

A una solución de alcohol (3,0 equiv) en THF anhidro ba 60% hidruro de sodio en aceite mineral (6,0 equiv), y la m el producto intermedio de cloruro de arilo h P (1,0 equi ambiente por 5 minutos, y luego se calentó a reflujo por se diluyó con heptano, se inactivó con agua y se acid eliminaron al vacío. El residuo acuoso resultante se filtró, 1/1, y se secó al vacío para dar el compuesto del título sílice. Alternativamente, el residuo acuoso se diluyó con se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combi filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto de gel de sílice.

Alternativamente, a una solución de alcohol (2,0 equiv) equiv), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por arilo HP (1,0 equiv) se añadió, y luego la mezcla de rea enfriar hasta temperatura ambiente, el producto puede cromatográficamente.

Síntesis ilustrativa del producto intermedio A148: ácid b]piridina-6-carboxílico

tmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se añadió la se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Luego e añadió, la mezcla de reacción se agitó a temperatura hasta 24 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, con 2 N HCl (6,0 equiv). Los compuestos volátiles se l sólido se lavó con agua y con una mezcla heptano/Et²O se usó como tal o se purificó por cromatografía de gel de orometano. Las dos fases se separaron y la fase acuosa as se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se título que se usó como tal o se purificó por cromatografía

MF anhidro se añadió 1 M terc-butóxido de potasio (3-4 ios minutos. Luego el producto intermedio de cloruro de n se calentó a 40-60 °C por 1 h hasta 24 h. Después de cipitarse a partir de un solvente apropiado o purificarse

ciclobutil-1-fenil-4-(tetrahidropiran-4-ilmetoxi)pirazol[3, 4-

A una solución de tetrahidropiran-4-ilmetanol (CAS: 14 mL) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió 60% hidruro la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minut de reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 mi reacción se enfrió hasta 0 °C, se diluyó con heptano (1 (0,46 mL, 6,0 equiv). Los compuestos volátiles se elimin una mezcla heptano/Et²O: 1/1 (1 mL) y se filtró. El sólid secó al vacío. El sólido crudo se purificó po DCM/(DCM/MeOH/AcOH/H²O: 90/10/1/1) gradiente des

Síntesis ilustrativa del producto intermedio A173: b]piridina-⁶-carboxílico

7-9, 54 mg, 0,457 mmol, 3,0 equiv) en THF anhidro (1 dio en aceite mineral (37 mg, 0,915 mmol, 6,0 equiv), y 10 (50 mg, 0,152 mmol, 1,0 equiv) se añadió; la mezcla y luego se calentó a reflujo por 3 horas. La mezcla de se inactivó con agua (1 mL) y se acidificó con 2 N HCl al vacío. La suspensión acuosa resultante se diluyó con lavó con agua y con una mezcla heptano/Et²O 1/1 y se omatografía de gel de sílice (sistema eluyente: 0/0 hasta 90/10) para dar el compuesto del título.

3-ciclobutil-4-(3-morfolinopropoxi)-1-fenil-pirazol[3, 4-

3-Morfolinopropan-1-ol (73 mg, 0,50 mmol) se disolvió e pL, 0,83 mmol), se agitó tres minutos, se trató adicional se calentó a 50 °C por aproximadamente una hora. Se toda la noche. La mezcla se llevó hasta temperatura a MeCN. Los sólidos recogidos se mezclaron con ácido sólidos que se recogieron por filtración, se enjuagaron c (65 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó⁶) ó ppm 8,38-8,2 ⁴,^{4 3}-^{4 , 3 4}(m, 2H), 4,08-3,98 (m, 1H), 3,62-3,58 (m, 4H),

Método J4: Acoplamiento de Buchwald en el núcleo cen F anhidro (830 pL), se trató con 1 M KOtBu en THF (830 e con producto intermedio HP10 (82 mg, 0,25 mmol), y ió más DMF (570 pL) y se continuó calentando durante te, se diluyó con MeCN y se filtró con un enjuague de co en DMSO, y se diluyeron con agua hasta precipitar ua y se secaron al vacío para dar el compuesto del título 2H), 7,61-7,52 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), -2,35 (m, 10H), 2,15-1,89 (m, 4H).

A una solución desgasificada del producto intermedio d sal de hidrocloruro (1,5 equiv) en THF anhidro a temper se añadió Xphos Pd G1 (Ca S 1028206-56-5, 0,1 equiv) mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y el vial se s uro de arilo HP (1,0 equiv) y la amina como base libre o ambiente bajo atmósfera de nitrógeno en un vial sellado ido por 1 N LiHMDS en THF (desde 3 hasta 5 equiv). La a mezcla de reacción se agitó a 100 °C por 1 h hasta 24 h. Luego la mezcla de reacción se enfrió y los compuesto trató en diclorometano y agua y se acidificó con acético áci con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se l y se concentraron al vacío. El residuo resultante se puri compuesto del título.

Síntesis ilustrativa del producto intermedio A216: ácido b]piridin a-6-carb oxíli co

olátiles se eliminaron al vacío. El residuo resultante se Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo ron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron por cromatografía rápida en gel de sílice para dar el

ciclobutil-4-[4-(fluorometil)-1-piperidil]-1-fenil-pirazol[3,4-

A una solución desgasificada de HP 10 (64 mg, 0,194 m 259143-04-9, 45mg, 0,292 mmol, 1,5 equiv) en THF an nitrógeno en un vial sellado se añadió Xphos Pd G1 (CAS 1 N LiHMDS en THF (0,97 mL, 0,97 mmol, 5,0 equiv). La La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante toda la no volátiles se eliminaron al vacío. El residuo resultante se tra Las dos fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron por cromatografía rápida en gel de sílice (sistema eluyent 95/5) para dar el compuesto del título.

Método J5: Acoplamiento de Buchwald en el enlace de aril 1,0 equiv) y 4-(fluorometil)piperidina hidrocloruro (CAS ro (2 mL) a temperatura ambiente bajo atmósfera de 28206-56-5, 14 mg, 0,019 mmol, 0,1 equiv) seguido por cla de reacción se purgó con nitrógeno, y el vial se selló. . Luego la mezcla de reacción se enfrió y los compuestos n diclorometano y agua y se acidificó con acético ácido. n diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó gradiente de diclorometano/metanol desde 100/0 hasta

A una solución desgasificada de cloruro de piridilo (1,0 ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió 1 N LiHM G1 (CAS 1028206-56-5, 0,1 equiv). La mezcla de reacció mezcla se inactivó con ácido acético y se diluyó con agua agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y s se usó como tal o se purificó adicionalmente por HPLC reacción de acoplamiento cruzado puede llevarse a cabo e material de partida de éster se hidrolizó concomitanteme bajo las condiciones de reacción.

iv) y amina (1,5 equiv) en THF anhidro a temperatura en THF (desde 3 hasta 4,5 equiv) seguido por Xphos Pd e agitó a temperatura ambiente por 1 h hasta 24 h. La iclorometano. La capa orgánica se separó, se lavó con ncentraron al vacío para dar el compuesto del título que arativa o por cromatografía rápida en gel de sílice. La a sea un ácido carboxílico o éster. En algunos casos, un hasta el producto de ácido carboxílico correspondiente Síntesis ilustrativa del producto intermedio A065: ácido pirazol[3, 4-b]piridina-6-carboxílico

lohexil-4-[6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-3-piridil}-3-isopropil-

A una solución desgasificada de A250 (75 mg, 0,188 0,26 mmol, 1,5 equiv) en THF anhidro (0,7 mL) a temp LiHMDS en THF (765 pL, 0,765 mmol, 4,5 equiv) seguid 0,1 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatur diluyó con agua y diclorometano. La capa orgánica se s se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resu eluyente: diclorometano/metanol, gradiente desde 100/

Método J6: Sustitución nucleofílica en la parte R1

1,0 equiv) y 2,6-dimetilmorfolina (CAS 141-91-3, 32 pL, a ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió 1 N phos Pd G1 (Ca s 1028206-56-5, 12,5 mg, 0,017 mmol, iente durante 1 h. La mezcla se inactivó con AcOH y se se lavó con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se purificó por cromatografía de gel de sílice (sistema a 95/5) para dar el compuesto del título.

Al producto intermedio fluoropiridina (1,0 equiv) en DM K²CO³(desde 3,0 hasta 10 equiv). La mezcla de reacci se completa, se añaden amina adicional (desde 2,0 has reacción se agitó a 100 °C hasta que terminó la reacció ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetat salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se con como tal o se purificó por cromatografía rápida en gel d

Síntesis ilustrativa del producto intermedio A179: áci piridil)pirazol[3, 4-b]piridina-6-carboxílico

hidro se añadió la amina (desde 2,0 hasta 10,0 equiv) y agitó a 100 °C durante toda la noche. Si la reacción no equiv) y K²CO³(desde 0 hasta 10 equiv), y la mezcla de go la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura tilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ron al vacío para dar el compuesto del título que se usó .

-isopropil-4-[4-(metoximetil)-1-piperidil]-1-(2-morfolino-4-

A E147 (144 mg, 0,32 mmol, 1,0 equiv) en DMSO anhid y K²CO³(133 mg, 0,96 mmol, 3,0 equiv). La mezcla de r morfolina (56 j L, 0,64 mmol, 2,0 equiv) y K²CO³adicion agitó a 100 °C por 24 h. Luego morfolina adicional (56 de reacción se agitó a 100 °C por 5 días. Luego la me diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al gel de sílice (sistema eluyente: diclorometano/metanol compuesto del título.

Método J7: Acoplamiento de Buchwald en el fenilo o he 5 mL) se añadió morfolina (56 |jL, 0,64 mmol, 2,0 equiv) n se agitó a 100 °C durante toda la noche. Se añadieron 3 mg, 0,96 mmol, 3,0 equiv), y la mezcla de reacción se 64 mmol, 2,0 equiv) se añadió nuevamente, y la mezcla e reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se s orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se . El residuo resultante se purificó por cromatografía de diente 100/0 hasta 95/5 con 0,1% AcOH) para dar el

ilo halógeno

A una solución desgasificada del producto intermedio d sal de hidrocloruro (desde 1,5 hasta 2 equiv) en THF an un vial sellado se añadió Xphos Pd G1 (c As 1028206 hasta 5 equiv). La mezcla de reacción se purgó con nitr temperatura que varía desde la temperatura ambiente se añaden amina adicional (desde 1,0 hasta 3,0 equiv) 1028206-56-5, de 0,05 hasta 0,2 equiv) a temperatura nitrógeno y el vial se selló. La mezcla de reacción se agit hasta 100 °C por 1 h hasta 3 h. Luego la mezcla de r vacío. El residuo resultante se trató en diclorometano separaron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometan se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraro rápida en gel de sílice para dar el compuesto del título.

Síntesis ilustrativa del producto intermedio A212 piridil)pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxílico

uro aromático (1,0 equiv) y la amina como base libre o a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno en 0,1 equiv) seguido por 1 N LiHMDS en THF (desde 3 , y el vial se selló. La mezcla de reacción se agitó a una 100 °C por 1 h hasta 3 h. Si la reacción no se completa, DS (desde 1,5 hasta 6,0 equiv) y Xphos Pd G1 (CAS nte. La mezcla de reacción se purgó nuevamente con a temperatura que varía desde la temperatura ambiente n se enfrió y los compuestos volátiles se eliminaron al ua y se acidificó con acético ácido. Las dos fases se capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, cío. El residuo resultante se purificó por cromatografía

do 3-isopropil-4-(4-metoxi-1-piperidil)-1-(2-morfolino-4-

A una solución desgasificada de A257 (22 mg, 0,046 THF anhidro (1 mL) a temperatura ambiente bajo atmó (CAS 1028206-56-5, 3 mg, 0,0046 mmol, 0,1 equiv) seg La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, y el vial h. Se añadieron morfolina adicional (12 j L, 0,138 mm equiv) y Xphos Pd G1 (CAS 1028206-56-5, 6 mg, 0,0 reacción se purgó nuevamente con nitrógeno, y el vial Luego la mezcla de reacción se enfrió y los compuestos en diclorometano y agua y se acidificó con acético ácido diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lav concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó gradiente de diclorometano/metanol desde 100/0 hasta 1,0 equiv) y morfolina (6 j L, 0,069 mmol, 1,5 equiv) en de nitrógeno en un vial sellado se añadió Xphos Pd G1 or 1 N LiHMDS en THF (138 j L, 0,138 mmol, 3,0 equiv). lló. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1,5 equiv), 1 N LiHMDS en THF (276 j L, 0,276 mmol, 6,0 mol, 0,2 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla de ó. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 h. iles se eliminaron al vacío. El residuo resultante se trató dos fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con on salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se romatografía rápida en gel de sílice (sistema eluyente con 0,1% AcOH) para dar el compuesto del título.

Método J8: Metilación y saponificación conjuntas

60% NaH en aceite mineral (6,0 equiv) se añadió a un il/éster (1 equiv) en THF. La mezcla de reacción se agitó de C¹-C⁶alquilo (6,0 equiv). La mezcla de reacción s concentró. El residuo se purificó por cromatografía de gel 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il/carboxílico.

Síntesis ilustrativa del producto intermedio

piperidil]pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxílico

lución de un éster/alcohol o a 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-mperatura ambiente por 5 minutos, y se añadió un haluro itó a temperatura ambiente por 1-24 horas y luego se sílice para dar el éter/ácido carboxílico o el ácido 1-metil-

: ácido 1-ciclohexil-3-isopropil-4-[4-(metoximetil)-1-

60% NaH en aceite mineral (24 mg, 0,60 mmol, 6,0 equi THF (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a tempera (0,037 mL, 0,60 mmol, 6,0 equiv). La mezcla de reacció concentró. El residuo se purificó por cromatografía de compuesto del título.

Método J9: formación de amida o carbamato a partir de e añadió a una solución de E134 (42 mg, 0,10 mmol) en ambiente por 5 minutos, y se añadió yoduro de metilo agitó a temperatura ambiente por 16 horas y luego se de sílice (DCM/MeOH: 100/0 hasta 90/10) para dar el

amina

Una amina heterocíclica a ya sea las porciones R2 cloroformoato disuelto en solventes tal como diclorom ambiente durante 0,5-4 horas en presencia a base de am de reacción se preparó y/o se purificó cromatográficamen

Síntesis ilustrativa del producto intermedio A225: ácido b]piridina-6-carboxílico

3 pueden hacerse reaccionar con un cloruro ácido o no, tetrahidrofurano o DMF a 0 °C hasta temperatura terciaria o una base de carbonato inorgánica. La mezcla ya sea por cromatografía rápida o por HPLC preparativa.

[(1 -acetil-4-piperidil)metoxi]-3-ciclobutil-1 -fenil-pirazol[3,4-

A261 como una sal de ácido trifluoroacético (0,43g, 0,83 añadió trietil amina (0,69 mL, 4,98 mmol, 6 equiv) seguid equiv). La mezcla de reacción se agitó a temperatura diclorometano y agua. Las dos fases se separaron, y la fa combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre resultante se purificó por cromatografía rápida en gel de desde 100/0 hasta 95/5) para dar el compuesto del título.

Síntesis ilustrativa del producto intermedio A237: ácid pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxílico

mol, 1 equiv) en diclorometano anhidro (10 mL) a 0 °C se or cloruro de acetilo (CAS 75-36-5, 119 pL, 1,66 mmol, 2 biente por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas gSÜ4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo e (sistema eluyente: gradiente de diclorometano/metanol

3-ciclobutil-4-[(1-metoxicarbonil-4-piperidil)metoxi]-1-fenil-

A A261 como una sal de ácido trifluoroacético (0,43g, 0, se añadió trietilamina (0,69 mL, 4,98 mmol, 6 equiv) segu mmol, 2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a temper diclorometano y agua. Las dos fases se separaron, y la fa combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre resultante se trató en una mezcla de THF (1,5 mL), meta agitó a temperatura ambiente por 1,5 h. La mezcla se co agua y se acidificó con 1 M HCl (0,34 mL). Las dos fase etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron co concentraron al vacío para dar el compuesto del título qu

Síntesis ilustrativa del producto intermedio A249 metoxicarbonilazetidin-3-il)pirazol[3,4-bjpiridina-6-carboxíl mmol, 1 equiv) en diclorometano anhidro (10 mL) a 0 °C por cloroformoato de metilo (CAS: 79-22-1, 128 ^|jL, 1,66 ra ambiente por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas gSÜ4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo (1,5 mL) y 2 M hidróxido de sodio acuoso (0,17 mL) y se entró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo y e separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de almuera, se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y se e usó como tal.

ácido 1 -ciclohexil-4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-3-(1-

Diisopropiletilamina (0,55 mL, 3,12 mmol, 6,0 equiv) y solución de A248 (220 mg, 0,52 mmol, 1 equiv) en diclor cloroformoato de metilo (CAS: 79-22-1, 81 j L, 0,104 m temperatura ambiente y se agitó por 1,5 h. La mezcla de fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con dicloro se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por

Método J10: Sustitución nucleofílica en el núcleo central AP (13 mg, 0,104 mmol, 0,2 equiv) se añadieron a una etano (2 mL). La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió l, 2,0 equiv). La mezcla de reacción se calentó hasta la acción se particionó entre diclorometano y agua. Las dos tano. La fase orgánica combinada se secó sobre MgSÜ4, LC preparativa para dar el compuesto del título.

aminas

Una mezcla del producto intermedio de cloruro o triflato H (desde 1 hasta 10 equiv) y DIPEA (desde 1 hasta 15 eq en un tubo sellado o un frasco de fondo redondo se cale 1 h por varios días (hasta 8 días). La mezcla de reacción s se purificó por precipitación o por cromatografía rápi alternativamente se particionó entre ya sea diclorometano y la fase acuosa se extrajo con ya sea acetato de etilo o se filtraron y se concentraron al vacío, y la mezcla result rápida en gel de sílice para dar el compuesto del título.

Alternativamente, una mezcla del producto intermedio de sal de hidrocloruro (desde 1 hasta 10 equiv) y trietilamina con irradiación de microondas a una temperatura que varí se añadió, y la mezcla de reacción se calentó nuevamen 1,0 equiv), la amina como base libre o sal de hidrocloruro ) en acetonitrilo anhidro y DMSO o W,W-dimetilacetamida a una temperatura que varía desde 50 hasta 130 °C por nfrió hasta la temperatura ambiente. El residuo resultante en gel de sílice para dar el compuesto del título o acetato de etilo y agua. Las dos fases luego se separaron, orometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron, te cruda se usó como tal o se purificó por cromatografía

ruro o triflato HP (1,0 equiv), la amina como base libre o sde 1 hasta 15 equiv) en W,W-dimetilacetamida se calentó esde 130 hasta 150 °C por 5 hasta 20 min. DBU (1 equiv) con irradiación de microondas por 1 hasta 4 horas a 130 hasta 150 °C después de enfriar, los sólidos se reco acetonitrilo.

Síntesis ilustrativa del producto intermedio A081: á b]piridina-6-carboxílico

y luego se precipitó a partir de un solvente tal como

-ciclobutil-1-fenil-4-[4-(1-piperidil)-1-piperidil]pirazol[3,4-

Una suspensión del producto intermedio HP10 (328 mg, (350 pL, 2,5 mmol) en DMA anhidro (800 pL) se calent durante quince minutos. DBU (180 pL, 1,2 mmol) se a microondas a 150 °C por una hora y 45 minutos, se llev lavó con 1:2 EtOAc/MTBE. La fase acuosa se acidific producto, que se recogió por filtración, se lavó con agua 1H NMR (400 MHz, DMSO-Ó6, 120 °C) ó ppm 8,32 (d, J J = 8,1 Hz, 1H), 3,63-3,58 (m, 2H), 3,00-2,91 (m, 2H), 2 1,69 (m, 2H), 1,60-1,51 (m, 4H), 1,48-1,39 (m, 2H).

Síntesis ilustrativa del producto intermedio A268: ác b]piridina-6-carboxílico

mol), 1,4'-bipiperidina (253 mg, 1,50 mmol) y trietilamina sintetizador de microondas Biotage® Initiator a 150 °C , y la mezcla de reacción se calentó con irradiación de a temperatura ambiente, se diluyó con agua (8 mL) y se 3 M ácido cítrico acuoso (400 pL) hasta precipitar el secó al vacío para dar el compuesto del título (423 mg).

Hz, 2H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 2H), 4,02 (p, ,57 (m, 4H), 2,56-2,41 (m, 5H), 2,16-1,91 (m, 4H), 1,82

-ciclobutil-4-(4-morfolino-1-piperidil)-1-fenil-pirazol[3, 4-

Una suspensión del producto intermedio HP10 (230 mg, trietilamina (245 pL, 1,76 mmol) en DMA anhidro (600 pL a 140 °C durante cinco minutos. DBU (105 pL, 0,70 mmo de microondas a 140 °C por tres horas, se llevó hasta t (MeOH/H2O). El filtrado se concentró, y los sólidos re dejaron enfriar hasta temperatura ambiente. El sólido se vacío para dar el compuesto del título (305 mg). 1H NM 7,48 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 4,00 (p, J = 8,1 Hz, 1 2,76-2,68 (m, 1H), 2,56-2,51 (m, 4H), 2,45-2,41 (m, 3H), 1,44 (m, 1H).

Síntesis ilustrativa del producto intermedio A270: ácido b]piridina-6-carboxílico

mmol), 4-(piperidin-4-il)morfolina (177 mg, 1,05 mmol) y alentó en a sintetizador de microondas Biotage® Initiator ñadió, y la mezcla de reacción se calentó con irradiación ratura ambiente y se filtró a través de una columna C18 les se lavaron con EtOAc, se hirvieron en MeCN y se gió por filtración, se enjuagó con acetonitrilo y se secó al MHz, DMSO-cfe, 90 °C) ó ppm 8,34-8,30 (m, 2H), 7,54 ,62-3,58 (m, 4H), 3,56-3,53 (m, 2H), 2,97-2,89 (m, 1H), 1,94 (m, 4H), 1,85-1,77 (m, 1H), 1,74-1,63 (m, 2H), 1,55

obutil-4-[4-(2-morfolinoetil)-1-piperidil]-1-fenil-pirazol[3,4-

Una suspensión del producto intermedio HP10 (164 mg mmol) y trietilamina (175 pL, 1,26 mmol) en DMA anhidro Initiator a 150 °C durante quince minutos. DBU (90 pL, irradiación de microondas a 150 °C por una hora, se lle se concentró. El residuo se hizo una suspensión en ac compuesto del título (155 mg).

Síntesis ilustrativa del producto intermedio A284: pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxílico

0 mmol), 4-(2-(piperidin-4-il)etil)morfolina (149 mg, 0,75 pL) se calentó en a sintetizador de microondas Biotage® mmol) se añadió, y la mezcla de reacción se calentó por sta temperatura ambiente, se diluyó con agua (8 mL) y rilo y los sólidos se recogieron por filtración para dar el

o 3-ciclobutil-4-[(3R)-3-(hidroximetil)-1-piperidil]-1-fenil-

Una suspensión de ácido 4-cloro-3-ciclobutil-1-fenil-pira (R)-piperidin-3-ilmetanol (86 mg, 0,75 mmol) y trietilami en un reactor de microondas a 150 °C por quince minuto se calentó en el reactor a 150 °C por una hora, se llevó concentró, y se purificó por HPLC preparativa en una co gradiente de acetonitrilo en 10 mM acetato de amonio ac MHz, CD²Cl²) ó ppm 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,21-7,13 3,54-3,46 (m, 1H), 3,43-3,20 (m, 3H), 2,57-2,24 (m, 6H), 0,79 (m, 1H).

Síntesis ilustrativa del producto intermedio A408: ácido il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxílico

,4-ó]piridina-6-carboxílico (HP10, 164 mg, 0,50 mmol), 75 pL, 1,26 mmol) en DMA anhidro (400 pL) se calentó U (90 pL, 0,60 mmol) se añadió, y la mezcla de reacción ta temperatura ambiente, se diluyó con agua (8 mL), se a T3 Waters® (30 mm x 100 mm) con a 20 hasta 100% para dar el compuesto del título (156 mg). 1H NMR (400 H), 6,92 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,81 (tt, J = 8,5, 8,4 Hz, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,84-1,71 (m, 1H), 1,63-1,49 (m, 3H), 0,95

-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-(propan-2-

Una suspensión del ácido 4-cloro-1-(4-fluorofenil)-3-iso HP11), 4-morfolinopiperidina (204 mg, 1,2 mmol) y trietil en un reactor de microondas a 150 °C por quince minutos se calentó a 150 °C dos horas, se llevó hasta temperat con 1:2 EtOAc/MTBE. La fase acuosa se acidificó con á filtración, se lavaron con agua y se secaron al vacío par

Síntesis ilustrativa de compuesto A413: ácido 3-cic b]piridina-6-carboxílico

pirazol[3,4-ó]piridina-6-carboxílico (267 mg, 0,80 mmol, (280 pL, 2,0 mmol) en DMA anhidro (700 pL) se calentó (145 pL, 0,96 mmol) se añadió, y la mezcla de reacción biente, se diluyó con agua (7 mL) y se lavó dos veces ítrico acuoso hasta pH 5, y los sólidos se recogieron por el compuesto del título.

il-4-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3, 4-

A una solución de HP10 (0,502 g, 1,532 mmol) y 4-piperi (DMA, 1,5 mL) se añadió diisopropiletilamina (1,5 mL, 8, 12 horas. La mezcla de reacción luego se particionó en se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se con con un gradiente de 0-5% MeOH/DCM para dar el com (qd, J = 12,2, 3,7 Hz, 2H), 1,60 (dtdd, J = 13,2, 10,0, 6, 3H), 2,36 (dtd, J = 11,8, 8,5, 3,1 Hz, 2H), 2,51 (dd, J = 9 2H), 3,94 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 7,24 - 7,33 (

Método J11: Sustitución nucleofílica y saponificación co bretanol (0,441 g, 3,83 mmol) en W,W-dimetilacetamida ol), y la mezcla de reacción luego se agitó a 150 °C por clorometano y 1 N HCl. La fracción orgánica se separó, al vacío. El residuo se purificó en gel de sílice, eluyendo to del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,41 Hz, 1H), 1,83 (dd, J = 13,3, 3,4 Hz, 2H), 1,87 - 2,12 (m, 3 Hz, 1H), 2,76 - 2,96 (m, 2H), 3,54 (dd, J = 9,4, 6,2 Hz, , 7,47 - 7,58 (m, 2H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H).

s

Rm: isopropilo, etilo

El producto intermedio de éster (1 equiv) se suspend nucleofílica y THF. 1 N NaOH (desde 17 hasta 19 equi ambiente o 50 °C hasta que se observó la conversión t (pH 6,2) se añadieron. La mezcla se concentró bajo pr diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato d el compuesto del título.

Síntesis ilustrativa de A343: ácido 3-ciclobutil-1-(2-eto b]piridina-6-carboxílico

una mezcla de alcohol apropiado para la sustitución añadió, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura N HCl (2 equiv) y un amortiguador de fosfato solución reducida, y el residuo crudo se particionó entre agua y o, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar

idin-4-il)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-

El producto intermedio de éster E422 (30 mg, 57 pmol) s N NaOH (1 mL, 1 mmol) se añadió, y la mezcla de reacc mL, 1 mmol) y una solución de amortiguador de fosfato presión reducida, y el residuo crudo se particionó entre a de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida pa

Método J12: SNAr en fluoropiridina

spendió en una mezcla de etanol (8 mL) y THF (3 mL). 1 se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. IN HCl (1 6,2, 5 mL) se añadieron. La mezcla se concentró bajo y diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato dar el compuesto del título, A343.

El ácido (6-fluoro-piridin-3-il)-1H-pirazol[3,4-ó]piridina-6-c DIPEA (1,25 eq) en NMP a 100 °C por 18 horas. Mezcla se y posterior concentración produjo el producto deseado.

Síntesis ilustrativa de compuesto A405: ácido 3-Ciclobutil pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxílico

oxílico (1 eq) se calentó junto con la amina (1,05 eq) y luyó con EtOAc y agua. El aislamiento de la capa orgánica ciclohexil-4-[6-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1H-

ácido 3-Ciclobutil-1-ciclohexil-4-(6-fluoro-piridin-3-il)-1H-calentó junto con 1-ciclopropilpiperazina ([20327-23-5], mL) a 100 °C por 18 horas. La mezcla se diluyó con E concentración produjo el compuesto del título.

Método J13: Suzuki con sales de alquil-BF3

azol[3,4-b]piridina-6-carboxílico (200 mg, 0,51 mmol) se pL, 0,53 mmol) y DIPEA (110 pL, 0,64 mmol) en NMP (2 c y agua. El aislamiento de la capa orgánica y posterior

LG3 es un grupo saliente adecuado para la reacción Gx is -G3B o -G3B-L1-G3C

El haluro de arilo (1 eq) se mezcló junto con la sal de a eq) y Cs2CO3 (3 eq) en una mezcla de THF/H²O (10/1). durante toda la noche.

Si el método se lleva a cabo en un éster, el éster puede eq) y se calienta a 50 °C. El compuesto del título se aisló con EtOAc. La concentración, posiblemente seguido por Síntesis ilustrativa de compuesto A361: ácido 3-Ciclo pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxílico

acoplamiento

il-BF3 (1,5 eq), Pd(dppf)Cb^DCM (CAS 95464-05-4, 0,05 mezcla se puso bajo atmósfera de N²y se calentó a 80 °C

rolizarse posteriormente al ácido por la adición de LiOH (2 r acidificación con ácido cítrico hasta pH = 6 y la extracción rificación cromatográfica, dio el compuesto del título.

til-1-(4-fluoro-fenil)-4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-ilmetil)-1H-

HP19 (352 mg, 0,98 mmol) se mezcló junto con el pot mg, 1,47 mmol), Pd(dppf)Cb^DCM (CAS 95464-05-4, 40 de THF/H²O (10/1, 5 mL). La mezcla se puso bajo una Luego, LiOH (82 mg, 2 mmol) se añadió, y la mezcla acidificación con ácido cítrico hasta pH = 6 y la extrac cromatográfica preparativa automática, dio el compuesto

Método J14: Suzuki y posterior hidrólisis

o trifluorido{[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metil}borato (426 , 0,05 mmol) y Cs2CO3 (959 mg, 2,94 mmol) en una mezcla ósfera de N²y se calentó a 80 °C durante toda la noche. e calentó a 50 °C. El compuesto del título se aisló por n con EtOAc. La concentración, seguido por purificación el título.

El arilcloruro (1 eq) se mezcló con el éster borónico (o á DIPEA (3 eq) en una mezcla de agua/dioxano (1/2). La m (2 eq) se añadió, y la mezcla se calentó a 40 °C. Despué o) (1,5 eq), Pd(dppf)Cb^DCM (CAS 95464-05-4, 0,1 eq) y cla resultante se agitó a 120 °C por 18 horas. Luego, LiOH e acidificar con solución 2 M HCl, la extracción con EtOAc dio una fase orgánica que se concentró para dar el comp Síntesis ilustrativa de compuesto A365: ácido 3-ciclob b]piridina-6-carboxílico

to del título.

l-1-ciclohexil-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etiljfenil]-1H-pirazol[3,4-

El producto intermedio HP25 (140 mg, 0,40 mmol), á CAS#1150114-55-8), Pd(dppf)²Cl²(33 mg, 0,04 mmol) y mezcla de agua y dioxano (3 mL, 1:2 agua/dioxano). D mmol) se añadió, y la mezcla resultante se agitó a 40 °C h EtOAc y agua. Después de la separación, la fase acuos DCM. La fase orgánica resultante se secó y se concentró

Síntesis de A271: ácido 4-[(3aR,7aS)-1-acetil-3,3a fenilpirazol[3,4-b]piridina-6-carboxílico

o 4-(2-morfolinoetil)fenilborónico (142 mg, 0,60 mmol, PEA (211 pL, 1,20 mmol) se calentaron a 120 °C en una ués de agitar durante toda la noche, LiOH (34 mg, 0,81 ta que la hidrólisis finalizó. Luego, la mezcla se diluyó con e acidificó con 2 N HCl y posteriormente se extrajo con ra dar el compuesto del título.

6,7,7a-hexahidro-2H-pirrol[3,2-c]piridin-5-il]-3-ciclobutil-1-

Etapa 1: ácido rac-4-[(3aR,7aS)-1-(terc-butoxicarbon pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxílico

El producto intermedio HP10 (164 mg, 0,50 mmol), el carboxilato (181 mg, 0,80 mmol, CAS#848410-13-9) y diis ctahidro-5H-pirrol[3,2-c]piridin-5-il]-3-ciclobutil-1-fenil-1H-

c-butil rac-(3aR,7aS)-octahidro-1H-pirrol[3,2-c]piridina-1-ropiletilamina (175 pL, 1,0 mmol) se calentaron en DMSO (350 ^|jL) a 120 °C por a día, se llevó hasta temperatur (600 j L). La fase acuosa se separó y se extrajo tres vece con TFA, se concentró y se sometió a cromatografía en s del título (274 mg). 1H NMR (501 MHz, metanol-04) ó p 2,66 (m, 3H), 2,95-3,06 (m, 1H), 3,37-3,58 (m, 5H), 3,9 1H), 7,50-7,55 (m, 2H), 8,24-8,28 (m, 2H).

Etapa 2: sodio rac-3-ciclobutil-4-[(3aR,7aS)-octahidr carboxilato

ácido rac-4-[(3aR,7aS)-1-(terc-Butoxicarbonil)octahidr b]piridina-6-carboxílico (1,00 g, <1,9 mmol) se disolvió e a temperatura ambiente por dos horas y luego se conc con K²HPO⁴acuoso y se basificó hasta pH 11+ con Na % MeOH/CH²Cl². La fase orgánica separada se secó ( se concentró para dar el compuesto del título (452 mg).

2,21 (m, 5H), 2,40-2,66 (m, 6H), 2,94-3,01 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,47-7,51 (m, 2H), 8,35-8,38 (m, 2

Etapa 3: ácido 4-[(3aR,7aS)-1-acetil-3,3a,4,6,7,7a-hexa b]piridina-6-carboxílico

Sodio rac-3-ciclobutil-4-[(3aR,7aS)-octahidro-5H-pirrol[ (209 mg, 0,50 mmol) y W-metilmorfolina (220 j L, 2,0 m baño de hielo. Una solución de cloruro de acetilo (50 j de gotas, y se eliminó la mezcla se agitó por dos min minutos a temperatura ambiente antes de diluirse con (EtOAc, luego 0 hasta 20% MeOH/MeCN, luego 0,1% TF 1 -acetiloctahidro-5H-pirrol[3,2-c]piridin-5-il]-3-ciclobutil-1

El racemato luego se sometió a cromatografía preparati retroceso máxima de 100 MPa usando una columna concentración de 10 mg/mL en metanol usando 35% proporcionar ambos enantiómeros de manera separad minutos), y el segundo enantiómero eluido (tiempo (estequiometría arbitrariamente asignada). 1H NMR (40 6H), 2,40-2,59 (m, 4H), 2,98-3,07 (m, 1H), 3,15-3,19 (m, 7,27-7,32 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,49-7,55 (m, 2H), 8,29-

Síntesis de A222: ácido 4-(4-morfolinofenil)-1-fenil-piraz iente, y se particionó entre EtOAc y 2:1 agua/salmuera EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se acidificaron 0,1% TFA en 1:1 EtOAc/heptano) para dar el compuesto ,50 (s, 9H), 1,942,27 (m, 6H), 2,42-2,51 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 4,02-4,07 (m, 1H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,44 (s,

pirrol[3,2-c]piridin-5-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-

pirrol[3,2-c]piridin-5-il]-3-ciclobutil-1-fenil-1H-pirazol[3,4-Cl²anhidro (8,0 mL), se trató con TFA (2,0 mL), se agitó El residuo se disolvió nuevamente en CH²Cl², se trató uoso. Se añadió salmuera, y la mezcla se extrajo con 10 4), se pasó a través de una columna corta de Na2SO4 y R (500 MHz, metanol-04) ó ppm 1,69-1,77 (m, 1H), 1,98 (m, 3H), 3,32-3,36 (m, 1H), 4,07-4,15 (m, 1H), 7,24-7,28 S (ESI) m/z 418 (M+H)+.

-2H-pirrol[3,2-c]piridin-5-il]-3-ciclobutil-1-fenil-pirazol[3,4-

]piridin-5-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxilato e suspendieron en DMF (2,5 mL) y se enfrió con a agua 0 mmol) en diclorometano (500 j L) se añadió en forma ntes del baño. La solución turbia se agitó otros treinta c y se colocó directamente en sílice por cromatografía 9% MeOH/80% MeCN) para dar ácido rac-4-[(3aR,7aS)-1 H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxílico (236 mg).

percrítica de fluidos fijada para mantener una presión de hiralcel® OJ-H (21 x 250 mm) con la muestra a una nol en CO²a una tasa de flujo de 45 mL/minuto para primer enantiómero eluido (tiempo de retención = 5,4 etención = 7,4 minutos) as el compuesto del título z, DMSO-cfe, 120 °C) ó ppm 1,98 (s, 3H), 1,88-2,22 (m, 3,31-3,61 (m, 4H), 3,78-3,83 (m, 1H), 3,99-4,13 (m, 2H), (m, 2H).

-b]piridina-6-carboxílico

4-(4-Morfolinil)benzaldehído (CAS 1204-86-0, 241 mg, 1 mmol, 1 equiv) y 5-amino-1-fenilpirazol (CAS 826-85-7, 2 Ácido acético (5 mL) se añadió, y el vial se selló. La me 160 °C por 20 min., la mezcla de reacción se enfrió y se preparativa para dar el compuesto del título.

mol, 1 equiv), ácido pirúvico (CAS 127-17-3, 88 j L, 1,26 g, 1,26 mmol, 1 equiv) se combinaron en un tubo sellado. de reacción se calentó bajo irradiación de microondas a entró al vacío. El residuo resultante se purificó por HPLC Tabla XIII.

ta de ácidos

Ċ

Con tinuación

Conti ción

Conti ación

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ontinuación

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Cont ción

Método X1: Síntesis de sulfonamida

Se sigue un procedimiento general al descrito en J. Or cargó con el cloruro de sulfonilo y éter de dietilo (0,06 solución fría se añadió lentamente dos equivalentes mola el baño frío se eliminó. Después de 16 horas, la mezcla compuestos volátiles se eliminaron mediante el filtrado c sin purificación adicional.

Síntesis ilustrativa de S2: metil 3-sulfamoilpropanoato em. (1968) 33(2), 897: Un frasco de fondo redondo se llado con un septo y se enfrió en un baño de hielo. A la e una solución de dioxano de amoníaco (0,5 M), y luego ogénea resultante se filtró a través de papel de filtro. Los vaporación rotatoria para dar la sulfonamida que se usó

Una solución de dioxano de amoniaco (0,5 M, 10,5 mL, metil 3-(clorosulfonil)propanoato (CAS: 15441-07-3, 0,4 reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y luego 16 horas filtrado se concentró para dar el compuesto del título que Método X2: Síntesis de sulfonamida

Síntesis de 3-morfolinopropano-1-sulfonamida S10

mmol, 2,05 equiv) se añadió a 0 °C a una solución de , 2,55 mmol) en éter de dietilo (10 mL). La mezcla de peratura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el só sin purificación adicional.

Etapa 1: 3-(morfolin-4-il)propano-1-sulfonil cloruro

Ácido 3-morfolinopropanosulfónico (CAS: 1132-61-2, 0, mmol, 18 equiv). Dimetilformamida (0,1 mL, 1,2 mmol, temperatura ambiente por 5 horas. La mezcla de reac 3,0 mmol) se añadió a cloruro de tionilo (4,0 mL, 54,8 equiv) se añadió, y la mezcla de reacción se agitó a se diluyó con diclorometano (4 mL) y se introdujo en heptano. Ocurrió la precipitación, y el flotante se eliminó. El flotante se eliminó, y el sólido se secó para dar hidrocl

Etapa 2: N,N-bis[(2,4-dimetoxifenil)metil]-3-(morfolin-4-il)

Bis(2,4-dimetoxibencil)amina (CAS: 20781-23-1,0,32 g, 2,0 equiv) se añadieron a una solución de hidroclorur acetonitrilo (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a te se concentró y el residuo se particionó entre agua y acet se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo s heptano/acetato de etilo (100/0 hasta 0/100) para sulfonamida.

Etapa 3: 3-(morfolin-4-il)propano-1-sulfonamida

Ácido trifluoroacético (0,8 mL, 10,4 mmol, 39 equiv) se morfolino-propano-1-sulfonamida (0,135 g, 0,27 mmol) temperatura ambiente por 16 horas y se añadió a una so mezcla se extrajo con acetato de etilo y luego con a 9:1 secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentr

Como una preparación alternativa de S10, 3-cloropropa mmol), sodio carbonato (4,24 g, 40,0 mmol) y yoduro de (70 mL) a 70 °C por a día. La suspensión se dejó enfriar diatomácea con un enjuague de MTBE. El filtrado se co NH⁴OH/CH³CN concentrado acuoso) para dar el compue (s, 2H), 3,70 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,23 (t, J = 7,2 Hz, 2H (M+H)+.

Método X3. Síntesis de sulfonamida

Síntesis de (2S)-2-(4-metilpiperazina-1-carbonil)pirrolidin siduo disuelto en diclorometano se introdujo en pentano.

3-morfolinopropanosulfonil cloruro.

no-1-sulfonamida

mol, 1,0 equiv) y carbonato de potasio (0,28 g, 2,0 mmol, orfolinopropanosulfonil cloruro (0,26 g, 1,0 mmol) en atura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción e etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, rificó por cromatografía de columna rápida eluyendo con N,N-bis[(2,4-dimetoxifenil)metil]-3-morfolino-propano-1-

ió a una solución de N,N-bis[(2,4-dimetoxifenil)metil]-3-iclorometano (4 mL). La mezcla de reacción se agitó a n saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. La la de diclorometano/isopropanol. Las fases orgánicas se bajo presión reducida para dar el compuesto del título.

-sulfonamida (3,15 g, 20,0 mmol), morfolina (1,84, 21,0 o (300 mg, 2,0 mmol) se calentaron en dioxano anhidro temperatura ambiente y luego se filtró a través de tierra tró y se sometió a cromatografía en sílice (0 hasta 4% el título (1,47 g). 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 5,41 54-2,43 (m, 6H), 2,10-2,02 (m, 2H); MS (DCI) m/z 209

ulfonamida S11

El compuesto del título puede prepararse mediante el 011443, ejemplo 25, sustituyendo /V-metilpiperidina butoxicarbonil)-L-prolina (5,0 g) en DCM (50 mL) a hidroxisuccinimida (2,91 g). La mezcla se agitó a esta tem hasta 5 °C. A esta mezcla se añadió trietilamina (9,80 agitó a temperatura ambiente por 2 días, H²O (50 mL) s lavó con carbonato de sodio saturado (2x20 mL) y sal hasta secarse para dar terc-butil(2S)-2-(4-metilpiperazin 4 M HCl acuoso (20 mL), se agitó a temperatura ambiente del residuo en dioxano luego se trató con 2 gramos de tri reflujo por 3 días antes del enfriamiento. Los sólidos se combinado y lavado se concentró al vacío, y el residuo se del título.

Método X4. Síntesis de sulfonamida

Síntesis de 4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)piperidina-1-s do descrito en Ebden, y otros PCT Int. Appl. WO2004 cloruro por hidrocloruro de dimetilamina. A 1-(terc-C se añadió diciclohexilcarbodiimida (5,22 g) y N-tura por 16 horas. El sólido se filtró, y el filtrado se enfrió hidrocloruro de N-metilpiperidina (4,7 g). La mezcla se adió, y las fases se separaron. La fracción orgánica se (20 mL). Esto luego se secó (MgSO4) y se concentró arbonil)pirrolidina-1-carboxilato. Esto luego se trató con ras, y se concentró al vacío hasta secarse. Una solución ina y 10 gramos de sulfamida, y la mezcla se calentó a naron por filtración y se lavaron con metanol. El filtrado icó por cromatografía de columna para dar el compuesto

amida S12

Una solución de (4-metilpiperazin-1-il)(piperidin-4-il)met trietilamina y 10 equivalentes de sulfamida y se calentó sólidos se lavaron con metanol. El filtrado y el lava cromatografía de columna para dar el compuesto del tít

Método X4B. Síntesis de sulfamidas

hidrocloruro en dioxano se trató con 5 equivalentes de jo por 3 días. La mezcla luego se enfrió y se filtró, y los concentraron al vacío, y el residuo se purificó por

Una solución de amina hidrocloruro (desde 1 hasta 2 e equiv), y sulfamida (desde 1 hasta 2 equiv) y se someti luego se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el resi el derivado deseado de sulfamida.

Síntesis ilustrativa de compuesto S14

en dioxano se trató con trietilamina (desde 1,1 hasta 2,2 lujo hasta que se observó la conversión total. La mezcla e purificó por cromatografía de columna rápida para dar

Una solución de hidrocloruro de 3-metoxipirrolidina ([1 con trietilamina (0,2 mL, 1,4 mmol) y sulfamida (7803-58 horas. La mezcla luego se enfrió hasta la temperatura a eluida con DCM/MeOH (9/1) para dar el compuesto del Método X5. Síntesis de sulfamidas

-50-3], 136 mg, 0,98 mmol) en dioxano (2 mL) se trató 0 mg, 1,3 mmol), y la mezcla se sometió a reflujo por 16 te, y el residuo se purificó por cromatografía de columna

Etapa 1: bencil (clorosulfonil)carbamato

Una solución de clorosulfonilisocianato ([1189-71-5], 1 bajo una atmósfera de argón. Alcohol de bencilo ([100-5 La mezcla de reacción se agitó por 5 minutos y se dejó c se desarrolla cuando no queda más material de partida pentano, y se secó a 40 °C bajo presión reducida para Etapa 2: Sulfamida protegida con N-Benciloxicarbonilo Una solución de amina (1 eq) y W,W-diisopropiletilamin n DCM anhidro (2,5 vol.) se enfrió en un baño de hielo 1 eq) se añadió en forma de gotas durante a 15 minutos.

r hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción iendo n-pentano. El precipitado se filtró, se lavó con ncompuesto del título.

eq) en DCM anhidro (10 vol.) se enfrió en un baño de hielo bajo una atmósfera de argón. El compuesto de la Et se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La mez de partida, añadiendo agua. La fase orgánica se diluyó, s de 1 M HCl y una solución saturada acuosa de NaCl. La se concentró al vacío. La muestra cruda se purificó por cr de n-heptano/acetato de etilo (9/1), se sometió a reflujo ambiente. El precipitado se recogió por filtración, se lavó a 40 °C bajo presión reducida para dar la sulfamida prote Etapa 3: sulfamida N-desprotegida

Una solución de Sulfamida protegida con N-benciloxicar nitrógeno. 20% Pd(OH)²p/p se añadió, y la mezcla de r ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) hasta añade 20% Pd(OH)²adicional. La mezcla de reacción s con THF o MeOH. El filtrado se concentró al vacío. El r de columna rápida o se usó como tal en la siguiente etap Síntesis ilustrativa del producto intermedio S15: 4-(metox 1 (1,2 eq) se añadió, y después de 5 minutos, la solución e reacción se desarrolla cuando no queda más material paró, y se lavó sucesivamente con una solución acuosa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y grafía de columna rápida o se suspendió en una mezcla 5 minutos, y luego se dejó enfriar hasta la temperatura na mezcla de n-heptano/acetato de etilo (9/1), y se secó con W-benciloxicarbonilo deseada.

lo (1 eq) en THF o MeOH (20 vol.) se desgasificó con ión se purgó con H². La mezcla se agitó a temperatura e observó más material de partida. Si fuera necesario se ó con una almohadilla de tierra diatomácea que se lavó o se purificó por HPLC preparativa o por cromatografía

il)piperidina-1-sulfonamida

Etapa 1: bencil(clorosulfonil)carbamato

Una solución de clorosulfonilisocianato ([1189-71-5], 8,1 de hielo bajo una atmósfera de argón. Alcohol de bencilo durante a 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó por Después de 10 minutos, n-pentano (20 mL) se añadió, y minutos. El precipitado se recogió por filtración, se lavó c dar el compuesto del título.

Etapa 2: bencil[4-(metoximetil)piperidina-1-sulfonil]carba

Una solución de hidrocloruro de 4-(metoximetil)piperidin (2,3 mL, 13,3 mmol) en DCM anhidro (10 mL) se enfrió (clorosulfonil)carbamato de la Etapa 1 (1,8 g, 7,2 mmol) s hasta la temperatura ambiente. Después de 3 horas, agua por 15 minutos. La fase orgánica se separó, se lavó suce y una solución saturada acuosa de NaCl (10 mL). La fas concentró al vacío. El residuo se purificó por cromat DCM/MeOH para dar el compuesto del título.

Etapa 3: 4-(metoximetil)piperidina-1-sulfonamida

Una solución de compuesto de la Etapa 2 (570 mg, 1,8 Pd(OH)²(p/p, 114 mg) se añadió, y la mezcla de reac temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno de tierra diatomácea que se lavó con THF. El filtrado se

Tabla XIV. List ,4 mmol) en DCM anhidro (20 mL) se enfrió en un baño -51-6], 5,9 mL, 57,4 mmol) se añadió en forma de gotas inutos y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. ezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 -pentano, y se secó a 40 °C bajo presión reducida para

9580-55-3], 1,0 g, 6,0 mmol) y W,W-diisopropiletilamina un baño de hielo bajo una atmósfera de argón. Bencil dió y después de 5 minutos, la solución se dejó calentar mL) y DCM (10 mL) se añadieron, y la agitación continuó ente con una solución acuosa de 1 M HCl (2 x 10 mL), ánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se ía de columna rápida eluyendo con un gradiente de

ol) en THF (11 mL) se desgasificó con nitrógeno. 20% se purgó con H². La mezcla se agitó por 20 horas a n). La mezcla de reacción se filtró con una almohadilla ntró al vacío para dar el compuesto del título.

sulfonamidas

ontinuación)

ontinuación)

(continuación)

Método Y1: Síntesis de acilsulfonamida y acilsu mato a partir de ácido carboxílico

EDC^HCl (CAS 25952-538, 1,0 hasta 4,0 equiv) se añadi ácido carboxílico, sulfonamida o sulfamato (desde 1,0 ha 0,1 hasta 2,0 equiv) en diclorometano y/o THF y/o a temperatura ambiente hasta que se observó la conversión puede evaporarse y el residuo se purificó por precipit preparativa para producir la acilsulfonamida o acilsulfa solvente puede evaporarse, y el residuo luego se partic sucesivamente con una solución saturada acuosa de N separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se conce concentrarse sin extracción. El residuo se purificó ya sea HPLC preparativa para producir la acilsulfonamida o acils

Alternativamente, acilsulfonamidas o acilsulfamatos pued carboxílico (1 eq) en diclorometano, dicloroetano o dime agitado a temperatura ambiente hasta 65 °C por 0,5-3 bis(trimetilsilil)amida, hidruro de sodio, o trietilamina opc (dimetilamino)piridina (1-2 eq) opcional puede añadirse, La mezcla de reacción luego puede concentrarse y el res

Síntesis ilustrativa de compuesto 71: 4-[6-(4-cianopiper pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

temperatura ambiente hasta una solución de agitación de 4,0 equiv) y 4-(dimetilamino) piridina (CAS 1122-58-3, de na y/o acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó a tal. La mezcla de reacción puede prepararse o el solvente ón, por cromatografía de columna rápida o por HPLC a del título. Para desarrollar la mezcla de reacción, el a entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó O3, 0,5 N HCl acuoso y salmuera. La fase orgánica se ó al vacío. Alternativamente, la mezcla de reacción puede r precipitación, por cromatografía de columna rápida o por amato del título.

prepararse de la siguiente manera. Una solución del ácido ormamida puede tratarse con carbodiimidazol (1-2,5 eq) as. Luego la sulfonamida o sulfamato (1-3 eq) y potasio al seguido por 1,8-diazabicicloundec-7-eno (1-3 eq) y 4-mezcla de reacción se agita a 20-60 °C por 2-16 horas. o se purifica.

-1-il)piridin-3-il]-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-

EDC^HCl (CAS 25952-538, 24,6 g, 128,3 mmol) se aña del producto intermedio A056 (30,7g, 64,1 mmol), meta (dimetilamino) piridina (CAS 1122-58-3, 3,1 g, 25,7 mmol) ambiente durante 1,5 horas. La solución se diluyó con saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (500 acuosa de NaCl (500 mL). La fase orgánica se secó s reducida. La muestra cruda se purificó por cromatografí compuesto se suspendió en acetonitrilo y se sometió a ref se vertió en agua caliente (700 mL), y la mezcla se som hasta un tercio bajo a flujo de nitrógeno a 80 °C. El precip reducida.

Síntesis ilustrativa de compuesto 256: 3-ciclobutil-N-(2-m pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

a temperatura ambiente hasta una solución de agitación sulfonamida (CAS 3144-09-0, 12,2 g, 128,3 mmol) y 4-DCM (1L). La mezcla de reacción se agitó a temperatura CM (700 mL), se lavó sucesivamente con una solución ), 0,5 N HCl acuoso (500 mL) y una solución saturada e sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión e columna rápida eluyendo con DCM/acetato de etilo. El hasta que se completó la disolución. La solución caliente a reflujo por 2 horas. El volumen de reacción se redujo do se recogió por filtración y se secó a 40 °C bajo presión

xietanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-

A un vial 4 mL cargado con barra de agitación se añ pirazol[3,4-ó]piridina-6-carboxílico (A136, 40 mg, 0,095 carbodiimidazol (34 mg, 0,21 mmol) en 600 pL de dicloroe 2-metoxietanosulfonamida (40 mg, 3 eq, 0,28 mmol) luego 3 eq, 0,28 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60 mezcla de reacción se concentró, se disolvió en DMS CH3CN/agua (0,1% TFA)). Un gradiente de acetonitrilo (A) de flujo de 50 mL/min (0-0,5 min 10% A, 0,5-6,0 min gradi gradiente lineal de 100-10% A) para dar el compuesto del

Síntesis ilustrativa de compuesto 328: 3-ciclobutil-N-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

ó ácido 3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)-1-piperidil]-1-fenilmol) disuelto en 600 pL de dicloroetano seguido por o. La mezcla se agitó a 42 °C durante dos horas. Luego añadió seguido por 1,8-diazabicicloundec-7-eno (43 uL, durante 16 horas. Después de completar la reacción, la y se purificó por HPLC de fase inversa (C18, 0-100% 0,1% ácido trifluoroacético en agua (B) se usó, a una tasa te lineal de 10-100% A, 6,0-7,0 min 100% A, 7,0-8,0 min lo.

etanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1 -il]-1 -fenil-1 H-

ácido 3-Ciclobutil-4-(4-morfolino-1-piperidil)-1-fenil-pirazol diimidazol de carbonilo (73 mg, 0,45 mmol) se agitaron en Luego metanosulfonamida (57 mg, 0,60 mmol) se añadió, se agitó durante toda la noche. DBU (45 pL, 0,30 mmol) agitó por más de cuarenta minutos antes de que se añadió a 50 °C por más de 4 horas. La mezcla de reacción luego s T3 Waters® Atlantis® T3 (30 mm x 100 mm) con a 20 h amonio acuoso a 40 mL/min para dar el compuesto del tít

Síntesis ilustrativa de compuesto 331: 3-ciclobutil-N-(meta pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

4-ó]piridina-6-carboxílico (A268, 139 mg, 0,30 mmol) y F anhidro (2 mL) a temperatura ambiente por 50 minutos. uido por trietilamina (125 pL, 0,90 mmol), y la suspensión añadió en forma de gotas hasta la suspensión, que se U adicional (22,5 pL, 0,15 mmol), y la solución se calentó urificó por HPLC preparativa en una columna preparativa a 100 % gradiente de acetonitrilo en 10 mM acetato de (70 mg).

sulfonil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperidin-1-il]-1-fenil-1H-

ácido 3-Ciclobutil-4-[4-(2-morfolinoetil)-1-piperidil]-1-feni mmol) y diimidazol de carbonilo (78 mg, 0,48 mmol) se a una hora. Luego metanosulfonamida (46 mg, 0,48 mmol adición lenta, en forma de gotas de DBU (54 pL, 0,36

otros 30 minutos, se diluyó con agua (8 mL), se conce preparativa Waters® Atlantis® (30 mm x 100 mm) con a amonio acuoso a 40 mL/min para dar el compuesto del tí

Síntesis ilustrativa de compuesto 332: 4-[(3aR,7aS) (morfolin-4-il)propano-1-sulfonil}-1 -fenil-1 H-pirazol[3,4-b] azol[3,4-ó]piridina-6-carboxílico (A270, 118 mg, 0,24 on en DMF anhidro (1,5 mL) a temperatura ambiente por ietilamina (67 pL, 0,48 mmol) se añadieron, seguido por ). La mezcla de reacción se agitó por aproximadamente y se purificó por HPLC preparativa en una columna T3 asta 100% gradiente de acetonitrilo en 10 mM acetato de (46 mg).

cetiloctahidro-5H-pirrol[3,2-c]piridin-5-il}-3-ciclobutil-N-[3-ina-6-carboxamida

ácido 4-[(3aR,7aS)-1-Acetil-3,3a,4,6,7,7a-hexah ó]piridina-6-carboxílico (A271, <0,5 mmol) y diimidazol d (4 mL) a temperatura ambiente por una hora. Luego trie il)propano-1-sulfonamida (S10, 313 mg, 1,5 mmol) en ac lenta en forma de gotas de DBU (75 pL, 0,50 mmol). La 0,30 mmol) se añadió en forma de gotas, y la mezcla d mL), se concentró y se purificó por HPLC preparativa en mm) con a 5 hasta 100% gradiente de acetonitrilo en compuesto del título (74 mg).

Síntesis ilustrativa de compuesto 347: 3-ciclobutil-N-[3-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

-2H-pirrol[3,2-c]piridin-5-il]-3-ciclobutil-1-fenil-pirazol[3,4-rbonilo (243 mg, 1,5 mmol) se agitaron en d Mf anhidro ina (210 pL, 1,5 mmol) y una solución de 3-(morfolin-4-itrilo anhidro (400 pL) se añadieron, seguido por adición cla de reacción se agitó por una hora, más DBU (45 pL, acción se agitó otra hora antes de diluirse con agua (20 columna T3 preparativa Waters® Atlantis® (30 mm x 100 M acetato de amonio acuoso a 40 mL/min para dar el

rfolin-4-il)propano-1-sulfonil]-4-[(oxan-4-il)metoxi]-1-fenil-

ácido 3-Ciclobutil-1-fenil-4-(tetrahidropiran-4-ilmetoxi)pir diimidazol de carbonilo (61 mg, 0,38 mmol) se agitaron hora. Luego una solución de 3-(morfolin-4-il)propano-1-trietilamina (70 pL, 0,50 mmol) se añadieron, seguido por La mezcla de reacción se agitó por otros treinta minuto HPLC preparativa en una Columna T3 Waters® Atlanti acetonitrilo en 10 mM acetato de amonio acuoso a 50 m

Síntesis ilustrativa de compuesto 349: 3-ciclobutil-4-[(3 pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

3,4-ó]piridina-6-carboxílico (A148, 102 mg, 0,25 mmol) y DMF anhidro (1,6 mL) a temperatura ambiente por una namida (S10, 104 mg, 0,50 mmol) en DMF (0,4 mL) y ción lenta en forma de gotas de DBU (56 pL, 0,37 mmol).

diluyó con agua (8 mL), se concentró y se purificó por (30 mm x 100 mm) con un 30 hasta 60% gradiente de para dar el compuesto del título (61 mg).

(hidroximetil)piperidin-1 -il]-N-(metanosulfonil)-1 -fenil-1 H-

ácido 3-Ciclobutil-4-[(3R)-3-(hidroximetil)piperidin-1-il]-0,14 mmol) y diimidazol de carbonilo (46 mg, 0,28 mmol) por aproximadamente una hora. Luego metanosulfona añadieron, seguido por adición lenta en forma de gotas más de 30 minutos, se diluyó con agua (8 mL), se con Waters® Atlantis® a C18 (30 x 150 mm) con 30 hasta acuoso a 50 mL/min para dar el compuesto del título (1

Síntesis ilustrativa de compuesto 350: 3-ciclobutil-4-[( sulfonil]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida -1H-pirazol[3,4-ó]piridina-6-carboxílico (A284, 57 mg, itaron en DMF anhidro (1,0 mL) a temperatura ambiente 27 mg, 0,28 mmol) y trietilamina (39 pL, 0,28 mmol) se U (31,5 pL, 0,21 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se purificó por HPLC preparativa en una columna T3 gradiente de acetonitrilo en 10 mM acetato de amonio

(hidroximetil)piperidin-1-il]-N-[3-(morfolin-4-il)propano-1-

ácido 3-Ciclobutil-4-[(3R)-3-(hidroximetil)piperidin-1-il]-0,15 mmol) y diimidazol de carbonilo (49 mg, 0,30 mmol) por aproximadamente una hora. Luego una solución mmol) en acetonitrilo anhidro (200 pL) y trietilamina (4 forma de gotas de DBU (34 pL, 0,23 mmol). La mezcla d (8 mL), se concentró y se purificó por HPLC preparativa con un 40 hasta 70% gradiente de acetonitrilo en 10 m del título (30 mg).

Síntesis ilustrativa de compuesto 365: 4-([1,4'-bipiperi b]piridina-6-carboxamida

-1H-pirazol[3,4-ó]piridina-6-carboxílico (A284, 61 mg, itaron en DMF anhidro (1,0 mL) a temperatura ambiente morfolin-4-il)propano-1-sulfonamida (S10, 63 mg, 0,30 0,30 mmol) se añadieron, seguido por adición lenta en ción se agitó por más de 30 minutos, se diluyó con agua a columna T3 Waters® Atlantis® a C18 (30 x 150 mm) ato de amonio acuoso a 50 mL/min hasta el compuesto

'-il)-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-

ácido 3-Ciclobutil-1-fenil-4-[4-(1-piperidil)-1 -piperidil]pir diimidazol de carbonilo (28 mg, 0,17 mmol) se agitaro hora. Luego metanosulfonamida (21 mg, 0,22 mmol) y tr (25,5 pL, 0,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó 3 se concentró y se purificó por HPLC preparativa en un hasta 60% gradiente de acetonitrilo en 10 mM acetato d (30 mg).

4-b]piridina-6-carboxilico (A081, 51 mg, 0,11 mmol) y MF anhidro (600 pL) a temperatura ambiente por una ina (31 pL, 0,22 mmol) se añadieron, seguido por DBU tos a temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 mL), umna C8 Waters® Sunfire™ (30 x 150 mm) con un 30 nio acuoso a 50 mL/min para dar el compuesto del título Síntesis ilustrativa de compuesto 411: 1-(4-fluorofenil)-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

etanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-(propan-

ácido 1-(4-Fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-mg, 0,15 mmol) y diimidazol de carbonilo (37 mg, 0,23 ambiente por una hora. Luego metanosulfonamida (29 seguido por adición lenta de DBU (34 pL, 0,23 mmol). ambiente, se diluyó con metanol y se purificó por HPLC mm) con un 30 hasta 60% gradiente de acetonitrilo en título.

Síntesis ilustrativa de compuesto 413: N-(etanosulfonil) il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

an-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxílico (A408, 70 l) se agitaron en DMF anhidro (800 pL) a temperatura 30 mmol) y trietilamina (42 pL, 0,30 mmol) se añadieron, mezcla de reacción se agitó 30 minutos a temperatura arativa en una columna C8 Waters® Sunfire™ (30 x 150 acetato de amonio acuoso para dar el compuesto del

-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il}-3-(propan-2-

ácido 1-(4-Fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-mg, 0,15 mmol) y diimidazol de carbonilo (37 mg, 0,23 ambiente por una hora. Luego etanosulfonamida (33 m seguido por adición lenta de DBU (34 pL, 0,23 mmol). ambiente, se diluyó con metanol y se purificó por HPLC mm) con un 30 hasta 60% gradiente de acetonitrilo en título.

Síntesis ilustrativa de compuesto 414: N-(cicloprop (propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

an-2-il)-1H-pirazol[3,4-ó]piridina-6-carboxílico (A408, 70 l) se agitaron en DMF anhidro (800 pL) a temperatura 0 mmol) y trietilamina (42 pL, 0,30 mmol) se añadieron, mezcla de reacción se agitó 30 minutos a temperatura arativa en una columna C8 Waters® Sunfire™ (30 x 150 acetato de amonio acuoso para dar el compuesto del

lfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il}-3-

ácido 1 -(4-Fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il] 70 mg, 0,15 mmol) y diimidazol de carbonilo (37 mg, 0, ambiente por una hora. Luego ciclopropanosulfonami añadieron, seguido por adición lenta de DBU (34 pL, temperatura ambiente, se diluyó con metanol y se p Sunfire™ (30 x 150 mm) con un 30 hasta 60% gradiente el compuesto del título.

Síntesis ilustrativa de compuesto 427: 4-([1,4'-bipip b]piridina-6-carboxamida

opan-2-il)-1H-pirazol[3,4-ó]piridina-6-carboxílico (A408, ol) se agitaron en DMF anhidro (800 pL) a temperatura mg, 0,30 mmol) y trietilamina (42 pL, 0,30 mmol) se mmol). La mezcla de reacción se agitó 30 minutos a por HPLC preparativa en una columna C8 Waters® cetonitrilo en 10 mM acetato de amonio acuoso para dar

-1'-il)-3-ciclobutil-N-(etanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-

Ácido 3-Ciclobutil-1-fenil-4-[4-(1-piperidil)-1-piperidil]pir diimidazol de carbonilo (49 mg, 0,30 mmol) se agitaro minutos. Luego etanosulfonamida (44 mg, 0,40 mmol) minutos después por adición lenta DBU (45 pL, 0,30 m ambiente, se diluyó con metanol y se purificó por HPLC mm) con un 40 hasta 70% gradiente de acetonitrilo en título.

Síntesis ilustrativa de compuesto 428: 4-([1,4'-bi pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

,4-ó]piridina-6-carboxílico (A081, 92 mg, 0,20 mmol) y DMF anhidro (1,0 mL) a temperatura ambiente por 90 tilamina (56 pL, 0,40 mmol) se añadieron, seguido 15 a mezcla de reacción se agitó 30 minutos a temperatura rativa en una columna C8 Waters® Sunfire™ (30 x 150 acetato de amonio acuoso para dar el compuesto del

idin]-1'-il)-3-ciclobutil-N-(ciclopropanosulfonil)-1-fenil-1H-

ácido 3-Ciclobutil-1-fenil-4-[4-(1-piperidil)-1-piperidil]pir diimidazol de carbonilo (49 mg, 0,30 mmol) se agitaro minutos. Luego ciclopropanosulfonamida (49 mg, 0,40 15 minutos después por adición lenta DBU (45 pL, temperatura ambiente, se diluyó con metanol y se p Sunfire™ (30 x 150 mm) con un 30 hasta 60% gradiente el compuesto del título.

Síntesis ilustrativa de compuesto 454: 4-([1,4'-bipipe fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

,4-b]piridina-6-carboxílico (A081, 92 mg, 0,20 mmol) y DMF anhidro (1,0 mL) a temperatura ambiente por 90 y trietilamina (56 pL, 0,40 mmol) se añadieron, seguido mmol). La mezcla de reacción se agitó 30 minutos a por HPLC preparativa en una columna C8 Waters® cetonitrilo en 10 mM acetato de amonio acuoso para dar

1'-il)-3-ciclobutil-N-[3-(morfolin-4-il)propano-1-sulfonil]-1-

A una suspensión del ácido 3-ciclobutil-1-fenil-4-[4-(1-p 0,10 mmol, A081) y diimidazol de carbonilo (29 mg, 0,1 1,0 mmol). La mezcla se agitó cerca de diez minutos a t de llevarse hasta temperatura ambiente. En un vial sepa bajo nitrógeno se disolvió en DMF anhidro (400 pL) y s 0,19 mmol), se agitó ten minutos para dar una suspensi primer vial, que se transfirieron con un enjuague DMF ( días, se diluyó con metanol y se purificó por HPLC prep con un 35 hasta 65% gradiente de acetonitrilo en 10 mM

Síntesis ilustrativa de compuesto 658: 3-ciclobutil-N-(eta pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

dil)-1-piperidil]pirazol[3,4-ó]piridina-6-carboxílico (46 mg, ol) en DMF anhidro (400 pL) se añadió piridina (81 pL, eratura ambiente y luego otros 15 minutos a 50 °C antes , 3-morfolinopropano-1-sulfonamida (42 mg, 0,20 mmol) ó con 1 M potasio bis(trimetilsilil)amida en THF (190 pL, luego se trató en forma de gotas con los contenidos del pL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por tres a en una columna C8 Waters® Sunfire™ (30 x 150 mm) tato de amonio acuoso para dar el compuesto del título.

lfonil)-N-metil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1 -il]-1 -fenil-1 H-

ácido 3-Ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil A409) disuelto en diclorometano (500 pL) se trató con 1 en diclorometano (500 pL), dimetil amino piridina (24 m La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente dura disolvió DMSO y se purificó por HPLC de fase inversa acetonitrilo (A) y 0,1 % ácido trifluoroacético en agua (B) A, 0,5-6,0 minutos gradiente lineal de 10-100% A, 6,0-7 10% A) dio el compuesto del título.

Método Y2: Síntesis de acilsulfonamida

Síntesis de compuestos 289 & 298: ácido 3-({3-c b]piridina-6-carbonil}sulfamoil)propanoico y

(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridin pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxílico (45 mg, 0,10 mmol, 3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (18 mg, 0,12 mmol) 2 mmol) y N-metiletanosulfonamida (13 mg, 0,11 mmol). toda la noche. La mezcla se concentró, y el residuo se 8, 0-100% CH3CN/agua (0,1% TFA)). Un gradiente de ó, a una tasa de flujo de 50mL/minuto (0-0,5 minuto 10% inutos 100% A, 7,0-8,0 minutos gradiente lineal de 100-

util-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-lobutil-N-[3-(dimetilamino)-3-oxopropano-1-sulfonil]-4-[4-arboxamida

Etapa 1: ácido 3-({3-ciclobutil-4-[4-(met carbonil}sulfamoil)propanoico

Una solución de LiOH (0,0189 g, 0,45 mmol, 2,1 equiv) (0,123 g, 0,216 mmol) en THF. La mezcla de reacción se entre diclorometano (100 mL) y un amortiguador de H3 se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y

Etapa 2: 3-ciclobutil-N-[3-(dimetilamino)-3-oxo pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

BOP (CAS: 56602-33-6, 0,037 g, 0,084 mmol, 1,2 equiv) mmol) en diclorometano (4 mL). Después 10 minutos, s 0,50 mmol, 7,3 equiv). La mezcla de reacción se agitó a t se cargó en una columna de gel de sílice y eluida con NMR (400 MHz, CDCla/CDaOD) 6 ppm 7,99 (d, J=8,25, 3,98 (pent, J=8,4 Hz, 1H), 3,67-3,59 (m, 2H), 3,50 (t, J= 2H), 2,94-2,84 (m, 2H), 2,6-2,49 (m, 2H), 2,44-2,34 (m,

Método Y3: Síntesis de acilsulfonamida

etil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3, 4-b]piridina-6-

H²O (1 mL) se añadió a una solución de compuesto 288 ó por 30 min y luego se concentró. El residuo se particionó aH2PO4 acuoso (1,0 M, pH 2, 100 mL). La fase orgánica ncentró para dar compuesto 289 (ácido carboxílico).

ano-1-sulfonil]-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-

ñadió a una solución de compuesto 289 (0,0378 g, 0,0680 adió una solución de dimetilamina THF (2,0 M, 0,25 mL, eratura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción h/iPrOH (20:1) para producir el compuesto del título. 1H , 7,51 (t, J=8,0 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,32 (t, J=7,4, 1H), z, 2H), 3,40-3,33 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,14 (t, J=6,5 Hz, 2,38 (s, 6H), 2,12-1,79 (m, 5H), 1,60-1,48 (m, 2H)

Yoduro de potasio (0,3 equiv) se añadió a una solución se añadió, y el vial se selló. La mezcla de reacción se de la concentración, el residuo se particionó entre agua secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. Si pentano o por cromatografía de gel de sílice.

Síntesis ilustrativa de compuesto 290:

(metoximetil)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4 lquilcloruro en acetonitrilo. La amina (15 hasta 20 equiv) a temperatura ambiente o 50 °C por 16 horas. Después iclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se cesario, el residuo se purifica ya sea por precipitación en

[3-(dimetilamino)propano-1-sulfonil]-1-(4-fluorofenil)-4-[4-ridina-6-carboxamida

KI (2 mg, 0,012 mmol, 0,3 equiv) se añadió a una soluci (metoximetil)-1-piperidil]pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxa se selló, y la mezcla de reacción se saturó con dimetila ambiente durante 16 horas. Después de la concentració orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, s

Método Y4: Síntesis mediante carboxamida

W-(3-cloropropilsulfonil)-1-(4-fluorofenil)-3-isopropil-4-[4-(AC01, 20 mg, 0,035 mmol) en acetonitrilo (3 mL). El vial gaseosa. La mezcla de reacción se agitó a temperatura residuo se particionó entre agua y diclorometano. La fase ró y se concentró para dar el compuesto del título.

Etapa 1: Cloruro oxalilo (0,40 mL, 4,7 mmol, 9,6 equi de ácido carboxílico (0,49 mmol) en diclorometano selló, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura vacío, y hasta el residuo se añadió a solución de Después 1 hora, los compuestos volátiles se elimina cromatografía de gel de sílice (diclorometano/acetato Etapa 2: NaH (60% en aceite mineral, 21 equiv hast seco. Después de que terminó la efervescencia, se reacción se agitó a temperatura ambiente por varias M malato de sodio/malato de disodio, pH 4,5, 4 m combinó con cloroformo o diclorometano y se agitó. se purificó por HPLC preparativa o por cromatografí

Síntesis ilustrativa de compuesto 287: 3-ciclobutil-N-(3, 1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

na gota de dimetilformamida se añadieron a una solución L). Después de que terminó la efervescencia, el vial se iente por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al no de amoníaco (0,5 M, 10,0 mL, 5,0 mmol, 10 equiv).

ediante evaporación rotatoria. El residuo se purificó por tilo, 4:1) para dar el producto intermedio de carboxamida. equiv) se añadió a una solución de carboxamida en THF ó cloruro de sulfonilo (1,4 hasta 2,0 equiv). La mezcla de s. Una solución acuosa de amortiguador de malato (1,0 añadió lentamente. Después 5 minutos, la mezcla se e orgánica se recogió y se concentró al vacío. El residuo columna rápida para dar el compuesto del título.

etil-1,2-oxazol-4-sulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-

Etapa 1: cloruro de oxalilo (0,40 mL, 4,7 mmol, 9,6 solución de A136 (0,207 g, 0,49 mmol) en diclorome se selló, y la mezcla de reacción se agitó a temperat y hasta el residuo se añadió a solución de dioxano d hora, los compuestos volátiles se eliminaron m cromatografía de gel de sílice (CH²Ch/EtOAc, 4: pirazol[3,4-ó]piridina-6-carboxamida.

Etapa 2: NaH (60% en aceite mineral, 0,080 g, 2,0 (metoximetil)-1-piperidil]-1-fenil-pirazol[3,4-ó]piridina-Después de que terminó la efervescencia, se añadió 0,038 g, 0,19 mmol, 1,9 equiv). La mezcla de reacció acuosa de amortiguador de malato (1,0 M malato de Después 5 minutos, la mezcla se combinó con cloro al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa

Método Y5: Síntesis de acilsulfonamida o acilsulfamida iv) y una gota de dimetilformamida se añadieron a una (2 mL). Después de que terminó la efervescencia, el vial mbiente por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, oníaco (0,5M, 10,0 mL, 5,0 mmol, 10 equiv). Después 1 te evaporación rotatoria. El residuo se purificó por ara dar 3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)-1 -piperidil]-1 -fenil-

, 21 equiv) se añadió a una solución de 3-ciclobutil-4-[4-rboxamida (0,041 g, 0,098 mmol) en THF seco (2 mL). ro de 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonilo (CAS: 877861-76-2, agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una solución o/malato de disodio, pH 4,5, 4 mL) se añadió lentamente. o y se agitó. La fase orgánica se recogió y se concentró dar el compuesto del título.

tir de un cloruro de ácido carboxílico

Cloruro de oxalilo (CAS 79-37-8, 1,5 equiv) y 3 gotas de carboxílico en diclorometano. Después 1 h de agitación (CAS 79-37-8, 1,5 equiv). Después 30 minutos de agitaci tilformamida se añadieron a 0 °C a una solución de ácido peratura ambiente, se añadió cloruro de oxalilo adicional la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadieron sulfonamida (3,0 equiv) seguido por trietilamina (2,0 eq por 3 h y luego se concentró al vacío. El residu hidrogenocarbonato de sodio y diclorometano. La fase or El residuo se disuelto en diclorometano se precipitó p sólido recogido por filtración se purificó por cromatografí Alternativamente, cloruro de oxalilo (5-10 equivalentes diclorometano seguido por agitación a temperatura ambi diclorometano y se concentró varias veces seguido p combinó con sulfonamida (2 equiv) y trietilamina (2,5-5 e durante 1-24 horas. La mezcla de reacción se concentró Síntesis ilustrativa de compuesto 3: 3-metil-4-[4-(morf b]piridina-6-carboxamida

La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente particionó entre una solución saturada acuosa de a se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. dición hasta una mezcla de éter de dietilo/pentano. El gel de sílice para dar el compuesto del título.

añadió a una mezcla de ácido carboxílico (1 equiv) en durante 8-24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con ado al vacío. El ácido carboxílico cloruro (1 equiv) se en diclorometano con agitación a temperatura ambiente purificó por HPLC preparativa.

-il)fenil]-1-fenil-N-(trifluorometanosulfonil)-1H-pirazol[3,4-

Cloruro de oxalilo (CAS 79-37-8, 0,012 mL, 0,15 mmol, a una solución de A002 (41 mg, 0,1 mmol) en dicloromet se añadió cloruro de oxalilo adicional (CAS 79-37-8, agitación, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y mg, 0,3 mmol, 3,0 equiv) seguido por trietilamina (0,029 temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y diclorometa concentró. El residuo disuelto en diclorometano se preci El sólido recogido por filtración se purificó por cromatogr dar el compuesto del título.

Síntesis ilustrativa de compuesto 383: 3-ciclobutil-N-( pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

quiv) y 3 gotas de dimetilformamida se añadieron a 0 °C mL). Después 1 h de agitación a temperatura ambiente, mL, 0,15 mmol, 1,5 equiv). Después 30 minutos de adieron trifluorometanosulfonamida (CAS 421-85-2, 48 0,2 mmol, 2,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó a cío. El residuo se particionó entre una solución saturada La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se or la adición hasta una mezcla de éter de dietilo/pentano. de gel de sílice (heptano/EtOAc 100/0 hasta 0/100) para

ina-4-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-

Una suspensión de ácido 3-ciclobutil-4-(4-morfolino 0,0511 g, 0,111 mmol) y (COCl)²(18 pL, 0,206 mmol) en se concentró, y se disolvió nuevamente en CH²CI²(0,40 g, 0,128 mmol), DMAP (0,0141 g, 0,115 mmol), y trietila la noche. La mezcla de reacción luego se diluyó con eridil)-1-fenil-pirazol[3,4-ó]piridina-6-carboxílico (A268, I²(0,40 mL) con DMF catalítico se agitó por 90 minutos, esta mezcla se añadió morfolina-4-sulfonamida (0,0213 (18 pL, 0,129 mmol), y la mezcla se agitó durante toda O3 saturado, se extrajo con CH²CI², se concentró, y se sometió a cromatografía en gel de sílice (25% aceton CH³OH/CH²CI²) y se precipitó (metanol/metil ferc-butil é 40% de rendimiento).

Síntesis ilustrativa de compuesto 432: 3-ciclobutil-N-[me pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

hCh) y se sometió a cromatografía nuevamente (2,5% para dar el compuesto del título (0,0267 g, 0,044 mmol, opil)sulfamoil]-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-

Un vial se cargó con cloruro 3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il mg, 0,08 mmol, preparado como se describió anteriorme diclorometano seguido por W-metil-W-propilsulfonamida pura (38 pL, 4 eq, 0,32 mmol). La mezcla luego se agit completó la reacción, la mezcla se concentró, y el residu (C1⁸, 0-100% CH3CN/agua (0,1% TFA)). Un gradiente d usó, a una tasa de flujo de 50mL/minuto (0-0,5 minuto 1 minutos 100% A, 7,0-8,0 minutos gradiente lineal de 10

Síntesis ilustrativa de compuesto 437: 3-ciclobut pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

ridin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-ó]piridina-6-carbonilo (35 para la síntesis de compuesto 437) disuelto en 500 pL de , 0,15 mmol) en 500 pL de diclorometano y trietilamina emperatura ambiente por una hora. Después de que se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC de fase inversa etonitrilo (A) y 0,1% ácido trifluoroacético en agua (B) se , 0,5-6,0 minutos gradiente lineal de 10-100% A, 6,0-7,0 A) para dar el compuesto del título.

(etanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-

A una suspensión de ácido 3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-(A409, 0,8117 g, 1,759 mmol) en diclorometano (10 mL) gotas, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente dura diclorometano (11 mL) y se concentró al vacío. Este amarillo resultante, que se mantuvo al vacío por una hor 1H-pirazol[3,4-ó]piridina-6-carbonil cloruro.

A una suspensión de 3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)pi (0,050 g, 0,104 mmol) en diclorometano (1,5 mL) se a (0,051 mL, 0,365 mmol), y la mezcla se agitó a temperatu se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativ un gradiente ascendente de acetonitrilo en 10 mM aceta iperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-ó]piridina-6-carboxílico añadió cloruro de oxalilo (1 mL, 11,4 mmol) en forma de oda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con more so se repitió dos adicional times. El material de sólido ra dar 3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-

in-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-ó]piridina-6-carbonil cloruro etanosulfonamida (0,023 g, 0,208 mmol) y trietilamina biente por durante toda la noche. La mezcla de reacción una columna C8 Waters® Sunfire™ (30 x 150 mm) con amonio acuoso hasta el compuesto del título.

Método Y6: Eliminación del grupo de proyección

Los grupos protectores, conocidos por los expertos apropiados conocidos para eliminar tales grupos prote eliminación de grupos protectores seleccionados en los e

Eliminación de éter de bencilo

Síntesis ilustrativa de compuesto 366: 3-ciclobutil-N-(2-hi pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

la técnica, pueden eliminarse usando procedimientos res. Se proporcionan ilustraciones específicas para la plos anteriores.

xietanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-

Una solución de AC05 (8 mg, 0,013 mmol) en THF (5 mL) p/p) se añadió, y la mezcla de reacción se agitó bajo un reacción luego se filtró en tierra diatomácea Dicalite®, diclorometano (1 mL) se precipitó por la adición hasta h compuesto del título.

Síntesis ilustrativa de compuesto 105: 1-[3-(3-hidroxiaz (propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

desgasificó con nitrógeno. Paladio hidróxido (2 mg, 25% tmósfera de hidrógeno (balón) por 3 horas. La mezcla de el filtrado se concentró al vacío. El residuo disuelto en ano. El sólido recogido se secó al vacío para producir el

din-1-il)fenil]-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-

Una solución de AC02 (38 mg, 0,06 mmol) en una mez añadió 10% Pd/C (5 mg). La mezcla de reacción se de temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno ( reacción se agitó por 18 horas a temperatura ambiente filtró, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se puri

Eliminación de carbamato de bencilo

Síntesis ilustrativa de compuesto 368: 3-ciclobutil-4-[4-( pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

de EtOH/THF (1/2 mL) se desgasificó con nitrógeno. Se sificó con H²por 5 min, y luego se agitó por 48 horas a ón). Se añadió 10% Pd/C adicional (5 mg), y la mezcla de una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se por HPLC preparativa para dar el compuesto del título.

toximetil)piperidin-1 -il]-1 -fenil-N-(piperidina-4-sulfonil)-1 H-

Una solución de AC03 (60 mg, 0,09 mmol) en etanol (10 (15 mg, 25% p/p), y la mezcla de reacción se agitó a te por 16 horas. La mezcla de reacción se filtró, y la torta s al vacío. El residuo disuelto en diclorometano se precipitó El sólido obtenido se secó al vacío para producir el comp Eliminación de Ftalimida

Síntesis ilustrativa de compuesto 261: N-(2-aminoetanos pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

se desgasificó con nitrógeno. Se añadió paladio hidróxido ratura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (balón) avó con THF, MeOH y cloroformo. El filtrado se concentró r la adición hasta una mezcla de éter de dietilo y pentano. sto del título.

onil)-3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-

Hidrato de hidrazina (50-60% en agua, 0,015 mL, 0,2 m (1,3-dioxoisoindolin-2-il)etilsulfonil]-4-[4-(metoximetil)-1 -p (compuesto 260, 20 mg, 0,03 mmol) en etanol (3 mL). La se concentró al vacío. El residuo se particionó entre una diclorometano. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, cromatografía de gel de sílice (diclorometano/acetona 95 Eliminación de carbamato de terc-butilo

Síntesis ilustrativa de compuesto 258: 4-[6-(4-cianopipe il)oxi]-1 H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

l, 6,7 equiv) se añadió a una solución de 3-ciclobutil-W-[2-ridil]-1 -fenil-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

ezcla de reacción se sometió a reflujo por 3 horas y luego lución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por hasta 85/15) para dar el compuesto del título.

in-1-il)piridin-3-il]-N-(metanosulfonil)-1-fenil-3-[(piperidin-4-

Ácido trifluoroacético (0,1 mL, 1,0 mmol, 23 equiv) se añ 3-piridil]-6-(metilsulfonilcarbamoil)-1-fenil-pirazol[3,4-ó]piri 0,043 mmol) en diclorometano (1 mL). La mezcla de reac la reacción. La mezcla de reacción se inactivó con una sol se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para

Síntesis ilustrativa de compuesto 631: 1-ciclo (metanosulfonil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridi ó a una solución de ferc-butil 4-[4-[6-(4-ciano-1-piperidil)--3-il]oxipiperidina-1-carboxilato (compuesto 259, 30 mg, n se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó ión saturada de sodio bicarbonato. El precipitado obtenido oducir el compuesto del título.

il-4-[4-(hexahidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-carbonil)fenil]-N--6-carboxamida

AC15 (18 mg, 26 pmol) se disolvió en diclorometano (5 solución se agitó a temperatura ambiente por dos horas DCM y se lavó con una solución de amortiguador de fosfa se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el Método Y7: Desplazamiento de Acida de haluro de alquil Síntesis de compuesto 327: 4-(4-azidofenil)-N-(3-azidopr pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

) y se añadió 4 M HCl en dioxano (0,5 mL, 2 mmol). La luego se concentró al vacío. El residuo se suspendió en (pH 6,2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, puesto del título.

no-1-sulfonil)-1-[3-(dimetilamino)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-

AC06 (160 mg, 0,275 mmol, 1 equiv) en DMSO anhidro se añadió acida de sodio (CAS 26628-22-8, 36 mg, 0,5 durante 1 h. Luego la mezcla de reacción se enfrió, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron preparativa para dar el compuesto del título.

Método Y8: Síntesis de acilsulfamida

L) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno mol, 2,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C yó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se acío. La mezcla resultante cruda se purificó por HPLC

EDC^HCl (CAS 25952-538, 1,0 hasta 4,0 equiv) se añadi ácido carboxílico, sulfamida (desde 1 hasta 4,0 equiv) y 4 en diclorometano y/o THF y/o acetonitrilo. La mezcla completó la conversión. El solvente puede evaporarse ba por HPLC preparativa. El desarrollo consiste en disolv saturada acuosa de NaHCO3. La fase orgánica se sepa vacío. El residuo se purificó ya sea por cromatografía compuesto del título.

Alternativamente, acilsulfamidas pueden prepararse de l en diclorometano, dicloroetano o dimetilformamida

temperatura ambiente hasta 65 °C por 0,5-3 horas. L trietilamina opcional seguido por 1,8-diazabicicloundec puede añadirse, y la mezcla de reacción se agitó a 20 concentrarse o prepararse con extracción. El residuo pue rápida, o HPLC preparativa.

Síntesis ilustrativa de compuesto 379: 3-ciclobutil-N-(di il]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida temperatura ambiente hasta una solución de agitación de etilamino) piridina (CAS 1122-58-3, de 0,2 hasta 2 equiv) eacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se resión reducida. El residuo puede prepararse o purificarse muestra en DCM y lavarla con agua y/o una solución e secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al olumna rápida o por HPLC preparativa para producir el

uiente manera. Una solución del ácido carboxílico (1 eq) e tratarse con carbodiimidazol (1-2,5 eq) agitado a la sulfamida (1-3 eq) y potasio bis(trimetilsilil)amida o no (1-3 eq) y 4-(dimetilamino)piridina opcional (1-2 eq) °C por 2-16 horas. La mezcla de reacción luego puede urificarse por precipitación, cromatografía de gel de sílice

sulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[2-(metoximetil)morfolin-4-

EDC^HCl ([25952-538], 58 mg, 0,46 mmol) se añadió a (120 mg, 0,23 mmol), W,W-dimetilsulfamida (58 mg, 0,4 0,46 mmol) en una mezcla de diclorometano/acetonitrilo ambiente durante 20 horas. El solvente se evaporó a 40 preparativa para producir el compuesto del título como s

Síntesis ilustrativa de compuesto 380: 3-ciclobutil-N-(m il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

peratura ambiente hasta una solución agitada de A286 mol) y 4-(dimetilamino) piridina (CAS 1122-58-3, 58 mg, 1, 4 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura bajo a flujo de nitrógeno. El residuo se purificó por HPLC formato.

ina-4-sulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-

Una suspensión de ácido 3-ciclobutil-1-fenil-4-{4 carboxílico (A285, 0,1498 g, 0,326 mmol) y diimidazol de (1,0 mL) se agitó por 2,5 horas, y luego se añadieron m DMAP (0,0444 g, 0,363 mmol), y DBU (0,075 mL, 0,498 La mezcla de reacción luego se diluyó con agua (10 mL) y se sometió a cromatografía (7% CH3OH/CH2Ch) y se tri para dar el compuesto del título (0,0602 g, 0,099 mmol,

Síntesis ilustrativa de compuesto 388: 3-ciclobutil-4-[4-( 1-sulfonil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

rrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-ó]piridina-6-onilo (0,0795 g, 0,490 mmol) en dimetilformamida (DMF) ina-4-sulfonamida (0,0815 g, 0,490 mmol, [25999-04-6]), ol). La mezcla resultante se agitó durante toda la noche. extrajo con diclorometano (3 x 8 mL), se secó (Na2SO4), (10 volúmenes metil terc-butil éter/5 volúmenes metanol) de rendimiento).

ximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-N-[4-(pirrolidin-1-il)piperidina-

Un vial de 4-mL se cargó con ácido 3-ciclobutil-4-[4-(me (A136, 35 mg, 0,09 mmol) disuelto en 600 pL de diclor 600 pL de dicloroetano, y la mezcla se agitó a 40 °C il)piperidina-1-sulfonamida (40 mg, 3 eq, 0,28 mmol) seg y la mezcla se calentó a 60 °C por 16 horas. La mezcla por HPLC de fase inversa (C18, 0-100% CH3CN/agua trifluoroacético en agua (B) se usó, a una tasa de flujo de lineal de 10-100% A, 6,0-7,0 minutos 100% A, 7,0-8,0 del título.

Síntesis ilustrativa de compuesto 412: N-(dimetilsulfam 2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

etil)-1-piperidil]-1-fenil-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxílico seguido por carbonildiimidazol (27 mg, 0,18 mmol) en s horas. A esta mezcla luego se añadió 4-(pirrolidin-1-or 1,8-diazabicicloundec-7-eno (42 pL, 3eq, 0,28 mmol), ncentró, y el residuo se disolvió en DMSO y se purificó TFA)). Un gradiente de acetonitrilo (A) y 0,1% ácido L/minuto (0-0,5 minuto 10% A, 0,5-6,0 minutos gradiente s gradiente lineal de 100-10% A) para dar el compuesto

(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-(propan-

ácido 1-(4-Fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il] 70 mg, 0,15 mmol) y diimidazol de carbonilo (37 mg, 0, ambiente por una hora. Luego W,W-dimetilsulfamida (37 seguido por adición lenta de DBU (34 pL, 0,23 mmol) ambiente, se diluyó con metanol y se purificó por HPLC mm) con un 40 hasta 70% gradiente de acetonitrilo en título.

Síntesis ilustrativa de compuesto 426: 4-([1,4'-bipiperid b]piridina-6-carboxamida

opan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxílico (A408, ol) se agitaron en DMF anhidro (800 pL) a temperatura ,30 mmol) y trietilamina (42 pL, 0,30 mmol) se añadieron, ezcla de reacción se agitó 30 minutos a temperatura rativa en una columna C8 Waters® Sunfire™ (30 x 150 acetato de amonio acuoso para dar el compuesto del

il)-3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-

Ácido 3-Ciclobutil-1-fenil-4-[4-(1-piperidil)-1-piperidil]pira diimidazol de carbonilo (49 mg, 0,30 mmol) se agitaro minutos. Luego W,W-dimetilsulfamida (50 mg, 0,40 mmo minutos después por adición lenta DBU (45 pL, 0,30 mm ambiente, se diluyó con metanol y se purificó por HPLC mm) con un 30 hasta 60% gradiente de acetonitrilo en título.

Síntesis ilustrativa de compuesto 652: 3-ciclobutilil)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida 3,4-ó]piridina-6-carboxílico (A081, 92 mg, 0,20 mmol) y DMF anhidro (1,0 mL) a temperatura ambiente por 90 trietilamina (56 pL, 0,40 mmol) se añadieron, seguido 15 La mezcla de reacción se agitó 30 minutos a temperatura arativa en una columna C8 Waters® Sunfire™ (30 x 150 M acetato de amonio acuoso para dar el compuesto del

(difluorometoxi)fenil]-N-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-

Una solución de ácido 3-ciclobutil-1-[3-(difluorometoxi)f 6-carboxílico (0,0536 g, 0,102 mmol, A410) y 1, 1 '-carbo (DMF) (0,40 mL) se agitó a 60 °C por 1 hora. Luego W, 0,113 mmol), y DBU (0,023 mL, 0,153 mmol) se añadie con agua (10 mL), se extrajo con DCM (4x8 mL), se cromatografía en gel de sílice (0-3% isopropanol/DCM)

Método Y9: Desbencilación

-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-ó]piridinamidazol (0,0253 g, 0,156 mmol) en W,W-dimetilformamida imetilsulfamida (0,0192 g, 0,155 mmol), DMAP (0,0138 g, y la mezcla se agitó por 2,5 horas. La mezcla se diluyó ó (Na2SÜ4), y se concentró. El residuo se purificó por dar el compuesto del título

Un vial se cargó con acilsulfonamida bencilada (1,0 equi y se volvió a llenar con N²y THF/MeOH 1:1 se añadió llenar con H²tres veces, y la mezcla de reacción se ag papel de filtro grueso Pall-Seitz y se concentró al vacío. de 0,45 pM y se purificó por medio de HPLC semiprepa en DCM, 4 M HCl en dioxano se añadió, y la mezcla se 10% Pd en carbón (0,1 equiv). El vial se selló, se evacuó jeringa. La mezcla de reacción se evacuó y se volvió a urante toda la noche a 50 °C. La mezcla se filtró en un siduo se disolvió en MeOH, se filtró con un filtro de tapón a (0,1% TFA en agua/CH3CN). El compuesto se disolvió entró al vacío para dar el compuesto desbencilado.

Síntesis ilustrativa de compuesto 517: 3-ciclobutil-1-(4-f 1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

ofenil)-N-(metilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-

A vial se cargó con A/-[bencil(metil)sulfamoil]-3-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida (AC16, 1,0 equiv., 0 mmol, 16 mg). El vial se selló, se evacuó y se volvió a ll La mezcla de reacción se evacuó y se volvió a llenar con la noche a 50 °C. La mezcla se filtró en a Papel de filtro gr en MeOH, se filtró con un filtro de tapón 0,45 pM y se agua/CH3CN). El compuesto se disolvió en d Cm , y lue concentró al vacío para dar el compuesto del título.

Método Y10: Acilsulfonamida N-alquilación

_{(> h}Ce haloalquil

base

Una acilsulfonamida se trató con a C¹-C⁶alquil haluro o no se limita a sodio bicarbonato o carbonato de cesio en a temperatura ambiente hasta 70 °C durante 8-60 horas mezcla puede prepararse de manera opcional con extra puede purificarse por precipitación, cromatografía en ge acilsulfonamida.

Síntesis ilustrativa de compuesto 656: 3-ciclobutil-N-(m 1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

butil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-mmol, 100 mg) y 10% Pd en carbón (0,1 equiv., 0,015 r con N², y THF/MeOH 1:1 (2 mL) se añadió con jeringa. tres veces, y la mezcla de reacción se agitó durante toda o Pall-Seitz y se concentró al vacío. El residuo se disolvió ficó por medio de HPLC semipreparativa (0,1% TFA en M HCl en dioxano (0,1 mL) se añadió y la mezcla se

C;

^{C e} ha

luro

C⁶alquil haluro en presencia de una base tal como pero nitrilo o A/,A/-dimetilformamida o una mezcla de la misma mezcla de reacción apagó opcionalmente con agua. La y concentrarse o concentrarse simplemente. El residuo sílice, o por HPLC preparativa para dar la N-alquilado

osulfonil)-N-metil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-

Una mezcla de 3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4 carboxamida dihidrocloruro (0,0318 g, 0,052 mmol, co (0,0506 g, 0,155 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF) °C durante toda la noche. La mezcla se inactivó luego co sílice (5% MeOH/DCM) y se sometió a cromatografía nu título.

Síntesis ilustrativa de compuesto 657: 3-ciclobutil-N-( 1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida

folin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-to 328), yodometano (4,86 pl, 0,078 mmol), y CS²CO³mL) se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, y a 60 a, se concentró, y se sometió a cromatografía en gel de ente (15-25% acetona/DCM) para dar el compuesto del

osulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-N-metil-1-fenil-

Una mezcla de 3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4 carboxamida (0,0508 g, 0,102 mmol, compuesto ^{1 8 5}), y mmol) en acetonitrilo (0,40 mL) se agitó a temperatura a (0,20 mL) se añadió, y la mezcla se calentó hasta 60 °C ^{( 10}pL, 0,161 mmol) y NaHCO3 (0,0265 g, 0,315 mmol) noche. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con DC sílice (2% EtOAc/DCM) para dar el compuesto del título.

Síntesis de compuesto 386: W-(2-acetamidoetano pirazol[3,4-b]piridina-6-:

toximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-etano (10 pL, 0,161 mmol), y NaHCO3 (0,0265 g, 0,315 nte durante toda la noche. W,W-Dimetilformamida (DMF) horas (reacción pequeña). Luego, adicional yodometano ñadieron, y la mezcla se agitó a 60 °C durante toda la secó (Na2SO4), y se sometió a cromatografía en gel de

il)-3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-

Una solución de AC08 (42 mg, 0,06 mmol) en una mezcl desgasificó con nitrógeno. 10% Pd/C (9 mg, 0,008 mm mezcla se agitó por 16 horas a temperatura ambiente baj se filtró con una almohadilla de tierra diatomácea que lu residuo se purificó por cromatografía de columna rápida e

Síntesis de compuesto 387: 3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil ó]piridina-6-carboxamida:

de THF (6 mL) y anhidruro acético (0,1 mL, 1,0 mmol) se se añadió y la mezcla de reacción se purgó con H². La na atmósfera de hidrógeno (balón). La mezcla de reacción o se lavó con THF. El filtrado se concentró al vacío, y el a con DCM/MeOH (20/1) para dar el compuesto del título.

eridin-1-il]-1-fenil-W-(pirrolidina-3-sulfonil)-1H-pirazol[3,4-

Una solución de AC09 (103 mg, 0,15 mmol) en una mez HCl acuoso (1 mL) se desgasificó con nitrógeno. 10% Pd( se purgó con H². La mezcla se agitó por 16 horas a tem La mezcla de reacción se filtró con una almohadilla de ti concentraron al vacío. El residuo se particionó entre clorof se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se co cromatografía de gel de sílice eluida con DCM/MeOH (20

Síntesis de AC10: ácido 3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil) carboxílico:

de THF(8 mL), etanol (8 mL), ácido acético (1 mL), y 1 M ⁾²(21 mg, 0,015 mmol) se añadió, y la mezcla de reacción atura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (balón).

diatomácea que se lavó con THF. El filtrado y lavado se o (100 mL) y 1 M NaOH acuoso (50 mL). La fase orgánica ntró bajo presión reducida. El residuo se purificó por para dar el compuesto del título.

ridin-1-il]-1-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol[3,4-ó]piridina-6-

Etapa 1: etil 1-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-3-ciclobu carboxilato

A una solución de E168 (64 mg, 0,17 mmol) en diclorome 6-metilpiridina-4-borónico ([1320397-15-6], 43 mg, 0,25 piridina ^{( 66}pL, 0,81 mmol). La mezcla de reacción se a mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante s acetato de etilo/n-heptano (^{0 / 1}hasta ¹/⁰) para dar el co

Etapa 2: etil 3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-

Una solución del compuesto a partir de la etapa anteri nitrógeno. 10% Pd/C (5 mg, 0,005 mmol) se añadió, y la 16 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de una almohadilla de tierra diatomácea que se lavó con et del título.

Etapa 3: ácido 3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]

El compuesto anterior (50 mg, 0,1 mmol) se disolvió etan se añadió a temperatura ambiente. La solución se agitó 6,2). El solvente se eliminó parcialmente bajo presión cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secaro presión reducida para dar el compuesto del título.

Síntesis de AC13: ácido 4-[1-(etoxicarbonil)piperidin-4-il] carboxílico

[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-

(4 mL) a temperatura ambiente se añadió ácido 2-cloro-), acetato de cobre(II) ([142-71-2], 56 mg, 0,31 mmol) y a temperatura ambiente bajo aire durante 72 horas. La a diatomácea. Los sólidos se lavaron con diclorometano, ificó por cromatografía rápida en gel de sílice eluida con sto del título.

etilpiridin-4-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato

mg, 0,1 mmol) en etanol (20 mL) se desgasificó con cla de reacción se purgó con H². La mezcla se agitó por geno (balón). La mezcla de reacción se filtró a través de El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto

-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxílico

mL), y 1 N hidróxido de sodio acuoso (0,5 mL, 0,5 mmol) te ¹⁶horas. Un amortiguador de fosfato se añadió (pH cida, y la mezcla resultante se extrajo dos veces con bre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo

-fluorofenil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazoto[3,4-b]piridina-6-

Etapa 1: sal de HCl de metil 1-(4-fluorofenil)-4-(piperid hidrógeno cloruro (¹/ ¹)

E197 (1,7 g, 3,42 mmol) se disolvió en 4 MHCl en dioxan dos horas, y luego se concentró al vacío para dar el com

Etapa 2: metil 4-[1-(etoxicarbonil)piperidin-4-il]-1-(4-fluoro

Etil cloroformoato (67 pL, 0,7 mmol) se añadió en form agitación del compuesto de la Etapa 1 (200 mg, 0,42 m reacción se completó después 2 horas. La reacción solu La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró del título.

Etapa 3: ácido 4-[1-(etoxicarbonil)piperidin-4-il]-1-(4-fluor

El compuesto de la Etapa 2 (196 mg, 0,42 mmol) se disol 2,1 mmol) se añadió a temperatura ambiente. La solució con agua (10 mL) y luego se acidificó con 2 N HCl acuos Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato dar el compuesto del título.

il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato-

,7 mL, 102 mmol), se agitó a temperatura ambiente por to del título.

)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxilato gotas a temperatura ambiente hasta una solución de DIPEA (294 pL, 1,7 mmol) en DCM anhidro (2 mL). La se diluyó con DCM (10 mL) y se lavó con agua (5 mL). concentró bajo presión reducida para dar el compuesto

il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxílico n THF (5 mL) y 2 N hidróxido de sodio acuoso (1,05 mL, agitó durante 20 horas. La mezcla resultante se diluyó 05 mL). La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. odio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para

Tabla XV. Lista final compuestos

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Tabla XVI. 1H NMR Datos de mpuestos representativos

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Determinación de la Actividad Biológica

Ensayos Celulares

Medición de la expresión de CFTR en la superficie celul U2OS CFTR-AF508

El ensayo de células PathHunter® U2OS CFTR-AF5 membrana plasmática. CFTR-AF508 tiene un defecto membrana plasmática. Este ensayo se usó para evaluar de CFTR-AF508 en la membrana plasmática. CFTR-A complementar con la proteína aceptora de enzimas expr el aceptor ProLink™ como el eA-MEM están muy pr plasmática; se forma una enzima funcional de la que se puede rescatarse a la membrana plasmática se correlaci

Hay varias formas de medir la capacidad de los compues los compuestos se evalúan por sí solos y se mide el compuestos se evalúan en combinación con un co-corre membrana plasmática, pero el rescate puede mejorars acción complementario.

Actividad de los compuestos en combinación con un co-

Para este propósito, las células PathHunter® U2OS CFT de cultivo celular Assay- Complete™ U2OS (DiscoveRx; Para los compuestos de prueba, las células se sembraro mil células/pocillo en 25 |jL de Reactivo AssayComplet durante la noche a 37 °C, 5 % de CO². El día dos, se aña en Reactivo Cell Plating 5 con una concentración final d con el co-corrector ácido (3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluorodihidro-2H-cromen-2-il]benzoico), se añadió 3 jM de c placas de células contenían 3 jM de co-corrector o DMS células se incubaron con compuestos de veinte a veintic colocaron a temperatura ambiente durante treinta mi (PathHunter® Flash Detection Kit, DiscoveRx; 93-0247). en la oscuridad, se midió la señal de luminiscencia en un se normalizaron a valores porcentuales de actividad negativo)/(Control positivo-Control negativo).

Actividad de los compuestos por su capacidad correctora

Para este propósito, se cultivaron células PathHunter® describe anteriormente) en medio de cultivo celular Ass con las instrucciones del fabricante. Para los compuesto 384 pocillos (Greiner; 781080) a cinco mil células/poci (DiscoveRx; 93-0563R5A) y se incubaron durante la noch CFTR-AF508 mediante el uso de células PathHunter®

iscoveRx) mide la expresión de CFTR-AF508 en la legado que conduce a la ausencia de proteína en la pacidad de los compuestos para aumentar la expresión está marcado con un péptido ProLink™ que puede a en la membrana plasmática (EA-MEM). Cuando tanto s, es decir, ambos están ubicados en la membrana de medir la actividad. La cantidad de CFTR-AF508 que on la cantidad de enzima funcional que puede medirse.

ara rescatar CFTR-AF508 a la membrana plasmática; o acto en los niveles de la membrana plasmática o los es decir, un compuesto que rescata CFTR-AF508 a la diante la adición de compuestos debido a un modo de

ctor:

08 (DiscoveRx; hechas a medida se cultivaron en medio 18GK3) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. placas blancas de 384 pocillos (Greiner; 781080) a cinco ell Plating 5 (DiscoveRx; 93-0563R5A) y se incubaron a las células 5 j l de los compuestos de prueba diluidos etilsulfóxido (DMSO) del 0,1 %. Para medir la sinergia enzodioxol-5-il)ciclopro-pil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-rector junto con los compuestos de prueba. Todas las o controles positivos y negativos, respectivamente. Las horas a 37 °C, 5 % de CO². El día tres, las placas se y luego se añadieron por pocillo 15 j l de sustrato ués de una hora de incubación a temperatura ambiente r de placas (Envision®, Perkin Elmer). Los datos brutos iante el uso de la ecuación: 100 x (Muestra-Control

nseca:

S CFTR-AF508 (DiscoveRx; hecho a medida como se mplete™ U2OS (DiscoveRx; 92-0018GK3) de acuerdo prueba, las células se sembraron en placas blancas de n 25 jL de Reactivo AssayComplete™ Cell Plating 5 7 °C, 5 % de CO². El día dos, se añadieron a las células 5 |jl de compuestos de prueba diluidos en Reactivo Ce Todas las placas de células contenían 3 jM del corr il)ciclopropil]carb-onil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cr negativos, respectivamente. Las células se incubaron c CO². El día tres, las placas se colocaron a temperatur pocillo 15 j l de sustrato (PathHunter® Flash Detection a temperatura ambiente en la oscuridad, se midió la se Elmer). Los datos brutos se normalizaron a valores por (Muestra-Control negativo)/(Control positivo-Control ne

Actividad de los compuestos en presencia de suero hu

Para evaluar el impacto de la unión de los compuestos a el ensayo PathHunter® U2OS CFTR-AF508 en prese propósito, se cultivaron células PathHunter® U2OS CF celular AssayComplete™ U2OS (DiscoveRx; 92-0018G compuestos de prueba, las células se sembraron en células/pocillo en 25 jL de Reactivo AssayComplete™ suero humano y se incubaron durante la noche a 37 ° compuestos de prueba diluidos en Reactivo Cell Plating placas de células contenían 3 jM del correct il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cr negativos respectivamente. Las células se incubaron c CO². El tercer día, las placas se colocaron a temperatu pocillo 15 j l de sustrato (PathHunter® Flash Detection a temperatura ambiente en la oscuridad, se midió la se Elmer). Los datos brutos se normalizaron a valores por (Muestra-Control negativo)/(Control positivo-Control ne

Actividad de los compuestos en presencia de suero hu

Para evaluar el impacto de la unión de los compuesto PathHunter® U2OS CFTR-AF508 en presencia de sue cultivaron células PathHunter® U2OS CFTR-AF508 AssayComplete™ U2OS (DiscoveRx; 92-0018GK3) compuestos de prueba, las células se sembraron en células/pocillo en 25 jL de Reactivo AssayComplete™ la noche a 37 °C, 5 % de CO². El día dos, el medio se re epiteliales de las vías respiratorias humanas o medio A de Dulbecco, Invitrogen; 41966-029) y Medio Basal LHC XVII) y que contiene un 40 % de suero humano. Una hor de prueba diluidos en medio ALI con una concentración 3 jM del corrector ácido (4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico) o DMSO como contr incubaron con compuestos de veinte a veinticuatro hor temperatura ambiente durante treinta minutos y luego s fosfato) seguido de la adición de 15 jL de sustrato (Path Después de una hora de incubación a temperatura ambi lector de placas (Envision®, Perkin Elmer). Los datos mediante el uso de la ecuación: 100 x (Muestra-Control

Ta ting 5 con una concentración final de DMSO del 0,1 %. ácido (3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5--2-il]benzoico) o DMSO como controles positivos y mpuestos de veinte a veinticuatro horas a 37 °C, 5 % de biente durante treinta minutos y luego se añadieron por iscoveRx; 93-0247). Después de una hora de incubación luminiscencia en un lector de placas (Envision®, Perkin ales de actividad mediante el uso de la ecuación: 100 x ).

eínas plasmáticas sobre su actividad biológica, se realizó de suero humano al 40 % (Sigma; H4522). Para este F508 (DiscoveRx; hecho a medida) en medio de cultivo e acuerdo con las instrucciones del fabricante. Para los blancas de 384 pocillos (Greiner; 781080) a cinco mil lating 5 (DiscoveRx; 93-0563R5A) que contenía 40 % de de CO². El día dos, se añadieron a las células 5 j l de n una concentración final de DMSO del 0,1 %. Todas las cido (4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5--2-il]benzoico) o DMSo como controles positivos y mpuestos de veinte a veinticuatro horas a 37 °C, 5 % de biente durante treinta minutos y luego se añadieron por iscoveRx; 93-0247). Después de una hora de incubación luminiscencia en un lector de placas (Envision®, Perkin ales de actividad mediante el uso de la ecuación: 100 x ).

roteínas plasmáticas en su actividad biológica, se corrió mano al 40 % (Sigma; H4522). Para este propósito, se oveRx; hecho a medida) en medio de cultivo celular cuerdo con las instrucciones del fabricante. Para los blancas de 384 pocillos (Greiner; 781080) a cinco mil lating 5 (DiscoveRx; 93-0563R5A) y se incubaron durante zó con 25 jL de medio de interfaz aire-líquido de células na mezcla 50:50 de DMEM (medio de Eagle modificado itrogen; 12677-019) con los aditivos descritos en la Tabla s tarde, se añadieron a las células 5 j l de los compuestos de DMSO de 0,1 %. Todas las placas celulares contenían benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-positivos y negativos respectivamente. Las células se 7 °C, 5 % de CO². El día tres, las placas se colocaron a aron dos veces con PBS (solución salina tamponada con er® Flash Detection Kit, DiscoveRx; 93-0247) por pocillo. en la oscuridad, se midió la señal de luminiscencia en un s se normalizaron a valores porcentuales de actividad tivo)/(Control positivo-Control negativo).

VII.

Cont ción

Medición de los niveles CFTR de superficie celular me marcadas con HRP

El ensayo de células AF508-CFTR marcadas con HRP mi CFTR-AF508 tiene un defecto de plegado que conduce ensayo se usó para evaluar la capacidad de los comp membrana plasmática. El CFTR-AF508 está marcado c ECL4 (Bucle extracelular 4) de CFTR (Phuan, P.-W. y lung epithelial cell line yields AF508-CFTR correctors tha 51 (2014)). Cuando está presente AF508-CFTR marca actividad de la enzima HRP. La cantidad de CFTR-A correlaciona con la cantidad de enzima funcional que pu

Hay varias formas de medir la capacidad de los compues los compuestos se evalúan por sí solos y se mide el compuestos se evalúan en combinación con un co-corr membrana plasmática, pero el rescate puede mejorars acción complementario.

Actividad de los compuestos en combinación con un co-

Para este propósito, las células o CFBE41 que expresa de Gergely Lukacs, Universidad McGill) se mantuvi suplementado con suero fetal bovino al 10 % (Hyclone; S (0,2 mg/mL). Para los compuestos de prueba, las célula 384 pocillos (Greiner; 781080) en 50 l de medio que cont a 37 °C, 5 % de CO². El día cuatro, se añadieron a las pla salina tamponada con fosfato) a una concentración final con un co-corrector, se adicionaron3 pM del coil)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cro Todas las placas de los compuestos contenían controles Las placas celulares se incubaron a 33 °C, 5 % de CO²veces con solución salina tamponada con fosfato y la act de sustrato de HRP (sustrato quimioluminiscente SuperS incubación durante 15 minutos en la oscuridad, se midió l (EnVision®, Perkin Elmer). Los datos brutos se normaliz la ecuación: 100 x (Muestra-Control negativo)/(Control p e el uso de células CFBE que expresan AF508-CFTR

expresión de CFTR-AF508 en la membrana plasmática. ausencia de proteína en la membrana plasmática. Este os para aumentar la expresión de CFTR-AF508 en la RP (enzima peroxidasa de rábano picante) dentro del . Synergy-based small-molecule screen using a human ment VX-809 maximal efficacy. Mol. Pharmacol. 86, 42 n HRP en la membrana plasmática, puede medirse la que puede rescatarse a la membrana plasmática se edirse.

ctor:

AF508-CFTR-HRP inducibles por doxiciclina (obtenidas en MEM (Medio Esencial Mínimo, Gibco; 31095) 60. 03) bajo puromicina (3 pg/mL) y selección con G418 sembraron a 4000 células/pocillo en placas blancas de 0,5 mg/ml de doxiciclina y se incubaron durante 68 horas 0 pl de compuestos de prueba diluidos en PBS (solución d Ms O del 0,1 %. Para medir la sinergia del compuesto ctor (3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-2-il]benzoico) junto con los compuestos de prueba. ativos (DMSO) y controles positivos (co-corrector 3 pM). nte 20 horas. El día cinco, las células se lavaron cinco d de HRP se evaluó mediante la adición de 50 pl/pocillo l™ West Pico, Thermo Scientific; 34080). Después de la imioluminiscencia mediante el uso de un lector de placas a valores porcentuales de actividad mediante el uso de o-Control negativo).

Tabla XVIIL EC⁵⁰ilustrativa medida por los niveles de CFBE que expresan AF508-CFTR marcad

superficie celular de CFTR mediante el uso de células con HRP en presencia de un co-corrector.

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Actividad de los compuestos por su capacidad correctora

Para este propósito, las células AF508-CFTR-HRP que e Universidad Gergely Lukacs, McGill) se mantuvieron en 10 % (Hyclone; SV30160.03) bajo puromicina (3 pg/mL) prueba, las células se sembraron a 4000 células/pocillo de medio que contiene 0,5 g/ml de doxiciclina y se incuba añadieron a las placas 10 pl de los compuestos de prueb %. Todas las placas de compuestos contenían controles n 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopr iljbenzoico). Las placas celulares se incubaron a 33 °C, lavaron cinco veces con solución salina tamponada con de 50 pl/pocillo de sustrato de HRP (sustrato quimiolumini Después de la incubación durante 15 minutos en la oscur lector de placas (EnVision®, Perkin Elmer). Los datos mediante el uso de la ecuación: 100 x (Muestra-Control n ación

trínseca:

esan CFBE41o inducibles por doxiciclina (obtenidas de la M (Gibco; 31095) suplementado con suero bovino fetal al elección de G418 (0,2 mg/mL). Para los compuestos de placas blancos de 384 pocillos (Greiner; 781080) en 50 l durante 68 horas a 37 °C, 5 % de CO². El día cuatro, se iluidos en PBS a una concentración final de DMSO de 0,1 ativos (DMSO) y controles positivos (corrector 3 pM, ácido il]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihi-dro-2H-cromen-2-% de CO²durante 20 horas. El día cinco, las células se fato y la actividad de HRP se evaluó mediante la adición ente SuperSignal™ West Pico, Thermo Scientific; 34080). d, se midió la quimioluminiscencia mediante el uso de un tos se normalizaron a valores porcentuales de actividad ativo)/(Control positivo-Control negativo).

Tabla XIX. EC⁵⁰Ilustrativo medido por los niveles de la s que expresan AF508-

erficie celular de CFTR mediante el uso de células CFBE R marcadas con HRP.

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Ensayo de entrada de YFP-haluro para la mutación CFT

El ensayo de entrada de YFP haluro mide la funcionalidad de la fibrosis quística (CFTR) en la línea celular del epitel de la variante YFP H148Q, I152L o la variante YFP H14 se apaga sustancialmente con yodo, un haluro que se tr usa para evaluar el efecto de los compuestos correcto disminución de la señal YFP. (Galietta, L.J.V., Haggie, halide indicators with improved chloride and iodide 5793(01)02561-3; Nagai, T., Ibata, K., Park, E.S., Kubot fluorescent protein with fast and efficient maturation for 10.1038/nbt0102-87). Para este propósito, se sembraro CFBE/pocillo). Un día después de la siembra, las células la expresión del mutante CFTR AF508 y del reportero YF 24 horas a 37 °C para permitir el tráfico de CFTR corre activaron mediante el tratamiento con el inductor de AM 5,5,7,7-tetrametill-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H n# 14090-091) durante 20 minutos antes de la adición d mM, Na2HPO4 10,1 mM, glucosa 5 mM).

(trifluorometoxi)fenil]sulfo-nil}piridina-2-carboxamida, se u 5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida en al por I- se registra inmediatamente después de la inyecció para aumentar el número de canales y, por lo tanto, l disminución de la fluorescencia y se expresa como (1-(fl de la inyección (F0))) y una EC⁵⁰puede derivarse de un

Ensayo TECC

Protocolo de células epiteliales bronquiales primarias

El ensayo TECC (Tranepithelial Clamp Circuit, diseño transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) al medir la basolateral y apical de las células epiteliales pulmonares transepitelial (Rt) se miden en un circuito abierto y se tra ación

F508

los canales reguladores de conductancia transmembrana bronquial de fibrosis quística CFBE41o-. La fluorescencia I152L y F47L de la proteína fluorescente amarilla (YFP) sporta eficientemente por CFTR. Por tanto, el ensayo se sobre la función del canal CFTR al medir el grado de ., Verkman, A.S., 2001. Green fluorescent protein-based ities. FEBS Lett. 499, 220-224. doi: 10.1016/S0014-., Mikoshiba, K., Miyawaki, A., 2002. A variant of yellow ll-biological applications. Nat. Biotechnol. 20, 87-90. doi: élulas CFBE41o en placas de 96 pocillos (6000 células BE se transdujeron con vectores adenovirales que dirigen as células se trataron con compuestos de prueba durante o a la membrana. Al día siguiente, los canales CFTR se forskolina (10,67 |jM) y el potenciador, W-(3-carbamoilrazol-5-carboxamida (0,5 j M), en 1 xD-PBS (Gibco, Cat na solución de I-(Nal 137 mM, KI 2,7 mM, KH²PO⁴1,76 l potenciador, 3-amino-W-[(2S)-2-hidroxipropil]-5-{[4-en lugar de W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametill-4,7-dihidroos ensayos. La disminución de la fluorescencia inducida e I - durante 7 segundos. La capacidad de un compuesto ntrada de haluros se correlaciona directamente con la escencia después de 7 segundos (F)/fluorescencia antes fico (1-F/F0) frente a la concentración del compuesto.

) mide la funcionalidad del regulador de conductancia rriente de cortocircuito (Isc) generada sobre la membrana n el TECC, el potencial transepitelial PD y la resistencia forman en Ieq mediante el uso de la ley de Ohm. Pueden medirse 24 pozos simultáneamente, lo que permite un m

Para este propósito, las células epiteliales bronquiales CFTR AF508 (hAEC-CF, Epithelix, Ginebra, Suiza;

Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, NC) se tipo IV (Costar). Los epitelios de las vías respiratorias hu líquido durante 21 días para formar cultivos polarizad pseudoestratificado in vivo (Fulcher, M.L., Gabriel, S., differentiated human airway epithelial cell cultures. Met tratan con el o los compuestos de ensayo correctores (c [(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopro il]benzoico ("agudo") o los compuestos de prueba co tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol basolateralmente para permitir una expresión suficiente Todas las placas de los compuestos contenían controles [(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopro 2-il]benzoico).

Para el registro electrofisiológico de los experimentos " montan en la placa calefactora TECC y se mantienen Ringer (NaCl 120 mM, NaHCOa 25 mM, CaCl²1,2 mM, glucosa 5 mM) en ambos lados, basolateral y apical. La sodio epitelial endógeno (ENaC), mientras que la forsko para estimular el CFTR. La actividad del CFTR se mide potenciador, W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihid ambos lados. El potenciador, 3-amino-W-[(2S carboxamida, se usó en lugar de W-(3-carbamoil-5,5,7, carboxamida en algunos ensayos. Las mediciones se registros cada 2 minutos. El aumento en Ieq se usó com valores de EC50 pueden generarse mediante la medició sobre Ieq en células primarias, para este fin, cada trans para 24 horas. El inhibidor-172, un inhibidor específico de probados. Los datos brutos se normalizaron a valores p x (Muestra-Control negativo)/(Control positivo-Control ne

Tabla XX. Respuesta ilustrativa del ensayo TE r rendimiento en comparación con las cámaras Ussing.

das de pacientes con CF homocigotos para la mutación versidad McGill, Montreal, Qc; Asterand, Detroit, MI; can sobre soportes Transwell® recubiertos de colágeno as se generan mediante la provisión de una interfaz airebien diferenciados que se asemejan al epitelio ciliado rns, K.A., Yankaskas, J.R, Randell, S.H., 2005. Wells Mol. Med. 107, 183-206). Las células diferenciadas se ctor solo o en combinación con un co-corrector, ácido 4-arbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-tor, co-corrector y potenciador, W-(3-carbamoil-5,5,7,7-arboxamida ("crónico") durante 24 horas proteína CFTR correctamente plegada en la membrana. gativos (DMSO) y controles positivos (0,15 mM, ácido 4-arbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-

dos", los epitelios de las vías respiratorias humanas se °C. Los epitelios se bañaron en una solución de NaClgCb 1,2 mM, KH²PO⁴0,8 mM, K²HPO⁴0,8 mM, pH 7,4, lorida apical se usó para inhibir las corrientes del canal de se aplica tanto en el lado apical como en el basolateral iante la adición de forskolina seguido de la adición de un 5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida, en hidroxipropil]-5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridina-2-trametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-lizan durante un período de tiempo de 20 minutos con na medida para el aumento de la actividad de CFTR, los e impacto de diferentes concentraciones de compuesto se trata con una concentración de compuesto diferente TR, se usó para probar la especificidad de los compuestos ntuales de actividad mediante el uso de la ecuación: 100 ivo).

agudo con y sin la presencia de un co-corrector.

Para el registro electrofisiológico de los experimentos " montaron en la placa calefactora TECC para la medición bañaron en una solución de NaCl-Ringer (NaCl 120 mM, mM, K²HPO⁴0,8 mM, pH 7,4, glucosa 5 mM) en amb (corrector, co-corrector, ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-( (difluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico, y p tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida) se adic medición. El potenciador, 3-amino-W-[(2S)-2-hidroxi-pr (1,5 pM), se usó en lugar de W-(3-carbamoil-5,5,7, carboxamida)en algunos ensayos (para Compuestos de corrientes ENaC endógenas, mientras que la forskolina estimular el CFTR. Las mediciones se realizan durante minutos. El aumento en Ieq se usó como una medida pa pueden generarse mediante la medición de impacto de d primarias, para este fin, cada transwell se trata con una inhibidor específico de CFTR, se usó para probar la esp normalizaron a valores porcentuales de actividad m negativo)/(Control positivo-Control negativo).

icos", los epitelios de las vías respiratorias humanas se ctrofisiológica y se mantuvieron a 37 °C. Los epitelios se HCO325 mM, CaCb 1,2 mM, MgCb 1,2 mM, KH²PO⁴0,8 lados, basolateral y apical. Los compuestos de prueba difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-nciador, W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-aron de nuevo a la solución de grabación antes de la -5-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}piridina-2-carboxamida trametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-meros >370). La amilorida apical se usó para inhibir las aplica tanto en el lado apical como en el basolateral para período de tiempo de 20 minutos con registros cada 2 l aumento de la actividad de CFTR, los valores de EC⁵⁰entes concentraciones de compuesto sobre Ieq en células ncentración de compuesto diferente. El inhibidor-172, un icidad de los compuestos probados. Los datos brutos se ante el uso de la ecuación: 100 x (Muestra-Control Tabla XXI. Respues ilustrativa del ensayo TECC crónico.

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(conti ción)

La información sobre la unión de los compuestos a las p compuestos en presencia de suero humano al 40 %. basolateralmente con los compuestos de prueba en m durante 24 horas. Para el registro electrofisiológico, los e placa calefactora TECC y se mantuvieron a 37 °C. Los 120 mM, NaHCO325 mM, CaCh 1,2 mM, MgCh 1,2 mM en ambos lados, basolateral y apical. Los compuestos de difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-potenciador, W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametN-4,7-dihi adicionaron de nuevo a la solución de grabación antes corrientes ENaC endógenas, mientras que la forskolina estimular el CFTR. Las mediciones se realizan durante minutos. El aumento en Ieq se usó como una medida par pueden generarse mediante la medición de impacto de di primarias, para este fin, cada transwell se trata con una específico de CFTR, se usó para probar la especificidad eínas puede recuperarse a partir de la incubación de los ara este propósito, las células diferenciadas se tratan que contiene 40 % de suero humano (Sigma; H4522) lios de las vías respiratorias humanas se montaron en la telios se bañaron en una solución de NaCl-Ringer (NaCl H²PO⁴0,8 mM, K²HPO⁴0,8 mM, pH 7,4, glucosa 5 mM) eba (corrector, co-corrector, ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-fluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico, y el -5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida), se la medición. La amilorida apical se usó para inhibir las aplica tanto en el lado apical como en el basolateral para período de tiempo de 20 minutos con registros cada 2 l aumento de la actividad de CFTR, los valores de EC⁵⁰entes concentraciones de compuesto sobre Ieq en células centración de compuesto diferente. Inh-172, un inhibidor los compuestos probados.

Claims

REIVINDICACIONES

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde

R1 es G1A, C¹-C⁶haloalquilo, o C¹-C⁶alquilo; en donde el C¹-C⁶haloalquilo y el C¹-C⁶alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con un G1A;

G1A en cada aparición, es independientemente fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, heterociclo monocíclico de 4-7 miembros, heterociclo bicíclico condensado de 5-11 miembros, o C³-C⁶cicloalquilo monocíclico; en donde cada G1A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de R1a y G1B;

G1B, en cada aparición, es independientemente heterociclo monocíclico de 4-7 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R1b seleccionados independientemente;

R2 es hidrógeno, C²-C⁴alquenilo, C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶haloalquilo, -OR2xa, -N(R2xa)(R2xb), o G2A;

R2xa, en cada aparición, es independientemente C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶haloalquilo, o G2B;

R2xb es hidrógeno, C¹-C³alquilo, o C¹-C³haloalquilo;

G2A y G2B son cada uno independientemente un heterociclo monocíclico de 4-7 miembros o un C³-C⁶cicloalquilo monocíclico; en donde G2A y G2B están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R2a seleccionados independientemente;

R3 es G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3-G3C-G3E, -(C¹-C⁶alquilenilo)-G3D, -OR3a, o -N(R3a)(R3b);

R3a, en cada aparición, es independientemente G3D, C¹-C⁶haloalquilo, o C¹-C⁶alquilo; en donde el C¹-C⁶haloalquilo y el C¹-C⁶alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de G3D, -OR3xa, y N(R3xb)²;

R3xa y R3xb, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, C¹-C⁶haloalquilo, C¹-C⁶alquilo, o G3D; R3b es hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, o C¹-C⁶haloalquilo;

L1 es un enlace, C¹-C⁶alquilenilo, (C¹-C⁶alquilenilo)r-L2-(C¹-C⁶alquilenilo)s, u O-(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O), en donde el extremo izquierdo del resto L1 está unido a G3B;

L2 es O, N(Rx), C(O), N(Rx)C(O), o C(O)N(Rx); en donde cada Rx es independientemente hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, o C¹-C⁶haloalquilo;

L3 es un enlace o C¹-C⁶alquilenilo;

r es 0 o 1;

s es 0 o 1;

G3A, G3B, y G3C y cada C³-C¹¹cicloalquilo, fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, o heterociclo de 4-11 miembros independientemente; en donde G3A, G3B y G3C están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos Re seleccionados independientemente;

G3D, en cada aparición, es independientemente C³-C⁸cicloalquilo monocíclico, heterociclo monocíclico de 4-7 miembros, un heterociclo bicíclico condensado de 5-11 miembros, o un heterociclo espiro de 5-11 miembros; en donde cada G3D está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de Re y G3E;

G3E, en cada aparición, es independientemente C³-C⁸cicloalquilo monocíclico o heterociclo monocíclico de 4-7 miembros; en donde cada G3E está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Re seleccionados independientemente;

R4 es hidrógeno, C1-C3 alquilo, o C1-C3 haloalquilo;

R5 es C¹-C⁶alquilo, C²-C⁶alquenilo, C²-C⁶alquinilo, C¹-C⁶haloalquilo, N(R5ax)(R5bx), -OR5dx, o G5A; en donde el C¹-C⁶alquilo y el C¹-C⁶haloalquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de

G5A, -CN, -N³, -OR5ax, -S(O)²R5ax, -S(O)²N(R5ax)(R5bx), -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)S( O)²R5cx, -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)OR5xc, -C(O)R5ax, -C(O)OR5ax, -C(O)N(R5bx)S(O)²R5cx, y -C(O)N(R5ax)(R5bx);

R5ax y R5bx, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶haloalquilo, -OR5ex, -(C¹-C⁶alquilenil)-OR5ex, G5A, o -(C¹-C⁶alquilenil)-G5A;

R5cx, en cada aparición, es independientemente C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶haloalquilo, G5A, o -(C¹-C⁶alquilenilo)-G5A;

R5dx es C¹-C⁶alquilo, o C¹-C⁶haloalquilo;

R5ex es hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, o C¹-C⁶haloalquilo;

G5A, en cada aparición, es independientemente C³-C¹¹cicloalquilo, fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, o heterociclo de 4-11 miembros; en donde cada G5A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R5a seleccionados independientemente;

R5a, en cada aparición, es independientemente C¹-C⁶alquilo, C²-C⁶alquenilo, C²-C⁶alquinilo, halógeno, C¹-C⁶haloalquilo, oxo, G5B, -CN,

NO², -ORb, -OC(O)Rc, -OC(O)N(Rd)², -SRb, -S(O)²Rb, -S(O)²N(Rd)², -C(O)Rb, -C (O)ORb, -C(O)N(Rd)², -C(O)N(Rd)S(O)2Rc, -N(Rd)2, -N(Rd)C(O)Rc, -N(Rd)S(O)2 Rc, -N(Rd)C(O)O(Rb), -N(Rd)C(O)N(Rd)2, -N(Rd)S(O)²N(Rd)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-CN, -(C¹-C⁶alquilenilo)-G5B, -(C¹-C⁶alquilenilo)-ORb, -(C¹-C⁶alquilenilo)-OC(O)Rc, -(C¹-C⁶alquilenilo)-OC(O)N(Rd)2, -(C¹-C⁶alquilenilo)-SRb, -(C¹-C⁶alquilenilo)-S(O)²Rb, -(C¹-C⁶alquilenilo)-S(O)²N(Rd)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)Rb, -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)ORb, -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)N(Rd)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)N(Rd)S(O)²Rc, -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rd)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rd)C(O)Rc, -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rd)S(O)²Rc, -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rd)C(O)O(Rc), -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rd)C(O)N(Rd)², o -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rd)S(O)²N(Rd)²;

Rb y Rd, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶haloalquilo, alcoxialquilo, G5B, o -(C¹-C⁶alquilenilo)-G5B;

Rc, en cada aparición, es independientemente C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶haloalquilo, alcoxialquilo, G5B, o -(C¹-C⁶alquilenilo)-G5B; G5B, en cada aparición, es independientemente C³-C⁶cicloalquilo monocíclico, fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, o heterociclo monocíclico de 4-7 miembros; en donde cada G5B está opcionalmente sustituido con 1,
2, 3 o 4 grupos R5b seleccionados independientemente;

Re, en cada aparición, es independientemente C²-C⁶alquenilo, C²-C⁶alquinilo, C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶haloalquilo, halógeno, oxo, -CN, -N³, -NO², -ORf, -OC(O)Rg, -OC(O)NRfRh, -SRf, -S(O)²Rf, -S(O)²NRfRh, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, -C(O)N(Rh)S(O)²Rf, -N(Rf)², -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)S(O)²Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), -N(Rh)C(O)NRfRh, o -N(Rh)S(O)²NRfRh; en donde el C¹-C⁶haloalquilo y el C¹-C⁶alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -CN,

NO², -ORf, -OC(O)Rg, -OC(O)NRfRh, -SRf, -S(O)²Rf, -S(O)²NRfRh, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRfRh, -C(O)N(Rh)S(O)²Rf, -N(Rf)², -N(Rh)C(O)Rg, -N(Rh)S(O)²Rg, -N(Rh)C(O)O(Rg), -N(Rh)C(O)NRfRh, y -N(Rh)S(O)2NRfRh;

Rf, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, C²-C⁶alquenilo, C²-C⁶alquinilo, C¹-C6 haloalquilo, -(C¹-C⁶alquilenilo)-CN, -(C¹-C⁶alquenilo)-ORm, -(C¹-C⁶alquenilo)-OC(O)Rn, -(C¹-C⁶alquenilo)-OC(O)N(Rm)², -(C¹-C⁶alquenilo)-SRm, -(C¹-C⁶alquenilo)-S(O)2Rm, -(C¹-C⁶alquenilo)-S(O)²N(Rm)², -(C¹-C⁶alquenilo)-C(O)Rm, -(C¹-C⁶alquenilo)-C(O)ORm, -(C¹-C⁶alquenilo)-C(O)N(Rm)², -(C¹-C6 alquenilo)-C(O)N(Rm)S(O)²Rn, -(C¹-C⁶alquenilo)-N(Rm)², -(C¹-C⁶alquenilo)-N(Rm)C(O)Rn, -(C¹-C⁶alquenilo)-N(Rm)S(O)²Rn, -(C¹-C⁶alquenilo)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C¹-C⁶alquenilo)-N(Rm)C(O)N(Rm)², o -(C¹-C6 alquenilo)-N(Rm)S(O)²N(Rm)²

Rg, en cada aparición, es independientemente C¹-C⁶alquilo, C²-C⁶alquenilo, C²-C⁶alquinilo, C¹-C⁶haloalquilo, -(C¹-C⁶alquilenilo)-CN, -(C¹-C⁶alquilenilo)-ORm, -(C¹-C⁶alquilenilo)-OC(O)Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-OC(O)N(Rm)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-SRm, -(C¹-C⁶alquilenilo)-S(O)²Rm, -(C¹-C⁶alquilenilo)-S(O)²N(Rm)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)Rm, -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)ORm, -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)N(Rm)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)N(Rm)S(O)²Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)C(O)Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)S(O)²Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)C(O)N(Rm)², o -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)S(O)²N(Rm)²;

Rh, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶haloalquilo, o -(C¹-C⁶alquilenilo)-ORm; R1a, R1b, R2a, y R5b, en cada aparición, son cada uno independientemente C¹-C⁶alquilo, C²-C⁶alquenilo, C²-C⁶alquinilo, halógeno, C¹-C⁶haloalquilo, oxo, -CN, NO², -ORm, -OC(O)Rn, -OC(O)N(Rm)², -SRm, -S(O)²Rm, -S(O)²N(Rm)², -C(O)Rm, -C(O)ORm, -C(O)O(bencil), -C(O)N(Rm)², -C(O)N(Rm)S(O)²Rn, -N(Rm)², -N(Rm) (alcoxialquil), -N(alcoxialquil)², -N(Rm)C(O)Rn, -N(Rm)S(O)²Rn, -N(Rm)C(O)O(R n), -N(Rm)C(O)N(Rm)², -N(Rm)S(O)²N(Rm)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-CN, -(C¹-C⁶; alquilenilo)-ORm, -(C¹-C⁶alquilenilo)-OC(O)Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-OC(O)N(Rm)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-SRm, -(C¹-C⁶alquilenilo)-S(O)²Rm, -(C¹-C⁶alquilenilo)-S(O)²N(Rm)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)Rm, -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)ORm, -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)N(Rm)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-C(O)N(Rm)S(O)²Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)², -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)C(O)Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)S(O)²Rn, -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)C(O)O(Rn), -(C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)C(O)N(Rn)², o (C¹-C⁶alquilenilo)-N(Rm)S(O)²N(Rn)²;

Rm, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, o C¹-C⁶haloalquilo;

Rn, en cada aparición, es independientemente C¹-C⁶alquilo, o C¹-C⁶haloalquilo;

R6 es hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, o C¹-C⁶haloalquilo; o

R5 y R6 juntos forman un C¹-C⁶alquilenilo o -N(Rz)-(C¹-C⁶alquilenilo) en donde el N(Rz) está unido al resto S(O)²de fórmula (I); y

Rz es hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, o C¹-C⁶haloalquilo.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es G1A, C¹-C⁶haloalquilo, o C¹-C⁶alquilo;

preferentemente, en donde R1 es G1A;

con mayor preferencia en donde R1 es G1A; en donde G1A es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶haloalquilo, -OR2xa, o G2A;

preferentemente en donde R2 es C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶haloalquilo, o G2A; y

G2A es un C³-C⁶cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es -OR2xa.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es G3A, -G3B-L1-G3C, o -OR3a;

preferentemente en donde R3 es G3A o -G3B-L1-G3C;

con mayor preferencia en donde

(a) R3 es G3A; y

G3A es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido o heterociclo de 4-11 miembros opcionalmente sustituido; o

(b) R3 es -G3B-L1-G3C;

G3B es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o heterociclo monocíclico de 4-7 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; y

G3C es C³-C⁶cicloalquilo monocíclico, fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, o heterociclo monocíclico de 4-7 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es -OR3a; y

R3a es G3D, C¹-C⁶haloalquilo, o C¹-C⁶alquilo; en donde el C¹-C⁶haloalquilo y el C¹-C⁶alquilo están cada uno sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de G3D, -OR3xa, y -N(R³xb)².
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es C¹-C⁶alquilo, C²-C⁶alquenilo, C²-C⁶alquinilo o C¹-C⁶haloalquilo; en donde el C¹-C⁶alquilo y el C¹-C⁶haloalquilo están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -S(O)²R5ax, -S(O)²N(R5ax)(R5bx), -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)S(O)2R5cx, -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)R5ax, -C(O)OR5ax, -C(O)N(R5bx)S(O)²R5cx, y -C(O)N(R5ax)(R5bx).
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es -N(R5ax)(R5bx), o G5A.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es G1A, C¹-C⁶haloalquilo, o C¹-C⁶alquilo; y

R2 es C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶haloalquilo, o G2A;

preferentemente en donde R1 es G1A;

R2 es C¹-C⁶alquilo o G2A; y

R3 es G3A, -G3B-L1-G3C, o -OR3a.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

(a) R1 es G1A;

R2 es C¹-C⁶alquilo o G2A; y

R5 es C¹-C⁶alquilo o C¹-C⁶haloalquilo; o

(b) R1 es G1A;

R2 es C¹-C⁶alquilo o G2A; y

R5 es C¹-C⁶alquilo que está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de G5A, -CN, -N3, -OR5ax, -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O) OR5ax, y -C(O)N(R5ax)(R5bx); o

(c) R1 es G1A;

R2 es C¹-C⁶alquilo o G2A; y

R5 es -N(R5ax)(R5bx); o

(d) R1 es G1A;

R2 es C¹-C⁶alquilo o G2A; y

R5 es G5A.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde (a) R1 es G1A; en donde G1A es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido;

R2 es C¹-C⁶alquilo o G2A; en donde G2A es un C³-C⁶cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido; R3 es G3A, -G3B-L1-G3C, o -OR3a; y

R5 es C¹-C⁶alquilo que está sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de G5A, -CN, -N³, -OR5ax, -N(R5ax)(R5bx), -N(R5bx)C(O)R5cx, -N(R5bx)C(O)OR5cx, -C(O)OR5ax, y -C(O)N(R5ax)(R5bx); o

(b) R1 es G1A; en donde G1A es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido;

R2 es C¹-C⁶alquilo o G2A; en donde G2A es un C³-C⁶cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido; R3 es G3A, -G3B-L1-G3C, o -OR3a; y

R5 es C¹-C⁶alquilo o C¹-C⁶haloalquilo; o

(c) R1 es G1A; en donde G1A es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido;

R2 es C¹-C⁶alquilo o G2A; en donde G2A es un C³-C⁶cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido; R3 es G3A, -G3B-L1-G3C, o -OR3a; y

R5 es -N(R5ax)(R5bx) o -OR5dx; o

(d) R1 es G1A; en donde G1A es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido;

R2 es C¹-C⁶alquilo o G2A; en donde G2A es un C³-C⁶cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido; R3 es G3A, -G3B-L1-G3C, o -OR3a; y

R5 es G5A.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es -G3B-L3-G3C-G3E;

G3B es fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros o heterociclo de 4-11 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;

G3C es heterociclo de 4-11 miembros opcionalmente sustituido; y

G3E es C³-C⁸cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es G1A; en donde G1A es fenilo, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, o C³-C⁶cicloalquilo monocíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;

R2 es C¹-C⁶alquilo, -OR2xa, o G2A; en donde G2A es un C³-C⁶cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido; y

R3 es G3A, -G3B-L1-G3C, -G3B-L3-G3C-G3E, -(C¹-C⁶alquilenilo)-G3D, o -OR3a, y preferentemente en donde R5 es C¹-C⁶alquilo o C¹-C⁶haloalquilo.
14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es hidrógeno.
15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es C¹-C⁶alquilo o C¹-C⁶haloalquilo.
16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, 9 y 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 y R6 juntos forman un C¹-C⁶alquilenilo un -N(Rz)-(C¹-C⁶alquilenilo)- en donde N(Rz) está unido al resto S(O⁾²de fórmula (I).
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(bencenosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-¿]piridina-6-carboxamida;

3- metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-W-(trifluorometanosulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; W-(ciclopropanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-car-boxamida; W-(etanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazo-lo[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

4- [4-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-1-fenil-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-car-boxamida; W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-[3-(azetidin-1-il)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-4-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6carboxamida;

3- ferc-butil-1-ciclopentil-W-(metanosulfonil)-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-3-metil-1-fenil-4-(piperidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-(4-metoxifenil)-3-metil-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(etanosulfonil)-4-(4-metoxifenil)-3-metil-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1-[3-(pirrolidin-1-il)fenil]-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4- [4-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-(3-cloro-4-metilfenil)-W-(metanosulfonil)-4-(4-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(etanosulfonil)-3-metil-1-fenil-4-(piperidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-1-fenil-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-(2,4-difluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

1-(3,5-difluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-(3,5-dimetilfenil)-W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

1-(3,4-difluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-[4-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-3-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-(4-metoxifenil)-3-metil-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carbox-amida;

W-(etanosulfonil)-4-(4-metoxifenil)-3-metil-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-W-(metanosulfonil)-1-[3-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-W-(etanosulfonil)-1-[3-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pira-zolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-W-(metanosulfonil)-1-[3-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pira-zolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-W-(etanosulfonil)-1-[3-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-[4-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-3-metil-1H-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1-fenil-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(etanosulfonil)-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1-fenil-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-1-[3-(3-metoxiazetidin-1-il)fenil]-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-car-boxamida; 1-(4,4-difluorociclohexil)-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-(oxan-3-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(etanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-(oxan-3-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-{4-[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]fenil}-W-(metanosulfonil)-3-metil-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

4-{4-[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]fenil}-W-(etanosulfonil)-3-metil-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

1-[3-(3,3-dimetilazetidin-1-il)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(etanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-[3-(3-fluoropirrolidin-1-il)phrnil]-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(etanosulfonil)-3-metil-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-W-(metanosulfonil)-3-metil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-W-(etanosulfonil)-3-metil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-4-{6-[metil(oxan-4-il)amino]piridin-3-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

metil 3-{-ciclohexil-4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-6-[(etanosulfonil)carbamoil]-1H-pirazol[3,4-6]piridin-3-il}azetidina-1-carboxilato;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-3-(propan-2-il)-1H-pira-zolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(etanosulfonil)-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclopentil-4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

1-ciclopentil-4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-W-(etanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(etanosulfonil)-3-metil-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-(2,4-difluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

1-(2,4-difluorofenil)-W-(etanosulfonil)-3-metil-4-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(etanosulfonil)-4-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-3-(propan-2-il)-1H-pira-zolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-{6-[(2-metoxietil)(metil)amino]piridin-3-il}-1-fenil-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-4-[6-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il]-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-(3-clorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; 1-(3-clorofenil)-W-(etanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; 1-(3-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; W-(etanosulfonil)-1-(3-fluorofenil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-car-boxamida; W-(metanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(etanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4- [6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-1-(3-metoxifenil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(etanosulfonil)-1-(3-metoxifenil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; 3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-{6-[metil(oxan-4-il)amino]piridin-3-il}-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-{4-[(2-metoxietil)(metil)amino]fenil}-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-1-{3-[(2-metoxietil)(metil)amino]fenil}-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]-W-(etanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pira-zolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4- (4-acetamidofenil)-1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-{4-[(2-metoxietil)(metil)amino]fenil}-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-{6-[(2-metoxietil)(metil)amino]piridin-3-il}-3-(pro-pan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)pindin-3-il]-W-(metanosulfonil)-1-[3-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-{6-[(2-metoxietil)(metil)amino]piridin-3-il}-1-[3-(morfolin-4-il)fenil]-3-(pro-pan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-{6-[metil(oxan-4-il)amino]piridin-3-il}-1-[3-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-{4-[(2-metoxietil)(metil)amino]fenil}-1-[3-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-{6-[metil(oxan-4-il)amino]piridin-3-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-Ñ-(etanosulfonil)-4-{6-[metil(oxan-4-il)amino]piridin-3-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-{2-[metil (oxan-4-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-3-ciclopropil-4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-W-(etanosulfonil)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-4-[6-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)piridin-3-il]-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-4-[6-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)piridin-3-il]-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

4-[2-(4-cianopiperidin-1-il)pirimidin-5-il]-1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-{4-[metil(oxan-4-il)amino]fenil}-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-{4-[metil(oxan-4-il)amino]fenil}-1-[3-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

4-[6-(4-ciano-4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il]-1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

4-[2-(4-cianopiperidin-1-il)pirimidin-5-il]-W-metanosulfonil)-1-[3-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

4-{4-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]fenil}-W-(metanosulfonil)-3-metil-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-1-(3-metilfenil)-4-(piperidin-1-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(etanosulfonil)-1-(3-metilfenil)-4-(piperidin-1-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carbox-amida; 4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-1H-pirazol[3,4-d]pirid-ina-6-carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]pi-ridina-6-carboxamida;

1-[3-(3-hidroxiazetidin-1-il)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-4-[6-(3-metoxipirrolidin-1-il)piridin-3-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

metil 3-{4-(4-acetamidofenil)-1-(3,5-difluorofenil)-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-1H-pirazol[3,4-d]piridin-3-il}azetidina-1-carboxilato;

1-ciclohexil-4-[6-(3-fluoropiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-{4-[(2-metoxietil)(metil)amino]fenil}-3-(propan-2-il)-1-[3-(pirrolidin-1-il)fe-nil]-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-{4-[metil(oxan-4-il)amino]fenil}-3-(propan-2-il)-1-[3-(pirrolidin-1-il)fenil]-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-{4-[metil(oxan-4-il)amino]fenil}-1-[3-(pirrolidin-1-il)fenil]-1H-pira-zolo[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

W-(etanosulfonil)-4-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]-1-fenil-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-(2,4-difluorofenil)-W-(etanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

1-(3-cloro-4-metilfenil)-W-(etanosulfonil)-4-(4-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida; 1-(3,5-dimetilfenil)-W-(etanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

1-(3,4-difluorofenil)-W-(etanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-1-(3-metilfenil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirid-ina-6-carboxamida;

W-(etanosulfonil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-1-(3-metilfenil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

4-[2-(4-cianopiperidin-1-il)pirimidin-5-il]-1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-4-{2-[(2-metoxietil)(metil)amino]pirimidin-5-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-{6-[bis(2-metoxietil)amino]piridin-3-il}-1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-4-{6-[metil(oxolan-3-il)amino]piridin-3-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-4-{2-[metil(oxan-4-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1-[3-(tnfluorometil)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-[6-(dimetilamino)piridin-2-il]-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pira-zolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-(3,4-difluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-[6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]-3-(propan-2-il)-1H-pira-zolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-(3-fluoro-5-metoxifenil)-W-(metanosulfonil)-3-metil-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-1-(3,5-difluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-1-(3-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-{4-[(2-metoxietil)(metil)amino]fenil}-3-(propan-2-il)-1-[3-(trifluorometil)fe-nil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-{6-[metil(oxan-4-il)amino]piridin-3-il}-3-(propan-2-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-{2-[metil(oxan-4-il)amino]pirimidin-5-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-3-(propan-2-il)-1H-pira-zolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-3-(1-metilciclobutil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

W-(etanosulfonil)-3-(1-metilciclobutil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-[2-(4-cianopiperidin-1-il)pirimidin-5-il]-1-(2,4-difluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-1-(2,4-difluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-1-(2,4-difluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; 3- cidobutil-W-(1,1-dioxo-1A6-tiolano-3-sulfonil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]pi-ridina-6-carboxamida;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4- [6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(metanosulfonil)-1-(oxan-3-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(2-metoxietanosulfonil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-1-fenil-W-(3,3,3-trifluoropropano-1-sulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]pi-ridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carbox-amida; 4- (1,1-difluoro-5-azaspiro[2,4]heptan-5-il)-W-(metanosulfonil)-1-(3-metilfenil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-fenil-4-{4-[-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-fenil-4-(4-propoxipiperidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; 3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[3-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-{4-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etoxi]piperidin-1-il}-1-fenil-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-(3-metilfenil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-(piperidin-1-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

4- [6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1-[2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-(1-oxa-7-azaspiro[3,5]nonan-7-il)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4- (4-cianopiperidin-1-il)-1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[4-(2-metoxietil)piperidin-1-il]-1-(3-metilfenil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-(3-metoxipiperidin-1-il)-1-(3-metilfenil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

W-(etanosulfonil)-4-(3-metoxipiperidin-1-il)-1-(3-metilfenil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

4-[4-(fluorometil)piperidin-1-il]-W-(metanosulfonil)-1-(3-metilfenil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[4-(metanosulfonil)piperidin-1-il]-1-(3-metilfenil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-[4-(4-cianopiperidin-1-il)fenil]-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1-[2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[(2-metoxietil)(metil)amino]-1-(3-metilfenil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-1-(3-metilfenil)-4-(8-oxa-2-azaspiro[4,5]decan-2-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-(4-butoxipiperidin-1-il)-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-(4-metoxi-4-metilpiperidin-1-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

ácido 2-[(2-{[3-ciclobutil-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carbonil]sulfamoil} etil)carbamoil]benzoico;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[4-(2-metilpropoxi)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-1-fenil-W-(2,2,2-trifluoroetanosulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-(1-oxa-7-azaspiro[3,5]nonan-7-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4- [3-(difluorometil)piperidin-1-il]-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-(6-oxa-2-azaspiro[3,5]nonan-2-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-(1-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-(ciclohexilmetoxi)-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-fenil-4-(piperidin-1-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(2-metoxietil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4- (2-azaspiro[3,4]octan-2-il)-3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4- (3-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)-3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-1-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-3-(propan-2-il)-1-[2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]-1H-pirazo-lo[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-[2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il]-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(metanosulfonil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

4- (4-cianopiperidin-1-il)-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida; 4-(2-azaspiro[3,5]nonan-2-il)-3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[3-(metoximetil)azetidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

4- [6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(metanosulfonil)-3-(c/s-3-metoxiciclobutil)-1-fenil-1H-pira-zolo[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-(3,3-difluorociclobutil)-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazo-lo[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-(3,3-dimetilciclobutil)-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazo-lo[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-(3-fluorociclobutil)-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[2-(oxan-4-il)etoxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[(2S)-2-fluoro-2-(oxan-4-il)etoxi]-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[(oxan-4-il)metoxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida; 4- [6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-(1,1-difluoro-5-azaspiro[2,4]heptan-5-il)-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-(5-oxa-2-azaspiro[3,5]nonan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-(7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

4- (5-azaspiro[2,5]octan-5-il)-3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[(2-metoxietil)(metil)amino]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-W-(oxane-4-sulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carbox-amida; bencil 4-{[3-ciclobutil-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carbonil]sulfamoil}piperidina-1-carboxilato;

4- [6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-(c/s-3-fluorociclobutil)-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazo-lo[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-(frans-3-fluorociclobutil)-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazo-lo[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[(c/s-4-metoxiciclohexil)oxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[(frans-4-metoxiciclohexil)oxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

4- {4-[(benciloxi)metil]piperidin-1-il}-3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]pirid-ina-6-carboxamida;

4-(2-azaspiro[3,3]heptan-2-il)-3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

metil 5-{3-ciclobutil-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-1 -fenil-1 H-pirazol[3,4-d]piridin-4-il}octahidro-1 H-pirrol[3,2-c] piridina-1-carboxilato;

4-(1-acetiloctahidro-5H-pirrol[3,2-c]piridin-5-il)-3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazo-lo[3,4-d] piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-1-[6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-{4-[(1S)-2-(dimetilamino)-1-fluoroetil]piperidin-1-il}-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pira-zolo[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(fluorometil)piperidin-1-il]-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[4-(2-metoxipropan-2-il)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

4-(3-azaspiro[5,5]undecan-3-il)-3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-(3,4-difluorofenil)-W-(etanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(etanosulfonil)-1-(3-fluorofenil)-4-{6-[metil(oxan-4-il)amino]piridin-3-il}-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(ciclopropanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

W-(2-metoxietanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-[6-(4-cianopipcridin-1-il)piridin-3-il]-W-(metanosulfonil)-1-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(ciclopentiloxi)piperidin-1-il]-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(ciclohexiloxi)piperidin-1-il]-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(ciclopropilmetoxi)piperidin-1-il]-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

W-(2-metoxietanosulfonil)-4-(4-metoxifenil)-3-metil-1-(2-metilpropil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(2-metoxietanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-(oxolan-3-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(2-metoxietanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(2-metoxietanosulfonil)-4-(4-metoxifenil)-3-metil-1-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; 1-ciclopropil-W-(2-metoxietanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(2-metoxietanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pira-zolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[(2R)-2-fluoro-2-(oxan-4-il)etoxi]-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-4-[(3,3-difluorociclopentil)metoxi]-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(ciclopropanosulfonil)-3-metil-4-[4-(morfolin-4-il)fenil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4- (4-cianopiperidin-1-il)-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(1-metoxietil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-fenil-4-[4-(1,1,1-trifluoro-2-metoxipropan-2-il)pipendin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-cidobutil-4-[2-(1,1-dioxo-1A6,4-tiazinan-4-il)etoxi]-W-(metanosulfonil)-1-pl'ienil-1H-pirazol[3,4-b]pi-ridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-(1-metil-1H-pirazol-4-sulfonil)-1-fenil-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4- {6-[bis(2-metoxietil)amino]piridin-3-il}-3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-metoxi-4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(2-metoxietanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(2-metoxietanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4- {6-[bis(2-metoxietil)amino]piridin-3-il}-W-(metanosulfonil)-1-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-W-(1H-pirazol-4-sulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-c¡clobut¡l-4-{4-[(1,1-d¡oxo-1A6,4-tiazinan-4-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-M-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-(2-metoxietanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

4- [6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(metanosulfonil)-3-(frans-3-metilciclobutil)-1-fenil-1H-pira-zolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(metanosulfonil)-1-fenil-3-[(piperidin-4-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

ferc-butil 4-({4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-6]piridin-3-il}oxi)piperidina-1-carboxilato;

3-ciclobutil-W-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etanosulfonil]-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

W-(2-aminoetanosulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

1-(ciclobutilmetil)-W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-(ciclobutilmetil)-W-(2-metoxietanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-(2-metilpropil)-3-(propan-2-il)-W-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(2-metoxietanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-(2-metilpropil)-3-(propan-2-il)-1H-pira-zolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-[2-(morfolin-4-il)etanosulfonil]-1-fenil-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-3-(pro-pan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(2-metoxietanosulfonil)-4-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-fenil-4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(2-metoxietanosulfonil)-1-fenil-4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-[3-(morfolin-4-il)propano-1-sulfonil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-[2-(dimetilamino)etanosulfonil]-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4- [(1-acetil-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi]-3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-6]pi-ridina-6-carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(2-metoxietanosulfonil)-3-[(oxolan-3-il)oxi]-1-fenil-1H-pira-zolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(2-metoxietanosulfonil)-3-(trans-3-metilciclobutil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(metanosulfonil)-3-[(oxolan-3-il)oxi]-1-fenil-1H-pirazo-lo[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

1-[3-(dimetilamino)fenil]-W-(metanosulfonil)-4-[(oxan-4-il)metoxi]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-(4-ciclobutilpiperazin-1-il)-W-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[3-(morfolin-4-il)propoxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-car-boxamida; 3-ciclobutil-4-[(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)metoxi]-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[(oxolan-2-il)metoxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[(oxan-4-il)metoxi]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[2-(oxan-4-il)etoxi]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-1-fenil-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-sulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

metil 3-({3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1 -il]-1 -fenil-1 H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carbonil}sulfamoil)propanoato;

ácido 3-({3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1 -il]-1 -fenil-1 H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carbonil}sulfamoil)propanoico;

W-[3-(dimetilamino)propano-1-sulfonil]-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-W-[3-(pirrolidin-1-il)propano-1-sulfo-nil]-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[3-(morfolin-4-il)propoxi]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(2-metoxipropan-2-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[(oxolan-2-il)metoxi]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

4- [(1-acetilpiperidin-4-il)metoxi]-3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

metil 4-[({3-ciclobutil-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-1-fenil-1H-pirazol [3,4-d]piridin-4-il}oxi)metil]piperidina-1-carboxilato;

3- ciclobutil-W-[3-(dimetilamino)-3-oxopropano-1-sulfonil]-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

4- [3-(dimetilamino)propoxi]-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

4-[6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-W-(metanosulfonil)-3-[(oxetan-3-il)oxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[(2-metoxietil)(metil)amino]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

W-[3-(azetidin-1-il)propano-1-sulfonil]-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-4-[3-(dimetilamino)propoxi]-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-car-boxamida; 1-(4-fluorofenil)-4-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[2-(1-metilpiperidin-2-il)etoxi]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

4- [(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

1-(4-(fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[3-(piperidin-1-il)propoxi]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirid-ina-6-carboxamida;

4-[(1-acetil-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-{2-[(oxcean-3-il)(propan-2-il)amino]etoxi}-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-4-{[4-(propan-2-il)morfolin-3-il]metoxi}-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

4-[(1,3-dimetoxipropan-2-il)oxi]-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

4-[(1,4-dioxan-2-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]pirid-ina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-{2-[(oxetan-3-il)oxi]etoxi}-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]pi-ridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-fenil-4-[3-(piperidin-1-il)propoxi]-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carbox-amida; 3-ciclobutil-W-(2-metoxietanosulfonil)-4-[(oxan-4-il)metoxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-car-boxamida; 3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[(oxan-4-il)metoxi]-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

4- [4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-(1'-metil[4,4'-dipiperidin]-1-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

4-[(1-acetilpiperidin-4-il)metoxi]-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

metil 4-({[1-(4-fluorofenil)-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridin-4-il]oxi}metil)piperidina-1-carboxilato;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[2-(1-metilpiperidin-2-il)etoxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[(1,3-dimetoxipropan-2-il)oxi]-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6 carboxamida;

3- ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-{2-[(oxetan-3-il)(propan-2-il)amino]etoxi}-1-fenil-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

4- [4-(cianometil)-4-hidroxipiperidin-1-il]-3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-6]pi-ridina-6-carboxamida;

4-(4-azidofenil)-N-(3-azidopropano-1-sulfonil)-1-[3-(dimetilamino)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-1-fenil-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-1H-pirazol[3,4-6]pirid-ina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-N-(2-metoxietanosulfonil)-1-fenil-4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]-1H-pirazo-lo[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-N-(metanosulfonil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperidin-1-il}-1-fenil-1H-pirazol[3,4-6]pi-ridina-6-carboxamida;

rac-4-[(3aR,7aS)-1-acetiloctahidro-5H-pirrol[3,2-c]piridin-5-il]-3-ciclobutil-N-[3-(morfolin-4-il)propano-1-sulfonil]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-N-(ciclopropanosulfonil)-4-[(oxan-4-il)metoxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carbox-amida; 3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-4-[(oxan-4-il)metoxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-N-(etanosulfonil)-4-[(oxan-4-il)metoxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida; N-(metanosulfonil)-1-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-4-[(oxan-4-il)metoxi]-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

etil 4-[1-(4-fluorofenil)-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-6]piridin-4-il]pip-erazina-1-carboxilato;

1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-(3-metil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan-8-il)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-4-[3-(trifluorometil)piperazin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4- (2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-8-il)-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-[4-(etoximetil)-4-fluoropiperidin-1-il]-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-{4-fluoro-4-[(2-metoxietoxi)metil]piperidin-1-il}-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-[(3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-il]-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-[4-fluoro-4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-{3-fluoro-3-[(2-metoxietoxi)metil]piperidin-1-il}-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-N-[3-(morfolin-4-il)propano-1-sulfonil]-4-[(oxan-4-il)metoxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-6]pi-ridina-6-carboxamida;

4- ([1,4'-6ipiperidin]-1'-il)-1-(4-fluorofenil)-N-(metanosulfonil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[(3R)-3-(hidroximetil)piperidin-1-il]-N-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-6]pirid-ina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[(3R)-3-(hidroximetil)piperidin-1-il]-N-[3-(morfolin-4-il)propano-1-sulfonil]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[(oxan-4-il)metoxi]-1 -fenil-N-[4-(pirrolidin-1 -il)piperidina-1-sulfonil]-1 H-pirazol[3,4-b]pi-ridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-N-[(2S)-2-(4-metilpiperazina-1-carbonil)pirrolidina-1-sulfonil]-4-[(oxan-4-il)metoxi]-1-fenilpirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

N-([1,4'-bipiperidina]-1 '-sulfonil)-3-ciclobutil-4-[(oxan-4-il)metoxi]-1 -fenil-1 H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-N-[metil(propil)sulfamoil]-4-[(oxan-4-il)metoxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-car-boxamida; 3-ciclobutil-N-[etil(propil)sulfamoil]-4-[(oxan-4-il)metoxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carbox-amida; etil 4-[({3-ciclobutil-4-[(oxan-4-il)metoxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carbonil}sulfamoil)amino]piperidina-1-carboxilato;

N-(4-acetil-1,4-diazepan-1-sulfonil)-3-ciclobutil-4-[(oxan-4-il)metoxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-N-(morfolina-4-sulfonil)-4-[(oxan-4-il)metoxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carbox-amida; 3-ciclobutil-N-[4-(morfolin-4-il)piperidina-1-sulfonil]-4-[(oxan-4-il)metoxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-N-[4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)piperidina-1-sulfonil]-4-[(oxan-4-il)metoxi]-1-fenil-1Hpirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)-4-[(oxan-4-il)metoxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-(2-metilpropano-2-sulfonil)-4-[(oxan-4-il)metoxi]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

4- (4-azidofenil)-W-(but-3-ino-1-sulfonil)-1-[3-(dimetilamino)fenil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

W-(cianometanosulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida; 3-ciclobutil-W-(2-hidroxietanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]pi-ridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(3-hidroxipropano-1-sulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-W-(piperidina-4-sulfonil)-1H-pirazol[3,4-d]pirid-ina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-(oxolano-3-sulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

1-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ddobutN-4-(1,1-dioxo-A6,4-tiazman-4-il)-M-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-W-[2-(1H-pirazol-1-il)etanosulfonil]-1H-pirazo-lo[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

bencil [2-({3-cidobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carbonil}sulfamoil)etil]carbamato;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-l-il]-W-(1-metilciclopropano-1-sulfonil)-1-fenil-1H-pirazo-lo[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-(2-metilpropano-1-sulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

metil ({3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carbonil}sulfamoil)acetato;

bencil 3-({3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carbonil}sulfamoil)pirrolidina-1-carboxilato;

ferc-butil 4-[1-(4-fluorofenil)-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-3-(propan-2-il)-W-pirazol[3,4-d]piridin-4-il]piperidina-1 -carboxilato; y

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[2-(metoximetil)morfolin-4-il]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(morfolina-4-sulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]pipendin-1-il}-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-(4-metoxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(morfolina-4-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]pirid-ina-6-carboxamida;

W-(2-amino-2-oxoetanosulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-(2-metoxipiridin-4-il)-1H-pirazo-lo[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

W-(2-acetamidoetanosulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-W-(pirrolidina-3-sulfonil)-1H-pirazol[3,4-d]pirid-ina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-W-[4-(pirrolidin-1-il)piperidina-1-sulfonil]-1H-pira-zolo[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-[(2S)-2-(4-metilpiperazina-1-carbonil)pirrolidina-1-sulfo-nil]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-{4-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]piperidina-1-sul-fonil}-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-[metil(propil)sulfamoil]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-[etil(propil)sulfamoil]-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]pirid-ina-6-carboxamida;

etil 4-[({3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidm-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carbonil}sulfamoil)amino]piperidina-1-carboxilato;

W-(4-acetil-1,4-diazepan-1-sulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazo-lo[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-{4-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]piperidina-1-sul-fonil}-1-fenil-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-(morfolina-4-sulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-6]pirid-ina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-[4-(morfolin-4-il)piperidina-1-sulfonil]-1-fenil-1H-pira-zolo[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-[4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)piperidina-1-sulfonil]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-6]]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(4-fluoropiperidina-1-sulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(ciclopropanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(etanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]fenil}-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(2-metoxietanosulfonil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]fenil}-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pira-zolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]fenil}-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(2-metoxietanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(etanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(ciclopropanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-(propan-2-il)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(2-metoxietanosulfonil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]pipendin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperidin-1-il}-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-[(1,4-dioxan-2-il)metanosulfonil]-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(2-metoxietanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]pi-ridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil]-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pira-zolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil]-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4- ([1,4'-bipiperidin]-1 '-il)-3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1 -fenil-1 H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-W-(etanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida; 4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-N-(ciclopropanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-A/-(oxolano-3-sulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperidin-1-il}-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-[metil(propil)sulfamoil]-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

etil 4-[({3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carbonil}sulfamoil)amino]piperidina-1-carboxilato;

3-ciclobutil-W-(4-fluoropiperidina-1-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(1-metilciclopropano-1-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(ciclopropanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(etanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(2-metoxietanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]pi-ridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-{4-[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]piperidina-1-sulfonil}-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[1-(morfolin-4-il)etil]piperidin-1-il}-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-4-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pira-zolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[(piperidin-1-il)metil]fenil}-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-3-[(propan-2-il)oxi]-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]fenil}-1H-pirazo-lo[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-{4-[1-(morfolin-4-il)etil]pipendin-1-il}-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(etanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[1-(morfolin-4-il)etil]piperidin-1-il}-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(2-metoxietanosulfonil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(2-hidroxietanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(clorometanosulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4- ([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(oxolano-3-sulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperidin-1-il}-W-(oxolano-3-sulfonil)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-([1,4'-bipiperidina]-1'-sulfonil)-3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4- ([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-W-[3-(morfolin-4-il)propano-1-sulfonil]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

etil 4-{[(3-ciclobutil-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carbonil)sulfamoil]amino}piperidina-1-carboxilato;

3-ciclobutil-W-[4-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]piperidina-1-sulfonil}-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(4-fluoropiperidina-1-sulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]pipendin-1-il}-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pira-zolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(1-metilciclopropano-1-sulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(ciclopropanosulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]pipendin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(etanosulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(2-metoxietanosulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(2-metilpropano-2-sulfonil)-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(etanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-(ciclobutiloxi)-1-ciclohexil-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]fenil}-W-(oxolano-3-sulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(oxolano-3-sulfonil)-4-[4-(piridin-4-il)piperazin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(piridin-4-il)piperazin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(etanosulfonil)-4-[4-(piridin-4-il)piperazin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-[(2-metoxietil)(metil)sulfamoil]-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4- ([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-[2-(oxan-4-il)piridin-4-il]-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-(2-metoxipiridin-4-il)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]fenil}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(but-3-ino-1-sulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4- ([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-W-(etanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[(1R)-1-(morfolin-4-il)etil]pipendin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[(1S)-1-(morfolin-4-il)etil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-(ciclobutiloxi)-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]fenil}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-[metil(propan-2-il)sulfamoil]-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pira-zolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-[etil(metil)sulfamoil]-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(3-metoxiazetidina-1-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)pipridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-W-(pirrolidina-1-sulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-W-(2,2,2-trifluoroetanosulfonil)-1H-pira-zolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(morfolina-4-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4- ([1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(2-metoxietanosulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]pi-ridina-6-carboxamida;

W-(dimetilsulfamoil)-1-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]-4-[(oxan-4-il)metoxi]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-[2-(oxan-4-il)piridin-4-il]-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(2-hidroxietanosulfonil)-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

metil 4-(1-{3-cidobutil-6-[(dimetilsulfamoil)carbamoil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-d]piridin-4-il}piperidin-4- il)piperazina-1-carboxilato;

4-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-3-ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(etanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazo-lo[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[(morfolin-4-il)metil]piperidin-1-il}-W-(oxolano-3-sulfonil)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

etil 4-[1-(4-fluorofenil)-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il]pip-eridina-1-carboxilato;

etil 4-{6-[(dimetilsulfamoil)carbamoil]-1-(4-fluorofenil)-3-(propan-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il}piperidina-1-carboxilato;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(3-metilfenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(3-metoxifenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazo-lo[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pira-zolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(etoximetil)-4-fluoropiperidin-1-il]-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-{4-fluoro-4-[(2-metoxietoxi)metil]piperidin-1-il}-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-{3-fluoro-3-[(2-metoxietoxi)metil]piperidin-1-il}-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-fluoro-4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]pi-ridina-6-carboxamida;

W-(4-cianopiperidina-1-sulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-W-(oxetano-3-sulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(ciclopropanosulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(1-metilciclopropano-1-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-1-(3-metilfenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1--il]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pira-zolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(3-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pira-zolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluoro-3-metilfenil)-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(3-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]pi-ridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]pi-ridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1H-pirazol[3,4-b]pi-ridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[(morfolin-4-il)metil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[(morfolin-4-il)metil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{[4-(metoximetil)piperidin-1-il]metil}-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4- (4-ciano[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]pi-ridina-6-carboxamida;

4-[4-(3-cianoazetidin-1-il)piperidin-1-il]-3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(3-metoxipirrolidm-1-il)piperidin-1-il]-1H-pira-zolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-4-(4-fluoro[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]pi-ridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-(4,4-difluoro[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-[4-(2-cianomorfolin-4-il)piperidin-1-il]-3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazo-lo[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[metil(oxan-4-il)amino]piperidin-1-il}-1H-pira-zolo[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-{2-[(propan-2-il)oxi]piridin-4-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-[2-(oxan-4-il)piridin-4-il]-1H-pira-zolo[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)piperidin-1-il]-1 H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[3-(morfolin-4-il)-1-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-Ñ-(dimetilsulfamoil)-3-[(propan-2-il)oxi]-4-{4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]fenil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(2-metilpiridin-4-il)piperazin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-4-[6-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-W-(dimetilsulfamoil)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(3-fluoropirrolidina-1-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(3-metoxipirrolidina-1-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4- [6-(4-cianopiperidin-1-il)piridin-3-il]-3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-[4-(metoximetil)piperidina-1-sulfonil]-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(3-fluoropirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-{6-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]piridin-3-il}-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[1-(morfolin-4-il)etil]fenil}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-4-{4-[4-(dimetilamino)piperidina-1-carbonil]fenil}-W-(metanosulfonil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-4-{4-[4-(dimetilamino)piperidina-1-carbonil]fenil}-A/-(2-metoxietanosulfonil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-4-{4-[4-(dimetilamino)piperidina-1-carbonil]fenil}-W-(dimetilsulfamoil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]fenil}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-(4-metoxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il]piperidin-1-il]-W-(dimetilsulfamoil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(ciclopropanosulfonil)-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-{6-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]piridin-3-il}-1H-pira-zolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-4-{4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-W-[metil(propil)sulfamoil]-1-fenil-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-W-(morfolina-4-sulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-W-(metanosulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-W-(1-metilciclopropano-1-sulfonil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-W-(metilsulfamoil)-1-fenil-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)fenil]-W-(dimetilsulfamoil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4- [4-(3-cianopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazo-lo[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

4-(3-ciano[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-6]pi-ridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-4-(3-fluoro[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-6]pi-ridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-{4-[3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]piperid-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4- [4-(3-cianopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-1H-pirazo-lo[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

4-(3-ciano[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-A/-(metanosulfonil)-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-(3-fluoro[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-W-(piperidina-1-sulfonil)-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(3-fluoroazetidina-1-sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(3-metoxiazetidin-1-il)piperidin-1-il]-1H-pirazo-lo[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[3-(trifluorometil)[1,4'-bipiperidin]-1'-il]-1H-pirazo-lo[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-(3-metoxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)piperidin-1-il]-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

W-(2-acetamidoetanosulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazo-lo[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-[2-(difluorometoxi)piridin-4-il]-W-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(azetidina-1-sulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidina-1-sulfonil]-4-[4-(morfolin-4-il)piperid-in-1-il]-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-W-[(oxan-4-il)sulfamoil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-[metil(oxan-4-il)sulfamoil]-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-W-(3,3-difluoroazetidina-1-sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4- [(3S)-4-bencil-3-metilpiperazin-1-il]-3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4-[(3R)-4-bencil-3-metilpiperazin-1-il]-3-ciclobutil-1-ciclohexil-W-(dimetilsulfamoil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-(9-ciclopropil-3,9-diazaspiro[5,5]undecan-3-il)-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[4-(3-metoxiazetidin-1-il)pipridin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[3-(trifluorometil)[1,4'-bipiperidin]-1'-il]-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-(3-metoxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1H-pirazo-lo[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[4-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-1H-pira-zolo[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

etil 4-(1-{3-ciclobutil-6-[(dimetilsulfamoil)carbamoil]-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-4-il}piperidin-4-il)piperazina-1-carboxilato;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[(2-metoxietil)(metil)ammo]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metoxisulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[1-(4,4-difluorociclohexil)piperidin-4-il]-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[1-(4,4-difluorociclohexil)piperidin-4-il]-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metil}-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-{[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]metil}-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-4-{4-[(4-ciclopropilpiperazin-1-il)metil]fenil}-W-(metanosulfonil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[1-(oxan-4-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-{1-[(oxan-4-il)metil]piperidin-4-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{1-[(oxan-4-il)metil]piperidin-4-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-{1-[(2,5-dimetoxioxolan-3-il)metil]piperidin-4-il}-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-il]-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-(4-hidroxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

metil {3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carbonil}sulfamato;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]piperidm-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-[3-(morfolin-4-il)pirrolidina-1-sulfo-nil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(4-ciclopropilpiperazina-1-sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-[4-(2-metoxietil)piperazina-1-sulfonil]-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[1-(oxan-4-il)piperidin-4-il]-1H-pirazol[3,4-b]pirid-ina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[9-(oxetan-3-il)-3,9-diazaspiro[5,5]undecan-3-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)metoxi]-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)metoxi]-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-[(1-ciclohexilpiperidin-4-il)metoxi]-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-{[1-(oxan-4-il)piperidin-4-il]metoxi}-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-{1-[(2,5-dimetoxioxolan-3-il)metil]piperidin-4-il}-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-{2-[(propan-2-il)oxi]pirimidin-4-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(2-etoxipirimidin-4-il)-4-[4-(morfolin-4-il)pipridin-1-il]-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)-W-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(4-metilpiperazina-1-sulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[1-(propan-2-il)octahidro-5H-pirrol[3,2-c]piridin-5-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-(1-ciclobutiloctahidro-5H-pirrol[3,2-c]piridin-5-il)-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[1-(oxetan-3-il)octahidro-5H-pirrol[3,2-c]piridin-5-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-[1-(oxan-4-il)octahidro-5H-pirrol[3,2-c]piridin-5-il]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-(4-metoxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-W-(metilsulfamoil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-(4-metoxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-W-sulfamoil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-4-[4-(hexahidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-carbonil)fenil]-W-(metanosulfonil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

W-(azetidina-1-sulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-(4-metoxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1H-pirazo-lo[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-4-(4-{[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]metil}fenil)-W-(metanosulfonil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-Ñ-(metanosulfonil)-3-[(propan-2-il)oxi]-4-(4-{[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]metil[fenil)-1H-pirazol[3,4-b/]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-Ñ-(metanosulfonil)-4-{4-[(4-metoxipiperidin-1-il)metil]fenil}-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-4-{4-[(5-metilhexahidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metil]fenil}-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(5-metilhexahidropirrol[3,4-clpirrol-2(1H)-carbonil)fenil]-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3- ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metilsulfamoil)-4-{4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

4- [4-(4-ciano-1-metilpiperidin-4-il)fenil]-1-ciclohexil-W-(metanosulfonil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-4-{4-[3-(dimetilamino)azetidina-1-carbonil]fenil}-W-(metanosulfonil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-Ñ-(metanosulfonil)-4-{4-[(8-metil-2-oxa-5,8-diazaspiro[3,5]nonan-5-il)metil]fenil}-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-4-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]fenil}-W-(metanosulfonil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1-ciclohexil-4-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}fenil)-W-(metanosulfonil)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

1- (4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-4-(4-metoxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-3-[(propan-2-il)oxi]-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(3-metoxiazetidme-1-sulfonil)-4-(4-metoxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(3-fluoroazetidina-1-sulfonil)-1-(4-fluorofenil)-4-(4-metoxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-(4-metoxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-W-(morfolina-4-sulfonil)-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(morfolin-4-il)ciclohexil]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)ciclohexil]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-4-(4-fluoro[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1-(4-fluorofenil)-W-(metilsulfamoil)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

W-(azetidina-1-sulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-{4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-[3-(difluorometoxi)fenil]-W-(dimetilsulfamoil)-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pira-zolo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(metanosulfonil)-W-metil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-W-metil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(metanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-metil-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(etanosulfonil)-W-metil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-W-(etanosulfonil)-A/-metil-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazo-lo[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

2- (3-ciclobutil-1 -fenil-4-{4-[(pirrolidin-1 -il)metil]piperidin-1 -il}-1 H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carbonil)-6-metil-1A6,2,6-tiadiazinano-1,1-diona;

2- (3-ciclobutil-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-d]pmdma-6-carboml)-1A6,2-tiazolidina-1,1-diona;

3- ciclobutil-W-(metanosulfonil)-W-metil-1--fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazo-lo[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

2-(3-ciclobutil-1-fenil-4-{4-[(pirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}-1H-pirazol[3,4-d]pmdma-6-carboml)-1A6,2-tiazinano-1,1-diona;

2-{3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carbonil}-6-metil-1A6,2,6-tiadiazinano-1,1-diona;

2-{3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]pindina-6-carboml}-1A6,2-tiazolidina-1.1- diona;

2-{3-ciclobutil-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]pindina-6-carboml}-1A6,2-tiazinano-1.1- diona;

2-{3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]pmdma-6-carboml}-1A6,2-tiazolidina-1.1- diona;

2- {3-ciclobutil-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1-fenil-1H-pirazol[3,4-d]pmdma-6-carboml}-1A6,2-tiazinano-1.1- diona;

3- ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-(metilsulfamoil)-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(2-metoxietanosulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1 H-pirazo-lo[3,4-6]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-A/-(morfolina-4-sulfonil)-1H-pirazo-lo[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-W-(3-hidroxipropano-1-sulfonil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

etil 4-[({3-cidobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carbonil}sulfamoil)amino]piperidina-1-carboxilato;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-W-[(oxetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirazo-lo[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-A/-[(oxan-4-il)sulfamoil]-1H-pirazol[3,4-d]piridina-6-carboxamida;

3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-A/-[4-(morfolin-4-il)piperidina-1-sulfb-nil]-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida;

etil 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(2-metoxietanosulfonil)carbamoil]-1H-pirazol[3,4-d]piridin-4-il}piperazina-1-carboxilato;

etil 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(morfolina-4-sulfonil)carbamoil]-1H-pirazol[3,4-d]piridin-4-il}piperazina-1-carboxilato;

etil 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-1H-pirazol[3,4-d]piridin-4-il}pipera-zine-1-carboxilato;

etil 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(metilsulfamoil)carbamoil]-1H-pirazol[3,4-d]piridin-4-il}pipera-zine-1-carboxilato;

2-metilpropil 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(metanosulfonil)carbamoil]-1H-pirazol[3,4-d]piridin-4-il}piperazina-1-carboxilato;

2-metilpropil 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(morfolina-4-sulfonil)carbamoil]-1H-pirazol[3,4-d]pi-ridin-4-il}piperazina-1-carboxilato;

2-metilpropil 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(2-metoxietanosulfonil)carbamoil]-1H-pirazol[3,4-d]piridin-4-il}piperazina-1-carboxilato;

2- metilpropil 4-{3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-6-[(metilsulfamoil)carbamoil]-1H-pirazol[3,4-d]piridin-4-il}piperazina-1-carboxilato;

3- ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-(9-metil-3,9-diazaspiro[5,5]undecan-3-il)-W-(morfolina-4-sulfonil)-1H-pirazol[3,4-6]piridina-6-carboxamida; y W-(2-aminopiridina-3-sulfonil)-3-ciclobutil-1-(4-fluorofenil)-4-[4-(metoximetil)piperidin-1-il]-1H-pira-zolo[3,4-d]piridina-6-carboxamida.
18. 3-Ciclobutil-N-(dimetilsulfamoil)-1-(4-fluorofenil)-4-(4-metoxi[1,4'-bipiperidin]-1'-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-6-carboxamida, o una sal farmacéuticamente del mismo.
19. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19 que comprende además (i) un potenciador y uno o más correctores adicionales, o (ii) uno o más agentes terapéuticos adicionales, preferentemente en donde los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste de moduladores de CFTR y amplificadores de CFTR.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, para uso en medicina.
22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 una composición farmacéutica de la reivindicación 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o , para uso en el tratamiento de la fibrosis quística.