CN115806532A - 一种mit中杂质的制备方法 - Google Patents
一种mit中杂质的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115806532A CN115806532A CN202211055781.5A CN202211055781A CN115806532A CN 115806532 A CN115806532 A CN 115806532A CN 202211055781 A CN202211055781 A CN 202211055781A CN 115806532 A CN115806532 A CN 115806532A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- water
- mit
- solution
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 14
- LDTLDBDUBGAEDT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-sulfanylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCS LDTLDBDUBGAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 39
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 21
- -1 3-sulfamoylpropionamido Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 claims description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 9
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 8
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Chemical class 0.000 claims description 8
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 7
- CEAJFNBWKBTRQE-UHFFFAOYSA-N methanamine;methanol Chemical compound NC.OC CEAJFNBWKBTRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 6
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ICTSDDRYJKMPGS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-sulfamoylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCS(N)(=O)=O ICTSDDRYJKMPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004537 pulping Methods 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloropropane Chemical compound CC(Cl)CCl KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000010025 steaming Methods 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- LWJZGJNMJBUUMC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chlorosulfonylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCS(Cl)(=O)=O LWJZGJNMJBUUMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 abstract description 2
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract 1
- BEGLCMHJXHIJLR-UHFFFAOYSA-N methylisothiazolinone Chemical compound CN1SC=CC1=O BEGLCMHJXHIJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- YXLFCJSHDMDJLN-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-sulfamoylpropanamide Chemical compound CNC(=O)CCS(N)(=O)=O YXLFCJSHDMDJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- QUHFFYTTZGTUQQ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-[[3-(methylamino)-3-oxopropyl]disulfanyl]propanamide Chemical compound CNC(=O)CCSSCCC(=O)NC QUHFFYTTZGTUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种MIT中杂质的制备方法，涉及精细化工技术领域。本发明以3‑巯基丙酸甲酯为起始原料，经过氯化、氨化、甲胺化、关环和酰胺化多步反应，得到纯度较高的2‑丙烯酰基‑4‑甲基‑1,2,4‑硫二氮杂环庚烷‑5‑酮‑1,1‑二氧化物。本发明的制备方法简单可控，操作性强，可作为标准品用于MIT生产过程中该杂质含量的控制，减少其对MIT质量的影响，具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及精细化工技术领域，尤其涉及一种MIT中杂质的制备方法。
背景技术
2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(MIT)是一种新型广谱杀菌防腐剂，能有效杀灭藻类、细菌和真菌，具有高效、广谱、低毒、在环境中能自然降解等优点。主要应用于工业冷却水、油田回注水、造纸行业、管道、涂料、油漆、橡胶以及化妆品、感光胶片及洗涤用品等领域。
在MIT产品的实际生产过程中，发现部分批次的MIT在配稀料后存在稳定性差的问题，易出现变色和混浊等现象，经研究表明，导致MIT稀料稳定性差的原因在于2-丙烯酰基-4-甲基-1,2,4-硫二氮杂环庚烷-5-酮-1,1-二氧化物杂质含量偏高。根据MIT生产工艺能够确定2-丙烯酰基-4-甲基-1,2,4-硫二氮杂环庚烷-5-酮-1,1-二氧化物的生成机理为：生产MIT的原料N,N'-二甲基-3,3’-二硫代二丙酰胺经氯气的氯化和氧化作用生成3-氯磺酰丙酰甲胺，3-氯磺酰丙酰甲胺再与该反应体系内产生的常规杂质氯代-N-甲基丙烯酰胺相互作用生成2-丙烯酰基-4-甲基-1,2,4-硫二氮杂环庚烷-5-酮-1,1-二氧化物。因此，如何根据2-丙烯酰基-4-甲基-1,2,4-硫二氮杂环庚烷-5-酮-1,1-二氧化物的生成机理提供一种MIT中杂质的制备方法，并将得到的产品作为标准品用于MIT中该杂质含量的检测以实现纯化MIT的目的是本领域亟待解决的技术问题。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种MIT中杂质的制备方法，具体包括以下步骤：
1)将3-巯基丙酸甲酯、二氯甲烷和冰水混合，降温至0～5℃，通入氯气，控制通入氯气的速度使反应液温度保持在0～10℃，反应液呈浅绿色后停止通氯，继续保温搅拌2h后通入氮气吹走残余氯气，分出有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤得到3-氯磺酰丙酸甲酯的二氯甲烷溶液；
2)将3-氯磺酰丙酸甲酯的二氯甲烷溶液降温至-5～0℃，加入三乙胺，缓慢通入氨气，控制氨气通入速度使反应液温度保持在0～5℃，通完氨气后继续保温搅拌，反应完成后向反应液中加水，搅拌静置后分液，有机相分别用1％盐酸、水和饱和食盐水洗涤后脱溶，减压蒸馏得3-氨磺酰丙酸甲酯；
3)将3-氨磺酰丙酸甲酯溶解于无水甲醇中充分搅拌，降温至10～15℃后滴加35wt％甲胺甲醇溶液，滴加完毕后保持13～17℃搅拌反应10～18h，反应完成后减压蒸出残余的甲胺及甲醇后，加入甲醇和水的混合物打浆洗涤，过滤后得3-氨磺酰丙酰甲胺；
4)将3-氨磺酰丙酰甲胺与3-氨磺酰丙酰甲胺、溶剂和甲基磺酸混合，加热共沸脱水，至无水分出时停止反应并降温至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液中和至溶液pH＝8，中和后分出油层，加入无水硫酸钠干燥，过滤后脱溶，柱层析纯化后得到4-甲基-1,2,4-硫二氮杂环庚烷-5-酮-1,1-二氧化物；
5)将4-甲基-1,2,4-硫二氮杂环庚烷-5-酮-1,1-二氧化物与无水四氢呋喃混合，得到混合溶液，将60％氢化钠悬浮于无水四氢呋喃中得到氢化钠悬浊液，降温至0～5℃，在氮气保护下滴加混合溶液，滴加完成后继续搅拌30min，搅拌结束后加入丙烯酰氯，加完后保持20～25℃继续搅拌8h，加水淬灭反应，减压脱溶后加入二氯甲烷和水，搅拌后分液，有机相分别用1wt％盐酸、水和饱和食盐水洗涤，柱层析纯化得2-丙烯酰基-4-甲基-1,2,4-硫二氮杂环庚烷-5-酮-1,1-二氧化物。
进一步地，所述步骤1)中3-巯基丙酸甲酯、二氯甲烷、冰水的重量比为2:16:5。
进一步地，所述步骤2)中3-氯磺酰丙酸甲酯的二氯甲烷溶液、三乙胺、氨气的重量比为10:1:0.13。
进一步地，所述步骤3)中3-氨磺酰丙酸甲酯、无水甲醇、35wt％甲胺甲醇溶液、甲醇和水的混合物的重量比为66.9：400：39.1：120。
进一步地，所述步骤4)中3-氨磺酰丙酰甲胺、3-氨磺酰丙酰甲胺、溶剂、甲基磺酸的重量比为166:81:750:1。
进一步地，所述步骤4)中的溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、环己烷、甲基环己烷、正庚烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二氯丙烷中的一种或几种。
进一步地，所述步骤5)中4-甲基-1,2,4-硫二氮杂环庚烷-5-酮-1,1-二氧化物与无水四氢呋喃的重量比为8.9:30，所述60％氢化钠与无水四氢呋喃的重量比为1:50。
进一步地，所述步骤5)中混合溶液与氢化钠悬浊液的重量比为38.9:102。
进一步地，所述步骤5)中丙烯酰氯的添加量为反应物总重量的3％，二氯甲烷和水的添加量为反应物总重量的50％。
进一步地，所述步骤5)中二氯甲烷和水的重量比为3:1。
本发明的另一个目的是提供所述MIT中杂质的制备方法在MIT纯化中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益技术效果：
本发明以3-巯基丙酸甲酯为起始原料，经过氯化、氨化、甲胺化、关环和酰胺化多步反应，得到纯度较高的2-丙烯酰基-4-甲基-1,2,4-硫二氮杂环庚烷-5-酮-1,1-二氧化物，可作为标准品用于MIT生产过程中该杂质含量的控制，减少其对MIT质量的影响，且整个制备方法简单可控，操作性强，具有广泛的应用前景。
附图说明
下面结合附图说明对本发明作进一步说明。
图1为本发明2-丙烯酰基-4-甲基-1,2,4-硫二氮杂环庚烷-5-酮-1,1-二氧化物的反应原理图。
具体实施方式
本发明提供了一种MIT中杂质的制备方法，具体包括以下步骤：
1)将3-巯基丙酸甲酯、二氯甲烷和冰水混合，降温至0～5℃，通入氯气，控制通入氯气的速度使反应液温度保持在0～10℃，反应液呈浅绿色后停止通氯，继续保温搅拌2h后通入氮气吹走残余氯气，分出有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤得到3-氯磺酰丙酸甲酯的二氯甲烷溶液；
2)将3-氯磺酰丙酸甲酯的二氯甲烷溶液降温至-5～0℃，加入三乙胺，缓慢通入氨气，控制氨气通入速度使反应液温度保持在0～5℃，通完氨气后继续保温搅拌，反应完成后向反应液中加水，搅拌静置后分液，有机相分别用1％盐酸、水和饱和食盐水洗涤后脱溶，减压蒸馏得3-氨磺酰丙酸甲酯；
3)将3-氨磺酰丙酸甲酯溶解于无水甲醇中充分搅拌，降温至10～15℃后滴加35wt％甲胺甲醇溶液，滴加完毕后保持13～17℃搅拌反应10～18h，反应完成后减压蒸出残余的甲胺及甲醇后，加入甲醇和水的混合物打浆洗涤，过滤后得3-氨磺酰丙酰甲胺；
4)将3-氨磺酰丙酰甲胺与3-氨磺酰丙酰甲胺、溶剂和甲基磺酸混合，加热共沸脱水，至无水分出时停止反应并降温至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液中和至溶液pH＝8，中和后分出油层，加入无水硫酸钠干燥，过滤后脱溶，柱层析纯化后得到4-甲基-1,2,4-硫二氮杂环庚烷-5-酮-1,1-二氧化物；
5)将4-甲基-1,2,4-硫二氮杂环庚烷-5-酮-1,1-二氧化物与无水四氢呋喃混合，得到混合溶液，将60％氢化钠悬浮于无水四氢呋喃中得到氢化钠悬浊液，降温至0～5℃，在氮气保护下滴加混合溶液，滴加完成后继续搅拌30min，搅拌结束后加入丙烯酰氯，加完后保持20～25℃继续搅拌8h，加水淬灭反应，减压脱溶后加入二氯甲烷和水，搅拌后分液，有机相分别用1wt％盐酸、水和饱和食盐水洗涤，柱层析纯化得2-丙烯酰基-4-甲基-1,2,4-硫二氮杂环庚烷-5-酮-1,1-二氧化物。
在一个实施例中，所述步骤1)中3-巯基丙酸甲酯、二氯甲烷、冰水的重量比为2:16:5。
在一个实施例中，所述步骤2)中3-氯磺酰丙酸甲酯的二氯甲烷溶液、三乙胺、氨气的重量比为10:1:0.13。
在一个实施例中，所述步骤3)中3-氨磺酰丙酸甲酯、无水甲醇、35wt％甲胺甲醇溶液、甲醇和水的混合物的重量比为66.9：400：39.1：120。
在一个实施例中，所述步骤4)中3-氨磺酰丙酰甲胺、3-氨磺酰丙酰甲胺、溶剂、甲基磺酸的重量比为166:81:750:1。
在一个实施例中，所述步骤4)中的溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、环己烷、甲基环己烷、正庚烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二氯丙烷中的一种或几种。
在一个实施例中，所述步骤5)中4-甲基-1,2,4-硫二氮杂环庚烷-5-酮-1,1-二氧化物与无水四氢呋喃的重量比为8.9:30，所述60％氢化钠与无水四氢呋喃的重量比为1:50。
在一个实施例中，所述步骤5)中混合溶液与氢化钠悬浊液的重量比为38.9:102。
在一个实施例中，所述步骤5)中丙烯酰氯的添加量为反应物总重量的3％，二氯甲烷和水的添加量为反应物总重量的50％。
在一个实施例中，所述步骤5)中二氯甲烷和水的重量比为3:1。
本发明的另一个目的是提供所述MIT中杂质的制备方法在MIT纯化中的应用。
以下结合实施例对本发明提供的技术方案进行进一步说明。
实施例1
一种MIT中杂质的制备方法，步骤如下：
1)3-氯磺酰丙酸甲酯的制备：在装有机械搅拌、温度计和尾气吸收装置的四口瓶中加入3-巯基丙酸甲酯200g、二氯甲烷1600g、冰水500g，降温至0～)℃，通入氯气，控制通入氯气的速度使反应液温度保持在0～10℃，通至反应液呈浅绿色后停止通氯，继续保温搅拌2h后通入氮气吹走残余氯气，静置分出有机相，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤得到3-氯磺酰丙酸甲酯的二氯甲烷溶液；
2)3-氨磺酰丙酸甲酯的制备：在装有机械搅拌、温度计和尾气吸收装置的四口瓶中加入3-氯磺酰丙酸甲酯的二氯甲烷溶液1850g，降温至-5～0℃，加入三乙胺165g，缓慢通入氨气，控制氨气通入速度使反应液温度保持在0～5℃，TLC确定反应终点，通入氨气总量约为24g，反应结束后向反应液中加水，搅拌10min后静置分出有机相，有机相分别用1wt％盐酸、水和饱和食盐水洗涤，脱除溶剂，减压蒸馏得3-氨磺酰丙酸甲酯206.1g，两步收率74％，1H NMR(MeOD)δ:3.76(t,3H),3.48(s,3H),2.53(t,3H)；
3)3-氨磺酰丙酰甲胺的制备：在装有机械搅拌和温度计和尾气吸收装置的四口瓶中加入3-氨磺酰丙酸甲酯66.9g、无水甲醇400g，搅拌10min后，降温至10～15℃，滴加35％甲胺甲醇溶液39.1g，控制滴加速度使反应液温度保持在10～15℃，滴加完毕后保持13～17℃搅拌18h，TLC确定反应终点，反应结束后减压脱除残余的甲胺和甲醇，加入120g甲醇和水的混合物室温搅拌打浆，过滤，真空干燥得橙黄色3-氨磺酰丙酰甲胺固体59.3g，收率89％；
4)4-甲基-1,2,4-硫二氮杂环庚烷-5-酮-1,1-二氧化物的制备：在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管、分水器和尾气吸收装置的四口瓶中加入3-氨磺酰丙酰甲胺33.2g、37％甲醛水溶液16.2g、甲苯150g和甲基磺酸0.2g，升温至回流后开始分水，待分水结束后停止反应，降温至室温，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝8，中和后分出油层，加入无水硫酸钠干燥，过滤后脱溶，干法上柱后进行柱层析纯化，得类白色固体4-甲基-1,2,4-硫二氮杂环庚烷-5-酮-1,1-二氧化物的制备20.7g，收率58％；
5)2-丙烯酰基-4-甲基-1,2,4-硫二氮杂环庚烷-5-酮-1,1-二氧化物的制备：将装有机械搅拌、温度计的四口瓶氮气置换三次，加入60％氢化钠2.0g和无水四氢呋喃100g，用氮气球封闭反应体系，搅拌悬浮分散，将反应液降温至0～5℃，将8.9g 4-甲基-1,2,4-硫二氮杂环庚烷-5-酮-1,1-二氧化物溶解于30g无水四氢呋喃中，控制反应液温度0～5℃，将4-甲基-1,2,4-硫二氮杂环庚烷-5-酮-1,1-二氧化物的无水四氢呋喃滴入反应液中，滴加完后继续搅拌30min，再一次性加入丙烯酰氯4.5g，加完后保持20～25℃继续搅拌8h，TLC确定反应终点，反应完成后加入2.0g水淬灭反应，减压脱除溶剂，向残余物中加入二氯甲烷和水，搅拌后分液，有机相分别用1％盐酸、水和饱和食盐水洗涤，湿法上柱后进行柱层析纯化，合并淋洗液加入50ppm的对羟基苯甲醚后浓缩得白色固体4.4g，收率38％，液相归一化纯度94.6％，1HNMR(DMSO)δ:6.46(d,1H),6.02(m,1H),5.86(d,1H),4.58(s,2H),3.77(t,2H),3.15(s,3H),2.89(t,2H)。
实施例2，
同实施例1，区别在于：步骤5)4-甲基-1,2,4-硫二氮杂环庚烷-5-酮-1,1-二氧化物的制备的工艺为：在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管、分水器和尾气吸收装置的四口瓶中加入3-氨磺酰丙酰甲胺33.2g、37％甲醛水溶液16.2g、环己烷150g和甲基磺酸0.2g，升温至回流后开始分水，待分水结束后停止反应，降温至室温。向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝8，中和后分出油层，加入无水硫酸钠干燥，过滤后脱溶，干法上柱后进行柱层析纯化，得类白色固体4-甲基-1,2,4-硫二氮杂环庚烷-5-酮-1,1-二氧化物的制备18.2g，收率51％。
本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处。综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (10)
1.一种MIT中杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将3-巯基丙酸甲酯、二氯甲烷和冰水混合，降温至0～5℃，通入氯气，控制通入氯气的速度使反应液温度保持在0～10℃，反应液呈浅绿色后停止通氯，继续保温搅拌2h后通入氮气吹走残余氯气，分出有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤得到3-氯磺酰丙酸甲酯的二氯甲烷溶液；
2)将3-氯磺酰丙酸甲酯的二氯甲烷溶液降温至-5～0℃，加入三乙胺，缓慢通入氨气，控制氨气通入速度使反应液温度保持在0～5℃，通完氨气后继续保温搅拌，反应完成后向反应液中加水，搅拌静置后分液，有机相分别用1％盐酸、水和饱和食盐水洗涤后脱溶，减压蒸馏得3-氨磺酰丙酸甲酯；
3)将3-氨磺酰丙酸甲酯溶解于无水甲醇中充分搅拌，降温至10～15℃后滴加35wt％甲胺甲醇溶液，滴加完毕后保持13～17℃搅拌反应10～18h，反应完成后减压蒸出残余的甲胺及甲醇后，加入甲醇和水的混合物打浆洗涤，过滤后得3-氨磺酰丙酰甲胺；
4)将3-氨磺酰丙酰甲胺与3-氨磺酰丙酰甲胺、溶剂和甲基磺酸混合，加热共沸脱水，至无水分出时停止反应并降温至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液中和至溶液pH＝8，中和后分出油层，加入无水硫酸钠干燥，过滤后脱溶，柱层析纯化后得到4-甲基-1,2,4-硫二氮杂环庚烷-5-酮-1,1-二氧化物；
5)将4-甲基-1,2,4-硫二氮杂环庚烷-5-酮-1,1-二氧化物与无水四氢呋喃混合，得到混合溶液，将60％氢化钠悬浮于无水四氢呋喃中得到氢化钠悬浊液，降温至0～5℃，在氮气保护下滴加混合溶液，滴加完成后继续搅拌30min，搅拌结束后加入丙烯酰氯，加完后保持20～25℃继续搅拌8h，加水淬灭反应，减压脱溶后加入二氯甲烷和水，搅拌后分液，有机相分别用1wt％盐酸、水和饱和食盐水洗涤，柱层析纯化得2-丙烯酰基-4-甲基-1,2,4-硫二氮杂环庚烷-5-酮-1,1-二氧化物。
2.根据权利要求1所述的一种MIT中杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中3-巯基丙酸甲酯、二氯甲烷、冰水的重量比为2:16:5。
3.根据权利要求1所述的一种MIT中杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中3-氯磺酰丙酸甲酯的二氯甲烷溶液、三乙胺、氨气的重量比为10:1:0.13。
4.根据权利要求1所述的一种MIT中杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中3-氨磺酰丙酸甲酯、无水甲醇、35wt％甲胺甲醇溶液、甲醇和水的混合物的重量比为66.9：400：39.1：120。
5.根据权利要求1所述的一种MIT中杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中3-氨磺酰丙酰甲胺、3-氨磺酰丙酰甲胺、溶剂、甲基磺酸的重量比为166:81:750:1。
6.根据权利要求1所述的一种MIT中杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中的溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、环己烷、甲基环己烷、正庚烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二氯丙烷中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的一种MIT中杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中4-甲基-1,2,4-硫二氮杂环庚烷-5-酮-1,1-二氧化物与无水四氢呋喃的重量比为8.9:30，所述60％氢化钠与无水四氢呋喃的重量比为1:50。
8.根据权利要求1所述的一种MIT中杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中混合溶液与氢化钠悬浊液的重量比为38.9:102。
9.根据权利要求1所述的一种MIT中杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中丙烯酰氯的添加量为反应物总重量的3％，二氯甲烷和水的添加量为反应物总重量的50％。
10.根据权利要求9所述的一种MIT中杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤5)中二氯甲烷和水的重量比为3:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211055781.5A CN115806532A (zh) | 2022-08-31 | 2022-08-31 | 一种mit中杂质的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211055781.5A CN115806532A (zh) | 2022-08-31 | 2022-08-31 | 一种mit中杂质的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115806532A true CN115806532A (zh) | 2023-03-17 |
Family
ID=85482453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211055781.5A Pending CN115806532A (zh) | 2022-08-31 | 2022-08-31 | 一种mit中杂质的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115806532A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017060874A1 (en) * | 2015-10-09 | 2017-04-13 | Abbvie S.Á.R.L | N-sulfonylated pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carboxamides and method of use |
| WO2017162156A1 (zh) * | 2016-03-22 | 2017-09-28 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 丙啶磺酰胺类化合物及其使用方法 |
| CN112110870A (zh) * | 2020-09-28 | 2020-12-22 | 大连百傲化学股份有限公司 | 一种2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮水溶液的制备方法 |
-
2022
- 2022-08-31 CN CN202211055781.5A patent/CN115806532A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017060874A1 (en) * | 2015-10-09 | 2017-04-13 | Abbvie S.Á.R.L | N-sulfonylated pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carboxamides and method of use |
| CN108513574A (zh) * | 2015-10-09 | 2018-09-07 | 艾伯维公司 | N-磺酰化吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲酰胺和使用方法 |
| WO2017162156A1 (zh) * | 2016-03-22 | 2017-09-28 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 丙啶磺酰胺类化合物及其使用方法 |
| CN112110870A (zh) * | 2020-09-28 | 2020-12-22 | 大连百傲化学股份有限公司 | 一种2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮水溶液的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102911079B (zh) | 由酮肟醚制备烃氧基胺盐酸盐的方法以及烃氧基胺盐酸盐的制备方法 | |
| US10508112B2 (en) | Intermediate compounds for preparation of praziquantel and processes for preparing the intermediate compounds | |
| CN106749072A (zh) | 异恶草酮的制备方法 | |
| CN111116591A (zh) | 一种制备枸橼酸西地那非的方法 | |
| CN110698456B (zh) | 一种2,3-二氢硫代色烯-4-酮及其衍生物的合成方法 | |
| CN110337434B (zh) | 制备2-氰基咪唑化合物的方法 | |
| CN115806532A (zh) | 一种mit中杂质的制备方法 | |
| CN111909088B (zh) | 利用BTC/Ph3PO氯代体系制备异喹啉类盐酸盐中间体及Rho激酶抑制剂的方法 | |
| CN110872250A (zh) | 两种化合物及其制备方法和在合成乌西替尼中的用途 | |
| CN109134510A (zh) | 制备2-氨基-5-cbz-4,5,6,7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶的新方法 | |
| CN110511193A (zh) | 一种α-酮硫代酰胺类化合物及其合成方法 | |
| CN109293628A (zh) | 一种制备2-碘酰基苯甲酸的方法 | |
| CN108203368A (zh) | 一种高品质原乙酸三甲酯的生产工艺 | |
| CN110386889B (zh) | 一种nsc128981的合成方法 | |
| CN112679440A (zh) | 一种5-正丁基-2-乙基胺基-4-羟基-6-甲基嘧啶的制备方法 | |
| CN109180543B (zh) | 含有卤代苯环双酰胺侧链结构的农药中间体的制备方法 | |
| US4333882A (en) | Process for preparing N-methylcarbamate of methylthioacetaldoxime | |
| CN111269195A (zh) | 一种制备糖精的合成方法 | |
| CN109384685A (zh) | 一种氨基酸酯的制备方法 | |
| JP7546405B2 (ja) | チオエステル誘導体の製造方法 | |
| JP7546404B2 (ja) | チオエステル誘導体の製造方法 | |
| CN113461709B (zh) | 喷沙西林氢碘酸盐的合成方法 | |
| CN109970620A (zh) | 一种制备沙格列汀中间体的方法 | |
| CN109983011A (zh) | 聚合性化合物的制造方法 | |
| CN116693566A (zh) | 一种2-溴-5-甲氧基苯硼酸的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20230317 |