CN110872250A - 两种化合物及其制备方法和在合成乌西替尼中的用途 - Google Patents

Abstract

本申请提供式II、III化合物和及其制备方法。本申请还提供式II、III化合物和用于合成乌西替尼的合成方法。本申请所述方法涉及的原料易得且价格便宜，操作简便，节约环保，有利于工业化生产。

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Description

两种化合物及其制备方法和在合成乌西替尼中的用途

技术领域

本申请涉及药物合成领域，具体地，涉及两种化合物及其制备方法和其在合成乌西替尼中的用途。本申请还涉及一种合成乌西替尼中间体的制备方法。

背景技术

类风湿性关节炎（RA），银屑病关节炎（PsA）具体发病原因不明，从医疗实践推测其与患者免疫功能存在部分缺陷有着重要的关系。类风湿性关节炎病程长，并因其多有免疫功能障碍，患者常因心血管、感染及肾功能受损等合并症而死亡。

乌西替尼(Upadacitinib)作为艾伯维治疗类风湿性关节炎、银屑病关节炎的实验性新药，通过新型靶点JAK 1抑制剂，JAK1是一种激酶，在多种炎症性疾病的病理生理过程中发挥了关键作用，包括类风湿性关节炎（RA）、克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）、银屑病关节炎（PsA）等。目前，艾伯维也在评估乌西替尼治疗其他免疫疾病的潜力，包括PsA、UC和AS及特应性皮炎。目前乌西替尼相关RA和PsA的3期临床实验正在进行中。

目前为止，国内外相关专利报道也较少，主要报道的专利合成路线为原研艾伯维公司的合成路线（WO2017066775）：

以及在更早的文献报道中（WO2013043826），艾伯维公司还报道了通过重氮甲烷亚甲基溴化的路线合成关键中间体A3，其合成路线如下：

在专利WO2013043826中艾伯维公司报道的合成路线，其中使用了重氮化合物作为反应物料，存在较大的安全隐患，不利进行工业化放大生产。而在专利WO2017066775报道的合成路线中通过中间体A2形成亚甲基，再与溴化锂反应形成关键中间体A3。由化合物A2的制备与使用过程中由于属于含硫化合物，其自身以及相应的原料的副产物都有明显的气味，不利于生产环境的保持并增加了硫化物作为副产品的废物排放，环境并不十分友好。

因此，设计一条更加安全有效，能够保证环境友好且操作简便的合成路线是十分必要的。

发明内容

本申请的目的是提供一种通式II、 III化合物及其制备方法。

本申请的又一目的是提供通式II、III化合物用于合成乌西替尼中间体的用途。

一方面，本申请提供一种化合物，所述化合物具有式II的结构：

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其中R为氮原子的保护基，R1是开链或环状胺类基团。

优选的保护基R为苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基，R1为吗啉基、或1-甲基-1-甲氧基胺基，所述化合物II-a，II-b的结构。

而且，本领域的技术人员将理解的是，式II化合物3位为（R）构型，4位为（S）构型。

所述第二种化合物具有式III的结构：

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其中R为氮原子的保护基。

优选的保护基R为苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基。

而且，本领域的技术人员将理解的是，式II化合物3位为（R）构型，4位为（S）构型。

另一方面，本申请提供制备式II、III、IV化合物的方法，所述方法包括通过式I化合物制备式II化合物的步骤：

，

其中R为氮原子的保护基。优选的保护基R为苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基，R1为吗啉基、或1-甲基-1-甲氧基胺基。

本领域技术人员将理解的是，可以通过本领域已知的缩合反应方法以由式I化合物制备式II化合物，比如通过DCC，EDC等试剂促进脱水缩合反应的发生。

通过式II化合物制备式III化合物的步骤：

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其中R为氮原子的保护基。优选的保护基R为苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基。

本领域技术人员将理解的是，可以通过本领域已知反应使化合物II与甲基亲核进攻化合物反应，比如通过甲基格式试剂或甲基锂试剂，然后脱去吗啉生成羰基化合物III。

通过式III化合物制备式IV化合物的步骤：

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其中R为氮原子的保护基。优选的保护基R为苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基。

本领域技术人员将理解的是，可以通过本领域已知反应使化合物III与溴化试剂反应生成化合物IV。

所述化合物IV为乌西替尼关键中间体，可以应用于乌西替尼的合成。

与现有技术相比，本申请的用于合成乌西替尼的方法具有以下益处：

1、原料易得且价格低廉；

2、操作简单且过程中无不良气味影响工作环境；

3、无硫化物排放、无易爆化合物涉及，更加安全、环保。

具体实施方式

下面通过实施例来描述本申请的实施方式，本领域的技术人员应当认识到，这些具体的实施例仅表明为了达到本申请的目的而选择的实施技术方案，并不是对技术方案的限制。根据本申请的教导，结合现有技术对本申请技术方案的改进是显然的，均属于本申请保护的范围。

实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。

其中，在以下实施例中用到的化学试剂均为市购的化学试剂或参考WO2013043826，WO2017066775方法制备。

在本发明的示例性实施方式中，本领域技术人员还可以对所述合成路线做出改变，例如根据需要改变具体的反应条件或对某一步或几步的合成路线做出调整等，这些未脱离本发明的实质内容所做出的改变均在本申请的保护范围内。

实施例1：

100mL三口瓶中加入2.2 g化合物1，22 mL 二氯甲烷，3.82 g TBTU，1.38 g吗啡啉，N₂保护，降温至0~10 °C，控温滴加1.54 g 二异丙基乙基胺，后升温至室温反应1 h，反应完全，加入11 mL 水淬灭反应，搅拌分液，水相用22 mL 二氯甲烷萃取，合并有机相，6.6 mL食盐水洗涤，减压浓缩，柱层析分离得到2.35 g淡黄色油状液体化合物2， 收率87.0%；

化合物2核磁数据如下：

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.36-7.34 (m, 5H), 5.15-5.11 (m,2H), 3.83-3.27(m, 13H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.39-1.35 (m, 2H), 0.95-0.89 (m, 3H)；

化合物2的质谱数据：[M+H]⁺347.2。

实施例2：

10 mL 三口瓶中加入120 mg 化合物1 ，84 mg 二甲羟胺盐酸盐，209 mg TBTU，1.8 mL二氯甲烷，N₂保护，降温至0~10 °C，控温滴加140 mg 二异丙基乙基胺，后升温至室温反应1h，反应完全，加入1 mL 水淬灭反应，搅拌分液，水相用10 mL 二氯甲烷萃取，合并有机相，1mL 食盐水洗涤，减压浓缩，柱层析分离得到105 mg淡黄色油状液体化合物3，收率76.1%；

化合物3核磁数据如下：

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38-7.31 (m, 5H), 5.18-5.08 (m,2H), 3.76-3.72(m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.32-3.64 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.32-2.43 (m, 1H),1.24-1.52 (m, 2H), 0.93-0.88 (m, 3H)。

实施例3：

100 mL 三口瓶中加入1.4 g 化合物2，14 mL 四氢呋喃，N₂保护，降温至-60 °C以下，控温滴加3.8 mL 甲基锂四氢呋喃溶液（1.6 M），反应完全，加入10 mL 饱和氯化铵淬灭反应，升温至室温，加入15 mL 乙酸乙酯，搅拌分液，水相再次用15 mL 乙酸乙酯萃取，合并有机相，5 mL 食盐水洗涤，减压浓缩，柱层析分离得到710 mg淡黄色油状液体化合物4，收率64.5%；

化合物4核磁数据如下：

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.26-7.45 (m, 5H), 5.05-5.20 (m, 2H), 3.64-3.73(m, 1H), 3.15-3.60 (m, 4H), 2.30-2.45 (m, 1H), 2.18 (s, 3H)，1.25-1.40（m，2H），0.95（t，3H）。

实施例4：

10 mL 三口瓶中加入90 mg 化合物3，1.8 mL 四氢呋喃，N₂保护，降温至-60 °C以下，控温滴加0.3 mL 甲基锂四氢呋喃溶液（1.6 M），反应完全，加入2 mL 饱和氯化铵淬灭反应，升温至室温，加入5 mL 乙酸乙酯，搅拌分液，水相再次用10 mL 乙酸乙酯萃取，合并有机相，5 mL 盐水洗涤，减压浓缩，柱层析分离得到70 mg淡黄色油状液体化合物4，收率90.9%；

化合物4核磁数据如下：

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.26-7.45 (m, 5H), 5.05-5.20 (m, 2H), 3.64-3.73(m, 1H), 3.15-3.60 (m, 4H), 2.30-2.45 (m, 1H), 2.18 (s, 3H)，1.25-1.40（m，2H），0.88-0.98（m，3H）。

实施例5：

10 mL 三口瓶中加入200 mg 化合物4，2.0 mL 甲醇，40%质量分数的HBr水溶液440mg，液溴697 mg，N₂保护，室温反应3~5 h，反应完全，加入2 mL 饱和硫代硫酸钠水溶液，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节体系pH至7，加入10 mL 乙酸乙酯，搅拌分液，水相再次用10 mL乙酸乙酯萃取两次（每次用量10 mL），合并有机相，减压浓缩，柱层析分离得到182 mg淡黄色油状液体化合物5，收率70.7%；

化合物5的质谱数据：[M+H]⁺354.1。

本申请包括但不限于以上实施例，凡是在本申请精神的原则下进行的任何等同替代或局部改进，都将视为在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种化合物，所述化合物具有式II的结构：

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其中R为氮原子的保护基，R1是开链或环状胺类基团。

2.如权利要求1，化合物II所述保护基R为苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基。

3.如权利要求1，化合物II所述保护基R1为吗啉基、或1-甲基-1-甲氧基胺基，所述化合物II-a，II-b的结构：

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4.一种化合物，所述化合物具有式III的结构：

，

其中R为氮原子的保护基。

5.如权利要求4，化合物II所述保护基R为苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基。

6.一种制备如权利要求1-3所述化合物的合成方法，化合物II由化合物I与仲胺化合物反应制备，所述方法包括如下步骤：

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其中R为氮原子的保护基，R1是开链或环状胺类基团。

7.一种制备如权利要求4-5所述化合物的合成方法，化合物II与甲基金属试剂完成反应制备化合物III，所述方法包括如下步骤：

，

其中R为氮原子的保护基，R1是开链或环状胺类基团。

8.如权利要求7所述，甲基金属试剂为甲基锂试剂，甲基格氏试剂。

9.一种制备式IV化合物的合成方法，化合物III与溴化试剂完成反应制备化合物IV，所述方法包括如下步骤：

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其中R为氮原子的保护基。

10.如权利要求1-9所述，式II、III化合物及其相关反应可用于合成乌西替尼或其相应盐的用途。