WO2020043033A2 - 一种乌帕替尼及其中间体的合成方法 - Google Patents
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Definitions
- R 1 includes, but is not limited to, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, methoxyamino, ethoxyamino, dimethoxyamino, diethylaminoamino, Methylmethoxyamino, methylethoxyamino, ethylethoxyamino, ethylmethoxyamino and the like.
- protecting group for the nitrogen atom various types of protecting groups known in the art may be selected without particular limitation.
- preferred protecting groups are benzyl, benzyloxycarbonyl, and allyloxycarbonyl.
- R 2 is hydrogen and R 3 is bromine; in the compound of formula IV, R is benzyloxycarbonyl.
- the implementation conditions used in the examples can be further adjusted according to specific requirements.
- the implementation conditions that are not specified are generally the conditions in conventional experiments.
- the NMR data of compound 4 are as follows: 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ 7.37-7.30 (m, 5H), 5.15-5.12 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.58-3.19 (m, 4H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.40-1.26 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 3H).
- the NMR data of compound 13 are as follows: 1 H NMR (400 MHz, d-DMSO) ⁇ 8.74 (s, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 2H ), 7.34-7.27 (m, 5H), 6.79-6.66 (m, 1H), 5.06-5.05 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.52-3.43 (m , 3H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.40-2.38 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.29-1.46 (m, 10H), 1.29-1.23 (m, 1H), 0.91-0.86 (m, 3H).
- the NMR data of compound 14 are as follows: 1 H NMR (400 MHz, d-DMSO) ⁇ 12.30 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.45-7.31 (m, 6H), 7.00-6.97 (m, 1H), 5.15-5.13 (m, 2H), 4.39-4.34 (m, 1H), 3.93-3.71 (m, 3H), 3.34-3.28 (m, 1H), 2.57-2.50 (m , 1H), 1.09-1.02 (m, 1H), 0.91-0.83 (m, 1H), 0.63-0.58 (m, 3H).
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Abstract
本发明提供涉及JAK抑制剂乌帕替尼中间体及其制备方法，此外还涉及JAK抑制剂乌帕替尼的制备方法。本申请的乌帕替尼中间体如式II或III所示： (II), (III) 式中，R为氮原子的保护基，R1是开链或环状胺类基团。与现有技术相比，本申请的用于合成乌帕替尼的方法与现有技术的方法相比，在保证收率的前提下，显著降低成本，环境友好，并可以提高终产品的品质。
Description
本申请属于药物合成领域，具体地，涉及JAK抑制剂乌帕替尼中间体及其制备方法，此外还涉及JAK抑制剂乌帕替尼的制备方法。
类风湿性关节炎(RA)，银屑病关节炎(PsA)具体发病原因不明，从医疗实践推测其与患者免疫功能存在部分缺陷有着重要的关系。类风湿性关节炎病程长，并因其多有免疫功能障碍，患者常因心血管、感染及肾功能受损等合并症而死亡。
目前JAK抑制剂是有效治疗此类免疫系统疾病的手段之一。其中，乌帕替尼(Upadacitinib)作为艾伯维公司治疗类风湿性关节炎、银屑病关节炎的实验性新药，是一种新型靶点JAK1抑制剂。JAK1是一种激酶，其在包括类风湿性关节炎(RA)、克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、银屑病关节炎(PsA)等多种炎症性疾病的病理生理过程中发挥关键作用。目前，艾伯维公司也在评估乌帕替尼治疗其他免疫疾病的潜力，包括PsA、强直性脊柱炎和AS及特应性皮炎。目前乌帕替尼相关新药申请(NDA)已在美国食品药品监督管理局(FDA)递交。
目前为止，国内外关于乌帕替尼的相关专利报道也较少，主要报道的专利合成路线为原研艾伯维公司的合成路线(WO2017066775A1)：
在WO2017066775中，还公开了上述合成路线中化合物A8的合成方法，如下所示：
此外，在比WO2017066775A1更早的文献报道中(WO2013043826A1)，艾伯维 公司还报道了通过重氮甲烷亚甲基溴化的路线合成关键中间体A8，其合成路线如下：
上述两种合成中间体A8的路线均存在不足。其中专利WO2013043826A1报道的合成路线中使用了重氮化合物作为反应物料，存在较大的安全隐患，不利于进行工业化放大生产。而专利WO2017066775A1报道的合成路线采用中间体A9，而化合物A9为含硫化合物，其自身以及相应的原料的副产物都有明显的气味，不利于生产环境的保持并增加了硫化物作为副产品的废物排放，环境并不十分友好。因此，设计一条更加安全有效，能够保证环境友好且操作简便的合成路线是十分必要的。
另外，关于WO2017066775A1公开的合成路线采用的化合物A1，WO2006058120A1和CN106432246A中公开了如下所示的合成方法：
WO2006058120A1和CN106432246A公开的A1的合成方法，皆使用三甲基硅基乙炔作为合成砌块完成反应。然而三甲基硅基乙炔的相对成本较高。
此外，在WO2017066775A1公开的路线中，在由化合物A6制备化合物A7即乌帕替尼的步骤中，会不可避免地产生二取代杂质A15，影响了乌帕替尼产品的品质。
综上，现有技术的乌帕替尼的合成方法存在成本较高、环境不十分友好以及产品品质有待提高等不足，系统的解决这些问题，发展一条成本低廉，环境友好，品质可控的合成JAK1抑制剂乌帕替尼的合成方法有着现实的社会意义和经济价值。
发明内容
本申请的目的之一是提供一种适于作为合成乌帕替尼的中间体的新型化合物及其制备方法。
本申请的目的之二是提供利用所提供的新型化合物合成乌帕替尼关键中间体并最终合成帕替尼的方法。
为实现上述目的，本发明一方面，提供一种化合物，具有式II所示的结构：
其中R为氮原子的保护基，R
1是开链或环状胺类基团。
从上述结构式，本领域的技术人员将理解的是，式II化合物3位为(R)构型，4位为(S)构型。
关于氮原子的保护基，可以选择本领域已知的各种类型的保护基团，没有特别限制。然而，作为本申请用途，优选的保护基为苄基、苄氧基羰基、烯丙氧基羰基。
根据本申请，所述开链胺类基团泛指各种链状胺基基团，开链胺类基团含有的碳原子数通常为1～20个，优选为1～12个，更优选为1～6个。所述的环状胺类基团泛指各种环状胺基基团，可以是饱和的环或不饱和环，通常为3～8元环，优选为3～6元环，更优选为4元环、5元环或6元环。环上可以含有除了氮以外的杂原子例如氧原子。
根据本申请的一些方面，式II中，R
1选自C1-6烷基氨基，C1-6烷氧基氨基，C1-6烷基C1-6烷基双取代氨基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基双取代氨基，C1-6烷氧基C1-6烷基双取代氨基，其中C1-6烷基具体可以是甲基、乙基、丙基、异丙基等。优选地，R
1选自选自C1-3烷基氨基，C1-3烷氧基氨基，C1-3烷基C1-3烷基双取代氨基，C1-3烷氧基C1-3烷氧基双取代氨基，C1-3烷氧基C1-3烷基双取代氨基。代表性的R
1包括但不限于甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、甲氧基氨基、乙氧基氨基、二甲氧基氨基、二乙氨氨基、甲基甲氧基氨基、甲基乙氧基氨基、乙基乙氧基氨基、乙基甲氧基氨基等。
根据本申请的另一些方面，式II中，R
1选自含氮四元杂环基、含氮五元杂环基、含氮六元杂环基，所述含氮四元杂环基、含氮五元杂环基、含氮六元杂环基上所含的氮原子与式II中的羰基的碳原子连接，且这些杂环基的环上独立地包含或不含氧原子。
优选地，R
1选自含氮四元杂环基、含氮五元杂环基、含氮六元杂环基，所述含氮四元杂环基、含氮五元杂环基、含氮六元杂环基的环上分别包含1个氧原子，且环上的氧原子与氮原子处于非相邻的位置。
根据本申请的一些具体且优选方面：式II中，R
1选自吗啉基、1-甲基-1-甲氧基胺基、1-乙基-1-甲氧基胺基、1-甲基-1-乙氧基胺基、1-乙基-1-乙氧基胺基。
典型的所述化合物II具有如II-a或II-b所述的结构：
式II-a、II-b中，R的定义同前。
本申请还提供一种化合物II的合成方法，其包括使化合物I与仲胺化合物反应制备化合物II的步骤，所述仲胺化合物为R
1H或其盐，
式中R、R
1的定义同前。
所述仲胺化合物具体例如吗啡啉、二甲羟胺盐酸盐等。
本领域技术人员将理解的是，可以通过本领域已知的缩合反应方法以由式I化合物制备式II化合物，比如通过DCC，EDC等试剂促进脱水缩合反应的发生。
优选地，使所述反应在苯并三唑四甲基四氟硼酸和/或二异丙基乙基胺存在下进行。
进一步优选地，所述方法包括：(1)获得包含所述化合物I、苯并三唑四甲基四氟硼酸、仲胺化合物以及溶剂的混合体系；(2)将所述混合体系温度控制在0～10°C，滴加二异丙基乙基胺，滴加完毕后，升温至室温，进行反应。
经本申请方法所得式II化合物为(3R,4S)手性化合物，所得产物中目标物的异构体含量不高于20％。
优选地，所述的化合物I、仲胺化合物、苯并三唑四甲基四氟硼酸以及二异丙基乙基胺的投料摩尔比为1:1:1:1～1:2:2:3。
本发明还涉及一种具有式III所示的结构的化合物(化合物III)：
其中R为氮原子的保护基。
从上述结构式，本领域的技术人员将理解的是，式III化合物3位为(R)构型，4位为(S)构型。
关于氮原子的保护基，可以选择本领域已知的各种类型的保护基团，没有特别限制。然而，作为本申请用途，优选的保护基为苄基、苄氧基羰基、烯丙氧基羰基。
本申请还提供一种化合物III的合成方法，其包括使本申请所述的化合物II与甲基金属试剂反应制备化合物III的步骤：
式中R、R
1的定义同前。
优选地，所述甲基金属试剂选自甲基锂试剂、甲基格氏试剂。甲基格氏试剂具体可以是例如甲基溴化镁。
经本申请方法所得化合物III为(3R,4S)手性化合物，所得产物中目标物的异构体含量不高于20％。
已知式IV化合物是合成乌帕替尼的重要中间体之一。本申请还提供一种式IV化合物的合成方法，其包括使本申请所述的化合物III与溴化试剂反应制备化合物IV的步骤，
进一步地，所述方法还包括采用本申请所述的化合物III的制备方法得到化合物III的步骤，和/或，采用本申请所述的化合物II的制备方法得到化合物II的步骤。
本申请还进一步提供一种乌帕替尼的合成方法，其包括采用本申请所述的式IV化合物的合成方法制备得到式IV化合物的步骤。
进一步地，所述乌帕替尼的合成方法还包括制备化合物VII的步骤，所述制备化合物VII的步骤包括使化合物VI在碱性条件下脱除丙酮并关环得到化合物VII：
所述R
2为氢、氟、氯、溴、碘或C1-20的烃类；R
3为氢、氟、氯、溴、碘或C1-20的烃类；X为溴或碘。
所述C1-20的烃类通常指C1-20的烃基，优选是C1-20的烷基，更优选是C1-12烷基，进一步优选是C1-6烷基。
进一步地，所述制备化合物VII的步骤还包括使化合物V与2-甲基-3-丁炔-2-醇在过渡金属催化剂催化作用下发生偶联反应生成化合物VI：
所述R
2、R
3的定义同前；X为溴或碘。
进一步地，所述碱性条件通过加入选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化钠的一种或多种无机碱形成。
进一步地，所述过度金属催化剂可以选自钯催化剂和铜催化剂。
根据本申请的一个具体方面，所述R
2为氢，R
3为溴；式IV化合物中R为苄氧基 羰基。
本申请制备化合物VII的方法具有与现有方法相当的收率。且同时由于采用2-甲基-3-丁炔-2-醇为原料，该物质可由常规的、价格是相对低廉的石油化工产品乙炔容易得制得，因而与现有技术采用的三甲基硅基乙炔相比，本申请方法的成本显著下降(2-甲基-3-丁炔-2-醇的价格是三甲基硅基乙炔价格的10％左右，本申请将廉价易得的2-甲基-3-丁炔-2-醇取代三甲基硅基乙炔用于合成4,7-二氮杂吲哚类化合物的合成，可以有效节约合成的原料成本)。
进一步地，所述乌帕替尼的合成方法还包括使化合物XII脱去保护基得到化合物XIII的步骤，以及使化合物XIII、N,N'-羰基二咪唑、2,2,2-三氟乙基胺反应生成化合物XIV的步骤：
上式中，Ts代表4-甲苯磺酰基，R的定义同前。
采取上述化合物化合物XIV的合成方法，可有效避免了二取代杂质在合成药物活性分子(API)的最后一步反应中的出现，对提高API的品质有着十分必要的意义。
根据本申请的一个具体方面，乌帕替尼(化合物18)采用如下所示的合成路线：
与现有技术相比，本申请的用于合成乌帕替尼的方法与现有技术的方法相比，在保证收率的前提下，显著降低成本，环境友好，并可以提高终产品的品质。
下面通过实施例来描述本申请的实施方式，本领域的技术人员应当认识到，这些具体的实施例仅表明为了达到本申请的目的而选择的实施技术方案，并不是对技术方案的限制。根据本申请的教导，结合现有技术对本申请技术方案的改进是显然的，均属于本申请保护的范围。
实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
其中，在以下实施例中用到的已知化学试剂均为市购的化学试剂或可参考WO2013043826A1，WO2017066775A1方法制备。
在本发明的示例性实施方式中，本领域技术人员还可以对所述合成路线做出改变，例如根据需要改变具体的反应条件或对某一步或几步的合成路线做出调整等，这些未脱离本申请的实质内容所做出的改变均在本申请的保护范围内。
缩写说明：TsCl：4-甲苯磺酰氯；Cbz：苄氧基羰基保护基；TBTU：苯并三唑四甲基四氟硼酸；X-Phos：2-二环己基磷-2’,4’,6’-三异丙基联苯；Boc酸酐：二碳酸二叔丁酯；CDI：N,N'-羰基二咪唑。
实施例1：
100mL三口瓶中加入2.2g化合物1，22mL二氯甲烷，3.82g TBTU，1.38g吗啡啉，N
2保护，降温至0～10℃，控温滴加1.54g二异丙基乙基胺，后升温至室温反应1h，反应完全，加入11mL水淬灭反应，搅拌分液，水相用22mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用6.6mL食盐水洗涤，减压浓缩，柱层析分离得到2.35g淡黄色油状液体，即为化合物2，收率87.0％。
化合物2核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.36-7.34(m,5H),5.15-5.11(m,2H),3.83-3.27(m,13H),2.26-2.19(m,1H),1.39-1.35(m,2H),0.95-0.89(m,3H),
化合物2的质谱数据：[M+H]+347.4。
实施例2：
10mL三口瓶中加入120mg化合物1，84mg二甲羟胺盐酸盐，209mg TBTU，1.8mL二氯甲烷，N
2保护，降温至0～10℃，控温滴加140mg二异丙基乙基胺，后升温至室温反应1h，反应完全，加入1mL水淬灭反应，搅拌分液，水相用10mL二氯甲烷萃取，合并有机相，1mL食盐水洗涤，减压浓缩，柱层析分离得到105mg淡黄色油状液体化合物3，收率76.1％；
化合物3核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.38-7.31(m,5H),5.18-5.08(m,2H),3.76-3.72(m,1H),3.69(s,3H),3.62-3.34(m,4H),3.18(s,3H),3.39-3.33(m,1H),1.33-1.25(m,2H),0.93-0.88(m,3H)。
实施例3：
100mL三口瓶中加入1.4g化合物2，14mL四氢呋喃，N
2保护，降温至-60℃以下，控温滴加3.8mL甲基锂四氢呋喃溶液(1.6M)，反应完全，加入10mL饱和氯化铵淬灭反应，升温至室温，加入15mL乙酸乙酯，搅拌分液，水相再次用15mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，5mL食盐水洗涤，减压浓缩，柱层析分离得到710mg淡黄色油状液体化合物4，收率64.5％。
化合物4核磁数据如下：
1HNMR(400MHz,CDCl
3)δ7.37-7.30(m,5H),5.15-5.12(m,2H),3.72-3.65(m,1H),3.58-3.19(m,4H),2.38-2.34(m,1H),2.18(s,3H),1.40-1.26(m,2H),0.96-0.91(m,3H)。
实施例4：
10mL三口瓶中加入90mg化合物3，1.8mL四氢呋喃，N
2保护，降温至-60℃以下，控温滴加0.3mL甲基锂四氢呋喃溶液(1.6M)，反应完全，加入2mL饱和氯化铵淬灭反应，升温至室温，加入5mL乙酸乙酯，搅拌分液，水相再次用10mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，5mL盐水洗涤，减压浓缩，柱层析分离得到70mg淡黄色油状液体化合物4，收率90.9％。
化合物4核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.37-7.30(m,5H),5.15-5.12(m,2H),3.72-3.65(m,1H),3.58-3.19(m,4H),2.38-2.34(m,1H),2.18(s,3H),1.40-1.26(m,2H),0.96-0.91(m,3H)。
实施例5：
10mL三口瓶中加入200mg化合物4，2.0mL甲醇，40％质量分数的HBr水溶液440mg，液溴697mg，N
2保护，室温反应3～5h，反应完全，加入2mL饱和硫代硫酸钠水溶液，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节体系pH至7，加入10mL乙酸乙酯，搅拌分液，水相再次用10mL乙酸乙酯萃取两次(每次用量10mL)，合并有机相， 减压浓缩，柱层析分离得到182mg淡黄色油状液体化合物5，收率70.7％；
化合物5的质谱数据：[M+H]
+354.1。
实施例6：
25mL单口瓶中加入5g化合物6，7.5mL乙腈，2.7g乙酸，搅拌均匀待用，另取100mL三口瓶，加入6.8mL乙腈，1.8g乙酸，3.1g单质碘，升温至65～75℃，加入6.1g 20％硫酸，3.2g碘酸钠，搅拌均匀，向100mL三口瓶中控温滴加25mL单口瓶中的混合液，升温至75～85℃反应，反应完全，降温至60～70℃，加入15g40％NaHSO
3水溶液，加入30mL水，加入17g 30％NaOH水溶液，降温至0～10℃，过滤，滤饼甲苯重结晶，得到4.6g化合物7，收率：54.0％。
化合物7的质谱数据：[M+H]
+299.9。
实施例7：
250mL三口瓶中加入10g化合物6,15.3g N-溴代琥珀酰亚胺,100mL 1,4-二氧六环，N
2保护，室温搅拌，反应完全，加入20mL饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，搅拌分液，水相用50mL二氯甲烷萃取，合并有机相，10mL食盐水洗涤，减压浓缩，得到化合物8粗品，使用正庚烷和乙酸乙酯重结晶，得到7.1g化合物8，收率72％；
化合物8的质谱数据：[M+H]
+251.9。
实施例8：
25mL三口瓶中加入0.82g化合物7，0.43g三乙胺，4mL二氯甲烷，250mg甲基丁炔醇，N
2保护，加入7.7mg CuCl，22.7mg PdCl
2(PPh
3)
2，体系置换N
2三次，控温20～30℃反应12h，反应完全，加入5mL水，20mL二氯甲烷，搅拌分液，有机相浓缩，过柱纯化得到0.54g化合物9，收率:77％。
化合物9核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ8.08(s,1H),6.75(s，2H),5.66(s,1H),1.49(s,6H)。
化合物9的质谱数据：[M+H]
+256.1。
实施例9：
150mL三口瓶中加入5g化合物8，2.4g三乙胺，25mL 1,4-二氧六环，N
2保护，加入0.182g CuCl，120mg PdCl
2(PPh
3)
2，2.0g甲基丁炔醇，体系置换N
2三次，升温至75℃反应12h，反应完全，降温至室温，加入74mL 1N盐酸和25mL二氯甲烷，室温搅拌，分液，水相再次加入25mL二氯甲烷，搅拌分液，得水相，加入12g 30wt％NaOH水溶液，过滤，得到4.9g化合物9，收率96％。
化合物9核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ8.08(s,1H),6.75(s，2H),5.66(s,1H),1.49(s,6H)。
化合物9的质谱数据：[M+H]
+256.1。
实施例10：
10mL三口瓶中加入200mg化合物9，1.0mLN-甲基吡咯烷酮，加入0.9g 10wt％NaOH水溶液，N
2保护，升温至70℃，反应完全，降温至室温，搅拌2h，过滤，烘干得到100mg化合物10，收率65％。
化合物10核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ12.38(br,1H),8.39(s，1H),8.00(m,1H),6.67(m,1H)。
实施例11：
1000mL三口瓶中加入65g化合物10，260mLN,N-二甲基甲酰胺，N
2保护，降温至0～10℃，分批加入15.7g NaH，控温0～10℃，加毕，0～10℃搅拌1h，控温0～10℃加入75.1g TsCl(溶解于260mLN,N-二甲基甲酰胺)，反应完全，向体系中加入520mL水，析出固体，搅拌2h，过滤，乙酸乙酯和正庚烷结晶得到99.0g化合物11，收率86.1％
化合物11核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ8.58(s,1H),8.37-8.36(m，1H),8.00-7.98(dd,2H),7.45-7.42(m,2H),7.02-7.01(m,1H),2.34(s,3H)。
化合物11的质谱数据：[M+H]
+353.2。
实施例12：
1000mL三口瓶中加入50g化合物11，500mL甲苯，58.9g碳酸钾，50g氨基甲酸叔丁酯，637mg醋酸钯，2.7g X-Phos，31g Boc酸酐，置换N
26次，升温至90～100℃。反应完全，降温至50～60℃，过滤得滤液，浓缩，过柱纯化得到46.1g化合物12，收率83.6％
化合物12核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ9.08(s,1H),8.05-8.03(m,2H),7.93-7.92(m,1H),7.49(s,1H),7.30-7.28(m,1H),6.63-6.62(m,1H),4.51(s,1H),2.39(s,3H),1.54(s,9H)。
实施例13：
500mL三口瓶中加入39.5g化合物12，加入N,N-二甲基乙酰胺180mL，氮气保护，冰水浴降温至5℃，加入叔丁醇锂8.96g，在0～10℃反应1h。降温至-15℃，滴加39.1g的化合物5的N,N-二甲基乙酰胺溶液(180mL)，控制滴加温度-20～-10℃，滴加完毕，反应1h，加入17.03g乙酸，室温搅拌0.5h，升温至10～20℃，加入360mL水，加入360mL乙酸异丙酯，搅拌，分液，水相用180mL乙酸异丙酯萃取一次，合并有机相，有机相用180mL4％的碳酸氢钠溶液洗涤两次，用180mL水洗涤一次，纯化，抽滤，鼓风烘箱烘干得到42.08g化合物13，收率62.57％。
化合物13核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ8.74(s,1H),8.21-8.17(m,1H),8.00-7.97(m,2H),7.44-7.42(m,2H),7.34-7.27(m,5H),6.79-6.66(m,1H),5.06-5.05(m,2H),4.74(s,2H),3.65-3.58(m,1H),3.52-3.43(m,3H),3.21-3.16(m,1H),2.40-2.38(m,1H),2.34(s,3H),1.29-1.46(m,10H),1.29-1.23(m,1H),0.91-0.86(m,3H)。
实施例14：
500mL三口瓶中加入30g化合物13，180mL乙腈，38.1g三氟乙酸酐，9.7g吡啶，升温至70～80℃反应2h，浓缩反应液，加入210mL 2-甲基四氢呋喃，210g 20wt％NaOH水溶液，升温至45～55℃反应2h，降温至室温，分液，有机相加入105g饱和食盐水洗涤，得有机相，浓缩，过柱纯化得到15.8g化合物14，收率90.0％
化合物14核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ12.30(s,1H),8.59(s,1H),7.58-7.57(m,1H),7.45-7.31(m,6H),7.00-6.97(m,1H),5.15-5.13(m,2H),4.39-4.34(m,1H),3.93-3.71(m,3H),3.34-3.28(m,1H),2.57-2.50(m,1H),1.09-1.02(m,1H),0.91-0.83(m,1H),0.63-0.58(m,3H)。
化合物14的质谱数据：[M+H]
+390.2。
实施例15：
100mL三口瓶中加入6g化合物14，60mL四氢呋喃，N
2保护，降温至0～10℃，分批加入3.46g叔丁醇钾，搅拌1h，加入4.4g对甲苯磺酰氯，反应完全，加入1.85g乙酸淬灭反应，加入30mL水，60mL乙酸乙酯，分液，有机相用30mL饱和食盐水洗涤，浓缩有机相，过柱纯化得到7.0g化合物15，收率83.0％
化合物15核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ8.77(s,1H),8.04-8.02(m,2H),7.98-7.97(m,1H),7.70-7.69(m,1H),7.44-7.29(m,1H),5.16-5.08(m,2H),4.35-4.30(m,1H),3.87-3.70(m,3H),3.34-3.27(m,1H),2.47-2.46(m,1H),2.33(s,3H),0.99-0.94(m,1H),0.88-0.82(m,1H),0.60-0.55(m,3H)。
化合物15的质谱数据：[M+H]
+544.1。
实施例16：
25mL三口瓶中加入1g化合物13，10mL乙腈，加入1.3g三氟乙酸酐，升温至70～80℃，反应完全，加入5mL水淬灭反应，加入30mL乙酸乙酯，分液，有机相用10mL饱和食盐水洗涤，浓缩有机相，过柱纯化得到0.5g化合物15，收率61.0％
化合物15核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ8.77(s,1H),8.04-8.02(m,2H),7.98-7.97(m,1H),7.70-7.69(m,1H),7.44-7.29(m,1H),5.16-5.08(m,2H),4.35-4.30(m,1H),3.87-3.70(m,3H),3.34-3.27(m,1H),2.47-2.46(m,1H),2.33(s,3H),0.99-0.94(m,1H),0.88-0.82(m,1H),0.60-0.55(m,3H)。
化合物15的质谱数据：[M+H]
+544.1。
实施例17：
25mL三口瓶中加入1g化合物15，15mL乙醇，加入0.2g Pd/C，置换氢气三次，升温至50～60℃，反应完全，过滤得有机相，浓缩有机相，过柱纯化得到315mg化合物16，收率70.0％。
化合物16核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ9.89(br,1H),8.79(s,1H),8.04-8.00(m,3H),7.90(s,1H),7.45-7.43(m,3H),4.45-4.43(m,1H),3.72-3.61(m,3H),3.18-3.13(m,1H),2.61-2.57(m,1H),2.33(s,3H),0.90-0.86(m,2H),0.59-0.56(m,3H)。
化合物16的质谱数据：[M+H]
+410.2。
实施例18：
25mL三口瓶中加入278mg CDI，2.5mL四氢呋喃，N
2保护，控温20～30℃滴加2,2,2-三氟乙基胺，搅拌1h。取另一个25mL三口瓶，加入500mg化合物16，4mL四氢呋喃，1mL水，234mg磷酸氢二钾，用10wt％KOH水溶液调节pH至8～9.5，将上述三口瓶中的混合物加入至其中，搅拌2h，反应完全，加入3mL 20％柠檬酸，10mL乙酸乙酯，20～30℃搅拌1h，分液，有机相用5mL饱和食盐水洗涤一次，浓缩有机相，过柱纯化得到466mg化合物17，收率71.5％。
化合物17核磁数据如下：
1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ8.77(s,1H),8.05(d,2H),7.98(d,1H),7.59(s,1H),7.46-7.43(m,3H),6.94(t,1H),4.34-4.29(m,1H),3.88-3.65(m,5H),3.27-3.23(m,1H),2.46-2.54(m,1H),2.35(s,3H),1.04-0.99(m,1H),0.82-0.77(m,1H),0.63-0.60(m,3H)。
实施例19：
25mL三口瓶中加入300mg化合物17，4.5mL1,4-二氧六环，1.7mL 1N NaOH水溶液，升温至50～60℃反应，反应完全，降温至室温，加入5mL水，10mL乙酸乙酯，分液，水相用10mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，10mL饱和食盐水洗涤一次，得有机相，浓缩有机相，过柱纯化得到186mg化合物18，收率87.3％。
化合物18核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ12.27(s,1H),8.58(s,1H),7.47-7.43(m,2H),7.00-6.94(m,2H),4.38-4.33(m,1H),3.92-3.67(m,5H),3.33-3.25(m,1H),2.59-2.54(m,1H),1.14-1.08(m,1H),0.86-0.78(m,1H),0.65-0.62(m,3H)。
化合物18的质谱数据：[M+H]
+381.2。
本申请包括但不限于以上实施例，凡是在本申请精神的原则下进行的任何等同替代或局部改进，都将视为在本申请的保护范围之内。
Claims (25)
- 一种化合物，所述化合物具有式II所示的结构：
其中R为氮原子的保护基，R 1是开链或环状胺类基团。 - 如权利要求1所述的化合物，其特征在于：式II中，R选自苄基、苄氧基羰基、烯丙氧基羰基。
- 如权利要求1所述的化合物，其特征在于：式II中，所述R 1选自C1-6烷基氨基，C1-6烷氧基氨基，C1-6烷基C1-6烷基双取代氨基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基双取代氨基，C1-6烷氧基C1-6烷基双取代氨基，含氮四元杂环基，含氮五元杂环基，含氮六元杂环基；所述含氮四元杂环基、含氮五元杂环基、含氮六元杂环基上所含的氮原子与式II中的羰基的碳原子连接，且这些杂环基的环上独立地包含或不含氧原子。
- 如权利要求3所述的化合物，其特征在于：所述R 1选自C1-3烷基氨基，C1-3烷氧基氨基，C1-3烷基C1-3烷基双取代氨基，C1-3烷氧基C1-3烷氧基双取代氨基，C1-3烷氧基C1-3烷基双取代氨基，含氮四元杂环基、含氮五元杂环基，含氮六元杂环基；所述含氮四元杂环基、含氮五元杂环基、含氮六元杂环基的环上分别包含1个氧原子，且环上的氧原子与氮原子处于非相邻的位置。
- 如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：式II中，R 1选自吗啉基、1-甲基-1-甲氧基胺基、1-乙基-1-甲氧基胺基、1-甲基-1-乙氧基胺基、1-乙基-1-乙氧基胺基。
- 如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：所述化合物具有如II-a或II-b所述的结构：
式II-a、II-b中，R的定义同前述权利要求。 - 一种如权利要求1-6中任一项权利要求所述化合物的合成方法，其特征在于：包括使化合物I与仲胺化合物反应制备化合物II的步骤，所述仲胺化合物为R 1H或其盐，
式中R、R 1的定义同前述权利要求。 - 根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于：使所述反应在苯并三唑四甲基四氟硼酸和/或二异丙基乙基胺存在下进行。
- 根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于：所述方法包括：(1)获得包含所述化合物I、苯并三唑四甲基四氟硼酸、仲胺化合物以及溶剂的混合体系；(2)将所述混合体系温度控制在0～10℃，滴加二异丙基乙基胺，滴加完毕后，升温至室温，进行反应，所述的化合物I、仲胺化合物、苯并三唑四甲基四氟硼酸以及二异丙基乙基胺的投料摩尔比为1:1:1:1～1:2:2:3。
- 一种化合物，所述化合物具有式III所示的结构：
其中R为氮原子的保护基。 - 如权利要求10所述的化合物，其特征在于：式III中，R选自苄基、苄氧基羰基、烯丙氧基羰基。
- 一种如权利要求10或11所述的化合物的合成方法，其特征在于：包括使权利要求1至6中任一项权利要求所述的化合物II与甲基金属试剂反应制备化合物III的步骤：
式中R、R 1的定义同前述权利要求。 - 一种如权利要求12所述的化合物的合成方法，其特征在于：所述甲基金属试剂选自甲基锂试剂、甲基格氏试剂。
- 一种式IV化合物的合成方法，其特征在于：包括使权利要求10或11所述的化合物III与溴化试剂反应制备化合物IV的步骤，
式中R的定义同前述权利要求。 - 根据权利要求14所述的式IV化合物的合成方法，其特征在于：所述方法还包括采用权利要求12或13所述的合成方法得到化合物III的步骤，和/或，采用权利要求7-9中任一项权利要求所述的合成方法得到化合物II的步骤。
- 一种乌帕替尼的合成方法，其特征在于：包括采用权利要求14或15所述的式IV化合物的合成方法制备得到式IV化合物的步骤。
- 根据权利要求16所述的乌帕替尼的合成方法，其特征在于：所述方法还包括制备化合物VII的步骤，所述制备化合物VII的步骤包括使化合物VI在碱性条件下脱除丙酮并关环得到化合物VII：
所述R 2为氢、氟、氯、溴、碘或C1-20的烃类；R 3为氢、氟、氯、溴、碘或C1-20的烃类；X为溴或碘。 - 根据权利要求17所述的乌帕替尼的合成方法，其特征在于：所述制备化合物VII的步骤还包括使化合物V与2-甲基-3-丁炔-2-醇在过渡金属催化剂催化作用下发生偶联反应生成化合物VI：
所述R 2、R 3的定义同前述权利要求；X为溴或碘。 - 根据权利要求17所述的乌帕替尼的合成方法，其特征在于：所述碱性条件通过加入选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化钠的一种或多种无机碱形成。
- 根据权利要求18所述的乌帕替尼的合成方法，其特征在于：所述过渡金属催化剂选自钯催化剂和铜催化剂。
- 根据权利要求16所述的乌帕替尼的合成方法，其特征在于：所述的合成方法还包括使化合物XII脱去保护基得到化合物XIII的步骤，以及使化 合物XIII、N,N'-羰基二咪唑、2,2,2-三氟乙基胺反应生成化合物XIV的步骤：
上式中，Ts代表4-甲苯磺酰基，R的定义同前。 - 根据权利要求17至21中任一项所述的乌帕替尼的合成方法，其特征在于：所述R 2为氢，R 3为溴；式IV化合物中R为苄氧基羰基。
- 如权利要求1至6、10至11中任一项权利要求所述的化合物用作合成乌帕替尼的中间体的用途。
- 一种化合物VII的合成方法，其特征在于：如权利要求17至21中任一项权利要求所述。
- 一种化合物VI的合成方法，其特征在于：如权利要求18、20以及22中任一项所述。
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