CN113248538A - 一种新的合成瑞德西韦的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的合成瑞德西韦的合成方法。本发明合成方法以D‑核糖作为原料，经氧化、环已酮保护、硅烷化保护、取代、取代、脱保护、偶联、脱保护等一系列反应合成瑞德西韦。本发明同时在后处理操作方面进行了优化，具有反应时间短，产率高，成本低，适合工业化生产等优点。本发明所涉及的瑞德西韦结构为：
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种新的合成瑞德西韦的合成方法与工艺。
背景技术
病毒是一种没有细胞结构的特殊生物，包括DNA病毒、RNA病毒、蛋白质病毒。近年来，RNA病毒比较流行，而且一旦发生，涉及面都比较广。例如上世纪70年代，流行的抗埃博拉(Ebola)病毒以及2003年发生的SARS以及2019年的新型冠状病毒，不仅仅是给人类的生活造成了一定的影响，而且极大的影响了社会的发展与人类的生命安全。瑞德西韦(remdesivir，cas:1809249-37-3)一种核发苷酸合成的单体类似物，作为一种抗RNA病毒的药物从而引起了广大科研人员的兴趣。例如瑞德西韦可以作用于埃博拉(Ebola)病毒靶点蛋白为RdRp蛋白，此蛋白为依赖于RNA的RNA合成酶，但是目前合成瑞德西韦反应规模小，收率偏低，操作也非常复杂，成本也比较高。如文献Journal of Medicinal Chemistry 2017,60,5,1648-1661；报道的合成方法收率低，后处理复杂，制备量小。
发明内容
为了克服现有技术的上述缺陷，本发明首次提供了一种新的合成瑞德西韦的合成方法与工艺，
本发明合成方法以D-核糖作为原料，经氧化、环已酮保护、硅烷化保护、取代、取代、脱保护、偶联、脱保护等一系列反应合成瑞德西韦。本发明同时在后处理操作方面进行了优化，具有反应时间短，产率高(>35％)，成本低，适合工业化生产等优点。本发明所述的瑞德西韦如式J所示，其合成路线如下路线(I) 所示，
本发明所述的一种新的合成瑞德西韦的合成方法与工艺，具体步骤如下：
1)在溶剂中，式A化合物与氧化试剂在缚酸剂的作用下氧化反应，得到式B 化合物；
2)在有机溶剂中，式B化合物在强酸催化剂的作用下上保护反应，得到式C 化合物；
3)在有机溶剂中，式C化合物与硅烷试剂在缚酸剂和催化剂的作用下硅烷化反应，得到式D化合物；
4)在有机溶剂中，式D化合物与卤代杂环试剂在缚酸剂的作用下反应，得到式E化合物；
5)在有机溶剂中，式E化合物在氰基试剂和路易斯酸的作用下反应，得到式 F化合物；
6)在有机溶剂中，式F化合物与脱保护试剂发生反应，得到式G化合物；
7)在有机溶剂中，式G化合物在缚酸剂与偶联剂的作用下，与有机磷试剂发生偶联反应，得到式H化合物；
8)在溶剂中，式H化合物在强酸试剂的作用下脱保护，得到式J化合物。
步骤1)中，所述溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、水中的一种或多种；优选地，为水。
步骤1)中，所述缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、咪唑、三乙胺、DIPEA、吡啶或DBU中的一种；优选地，为碳酸氢钠。
步骤1)中，所述氧化剂为溴、次氯酸钠、氯酸中的一种；优选地，为溴。
步骤1)中，所述式A化合物、缚酸剂、氧化试剂的摩尔比为1∶(1-5)∶(1-5)；优选地，为1∶2.5∶2。
步骤1)中，所述氧化反应的温度为0～100℃；优选地，为20℃。
步骤1)中，所述氧化反应的时间为1-10h；优选地，为1h。
步骤2)中，所述溶剂为环已酮、甲苯、二甲苯中的一种或者多种；优选地，为环已酮。
步骤2)中，所述酸性催化剂为对甲苯磺酸、樟脑磺酸、硫酸中的一种；优选地，为对甲苯磺酸。
步骤2)中，所述式B化合物、酸性催化试剂的摩尔比为1：(0.05-5)。
步骤2)中，所述环已酮保护反应的温度为0～100℃；优选地，为70℃
步骤2)中，所述环已酮保护反应的时间为1-24h；优选地，为12h。
步骤3)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或多种；但不限于上述有机溶剂。
步骤3)中，所述缚酸剂为咪唑、三乙胺、DIPEA、吡啶或DBU中的一种；优选地，为咪唑。
步骤3)中，所述催化剂选自选自DBU、DBN、咪唑、N-甲基咪唑、DMAP、 4-吡咯烷基吡啶中的一种或多种；优选地，为DMAP。
步骤3)中，所述硅烷化试剂为TBSCl、TMSCl、TBDPSCl或者TBSOTf 中的一种；优选地，为TBSCl。
步骤3)中，所述式C化合物、缚酸剂、催化剂、硅烷化试剂的摩尔比为1∶ (1-5)∶(0.05-0.5)∶(1-5)；优选地，为1∶3∶0.1∶2。
步骤3)中，所述硅烷化反应的温度为0～100℃；优选地，为30℃。
步骤3)中，所述硅烷化反应的时间为1-12h；优选地，为10h。
步骤3)中，所述得到式D化合物后还包括后处理过程，其中，所述后处理过程为过滤，回收缚酸剂。所得滤液减压浓缩，脱除的溶剂和少量的TBSCl试剂混合物回收套用。浓缩后残留物加入适量的DCM和水，分液，干燥，二氯甲烷相减压浓缩置换下一步溶剂即可。
本发明步骤3)采用的硅烷化保护方法，简单、高效、条件温和，溶剂充分利用，缚酸剂也可以循环利用，所产生的废液很少，科学环保，优势明显，适用于工业放大；并且避免了现有文献中记载的使用苄氯或苄溴等的刺激性大的物料的不利于工业化的方法，操作困难且成本高昂。
步骤4)中，所述有机溶剂为本领域常用的有机溶剂，优选为四氢呋喃。
步骤4)中，所述缚酸剂为DIPEA、三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、丁基锂、钠氢中的一种或多种；优选地，为丁基锂和钠氢。
步骤4)中，所述反应的时间为1-8h，优选地，为6小时。
步骤4)中，所述反应的温度为-80-50℃，优选地，为-70℃。
步骤4)中，所述式D化合物、卤代杂环试剂、缚酸剂的摩尔比为1∶(1-5)∶ (1-5)；优选地，为1∶1.1∶(2∶3)。
步骤5)中，所述有机溶剂为ACN、THF、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种；优选地，为二氯甲烷。
步骤5)中，所述路易酸试剂，选自三氟化硼乙醚、三氟化硼乙腈、三氟化硼四氢呋喃、三氟甲磺酸三甲基硅酯中的一种或几种；优选地，为三氟甲磺酸三甲基硅酯。
步骤5)中，所述氰基试剂为TMSCN。
步骤5)中，所述反应的时间为2-10；优选地，为4小时。
步骤5)中，所述反应的温度为-20-50℃；优选地，为0～5℃。
步骤5)中，所述式E化合物、路易酸试剂和氰基试剂的摩尔比为1∶(2-5)∶ (2-10)；优选地，为1∶5∶6。
步骤6)中，所述有机溶剂为THF、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种；优选地，为二氯甲烷。
步骤6)中，所述脱保护试剂为TBAF；
步骤6)中，所述脱保护反应的温度为0-100℃，优选地，为30℃。
步骤6)中，所述脱保护反应的时间为2～16小时；优选地，为12小时。
步骤6)中，所述式F化合物与脱保护试剂的摩尔比为1∶(1-5)；优选地，为1∶5。
步骤6)中，所述得到式G化合物后还包括后处理过程，其中，所述后处理过程为减压浓缩，脱除的溶剂回收套用，得到的浓缩物加入适量的MTBE和饱和氯化钠水溶液，搅拌合适的时间后分液，得到的MTBE相干燥，减压浓缩干，加入下一步溶剂，备用即可。
步骤7)中，所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或几种；优选地，为乙腈。
步骤7)中，所述偶联试剂为氯化镁。
步骤7)中，所述缚酸剂为DIPEA、三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶中的一种或多种；优选地，为DIPEA。
步骤7)中，所述偶联反应的温度为20-80℃；优选地，为40-60℃。
步骤7)中，所述偶联反应的时间为4-8h；优选地，为6h。
步骤7)中，所述式G化合物、偶联试剂、缚酸剂和有机磷试剂的摩尔比为 1∶(1-5)∶(1-5)∶(1-5)；优选地，1∶1∶2.5∶1.2。
步骤7)中，所述得到式H化合物后还包括后处理过程，其中，所述后处理过程为加入少量的甲醇淬灭，减压浓缩，得到的浓缩物柱层析即可得到纯的式H 化合物。
步骤8)中，所述溶剂为二氯甲烷和水的混合溶剂、1,2-二氯乙烷和水的混合溶剂、甲醇和水的混合溶剂中的一种；优选地，为二氯甲烷和水的混合溶剂。
步骤8)中，所述强酸试剂为三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸中的一种；优选地，为三氟乙酸。
步骤8)中，脱保护反应的温度为20-60℃；优选地，为30℃。
步骤8)中，所述脱保护反应的时间为1-24h；优选地，为12h。
步骤8)中，所述式H化合物、强酸试剂的摩尔比为1∶(1-5)；优选地，为 1∶3。
本发明区别于现有技术或最主要的创新点为：1、步骤三采用硅烷化保护方法，与现有苄基保护方法相比有显著的优势：(1)采用硅烷化保护，避免了诸如苄氯或苄溴这类刺激性大的物料使用：科学环保，且反应条件温和；(2)采用硅烷化保护，操作简单、高效，溶剂充分利用，缚酸剂也可以循环利用，所产生的废液很少，节约了成本。2、步骤六采用TBAF脱保护基的方法，相比文献采用三氯化硼溶液脱苄基的方法具有明显的优势，原料成本低，高效、操作简单、处理时间短，生产成本也低，利于工业化。
在一具体实施方式中，所述含有式(J)的瑞德西韦工业化合成路线如下所示：
本发明还提出了瑞德西韦，其结构如下J所示：
本发明的有益效果在于，本发明反应时间短，操作简单，废水量少，收率高，适用于工业化规模生产。最重要的是采用硅烷化保护，条件温和，有利于经济环保，提高产品的收率，降低生产成本，同时避免了三氯化硼脱苄基的合成，高效、操作简单、利于工业化。
说明书中用到简称对应全称对应表
| Entry | 缩写 | 全称 |
| 1 | DCM | 二氯甲烷 |
| 2 | THF | 四氢呋喃 |
| 3 | ACN | 乙腈 |
| 4 | TBSCl | 叔丁基二甲基氯硅烷 |
| 5 | TMSCl | 三甲基氯硅烷 |
| 6 | TBDPSCl | 叔丁基二苯基氯硅烷 |
| 7 | DIPEA | N,N-二异丙基乙胺 |
| 8 | DMAP | 4-二甲氨基吡啶 |
| 9 | DBU | 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯 |
| 10 | DBN | 1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯 |
| 11 | TBSOTf | 叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯 |
| 12 | TMSCN | 三甲基氰硅烷 |
| 13 | TBAF | 四丁基氟化铵 |
| 14 | MTBE | 甲基叔丁基醚 |
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
化合物B的合成：
向接有尾气吸收装置的100L反应釜中，加入水(45L)，D-核糖(9kg，60mol) 和碳酸氢钠(12.6kg，150mol)，20℃下滴加溴(19.2kg，120mol)，滴完后20℃反应1h，HPLC检测原料反应完全。
降温到0℃加入亚硫酸钠淬灭反应，即可进行下一步。
实施例2
化合物C的合成：
向上述反应液中加入对甲苯磺酸(催化量)，环已酮(40L)，升温到70℃反应 12h，HPLC检测原料反应完全。
浓缩干，加入乙酸乙酯，碳酸氢钠洗涤，再用饱和氯化钠洗涤，有机相浓缩干，得产品化合物C(13kg)，两步收率95％
实施例3
化合物D的合成：
氮气保护下，于100L反应釜中，加入C(13kg，57mol)、咪唑(11.6kg， 171mol)、DMAP(催化剂)和二氯甲烷(65L)，30℃下滴加TBSCl(17.2kg， 114mol)，滴完后30℃反应10h，HPLC检测原料反应完全。
过滤，滤饼回收。滤液浓缩，浓缩出的二氯甲烷和TBSCl混合溶剂回收套用。浓缩得到的淡黄色固体加入40L二氯甲烷和20L水搅拌0.5h，分液，有机相干燥后浓缩干，四氢呋喃带一次浓缩干得粗品D约20kg淡黄色固体(理论量为19.5kg，含少量溶剂)，收率100％，再加入四氢呋喃直接投下一步。此步骤投料方法简单，方便。后处理过程中，催化剂和溶剂等都可以回收利用，相比于现有文献中记载的方法，本发明优势明显，非常适合于工业化生产。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 0.10(s,6H)0.91(s,9H)1.74 -1.51(m,10H)3.97(dd,J＝15.35,6.58Hz,2H)4.54-4.47(m,1H)4.80(s,2H)。
实施例4
化合物E的合成：
氮气保护下，向500L反应釜中，加入卤代杂环试剂(16.3kg，62.7mol)，THF (30L)，1，2-双(氯二甲基硅基)乙烷(13.5kg，62.7mol)，搅拌30min，然后再分批加入钠氢(4.6kg，114mol)，搅拌60min，体系降温到-70℃，再滴加正丁基锂(68L，171mol)，滴毕保温反应1h，然后在-70℃下再滴加(D)的THF(30L) 溶液，滴毕保温反应6h。HPLC检测原料反应完全。
将体系倒入到柠檬酸的水溶液中淬灭反应，在加入EA淬取，合并有机相，饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品E，快速柱层析得纯品E(19kg)，收率为70％。
实施例5
化合物F的合成：
氮气保护下，向500L反应釜中，加入化合物E(19kg，39.9mol)，二氯甲烷(95L)，降温至0℃，滴加TMSOTf(44.3kg，199mol)，搅拌0.5h后再滴加TMSCN (23.7kg，239mol)，搅拌4h。HPLC检测原料反应完全。
加入饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分液，加入DCM萃取出化合物F，回收套用。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品F，快速柱层析得纯品F(17.4kg)。收率为90％。
实施例6
化合物G的合成：
氮气保护下，向500L反应釜中，加入化合物F(17.4kg，35.9mol)和二氯甲烷(85L)，30℃下加入TBAF(46.9kg，179mol)，加完继续保温反应12h，HPLC 检测原料反应完全。
减压蒸掉溶剂，加入MTBE和饱和氯化钠水溶液搅拌，分液，无水硫酸钠干燥，浓缩干得粗品G约14kg(理论量为13.3kg，含少量溶剂)，直接投下一步，收率为100％。
实施例7
化合物H的合成：
氮气保护下，向500L反应釜中，加入G(13.3kg，35.9mol)，有机磷试剂 (19.4kg，43.1mol)，氯化镁(3.4kg，35.9mol)和ACN(65L)。60℃下滴加DIPEA (11.6kg，89.7mol)，室温下反应，HPLC检测原料反应完全。
降至0℃，滴加甲醇，浓缩出溶剂得粗品H。粗品快速柱层析得纯品 H(17.1kg)，收率为70％。
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实施例8
化合物J的合成：
氮气保护下，向500L反应釜中，加入H(17.1kg，25.1mol)，二氯甲烷(85L) 和水(51L)，室温下滴加三氟乙酸(8.6kg，75.4mol)，室温下反应，HPLC检测原料反应完全。
静置，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩出溶剂得粗品J。粗品快速柱层析得纯品 J(12.1kg)，收率为80％。
1H-NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 0.85(t,J＝7.4Hz,6H)1.35–1.27(m,8H)1.49–1.41(m,1H)3.96–3.85(m,2H)4.02(dd,J＝10.9,5.8Hz,1H) 4.17(t,J＝5.6Hz,1H)4.28(ddd,J＝10.3,5.9,4.2Hz,1H)4.43–4.34(m,2H)4.79 (d,J＝5.4Hz,1H)6.87(d,J＝4.6Hz,1H)6.91(d,J＝4.6Hz,1H)7.21–7.12(m, 3H)7.33–7.26(m,2H)7.86(s,1H)。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (15)
1.一种新的合成瑞德西韦的合成方法与工艺，其特征在于，所述瑞德西韦如式J所示，所述式J化合物的合成路线如下路线(I)所示，
具体步骤如下：
1)在溶剂中，式A化合物与氧化试剂在缚酸剂的作用下氧化反应，得到式B化合物；
2)在有机溶剂中，式B化合物在强酸催化剂的作用下上保护反应，得到式C化合物；
3)在有机溶剂中，式C化合物与硅烷试剂在缚酸剂和催化剂的作用下硅烷化反应，得到式D化合物；
4)在有机溶剂中，式D化合物与卤代杂环试剂在缚酸剂的作用下反应，得到式E化合物；
5)在有机溶剂中，式E化合物在氰基试剂和路易斯酸的作用下反应，得到式F化合物；
6)在有机溶剂中，式F化合物与脱保护试剂发生反应，得到式G化合物；
7)在溶剂中，式G化合物在缚酸剂与偶联剂的作用下，与有机磷试剂发生偶联反应，得到式H化合物；
8)在溶剂中，式H化合物在强酸试剂的作用下脱保护，得到式J化合物。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、水中的一种或多种；和/或，所述缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、咪唑、三乙胺、DIPEA、吡啶或DBU中的一种；和/或，所述氧化剂为溴、次氯酸钠、氯酸中的一种；和/或，所述式A化合物、缚酸剂、氧化试剂的摩尔比为1：(1-5)：(1-5)。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述氧化反应的温度为0～100℃；所述氧化反应的时间为1-10h。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述溶剂为环已酮；和/或，所述酸性催化剂为对甲苯磺酸、樟脑磺酸、硫酸中的一种；和/或，所述式B化合物、酸性催化试剂的摩尔比为1：(0.05-5)。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述环已酮保护反应的温度为0～100℃；所述环已酮保护反应的时间为1-24h。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述缚酸剂为咪唑、三乙胺、DIPEA、吡啶或DBU中的一种；所述催化剂选自DBU、DBN、咪唑、N-甲基咪唑、DMAP、4-吡咯烷基吡啶中的一种或多种；所述硅烷化试剂为TBSCl、TMSCl、TBDPSCl或者TBSOTf中的一种；和/或，所述式C化合物、缚酸剂、催化剂、硅烷化试剂的摩尔比为1：(1-5)：(0.05-0.5)：(1-5)。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述硅烷化反应的温度为0～100℃；所述硅烷化反应的时间为1-12h。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤4)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或多种；所述缚酸剂为DIPEA、三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、丁基锂、钠氢中的一种或多种。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤4)中，所述式D化合物、卤代杂环试剂、缚酸剂的摩尔比为1：(1-5)：(1-5)。
11.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤5)中，所述有机溶剂为ACN、THF、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种；所述路易酸试剂，选自三氟化硼乙醚、三氟化硼乙腈、三氟化硼四氢呋喃、三氟甲磺酸三甲基硅酯中的一种或几种；所述氰基试剂为TMSCN；和/或，所述式E化合物、路易酸试剂和氰基试剂的摩尔比为1：(2-5)：(2-10)。
12.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤6)中，所述有机溶剂为THF、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种；所述脱保护试剂为TBAF；所述脱保护反应的温度为0-100℃；所述式F化合物与脱保护试剂的摩尔比为1：(1-5)。
13.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤7)中，所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或几种；和/或，所述偶联试剂为氯化镁；和/或，所述缚酸剂为DIPEA、三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶中的一种或多种；和/或，所述偶联反应的温度为20-80℃；和/或，所述式G化合物、偶联试剂、缚酸剂和有机磷试剂的摩尔比为1：(1-5)：(1-5)：(1-5)。
14.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤8)中，所述溶剂为二氯甲烷和水的混合溶剂、1,2-二氯乙烷和水的混合溶剂、甲醇和水的混合溶剂中的一种；和/或，所述强酸试剂为三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸中的一种；和/或，所述脱保护反应的温度为20-60℃；和/或，所述脱保护反应的时间为1-24h；和/或，所述式H化合物、强酸试剂的摩尔比为1：(1-5)。
15.瑞德西韦，其特征在于，其结构如式J所示，
其中，卤代杂环试剂结构如K所示：
R为Cl或者Br或者I；
有机磷试剂结构如L所示：
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