CN109071454A - 磺酰脲和相关化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和前药：式(I)其中Q选自O、S和Se；J是S或Se；W1和W2，当存在时，独立地选自N和C；R1和R2独立地选自由以下组成的组：氢、C1‑C12烷基、C2‑C12烯基、C2‑C12炔基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基、环烯基、氨基、酰氨基、烷硫基、酰基、芳基烷基和酰基酰氨基，其全部可被任选地取代；并且其中W1和W2中的至少一个存在并且是氮原子，并且当R1或R2是环状时，则相应的W1或W2可形成环结构的一部分。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，使用此类化合物的治疗方法，特别是与NLRP3炎性体介导的病症相关的治疗方法，以及相关的诊断用途。

Description

磺酰脲和相关化合物及其用途
技术领域
本发明涉及疾病的医学治疗和诊断领域。更具体地，本发明涉及新型磺酰脲和相关化合物及其在治疗或鉴定对NLRP3的抑制或NLRP3或炎症过程的相关组分的活化的抑制有响应的疾病或病症中的用途。
背景技术
本文对背景技术的任何提及不应被解释为承认这种技术在澳大利亚或其他地方构成公知常识。
NOD样受体(NLR)家族，含有吡啶结构域的蛋白3(NLRP3)炎性体是炎症过程的组分，并且其异常活化在遗传性病症诸如隐热蛋白(cryopyrin)相关的周期性综合征(CAPS)和复杂疾病诸如多发性硬化症、2型糖尿病、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化中是致病的。
NLRP3是细胞内信号传导分子，其感测许多病原体起源的、环境和宿主起源的因子。活化后，NLRP3与含胱天蛋白酶活化和募集结构域(ASC)的凋亡相关斑点样蛋白结合。ASC然后聚合形成称为ASC斑点的大聚集体。聚合的ASC又与半胱氨酸蛋白酶胱天蛋白酶-1相互作用形成称为炎性体的复合物。这导致胱天蛋白酶-1的活化，其将促炎细胞因子IL-1β和IL-18切割成其活性形式并介导一种称为细胞焦亡(pyroptosis)的炎性细胞死亡。ASC斑点还可以募集和活化胱天蛋白酶-8，后者可以处理pro-IL-1β和pro-IL-18并引发凋亡细胞死亡。
胱天蛋白酶-1将pro-IL-1β和pro-IL-18切割成它们的从细胞分泌的活性形式。活性胱天蛋白酶-1也切割gasdermin-D以触发细胞焦亡。通过其对焦亡细胞死亡途径的控制，胱天蛋白酶-1还介导警报素分子诸如IL-33和高迁移率族蛋白1(HMGB1)的释放。胱天蛋白酶-1还切割细胞内IL-1R2，导致其降解并允许IL-1α释放。在人细胞中，胱天蛋白酶-1还可控制IL-37的加工和分泌。许多其他半胱天冬酶-1底物诸如细胞骨架和糖酵解途径的组分可促成胱天蛋白酶-1依赖性炎症。
NLRP3依赖性ASC斑点被释放到细胞外环境中，在所述细胞外环境中它们可以活化胱天蛋白酶-1，诱导胱天蛋白酶-1底物的加工并传播炎症。
源自NLRP3炎性体活化的活性细胞因子是炎症的重要驱动因子并且与其他细胞因子途径相互作用以形成对感染和损伤的免疫应答。例如，IL-1β信号传导诱导促炎细胞因子IL-6和TNF的分泌。IL-1β和IL-18与IL-23协同诱导记忆CD4Th17细胞和γδT细胞在没有T细胞受体结合的情况下产生IL-17。IL-18和IL-12也协同诱导从记忆T细胞和驱动Th1应答的NK细胞产生IFN-γ。
其他细胞内模式识别受体(PRR)也能够形成炎性体。这些包括其他NLR家族成员诸如NLRP1和NLRC4，以及非NLR PRR诸如黑素瘤2(AIM2)中不存在的双链DNA(dsDNA)传感器和干扰素、γ诱导蛋白16(IFI16)。NLRP3依赖性IL-1β加工也可通过胱天蛋白酶-11下游的间接非经典途径活化。
遗传性CAPS疾病穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎症综合征和新生儿发病多系统炎性疾病是由NLRP3中的功能获得性突变引起的，因此将NLRP3定义为炎症过程的关键组分。NLRP3还涉及许多复杂疾病(特别地包括代谢病症诸如2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖和痛风)的发病机理。
NLRP3在中枢神经系统疾病中的作用正在形成，并且还显示肺疾病受NLRP3影响。此外，NLRP3在肝病、肾病和衰老的发展中起作用。许多这些关联是使用Nlrp3-/-小鼠定义的，但也有人对这些疾病中NLRP3的特异性活化提出见解。在2型糖尿病中，胰岛淀粉样蛋白多肽在胰腺中的沉积活化NLRP3和IL-1β信号传导，导致细胞死亡和炎症。
已显示几种小分子抑制NLRP3炎性体。响应于NLRP3而非NLRC4或NLRP1的活化，格列本脲抑制微摩尔浓度下的IL-1β产生。其他先前表征的NLRP3抑制剂包括小白菊内酯、3,4-亚甲二氧基-β-硝基苯乙烯和二甲基亚砜(DMSO)，尽管这些剂具有有限的效力并且是非特异性的。
NLRP3相关疾病的当前治疗包括靶向IL-1的生物制剂。这些是重组IL-1受体拮抗剂阿那白滞素、中和IL-1β抗体卡那奴单抗和可溶性诱饵IL-1受体利纳西普(rilonacept)。已经证明这些方法在CAPS的治疗中是成功的，并且这些生物制剂已被用于其他IL-1β相关疾病的临床试验中。
某些含二芳基磺酰脲的化合物已被鉴定为细胞因子释放抑制药物(CRID)(Perregaux等；J.Pharmacol.Exp.Ther.299,187-197,2001)。CRID是一类含有二芳基磺酰脲的化合物，其抑制IL-1β的翻译后加工。IL-1β的翻译后加工伴随着胱天蛋白酶-1的活化和细胞死亡。CRID阻止活化的单核细胞，使得胱天蛋白酶-1保持无活性并且保持质膜潜伏期。
还公开了某些含磺酰脲的化合物作为NLRP3的抑制剂(Baldwin等，J.Med.Chem.,59(5),1691-1710,2016)。
需要提供具有改善的药理学和/或生理学和/或物理化学性质的化合物和/或提供已知化合物的有用替代物的化合物。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
其中，Q选自O、S和Se；
J是S或Se；
W1和W2，当存在时，独立地选自N和C；
R1和R2独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基、环烯基、氨基、酰氨基、烷硫基、酰基、芳基烷基和酰基酰氨基，其全部可被任选地取代；以及
其中W1和W2中的至少一个存在并且是氮原子，并且当R1或者R2为环状时，则相应的W1或W2可形成环结构的一部分。
根据本发明的第二方面，提供了药物组合物，其包含第一方面的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，和药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
本发明的第三方面在于治疗或预防疾病、病症或病况的方法，包括施用有效量的第一方面的化合物或其药学上有效的盐、溶剂合物或前药，或第二方面的药物组合物，从而治疗或预防疾病、病症或病况。
本发明的第四方面提供了第一方面的化合物，或其药学上有效的盐、溶剂合物或前药，或第二方面的药物组合物，用于治疗或预防疾病、病症或病况。
本发明的第五方面提供了第一方面的化合物或其药学上有效的盐、溶剂合物或前药在制造用于治疗或预防疾病、病症或病况的药剂中的用途。
在一个实施方案中，所述疾病、病症或病况对NLRP3炎性体的活化的抑制有响应。
在上述方面的特定非限制性实施方案中，所述疾病、病症或病况是免疫系统、心血管系统、内分泌系统、胃肠道、肾系统、呼吸系统、中枢神经系统的疾病、病症或病况，是癌症或其他恶性肿瘤和/或由病原体引起或与病原体相关。
在本发明的第六方面，提供了诊断哺乳动物疾病、病症或病况的方法，包括向哺乳动物或从哺乳动物获得的生物样品施用第一方面的标记化合物或其药学上有效的盐、溶剂合物或前药，以便于诊断哺乳动物的疾病、病症或病况的步骤。
本发明的第七方面在于调节生物靶标活性的方法，其包括将生物靶标暴露于第一方面的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
生物靶标可选自由以下组成的组：NLRP3炎性体、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-33和Th17细胞。
以上各个部分中提到的本发明的各种特征和实施方案适当时适用于其他部分，比照适用。因此，适当时可将在一个部分中指定的特征可以与其他部分中指定的特征组合。
根据以下详细描述，本发明的更多特征和有利方面将变得明显。
附图说明
为了使本发明易于理解并付诸实践，现在将参考附图以举例的方式描述优选实施方案，其中：
图1是一系列等温滴定量热法(ITC)，其显示a)对照实验：Ca2+结合EDTA(左上)和Cu2+结合EDTA(左下)，以及b)显示MCC950(钠盐)与Ca2+(右上)没有结合，但与Cu2+(右下)显著结合的数据。
具体实施方式
本发明至少部分地基于以下发现来预测：某些磺酰脲和相关化合物具有有利的性质并且在抑制NLRP3炎性体的活化和/或抑制IL-1β和/或IL-17和/或IL-18和/或IL-1α和/或IL-37和/或IL-33中显示出有用的活性以及干扰或调节T辅助细胞诸如Th17的活性。具体地，本发明的化合物可用于治疗其中炎症过程或NLRP3炎性体和/或IL-1β和/或IL-17和/或IL-18和/或IL-1α和/或IL-37和/或IL-33和/或Th17细胞起作用的广泛的病症。
来自人CAPS患者和CAPS小鼠模型的证据使本发明人相信NLRP3抑制将是优于IL-1生物制剂的治疗，因为抑制所有NLRP3-依赖性过程将比抑制单个NLRP3-依赖性过程(诸如IL-1信号传导)更有效。
具有CAPS的个体显示出IL-1β和IL-18的分泌失调，并且用抗IL-1生物制剂治疗的CAPS患者具有残留疾病。IL-1生物制剂不能预防诸如骨过度生长和关节畸形的症状。另外，使用IL-1生物制剂难以控制涉及中枢神经系统的症状，诸如听力损失，所述IL-1生物制剂似乎很难穿透中枢神经系统。CAPS小鼠模型中的研究表明，单独的IL-1信号传导或IL-18的缺乏不足以阻断全身性炎症，特别是在老年动物中。在严重的CAPS模型中，只有完全丧失的胱天蛋白酶-1信号传导才能完全挽救了这种疾病。
含磺酰脲的化合物(诸如第一方面的那些化合物)对NLRP3的特异性抑制可以阻断NLRP3下游的所有过程，包括ASC斑点形成和胱天蛋白酶-8和胱天蛋白酶-1活化。因此，NLRP3抑制将阻断所有胱天蛋白酶-1依赖性过程诸如IL-1β、IL-18和IL-37加工和分泌、gasdermin D裂解、细胞焦亡以及IL-1α、IL-33和HMGB的释放。此外，ASC斑点的NLRP3依赖性细胞外释放将被阻断，并且胱天蛋白酶-8依赖性pro-IL-1β和pro-IL-18裂解以及凋亡细胞死亡将被防止。因此，第一方面的化合物对NLRP3的特异性抑制将防止多种下游炎症信号，因此应当证明作为抗炎疗法比单独的IL-1阻断更有效。
抗IL-1生物制剂阻断源自NLRP3非依赖性来源的IL-1，诸如由其他炎性体(例如，NLRC4、NLRP1、NLRP6、AIM2)产生的IL-1，以及由后者途径产生的IL-1对于宿主防御病原体可以是很重要的。例如，接受IL-1/IL-1R拮抗剂的患者表现出上呼吸道感染的发生率增加。因此，与抗IL-1生物制剂相比，本发明化合物对NLRP3的特异性抑制可以发挥较少的广义免疫抑制。
由NLRP3/胱天蛋白酶-1轴产生的IL-1β和IL-18在驱动CD4Th17细胞和γδT细胞产生IL-17中起关键作用。IL-1β和IL-18与IL-23协同诱导记忆CD4Th17细胞和γδT细胞在没有TCR结合的情况下产生IL-17。IL-1驱动的IL-17还涉及银屑病、I型糖尿病、类风湿性关节炎、2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风以及最近地哮喘。
实质上，已经显示这些疾病中的每一种都涉及组织巨噬细胞、树突细胞或脑小神经胶质细胞的活化，这由在细胞外积累的代谢物的受抑制的吞噬作用驱动。NLRP3感知这种吞噬事件，导致IL-1释放，触发炎症以清除攻击性的物质。如果这个过程变成慢性或过度活化会导致疾病，这就解释了为什么这么多疾病已被证明涉及NLRP3。因此，用于阻止NLRP3活化的抑制剂可用于IL-17驱动的和IL-1驱动的疾病。
在本说明书中，术语‘包含(comprises/comprising)’、‘包括(includes/including)’或类似术语意在表示非排他性的包括，以使得包括一系列要素的方法或组合物并非仅包括这些要素，而是可能也包括未列出的其他要素。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域中的普通技术人员通常理解的相同的含义。
如本文中所用，术语“药学上可接受的盐”是指对全身或局部施用在毒理学上安全的盐，诸如由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。药学上可接受的盐可选自包括以下的组：碱和碱土金属、铵、铝、铁、葡糖胺、氯化物、硫酸盐、磺酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、苹果酸盐、马来酸盐、萘磺酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、对苯二甲酸盐、棕榈酸盐、哌嗪、果胶酸盐和S-甲基甲硫氨酸盐等。
术语“烷基”是指直链或支链烷基取代基，其含有例如1至约12个碳原子，优选1至约9个碳原子，更优选1至约6个碳原子，甚至更优选1至约4个碳原子，更优选1至2个碳原子。烷基的实例可选自由以下组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、庚基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。所涉及的碳的数目涉及碳主链和碳支链，但不包括属于任何取代基的碳原子，例如从主碳链分支的烷氧基取代基的碳原子。取代的烷基包括被选自由以下组成的组的一个或多个部分取代的烷基：卤基(例如，Cl、F、Br和I)；卤代烷基(例如，CF3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3或CF2CF3)；羟基；氨基；羧酸根；甲酰胺基；烷氨基；芳氨基；烷氧基；芳氧基；硝基；叠氮基；氰基；硫代；磺酸；硫酸盐；膦酸；磷酸根；和膦酸根以及在“任选地取代的”定义下描述的那些。“亚烷基”基团类似地定义为二价烷基。
术语“烯基”是指不饱和的直链或支链烃基，具有2至12个碳原子，优选2至9个碳原子，更优选2至6个碳原子，并且具有至少一个碳-碳双键。适当时，烯基可具有指定数目的碳原子，例如C2-C6烯基，其包括具有以直链或支链排列的2、3、4、5或6个碳原子的烯基。所涉及的碳数与碳主链和碳支链相关，但不包括属于任何取代基的碳原子。烯基的实例可选自乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲-和叔-丁烯基、戊烯基、己烯基、七-1,3-二烯基、六-1,3-二烯基、壬-1,3,5-三烯基等。取代的烯基包括被选自由以下组成的组的一个或多个部分取代的烯基：卤基(例如，Cl、F、Br和I)；卤代烷基(例如，CF3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3或CF2CF3)；羟基；氨基；羧酸根；甲酰胺基；烷氨基；芳氨基；烷氧基；芳氧基；硝基；叠氮基；氰基；硫代；磺酸；硫酸根；膦酸；磷酸根；和膦酸根以及在“任选地取代的”定义下描述的那些“亚烯基”基团类似地定义为二价烯基。
术语“炔基”是指不饱和的直链或支链烃基，具有2至12个碳原子，优选2至9个碳原子，更优选2至6个碳原子，并且具有至少一个碳-碳三键。适当时，炔基可具有指定数目的碳原子，例如C2-C6炔基，其包括具有以直链或支链排列的2、3、4、5或6个碳原子的炔基基团。所涉及的碳数与碳主链和碳支链相关，但不包括属于任何取代基的碳原子。炔基的实例可以选自由以下组成的组：乙炔基、炔丙基、丁-1-炔基、丁-2-炔基等。取代的炔基包括被选自由以下组成的组的一个或多个部分取代的炔基：卤基(例如，Cl、F、Br和I)；卤代烷基(例如，CF3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3或CF2CF3)；羟基；氨基；羧酸根；甲酰胺基；烷氨基；芳氨基；烷氧基；芳氧基；硝基；叠氮基；氰基；硫代；磺酸；硫酸根；膦酸；磷酸根；和膦酸根以及在“任选地取代的”定义下描述的那些。“亚炔基”基团类似地定义为二价炔基。
如本文所用，术语“烷氧基”是指通过氧原子连接的直链或支链烷基(即，-O-烷基)，其中烷基如上所定义。在特定实施方案中，烷氧基是指包含1至10个碳原子(“C1-10烷氧基”)的氧连接的基团。在另外的实施方案中，烷氧基是指包含1至8个碳原子(“C1-8烷氧基”)、1至6个碳原子(“C1-6烷氧基”)、1至4个碳原子(“C1-4”烷氧基“)或1-3个碳原子(”C1-3烷氧基“)的氧连接的基团。
术语“环烷基”和“环烯基”是指饱和和不饱和的单环、双环或三环碳基团。适当时，环烷基或环烯基可具有指定数目的碳原子，例如C3-C6环烷基或环烯基在其范围内包括具有3、4、5或6个碳原子的碳环基团。环烷基和环烯基的实例可选自由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基等。取代的环烷基或环烯基包括利用选自由以下组成的组的一个或多个部分的取代：卤基(例如，Cl、F、Br和I)；卤代烷基(例如，CF3、2-Br-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3或CF2CF3)；羟基；氨基；羧酸根；甲酰胺基；烷氨基；芳氨基；烷氧基；芳氧基；硝基；叠氮基；氰基；硫代；磺酸；硫酸根；膦酸；磷酸根；和膦酸根以及在“任选地取代的”定义下描述的那些。
如本文中所用，术语“烷硫基”是指具有一个烷基取代基的硫代基团(即，-S-烷基)，其中烷基如上所定义。
如本文中所用，术语“氨基”是指由结构NR23表示的部分，包括被烷基取代的伯胺以及仲胺和叔胺(即，烷氨基)。因此，R23例如，可以表示两个氢原子、两个烷基部分，或一个氢原子和一个烷基部分。
术语“芳基”是指在每个环中最多8个成员的单环、双环、三环或其他多环碳环，其中至少一个环是由Hückel 4n+2规则所定义的芳族环。该术语包括含有饱和碳环或杂芳基或杂环基的多环体系，只要至少一个环是芳基，如上所述。“亚芳基”基团类似地定义为二价芳基。
如本文中所用，术语“芳烷基”和“芳基烷基”是指通过如上定义的亚烷基与分子连接的如上定义的芳基。
出于本发明的目的，其中基团的组合被称为一个部分，例如，芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、烷基芳基、烯基芳基或炔基芳基，最后提到的基团包含该部分通过其连接至分子的其余部分的原子。芳基烷基的典型实例是苄基。
术语“杂芳基”是指含有一个或多个(特别是一至四个)非碳环原子(特别是N、O或S)或其组合的芳基。杂芳基可以在一个或多个碳或氮原子上被任选地取代。杂芳基环也可以与一个或多个环状烃、杂环、芳基或杂芳基环稠合。杂芳基包括但不限于具有一个杂原子的5元杂芳基(例如，噻吩、吡咯、呋喃)；在1,2或1,3位具有两个杂原子的5元杂芳基(例如，噁唑、吡唑、咪唑、噻唑、嘌呤)；具有三个杂原子的5元杂芳基(例如，三唑、噻二唑)；具有四个杂原子的5元杂芳基(例如，四唑)；具有一个杂原子的6元杂芳基(例如，吡啶、喹啉、异喹啉、菲、5,6-环庚烯吡啶)；具有两个杂原子的6元杂芳基(例如，哒嗪、噌啉、酞嗪、吡嗪、嘧啶、喹唑啉)；具有三个杂原子的6元杂芳基(例如，1,3,5-三嗪)；和具有四个杂原子的6元杂芳基。“取代的杂芳基”是指具有一个或多个基团作为取代基的杂芳基，包括在“任选地取代的”下定义的那些。“杂亚芳基”基团类似地定义为二价杂芳基。
如本文中所用，“杂环基”是指在环中具有3至8个原子，优选在环中具有5至8个原子的非芳族环，并且在那些原子中1至4是杂原子(特别是N、O或S)。杂环也可以与一个或多个环状烃、杂环、芳基或杂芳基环稠合。杂环包括部分和完全饱和的杂环基团。杂环系统可以通过任何数量的基团的碳原子或杂原子与另一部分连接，并且可以是饱和的和不饱和的。杂环基团的非限制性实例包括C4-C6硒环、吡咯烷基、吡咯啉基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑啉基、二硫杂环戊二烯基、氧杂硫杂环戊烯基、二噁烷基、二噁英基、噁嗪基、氮杂环庚三烯基、二氮杂基、硫氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂基、咪唑啉基、硫代吗啉基等。
如本文中所用，术语“酰基”是指C(O)R19，其中R19是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基。
如本文中所用，术语“卤代”是指氟、氯、溴和碘基团。类似地，如本文中所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
关于取代基的“任选地取代的”是指任选被一个或多个部分取代的取代基团，例如选自由以下组成的组的那些取代基团：任选地取代的C1-10烷基(例如，任选地取代的C1-6烷基)；任选地取代的C3-6环烷基(例如，任选地取代的环丙基)，任选地取代的羟基烷基；任选地取代的C1-10烷氧基(例如，任选地取代的C1-6烷氧基)；任选地取代的C2-10烯基；任选地取代的C2-10炔基；任选地取代的C6-12芳基；芳氧基；任选地取代的杂芳基；任选地取代的杂环基；卤基(例如，Cl、F、Br和I)；羟基；卤代烷基(例如，CF3、2-Br-乙基、CH2F、CH2CF3和CF2CF3)；氨基(例如，NH2、NR24H、和NR24R25)；烷基氨基；芳基氨基；酰基；酰氨基；CN；NO2；N3；CH2OH；CONH2；CONR24R25；CO2R24；CH2OR24；NHCOR24；NHCO2R24；C1-3烷硫基；硫酸根；磺酸；磺酸酯诸如烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基；膦酸；磷酸根；膦酸根；单-、二-或三磷酸酯；三苯甲基或单甲氧基三苯甲基；R24SO；R24SO2；CF3S；和CF3SO2；三烷基甲硅烷基诸如二甲基-叔丁基甲硅烷基或二苯基甲基甲硅烷基；和R24和R25各自独立地选自H或任选地取代的C1-10烷基、C1-6烷基或C1-4烷基。任选的取代基还包括与母体部分稠合的环状结构，诸如环状烃(例如环烷基、环烯基)、杂环、芳基和杂芳基环。
每当指示结构(例如，C1-C12、C1-C10、C1-C9、C1-C6、C1-C4，或C2-C20、C2-C12、C2-C10、C2-C9、C2-C8、C2-C6、C2-C4烷基、烯基等)中的原子数量的范围时，特别考虑的是，还可使用落入所示范围内的碳原子的任何子范围或单个数目。因此，例如，如用于本文引用的任何化学基团(例如，烷基等)的一系列1-12个碳原子(例如，C1-C12)、1-9个碳原子(例如，C1-C9)、1-6个碳原子(例如，C1-C6)、1-4个碳原子(例如，C1-C4)、1-3个碳原子(例如，C1-C3)或2-8个碳原子(例如，C2-C8)的引述涵盖并具体地描述了1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个和/或12个碳原子(视情况而定)以及其任何子范围(例如，1-2个碳原子、1-3个碳原子、1-4个碳原子、1-5个碳原子、1-6个碳原子、1-7个碳原子、1-8个碳原子、1-9个碳原子、1-10个碳原子、1-11个碳原子、1-12个碳原子、2-3个碳原子、2-4个碳原子、2-5个碳原子、2-6个碳原子、2-7个碳原子、2-8个碳原子、2-9个碳原子、2-10个碳原子、2-11个碳原子、2-12个碳原子、3-4个碳原子、3-5个碳原子、3-6个碳原子、3-7个碳原子、3-8个碳原子、3-9个碳原子、3-10个碳原子、3-11个碳原子、3-12个碳原子、4-5个碳原子、4-6个碳原子、4-7个碳原子、4-8个碳原子、4-9个碳原子、4-10个碳原子、4-11个碳原子和/或4-12个碳原子等，视情况而定)。
根据本发明的第一方面，提供了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
其中Q选自O、S和Se；
J是S或Se；
W1和W2，当存在时，独立地选自N和C；
R1和R2独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基、环烯基、氨基、酰氨基、烷硫基、酰基、芳基烷基和酰基酰氨基，其全部可被任选地取代；以及
其中W1和W2中的至少一个存在并且是氮原子，并且当R1或者R2为环状时，则相应的W1或W2可形成环结构的一部分。
对于本领域技术人员显而易见的是，式(I)的结构涵盖其中W1或W2是氮的化合物以及其中W1和W2均为氮的化合物。另外，当W1和/或W2是氮时，则氮可以是连接至R1或R2的链的一部分或者可以是形成环结构一部分的原子。
在优选实施方案中，R1W1-是(R1)2N-或(R1)HN-或(R1)-，并且-W2R2是-N(R2)2或-NH(R2)或-(R2)，条件是R1W1-的氮原子和/或-W2R2的氮原子与分子的其余部分连接(即键合)。
在一个实施方案中，R1W1-的sp3杂化氮原子与J连接。
在另一个实施方案中，-W2R2的sp3杂化氮原子与式(I)分子的其余部分连接。
在优选实施方案中，Q是O且J为S。
在一个实施方案中，R1和R2独立地是C1-C10烷基，其可被任选地取代。
在一个实施方案中，R1和R2独立地是C1-C8烷基，其可被任选地取代。
在另外的实施方案中，R1和R2独立地是C1-C6烷基，其可被任选地取代。
在一个实施方案中，R1和R2独立地是C1-C10烯基，其可被任选地取代。
在另外的实施方案中，R1和R2独立地是C1-C8烯基，其可被任选地取代。
在一个实施方案中，R1和R2独立地是C1-C6烯基，其可被任选地取代。
在一个实施方案中，R1和R2独立地是C1-C10炔基，其可被任选地取代。
在另外的实施方案中，R1和R2独立地是C1-C8炔基，其可被任选地取代。
在一个实施方案中，R1和R2独立地是C1-C6炔基，其可被任选地取代。
在一个实施方案中，烷基、烯基或炔基的一个或多个氢被氘化。
在某些实施方案中，R1和R2独立地是C3-C8环烷基或环烯基，其各自可被任选地取代。
在一个实施方案中，R1和R2独立地是C4-C7环烷基或环烯基，其各自可被任选地取代。
在一个实施方案中，R1和R2独立地是C5或C6环烷基或环烯基，其各自可被任选地取代。
在一个实施方案中，R1和R2独立地是C6-C8芳基，其可被任选地取代。
在一个实施方案中，R1和R2独立地是C6-C7芳基，其可被任选地取代。
在一个实施方案中，W2和R2可形成引达省基团，包括其取代的，例如卤化的和氢化的变体。
在一个实施方案中，W2和R2可以形成六氢-引达省基团，优选六氢-s-引达省基团。
在一个实施方案中，R1和R2独立地是C5-C8杂芳基，其可被任选地取代。
在一个实施方案中，R1和R2独立地是C5-C7杂芳基，其可被任选地取代。
在一个实施方案中，R1和R2独立地是C5或C6杂芳基，其各自可被任选取代。
在一个实施方案中，R1和R2独立地是C3-C8杂环基，其可被任选地取代。
在一个实施方案中，R1和R2独立地是C4-C7杂环基，其可被任选地取代。
在一个实施方案中，R1和R2独立地是C5或C6杂环基，其各自可被任选地取代。
应理解，W1和W2可独立地表示–N–或–NH，这取决于R1的取代度。也就是，当R1是例如C3烷基时，则W1可以被C3烷基单-或二取代。因此，在其中R1或R2被描述为例如烷基、烯基等的所有定义中，则这也可被读为二烷基、二烯基等。
在一个实施方案中，W1/R1或W2/R2可形成硒环。
在一个实施方案中，-W2R2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基在α和α’位被取代，其中-W2R2可任选地被进一步取代。例如，-W2R2可以是在2-和6-位取代的苯基。α和α'位的典型取代基包括烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烯基、环烯基、炔基、酰基、芳基、烷基芳基、烷氧基芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基和杂芳基烷基。更典型地，α和α'位的取代基独立地选自烷基和环烷基，诸如C3-C6支链或C3-C6环烷基，例如，异丙基、环丙基、环己基或叔丁基。α和α'位的其他典型取代基包括环状烃、杂环、芳基或杂芳基环，它们分别在α、β和/或α'、β'位与母体芳基或杂芳基稠合。下面更详细地描述此类稠合的芳基和稠合的杂芳基。
如本文中所用，命名法α、β、α'、β'是指芳基或杂芳基的原子相对于-W2R2部分与分子其余部分的连接点的位置。例如，其中-W2R2是1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基部分，α、β、α'和β'位置如下：
在一个实施方案中，-W2R2是稠合芳基或稠合杂芳基，其中芳基或杂芳基与一个或多个环状烃、杂环、芳基或杂芳基环稠合，其中-W2R2可以被任选地取代。
在另一个实施方案中，-W2R2是稠合芳基或稠合杂芳基，其中芳基或杂芳基与两个或多个环状烃、杂环、芳基或杂芳基环稠合，其中-W2R2可以被任选地取代。通常，两个或更多个环状烃、杂环、芳基或杂芳基环各自与芳基或杂芳基邻位稠合，即每个稠合环烃、杂环、芳基或杂芳基环仅具有与所述芳基或杂芳基共用的两个原子和一个键。
在另一个实施方案中，-W2R2是稠合芳基或稠合杂芳基，其中第一环状烃、杂环、芳基或杂芳基环横跨α、β位与芳基或杂芳基稠合并且第二环状烃、杂环、芳基或杂芳基环横跨α'、β'位与芳基或杂芳基稠合，并且其中-W2R2可被任选地取代。
通常在其中-W2R2为稠合芳基或稠合杂芳基的任何实施方案中，R1W1-是(R1)2N-或R1NH-，J是S并且Q是O，其中R1是如前定义的。
在一个实施方案中，-W2R2具有选自以下的化学式：
其中A1和A2各自独立地选自任选地取代的亚烷基或亚烯基，其任选地在其碳骨架中包含一个或多个杂原子N、O或S，并且其中B1是氢或任何任选的取代基。B1和任何与A1或A2连接的任选取代基可以与连接它们的原子一起形成其自身可被任选地取代的另外的稠合环状烃、杂环、芳基或杂芳基环。类似地，任何与A1连接的任选的取代基和任何与A2连接的任选的取代基也可以与连接它们的原子一起形成其自身可被任选地取代的另外的稠合环状烃、杂环、芳基或杂芳基环。
通常，B1是氢或卤基、羟基、-CN、-NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基。
通常，任何含有A1或A2的环是五或六元环。
在另外的实施方案中，-W2R2具有选自以下的式：
其中-W2R2是稠合芳基或稠合杂芳基的化合物的实例包括下文中
实施例1-43的化合物和以下化合物：
在一个实施方案中，R1W1-包含杂芳基，其中R1W1-可以被任选地取代。通常在其中R1W1-包含杂芳基的任何实施方案中，R1W1-的氮原子与J连接。通常，在其中R1W1-包含杂芳基并且R1W1-的氮原子与J连接的任何实施方案中，J是S，Q是O并且-W2R2是-R2，其中R2是如前所定义的。通常在其中R1W1-包含杂芳基的任何实施方案中，-W2R2是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基在α和α'位和任选地在其他位置被取代。更典型地，在其中R1W1-包含杂芳基的任何实施例中，R1W1-的氮原子与J连接并且-W2R2是芳基，其中所述芳基在α和α'位和任选地在其他位置被取代。
在一个实施方案中，R1W1-是R1NH-或(R1)2N-，其中至少一个R1包含杂芳基或两个R1与它们所连接的氮原子一起形成被杂芳基取代的杂芳基或环状基团，其中R1W1-可以被任选地取代。
在一个实施方案中，R1W1-是Het-L-NH-或Het-L-NR1-，其中Het是任选地取代的杂芳基，-L-是键或任选地取代的亚烷基、亚烯基、亚炔基或亚芳基，其可任选地在其碳骨架中包含一个或多个杂原子N、O或S，并且R1是如前所定义的。通常，-L-是键或C1-C2亚烷基。
在一个实施方案中，Het是任选地取代的单环或双环杂芳基。通常，此类基团是未取代的或被一个或多个卤基、烷基、烷氧基、芳基、烷基芳基、烷氧基芳基、杂芳基或卤代烷基取代。
在另外的实施方案中，Het选自任选地取代的呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基或蝶啶基。通常，此类基团是未取代的或被一个或多个卤基、烷基、烷氧基、酰基、芳基、烷基芳基、烷氧基芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳烷基或卤代烷基取代。
其中R1W1-包含杂芳基的化合物的实例包括下文中实施例4、8、13、14、15、17-23、27、29、30、35、39、42和43的化合物和以下化合物：
在一个实施方案中，R1W1-包含在杂环中含有氮原子和至少一个另外的杂原子的杂环基团，其中R1W1-可以被任选地取代。例如，R1W1-可包含在杂环中含有至少两个氮原子的杂环基团，其中R1W1-可以被任选地取代。通常在其中R1W1-包含在杂环中含有氮原子和至少一个另外的杂原子的杂环基团的任何实施方案中，R1W1-的氮原子与J连接，J是S，Q是O并且-W2R2是其中R2是如前所定义的的-R2。通常在其中R1W1-包含在杂环中含有氮原子和至少一个其他杂原子(诸如氮原子)的杂环基团的任何实施方案中，-W2R2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基在α和α'位和任选地其他位置被取代。
在一个实施方案中，R1W1-是(R1)2N-，其中R1与它们所连接的氮原子一起形成在杂环中含有至少一个另外的杂原子N、O或S的任选地取代的杂环基。通常，R1W1-是(R1)2N-，其中R1与它们所连接的氮原子一起形成在杂环中含有至少一个另外的氮原子的任选地取代的杂环基团。通常，杂环基团是单环或双环的。
在一个实施方案中，R1W1-是(R1)2N-，其中(R1)2N-是任选地取代的哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。通常，此类基团是未取代的或被一个或多个卤基、烷基、烷氧基、酰基、芳基、烷基芳基、烷氧基芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或卤代烷基取代。
其中R1W1-包含在杂环中含有氮原子和至少一个其他杂原子的杂环基团的化合物的实例包括下面的实施例1、2、13、16、17和41的化合物和以下化合物：
在一个实施方案中，R1W1-是R1NH-或(R1)2N-，其中至少一个R1包含稠合双环基团，或两个R1与它们所连接的氮原子一起形成稠合双环基团，其中R1W1-可以被任选地取代。所述稠合双环基团可被任选地取代，并且可以是碳环或杂环的。双环基团的两个环可以是芳族的，或者一个环可以是芳族的，而另一个是非芳族的，或两个环可以是非芳族的。通常在其中R1W1-是R1NH-或(R1)2N-的任何实施方案中，其中至少一个R1包含稠合双环基团，或两个R1与它们所连接的氮原子一起形成稠合双环基团，J是S，Q是O并且-W2R2是-R2，其中R2是如前所定义的。通常在其中R1W1-是R1NH-或(R1)2N-的任何实施方案中，其中至少一个R1包含稠合双环基团，或两个R1与它们所连接的氮原子一起形成稠合双环基团，-W2R2是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基在α和α’位以及任选地在其他位置被取代。
在一个实施方案中，R1W1-是Bic-L-NH-或Bic-L-NR1-，其中Bic是任选地取代的稠合双环基团，-L-是键或任选地取代的亚烷基、亚烯基、亚炔基或亚芳基，其可任选地在其碳骨架中包含一个或多个杂原子N、O或S，并且R1是如前所定义的。通常，-L-是键或C1-C2亚烷基。
在一个实施方案中，Bic包含与六元环稠合的5元环。通常在这样的实施方案中，六元环是芳族的。此类基团的实例包括任选地取代的吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、茚基、茚满基和1,3-苯并二氧杂环戊烯基。
其中R1W1-是R1NH-或(R1)2N-的化合物的实例，其中至少一个R1包含稠合双环基团，或两个R1与它们所连接的氮原子一起形成稠合双环基团，包括下面实施例8、28、34、36、37、38、40、42和43的化合物和以下化合物：
在一个实施方案中，R1W1-被卤基取代。通常在此类实施方案中，R1W1-被一个或多个氟和/或氯基团取代。通常在R1W1-被卤基取代的的任何实施方案中，R1W1-的氮原子与J连接，J是S，Q是O并且-W2R2是-R2，其中R2是如前所定义的。通常在其中R1W1-被卤基取代的任何实施方案中，-W2R2是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基在α和α'位以及任选地在其他位置被取代。
在一个实施方案中，R1W1-是Har-L-NH-或Har-L-NR1-，其中Har是被一个或多个卤基、卤代烷基或卤代烷氧基取代的芳基或杂芳基，其中Har可任选被进一步取代，-L-是键或任选地取代的亚烷基、亚烯基、亚炔基或亚芳基，该基团可任选地在其碳骨架中包含一个或多个杂原子N、O或S，并且R1如上所定义。通常，-L-是键、-O-(C1-C2亚烷基)-基团或C1-C2亚烷基。
在一个实施方案中，Har是被一个或多个氯、氟、三氟甲基和/或三氟甲氧基取代的苯基或甲苯甲酰基。
其中R1W1-被卤基取代的化合物的实例包括下文中实施例5、6、9-11和32的化合物和以下化合物：
在一个实施方案中，R1W1-是Het-X-(CH2)m-NH-、Ar-X-(CH2)m-NH-、Het-X-(CH2)m-NR1-或Ar-X-(CH2)m-NR1-；其中Het如上所定义；Ar是任选地取代的芳基；-X-是键、-NH-、-S-或-O-；并且m是2-6。通常m是2-4。更通常地m是2。通常在这样的实施方案中，J是S，Q是O和-W2R2是-R2其中R2如上所定义。通常在此类实施例中，-W2R2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基在α和α'位以及任选地在其他位置被取代。其中R1W1-是Het-X-(CH2)m-NH-、Ar-X-(CH2)m-NH-、Het-X-(CH2)m-NR1-或Ar-X-(CH2)m-NR1-的化合物的实例包括下面实施例5、15、21和24-26的化合物。
在一个实施方案中，R1W1-被烷基磺酰基或氰基取代。例如，R1W1-可以是R1NH-或(R1)2N-，其中至少一个R1是氰基-或烷基磺酰基-取代的芳基或芳基烷基，其可任选地被其他取代基取代。通常在此类实施方案中，R1W1-的氮原子与J连接，J是S，Q是O并且-W2R2是-R2，其中R2如上所定义。通常在此类实施例中，-W2R2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基在α和α'位以及任选地在其他位置被取代。其中R1W1-被烷基磺酰基或氰基取代的化合物的实例包括下面实施例7和33的化合物。
在一个实施方案中，R1W1-是R1N(Me)-，其中R1是任选地取代的芳基或杂芳基。通常在此类实施方案中，J是S，Q是O并且-W2R2是-R2，其中R2如上所定义。通常在此类实施方案中，-W2R2是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基在α和α'位以及任选地在其他位置被取代。此类化合物的实例是下面实施例31的化合物。
在一个实施方案中，R1W1-是Am-M-NH-或Am-M-NR1-，其中Am是伯氨基、仲氨基或叔氨基，-M-是支链亚烷基、亚环烷基或环烷基-取代的亚烷基，并且R1如上所定义。通常，Am是二烷基氨基，并且-M-是环烷基取代的亚烷基。通常在此类实施方案中，J是S，Q是O并且-W2R2是-R2，其中R2如上所定义。通常在此类实施例中，-W2R2是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基在α和α'位以及任选地在其他位置被取代。此类化合物的实例是下面实施例12的化合物。
在一个实施方案中，R1W1-包含杂环基团，其中所述杂环基团被一个或多个羟基、卤基、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基取代。任选地，取代的杂环基团在杂环中含有单个杂原子，诸如氮。或者，取代的杂环基团可以在杂环中含有两个或更多个杂原子，诸如氮和一个或多个选自O、N或S的其他杂原子。通常，取代的杂环基团被一个或多个羟基或C1-C4烷基取代。通常在其中R1W1-包含取代的杂环基团的任何实施方案中，R1W1-的氮原子与J连接。通常，在其中R1W1-包含取代的杂环基团并且R1W1-的氮原子与J连接的任何实施方案中，J是S，Q是O并且-W2R2是-R2，其中R2如上所定义。通常，在其中R1W1-包含取代的杂环基团的任何实施方案中，-W2R2是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基在α和α'位和任选地在其他位置被取代。此类化合物的特定实例包括下面实施例2和41的化合物和以下化合物：
在一个实施方案中，当-W2R2是芳基或杂芳基时，其中所述芳基或杂芳基在α和α'位以及任选地在其他位置被取代，-W2R2在除芳基或杂芳基的α和α'位置外的位置被卤基取代。例如，-W2R2可以是苯基，其中苯基在3-、4-和5-位中的一个或多个位置被氟、氯和/或溴取代，并且在2-和6-位被选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烯基、环烯基、炔基、酰基、芳基、烷基芳基、烷氧基芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基和杂芳基烷基取代。此类化合物的实例包括：
在一个实施方案中，-W2R2是任选地取代的-NHR2或-N(R2)2基团，其中任选地两个R2与它们所连接的氮原子一起可形成环状基团，并且R1W1-是Het，其中Het如上所定义。通常，在此类实施方案中，J是S且Q是O。通常，在此类实施方案中，Het是任选地取代的单环或双环杂芳基。更常见地，Het是任选地取代的五元单环杂芳基或含有五元和六元环的任选地取代的稠合双环杂芳基。
在另一个实施方案中，-W2R2是任选地取代的-N(R2)2基团，其中两个R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的环状芳族基团，诸如任选地取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基或三唑基。通常，在此类实施方案中，J是S，Q是O并且R1W1-是-R1-，其中R1如上所定义。通常，吡咯基、咪唑基、吡唑基或三唑基至少在2-和5-位被取代，其中2,5-二取代基各自独立地选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烯基、环烯基、炔基、酰基、芳基、烷基芳基、烷氧基芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基和杂芳基烷基。更常见地，2,5-二取代基各自独立地选自烷基和环烷基，诸如C3-C6支链或C3-C6环烷基，例如，异丙基、环丙基、环己基或叔丁基。或者，-W2R2可以是
其中A1和A2各自独立地选自任选地取代的亚烷基或亚烯基，其可任选地在其碳骨架中包含一个或多个杂原子N、O或S通常，含有A1或者A2的每个环是五元或六元环。
在另外的实施方案中，-W2R2具有选自以下的式：
下面的实施例4是其中-W2R2是任选地取代的-N(R2)2基团的化合物的实例，其中两个R2与它们所连接的氮原子一起形成环状芳族基团。
在一个实施方案中，R1W1-包含杂环基团，其中所述杂环基团在杂环中含有单个杂原子，诸如氮原子，其中R1W1-可以被任选地取代，并且-W2R2是稠合芳基或稠合杂芳基，其中芳基或杂芳基与一个或多个环状烃、杂环、芳基或杂芳基环稠合，其中-W2R2可以被任选地取代。
在另一个实施方案中，R1W1-包含在杂环中含有氮原子和至少一个其他杂原子的杂环基团，其中R1W1-可以被任选地取代，其中R1W1-的氮原子与J连接，并且其中-W2R2是单环芳基或单环杂芳基，其中单环芳基或单环杂芳基在α和α'位被取代，其中α和α'位的取代基独立地选自烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、烯基、环烯基、炔基、酰基、芳基、烷基芳基、烷氧基芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中-W2R2可任选地被进一步取代。
在式(I)化合物的一个实施方案中，W1和R1或W2和R2中的至少一个组合以形成选自由以下组成的组的部分：
其中，每条虚线可以独立地为键；
T是O或S；
A、B、D、E、W、X、Y和Z，当存在时，可各自独立地选自O、C(R3)、C(R3)2、N、N(R3)和S；
R3每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤化物、氰基、C1-C6烷基、C1-C6三氟烷基、C1-C6烷氧基、C＝O、SO2、酰基、氨基、羟基、C5-C6杂芳基、C5-C6杂环基和C3-C6环烷基，其中的每一个可以视情况而定被任选地取代；以及
n为0、1、2或3。
应当理解，具有从其延伸的R3基团的上述结构中显示的每个环表示R3基团可以从所述环上的一个或多个或所有可用位置延伸以进行取代。
这些“氮连接的”部分中的每一个可以与针对第一方面的化合物描述的任何“碳连接的”部分组合以形成相应的R1和R2组合以得到最终结构。
在一个实施方案中，式(I)的化合物选自式(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
其中W1和W2，如果存在，以及R1和R2是如针对第一方面所描述的实施方案中的任一个或多个中描述的；
R15每次出现时独立地选自C1-C4烷基、C1-C4羟烷基和C3-C5环烷基；和
A是通过环氮与磺酰基硫连接的如前所定义的任选地取代的杂芳基或杂环。
在式II至VI中的任一个的一个实施方案中，R1或A可以选自由以下组成的组：吡唑、咪唑、三唑、四唑、吡咯、吗啉、哌嗪、4-甲基哌嗪和稠合双环或三环(包含与至少一个5元杂环(在一个实施方案中为吲哚)稠合的苯环)，其各自可被取代或未被取代。
在式II至VI中的任一个的某些实施方案中，R1或A可以是任选地在环原子处被选自卤基、异丙基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基的基团取代的吡唑或三唑，其中每个基团自身可任选地被C1-C6烷基取代。
在一个实施方案中，R15选自异丙基、环丙基和C3-C5羟基烷基。
在一个实施方案中，A是C3-C8杂芳基或杂环基，其各自可以被任选地取代。
在一个实施方案中，A是C4-C7杂芳基或杂环基，其各自可以被任选地取代。
在一个实施方案中，A选自C5或C6杂芳基或杂环基，其各自可被任选地取代。
A可以选自吡唑、咪唑、三唑、四唑、吡咯、吗啉、哌嗪、4-甲基哌嗪和稠合双环或三环(包含与至少一个5元杂环诸如吲哚稠合的苯环)，所有这些基团可以在环原子处任选地被选自卤基、异丙基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基的基团取代，其中每个基团自身可以任选地被C1-C6烷基取代。
在一个实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物选自由以下组成的组：
在第一方面的一个实施方案中，当J是硫，Q是氧代，W2是碳并且R2是环烷烃、杂环或芳基时，则R2不是单环环烷烃、杂环或芳基。
在第一方面的一个实施方案中，当J是硫，Q是氧代并且W2是碳时，则R2不是烷基。
在第一方面的一个实施方案中，当J是硫，Q是氧代并且W2是作为环系统的一部分的碳时，则R2不是取代的苯基。
在第一方面的一个实施方案中，当J是硫，Q是氧代，W1和R1一起形成烷基胺或二烷基胺并且W2是作为环系统的一部分的碳时，则R2不是取代或未取代的苯基、四氢苯并噻吩或其他双环噻吩、吡啶或嘧啶基团。
在第一方面的一个实施方案中，当J是硫，Q是氧代，W1是作为哌啶或吗啉R1基团的一部分的氮并且W2是作为环系统的一部分的碳时，则R2不是吡啶或嘧啶基团。
在第一方面的一个实施方案中，当J是硫，Q是氧代，W1是作为哌啶、哌嗪、吗啉、吡唑、咪唑、吡咯烷、异喹啉或噻吩并吡啶R1基团的一部分的氮并且W2是作为环系统的一部分的碳时，则R2不是四氢苯并噻吩，或其他双环噻吩或甲基取代的吡啶基团。
在第一方面的一个实施方案中，当J是硫，Q是氧代，W1是氮并且W2是作为环系统的一部分的碳时，则R2可以是引达省，或其取代或氢化的变体，或被至少一个选自卤基、C1-C4烷基和C3-C5环烷基的基团取代的苯基。
在某些实施方案中，引达省可以是六氢引达省并且取代的苯基可选自2,6-二异丙基-4-氯苯基、2,6-二环丙基苯基和2,6-二环丙基-4-氯-苯基。
在第一方面的一个实施方案中，当J是硫，Q是氧代，W1和R1一起选自烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、哌啶、吗啉、硫代吗啉、吡啶、吡唑、氮杂氢氮杂咪唑、吡咯烷、异喹啉或噻吩并吡啶，则W2和R2一起不是独立地选自取代或未取代的苯基、烷基、环烷基、嘧啶和三嗪基团的任何基团。
在一个具体实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物可以不是选自由以下组成的组的化合物：
在一个实施方案中，式(I)的化合物的分子量为200至2000Da。优选地，式(I)的化合物的分子量为300至1000Da。更优选地，式(I)的化合物的分子量为350至500Da。
本发明的化合物可提供优于现有技术的磺酰脲的一种或多种益处，所述益处选自：改善的微粒体稳定性；提高的通透性；降低的Pgp柔韧性；减少的血浆蛋白结合；延长的半衰期；提高的口服生物利用度；提高的AUC；提高的Cmax；减小的Cyp抑制和提高的溶解度。
在一个实施方案中，式(I)的化合物提供改善的药代动力学特征。CRID3，一种已知的磺酰脲，具有3.2小时(小鼠)的半衰期，当将t1/2外推至人时，其可导致QD或BD给药的显著低谷水平。式(I)的化合物可以在例如它们的蛋白质结合、代谢和口服利用度方面不同。
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有小于的tPSA。
在一个另外的实施方案中，式(I)的化合物具有小于的tPSA和小于405的分子量。
在本发明的一些实施方案中，提供了治疗上无活性的前药。前药是当向哺乳动物施用时全部或部分转化为本发明的化合物的化合物。在大多数实施方案中，前药是药理学上惰性的化学衍生物，其可以在体内转化为活性药物分子以发挥治疗作用。本文所述的任何化合物可以作为前药施用，以增加化合物的活性、生物利用度或稳定性，或以其他方式改变化合物的性质。前药的典型实例包括在活性化合物的官能部分上具有生物学上不稳定的保护基团的化合物。前药包括但不限于可被氧化、还原、胺化、脱氨基、羟基化、脱羟基化、水解、脱水、烷基化、脱烷基化、酰化、脱酰化、磷酸化和/或去磷酸化以产生活性化合物的化合物。
在某些实施方案中，与已知的抗糖尿病药物相比，式(I)的化合物可表现出改善的性质。此类式(I)化合物可被视为目前磺酰脲类抗糖尿病药物的非常高效的形式。已知的糖尿病药物不会将NLRP3靶向任何治疗上显著的程度，因此必须使用非常高的剂量来对NLRP3炎性体产生任何显著作用。式(I)的化合物有利地显示出相对于NLRP3炎性体IC50显著降低的改善的性质，并且还具有与NLRP3抑制相关的现有糖尿病药物未实现的益处，诸如改善的伤口愈合和本文所述的其他有利方面。
在一个实施方案中，显示出这些改善的性质的式(I)化合物选自由以下组成的组：
在另外的实施方案中，一种或多种式(I)的化合物可用作光转换化合物，其可在包括但不限于胰岛素释放的使用范围内应用。
在本发明的某些实施方案中，一种或多种式(I)化合物可适合用作探针，诸如光亲和性探针，或作为反应性中间体，其可直接或通过连接部分修饰以产生生物素化的荧光或光亲和探针。应当理解，式(I)的化合物可以通过本领域熟知的方法进行修饰或衍生，以允许与分子诸如生物素，或荧光基团或光亲和标记连接。
许多前药配体是已知的。通常，化合物的一个或多个杂原子(诸如游离胺或羧酸残基)的烷基化、酰化或其他亲脂性修饰可以减小极性并允许化合物进入细胞。可以替代游离胺和/或羧酸部分上的一个或多个氢原子的取代基的实例包括但不限于以下：芳基；类固醇；碳水化合物(包括糖类)；1,2-二酰基甘油；醇；酰基(包括低级酰基)；烷基(包括低级烷基)；磺酸酯(包括烷基或芳基烷基磺酰基，诸如甲磺酰基和苄基，其中苯基被一个或更多个取代基任选地取代，如本文给出的芳基定义中所提供的)；任选地取代的芳基磺酰基；脂质(包括磷脂)；磷脂酰胆碱；磷酸胆碱；氨基酸残基或衍生物；氨基酸酰基残基或衍生物；肽；胆固醇；或其他药学上可接受的离去基团，其在体内施用时提供游离胺。这些部分中的任何一个都可以与所公开的活性剂组合使用以获得所需的效果。
在一些实施方案中，提供了具有一个或多个手性中心的化合物。虽然本发明的化合物的外消旋混合物可以是活性的、选择性的和生物可利用的，但分离的异构体也是有意义的。
本文公开的作为活性剂的化合物可以含有手性中心，其可以是(R)或(S)构型，或者可以包含其混合物。因此，本发明还包括本文所述化合物的立体异构体，适用时，可单独使用或以任何比例混合。立体异构体可包括但不限于对映体、非对映体、外消旋混合物及其组合。可以采用常规技术通过使对映体原料反应，或通过分离本发明化合物和前药的异构体来制备和分离此类立体异构体。异构体可以包括几何异构体。几何异构体的实例包括但不限于双键上的顺式异构体或反式异构体。在本发明的化合物中涵盖了其他异构体。异构体可以以纯形式使用或以与本文所述的化合物的其他异构体混合使用。
本领域已知各种用于制备光学活性形式和测定活性的方法。此类方法包括本文所述的标准测试及本领域公知的其他类似测试。可用于获得根据本发明化合物的光学异构体的方法的实例包括以下:
i)晶体的物理分离，从而手动分离各个对映体的宏观晶体。当存在分离的对映体的晶体(即，该材料是砾岩)时，可以特别使用该技术，并且该晶体在视觉上是不同的；
ii)同时结晶，从而将各个对映体从消旋体的溶液中分别地结晶，只有当后者是固态中的聚集体时才可能；
iii)酶促拆分，从而通过对映体与酶的不同反应速率实现外消旋体部分或完全分离；
iv)酶促不对称合成，一种合成技术，从而在合成的至少一个步骤利用酶促反应来获得所需对映体的对映体纯的或富集的合成前体；
v)化学不对称合成，从而在产物中产生不对称性(即，手性)的条件下由非手性前体合成所需的对映体，其可以使用手性催化剂或手性助剂来实现；
vi)非对映体分离，从而外消旋化合物与将各个对映体转化为非对映体的对映体纯试剂(手性助剂)反应。然后凭借它们现在更明显的结构差异通过色谱或结晶法分离得到的非对映体，随后除去手性助剂以获得所需的对映体；
vii)一级和二级不对称转化，从而平衡来自外消旋体的非对映体以产生来自所需对映体的非对映体溶液中的优势，或者来自所需对映体的非对映体的优先结晶扰乱了平衡，使得最终原则上所有物质由所需的对映体转化为晶体非对映体。然后从非对映异构体中释放出所需的对映异构体；
viii)动力学拆分，包括借助在动力学条件下对映体与手性非外消旋试剂或催化剂的不等反应速率部分或完全拆分外消旋体(或部分拆分的化合物的进一步拆分)；
ix)由非外消旋前体进行的对映特异性合成，从而所需的对映体由非手性起始原料获得，并且其中体化学完整性在合成过程中不受损或仅最小程度地受损；
x)手性液相色谱，从而借助于它们与固定相的不同相互作用，外消旋体的对映体在液体流动相中分离。固定相可以由手性材料制成，或者流动相可含有另外的手性材料以引发不同的相互作用；
xi)手性气相色谱，从而外消旋体挥发，并且对映体借助于气态流动相中与含有固定的非外消旋手性吸附剂相的柱的不同相互作用而分离；
xii)用手性溶剂萃取，从而通过将一种对映体优先溶解到特定的手性溶剂中来分离对映体；以及
xiii)通过手性膜转运，从而使外消旋体与薄膜屏障接触。屏障通常分离两种可混溶的流体，一种含有外消旋体，并且诸如浓度或压力差的驱动力导致穿过膜屏障的优先转运。作为膜的非外消旋手性性质的结果发生分离，其仅允许外消旋体的一种对映体通过。
化合物任选地可以以富集对映体的组合物提供，诸如其中一种对映体以如下程度过量存在的对映体的混合物，特别地，95％或更多、96％或更多、97％或更多、98％或更多、或者99％或更多，包括100％。
如本文所用的术语(R)、(S)、(R,R)、(S,S)、(R,S)和(S,R)表示组合物相对于其他异构体含有更大比例的命名化合物异构体。在优选实施方案中，这些术语表示所述组合物含有按重量计至少90％的命名异构体和按重量计10％或更少的一种或多种其他异构体；或者更优选按重量计约95％的命名异构体和按重量计5％或更少的一种或更多种其他异构体。在一些实施方案中，所述组合物可含有按重量计至少99％的命名异构体和按重量计1％或更少的一种或更多种其他异构体，或者可含有按重量计100％的命名异构体和按重量计0％的一种或更多种其他异构体。这些百分数是基于存在于组合物中的本发明化合物的总量。
本发明的化合物可以按自身使用或者以药学上可接受的酯、酰胺、盐、溶剂合物、前药或异构体的形式使用。例如，所述化合物可以作为药学上可接受的盐提供。如果使用，则药物化合物的盐应当是药理学上和药学上可接受的，但非药学上可接受的盐可以方便地用于制备游离活性化合物或其药学上可接受的盐，并且不排除在本发明的范围之外。此类药理学上和药学上可接受的盐可以使用文献中详述的标准方法通过药物与有机酸或无机酸的反应来制备。
根据本发明有用的化合物的药学上可接受的盐的实例包括酸加成盐。然而，非药学上可接受的酸的盐可用于例如化合物的制备和纯化。根据本发明合适的酸加成盐包括有机酸和无机酸。优选的盐包括由以下形成的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和羟乙磺酸。其他有用的酸加成盐包括由以下形成的那些：丙酸、乙醇酸、草酸、苹果酸、丙二酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸等。药学上可接受的盐的特定实例包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
酸加成盐可以通过用合适的碱处理再转化为游离碱。可以存在于根据本发明有用的化合物或前药上的酸部分的碱盐的制备可以使用药学上可接受的碱以类似的方式制备，所述药学上可接受的碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、三乙胺等。
根据本发明的活性剂化合物的酯可以通过官能化可能存在于化合物的分子结构内的羟基和/或羧基来制备。酰胺和前药也可以使用本领域技术人员已知的技术来制备。例如，可以使用合适的胺反应物由酯制备酰胺，或者它们可以通过与氨或低级烷基胺反应由酸酐或酰氯制备。此外，本发明的化合物的酯和酰胺可以通过与羰基化剂(例如，甲酸乙酯、乙酸酐、甲氧基乙酰氯、苯甲酰氯、异氰酸甲酯、氯甲酸乙酯、甲磺酰氯)和合适的碱(例如，4-二甲基氨基吡啶、吡啶、三乙胺、碳酸钾)在合适的有机溶剂(例如，四氢呋喃、丙酮、甲醇、吡啶、Ν,Ν-二甲基甲酰胺)中于0℃至60℃的温度下制备。前药通常通过部分的共价连接来制备，这导致在被个体的代谢系统修饰之前无治疗活性的化合物。药学上可接受的溶剂合物的实例包括但不限于根据本发明的化合物与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺的组合。
在固体组合物的情况下，应当理解，用于本发明方法的化合物可以以不同的形式存在。例如，所述化合物可以以稳定和亚稳定的晶体形式以及各向同性和无定形形式存在，其全部旨在在本发明的范围内。
如果可用作根据本发明的活性剂的化合物是碱，则可以通过本领域已知的任何合适的方法制备所需的盐，包括用无机酸或有机酸处理游离碱，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖基酸例如葡糖醛酸和半乳糖醛酸、α-羟基酸诸如柠檬酸和酒石酸、氨基酸诸如天冬氨酸和谷氨酸、芳族酸诸如苯甲酸和肉桂酸、磺酸诸如对甲苯磺酸或乙磺酸等。
如果本文中描述为活性剂的化合物是酸，则可以通过本领域已知的任何合适的方法制备所需的盐，包括用无机碱或有机碱处理游离酸，所述无机碱或有机碱是诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属或碱土金属氢氧化物等。合适的盐的说明性实例包括衍生自氨基酸(诸如，甘氨酸和精氨酸)的有机盐、氨、伯胺、仲胺和叔胺，以及诸如哌啶、吗啉和哌嗪的环胺，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
根据本发明的第二方面，提供了包含本文公开的第一方面的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药以及药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂的药物组合物。
合适地，药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂可以是或包括以下中的一种或更多种：稀释剂、溶剂、pH缓冲剂、粘合剂、填料、乳化剂、崩解剂、聚合物、润滑剂、油、脂肪、蜡、涂料、粘度调节剂、助流剂等。
由于其改进的溶解度，本发明的化合物的盐形式尤其有用。
在一个实施方案中，所述药物组合物包括环糊精。
所述环糊精可选自α、β或γ环糊精。
在一个实施方案中，所述环糊精选自甲基环糊精、羟丙基环糊精和磺丁基醚环糊精。
已经发现，环糊精在本发明的化合物的配制和递送中提供了显著的优点。
环糊精制剂诸如例如本发明的具有羟丙基β环糊精或甲基β-环糊精的一种或更多种化合物可用于胆固醇螯合/降低胆固醇或通过NLRP3抑制非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及还可用于阿尔茨海默病(AD)。
稀释剂可包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、磷酸钙、硫酸钙、高岭土、干淀粉、糖粉等中的一种或多种。粘合剂可包括聚维酮、淀粉、硬脂酸、树胶、羟丙基甲基纤维素等中的一种或多种。崩解剂可包括淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、淀粉羟乙酸钠等中的一种或多种。溶剂可包括乙醇、甲醇、异丙醇、氯仿、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、水等中的一种或多种。润滑剂可包括硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂基富马酸钠、氢化植物油、山嵛酸甘油酯等中的一种或多种。助流剂可以是胶体二氧化硅、滑石或玉米淀粉等中的一种或多种。缓冲剂可包括磷酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂和碳酸盐缓冲剂，但不限于此。填料可包括一种或更多种凝胶，包括明胶、淀粉和合成聚合物凝胶，但不限于此。涂料可包括成膜剂、溶剂、增塑剂等中的一种或多种。合适的成膜剂可以是羟丙基甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、丙烯酸酯等中的一种或多种。合适的溶剂可以是水、乙醇、甲醇、异丙醇、氯仿、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷等中的一种或多种。增塑剂可以是丙二醇、蓖麻油、甘油、聚乙二醇、聚山梨醇酯等中的一种或多种。
参考Handbook of Excipients第6版，编辑Rowe,Sheskey&Quinn(PharmaceuticalPress)，其提供了可根据本发明有用的赋形剂的非限制性实例。
应当理解，药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂的选择至少部分地取决于制剂的施用方式。仅作为实例，组合物可呈片剂、胶囊剂、囊片、粉剂、可吸入液体(例如溶液、悬浮剂)、可注射液体、栓剂、缓释制剂、渗透泵制剂或对于施用是有效和安全的任何其他形式。
合适地，药物组合物用于治疗或预防哺乳动物的疾病、病症或病况。
本发明的第三方面在于治疗或预防疾病、病症或病况的方法，其包括以下步骤：施用有效量的式第一方面的化合物或其药学上有效的盐、溶剂合物或前药，或第二方面的药物组合物，从而治疗或预防疾病、病症或病况。
本发明的第四方面提供了第一方面的化合物或其药学上有效的盐、溶剂合物或前药，或第二方面的药物组合物，其用于治疗或预防疾病、病症或病况。
本发明的第五方面提供了第一方面的化合物或其药学上有效的盐、溶剂合物或前药在制造用于治疗或预防疾病、病症或病况的药剂中的用途。
如本文通常使用的，术语“施用(administering/administration)”等描述了诸如通过特定途径或媒介物将化合物或组合物引入哺乳动物。施用途径可包括局部、肠胃外和肠内，其包括口服、口腔、舌下、鼻、肛门、胃肠、皮下、肌内和皮内施用途径，但不限于此。
“治疗”、“医治”或“治疗”意指将化合物或组合物施用于受试者以至少改善、减轻或抑制受试者经历的疾病、病症或病况的现有体征或症状。
“预防”、“防止”或“预防性”意指将制剂预防性施用于未表现出疾病、病症或病况的体征或症状但预期或预测在没有预防的情况下可能表现这样的体征或症状的受试者诸如哺乳动物。预防性治疗可以至少减轻或部分改善预期的症状或体征。
如本文中所用，“有效量”是指相关活性剂足以防止所治疗病况的症状发生、或使得症状恶化停止或者治疗和缓解或至少减轻症状的严重程度的施用量。有效量将以本领域技术人员将理解的患者年龄、性别、体重等的方式而变化。通过常规试验可以确定适当的剂量或剂量方案。
如本文中所用，术语“受试者”或“个体”或“患者”可以指任何哺乳动物受试者。哺乳动物可包括但不限于灵长类动物、家畜动物(例如绵羊、母牛、马、驴、猪)、实验室试验动物(例如兔、小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠)、伴侣动物(例如，猫、狗)和被捕获的野生动物(例如，狐狸、鹿、野狗)。优选受试者是需要治疗本文所述的疾病、病症或病况的人。然而，应当理解，前述术语并不意味着症状必然存在。
在一个特定的实施方案中，所述疾病、病症或病况是对NLRP3炎性体的活化的抑制有响应的疾病、病症或病况。
根据该实施方案，第一方面的化合物或其药学上有效的盐、溶剂合物或前药是NLRP3的特异性抑制剂。
在另外的实施方案中，所述疾病、病症或病况响应于IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-33和Th17细胞中的一种或多种的调节。
在一个实施方案中，调节是IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37和IL-33中的一种或多种的抑制。
在一个实施方案中，Th17细胞的调节是通过抑制IL-17的产生和/或分泌。
在一般实施方案中，所述疾病、病症或病况是免疫系统、心血管系统、内分泌系统、胃肠道、肾系统、呼吸系统、中枢神经系统的疾病、病症或病况，是癌症或其他恶性肿瘤和/或由病原体引起或与病原体相关。
应当理解，根据广泛类别的疾病、病症和病况限定的这些一般实施方案不相互排斥。在这方面，可以根据多于一个上述一般实施方案对任何特定的疾病、病症或病况进行分类。非限制性实例是I型糖尿病，其是自身免疫疾病和内分泌系统的疾病。
在一个实施方案中，疾病、病症或病况是免疫系统的疾病、病症或病况。在特定实施方案中，所述疾病、病症或病况是炎性疾病、病症或病况或自身免疫疾病、病症或病况。
在一个实施方案中，所述疾病、病症或病况是皮肤的疾病、病症或病况。
在一个实施方案中，所述疾病、病症或病况是心血管系统的疾病、病症或病况。
在一个实施方案中，疾病、病症或病况是癌症、肿瘤或其他恶性肿瘤。如本文中所用，癌症肿瘤和恶性肿瘤是指疾病、病症或病况，或者与疾病、病症或病况相关的细胞或组织，其特征在于异常或不正常的细胞增殖、分化和/或迀移，通常伴有异常或不正常分子表型，所述表型包括一个或更多个遗传突变或与肿瘤形成相关的其他遗传变化、肿瘤标志物的表达、肿瘤抑制基因表达或活性的丧失和/或异常或不正常的细胞表面标志物表达。在一般实施方案中，癌症、肿瘤和恶性肿瘤可包括肉瘤、淋巴瘤、白血病、实体瘤、胚细胞瘤、神经胶质瘤、癌、黑素瘤和转移性癌症，但不限于此。癌症肿瘤和恶性肿瘤的更全面的列表可以见于国家癌症研究院(National Cancer Institute)的网站http://www.cancer.gov/cancertopics/types/alphalist。在一个实施方案中，所述疾病、病症或病况是肾系统的疾病、病症或病况。
在一个实施方案中，所述疾病、病症或病况是胃肠道的疾病、病症或病况。
在一个实施方案中，所述疾病、病症或病况是呼吸系统的疾病、病症或病况。
在另外的实施方案中，所述疾病、病症或病况是内分泌系统的疾病、病症或病况。
在一个实施方案中，所述疾病、病症或病况是中枢神经系统(CNS)的疾病、病症或病况。
在一个实施方案中，所述疾病、病症或病况由病原体引起或与病原体相关。病原体可以是病毒、细菌、原生生物、蠕虫或真菌或能够感染哺乳动物的任何其他生物，但不限于此。
病毒的非限制性实例包括流感病毒、巨细胞病毒、埃-巴二氏病毒(Epstein BarrVirus)、人免疫缺陷病毒(HIV)、α病毒诸如切昆贡亚热病毒(Chikungunya virus)和罗斯河病毒(Ross River virus)、黄病毒诸如登革热病毒、寨卡病毒(Zika virus)和乳头瘤病毒，但不限于此。
病原菌的非限制性实例包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、炭疽芽抱杆菌(Bacillus anthracis)、百日咳博德特氏菌(Bordatella pertussis)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diptheriae)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、单核细胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、流感嗜血杆菌(Hemophilus influenzae)、多杀性巴氏杆菌(Pasteurella multicida)、痢疾志贺氏菌(Shigella dysenteriae)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、人型支原体(Mycoplasma hominis)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、立氏立克次体(Rickettsia rickettsii)、嗜肺性军团病杆菌(Legionella pneumophila)、肺炎克雷伯病(Klebsiella pneumoniae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、粉刺丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、梅毒密螺旋体(Treponema pallidum)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、伯氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)和鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)，但不限于此。
原生生物的非限制性实例包括疟原虫属、巴贝虫属、贾第虫属、内阿米巴属、利什曼原虫属和锥虫属，但不限于此。
蠕虫的非限制性实例包括肠蠕虫，包括血吸虫(schistisimes)、蛔虫、绦虫和吸虫，但不限于此。
真菌的非限制性实例包括假丝酵母属(Candida)和曲霉属(Aspergillus)种，但不限于此。
其他相关的疾病、病症或病况可选自由杂志论文Menu等，Clinical andExperimental Immunology,166,1-15,2011(见于：http://onlinelibrary.wiley.com/store/10.1111/j.1365-2249.2011.04440.x/as set/j.1365-2249.2011.04440.x.pdf？v＝1&t＝i60c1phf&s＝d26f50a2622926c c6b4bc855bd911ae9dc9750cf)中引用的那些组成的组。
在特定实施方案中，所述疾病、病症或病况选自由以下组的组：组成型炎症，包括隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)：穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎症综合征(FCAS)和新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)；包括自身炎性疾病、家族性地中海热(FMF)、TNF受体相关周期综合征(TRAPS)、甲羟戊酸激酶缺陷(MKD)、超免疫球蛋白血症D和周期性发热综合征(HIDS)、白细胞介素1受体拮抗剂缺陷(DIRA)、马吉德综合征(Majeedsyndrome)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮(PAPA)、A20单倍不足(HA20)、儿童肉芽肿性关节炎(PGA)、PLCG2相关抗体缺陷和免疫失调(PLAID)、PLCG2相关自身炎症、抗体缺陷和免疫失调(APLAID)和铁粒幼红细胞性贫血伴B细胞免疫缺陷、周期性发热和发育迟缓(SIFD)；自身免疫疾病，包括多发性硬化(MS)、1型糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、白塞氏病(Behcet’s disease)、舍格伦氏综合征(Sjogren’s syndrome)和施尼茨综合征(Schnitzler syndrome)；巨噬细胞活化综合征；布劳综合征(Blau syndrome)；呼吸系统疾病，包括慢性阻塞性肺病症(COPD)、哮喘诸如变应性哮喘和类固醇抵抗型哮喘、石棉沉滞症、矽肺和囊性纤维化；皮炎，包括接触性皮炎；中枢神经系统疾病，包括帕金森病(Parkinson’s disease)、阿尔茨海默病、运动神经元疾病、亨廷顿病(Huntington’sdisease)、脑型疟疾和肺炎球菌性脑膜炎导致的脑损伤；代谢疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖、痛风、假性痛风；眼部疾病，包括眼上皮的那些疾病、年龄相关性黄斑变性(AMD)、葡萄膜炎、角膜感染和干眼症；肾疾病，包括慢性肾疾病、草酸盐肾病、肾钙质沉着症和糖尿病性肾病；肝疾病，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和酒精性肝病；皮肤炎性反应，包括接触性超敏和晒伤；关节炎性反应，包括骨关节炎、全身性青少年特发性关节炎、成人发病型斯提耳病、复发性多软骨炎；病毒感染，包括α病毒(切昆贡亚热病毒、罗斯河病毒)和黄病毒(登革热病毒、寨卡病毒)、流感、HIV；化脓性汗腺炎(HS)及其他引起囊肿的皮肤病；癌症，包括肺癌转移、胰腺癌、胃癌、骨髓增生异常综合征、白血病；多发性肌炎；中风，包括局部缺血性中风；心肌梗死，包括复发性心肌梗死；充血性心力衰竭；栓塞；心血管疾病；移植物抗宿主病；高血压；结肠炎；蠕虫感染；细菌感染；腹主动脉瘤；伤口愈合；抑郁、心理应激；局部缺血再灌注损伤和其中个体已被确定携带NLRP3中的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。
在一个实施方案中，所述疾病、病症或病况是自身炎性疾病诸如隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)：穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎症综合征(FCAS)、家族性地中海热(FMF)、新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期综合征(TRAPS)、超免疫球蛋白血症D和周期性发热综合征(HIDS)、白细胞介素1受体拮抗剂缺陷(DIRA)、马吉德综合征或化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮(PAPA)。
在另一个实施方案中，所述疾病、病症或病况是帕金森病或亨廷顿病。
在另一个实施方案中，所述疾病、病症或病况是痛风或青少年特发性关节炎。
在另一个实施方案中，所述疾病、病症或病况是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在一个实施方案中，所述疾病、病症或病况是草酸盐肾病或肾钙质沉着症。
在一个实施方案中，所述疾病、病症或病况是葡萄膜炎。
在一个实施方案中，所述疾病、病症或病况是化脓性汗腺炎(HS)。
在另一个实施方案中，所述疾病、病症或病况是骨髓增生异常综合征、巨噬细胞活化综合征、施尼茨综合征、成人发病型斯提耳病或白塞氏病。
在所描述的那些的一个非限制性实例中，所治疗的疾病、病症或病况是NASH。NLRP3炎性体活化是NASH中炎性募集的核心，NLRP3的抑制可以既预防又逆转肝纤维化。本发明的化合物可通过干扰肝组织中NLRP3炎性体的功能导致肝炎症的组织学减少、巨噬细胞和嗜中性粒细胞的募集减少以及NF-κB活化的抑制。NLRP3的抑制可以减少pro-IL-1β的肝表达和正常肝脏和循环IL-1β、IL-6和MCP-1水平，从而有助于治疗疾病。
在所描述的那些的另一非限制性实例中，所治疗的疾病、病症或病况是严重的类固醇抵抗型(SSR)哮喘。呼吸道感染在促进SSR哮喘的肺中诱导NLRP3炎性体/胱天蛋白酶-1/IL-1β信号传导轴。NLRP3炎性体募集并活化前-胱天蛋白酶-1以诱导IL-1β应答。因此，NLRP3炎性体诱导的IL-1β应答在控制感染中是重要的，然而，过度活化导致异常炎症，并且与SSR哮喘和COPD的发病机制有关。靶向特定疾病过程的第一方面的化合物的施用比非特异性抑制类固醇或IL-1β的炎性应答更具治疗吸引力。因此，用第一方面的化合物靶向NLRP3炎性体/胱天蛋白酶-1/IL-1β信号传导轴可用于治疗SSR哮喘和其他类固醇抵抗型炎性病况。
在所描述的那些的一个另外的非限制性实例中，所治疗的疾病、病症或病况是帕金森病。帕金森病是最常见的神经变性运动障碍，其特征在于多巴胺能神经元的选择性丧失，伴随着错误折叠的α-突触核蛋白(Syn)积累到作为该病的病理特征的路易体中。慢性小胶质细胞神经炎症在疾病早期是明显的，并且已经被提出来驱动病理学。
假定小神经胶质细胞NLRP3在帕金森病的进展中起关键作用。NLRP3炎性体通过Syk激酶依赖性机制被纤维状Syn活化，并且也在多巴胺能变性的早期阶段不存在Syn病理学的情况下发生，并且驱动神经元丧失。第一方面的化合物可以通过纤维状Syn或线粒体功能障碍阻断NLRP3炎性体活化，从而赋予黑质纹状体多巴胺能系统有效的神经保护作用，并有助于治疗帕金森病。
在本发明的第六方面，提供了在哺乳动物中诊断疾病、病症或病况的方法，其包括以下步骤：向哺乳动物或获自哺乳动物的生物样品施用第一方面的经标记的化合物或其药学上有效的盐、溶剂合物或前药以便于在哺乳动物中诊断疾病、病症或病况。
已知炎性体活化，特别是NLRP3炎性体活化，可以驱动大量炎性疾病的起始、进展和慢性发展。第一方面的磺酰脲和相关化合物是NLRP3的有效和特异性的直接抑制剂。因此，在炎症期间存在于免疫细胞中的对NLRP3具有特异性的化学探针在诊断炎性疾病和其他相关疾病中有潜在用途。包含第一方面的化合物的NRLP3活化探针可以作为炎性疾病离体(血液)或体内(MRI、PET等)诊断的有效替代生物标志物。第一方面的化合物(或其药学上有效的盐、溶剂合物或前药)也可以用于其他离体和/或体外诊断方法。
式(I)的化合物在诊断炎性疾病和其他相关疾病中的用途可以用免疫细胞的近红外荧光成像和离体表征通过IL-1β、前-胱天蛋白酶1切割和IL-18水平的抑制程度来实现。特别地，外周血单核细胞(PMBC)、巨噬细胞、树突状细胞、CD4+T细胞、Th17细胞、Th1细胞和Th2细胞是相关的。体内诊断可使用磁共振成像(MRI)，向患者IV、IM、SC、PO、局部、IT等施用2H(氘)、13C、19F和/或15N标记的本发明的化合物。
使用正电子发射断层摄影(PET)的体内诊断也是合适的。PET是一种分子成像技术，需要用短寿命正电子发射放射性核素放射性标记的特异性探针。典型的同位素包括11C、13N、15O、18F、64Cu、62Cu、124I、76Br、82Rb和68Ga，其中18F是临床上最广泛使用的。特别地，通过与所述化合物的钠(或其他一价阳离子)盐的简单离子交换，有可能以简单的方式生成一种或多种式(I)的化合物的稳定的64Cu或62Cu盐。这使得能够快速制备用于放射成像、PET等的诊断探针，由此诊断探针的强度、位置和时间吸积(temporal accretion)能够鉴定具有活化的NLRP3作为患者的炎性状态的替代生物标志物的免疫细胞的程度和/或位置和体内炎症的部位。它们也可用于从体内取出的生物样品，即，体外诊断。
图1证明了通过使用等温滴定量热法(ITC)在钠形式的MCC950(CRID3)、磺酰脲和氯化铜之间形成络合物。结果表明，相较于与EDTAx2Na的络合物，铜(II)离子与MCC950形成强络合物，，并且比与EDTA游离酸的络合物强得多。MCC950：Cu(II)络合物的形成是吸热的，焓为正，这表明该过程是在强疏水相互作用存在的情况下熵驱动的。这强烈表明，具有相同核心官能磺酰基和脲部分的式(I)的化合物将实现相同程度的络合，从而证明它们在如上所述诊断中的用途。
本发明的第七方面在于调节生物靶标的活性的方法，其包括将所述生物靶标暴露于第一方面的化合物或其药学上有效的盐、溶剂合物或前药的步骤。该方法可以是离体或者体外方法。
生物靶标可选自由以下组成的组：NLRP3炎性体、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-33和Th17细胞。优选地靶标是NLRP3炎性体。
调节可以是如之前针对第三至第五方面所述的。
如本文中通常使用的，生物样品可以包括从哺乳动物获得或可从其获得的细胞、组织、流体、分子或其他生物材料。非限制性实例包括尿液、血液和其级分诸如血清、血浆、淋巴细胞和红细胞、脑脊液、PAP涂片、鼻和眼分泌物、羊水、粪便、精液、组织和/或器官活检组织和核酸(例如，DNA、RNA)或蛋白质样品，但不限于此。
以下实验部分更详细地描述了本发明某些化合物的特征及其效力。本发明意图是说明本发明的化合物及其效力的某些具体实施方案，而不以任何方式限制本发明。
实验
一般方法
方法A:
A1：向具有或不具有碱(诸如但不限于三乙胺(1.2当量))的R2胺中间体(1当量)在无水非质子溶剂(诸如但不限于四氢呋喃或二氯甲烷)中的溶液中添加三光气(0.4至1.1当量)。将反应物在环境温度下搅拌，或在必要时在回流下加热直到完成，通常为2至18小时。
A2:向二碳酸二叔丁酯(1.2-1.4当量)在无水乙腈或THF中的溶液中添加DMAP(15-100mol％)，5分钟后，添加R2胺中间体(1.0当量)在乙腈中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌30-60分钟。
方法B：
B1：将R2羧酸中间体(1当量)溶于非质子溶剂(诸如，含或不含2滴DMF的甲苯)，并添加氯化剂诸如亚硫酰氯(2当量)。将反应混合物在回流下加热直至完成，然后真空浓缩,得到相应的R2酰氯中间体。
形成酰氯的替代方法在此处也同样有用，例如上述程序可以在没有甲苯和DMF的情况下实施，从而使用亚硫酰氯作为溶剂和氯化剂两者。
将R2酰氯中间体溶解在丙酮中，并在0℃下逐滴添加到叠氮化钠(1.5当量)在水:丙酮(50:50)溶液中的溶液中。添加冰水以沉淀所得的R2酰叠氮中间体，将其溶解在甲苯中并干燥(MgSO4)，然后在回流下将溶液以滴加方式添加到无水甲苯中同时保持恒定的惰性气体流动。加热反应物直到完成，通常为2小时，得到R2异氰酸酯。
B2:在0℃下，将R2酰氯在无水CH2Cl2中的溶液(按照方法B1所示形成的)添加到NaN3(2.0当量)中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并萃取到EtOAc中。将有机层用H2O(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并小心蒸发，以得到酰叠氮。将酰叠氮溶解在无水甲苯中并加热至100℃，保持2小时。除去溶剂，得到粗制R2异氰酸酯。
方法C：
C1:将R1磺酰胺中间体(1当量)溶解在无水THF中，并在减压下用NaH(1当量)处理。将混合物加热回流2小时，然后冷却至室温，并在氮气氛下添加R2异氰酸酯中间体在THF中的溶液。将反应混合物在回流下搅拌直到完成。
C2:将R1磺酰胺中间体(1当量)溶解在无水THF或无水甲醇中，并在减压下用NaH(1当量)处理。一旦泡腾停止，则添加R2异氰酸酯中间体，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。
C3：在0℃下，向R1磺酰胺中间体(1当量)在无水THF中的溶液(5mL/mmol)中添加NaH(1当量)，并在环境温度于氮气氛下搅拌30分钟至2小时，或直到完成。再次冷却至0℃，添加R2异氰酸酯(1.0当量)在THF中的溶液，并在环境温度下搅拌直至完成，通常为2至16小时。
C4：向粗制R2异氰酸酯(1.0当量)在无水THF或DCM中的溶液(5-11mL/mmol)中添加R1磺酰胺(1.0当量)，然后添加碱诸如三乙胺、DIPEA或DBU(1-2当量)，并在环境温度下搅拌反应混合物过夜。
C5：向R1磺酰胺中间体(1当量)在无水MeOH中的溶液(5mL/mmol)中添加NaOMe(1当量)[或者：将1.0mM新制备的甲醇钠(1当量)溶液添加到1.0mM R1磺酰胺(1当量)在无水甲醇中的溶液中]。随后，在真空中除去溶剂。将盐混悬于无水非质子溶剂诸如乙腈或THF中，添加R2异氰酸酯(1.0当量)在无水非质子溶剂(诸如乙腈或THF)中的溶液，并将混合物在环境温度下搅拌过夜。然后将溶液在回流下加热直至完成，通常为90分钟。
C6：在氮气氛下将R1磺酰胺(1.0当量)溶解在无水THF中。一次性添加固体甲醇钠(1.0当量mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌3小时。逐滴添加R2异氰酸酯(1.17当量)在THF中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
方法D:
在0℃下，用浓HCl(1.25-2.25mL/mmol)在H2O中的溶液(0.5-1.2mL/mmol)处理胺(1.0当量)在乙腈中的溶液(7-12mL/mmol)，然后用NaNO2(1.2当量)溶于H2O的溶液(0.3-0.5mL/mmol的NaNO2)处理。将所得溶液在0℃下搅拌45分钟。将AcOH(0.5-1.2mL/mmol)、CuCl2.2H2O(0.5当量)和CuCl(0.05当量)依次添加到上述混合物中，并用SO2气体在0℃下吹扫20分钟。将得到的反应混合物在0℃-10℃下搅拌直至完成。
方法E:
E1：将磺酰氯(1当量)在THF(10-20mL/mmol)中的溶液冷却至-78℃，并将氨气鼓泡通过溶液15分钟，继续再搅拌30分钟，然后使之升热至环境温度并搅拌2小时或直到完成。
E2：在环境温度下，用溶解在水中的NH4HCO3(4当量)(1.5mL/mmol的NH4HCO3)溶液处理磺酰氯(1当量)在丙酮中的溶液(20mL/mmol)，并搅拌4小时或直到完成。
方法F
用于合成三唑的一般程序
将炔(1当量)和叠氮化物(1.2当量)、5mol％CuSO4、10mol％NaAsc在DMSO中的溶液(500μL)在室温下搅拌直到完成，通常为12小时。
R1磺酰胺中间体的合成：
吗啉-4-磺酰胺
在环境温度下将吗啉(1.98mL，22.9mmol)缓慢添加到磺酰氯(5.5mL，68.8mmol)在乙腈(15mL)中的混合物中。将所得反应混合物加热至回流，持续24小时。真空除去溶剂，并将残余物与甲苯共沸两次，得到吗啉-4-磺酰氯，为浅黄色油状物(2.8g，67％)。将粗制产物在未进一步纯化的情况下直接用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.79(t,J＝4.0Hz,4H),3.28(t,J＝4.0Hz,4H)。
在0℃下，将吗啉-4-磺酰氯(0.5g，4.3mmol)在丙酮中的溶液(0.5mL)添加到NH3水溶液(1.5mL,NH4OH于H2O中,28％NH3基础)中，并在相同温度下搅拌2小时。真空除去溶剂，将残余物与甲苯共沸两次。通过硅胶柱色谱，使用2％MeOH-DCM洗脱剂纯化残余物，得到吗啉-4-磺酰胺，为白色固体(270mg，60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.82(bs,2H),3.65(t,J＝4.0Hz,4H),2.92(t,J＝4.0Hz,4H)。
4-甲基哌嗪-1-磺酰胺
在室温下将1-甲基哌嗪(2.0g，19.9mmol)缓慢添加到磺酰氯(4.83mL，59.9mmol)在乙腈(15mL)中的混合物中，将得到的反应混合物加热至回流，持续24小时。真空除去溶剂，并将残余物与甲苯共沸两次，得到4-甲基哌嗪-1-磺酰氯盐酸盐，为棕色固体(2.1g，粗品)。将粗制产物在未纯化的情况下直接用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.95(bs,2H),3.60(bs,4H),3.39-3.34(m,2H),2.81(3H,s)。
在0℃下，向4-甲基哌嗪-1-磺酰氯盐酸盐在丙酮中的溶液(5.0mL)中添加NH3水溶液(5.0mL,NH4OH于H2O中,28％NH3基础)，在室温下搅拌所得反应混合物约2小时。在真空中除去溶剂并将残余物与甲苯共沸两次。通过反相柱色谱法纯化残余物，使用乙腈/水作为流动相，得到4-甲基哌嗪-1-磺酰胺，为灰白色固体(125mg,21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝6.71(bs,2H),2.91(t,J＝4.0Hz,4H),2.34(t,J＝4.0Hz,4H),2.15(s,3H)。
1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
使用一般方法D(0.5g,43％)，使1-异丙基-1H-吡唑-3-胺与1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰氯(棕色液体)反应。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.55(s,1H),6.88(s,1H),4.66-4.63(m,1H),3.6(br.s.,2H),1.59(d,J＝6.8Hz,6H)。LCMS(m/z):209.0(M+1)+。使用通用方法E1转化磺酰氯，得到标题化合物，为黄色固体(0.45g,82％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝7.9(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(s,2H),6.55(d,J＝2.1Hz,1H),4.57-4.53(m,1H),1.42(d,J＝6.9Hz,6H)。LCMS(m/z):190.0(M+1)+。
其他R1磺酰胺中间体可商购获得和/或可通过常规合成方法制备。例如，WO 2016/131098(参见第90-130页)公开了以下可用于合成本发明的化合物的R1磺酰胺中间体的合成：
环己烷磺酰胺
环戊烷磺酰胺
5-((二甲基氨基)甲基)呋喃-2-磺酰胺
呋喃-2-磺酰胺
5-甲基呋喃-2-磺酰胺
5-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)呋喃-2-磺酰胺
4-(丙-1-烯-2-基)呋喃-2-磺酰胺
d6-4-(丙-1-烯-2-基)呋喃-2-磺酰胺
4-(丙-1-烯-2-基)呋喃-2-磺酰胺
4-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰胺
d6-4-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基呋喃-2-磺酰胺
1-苄基-1H-1,2,4-三唑-3-磺酰胺
1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
1-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
1-异丙基-1H-吡唑-4-磺酰胺
1-环丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
1-环己基-1H-吡唑-3-磺酰胺
1-苯基-1H-吡唑-3-磺酰胺
1-苄基-1H-吡唑-3-磺酰氯
1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
1,5-二甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
1-异丙基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
5-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
5-(2-羟基丙烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
1-苄基-5-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-磺酰胺
5-(2-羟基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-3-磺酰胺
5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰胺
N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-6-磺酰胺1,1-二氧化物
3-叠氮苯磺酰胺
N-(3-氨磺酰基苯基)戊-4-炔酰胺
苯-1,3-二磺酰胺
N1,N1-二甲基苯-1,3-二磺酰胺
3-氨磺酰基苯甲酸甲酯
3-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯磺酰胺
N-(丙-2-炔-1-基)-3-(4-氨磺酰基苯基)丙酰胺
苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-磺酰胺
吡啶-4-磺酰胺
吡啶-3-磺酰胺
吡啶-2-磺酰胺
4-(三氟甲基)吡啶-2-磺酰胺
3-(3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基)苯磺酰胺
2-(甲基(7-硝基苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯乙基)乙酰胺
4-(2-(7-硝基苯并[c][1,2,5]噁二唑-4-基氨基)乙基)苯磺酰胺
2-(7-(二甲基氨基)-2-氧代-2H-色烯-4-基)-N-(4-氨磺酰基苯乙基)乙酰胺
R1和R2胺中间体的合成：
9H-咔唑-9-胺
将9H-咔唑(2.0g，12mmol)溶于乙腈(80mL)和乙酸(20mL)中，然后冷却至0℃，添加浓HCl:水(4:2，6mL)。在10分钟内用亚硝酸钠(1g,14.4mmol)在水(4mL)中的溶液逐滴处理该溶液。将反应物在0-10℃下搅拌3小时或直至完成，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机物用水、盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到9-硝基-9H-咔唑，为黄色固体，其可直接用于下一反应步骤。
将锌(9.7g，150mmol)和氯化铵(8g，150mmol)在THF(50mL)中的溶液和水(15mL)冷却至0℃，逐滴添加9-硝基-9H-咔唑在THF中的溶液(5mL)，继续搅拌2小时或直至完成。使用乙酸乙酯稀释反应物并通过硅藻土过滤，然后用水、盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗制产物通过硅胶柱色谱纯化，使用5％乙酸乙酯:己烷洗脱剂洗脱，得到标题化合物，为半固体(3.3g，42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H),7.17(t,J＝7.7Hz,1H),5.83(s,1H)。
其他R1和R2胺中间体可商购获得和/或可通过常规合成方法制备。例如，WO 2016/131098(参见第130-157页)公开了以下可用于合成本发明的化合物的R1和R2胺中间体的合成：
1-甲基-1H-吡唑-3-胺HCl
1-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺
1-异丙基-1H-吡唑-3-胺
1-环丙基-1H-吡唑-3-胺
1-(叔丁基)-1H-吡唑-3-胺
1-环己基-1H-吡唑-3-胺
1-苯基-1H-吡唑-3-胺
1-苄基-1H-吡唑-3-胺
1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-3-胺
1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-3-胺
1,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺
1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺
1-甲基-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑-3-胺
1-苄基-3-硝基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
1-苄基-3-硝基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
3-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-苯基-1H-吡唑
8-溴-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-胺
8-氯-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-胺
8-甲基-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-胺
3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-8-胺
4-溴-3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-8-胺
3,5,6,7-四氢-2H-茚并[5,6-b]呋喃-4-胺
苯并[1,2-b:4,5-b']二呋喃-4-胺
3-(3-(三氟甲基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基)苯胺
R2酸中间体的合成：
R2酸中间体可商购获得和/或可通过常规合成方法制备。例如，WO 2016/131098(参见第166-169页)公开了以下可用于合成本发明的化合物的R2酸中间体的合成：
2,3,6,7-四氢苯并[1,2-b:4,5-b']二呋喃-4-羧酸
苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-羧酸
化合物
实施例1：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)吗啉-4-磺酰胺
在一般方法C2中使用4-异氰酸根合-1,2,3,5,6,7-六氢s-引达省(使用一般方法A2中制备的)和吗啉-4-磺酰胺得到标题化合物，为白色固体(25mg，24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.98(bs,1H),6.94(s,1H),3.63(t,J＝4.0Hz,4H),3.18(t,J＝4.0Hz,4H),2.81(t,J＝8.0Hz,4H),2.68(t,J＝8.0Hz,4H),2.02-1.95(m,4H)；LCMS纯度：>95％；LCMS(m/z)：366[M+H]+。
实施例2：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-4-甲基哌嗪-1-磺酰胺
在一般方法C3中使用4-异氰酸根合-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(使用一般方法A2制备的)和4-甲基哌嗪-1-磺酰胺得到标题化合物，为白色固体(60mg，55％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ＝7.96(bs,1H),6.94(s,1H),3.20(t,J＝6.0Hz,4H),2.80(t,J＝6.0Hz,4H),2.69(t,J＝6.0Hz,4H),2.37(t,J＝6.0Hz,4H),2.19(s,3H),2.00-1.95(m,4H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ＝150.6,143.5,137.4,129.6,118.1,54.3,46.5,45.9,32.9,30.7,25.5。LCMS纯度：>95％；LCMS(m/z):379[M+H]+。C18H27N4O3S1(M+H)+的HRMS计算值：379.1798，实测值：379.1795。
实施例3：N-[1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基]-N'-[(二甲基氨基)磺酰基]脲
在一般方法C2中使用4-异氰酸根合-1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省(使用一般方法A2中制备的)和N,N-二甲基磺酰胺得到标题化合物，为白色固体(29mg，31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.96(s,1H),6.94(s,1H),2.81(t,J＝8Hz,4H),2.79(s,6H),2.70(t,J＝8Hz,4H),2.02-1.96(m,4H)。13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ＝143.4,142.9,137.4,125.1 117.9,38.6,32.9,30.7,25.5；LCMS(m/z):324[M+H]+；C15H21N3O3S1(M+H)+,的HRMS计算值：324.13764，实测值：324.13891。
实施例4：N-((9H-咔唑-9-基)氨基甲酰基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺
将9H-咔唑-9-胺(1.0g，5.5mmol)在THF中的溶液(20mL)冷却至0℃，分批添加氢化钠(0.45g，11mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后逐滴添加氯甲酸苯酯(1.72g，11mmol)。将溶液升温至环境温度并再搅拌5小时。使用NaHCO3(水溶液)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取溶液。用水、盐水洗涤有机相，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过二氧化硅柱色谱法使用10％EtOAc:己烷洗脱剂纯化粗制苯基(9H-咔唑-9-基)氨基甲酸酯，并将得到的白色固体直接用于下一合成步骤。
将1-异丙基-1H-吡唑-3-磺酰胺(0.1g，0.53mmol)的THF(10mL)溶液用NaH(60mg，1.06mmol)处理，并将反应物加热至80℃，持续2小时。将混合物冷却至环境温度，添加(9H-咔唑-9-基)氨基甲酸苯酯(2当量)并将反应物再次加热至80℃，持续2小时。完成后，使用NH4Cl饱和水溶液稀释反应物，并使用乙酸乙酯(2x 25mL)进行萃取。用水、盐水洗涤组合有机物，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。使用制备型薄层色谱法在二氧化硅上用50％EtOAc:己烷纯化产物，得到标题产物，为白色固体(15mg，7％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(d,J＝7.7Hz,2H),7.72(s,1H),7.41–7.27(m,4H),7.19(t,J＝7.4Hz,2H),6.70(s,1H),4.59(m,1H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H)。
MCC950的铜络合
通过使用等温滴定量热法(ITC)测试和检测MCC950的钠形式与氯化铜之间的复合物形成。MCC950(也称为CRID3)是具有下式的磺酰脲：
使用autoITC 200(GE life sciences)测量通过Cu2+_MCC950相互作用诱导的热量变化，并使用适用于自动-ITC数据分析的MicroCal Origin 7.0版软件包分析数据。
将溶解在水(miliQ水；Elga)中的氯化铜(5或2.5mM CuCl2)滴定到含有同样溶于水的0.4mM MCC950Na的的细胞中。滴定由在25℃下进行19x 2μL注射组成。作为对照，使用浓度为0.4mM的呈游离酸形式或作为二钠盐的EDTA。将实验重复三次并将结果取平均值。使用单点结合模型，将热谱图和结合等温线用于确定焓(ΔH)、结合常数(K)、化学计量(N)和熵(TΔS)。使用Gibbs-Helmholz热力学方程：ΔG＝-RTlnK计算标准吉布斯自由能(ΔG)的变化，其中R是理想气体常数(1.985cal mol-1K-1)，T为温度(298K)。
观察到相较于与EDTAx2Na的络合物，铜(II)离子与MCC950形成强络合物，并且比与EDTA游离酸的络合物强得多。MCC950:Cu(II)络合物的形成是吸热的，焓为正，从而表明该过程是在强疏水相互作用存在的情况下由熵驱动的。热力学显示于下表中，结果也示于图1中：
生物测试方法学
NLRP3抑制测定
以下测定可用于使用常见刺激物诸如三磷酸腺苷、尼日利亚菌素、LeuLeu-OMe或尿酸单钠晶体(MSU)测定测试化合物对NLRP3炎性体的抑制活性。
细胞培养
为了产生HMDM(人单核细胞衍生的巨噬细胞)，使用Ficoll-Plaque Plus(GEHealthcare)和密度离心从血沉棕黄层血液中分离人单核细胞。使用MACS磁珠(MiltenylBiotec)进行CD14+细胞选择。如Croker等2013Immunol Cell Biol 91:625所述，在补充有10％FBS和1％青霉素/链霉素(Life Technologies)的含L-谷氨酰胺的Iscove改良Dulbecco培养基(IMDM)中，用10ng/ml人CSF-1(Miltenyl Biotec)在培养中分化分离的CD14+单核细胞7天。如由Hett等(Nat.Chem.Biol.,9,398-405,2013)描述的，将稳定地转染的ASC-蔚蓝巨噬细胞在补充有10％FCS和1％P/S的DMEM中培养。
NLRP3炎性体活化测定
将HMDM以1x 105/ml接种。第二天，更换过夜培养基，并用大肠杆菌(Escherichiacoli)血清型0111:B4(Sigma Aldrich)刺激细胞3小时。在NLRP3刺激前30分钟，除去培养基并用含有测试化合物的无血清培养基(SFM)替换。然后用腺苷5’-三磷酸二钠盐水合物(5mM,1h)、尼日利亚菌素(10μM 1h)、LeuLeu-OMe(1mM 2h)或MSU(200μg/ml 15h)刺激细胞。ATP可来自Sigma Aldrich，尼日利亚菌素和MSU来自Invivogen，LeuLeu-Ome来自Chem-Impex International。
IL-1β、IL-18、TNFα和细胞死亡的测量
对于ELISA和细胞死亡测定，将细胞接种在96孔板中。根据制造商的说明(R&D Systems,eBioscience,BD OptEIATM或Perkin Elmer)使用ELISA试剂盒除去上清液并分析。通过使用非放射性细胞毒性测定(Promega)测量相对于100％细胞裂解对照的LDH释放来评估细胞死亡。
关于血浆和脑中的化合物水平的鼠研究
一般实验：磺胺丁脲购自Sigma Aldrich(Catalogue No.381578)。乙腈是HPLC级(Sigma Aldrich,Sydney,Australia)，甲酸是AR级99％-100％Normapur(VWR International Pty Ltd,Brisbane,Australia)，DMSO是级(D5879,Sigma Aldrich,Sydney,Australia)，并且过滤H2O Milli-Q。HPLC小瓶和聚丙烯插入物来自Agilent Technologies(Melbourne,Australia)，而1.5mL Eppendorf管蛋白质LoBind管来自VWR International Pty Ltd(Brisbane,Australia)。
沉淀溶液的制备：100mL ACN和5μL的10mM磺氨丁脲的DMSO溶液(ACN，具有135ng/mL磺氨丁脲MS内部标准物)。
血浆标准曲线的制备：制备10mM NH4HCO3中的1mg/mL测试化合物，并将其稀释10倍，以得到100,000ng/mL原液。用10mM NH4HCO3将100,000ng/mL原液进行一系列10倍稀释，以得到10,000、1,000、100和10ng/mL的浓度。用10mM NH4HCO3将100,000ng/mL原液稀释至3:7，以得到30,000ng/mL的浓度，并且一系列10倍稀释得到3,000、300、30和3ng/mL的浓度。
将20μL含有测试化合物的溶液和160μL沉淀溶液添加到低结合Eppendorf管中的20μL小鼠血浆中。将样品涡旋，使其在4℃静置10分钟，并以14,000×g离心8分钟。将150μL上清液转移到HPLC小瓶插入物中。将样品储存在4℃直到分析。
脑匀浆标准曲线的制备：将用于血浆标准曲线的制备样品溶液用于脑匀浆标准曲线。
将来自盐水对照的小鼠脑匀浆解冻并涡旋3分钟或直到均匀，超声处理1分钟。当泡沫沉降时，将50μL小鼠脑匀浆转移到Eppendorf管中，然后添加50μL的10mM NH4HCO3中的测试化合物，150μL H2O和500μL冰冷沉淀溶液，在每次添加后涡旋。将标准品在4℃下静置10分钟，然后以14,000×g离心8分钟。将200μL上清液转移到HPLC小瓶插入物中，确保不存在气泡，并将样品储存在4℃直至分析。
小鼠给药和经心灌注
给药:以20mg/kg口服管饲
时间点：2小时
在无菌PBS中制备以4mg/ml给药的原液化合物。对小鼠称重，并针对每种化合物以20mg/kg口服管饲给药。2小时后，使用舒泰(50mg/kg)和赛拉嗪(10mg/kg)的组合将小鼠麻醉，并通过心脏穿刺将血液收集到含有20μL 100mM EDTA的管中。在4℃下将血液以2000x g离心15分钟以收集血浆。
用于分析的血浆样品的制备：将20μL NH4HCO3和160μL沉淀溶液添加到低结合Eppendorf管中的20μL小鼠血浆中。将样品涡旋，使其在4℃下静置10分钟并以14,000×g离心8分钟。将150μL上清液转移到HPLC小瓶插入物中，确保不存在气泡。将样品储存在4℃直到分析。
脑匀浆制备：将小鼠的脑灌注PBS，保持5分钟，然后解剖并称重。通过用4倍体积(2ml)的去离子水将总脑(0.5g)匀浆来制备脑匀浆，并在分析前储存在-20℃。将匀浆解冻，涡旋3分钟或直至均匀，并超声处理1分钟。当泡沫沉降时，将50μL小鼠脑匀浆转移到Eppendorf管中，随后添加50μL 10mM NH4HCO3、150μL H2O和500μL冷沉淀溶液，每次添加后涡旋。将200μL上清液转移到HPLC小瓶插入物中，确保不存在气泡，并将样品储存在4℃直至分析。
用于分析的脑样品的制备：将50μL小鼠脑转移到Eppendorf管中，然后添加50μL10mM NH4HCO3、150μL H2O和500μL冰冷沉淀溶液，每次添加后涡旋。将溶液在4℃下静置10分钟，然后以14,000×g离心8分钟。将200μL上清液转移至HPLC小瓶插入物，确保不存在气泡，并将样品储存在4℃直至分析。
LC-MS/MS：在具有2个Shimadzu Nexera LC-30AD溶剂输送单元、Shimadzu NexeraSIL-30AC自动进样器、Shimadzu Prominence DGU-20A5脱气机、Shimadzu ProminenceCBM-20A系统控制器和Shimadzu Prominence CTO-20A柱温箱的AB Sciex 4000QTrap MS上分析样品。柱温箱设定为40℃，而自动进样器设定为15℃。进行2μL注射，并使用具有低分辨率Q1和低分辨率Q3的Turbo Spray(-)-ESI以选择反应监测(SRM)模式进行MS分析。MS参数：CUR:30.00,IS:-4300.00,TEM:500.00,GS1:50.00,GS2:50.00,ihe:ON,CAD:高，DP-60.00,EP-10.00,CXP-15.00。MCC950SRM:Q1 403.2至Q3 204.3Da，保持150毫秒，CE-27和磺胺丁脲(IS)SRM:Q1 270.0至Q3 171.0Da，保持100毫秒,CE-25。HPLC柱：Waters 5μm2.1×50mm，具有T3 5μm 2.1×10mm保护柱。流速和溶剂:0.35ml/分钟，溶剂A：0.1％的H2O中的甲酸，溶剂B：0.1％的ACN中的甲酸；等梯度2％B从0→2分钟，梯度2％→100％B从2→5分钟，等梯度100％从5→9分钟，梯度100％→2％B从9→9.1分钟以及等梯度2％B从9.1→13分钟。使用AB Sciex’s Analyst软件采用定量向导(Quantitation Wizard)分析磺胺丁脲和测试化合物的SRM数据的峰面积。将峰面积相对于20μL的3至30,000ng/mL测试化合物溶液中的ng/mL浓度作图，并测定线性响应的下限和上限。然后将这些数据在Microsoft Excel中作图，并使用线性响应方程来确定20μL血浆溶液中的测试化合物浓度。类似地，对于脑匀浆样品，使用50μL的3至3,000ng/mL测试化合物溶液的峰面积来确定50μL脑匀浆溶液中测试化合物浓度。
结果
表1：所选化合物的拓扑极性表面积(tPSA)和分子量。
表2：使用HMDM(<1μM＝‘+++’/<10μM＝‘++’/<50μM＝‘+’)在基于细胞的测定中对IL-1β释放IC50(以nM表示)的抑制。(ESI+适用于所有化合物)
实施例5-43
记录在400MHZ处的核磁共振(NMR)光谱；化学位移以百万分率报告。使用配备有BBO 5mm液体探针的Bruker Avance III光谱仪在400MHz处记录光谱。
用配有Acquity UPLC BEH的Waters Acquity UPLC系统记录质谱。流动相通常由乙腈与含有10mM碳酸氢铵的水混合组成。
使用Waters Xbridge BEH C18,5μm,19x50mm柱，使用梯度MeCN在10mM碳酸氢铵水溶液中进行制备型HPLC。在Waters FractionLynx LCMS上用阳离子和负离子电喷雾检测器在检测后按质量收集级分。
((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰氯
将氯磺酰基异氰酸酯(2.63ml，30.3mmol)在乙醚中的搅拌溶液(20mL)冷却至-20℃，然后在10分钟内缓慢添加到1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-胺(5g,28.9mmol)在乙醚中的溶液(100mL)中。搅拌反应1小时，然后真空除去大部分乙醚。添加异己烷(200mL)并将混合物超声处理5分钟。过滤固体并干燥过夜，得到标题化合物(7.5g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.10(s,1H),2.93(t,J＝7.5Hz,4H),2.86(t,J＝7.4Hz,4H),2.11(p,J＝7.4Hz,4H)(可交换的质子不可见)。
一般程序
将胺(0.1mmol)预溶于DMA(0.5mL)中，然后添加4-甲基吗啉(0.040g，0.400mmol)。向各孔中添加((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰基氯(0.025g，0.08mmol)的THF(1mL)溶液，将反应物加盖并在室温下摇动过夜。样品用RPHPLC纯化；Waters X-Bridge BEH C18制备柱，5μm，10x50mm，碱性(0.1％碳酸氢铵)6.5分钟方法，10-40％乙腈。以该方法制备示于下表3中的实施例5-40。
表3
实施例41：N-((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)-4-甲基-哌嗪-1-磺酰胺
将1-甲基哌嗪(70μl，0.631mmol)添加到((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰氯(50mg，0.159mmol)在THF中的悬浮液(1mL)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加DMF(1mL)以帮助溶解，将混合物再搅拌1小时，然后通过棉绒塞过滤，并通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(2.8mg)，为无色固体。
1H NMR(400MHz,D2O/NaOD)δ6.82(s,1H),2.89(br s,4H),2.59(t,J＝7.5Hz,4H),2.48(t,J＝7.3Hz,4H),2.26(br s,4H),1.97(s,3H),1.76(p,J＝7.5Hz,4H)。
LCMS m/z 379(M+H)+(ES+)；377(M-H)-(ES-)
实施例42：1-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)-3-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)氨磺酰基}脲
将((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰氯(75mg，0.238mmol)添加到1-甲基-1H-吲唑-6-胺(105mg，0.715mmol)的THF(2mL)溶液中。将混合物搅拌6小时，过滤，然后通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(2.3mg)。
1H NMR(400MHz,D2O/NaOD)δ7.53(s,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),6.77(s,1H),6.60(s,1H),6.46(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),2.37(t,J＝7.5Hz,4H),2.36(s,3H),1.97(t,J＝7.5Hz,4H),1.41(p,J＝7.5Hz,4H)。
LCMS m/z 426(M+H)+(ES+)；424(M-H)-(ES-)
实施例43：3-(1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)-1-[(1H-吲哚-5-基)氨磺酰基]脲
将1H-吲哚-5-胺(84mg，0.635mmol)和三乙胺(150μl，1.076mmol)溶解在THF(2mL)中。然后添加为固体的((1,2,3,5,6,7-六氢-s-引达省-4-基)氨基甲酰基)氨磺酰氯(100mg，0.318mmol)，将混合物搅拌30分钟，过滤并通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(7mg)，为浅棕色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),9.85(s,1H),9.70(s,1H),7.64(s,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(t,J＝2.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),7.00(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.39-6.36(m,1H),2.81(t,J＝7.4Hz,4H),2.58(t,J＝7.4Hz,4H),1.95(p,J＝7.5Hz,4H)。
LCMS m/z 411(M+H)+(ES+)；409(M-H)-(ES-)
生物学测定
NLRP3和细胞焦亡
已很好地确定了NLRP3的活化导致细胞焦亡，并且该特征在临床疾病的表现中起重要作用(Yan-gang Liu等，Cell Death&Disease,2017,8(2),e2579；Alexander Wree等，Hepatology,2014,59(3),898-910；Alex Baldwin等，Journal of Medicinal Chemistry,2016,59(5),1691-1710；Ema Ozaki等，Journal of Inflammation Research,2015,8,15-27；Zhen Xie&Gang Zhao,Neuroimmunology Neuroinflammation,2014,1(2),60-65；Mattia Cocco等，Journal of Medicinal Chemistry,2014,57(24),10366-10382；T.Satoh等，Cell Death&Disease,2013,4,e644)。因此，预期NLRP3的抑制剂将阻断细胞焦亡，以及从细胞中释放促炎细胞因子(例如IL-1β)。
THP-1细胞：培养和制备
将THP-1细胞(ATCC#TIB-202)在补充有1mM丙酮酸钠(Sigma#S8636)和10％胎牛血清(FBS)(Sigma#F0804)中的青霉素(100单位/ml)/链霉素(0.1mg/ml)(Sigma#P4333)的含L-谷氨酰胺(Gibco#11835)的RPMI中生长。将细胞进行常规传代并生长至汇合(～106个细胞/ml)。在实验当天，收获THP-1细胞并将其重悬浮于RPMI培养基(不含FBS)中。然后计数细胞并用台盼蓝(Sigma#T8154)检查活力(>90％)。进行适当的稀释以得到625,000个细胞/ml的浓度。向该稀释的细胞溶液中添加LPS(Sigma#L4524)，得到1μg/ml的最终测定浓度(FAC)。将40μl最终制备物等分到96孔板的每个孔中。将如此制备的平板用于化合物筛选。
THP-1细胞焦亡测定
按照以下方法逐步测定以进行化合物筛选。
1.将含有于40μl RPMI培养基(不含FBS)中的1.0μg/ml LPS中的THP-1细胞(25,000个细胞/孔)接种在涂覆有聚-D-赖氨酸(VWR#734-0317)的96孔黑壁、透明底细胞培养板中
2.在适当的孔中添加5μl化合物(8点半对数稀释，10μM为最高剂量)或媒介物(DMSO 0.1％FAC)
3.在37℃下于5％CO2中孵育3小时
4.向所有孔中添加5μl尼日利亚菌素(Sigma#N7143)(FAC 5μM)
5.在37℃和5％CO2下孵育1小时
6.在孵育期结束时，将板以300xg旋转3分钟并除去上清液
7.然后添加50μl刃天青(Sigma#R7017)(FAC 100μM刃天青在不含FBS的RPMI培养基中)，并在37℃和5％CO2下再孵育平板1-1.5小时。
8.在Envision读数器中于Ex 560nm和Em 590nm处读取平板。
9.将IC50数据与非线性回归方程(对数抑制剂对比响应-变量斜率4-参数)拟合。
96-孔板图谱
所进行的细胞焦亡测定的结果概述于下表4中。
表4：细胞焦亡测定的结果(<1μM＝‘+++’/<10μM＝‘++’/<50μM＝‘+’)

Claims (20)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
其中Q选自O、S和Se；
J是S或Se；
W1和W2，当存在时，独立地选自N和C；
R1和R2独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基、环烯基、氨基、酰氨基、烷硫基、酰基、芳基烷基和酰基酰氨基，其全部可被任选地取代；以及
其中W1和W2中的至少一个存在并且是氮原子，并且当R1或者R2为环状时，则相应的W1或W2可形成环结构的一部分。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1W1-是(R1)2N-或(R1)HN-或(R1)-，并且其中-W2R2是-N(R2)2或-NH(R2)或-(R2)，条件是R1W1-的氮原子和/或-W2R2的氮原子与分子的其余部分连接。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中-W2R2是稠合芳基或稠合杂芳基，其中所述芳基或杂芳基与一个或多个环状烃、杂环、芳基或杂芳基环稠合，其中-W2R2可以被任选地取代。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：
R1W1-包含杂芳基，其中R1W1-可以被任选地取代；
R1W1-的氮原子与J连接；以及
-W2R2是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基在α和α'位被取代，其中-W2R2可被任选地进一步取代。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1W1-是R1NH-或(R1)2N-，其中至少一个R1包含稠合双环基团或两个R1与它们所连接的氮原子一起形成稠合双环基团，其中R1W1-可以被任选地取代。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中W1和R1或者W2和R2中的至少一个组合以形成选自由以下组成的组的部分：
其中，每条虚线可以独立地为键；
T是O或S；
A、B、D、E、W、X、Y和Z，当存在时，可各自独立地选自O、C(R3)、C(R3)2、N、N(R3)和S；
R3每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤化物、氰基、C1-C6烷基、C1-C6三氟烷基、C1-C6烷氧基、C＝O、SO2、酰基、氨基、羟基、C5-C6杂芳基、C5-C6杂环基和C3-C6环烷基，其中的每一个可以视情况而定被任选地取代；以及
n为0、1、2或3。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物选自式(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
其中W1和W2，如果存在，和R1和R2是如前述权利要求中任一项中所述的；
R15每次出现时独立地选自C1至C4烷基、C1至C4羟基烷基和C3至C5环烷基；以及
A是通过环氮与磺酰基硫连接的任选地取代的杂芳基或杂环。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中：
(i)R1或A选自吡唑、咪唑、三唑、四唑、吡咯、吗啉、哌嗪、4-甲基哌嗪和稠合双环或三环，其包含与至少一个5元杂环诸如吲哚稠合的苯环，其中的每一个基团可以任选地在环原子处被选自卤基、异丙基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基的基团取代，其中的每一个基团自身可以任选地被C1-C6烷基取代；或
(ii)R1或A独立地选自吡唑或三唑，其任选地在环原子处被选自卤基、异丙基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基的基团取代，其中的每一个基团自身可以任选地被C1-C6烷基取代。
9.根据权利要求7或权利要求8所述的化合物，其中R15选自异丙基、环丙基和C3至C5羟基烷基。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药是NLRP3炎性体的抑制剂。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1至权利要求10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，和药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
12.一种治疗或预防疾病、病症或病况的方法，其包括以下步骤：施用有效量的权利要求1至权利要求10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，或权利要求11所述的药物组合物，从而治疗或预防所述疾病、病症或病况。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述疾病、病症或病况是对以下有响应的疾病、病症或病况：
(i)NLRP3炎性体的活化的抑制；和/或
(ii)IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-33和Th17细胞中的一种或多种的调节。
14.根据权利要求12或权利要求13所述的方法，其中所述疾病、病症或病况是：
(i)免疫系统的疾病、病症或病况；
(ⅱ)炎性疾病、病症或病况或自身免疫疾病、病症或病况；
(ⅲ)皮肤的疾病、病症或病况；
(ⅳ)心血管系统的疾病、病症或病况；
(v)癌症、肿瘤或其他恶性肿瘤；
(ⅵ)肾脏系统的疾病、病症或病况；
(vii)胃肠道的疾病、病症或病况；
(viii)呼吸系统的疾病、病症或病况；
(ⅸ)内分泌系统的疾病、病症或病况；和/或
(X)中枢神经系统(CNS)的疾病、病症或病况。
15.根据权利要求12或权利要求13的方法，其中所述疾病、病症或病况选自由以下组成的组：组成型炎症，包括隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)、穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎症综合征(FCAS)和新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)、自身炎性疾病、家族性地中海热(FMF)、TNF受体相关周期综合征(TRAPS)、甲羟戊酸激酶缺陷(MKD)、超免疫球蛋白血症D和周期性发热综合征(HIDS)、白细胞介素1受体拮抗剂缺陷(DIRA)、马吉德综合征、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮综合征(PAPA)、A20单倍不足(HA20)、儿童肉芽肿性关节炎(PGA)、PLCG2相关抗体缺陷和免疫失调(PLAID)、PLCG2相关自身炎症、抗体缺陷和免疫失调(APLAID)和铁粒幼红细胞性贫血伴B细胞免疫缺陷、周期性发热和发育迟缓(SIFD)；自身免疫疾病，包括多发性硬化(MS)、1型糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、白塞氏病、舍格伦氏综合征和施尼茨综合征；巨噬细胞活化综合征；布劳综合征；呼吸系统疾病，包括慢性阻塞性肺病症(COPD)、哮喘诸如变应性哮喘和类固醇抵抗型哮喘、石棉沉滞症、矽肺和囊性纤维化；皮炎，包括接触性皮炎；中枢神经系统疾病，包括帕金森病、阿尔茨海默病、运动神经元疾病、亨廷顿病、脑型疟疾和肺炎球菌性脑膜炎导致的脑损伤；代谢疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖、痛风、假性痛风；眼部疾病，包括眼上皮的那些疾病、年龄相关性黄斑变性(AMD)、葡萄膜炎、角膜感染和干眼症；肾疾病，包括慢性肾疾病、草酸盐肾病、肾钙质沉着症和糖尿病性肾病；肝疾病，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和酒精性肝病；皮肤炎性反应，包括接触性超敏和晒伤；关节炎性反应，包括骨关节炎、全身性青少年特发性关节炎、成人发病型斯提耳病、复发性多软骨炎；病毒感染，包括α病毒(切昆贡亚热病毒、罗斯河病毒)和黄病毒(登革热病毒、寨卡病毒)、流感、HIV；化脓性汗腺炎(HS)及其他引起囊肿的皮肤病；癌症，包括肺癌转移、胰腺癌、胃癌、骨髓增生异常综合征、白血病；多发性肌炎；中风，包括缺血性中风；心肌梗死，包括复发性心肌梗死；充血性心力衰竭；栓塞；心血管疾病；移植物抗宿主病；高血压；结肠炎；蠕虫感染；细菌感染；腹主动脉瘤；伤口愈合；抑郁、心理应激；局部缺血再灌注损伤和其中个体已被确定携带NLRP3中的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。
16.根据权利要求12或权利要求13所述的方法，其中所述疾病、病症或病况是：
(i)自身炎性疾病诸如隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)、穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎症综合征(FCAS)、家族性地中海热(FMF)、新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期综合征(TRAPS)、超免疫球蛋白血症D和周期性发热综合征(HIDS)、白细胞介素1受体拮抗剂缺陷(DIRA)、马吉德综合征或化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮(PAPA)；
(ii)帕金森病或亨廷顿病；
(iii)痛风或青少年特发性关节炎；
(iv)非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；
(v)草酸盐肾病或肾钙质沉着症；
(vi)葡萄膜炎；
(vii)化脓性汗腺炎(HS)；或
(viii)骨髓增生异常综合征、巨噬细胞活化综合征、施尼茨综合征、成人发病型斯提耳病或白塞氏病。
17.根据权利要求12至权利要求16中任一项所述的方法，其中对哺乳动物诸如人受试者进行所述疾病、病症或病况的治疗或预防。
18.一种诊断哺乳动物的疾病、病症或病况的方法，其包括以下步骤：向所述哺乳动物或从所述哺乳动物获得的生物样品施用权利要求1至权利要求10中任一项的标记化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药或其金属离子螯合络合物，以便于诊断所述哺乳动物的所述疾病、病症或病况。
19.一种调节生物靶标的活性的方法，其包括将所述生物靶标暴露于权利要求1至权利要求10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的步骤。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述生物靶标可选自由以下组成的组：NLRP3炎性体、IL-1β、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-37、IL-33和Th17细胞。
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