CN103159651A - 磺酰脲胍及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种式(I)所示的化合物，与现有技术相比，本发明提供的化合物具有磺酰脲和氨基胍的双重结构，磺酰脲可以增强内源性胰岛素的分泌而降低血糖；氨基胍类结构对糖尿病患者的多种并发症具有显著的防治作用。各取代基X、R1、R2、R3和R4的定义如说明书中所述。

Description

磺酰脲胍及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及磺酰脲胍化合物及其制备方法和用途。
背景技术
糖尿病是一种基因性疾病、与感染、肥胖等基因促发有关，其病理生理基础是由于胰岛素的分泌不足和利用障碍导致的代谢紊乱而出现高血糖问题。糖尿病病人易发生失明、冠心病、肾衰等并发症和相关疾病。据统计，糖尿病所致死亡率仅次于心血管疾病和肿瘤，因此开发出具有治疗糖尿病的高效、低毒、经济的药物具有较大的社会和经济效益。
现有技术中，口服降糖药主要有酰脲类和双胍类两种，该两种药物单独使用时均可以用于控制血糖，但均存在不同的副作用，如酰脲类的药物具有低血糖危险、肾毒性、视网膜病变等副作用，而二甲双胍具有乳酸性酸中毒、视网膜病变等副作用。除上述两种口服降糖药以外，还有胰岛素降糖药，但胰岛素类降糖药价格昂贵，而且会使病人体重增加。
考虑到现有技术存在上述缺点，本发明人考虑设计具有磺酰脲和氨基胍双重结构的新化合物，这样不但可以利用磺酰脲结构增强内源性胰岛素的分泌而达到降低血糖的目的，而且可以利用氨基胍结构对糖尿病患者的多种并发症产生防治作用。
发明内容
本发明解决的问题在于提供一种化合物，本发明所述化合物具有磺酰脲和氨基胍的双重结构，两种结构在人体代谢过程中分别与不同靶点起作用；该化合物中的磺酰脲结构可以增强内源性胰岛素的分泌，达到降低血糖的效果，该化合物中的氨基胍结构可以对糖尿病并发症产生防治作用。
为了解决以上技术问题，本发明提供一种化合物或其药学上可接受的盐，具有式(I)所示的结构：
Figure BDA0000120130830000021
其中，X选自O或S；
R1选自H、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-12烷氧基羰基、C1-12烷基羰氧基，其中，所述烷基或烷氧基中的一个或多个氢原子任选被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基或羧基取代；
R2选自H、C1-12烷基、C3-10环烷基、氰基，其中，所述烷基或环烷基中的一个或多个氢原子任选被卤素、羟基、氨基或羧基取代；
R3和R4各自独立地选自H、C1-12烷基，其中，所述烷基中的一个或多个氢原子任选被卤素、羟基、氨基、羧基、C3-10环烷基或苯基取代；
或者，R3和R4、或R2和R4与其所连的氮原子共同构成五元、六元或七元饱和或不饱和杂环。
根据本发明的药学上可接受的盐可以是无机酸盐或有机酸盐，如果存在酸性基团，也可以与碱成盐。
本发明还提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括：(A)将式(II)所示的氨基胍
Figure BDA0000120130830000022
与式(III)所示的异氰酸酯进行反应，
Figure BDA0000120130830000023
得到式(I)化合物，并任选将其转化为药学上可接受的盐；或者(B)将式(II)所示的氨基胍
Figure BDA0000120130830000031
与式(IV)所示的酰卤进行反应，
Figure BDA0000120130830000032
得到式(I)化合物，并任选将其转化为药学上可接受的盐；
其中，Y是卤素，X、R1、R2、R3和R4的定义如前所述。
式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其具体步骤包括：
(i)提供式(II)所示氨基胍或其盐酸盐的有机溶液；
(ii)在所述氨基胍(盐酸盐)的有机溶液中加入碱，得到第一混合液；
(iii)向所述第一混合液中加入式(III)所示异氰酸酯或式(IV)所示的酰卤，得到第二混合液；
(iv)将所述第二混合液加热至回流状态反应，冷却得到式(I)化合物；
(v)根据需要，将式(I)化合物转化为相应的药学上可接受的盐。
本发明还提供一种药物组合物，包括式(I)化合物作为活性成分，以及可药用载体。
本发明还提供了式(I)化合物在制备治疗糖尿病药物中的应用。
与现有技术相比，本发明提供的化合物具有磺酰脲和氨基胍的双重结构，磺酰脲可以增强内源性胰岛素的分泌而降低血糖；氨基胍类结构对糖尿病患者的多种并发症具有显著的防治作用。
具体实施方式
根据本发明的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0000120130830000041
X、R1、R2、R3和R4的定义如前所述。
所述C1-12烷基为直链或支链，优选碳原子数为1-8，更优选1-6，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
所述C1-12烷氧基中的烷基同C1-12烷基的定义。
所述C2-8烯基和C2-8炔基为直链或支链，具有一个或多个不饱和键，优选碳原子数为2-6，更优选2-4。
所述C3-10环烷基为单环或稠环结构，优选碳原子数为3-8，更优选3-6。
本发明中所述卤素优选氟、氯、溴、碘。
在一个优选的实施方式中，R1位于磺酰胺基的邻位或对位。
在另一个优选的实施方式中，R3和R4与其所连的氮原子共同构成二氢咪唑、四氢咪唑、二氢嘧啶、四氢嘧啶等杂环。
所述的药学上可接受的盐可以是无机酸盐或有机酸盐，例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐，但不限于此。特别地，当式(I)化合物的结构中存在酸性基团时，还可以与碱成盐，具体例子可以为碱金属盐，例如钠盐、钾盐，碱土金属盐，例如镁盐、钙盐，以及铵盐或有机季铵盐，但不限于此。
在根据本发明的式(I)化合物的制备方法中，取式(II)所示氨基胍或其盐酸盐溶于有机溶剂中得到式(II)的氨基胍(盐酸盐)的有机溶液，所述有机溶剂选自醇类有机溶剂、卤代烃类有机溶剂、醚类有机溶剂、酮类有机溶剂、酯类有机溶剂。所述醇类有机溶剂的具体例子可以为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇，但不限于此。所述卤代烃类有机溶剂的具体例子可以为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷，但不限于此。所述醚类有机溶剂的具体例子可以为四氢呋喃、乙醚、异丙醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚，但不限于此。所述酮类有机溶剂的具体例子可以为丙酮、甲基异丁基酮、丁酮、甲基丁基酮，但不限于此。所述酯类有机溶剂的具体例子可以为乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯，但不限于此。有机溶剂对于反应物应是惰性的，本领域的技术人员有能力根据不同反应物的类型选择合适的溶剂。优选地，所述的有机溶剂为丙酮，对于氨基胍(盐酸盐)有机溶液的浓度，优选为0.5～2mol/L，更优选为0.7～1.5mol/L，特别优选为0.9～1.1mol/L。
还可以在所述氨基胍(盐酸盐)的有机溶液中加入碱，所述碱为有机碱或无机碱，例如三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾，但不限于此。优选地，所述碱为三乙胺。碱与氨基胍的物质的量之比为1∶2～2∶1，优选为1∶1.5～1.5∶1，更优选为1∶1。
配制所述氨基胍(盐酸盐)的有机溶液时，优选在保护气氛下，向有机溶剂中加入氨基胍(盐酸盐)搅拌均匀，保护气氛可以为氮气、氩气等；对于搅拌方式，本发明并无特别限制，优选使用本领域技术人员熟知的机械搅拌方式。配制完氨基胍(盐酸盐)的有机溶液后，向所述有机溶液中加入碱，优选三乙胺，搅拌均匀得到第一混合液。
室温下，向所述第一混合液中加入式(III)所示异氰酸酯或式(IV)所示的酰卤，得到第二混合液。所述异氰酸酯或酰卤与氨基胍的物质的量之比为1∶2～2∶1，优选为1∶1.5～1.5∶1，更优选为1∶1。然后将第二混合溶液升温至回流状态反应，反应时间为至少1小时，优选为3小时，更优选为4小时，特别优选5小时，得到式(I)所示的化合物。然后，将反应后的混合液冷却、过滤、重结晶。对于过滤和重结晶，本发明并无特别限制，可以按照本领域技术人员熟知的方式进行。
根据本发明，还可以进一步利用式(I)所示的化合物制备其药学上可接受的盐。特别地，在制备盐酸盐时，优选按照如下方法：
室温下，将式(I)化合物加入到有机溶剂中，所述有机溶剂选自醇类有机溶剂、卤代烃类有机溶剂、醚类有机溶剂、酮类有机溶剂、酯类有机溶剂。所述醇类有机溶剂的具体例子可以为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇，但不限于此。所述卤代烃类有机溶剂的具体例子可以为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷，但不限于此。所述醚类有机溶剂的具体例子可以为四氢呋喃、乙醚、异丙醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚，但不限于此。所述酮类有机溶剂的具体例子可以为丙酮、甲基异丁基酮、丁酮、甲基丁基酮，但不限于此。所述酯类有机溶剂的具体例子可以为乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯，但不限于此；优选为甲醇。
所述式(I)化合物与所述有机溶剂的摩尔体积比为0.5～2mol/L，优选为0.7～1.5mol/L，更优选为0.9～1.1mol/L。在搅拌的状态下通入干燥的HCl气体搅拌均匀至式(I)化合物全部溶解得到其盐酸盐，然后可以过滤和浓缩。对于得到的盐酸盐，可以加入到丙酮中冷藏，然后再进行过滤，干燥提纯。
根据本发明的药物组合物，包括式(I)化合物作为活性成分。药物组合物可以制成片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂等本领域技术人员熟知的药物制剂。药物组合物中还可以包括本领域技术人员熟知的药用载体，如本领域技术人员熟知的赋形剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、矫臭剂、乳化剂、稀释剂、助溶剂等，对此本发明并无特别限制。
本发明化合物能够增强内源性胰岛素的分泌，从而实现降低血糖的效果，而且可以对糖尿病患者的多种并发症(如肾毒性、眼病、动脉硬化等)产生防治作用。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明优选的实施方案进行描述，但是应当理解，以下具体实施例和药理实验描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明保护范围的限制。
制备例
实施例1
(a)对甲基苯磺胺酰基氨胍(化合物1)的制备
室温N2保护下，机械搅拌，向400mL丙酮溶解的44.0g(0.4mol)氨基胍盐酸盐中滴加56mL(0.4mol)三乙胺，搅拌均匀。然后滴加80.0g(0.4mol)对甲苯磺酰异氰酸酯，加完后升温回流4h，冷却、过滤，重结晶得到98.5g白色固体状对甲苯磺胺酰基氨胍，收率为93％。ESI-MS：m/z＝271.9(M+)。
(b)对甲基苯磺胺酰基氨胍盐酸盐(化合物2)的制备
室温下，取60.0g已制备的对甲苯磺胺酰基氨胍加入到240mL甲醇中，然后搅拌并通入干燥的HCl气体至固体全部溶解，过滤，浓缩，加入90ml丙酮在4℃冷藏4小时后，过滤，干燥，得到64.7g白色晶体，收率为95％，纯度＞99.5％。1H NMR(300MHz，D2O)，δ：2.24(s，3H)，7.28(d，2H，J＝7.8Hz)，7.67(d，2H，J＝8.4Hz)。
实施例1的反应路线如下：
Figure BDA0000120130830000071
实施例2
(a)对乙基苯磺胺酰基氨胍(化合物3)的制备
室温N2保护下，机械搅拌，向200mL丙酮溶解的22.0g(0.2mol)氨基胍盐酸盐中滴加28mL(0.2mol)三乙胺，搅拌均匀，室温下滴加40.5g(0.2mol)对乙基苯磺酰异氰酸酯，加完后升温回流4h，冷却、过滤，重结晶得50.0g白色固体状对乙基苯磺胺酰基氨胍，收率为94％。ESI-MS：m/z＝285.3(M+)。
(b)对乙基苯磺胺酰基氨胍盐酸盐(化合物4)的制备
室温下，120mL甲醇加入到30.0g对乙基苯磺胺酰基氨胍中，搅拌并通入干燥的HCl气体至固体全部溶解，过滤、浓缩，加入50mL丙酮冷藏，过滤、干燥，得33.1g白色结晶，得率95％，纯度＞98％。1H NMR(300MHz，D2O)，δ：1.40(t，3H，J＝3.4Hz)，2.65(m，2H)，7.28(d，2H，J＝7.8Hz)，7.67(d，2H，J＝8.4Hz)。
实施例2的反应路线如下：
Figure BDA0000120130830000081
实施例3使用化合物1制备的薄膜衣片
原料为50.0mg的化合物1、70.5mg的D-甘露醇、16.0mg的玉米淀粉、15.0mg的碳酸氢钠、3.0mg的羟丙基甲基纤维素、5.0mg的滑石、0.5mg的硬脂酸镁。
将化合物1、D-甘露醇、玉米淀粉以及碳酸氢钠混合，并用羟丙基甲基纤维素水溶液喷雾流动制粒，制粒物过24目筛后加滑石和硬脂酸镁并用旋转式打片机按每片160mg打片。
实施例4使用化合物2制备细颗粒剂
原料为10％重量的化合物2、89.5％重量的D-甘露醇、0.5％重量的羟丙基甲基纤维素。
将化合物2和D-甘露醇混合后加羟丙基甲基纤维素水溶液粘合、制粒并在50℃下干燥，制粒物过32目筛做成细粒剂。
实施例5使用化合物3制备片剂
原料为50.0mg的化合物3、30.0mg的D-甘露醇、19.0mg的玉米淀粉、15.0mg的碳酸氢钠、1.5mg的羟丙基甲基纤维素、4.0mg的滑石、0.5mg的硬脂酸镁。
将化合物3、D-甘露醇、玉米淀粉以及碳酸氢钠混合、并用羟丙基甲基纤维素水溶液喷雾流动制粒，制粒物过24目筛后加滑石和硬脂酸镁并用旋转式打片机按每片120mg打片。
药理实验
实验1急性毒性预试实验
使用昆明小鼠，用实施例1制备的对甲苯磺胺酰基胺胍(化合物1)进行实验，5g/kg剂量，0.5％CMC(羟甲基纤维素钠)配置未见死亡，可以免做急性毒性实验；用实施例1制备的对甲苯磺胺酰基胺胍盐酸盐(化合物2)进行实验，1g/kg剂量，0.5％CMC配置未见小鼠死亡；10g/kg剂量，0.5CMC％配置时100％死亡率，LD50(半数致死量)在3～5g/kg范围内。
实验2正常小鼠的降糖作用
使用昆明小鼠，降糖作用及效果见表1：
表1本发明化合物对正常小鼠的降糖作用效果
Figure BDA0000120130830000091
实验3II型糖尿病db小鼠血糖
使用II型糖尿病db小鼠，使用实施例1制备的化合物1和化合物2，按格列奇特人用量200mg/kg换算，0.5％CMC配置。其中，格列奇特有效功能基团和实施例1制备的化合物基团等摩尔。小鼠血糖浓度(mmol/l)在每次给药后3h检测，检测血糖前动物禁8h，结果如表2所示：
表2本发明化合物对II型糖尿病db小鼠血糖的影响
注：与模型组相比较*P＜0.05，**P＜0.01
实验4
5周龄的雄性SD大鼠静脉给予链脲霉素(65mg/kg)诱发糖尿病。从糖尿病发病9周以后开始每天经口给药一次含本发明化合物1的0.5％重量羟丙甲基纤维素悬浮液或含本发明化合物2的0.5％重量羟丙基甲基纤维素悬浮液。
给药9周以后，为了测定肾小球的损伤程度，取出肾用10％中性福尔马林缓冲液固定。组织切片进行苏木精/伊红染色，根据肾小球的阻塞程度分为5个阶段评价(0：无阻塞，1：～25％阻塞，2：～50％阻塞，3：～75％阻塞，4：～100％阻塞)。每个标本评价50个肾小球，将级数的合计作为肾小球阻塞度的指标，上述操作在单盲的条件下进行，结果见表3：
表3本发明制备化合物的肾小球损伤实验结果
Figure BDA0000120130830000111
注：与模型组相比较*P＜0.05
表3的结果表明，本发明制备的化合物1、2剂量可以抑制糖尿病引起的肾小球损伤。
实验5化合物1、化合物2对糖尿病大鼠视网膜病变及动脉粥样硬化的保护作用
90只SD大鼠(雄性，体质量180～210g)。对照组10只予普通饲料喂养；其余80只随机分为治疗组及模型组各10只，均采用一次性腹腔注射链脲佐菌素60mg/kg诱发糖尿病模型(72h后尾血血糖≥16.7mmol/L)，高脂饲料喂养(常规饲料20％蔗糖、10％猪油、2.5％胆固醇)，3个月后治疗组给予化合物1、化合物2灌胃给药，1次/d，治疗2个月。结果显示：
(1)视网膜消化铺片内皮细胞(E)、周细胞(P)计数及E/P比较表4显示模型组较正常组内皮细胞增生明显，周细胞明显减少。而化合物1、化合物2组同模型组比这种改变明显减轻(P＜0.05)。
表4各组间内皮细胞(E)，周细胞(P)计数及E/P比较
Figure BDA0000120130830000121
Figure BDA0000120130830000122
注：与正常组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
(2)视网膜微血管超微结构模型组大鼠视网膜毛细血管内皮细胞胞质内吞饮小泡数量增多，线粒体水肿，部分线粒体的嵴和膜融合消失，基底膜增厚，治疗组化合物1、化合物2视网膜毛细血管管腔规则，内皮细胞核形态完整，胞质内部分线粒体水肿，基底膜正常。
(3)血脂测定表5显示，与正常组比较，模型组的总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL)均明显增高，与模型组比较，各用药组明显好转。
表5化合物1、2对糖尿病大鼠动脉粥样硬化的保护作用
Figure BDA0000120130830000123
Figure BDA0000120130830000131
注：与正常组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
结果表明，本发明制备的化合物1、2对眼病、动脉硬化具有治疗作用，而且作用在极低的用量时也可以持续。
以上对本发明所提供的对甲苯磺胺酰基氨胍及其盐酸盐进行了详细介绍。本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0000120130820000011
其中，X选自O或S；
R1选自H、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-12烷氧基羰基、C1-12烷基羰氧基，其中，所述烷基或烷氧基中的一个或多个氢原子任选被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基或羧基取代；
R2选自H、C1-12烷基、C3-10环烷基、氰基，其中，所述烷基或环烷基中的一个或多个氢原子任选被卤素、羟基、氨基或羧基取代；
R3和R4各自独立地选自H、C1-12烷基，其中，所述烷基中的一个或多个氢原子任选被卤素、羟基、氨基、羧基、C3-10环烷基或苯基取代；
或者，R3和R4、或R2和R4与其所连的氮原子共同构成五元、六元或七元饱和或不饱和杂环。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1位于磺酰胺基的邻位或对位。
3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自H、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基羰氧基，其中，所述烷基或烷氧基中的一个或多个氢原子任选被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基或羧基取代；
R2选自H、C1-8烷基、C3-8环烷基、氰基，其中，所述烷基或环烷基中的一个或多个氢原子任选被卤素、羟基、氨基或羧基取代；
R3和R4各自独立地选自H、C1-8烷基，其中，所述烷基中的一个或多个氢原子任选被卤素、羟基、氨基、羧基、C3-8环烷基或苯基取代。
4.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基，其中，所述烷基或烷氧基中的一个或多个氢原子任选被卤素、羟基、氨基、硝基、氰基或羧基取代；
R2选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、氰基，其中，所述烷基或环烷基中的一个或多个氢原子任选被卤素、羟基、氨基或羧基取代；
R3和R4各自独立地选自H、C1-6烷基，其中，所述烷基中的一个或多个氢原子任选被卤素、羟基、氨基、羧基、C3-8环烷基或苯基取代。
5.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基，其中，所述烷基或烷氧基中的一个或多个氢原子任选被氟、氯、溴、碘、羟基、氨基或羧基取代；
R2选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、氰基，其中，所述烷基或环烷基中的一个或多个氢原子任选被氟、氯、溴、碘、羟基、氨基或羧基取代；
R3和R4各自独立地选自H、C1-6烷基，其中，所述烷基中的一个或多个氢原子任选被氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、羧基、C3-6环烷基或苯基取代。
6.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3和R4与其所连的氮原子共同构成二氢咪唑、四氢咪唑、二氢嘧啶、四氢嘧啶。
7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，选自以下：
对甲基苯磺胺酰基氨胍，
对甲基苯磺胺酰基氨胍盐酸盐，
对乙基苯磺胺酰基氨胍，
对乙基苯磺胺酰基氨胍盐酸盐。
8.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括：(A)将式(II)所示的氨基胍
Figure FDA0000120130820000031
与式(III)所示的异氰酸酯进行反应，
得到式(I)化合物，并任选将其转化为药学上可接受的盐；或者(B)将式(II)所示的氨基胍
Figure FDA0000120130820000033
与式(IV)所示的酰卤进行反应，
得到式(I)化合物，并任选将其转化为药学上可接受的盐；
其中，Y是卤素，X、R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1中所述。
9.药物组合物，包括权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和载体。
10.权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病药物中的应用。
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Denomination of invention: Sulfonylurea guanidine and its preparation method and Application

Effective date of registration: 20220621

Granted publication date: 20150617

Pledgee: China Construction Bank Taihe sub branch

Pledgor: Anhui Baker Pharmaceutical Co.,Ltd.

Registration number: Y2022340000012