CN107434770A - 对硝基苯胺类化合物及其制法和药物组合物与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类新的对硝基苯胺类化合物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的对硝基苯胺类化合物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个这类化合物的组合物，和该类化合物在治疗与线粒体功能失常有关的疾病如糖尿病、肥胖症等方面的用途。

Description

对硝基苯胺类化合物及其制法和药物组合物与用途
技术领域
本发明涉及通式I所示的对硝基苯胺类化合物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个这类化合物的组合物，和该类化合物在治疗与线粒体功能失常有关的疾病如代谢综合征、神经退行性疾病、衰老、缺血再灌注、癌症等疾病治疗方面的用途。
背景技术
线粒体是人体细胞最重要的细胞器之一，其基质内含有三羧酸循环所需的全部酶类，内膜上具有呼吸链酶系及ATP酶复合体。线粒体是细胞内氧化磷酸化和形成ATP的主要场所，有细胞“动力工厂”之称。
研究认为，电子传递释放的能量形成跨线粒体内膜的质子梯度(H+梯度)，这种梯度驱动ATP的合成，解释了氧化与磷酸化的关联。首先，电子传递链各组分在线粒体内膜中的分布不对称。当高能电子沿呼吸链传递时，所释放的能量将H+从线粒体基质侧泵至膜间隙。由于线粒体内膜本身对H+不通透，致使线粒体内膜两侧的H+浓度差的形成，即电位差，从而推动H+穿过ATP合成酶返回基质，形成ATP并将电化学梯度蕴藏的能量转移至ATP中，即氧化与磷酸化的关联。
线粒体膜电位能够最直接地衡量线粒体的能量状态及其功能，与线粒体内钙离子摄取、ATP生成、代谢物及蛋白质转运和线粒体内活性氧生成相关。解偶联剂正是针对线粒体膜电位的一种氧化磷酸化抑制剂，它以质子化的形式将膜间隙中的H+带回线粒体并释放到基质中，从而消除了线粒体内膜两侧的H+浓度梯度，使ATP合成酶丧失质子驱动力，氧化可以发生，而磷酸化不能进行，因而无ATP生成。解偶联剂并不抑制呼吸链的电子传递，甚至还加速电子传递，促进糖、脂肪和蛋白质的消耗，并刺激线粒体耗氧，但不形成ATP，电子传递过程中释放的自由能以热量的形式散失。
随着线粒体解偶联剂研究的深入，以解偶联作用为靶标的多种疾病治疗药物的研究也被广泛开展，诸如代谢综合征、神经退行性疾病、衰老、缺血再灌注、癌症等疾病治疗药物的发现。在基础代谢速率的基础上继续增加线粒体的解偶联可能是很好的治疗肥胖的策略。增加线粒体的解偶联很可能是通过增加脂肪酸氧化和胞内能量消耗来增加肌肉中的胰岛素敏感性，使得胞内的甘油二脂含量降低。解偶联剂在一定的安全剂量下，可用于治疗肥胖相关的代谢综合征。
2型糖尿病往往与肥胖和血脂紊乱同行，故目前有学者称之为“糖脂病”。2型糖尿病主要的死亡原因源自心血管病，而后者往往并非高血糖的直接结果而是与胰岛素抵抗及其经常伴随的多种代谢紊乱有密切联系。基于线粒体解偶联开发具有新型作用机制的抗糖尿病药物是改善糖尿病治疗研究中的优先选择。
线粒体解偶联剂对神经退行性疾病同样有改善作用。线粒体呼吸功能的障碍是许多神经退行性疾病发病早期共识的病理现象，探索线粒体在疾病发生过程中的变化，对研究AD等神经退行性疾病的发病机理，甚至设计和开发创新药物都具有重要的指导意义。经研究证明，羊毛甾醇可以诱导线粒体温和解偶联，起到神经保护的作用。
解偶联蛋白UCP2的缺失与寿命相关。研究发现，UCP2缺失的小鼠较UCP2正常的小鼠寿命明显缩短。用低浓度的解偶联剂2，4-二硝基苯酚(DNP)(1mg/L于饮用水中)饲喂雌性Swiss小鼠，结果发现小鼠体重有明显降低，脑、肝脏和心脏组织耗氧速率增加，生物活性氧(ROS)生成减少，蛋白质和DNA氧化减少，血浆中葡萄糖、甘油三酯和胰岛素含量明显降低，小鼠寿命较对照组有明显延长。
线粒体膜电位的降低可减少活性氧的产生，利用药物使线粒体氧化磷酸化短暂解偶联可引起线粒体膜电位一定程度的去极化，进而降低活性氧的生成，可对缺血-再灌注起到保护作用。另外，在使用解偶联剂DNP对癌细胞进行氧化磷酸化试验时发现：可以通过解偶联剂控制癌细胞的葡萄糖吸收和ATP产生，达到治疗癌症的目的。
虽然线粒体解偶联剂可能能够改善和治疗多种疾病，但线粒体强解偶联剂如果口服剂量控制不当，会使机体产生高热致死。早年作为减肥药物上市的DNP尽管有很好的减肥效果却因此退出临床。因此，线粒体强解偶联剂的缓释和限量的研究，特别是线粒体温和解偶联剂的发现成为该领域的研究热点。温和解偶联剂能够使线粒体膜电位适度降低，这对于细胞是有益的，尤其在一些病理条件下，包括肥胖、甲状腺机能减退、衰老和某些类型的癌症，这表明温和解偶联剂(质子载体)可发展成为治疗相关疾病的候选药物。前两种疾病的治疗效果是由于解偶联剂促进了线粒体呼吸，减少了ATP的生成；而对于衰老，可能是因为降低了活性氧的生成。癌症方面，诱导细胞凋亡的因子与解偶联剂引起的膜电位降低密不可分。线粒体膜电位很小程度的降低即可很大程度地降低ROS的产生，而不会显著阻碍ATP的合成，所以温和的解偶联剂可以作为治疗ROS引起的组织损伤的候选药物。值得注意的是，解偶联必须是温和的，不能明显影响到ATP的生成，也不会导致体温过度升高，不会对正常的生命活动造成不良影响等。但目前对于这类生物活性的化学结构还需要进一步寻找和发现。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种具有线粒体解偶联活性的结构通式I所示的对硝基苯胺类化合物，及其可药用盐，其制备方法、药物组合物和其在制备预防或治疗与线粒体功能异常有关疾病药物中的用途。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供了如通式I所示的对硝基苯胺类化合物以及其可药用盐，
式中:R1选自其中:R3选自氢、羟基、乙酰氧基，R4选自氢、卤素；
R2选自氢、卤素、硝基；
R2、R3和R4不同时为氢；R3和R4同时为氢时，R2不为硝基；不包括N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-乙酰氧基-5-氯苯甲酰胺；
在通式I所示的对硝基苯胺类化合物中优选的结构特征为：
R2选自氢、卤素、硝基；
R3选自氢、羟基、乙酰氧基；
R4选自氢、卤素；
R2、R3和R4不同时为氢；R3和R4同时为氢时，R2不为硝基；
在通式I所示的对硝基苯胺类化合物中较优选的结构特征为：
式中:R2选自氢、卤素、硝基；
R3选自氢、羟基、乙酰氧基；
R3和R2不同时为氢；R3为氢、羟基时，R2不为硝基；
在通式I所示的对硝基苯胺类化合物中更优选的结构特征为：
式中:R2选自氢、卤素、硝基；
X选自卤素；
R3选自氢、羟基、乙酰氧基；
在通式I所示的对硝基苯胺类化合物中另优选的结构特征为：
式中:
R2选自氢、卤素、硝基；
R4选自氢、卤素；
R4和R2不同时为氢、氯；
本发明最优选的化合物选自如下群组：
2-乙酰氧基-4-(2，4-二硝基苯胺基)苯甲酸
2-乙酰氧基-4-(2-氯-4-硝基苯胺基)苯甲酸
4-(2-氯-4-硝基苯胺基)苯甲酸
2-羟基-4-(2-氯-4-硝基苯胺基)苯甲酸
2-乙酰氧基-4-(2，4-二硝基苯胺基)-5-氟苯甲酸
2-羟基-4-(2，4-二硝基苯胺基)-5-氟苯甲酸
2-羟基-4-(2-氯-4-硝基苯胺基)-5-氟苯甲酸
2-乙酰氧基-4-(2-氯-4-硝基苯胺基)-5-氟苯甲酸
2-乙酰氧基-4-(4-硝基苯胺基)苯甲酸
2-乙酰氧基-4-(4-硝基苯胺基)-5-氟苯甲酸
2-羟基-4-(4-硝基苯胺基)苯甲酸
2-羟基-4-(4-硝基苯胺基)-5-氟苯甲酸
N-(2，4-二硝基苯基)-2-乙酰氧基苯甲酰胺
N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-乙酰氧基苯甲酰胺
N-(2，4-二硝基苯基)-2-乙酰氧基-5-氯苯甲酰胺
以上所述的药用盐包括与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐；所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子，钠离子，钾离子；所述的碱土金属离子选自钙离子，镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2－羟乙基)胺。
本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述化合物的制备方法：
为了制备本发明通式IA所述的化合物，依据通式IA的结构，本发明技术方案提供了制备本发明所述化合物的方法:
以化合物1和2为原料，在碱性条件下，发生亲核取代反应生成产物IA；
以化合物1和2为原料，在含钯催化剂下发生芳胺与芳卤的偶合反应生成产物；
为了制备本发明通式IB所述的化合物，依据通式IB的结构，本发明技术方案提供了制备本发明所述化合物的方法:
在a步中：以化合物3为基本原料，与酰氯化剂，如五氯化磷、草酰氯、三氯氧
磷等反应生成酰氯中间体4，可不分离直接用于下一步反应；
在b步中：以化合物4为原料，直接与苯胺化合物5反应生成酰胺化合物6；
在c步中：以化合物6为原料，与乙酸酐或乙酰氯反应得到目标化合物IB；
另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，各步反应可依据已报道的文献或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。通式I所述化合物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。通式I所述药学上可接受的盐包括不同酸加成盐，如下列无机酸或有机酸的酸加成盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。通式I所述药学上可接受的盐还包括不同碱金属盐(锂，钠，钾盐)，碱土金属盐(钙，镁盐)及铵盐，和能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉及三(2－羟乙基)胺的盐。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。在所述的通式I化合物及其溶剂化物和其盐的制备过程中，不同结晶条件可能出现多晶或共晶。
本发明技术方案的第三方面是提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含作为有效成分的本发明第一方面所述的通式I所示的对硝基苯胺类化合物及其可药用盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.01-100mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明技术方案的第四方面是提供了通式I所示的对硝基苯胺类化合物及其可药用盐在制备预防和/或治疗与与线粒体功能失常有关的疾病的药物中的应用。所述的与线粒体功能失常有关的疾病选自代谢综合征、神经退行性疾病、衰老、缺血再灌注、癌症等疾病。所述的代谢综合征主要包括糖尿病(1型糖尿病或2型糖尿病)、肥胖症和非酒精脂肪肝，及所述的糖尿病的慢性并发症选自视网膜病、肾病、神经官能症、局部缺血性心脏病或动脉硬化，及与肥胖症相关的并发症、高血压、心血管病、肾病和神经疾病。所述的神经退行性疾病主要包括肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森病或阿尔茨海默氏病。
具体实施方式
以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
测定仪器：核磁共振光谱用Vaariaan Mercury 300型核磁共振仪。质谱用ZAD-2F和VG300质谱仪。
实施例1：2-羟基-4-(2-氯-4-硝基苯胺基)苯甲酸
将4-氨基水杨酸459.42mg溶于60ml 1，4-二氧六环中，搅拌下依次加入Xantphos52.13mg，CsCO31857mg和Pt(OAc)213.47mg，最后加入2-氯-4-硝基溴苯704.7mg，在110℃下反应至完全。减压除去溶剂，处理后柱层析分离得到黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.91(s,1H,-NH-),8.32(s,1H,-ArH),8.11(d,J＝9.0Hz,1H,-ArH),7.74(d,J＝8.3Hz,1H,-ArH),7.48(d,J＝9.0Hz,1H,-ArH),6.80(d,J＝8.4Hz,1H,-ArH),6.75(s,1H,-ArH).MS(FAB):308(M)。
实施例2：2-乙酰氧基-4-(2-氯-4-硝基苯胺基)苯甲酸
将2-羟基-4-(2-氯-4-硝基苯胺基)苯甲酸200mg溶于无水THF中，加入乙酸酐0.091ml，搅拌下反应至完全，减压蒸出溶剂，处理后柱层析分离得到黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.83(s,1H,-COOH),9.05(s,1H,-NH-),8.33(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),8.15–8.07(m,1H,-ArH),7.92(d,J＝8.6Hz,1H,-ArH),7.48(d,J＝9.2Hz,1H,-ArH),7.24(d,J＝8.6Hz,1H,-ArH),7.04(s,1H,-ArH),2.24(s,3H,-CH3).MS(FAB):350(M)。
实施例3：2-乙酰氧基-4-(2，4-二硝基苯胺基)苯甲酸
2-羟基-4-(2，4-二硝基苯胺基)苯甲酸：
将4-氨基水杨酸919mg溶于60ml 1，4-二氧六环中，搅拌下依次加入Xantphos104mg，CsCO33714mg和Pt(OAc)227mg，最后加入2，4-二硝基溴苯1482mg，在110℃下反应至完全，减压除去溶剂，处理后柱层析分离得到黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.02(s,1H,-NH-),8.86(d,J＝2.6Hz,1H,-ArH),8.30(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H,-ArH),7.83(d,J＝8.3Hz,1H,-ArH),7.48(d,J＝9.5Hz,1H,-ArH),6.93(s,1H,-ArH),6.91(s,1H,-ArH).MS(FAB):320(M+1)。
2-乙酰氧基-4-(2，4-二硝基苯胺基)苯甲酸：
将2-羟基-4-(2，4-二硝基苯胺基)苯甲酸200mg溶于无水THF中，加入乙酸酐0.091ml，搅拌下反应至完全，减压蒸出溶剂，处理后柱层析分离得到红色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.08(s,1H,-COOH),10.12(s,1H,-NH-),8.88(d,J＝2.4Hz,1H,-ArH),8.31(dd,J＝9.4,2.4Hz,1H,-ArH),8.00(d,J＝8.4Hz,1H,-ArH),7.45(d,J＝9.4Hz,1H,-ArH),7.38(d,J＝8.4Hz,1H,-ArH),7.24(s,1H,-ArH),2.25(s,3H,-CH3).MS(FAB):362(M+1)。
实施例4：4-(2-氯-4-硝基苯胺基)苯甲酸
将4-氨基苯甲酸459.42mg溶于60ml 1，4-二氧六环中，搅拌下依次加入Xantphos52.13mg，CsCO3 1857mg和Pt(OAc)2 13.47mg，最后加入2-氯-4-硝基溴苯704.7mg，在110℃下反应至完全，处理后柱层析分离得到黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),8.92(s,1H),8.28(s,1H),8.04(d,J＝11.7Hz,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,2H),7.41–7.31(m,3H).MS(FAB):292(M)。
实施例5：2-羟基-4-(2，4-二硝基苯胺基)-5-氟苯甲酸
将4-氨基-5-氟水杨酸513mg溶于30ml 1，4-二氧六环中，搅拌下依次加入Xantphos55mg，CsCO3 1688mg和Pt(OAc)2 15mg，最后加入2，4-二硝基溴苯741mg，在110℃下反应至完全，减压除去溶剂，处理后柱层析分离得到黄色固体。MS(FAB):338(M+1)。
实施例6：2-乙酰氧基-4-(2，4-二硝基苯胺基)-5-氟苯甲酸
将2-羟基-4-(2，4-二硝基苯胺基)-5-氟苯甲酸200mg溶于无水THF中，加入乙酸酐0.12ml，搅拌下反应至完全，减压蒸出溶剂，处理后柱层析分离得到红色固体。MS(FAB):380(M+1)。
实施例7：N-(2，4-二硝基苯基)-2-乙酰氧基苯甲酰胺
N-(2，4-二硝基苯基)-2-羟基苯甲酰胺：
将水杨酸690.6mg、2，4-二硝基苯胺915.6mg和二甲苯20ml置于2口烧瓶中，Ar气保护下加热至回流，用注射器加入五氯化磷的二甲苯溶液，反应1.5h后将反应降至室温，析出固体，过滤，得到黄色固体N-(2，4-二硝基苯基)-2-羟基苯甲酰胺。MS(FAB):304(M+1)。
N-(2，4-二硝基苯基)-2-乙酰氧基苯甲酰胺：
将N-(2，4-二硝基苯基)-2-羟基苯甲酰胺黄色固体200mg置于烧瓶中，加入无水THF搅拌至全部溶解，加入0.094ml乙酸酐，反应至完全，处理后柱层析，得到N-(2，4-二硝基苯基)-2-乙酰氧基苯甲酰胺固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.30(s,1H),8.74(d,J＝2.3Hz,1H),8.57(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),2.23(s,3H).MS(FAB):346(M+1)。
实施例8：N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-乙酰氧基苯甲酰胺
N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-羟基苯甲酰胺：
将水杨酸1381.2mg、2-氯-4-硝基苯胺1725.7mg和二甲苯20ml置于双口烧瓶中，Ar保护下在120℃加热至回流，用注射器加入五氯化磷的二甲苯溶液，反应1.5h后将反应降至室温，析出固体，过滤，将固体溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗，干燥、浓缩，柱层析得到N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-羟基苯甲酰胺黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.17(s,1H),11.45(s,1H),8.86(d,J＝9.2Hz,1H),8.44(d,J＝2.5Hz,1H),8.30(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H).MS(FAB):292(M)。
N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-乙酰氧基苯甲酰胺：
将N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-羟基苯甲酰胺150mg置于烧瓶中，加入无水THF，搅拌至全部溶解，加入0.072ml乙酸酐，搅拌至反应完全，处理后柱层析，得到固体N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-乙酰氧基苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.29(s,1H),8.41(d,J＝2.2Hz,1H),8.27(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),8.14(d,J＝9.0Hz,1H),7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),2.26(s,3H).MS(FAB):334(M)。
药理活性
体外活性评价：
基于JC-10线粒体膜电位荧光探针的筛选：
方法：JC-10为常用的线粒体膜电位探针，可以选择性的进入线粒体，并且由于膜电位的增加，其颜色会发生从绿色到橙色的可逆性改变。本实验中，当化合物或药物与体外培养的肝细胞孵育一段时间后，加入JC-10，分别检测绿色和橙色荧光的比值，该比值增加提示线粒体膜电位降低，即化合物具有线粒体解耦联作用。
活性结果表达方式：
分别以荧光比值(倍数)和与阳性对照药DNP的相对活性(％)表示。
线粒体解耦联剂活性筛选结果
化合物浓度(10μM)
结果分析：在本筛选体系中，阳性对照DNP(10μM)的荧光比值为1.3倍，化合物荧光比值大于1.2倍，即相对活性大于70％的可认为阳性化合物。

Claims (15)

1.如通式I所示的对硝基苯胺类化合物及其可药用盐：
式中:R1选自其中:R3选自氢、羟基、乙酰氧基，R4选自氢、卤素；
R2选自氢、卤素、硝基；
R2、R3和R4不同时为氢；R3和R4同时为氢时，R2不为硝基；不包括N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-乙酰氧基-5-氯苯甲酰胺。
2.根据权利要求1的对硝基苯胺类化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的化合物如式IA所示：
R2选自氢、卤素、硝基；
R3选自氢、羟基、乙酰氧基；
R4选自氢、卤素；
R2、R3和R4不同时为氢；R3和R4同时为氢时，R2不为硝基。
3.根据权利要求2的对硝基苯胺类化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的化合物如式IA1所示：
式中:R2选自氢、卤素、硝基；
R3选自氢、羟基、乙酰氧基；
R3和R2不同时为氢；R3为氢、羟基时，R2不为硝基。
4.根据权利要求2的对硝基苯胺类化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的化合物如式IA2所示：
式中:R2选自氢、卤素、硝基；
X选自卤素；
R3选自氢、羟基、乙酰氧基。
5.根据权利要求1的对硝基苯胺类化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的化合物如式IB所示：
式中:
R2选自氢、卤素、硝基；
R4选自氢、卤素；
R4和R2不同时为氢、氯。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物及其可药用盐，所述的化合物选自：
2-乙酰氧基-4-(2，4-二硝基苯胺基)苯甲酸
2-乙酰氧基-4-(2-氯-4-硝基苯胺基)苯甲酸
4-(2-氯-4-硝基苯胺基)苯甲酸
2-羟基-4-(2-氯-4-硝基苯胺基)苯甲酸
2-乙酰氧基-4-(2，4-二硝基苯胺基)-5-氟苯甲酸
2-羟基-4-(2，4-二硝基苯胺基)-5-氟苯甲酸
2-羟基-4-(2-氯-4-硝基苯胺基)-5-氟苯甲酸
2-乙酰氧基-4-(2-氯-4-硝基苯胺基)-5-氟苯甲酸
2-乙酰氧基-4-(4-硝基苯胺基)苯甲酸
2-乙酰氧基-4-(4-硝基苯胺基)-5-氟苯甲酸
2-羟基-4-(4-硝基苯胺基)苯甲酸
2-羟基-4-(4-硝基苯胺基)-5-氟苯甲酸
N-(2，4-二硝基苯基)-2-乙酰氧基苯甲酰胺
N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-乙酰氧基苯甲酰胺
N-(2，4-二硝基苯基)-2-乙酰氧基-5-氯苯甲酰胺
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的可药用盐包括与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐。
8.根据权利要求7所述的化合物以及其可药用盐，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子、钠离子、钾离子；所述的碱土金属离子选自钙离子，镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2－羟乙基)胺。
9.制备权利要求1-8任一项所述化合物的方法：
为了制备本发明通式IA所述的化合物，依据通式IA的结构，本发明制备通式IA化合物方法如下:
以化合物1和2为原料，在碱性条件下，发生亲核取代反应生成产物；或者是以化合物1和2为原料，在含钯催化剂下发生芳胺与芳卤的N-C偶合反应生成产物IA；
为了制备本发明通式IB所述的化合物，依据通式IB的结构，本发明制备通式IB化合物方法如下:
在a步中：以化合物3为基本原料，与酰氯化剂五氯化磷或草酰氯或三氯氧磷反应生成酰氯中间体4，可不分离直接用于下一步反应；
在b步中：以化合物4为原料，直接与苯胺化合物5反应生成酰胺化合物6；
在c步中：以化合物6为原料，与乙酸酐或乙酰氯反应得到目标化合物IB；
所述的R4、R2、R3的定义同权利要求1-6任一项所述。
10.一种药物组合物，所述的药物组合物包含作为有效成分的权利要求1-8任一项所述的化合物及其可药用盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
11.权利要求1-6任一项所述的化合物或其可药用盐在制备预防和\或治疗与线粒体功能失常有关的疾病的药物中的应用。
12.根据权利要求11的应用，其特征在于所述的与线粒体功能失常有关的疾病选自代谢综合征、神经退行性疾病、衰老、缺血再灌注、癌症。
13.根据权利要求12的应用，其特征在于所述的代谢综合征主要包括糖尿病、及糖尿病的慢性并发症，肥胖症和非酒精脂肪肝、及与肥胖症相关的并发症、高血压、心血管病、肾病和神经疾病，所述的糖尿病的慢性并发症选自视网膜病、肾病、神经官能症、局部缺血性心脏病或动脉硬化。
14.根据权利要求12的应用，其特征在于所述的神经退行性疾病主要包括肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森病或阿尔茨海默氏病。
15.根据权利要1-8中任一项所述的化合物及其可药用盐在制备用于治疗糖尿病、肥胖症或与它们相关的疾病或并发症的药物中充当线粒体解偶联剂的用途。
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