CN101463055B

CN101463055B - 一类o-糖苷化合物、其制备方法和用途

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Publication number: CN101463055B
Application number: CN2009100676973A
Authority: CN
Inventors: 赵桂龙; 徐为人; 王致峰; 王玉丽; 王建成; 汤立达; 邹美香; 张士俊; 刘巍; 谭初兵
Original assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date: 2009-01-15
Filing date: 2009-01-15
Publication date: 2010-12-08
Anticipated expiration: 2029-01-15
Also published as: CN101463055A

Abstract

本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对糖尿病有治疗作用的一类O-糖苷作为2型钠葡萄糖转运子(SGLT2)抑制剂，其制备方法以及在制备糖尿病药物中的应用。

Description

一类O-糖苷化合物、其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对糖尿病有治疗作用的一类O-糖苷作为2型钠葡萄糖转运子(SGLT2)抑制剂，其制备方法以及含有它们的药物组合物。

背景技术

目前全球糖尿病患者大约有1.7亿左右，约绝大多数为II型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者，且呈现逐年上升的趋势。目前，临床使用的治疗糖尿病的传统药物主要有二甲双胍类、磺酰脲类和胰岛素类药物，近年来上市的还有噻唑烷二酮类药物和α-葡糖苷酶抑制剂等。这些药物具有良好的治疗效果，但长期治疗存在诸如肝毒性和体重增加安全性问题。

2型钠葡萄糖转运子(SGLT2)是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。SGLT2的蛋白质主要分布在肾脏，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中，因此抑制SGLT2的蛋白质靶点就能够降低血液中葡萄糖浓度，这个方法与以往的降低血糖的水平的途径不同。因此当SGLT2功能受阻时，尿液中的葡萄糖将更多地通过肾脏分泌掉，这将有助于糖尿病患者降低并保持正常的血糖水平。由于SGLT2抑制剂不介入葡萄糖代谢，它可以作为血糖控制主流方法的补充手段。

本发明公开了能有效地降低血浆葡萄糖水平的新型SGLT2抑制剂，这些抑制剂为进一步可以用于制备糖尿病药物，特别是非胰岛素依赖型糖尿病的药物打下了基础。

发明内容

本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性，具有通式I的化合物。

本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。

本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗糖尿病方面的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：

其中，

R₁选自α-OH和β-OH。

R₂选自

其中，

R₃选自甲基和乙基。

优选以下通式I化合物

其中，

R选自α-OH和β-OH。

R₂选自

其中，

R₃＝甲基。

更优选的本发明具有通式I的化合物如下表所示：

化合物编号	化合物名称
		I-1	6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基苯基)萘-4-基β-D-吡喃葡萄糖苷
I-2	6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基苯基)萘-4-基β-D-吡喃半乳糖苷
		I-3	6，7-亚甲二氧基-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)萘-4-基β-D-吡喃葡萄糖苷
I-4	6，7-亚甲二氧基-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)萘-4-基β-D-吡喃半乳糖苷

本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成：

化合物II和化合物III反应，生成化合物IV，化合物IV用甲醇钠处理生成I。其中，R₁和R₂的定义如前所述，化合物III按照文献方法制备(贾永林，李斌，邴柏春，2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-巯基吡喃葡萄糖的合成，化学与黏合，2007，29(3)：189-192)。

本发明所述式I化合物，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、胶囊剂和溶液剂。所述的注射剂包括：小针、大输液、冻干粉针等。

本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。

本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料。填充剂为填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。

本发明所述通式I化合物具有SGLT2酶的抑制作用，可作为有效成分用于制备糖尿病方面的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过体内降糖模型验证的。

本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。

实施例1

6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基苯基)萘-4-基β-D-吡喃葡萄糖苷(I-1)

一只100mL的圆底烧瓶中加入3.40g(10mmol)化合物II-1，30mL二氯甲烷，30mL水，0.50g(12.5mmol)固体NaOH和8.22g(20mmol)化合物III-1，混合物室温下搅拌，而后加入苄基三乙基溴化铵(PTC)。所得反应混合物在室温下剧烈搅拌过夜。反应混合物用200mL二氯甲烷稀释，用50mL×3的水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化得到化合物IV-1。把得到的化合物IV-1溶解到预先溶解有0.10g(1.85mmol)固体MeONa的100mL无水甲醇中，室温下搅拌1小时，而后加入5.0g干燥的732型强酸性阳离子交换树脂，室温下搅拌3小时。抽滤除去树脂，滤液蒸干得到一个白色固体，干燥得到化合物I-1。无色晶体，4.27g，产率85％。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)，δ7.77(s，1H)，7.22(s，1H)，6.98-7.16(m，5H)，5.59-5.60(d，1H，J＝5.2Hz)，5.11-5.12(d，1H，J＝4.8Hz)，5.01-5.02(d，1H，J＝5.2Hz)，4.91-4.93(d，1H，J＝8.0Hz)

，4.54-4.57(t，1H，J＝5.6Hz)，3.91(s，3H)，3.81(s，3H)，3.78(s，3H)，3.70(s，3H)，3.42-3.53(m，3H)，3.31-3.37(m，2H)，3.24-3.30(m，1H)。

其中，化合物II-1、III-1和IV-1分别是具有通式II、III和IV的化合物中的一个。

实施例2

6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基苯基)萘-4-基β-D-吡喃半乳糖苷(I-2)

一只100mL的圆底烧瓶中加入3.40g(10mmol)化合物II-1，30mL二氯甲烷，30mL水，0.50g(12.5mmol)固体NaOH和8.22g(20mmol)化合物III-2，混合物室温下搅拌，而后加入苄基三乙基溴化铵(PTC)。所得反应混合物在室温下剧烈搅拌过夜。反应混合物用200mL二氯甲烷稀释，用50mL×3的水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化得到化合物IV-2。把得到的化合物IV-2溶解到预先溶解有0.10g(1.85mmol)固体MeONa的100mL无水甲醇中，室温下搅拌1小时，而后加入5.0g干燥的732型强酸性阳离子交换树脂，室温下搅拌3小时。抽滤除去树脂，滤液蒸干得到一个白色固体，干燥得到化合物I-2。无色晶体，4.52g，产率90％。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)，δ7.78(s，1H)，7.22(s，1H)，6.98-7.16(m，5H)，5.445-5.453(d，1H，J＝3.2Hz)，4.88-4.90(d，2H，J＝7.6Hz)，4.64(s，1H)，4.54(s，1H)，3.92(s，3H)，3.78-3.81(m，7H)，3.75(s，1H)，3.70(s，3H)，3.53-3.60(m，3H)，3.46-3.49(m，1H)。

其中，化合物III-2和IV-2分别是具有通式III和IV的化合物中的一个。

实施例3

6，7-亚甲二氧基-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)萘-4-基β-D-吡喃葡萄糖苷(I-3)

一只100mL的圆底烧瓶中加入3.08g(10mmol)化合物II-2，30mL二氯甲烷，30mL水，0.50g(12.5mmol)固体NaOH和8.22g(20mmol)化合物III-1，混合物室温下搅拌，而后加入苄基三乙基溴化铵(PTC)。所得反应混合物在室温下剧烈搅拌过夜。反应混合物用200mL二氯甲烷稀释，用50mL×3的水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化得到化合物IV-3。把得到的化合物IV-3溶解到预先溶解有0.10g(1.85mmol)固体MeONa的100mL无水甲醇中，室温下搅拌1小时，而后加入5.0g干燥的732型强酸性阳离子交换树脂，室温下搅拌3小时。抽滤除去树脂，滤液蒸干得到一个白色固体，干燥得到化合物I-3。无色晶体，4.09g，产率87％。ESI-MS，m/z＝471.8([M+1]⁺)。

其中，化合物II-2和IV-3分别是具有通式II和IV的化合物中的一个。

实施例4

6，7-亚甲二氧基-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)萘-4-基β-D-吡喃半乳糖苷(I-4)

一只100mL的圆底烧瓶中加入3.08g(10mmol)化合物II-2，30mL二氯甲烷，30mL水，0.50g(12.5mmol)固体NaOH和8.22g(20mmol)化合物III-2，混合物室温下搅拌，而后加入苄基三乙基溴化铵(PTC)。所得反应混合物在室温下剧烈搅拌过夜。反应混合物用200mL二氯甲烷稀释，用50mL×3的水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化得到化合物IV-4。把得到的化合物IV-4溶解到预先溶解有0.10g(1.85mmol)固体MeONa的100mL无水甲醇中，室温下搅拌1小时，而后加入5.0g干燥的732型强酸性阳离子交换树脂，室温下搅拌3小时。抽滤除去树脂，滤液蒸干得到一个白色固体，干燥得到化合物I-4。无色晶体，4.14g，产率88％。ESI-MS，m/z＝471.6([M+1]⁺)。

其中，化合物IV-4是具有通式IV的化合物中的一个。

实施例5

用量/片

实施例1样品(I-1) 100mg

微晶纤维素 80mg

预胶化淀粉 70mg

聚乙烯吡咯烷酮 6mg

羧甲基淀粉钠盐 5mg

硬脂酸镁 2mg

滑石粉 2mg

将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。

实施例6

用量/粒

实施例2样品(I-2) 50mg

微晶纤维素 30mg

预胶化淀粉 20mg

聚乙烯吡咯烷酮 3mg

硬脂酸镁 2mg

滑石粉 1mg

将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。

实施例7

用量/50mL

实施例3样品(I-3) 50mg

柠檬酸 100mg

NaOH 适量(调pH 4.0-5.0)

蒸馏水 50mL

在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液，中控测定溶液浓度，按每安瓶5毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。

实施例8

实施例4样品(I-4) 3.0g

泊洛沙姆 1.0g

氢氧化钠 0.2g

枸橼酸 QS

甘露醇 26.0g

乳糖 23.0g

注射用水 100ml

制备工艺：取注射用水80ml，加主药、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆搅拌使溶解后，加1mol/L的枸橼酸调节PH至7.0-9.0，补加水至100ml。加入0.5g活性炭，在30℃下搅拌20分钟，脱炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支1ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得。

实施例9

颗粒剂 100袋

实施例1样品(I-1) 30.0g

乳糖 55.0g

甘露醇 14.0g

阿司巴甜 0.05g

香精 0.05g

2％羟丙甲纤维素(纯水配制) QS

制备工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55℃干燥，12目筛整粒，测定袋重包装。

实施例10

样品以1％羧甲基纤维素钠配制成5mg/mL浓度的混悬液，给药容量为0.4mL/20g体重，相当于100mg/kg剂量。

健康ICR小鼠，雌雄各半，体重20-24g，符合一级标准。动物禁食16小时，药后15分钟腹腔注射2g/kg的葡萄糖盐水溶液，于造模后0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、2.25h、3h、3.5h和4h定时取用毛细管自小鼠球后静脉丛取血，第一次注射葡萄糖后两小时再注射葡萄糖，离心分离血清，用葡萄糖氧化酶法测定各时间点血清葡萄糖含量。结果见下表：

其中：

^*为实施例5制得的片剂样品。

^**为实施例9制得的颗粒剂样品。

结果表明，各给药均能显著降低葡萄糖引起的小鼠血糖耐受量。

Claims

1.具有通式I结构的化合物，

其中，

R₁选自α-OH和β-OH，

R₂选自

其中，

R₃选自甲基和乙基。

2.权利要求1所定义的具有通式I结构的化合物，

其中，

R选自α-OH和β-OH。

R₂选自

其中，

R₃＝甲基。

3.权利要求2所定义的具有通式I结构的化合物，选自：

6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基苯基)萘-4-基β-D-吡喃葡萄糖苷

6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基苯基)萘-4-基β-D-吡喃半乳糖苷

6，7-亚甲二氧基-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)萘-4-基β-D-吡喃葡萄糖苷

6，7-亚甲二氧基-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)萘-4-基β-D-吡喃半乳糖苷。

4.合成权利要求1-3所定义的通式I化合物的方法，包括以下步骤：

化合物II和化合物III反应，生成化合物IV，化合物IV用甲醇钠处理生成I。其中，R₁和R₂的定义如权利要求1-2所述。

5.权利要求1-3所定义的通式I化合物作为制备2型钠葡萄糖转运子抑制剂的应用。

6.权利要求5所定义的通式I化合物在制备治疗糖尿病药物方面的应用。

7.一种药物组合物，含有权利要求1-3中任一项的化合物以及载体或赋形剂。

8.权利要求7所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂制剂包括注射用水针、注射用冻干粉针、大输液、小输液。