CN102241644A - α-氨基-3-芳基丙酰胺基噻唑衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents

α-氨基-3-芳基丙酰胺基噻唑衍生物、其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及具有通式I的含α-氨基-3-芳基丙酰胺基噻唑结构的二肽基肽酶-IV抑制剂及其制备方法、含有它们的药物组合物、以及它们在制备糖尿病药物中的应用。

Description

α-氨基-3-芳基丙酰胺基噻唑衍生物、其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对糖尿病有治疗作用的含α-氨基-3-芳基丙酰胺基噻唑结构的二肽基肽酶-IV抑制剂及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。
背景技术
根据统计，2007年全球糖尿病患者大约有2.5亿左右，其中绝大数为II型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有磺酰脲类、二甲双胍类和胰岛素类药物，近年来上市的还有胰岛素增敏剂类药物和α-葡糖苷酶抑制剂等。这些药物具有良好的治疗效果，但普遍存在低血糖等严重副作用，而且长期治疗存在安全性问题，如肝毒性和体重增加等诸多问题。
二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)能有效并能快速地降解胰高血糖素样肽1(GLP-1)，GLP-1是胰岛素生产和分泌最有效的刺激剂之一，因此抑制DPP-IV能加强内源性GLP-1的作用，从而提高血液中胰岛素的水平(CN200480017355.6)。目前医学已经证实DPP-IV抑制剂是一种新型的抗糖尿病治疗药物(Deacon C.F.，Holst J.J.，Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors：A Promising NewTherapeutic Approach for the Management of Type 2 Diabetes.The InternationalJournal of Biochemistry & Cell Biology，2006，38(5-6)：831-844)。临床结果显示该类药物具有良好的降糖效果，同时未发现其他糖尿病药物所产生的常见体重增加和低血糖等不良反应物。
现有DPP-IV抑制剂的主要结构类型有：从化学结构类型划分主要分为哌嗪并三唑类、2-氰基-吡咯烷类、噻唑烷类、嘧啶酮类，以及其他类型结构药物。
本发明公开了非常有效地降低血浆葡萄糖水平的α-氨基-3-芳基丙酰胺基噻唑类DPP-IV抑制剂，这些化合物为进一步可以用于治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病的药物打下了基础。
发明内容
本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性，具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其盐的方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗糖尿病方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：
其中，
Ar选自下列片断：
(1)
Figure GDA0000021196550000022
其中，R1选自H、F、Cl、NO2、CN和C1-C3的烷基以及上述除H外的任意两个基团的组合；
(2)
Figure GDA0000021196550000023
其中，R2选自H、F、Cl、NO2、CN和C1-C3的烷基以及上述除H外的任意两个基团的组合，X选自O和S；
优选以下通式I化合物或其盐，
其中，
Ar选自下列片断：
(1)
Figure GDA0000021196550000031
其中，R1选自H、F、Cl和Me以及上述除H外的任意两个基团的组合；
(2)
其中，R2选自H、F、Cl和Me以及上述除H外的任意两个基团的组合，X选自O和S；
更优选的本发明具有通式I的化合物如下表所示：
  代号   化合物名称
  I-1   (S)-2-[(2-氨基-3-苯基丙酰基)氨基]-4-甲基噻唑
  I-2   (S)-2-{[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}-4-甲基噻唑
  I-3   (S)-2-{[2-氨基-3-(2-氯苯基)丙酰基]氨基}-4-甲基噻唑
  I-4   (S)-2-{[2-氨基-3-(2-氯-3-硝基苯基)丙酰基]氨基}-4-甲基噻唑
  I-5   (S)-2-{[2-氨基-3-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰基]氨基}-4-甲基噻唑
  I-6   (S)-2-{[2-氨基-3-(2-氯-6-氟苯基)丙酰基]氨基}-4-甲基噻唑
  I-7   (S)-2-{[2-氨基-3-(2-噻吩基)丙酰基]氨基}-4-甲基噻唑
  I-8   (S)-2-{[2-氨基-3-(5-氯-2-噻吩基)丙酰基]氨基}-4-甲基噻唑
  I-9   (S)-2-{[2-氨基-3-(5-氯-3-甲基-2-噻吩基)丙酰基]氨基}-4-甲基噻唑
  I-10   (S)-2-{[2-氨基-3-(2-呋喃基)丙酰基]氨基}-4-甲基噻唑
  I-11   (S)-2-{[2-氨基-3-(5-氟-3-甲基-2-呋喃基)丙酰基]氨基}-4-甲基噻唑
本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成：
Figure GDA0000021196550000041
化合物II在缩合剂存在下与III反应，得到化合物IV。缩合剂包括氨基酸化学上常用的如N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)、N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC)和羰基二咪唑(CDI)等，这些缩合剂可以于某些有机碱联合使用，如三乙胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)等。
化合物IV在酸的存在下反应脱去Boc保护基，得到化合物I。这些酸包括盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸等。
其中，Ar的定义如前所述。
本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐包括，但不限于与各种无机酸，例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸等所生成的药学上可接受的盐。
本发明式(I)所示的化合物或其盐具有DPP-IV的抑制作用，可作为有效成分用于制备治疗糖尿病药物中；优选地，所述糖尿病为非胰岛素依赖型糖尿病。本发明化合物的活性是通过体外对DPP-IV酶的抑制作用来验证的。
本发明所述式I化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂制剂包括注射用水针、注射用冻干粉针、注射用水针，注射用粉针及大输液、小输液。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料。填充剂为填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。
本发明所述通式I化合物或其盐具有DPP-IV的抑制作用，可作为有效成分用于制备糖尿病方面的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过体内降糖模型验证的。
本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1
(S)-2-[(2-氨基-3-苯基丙酰基)氨基]-4-甲基噻唑(I-1)
Figure GDA0000021196550000051
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.65g(10mmol)化合物II-1，1.14g(10mmol)化合物III，2.06g(10mmol)N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)和1.22g(10mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，以20mL干燥的THF溶解，室温下搅拌过夜，TLC显示反应基本完成。反应混合物抽滤除去固体，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物柱层析纯化，得到化合物IV-1，该化合物溶解到5mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，室温下搅拌过夜，TLC显示反应基本完成。反应混合物倾倒到200mL饱和食盐水中，用饱和Na2CO3水溶液调节pH＝8，用50mL×3二氯甲烷萃取，合并萃取有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，即得到I-1。2.11g，总收率81％，ESI-MS：262(M+1)。
化合物II-1、IV-1和I-1分别是具有通式II、IV和I的化合物中的一个。
实施例2-11
使用与实施例1相同的方法，改变化合物II、缩合剂和酸，可以制备下列化合物。
Figure GDA0000021196550000061
Figure GDA0000021196550000081
实施例12
                        用量/片
实施例1样品(I-1)        100mg
微晶纤维素              80mg
预胶化淀粉              70mg
聚乙烯吡咯烷酮          6mg
羧甲基淀粉钠盐          5mg
硬脂酸镁                2mg
滑石粉                  2mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例13
                        用量/片
实施例2样品(I-2)        100mg
微晶纤维素              80mg
预胶化淀粉              70mg
聚乙烯吡咯烷酮          6mg
羧甲基淀粉钠盐          5mg
硬脂酸镁                2mg
滑石粉                  2mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例14
                        用量/粒
实施例3样品(I-3)        50mg
微晶纤维素              30mg
预胶化淀粉              20mg
聚乙烯吡咯烷酮          3mg
硬脂酸镁                2mg
滑石粉                  1mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。
实施例15
                        用量/粒
实施例4样品(I-4)        50mg
微晶纤维素              30mg
预胶化淀粉              20mg
聚乙烯吡咯烷酮          3mg
硬脂酸镁                2mg
滑石粉                  1mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。
实施例16
                        用量/50mL
实施例5样品(I-5)        50mg
柠檬酸                  100mg
NaOH                    适量(调pH4.0-5.0)
蒸馏水                  50mL
在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液，中控测定溶液浓度，按每安瓶5毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。
实施例17
                        用量/50mL
实施例6样品(I-6)        50mg
柠檬酸                  100mg
NaOH                    适量(调pH4.0-5.0)
蒸馏水                  50mL
在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液，中控测定溶液浓度，按每安瓶5毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。
实施例18
实施例7样品(I-7)        3.0g
泊洛沙姆                1.0g
氢氧化钠                0.2g
枸橼酸                  QS
甘露醇                  26.0g
乳糖                    23.0g
注射用水                100ml
制备工艺：取注射用水80ml，加主药、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆搅拌使溶解后，加1mol/L的枸橼酸调节PH至7.0-9.0，补加水至100ml。加入0.5g活性炭，在30℃下搅拌20分钟，脱炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支1ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得。
实施例19
颗粒剂                      100袋
实施例8样品(I-8)            30.0g
乳糖                        55.0g
甘露醇                      14.0g
阿司巴甜                    0.05g
香精                        0.05g
2％羟丙甲纤维素(纯水配制)   QS
制备工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55℃干燥，12目筛整粒，测定袋重包装。
实施例20化合物对DPP-IV酶的抑制作用测定
使用BPS公司的Fluorogenic DPP4Assay Kit测定本发明的化合物对DPP-IV酶的抑制活性。
将样品依次按梯度稀释浓度分别为：5、10、30、100和200ng/kg，荧光反应96孔板，按下表加入样品：
Figure GDA0000021196550000111
22℃水浴，放置10min，Spectra Max M5型荧光检测器激发光350nm，以450nm荧光测定吸收值。根据浓度-荧光强度曲线计算IC50值，结果见表3。
表3化合物对DPP-IV酶的抑制的IC50值
Figure GDA0000021196550000122

Claims (8)

1.具有通式I的化合物或其盐
Figure FDA0000021196540000011
其中，
Ar选自下列片断：
(1)
Figure FDA0000021196540000012
其中，R1选自H、F、Cl、NO2、CN和C1-C3的烷基以及上述除H外的任意两
个基团的组合；
(2)
Figure FDA0000021196540000013
其中，R2选自H、F、Cl、NO2、CN和C1-C3的烷基以及上述除H外的任意两个基团的组合，X选自O和S；
2.权利要求1所定义的具有通式I的化合物或其盐，
其中，
Ar选自下列片断：
(1)
Figure FDA0000021196540000014
其中，R1选自H、F、Cl和Me以及上述除H外的任意两个基团的组合；
(2)
Figure FDA0000021196540000021
其中，R2选自H、F、Cl和Me以及上述除H外的任意两个基团的组合，X选自O和S；
3.权利要求2所定义的通式I化合物或其盐，选自：
(S)-2-[(2-氨基-3-苯基丙酰基)氨基]-4-甲基噻唑
(S)-2-{[2-氨基-3-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}-4-甲基噻唑
(S)-2-{[2-氨基-3-(2-氯苯基)丙酰基]氨基}-4-甲基噻唑
(S)-2-{[2-氨基-3-(2-氯-3-硝基苯基)丙酰基]氨基}-4-甲基噻唑
(S)-2-{[2-氨基-3-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酰基]氨基}-4-甲基噻唑
(S)-2-{[2-氨基-3-(2-氯-6-氟苯基)丙酰基]氨基}-4-甲基噻唑
(S)-2-{[2-氨基-3-(2-噻吩基)丙酰基]氨基}-4-甲基噻唑
(S)-2-{[2-氨基-3-(5-氯-2-噻吩基)丙酰基]氨基}-4-甲基噻唑
(S)-2-{[2-氨基-3-(5-氯-3-甲基-2-噻吩基)丙酰基]氨基}-4-甲基噻唑
(S)-2-{[2-氨基-3-(2-呋喃基)丙酰基]氨基}-4-甲基噻唑
(S)-2-{[2-氨基-3-(5-氟-3-甲基-2-呋喃基)丙酰基]氨基}-4-甲基噻唑
4.合成权利要求1-3所定义的通式I化合物或其盐的方法，包括以下步骤：
Figure FDA0000021196540000022
化合物II在缩合剂存在下与III反应，得到化合物IV。缩合剂包括氨基酸化学上常用的如N，N’-二环己基碳化二亚胺、N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和羰基二咪唑等，这些缩合剂可以于某些有机碱联合使用，如三乙胺、二异丙基乙基胺和4-二甲氨基吡啶等。
化合物IV在酸的存在下反应脱去Boc保护基，得到化合物I。这些酸包括盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸等。
5.权利要求1-3所定义的通式I化合物或其盐在制备治疗糖尿病药物方面的应用。
6.一种药物组合物，含有权利要求1-3之一的通式I化合物或其盐，以及适当的载体或赋形剂。
7.权利要求6所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
8.根据权利要求7所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂制剂包括注射用水针、注射用冻干粉针、大输液、小输液。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104592245A (zh) * 2014-12-31 2015-05-06 上海北卡医药技术有限公司 螺环缩酮衍生物及其制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5410024A (en) * 1993-01-21 1995-04-25 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide amides
WO2004050645A1 (en) * 2002-10-03 2004-06-17 Novartis Ag Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
CN101445492A (zh) * 2008-12-16 2009-06-03 天津药物研究院 酰胺基噻唑衍生物、其制备方法和用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5410024A (en) * 1993-01-21 1995-04-25 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide amides
WO2004050645A1 (en) * 2002-10-03 2004-06-17 Novartis Ag Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
CN101445492A (zh) * 2008-12-16 2009-06-03 天津药物研究院 酰胺基噻唑衍生物、其制备方法和用途

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104592245A (zh) * 2014-12-31 2015-05-06 上海北卡医药技术有限公司 螺环缩酮衍生物及其制备方法和用途

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