CN103626738B - 一种泊马度胺晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，公开了泊马度胺的新的结晶形式及其制备方法。本发明所述泊马度胺晶型稳定性好，生物利用度高，在口服吸收性和增强T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫反应方面性能优异，并且其毒性弱，具有良好的储存和处理稳定性，可用于制备治疗多发性骨髓瘤的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及泊马度胺晶型及其制备方法与应用。
背景技术
泊马度胺（Pomalidomide），商品名Pomalyst，中文化学名称：3-氨基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺，分子式为C13H11N3O4，其具有如式I所示结构：
泊马度胺是由Celgene制药公司研发的新型免疫调节剂，是一种沙利度胺类似物，是继沙利度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)后第三个上市的同类免疫调节剂。泊马度胺能增强T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫反应，同时抑制单核细胞产生促炎性细胞因子(如TNF-α)。此外，泊马度胺能够抑制肿瘤细胞增生并诱导细胞凋亡，对来那度胺耐药的多发性骨髓瘤细胞株亦有较强的增殖抑制作用。
多发性骨髓瘤是一种血癌，主要影响老龄人群，自骨髓的浆细胞诱发。据美国国家癌症研究院估计，每年约有2.17万名美国人被诊断出患有多发性骨髓瘤，1.071万名死于这种疾病。2013年2月8日，美国食品和药品监督管理局(FDA)批准泊马度胺用于经至少两种治疗方案(包括来那度胺和硼替佐米)治疗无效或无应答和采用其他药物治疗后60天内病情发展的多发性骨髓瘤患者。泊马度胺通过FDA的加速审批程序获得批准，并且获得了孤儿药资格。多发性骨髓瘤治疗需要“度身定制”，以满足患者的需要，泊马度胺的获准为其它药物治疗无效的患者提供了新的选择，预计泊马度胺在2017年销售额将达到10亿美元。
物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。晶型是影响药物质量、疗效和制剂加工性能的重要因素之一。多晶型现象，是指同一化合物，通过控制其不同的生成条件，可形成两种或两种以上的分子空间排列方式，从而产生不同的固体结晶的现象。药物分子通常具有不同的固体形态，药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。泊马度胺(Pomalidomide)结构相对简单，关于其合成的文献相对较少，目前，还未见泊马度胺相关晶型的报道。
同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异。这些特性直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。因此，研究药物的同质多晶现象以及不同晶型的制备方法具有重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明目的是通过晶体学的方法，研究、发现并提供泊马度胺的新的晶型及其制备方法。
本发明采用国际上公认的X-射线粉末衍射法（XRPD）来研究和表征泊马度胺的新的结晶形式。仪器设备：RIGAKUTTRIII型X-射线粉末衍射仪。测定条件与方法：Cu/K-alpha1（靶），40KV-30mA（工作电压与电流），2θ=2-50度（扫描范围），4.0deg/min.(扫描速度)。
本发明提供的基本上纯净的泊马度胺晶型，其X-射线粉末衍射图如图3所示，其具有如下特性：其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为12.08、13.94、17.18、18.32、24.28和25.54±0.2°位置有峰。
进一步地，本发明提供的泊马度胺晶型的X-射线粉末衍射图在反射角2θ为11.64、12.08、12.63、13.94、16.24、16.78、17.18、18.32、22.86、24.28、24.74、25.54、27.90、28.22、29.26、32.06和33.86±0.2°位置有峰。
值得注意的是，对于以上所述晶型的X-射线粉末衍射峰，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ可能会略有变化，其数值可能相差0.1～1个单位，因此所给出的数值不能视为绝对的。
实验结果表明，本发明所述泊马度胺晶型在稳定性方面具有良好的性能，生物利用度高。
本发明还提供了纯度高（>99%）的泊马度胺晶型的制备方法。
本发明提供的泊马度胺晶型的制备方法为将泊马度胺与二甲基亚砜混合，搅拌溶解，再加入水混合后，放置结晶即得。
作为优选，以g/mL计，所述二甲基亚砜的用量为所述泊马度胺的15～40倍。在一些具体实施例中为15倍，在一些具体实施例中为20倍，在一些具体实施例中为30倍，在一些具体实施例中为36倍。
作为优选，所述二甲基亚砜与水的体积比为1:1～1:10。在一些具体实施例中为1:1.1，在一些具体实施例中为1:2.8，在一些具体实施例中为1:8.3，在一些具体实施例中为1:4.5。
本发明所述泊马度胺晶型的制备方法得到泊马度胺晶型含量均>99.0%。
本发明所述泊马度胺晶型在温度25±2℃，相对湿度60%的条件下进行稳定性试验，试验结果表明：本发明所述泊马度胺晶体均保持原有晶型不变，相关物质含量变化较小，具有良好的稳定性，适合药剂制造和长期储存。
本发明所述泊马度胺晶型在口服吸收性和增强T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫反应方面性能优异，并且其毒性弱，具有良好的储存和处理稳定性，可用于制备治疗多发性骨髓瘤的药物。因此本发明提供了所述的泊马度胺晶型在制备用于治疗多发性骨髓瘤的药物中的应用。
进一步的，所述多发性骨髓瘤优选为来那度胺或硼替佐米治疗无效或无应答以及采用其他药物治疗后60天内病情发展的多发性骨髓瘤。
本发明所述泊马度胺新晶型可以进一步制备成口服药的各种固体剂型，如片剂，胶囊剂或颗粒剂。
本发明所述用于治疗多发性骨髓瘤的药用制剂，包括所述泊马度胺晶型和药用辅料。即在一些实施例中所述药用制剂包括泊马度胺晶型和药用辅料。
在上述这些剂型中，活性化合物泊马度胺晶型与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠、磷酸钙、填充剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、阻滞剂、吸收促进剂、湿润剂、吸收剂或润滑剂及它们的混合物。其中，填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸；粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶；保湿剂如甘油；崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，低取代羟丙基纤维素；阻滞剂溶液如石蜡；吸收促进剂如季胺类化合物；湿润剂如十六醇和单硬脂酸甘油酯；吸收剂如白陶土和皂土；润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠。
附图说明
图1示本发明所采用的泊马度胺粗品合成路线图；
图2示本发明实施例2制得的泊马度胺晶型的HPLC图谱；
图3示本发明实施例1制得的泊马度胺晶型的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
本发明实施例公开了泊马度胺的新的结晶形式及其制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明采用的材料皆为普通市售品，皆可于市场购得。
其中，泊马度胺粗品可通过市场购买，或可通过现有方法制备。
本发明实施例中采用的泊马度胺粗品的制备方法参考文献《抗肿瘤药Pomalidomide的合成》（唐玫,吴晗,张爱英等.[J].中国医药工业杂志,2009,40(10):721-723.）中提供的制备方法。3-氨基-2,6-哌啶二酮三氟乙酸盐(4)和3-硝基邻苯二甲酸酐(6)经缩合、铁粉/浓盐酸还原制得3-氨基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺(即泊马度胺)。具体为：
以N-(叔丁氧羰基)-L-谷氨酰胺(2)为原料，1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDCl)为缩合剂，1-羟基苯并三唑(HOBt)为催化剂，乙腈做溶剂，回流，得到(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(3)；
室温下，将化合物3溶于二氯甲烷中，用三氟乙酸(TFA)脱Boc保护基，得到3-氨基哌啶-2,6-二酮三氟乙酸盐(4)；
用3-硝基邻苯二甲酸(5)在乙酸酐中回流脱水得到3-硝基邻苯二甲酸酐(6)；
将化合物4和化合物6混合，在三乙胺作用下，以THF为溶剂回流反应得到化合物7；
化合物7在室温下以铁粉/浓盐酸还原得到泊马度胺粗品。
具体合成路线图，如图1所示。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。说明书中所描述的数值范围，如计量单位、反应条件、化合物物理状态或百分比，均是为了提供明白无误的书面参考。本领域熟练技术人员在实践本专利时，使用在此范围之外或有别于单个数值的温度、浓度、数量等，仍然可以得到预期的结果。
实施例1：泊马度胺晶型的制备
在5g泊马度胺粗品中加入DMSO180mL，室温搅拌溶解，然后再往溶液中加水200mL，有晶体析出，搅拌混合均匀后，室温静置10h，抽滤，滤饼减压干燥得到结晶的泊马度胺4.5g。HPLC检测纯度≥99.82%。
实施例2：泊马度胺晶型的制备
在3g泊马度胺粗品中加入DMSO90mL，室温搅拌溶解，然后再往溶液中加水250mL，有晶体析出，搅拌混合均匀后，室温静置5h，抽滤，滤饼减压干燥得到结晶的泊马度胺2.75g。HPLC检测纯度≥99.73%。HPLC检测图见图2，分析结果见表1。
表1泊马度胺晶型HPLC检测分析结果
| 峰编号 | 保留时间（min） | 宽度（min） | 面积(mAU*S) | 面积百分比（%） | 峰高度(mAU) |
| 1 | 13.661 | 0.17 | 3.21 | 0.01 | 0.31 |
| 2 | 17.241 | 0.18 | 14.66 | 0.06 | 1.23 |
| 3 | 18.574 | 0.19 | 26518.12 | 99.75 | 2217.08 |
| 4 | 19.156 | 0.20 | 22.54 | 0.08 | 1.65 |
| 5 | 25.554 | 0.20 | 11.99 | 0.05 | 0.89 |
| 6 | 31.426 | 0.23 | 15.05 | 0.06 | 1.03 |
实施例3：泊马度胺晶型的制备
在2g泊马度胺粗品中加入DMSO30mL，室温搅拌溶解，然后再往溶液中加水250mL，有晶体析出，搅拌混合均匀后，室温静置12h，抽滤，滤饼减压干燥得到结晶的泊马度胺1.75g。HPLC检测纯度≥99.85%。
实施例4：泊马度胺晶型的制备
在5g泊马度胺粗品中加入DMSO100mL，室温搅拌溶解，然后再往溶液中加水450mL，有晶体析出，搅拌混合均匀后，室温静置12h，抽滤，滤饼减压干燥得到结晶的泊马度胺4.7g。HPLC检测纯度≥99.78%。
实施例5：泊马度胺晶型的鉴定
取本发明实施例1～4制备的泊马度胺晶型进行X-射线粉末衍射检测，仪器设备为RIGAKUTTRIII型X-射线粉末衍射仪。测定条件与方法：Cu/K-alpha1（靶），40KV-30mA（工作电压与电流），2θ=2-50度（扫描范围），4.0deg/min.(扫描速度)。
其中，对实施例1制得的泊马度胺晶型的检测结果如图3所示，其中，纵坐标表示衍射强度，单位为计数/秒（cps），横坐标表示衍射角2θ，单位为度，具体数据如表2所示。本发明其他实施例制备的泊马度胺晶型的检测结果与此相似。
表2X-射线粉末衍射检测具体数据
实施例6：泊马度胺晶型的稳定性测试
取实施例1～4制备的泊马度胺晶型进行稳定性测试。将实施例1～4制备的泊马度胺晶型在温度25±2℃，相对湿度60%的条件下，敞口平摊放置，测定在0个月、1个月、2个月、3个月、6个月的干燥失重量、最大单个杂质含量和总杂质含量，其中实施例2制备的泊马度胺晶型试验结果如表3所示。
表3：本发明提供的泊马度胺晶型的稳定性检测结果
表3的数据表明，实施例2提供的泊马度胺晶型在储存过程中，相关物质含量变化较小，具有良好的稳定性。本发明其他实施例制备的泊马度胺晶型的实验结果与此相似，表明本发明制备的泊马度胺晶型的稳定性良好。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (6)
1.一种泊马度胺晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在2θ±0.2°位置有峰，所述2θ为11.64、12.08、12.63、13.94、16.24、16.78、17.18、18.32、22.86、24.28、24.74、25.54、27.90、28.22、29.26、32.06和33.86。
2.如权利要求1所述的泊马度胺晶型的制备方法，其特征在于，将泊马度胺与二甲基亚砜混合，搅拌溶解，再加入水混合后，放置结晶即得。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，以g/mL计，所述二甲基亚砜的用量为所述泊马度胺的15～40倍。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述二甲基亚砜与水的体积比为1:1～1:10。
5.权利要求1所述的泊马度胺晶型在制备用于治疗多发性骨髓瘤的药物中的应用。
6.一种用于治疗多发性骨髓瘤的药用制剂，其特征在于，包括权利要求1所述泊马度胺晶型和药用辅料。
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