CN104072476A - 泊马度胺晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及泊马度胺晶型及其制备方法和用途。具体而言，本发明公开了一种泊马度胺晶型、其制备方法、其药物组合物及其制药用途。该泊马度胺晶型的X射线粉末衍射图具有2θ（±0.2°）特征峰：12.08，12.62，13.90，17.13，18.30，22.81，24.24，25.48，27.87。本发明所提供的泊马度胺晶型性状稳定，可重复性好，适合药物开发。

Description

泊马度胺晶型及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种泊马度胺晶型、其制备方法、其药物组合物及其制药用途。
背景技术
肿瘤坏死因子α（TNFα）主要由单核巨噬细胞对各种免疫刺激剂的应答而释放的细胞因子。许多疾病的产生都与TNFα的过量或者不受调节有关。已有文献报道某些取代的2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧基异吲哚啉能降低TNFα的水平，如国际公开号WO98/03502和Bioorg.Med.Chem.Lett.9,1625-1630（1999）。泊马度胺，是一种取代的2-（2,6-二氧哌啶-3-基）-1-氧基异吲哚啉类似物，其化学名为4-氨基-2-（2,6-二氧哌啶-3-基）异吲哚-1，3-二酮，其化学结构式如下：
泊马度胺作为沙利度胺（thalidomide）的衍生物，可调节T细胞并抑制其增殖，从而发挥免疫调节作用；通过激活自然杀伤细胞，促进肿瘤细胞的凋亡，临床主要用于治疗多发性骨髓瘤。
发明内容
本发明的目的在于提供一种泊马度胺晶型，其特征在于，X射线粉末衍射图具有2θ（±0.2°）特征峰：12.08，12.62，13.90，17.13，18.30，22.81，24.24，25.48，27.87；进一步，其X射线粉末衍射光谱如附图1所示。
本发明的另一目的在于提供上述泊马度胺晶型的制备方法，包括：
方法一：用有机溶剂溶解泊马度胺，冷却析晶，然后过滤，得到目标晶型。其中，有机溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；冷却温度优选-10℃～30℃，更优选0℃；
方法二：用有机溶剂溶解泊马度胺，加入反溶剂搅拌析晶，然后过滤，得到目标晶型。其中，有机溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜；反溶剂优选水、甲醇或乙酸乙酯。
本发明的另一目的在于提供一种治疗多发性骨髓瘤的药物组合物，其含有治疗有效量的上述泊马度胺晶型作为有效成分以及药学上可接受的载体。
本发明的另一目的在于提供一种上述泊马度胺晶型或者治疗多发性骨髓瘤的药物组合物在制备用于治疗多发性骨髓瘤的药物中的用途。
本发明所提供的泊马度胺晶型性状稳定，可重复性好，适合药物开发。
附图说明
图1为本发明泊马度胺晶型的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
实施例1
将泊马度胺（3.54g）和N,N-二甲基甲酰胺（70ml）加入反应瓶中，完全溶清后自然冷却到0℃，搅拌析晶6小时，过滤，干燥得固体。经确证其X射线粉末衍射特征图谱如图1所示。
实施例2
将泊马度胺（4.5g）和N,N-二甲基甲酰胺（68ml）加入反应瓶中，完全溶清后滴加水（200ml），溶液变浑浊，自然冷却到25℃，搅拌析晶1小时，过滤，干燥得固体。经X射线粉末衍射确证其结构。
实施例3
将泊马度胺（4.5g）和N-甲基吡咯烷酮（35ml）加入反应瓶中，搅拌完全溶清后滴加水（500ml），溶液变浑浊，自然冷却到25℃，搅拌析晶1小时，过滤，干燥得固体。经X射线粉末衍射确证其结构。
实施例4
将泊马度胺（3.0g）和N，N-二甲基甲酰胺（45ml）加入反应瓶中，搅拌完全溶清后滴加甲醇（100ml），溶液变浑浊，自然冷却到0℃，搅拌析晶4小时，过滤，干燥得固体。经X射线粉末衍射确证其结构。
实施例5
将泊马度胺（3.0g）和二甲亚砜（20ml）加入反应瓶中，搅拌完全溶清后滴加水（40ml），溶液浑浊，自然冷却到25℃，搅拌析晶4小时，过滤，干燥得固体。经X射线粉末衍射确证其结构。
实施例6
1mg泊马度胺胶囊的配方：
材料 重量% 量（mg/胶囊）
泊马度胺 ～1% 1
淀粉1500 56% 70
硬脂酸镁 0.3% 0.37
喷雾干燥的甘露醇 余量 余量
总量 100.0% 125
将微粉化的化合物，例如4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮过35目筛，将甘露醇和淀粉分别通过25目筛。将化合物与一部分甘露醇和淀粉预共混。预共混物过35目筛，余下的甘露醇和淀粉也过35目筛。将预共混物与余下的甘露醇和淀粉共混。向该共混物中，进一步共混过60目筛的硬脂酸镁。最终填充入胶囊中。
实施例7
4mg泊马度胺胶囊的配方：
材料 重量% 量（mg/胶囊）
泊马度胺 ～1.6% 4
淀粉1500 56% 70134.4
硬脂酸镁 0.3% 0.7
喷雾干燥的甘露醇 余量 余量
总量 100.0% 240
将微粉化的化合物A，例如4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮过35目筛，将甘露醇和淀粉分别过25目筛。将化合物A与一部分甘露醇和淀粉预共混。预共混物过35目筛，余下的甘露醇和淀粉也过35目筛子。将预共混物与余下的甘露醇和淀粉共混。向该共混物中，进一步共混过60目筛的硬脂酸镁。最终填充入胶囊中。
实施例8
1mg泊马度胺胶囊的配方
材料 重量% 量（mg/胶囊）
泊马度胺 ～1% 1
乳糖 0.3% 0.37
交联羧甲基纤维素钠 0.5% 0.63
喷雾干燥的甘露醇 余量 余量
总量 100.0% 125
将微粉化的化合物A，例如4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮过35目筛，将乳糖和微晶纤维素分别过25目筛。将化合物A与一部分乳糖和微晶纤维素预共混。预共混物过35目筛，余下的乳糖和微晶纤维素也过35目筛。将预共混物与余下的乳糖和微晶纤维素共混。向该共混物中，进一步共混过60目筛的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。最终填充入胶囊中。
实验例1样品稳定性试验前后的晶型比较研究
根据实施例1、3、5的方法顺序制备样品1、3、5三批样品，在长期稳定性（温度30℃，湿度65%）条件下放置六个月后分别作X-射线粉末衍射，分析X-射线粉末衍射图并与起始数据进行比较。数据比较分别见表1、表2、表3：
表1：样品1的X-射线粉末衍射数据对比表
表2：样品3的X-射线粉末衍射数据对比表
表3：样品5的X-射线粉末衍射数据对比表
结论：对比上述XRD谱图，衍射峰的d值和2θ角度未发生明显改变。三批样品在长期稳定性（温度30℃，湿度65%）条件下放置六个月后，晶型均未发生改变。
实验例2研磨及压片前后的晶型比较研究
按照实施例4的方法制备样品4，并分别进行如下试验：
（1）直接研磨5分钟；
（2）原料直接微粉。
将上述两种样品分别进行X-射线粉末衍射试验，并将数据与起始数据进行比较，数据对比见表4：
表4：样品4的X-射线粉末衍射数据对比表
结论：样品在直接研磨和微粉条件下，晶型未改变。

Claims (10)

1.一种泊马度胺晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图具有2θ（±0.2°）特征峰：12.08，12.62，13.90，17.13，18.30，22.81，24.24，25.48，27.87。
2.根据权利要求1所述的泊马度胺晶型，其X射线粉末衍射图如附图1所示。
3.一种根据权利要求1或2所述的泊马度胺晶型的制备方法，包括用有机溶剂溶解泊马度胺，冷却析晶，然后过滤，得到目标晶型。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其中所述冷却的温度为-10℃～30℃，优选0℃。
6.一种根据权利要求1或2所述的泊马度胺晶型的制备方法，包括用有机溶剂溶解泊马度胺，加入反溶剂搅拌析晶，然后过滤，得到目标晶型。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其中所述反溶剂选自水、甲醇或乙酸乙酯。
9.一种治疗多发性骨髓瘤的药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1或2所述的泊马度胺晶型作为有效成分以及药学上可接受的载体。
10.一种根据权利要求1或2所述的泊马度胺晶型或者根据权利要求9所述的治疗多发性骨髓瘤的药物组合物在制备用于治疗多发性骨髓瘤的药物中的用途。
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