CN104140413A

CN104140413A - 4-氨基-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮多晶型物和药物组合物

Info

Publication number: CN104140413A
Application number: CN201310039583.4A
Authority: CN
Inventors: 张和胜; 曾广怀; 沙超; 陈鑫
Original assignee: TIANJIN HEMEI BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Current assignee: TIANJIN HEMEI BIOTECHNOLOGY CO Ltd; Tianjin Hemay Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2013-02-01
Filing date: 2013-02-01
Publication date: 2014-11-12

Abstract

本发明涉及4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物，其特征在于其X射线衍射图中的特征反射。本发明还涉及4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物的制备方法、包含4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物的药物组合物以及它们作为药物活性成分的应用。

Description

4-氨基-2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮多晶型物和药物组合物

技术领域

本发明涉及4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物，其制备方法、药物组合物以及它们作为药物活性成分的应用。

背景技术

多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma，MM)为浆细胞相关的癌症。浆细胞为B淋巴细胞活化后的成熟状态，可产生大量的抗体，在正常的机体免疫应答中发挥重要的作用。但在多发性骨髓瘤中，异常的浆细胞聚集在骨髓中克隆生长，产生大量异常的抗体，并干扰了正常血细胞的产生。因此在多发性骨髓瘤中，常见的症状包括骨痛(由骨破坏引起)、感染(免疫功能受损)、肾功能衰竭、贫血(造血功能损坏)和神经系统症状(如疲劳、意识错乱、虚弱和头痛等)。

全球每年每100,000人中大约有1～5人将罹患多发性骨髓瘤，且西方国家具有更高的患病率。在美国，多发性骨髓瘤是第二大的血液系统肿瘤，具数据统计在2007年一年内有199,00新增病例，10,790人死于该疾病。

现有治疗多发性骨髓瘤方法的主要目标是抑制浆细胞的克隆增殖，从而减轻疾病的症状。系统治疗药物包括激素类(如地塞米松)、化疗药物、蛋白酶体抑制剂(例如Bortezomib)和免疫调节剂(例如Thalidomide和Lenalidomide)。其中，免疫调节剂因其所具有的多方面作用机制，在多发性骨髓瘤的治疗中发挥重要作用。除了Thalidomide和Lenalidomide之外，另一个免疫调节剂4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(Pomalidomide，Actimid)正处于开发的末期，展现出良好的运用前景。关于Pomalidomide的研究可以追溯至20世纪90年代。当时由于Thalidomide展示出治疗麻风病和肿瘤的作用，但同时该药具有很明显的致畸性，且其作用机制也不清楚，所以科学家合成了各种各样的Thalidomide衍生物，其中就包括Pomalidomide。已知Thalidomide具有抗血管新生和抑制TNF-α表达的作用，研究发现，Pomalidomide具有更高的抑制TNF-α的活性，比Thalidomide高出15,000倍以上。但在抑制血管新生的试验中，Pomalidomide的活性与Thalidomide相当。进一步的体外研究还发现，虽然Thalidomide对多发性骨髓瘤细胞系没有直接的作用，但Pomalidomide却是一个强有效的细胞生长抑制剂。由于Thalidomide对治疗多发性骨髓瘤具有很好的效果，以上这些研究提示Pomalidomide可能具有更好的治疗多发性骨髓瘤的效果。

在2012年12月公布的代号为MM-003的一项关键临床3期研究结果显示，在使用Lenalidomide和/或Bortezomib后疾病仍然进展或复发，或不能耐受的多发性骨髓瘤病人中，使用Pomalidomide联合低剂量的地塞米松表现出比单独使用高剂量地塞米松更大的优势，可显著延长疾病无进展生存期(progression-free survival)。目前，Pomalidomide用于治疗多发性骨髓瘤的上市申请正在接受欧洲药监局和美国食品药品监督管理局的审查。

发明概述

一方面，本申请涉及4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，即式I化合物的多晶型物：

另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物与药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

另一方面，本申请涉及4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物在制备降低TNFα浓度的药物中的用途。

另一方面，本申请涉及4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物在制备降低TNFα浓度可得到缓解的疾病或疾病状态的药物中的用途。

另一方面，本申请涉及药物组合物在制备治疗TNFα水平异常导致的疾病或疾病状态的药物中的用途，其中所述的药物组合物包括药物可接受的载体以及治疗有效量的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物。

发明详述

在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其他方法、部件、材料等的情况下可实现实施方案。

除非本申请中另外要求，在整个说明书和其后的权利要求书中，词语“包括”和“包含”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。

在整个本说明书中及的“一实施方案”或“另一实施方案”或“实施方案”或“某些实施方案”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“一实施方案”或“实施方案”或“另一实施方案”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。

定义

“I/I ₀ ”指以申请文件中所指粉末为样品，测得的X-射线强度(I) 与最强衍射峰的强度(I ₀ )的比值。

“单位使用剂量”指能施用于患者并且易于操作和包装的单元，即单个剂量。

“药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已经被美国食品与药品管理局认可的而可用于人类或动物的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗压剂、溶剂或乳化剂等对组成药物组合物无副作用的各种形式的载体。

“药物可接受的盐”包括“药物可以接受的酸加合盐”和“药物可以接受的碱加合盐”。

“药物可接受的酸加合盐”指保持游离碱的生物学有效性和性质的那些盐，所述酸加合盐是在生物学或其它方面合适的并且是使用无机酸或有机酸来形成的，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如但不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯羧酸、4-乙酰胺基苯羧酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。

“药物可接受的碱加合盐”指保持游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，所述碱加成盐是在生物学或其它方面合适的。向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备这些盐。由无机碱衍生的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙及镁盐。由有机碱衍生的盐包括但不限于伯、仲和叔胺的盐、包括天然存在的取代的胺在内的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂的盐，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、苄胺、苯乙二胺、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。

“药物组合物”指本申请化合物与通常被本领域所接受的将生物活化化合物输送至诸如人类等哺乳动物的介质所形成的制剂。这样的介质包括所有药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

“治疗有效量”指当对哺乳动物例如人类给药时，本申请化合物足以有效治疗(如下定义)哺乳动物的例如人类的TNFα异常引起的疾病或疾病状态的量。根据化合物、疾病状态及其严重性、以及待治疗哺乳动物的年龄，构成“治疗有效量”的本申请化合物的量将会不同，但是本领域的技术人员根据其自身的知识以及本公开可以依惯例确定本申请化合物的量。

本文所用的“进行治疗”或“治疗”涵盖患有相关疾病或病症的哺乳动物例如人类中治疗相关的疾病或疾病状态，并且包括：

(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中发生，尤其是当该哺乳动物易感于所述疾病状态，但尚未被诊断出患有这种疾病状态时；

(ii)抑制疾病或疾病状态，即阻止其发生；或者

(iii)缓解疾病或疾病状态，即使疾病或疾病状态消退。

正如本文所用的那样，术语“疾病”和“疾病状态”可以相互交换使用，或者可以是不同的，因为特殊的疾病或疾病状态可能并没有已知的致病因子(因此不能用病因学解释)，因此其不被公认为是疾病，而是被认为是不期望的疾病状态或病症，其中临床医生已经鉴定出或多或少的特定系列的症状。

本申请中的术语“预防”、“防止”或“阻止”是指抑制疾病或疾病的症状或疾病本身。

本申请中的术语“多晶型物”、“多晶型形式”是指化合物或化合物的溶剂化物的固体晶体形式。同种化合物的不同多晶型物可具有不同的物理、化学和/或光谱特性。不同的物理特性包括但不限于稳定性(例如对热或光的稳定性)、压缩性和密度(对于制剂和产品的制备是重要的)以及溶出速度(可影响生物利用度)。稳定性的差异可由化学反应性(例如差异氧化，从而含有一种多晶型物就比含有另一种多晶型物的剂型更迅速的褪色)或机械特征(如片剂在储存时崩解，从动力学上有利的多晶型物转变成热力学上更加稳定的多晶型物)或这两者(例如一种多晶型物的片剂在高湿度下更易于崩解)的变化而导致。多晶型物的不同物理特性可影响它们的加工。例如，相比于其他多晶型物，由于其颗粒的性状或粒度分布，一种多晶型物相比于另一种可能更易于形成溶剂，或者可能更难于过滤或洗去杂质。

具体实施方案

该化合物可按照文献描述的方法制备[George W.Muller et al.，Amino-substituted thalidomide analogs：potent inhibitors of TNF-αproduction Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters9(1999)，1625-1630]。该文献纳入本申请作为参考。

在某些实施方案中包括4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物A。

在某些实施方案中包括含有4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的无定形和多晶型物A的组合物。所述的组合物中可含有大于约50-99重量百分比的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物A，优选含有大于约50、60、70、75、80、85、90或95重量百分比的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物A。

本申请所提供的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物A的X粉末衍射图中以度表示的2θ在17.3±0.2和25.6±0.2有衍射峰；特别是在25.5±0.2、12.3±0.2、17.3±0.2和27.9±0.2有衍射峰；尤其特别在25.5±0.2、12.3±0.2、17.3±0.2、27.9±0.2、14.0±0.2、17.0±0.2、18.4±0.2、24.3±0.2、24.8±0.2和29.1±0.2有衍射峰。

本申请中公开的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物A的X粉末衍射图中的峰为：

附图1显示了4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物A的典型X粉末衍射图。

本发明中的X射线粉末衍射图谱的测量条件如下：

样品量：约100mg，

靶：Cu，

滤片：单色，

电压/电流：40kV/100mA，

狭缝：SS/DS1°，RS0.3mm，

扫描速度：8°/分

范围：3-50。

本申请的有益技术效果体现在：本申请提供了4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物A。众所周知，化合物的结晶型形式与无定型物相比，具有更好的稳定性，可延长原料药的保质期，可能更加容易流动，而且更有利于制剂的制备。因此，将原料药制备成结晶型形式通常是原料药物质形态的最佳选择。

此外，在制药领域公知一种化合物的多晶型物会影响诸如该化合物的溶解度、稳定性。流动性、分级性(fractability)和压缩性，以及含有该化合物的药物产品的安全性和有效性。参见，例如，Knapman，K.Modern drug discoveries，2000，53。因此，发现药物的新多晶型物可提供许多好处。

本发明多品型物的制备

可使用本领域已知的方法获得分子的多晶型物。这种方法包括但不限于：熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、去溶剂化、快速蒸发、快速冷却、慢速冷却、汽相扩散和升华。可用熟知的技术检测、检定、分类和定性多晶型物，这些技术例如但不限于：差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、X-射线粉末衍射法(XPRD)、单晶X射线衍射法、振动光谱法、溶液量热法、固态核磁共振(NMR)、红外(IR)光谱法、拉曼光谱法、热载台光学显微术、扫描电镜术(SEM)、电子晶体学、定量分析、粒度分析、表面区域分析、溶解诶度和溶出速度。

除非另有说明，本申请中提及光谱或以图形形式出现的数据(例如XRPD、IR、拉曼和NMR谱)时，术语“峰”是指本领域的普通高技术人员可识别的非背景噪音造成的峰或其他特殊特征。术语“有效峰”是指至少为光谱或数据中其他峰的中间大小(例如高度)或至少为光谱或数据中其他峰的中间大小的1.5、2或2.5倍的峰。

除非另有说明，在本申请中“基本纯的”当用来描述化合物的多晶型物时表示该化合物的固体形式，它包含这种多晶型物且基本上不含该化合物的其他多晶型物。典型的基本纯的多晶型物含有大于约80％重量的该化合物的一种多晶型物和小于约20％重量的该化合物的其他多晶型物，更优选的含有大于约90％重量的该化合物的一种多晶型物和小于约10％重量的该化合物的其他多晶型物，再优选的含有大于约95％重量的该化合物的一种多晶型物和小于约5％重量的该化合物的其他多晶型物，且最优选的含有大于约97％重量的该化合物的一种多晶型物和小于约3％重量的该化合物的其他多晶型物。

本申请的多晶型物可通过本领域已知的技术获得，所述技术包括溶剂重结晶、去溶剂化、汽相扩散、快速蒸发、慢速蒸发、快速冷却和慢速冷却。多晶型物可通过在升高的温度下将一定重量的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮溶于各种溶剂来制备。然后过滤该化合物的溶液并在开口瓶中(快速蒸发)或在用有孔的铝箔覆盖的瓶子中(慢速热蒸发)蒸发。多晶型物也可从浆液获得。可用各种方法从溶液或浆液中结晶多晶型物。例如，可快速过滤在升高的温度(例如60℃)下形成的溶液，然后使其冷却至室温。一旦达到室温，将未结晶的样品移入冰箱，然后过滤。或者，可在升高的温度(例如45-65℃)下将固体溶于溶剂，然后用干冰/溶剂浴冷却以迅速冷却溶液。

本申请提供的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物A可用各种溶剂获得，如单一溶剂、混合溶剂或不良溶剂。

本申请提供的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物A，其制备方法包括如下步骤：

1)将4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮加入N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中室温搅拌或加热搅拌，使其溶解；

2)滴加水、有机溶剂或水与有机溶剂的混合液；

3)在搅拌下析出固体；

4)抽滤，固体室温晾干。

1)将4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮加入水、有机溶剂、水与有机溶剂的混合液或两种或两种以上的有机溶剂的混合液，室温搅拌或加热搅拌；

2)室温或降至室温，搅拌下析出固体；

3)抽滤，固体室温晾干。

本发明中所述的单一溶剂均指：水、醇、酯、酮、醚、烷烃、卤代烃、腈、芳香烃、酰胺、砜、环醚类、吡啶类或亚砜类溶剂中的一种，包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙酮、丁酮、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲酸乙酯、乙酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、甲酸丁酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、水、吡啶、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二丙醚、乙二醇单丙醚、正己烷、氯仿、二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、1，2-二氯乙烷或四氯化碳中的一种。

本发明中所述的混合溶剂均指：水、醇、酯、酮、醚、烷烃、卤代烃、腈、芳香烃、酰胺、砜、环醚类、吡啶类或亚砜类溶剂中的两种或两种以上的混合溶液，具体的包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙酮、丁酮、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲酸乙酯、乙酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、甲酸丁酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、水、吡啶、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二丙醚、乙二醇单丙醚、正己烷、氯仿、二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氯化碳或石油醚等中的两种或两种以上的混合溶液；当混合溶剂为上述两种溶剂时两种溶剂的比例为50∶1-1∶1。

本发明中所述的不良溶剂均指：水、醇、酯、酮、醚、烷烃、卤代烃、腈、芳香烃、酰胺、砜、环醚类或亚砜类溶剂中的一种，包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙酮、丁酮、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲酸乙酯、乙酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、甲酸丁酯、水、吡啶、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二丙醚、乙二醇单丙醚、正己烷、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氯化碳或石油醚中的一种或一种以上的混合溶液；当混合溶剂为上述两种溶剂时两种溶剂的比例为50∶1-1∶1。

附图说明

图1是4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮多晶型物A的X射线粉末衍射图谱。

药物组合物

另一方面，本申请涉及药物组合物，其包括药物可接受的载体以及治疗有效量的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物。

本申请的多晶型物具有有益于药物制备、储存或使用的物理特性。本申请的所有多晶型物都可用作药物活性成分或中间体。

能够用于本申请药物组合物中的药物可接受的载体的实例包括但不限于已经被美国食品与药品管理局认可的而可用于人类或动物的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗透压剂、溶剂或乳化剂等对组成药物组合物无副作用的各种形式的载体。用于治疗用途的可接受载体或稀释剂在药物领域是公知的，并且例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药学)，18th Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990))中有描述，本文将其全部内容引入作为参考。

在某些实施方案中，本申请的药物组合物被制备成胃肠外、经皮、粘膜、鼻、口颊、舌下或经口使用的片剂、溶液剂、颗粒剂、贴剂、膏剂、胶囊剂、气雾剂或栓剂。

在药物组合物中可以提供防腐剂、稳定剂、染料、甜味剂、芳香剂、香料等。例如，可加入作为防腐剂的苯甲酸钠、抗坏血酸以及对羟基苯甲酸的酯。另外，可以使用抗氧化剂和混悬剂。

在不同的实施方案中，醇、酯、硫酸化脂族醇等可用作表面活性剂；蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、甘露醇、轻质无水硅酸盐、铝酸镁、铝酸甲基硅酸镁、合成硅酸铝、碳酸钙、碳酸氢钙、磷酸氢钙、羟甲基纤维素钙等可用作赋形剂；硬脂酸镁、滑石、硬化油等可用作光滑剂；椰子油、橄榄油、麻油、花生油、大豆可用作混悬剂或润滑剂；作为诸如纤维素或糖等糖类的衍生物的醋酞纤维素、或作为聚乙烯的衍生物的乙酸甲酯-异丁烯酸酯共聚物可用作混悬剂；以及诸如酞酸酯等的增塑剂可用作混悬剂。

合适的给药途径可以例如包括口服给药、肠胃外给药、直肠给药、透膜给药、局部给药或肠内给药；肠胃外输送包括肌内注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射以及鞘内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、鼻内注射或眼内注射。化合物也能够在包括储库型注射(depotinjections)、渗透泵、丸剂、透皮(包括电迁移)贴片等在内的缓释或控释的剂型中以预先确定的速率进行延长和/或定时、脉冲给药。

本发明的药物组合物可按已知的方法进行生产，例如，通过常规的混合、溶解、粒化、制造锭剂、研磨、乳化、包囊、截留或压片等操作方法进行生产。

因此根据本发明，所使用的药物组合物可使用一种或多种包含赋形剂和辅助剂的生理可接受的载体以常规方法配制，该赋形剂和辅助剂有利于将活性化合物处理成为药学可用的制剂。合适的制剂取决于所选的给药途径。可以如本领域中适合的并理解的那样使用任何公知的技术、载体和赋形剂。

能够将注射剂制备成下列常规形式：作为溶液或混悬液，在注射前适合制成溶液或混悬液的固体剂型，或作为乳剂。合适的赋形剂是，例如水、盐水、葡萄糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、盐酸半胱氨酸等。另外，如果需要，注射剂药物组合物可以含有少量无毒的辅助物，例如湿润剂、pH缓冲剂等。生理适合的缓冲剂包括但不限于Hank溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液。如果需要，可使用吸收增强制剂(例如脂质体)。

对于透膜给药，在所述制剂中可使用适于通透屏障的渗透剂。

肠胃外给药的药物制剂，例如，通过推注或连续输注，包括以水溶形式存在的活性化合物的水溶液。另外，可将活性化合物的混悬剂制备为合适的油状注射混悬剂。适宜的亲脂溶剂或载体包括诸如麻油等的脂肪油，或诸如豆油、葡萄柚油或扁桃仁油等的其它有机油，或诸如油酸乙酯或甘油三酯等合成脂肪酸酯，或脂质体。水性注射混悬液可包含增加该混悬液粘度的物质，例如羟甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，该混悬液还可以包含合适的稳定剂或增强该化合物溶解性以制备高浓度制剂的试剂。注射制剂与附加的防腐剂可以以单位剂型存在，例如在于安瓿或多剂量容器中。所述组合物可在油性或水性载体中采用诸如混悬剂、溶液或乳剂这样的剂型，并且该组合物可以包含诸如混悬剂、稳定剂和/或分散剂等试剂。或者，在使用前为了与合适的诸如灭菌无热原水等载体复溶，所述活性成分可以是粉末形式。

对于口服给药，通过组合所述活性化合物与本领域公知的药物可接受的载体，能够容易地组方所述化合物。为了使待治疗患者口服摄取，这样的载体能使本发明化合物被配制为片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、膏剂、混悬液等。能够通过下述方法获得用于口服的药物制剂：将活性化合物与固体赋形剂混合，任意研磨所得混合物并且将加工颗粒混合物，如果需要，在加入合适的辅助剂后进行加工以获得片剂或锭剂核。合适的赋形剂特别是诸如糖等的填充剂，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯酮(PVP)。如果需要可加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或诸如海藻酸钠的海藻酸盐。对锭剂核进行合适的包被。出于该目的，可使用浓缩的糖溶液，该糖溶液可任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、紫胶漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了识别或表征活性化合物剂量的不同组合，可向片剂或锭剂包衣中加入染料或色素。出于该目的，可使用浓缩的糖溶液，该糖溶液可任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、紫胶漆溶液、以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了识别或表征活性化合物剂量的不同组合，可向片剂或锭剂包衣中加入染料或色素。

能够用于口服的药物制剂包括明胶制成的推入配合胶囊，以及诸如甘油或山梨醇的明胶和增塑剂制成的软的、密封的胶囊。推入配合胶囊能够包含与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性成分可溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液状石蜡或液状聚乙二醇。另外，可加入稳定剂。所有口服给药的制剂应该达到适于这种给药的剂量。

对于口腔给药，所述组合物可以按常规方法组方成片剂或锭剂的形式。

对于吸入给药，用于本发明的化合物通过使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适气体，从增压包或喷雾器中以喷雾的形式方便地输送。在加压气溶胶的情况下，可通过提供输送计量量的阀来确定剂量单位。在吸入器或吹入器中使用的诸如明胶的胶囊和药筒可被组方为包含化合物和诸如乳糖或淀粉等合适粉末基质的粉末混合物。

本发明还公开了制药领域公知的用于包括眼内、鼻内以及耳内输送在内的多种药物组合物。适于这些用途的渗透剂通常是本领域所公知的。用于眼内输送的药物组合物包括水溶形式的活性化合物的眼用水溶液，例如眼滴剂、或以结冷胶形式或水凝胶形式；眼用软膏；眼用混悬液，例如微粒、悬浮在液体载体介质中的包含小的聚合物颗粒、脂溶性制剂以及微球；以及眼用嵌入剂。为了稳定性和舒适性，这些适宜的药物制剂最经常且优选地被配制为无菌的、等渗的和缓冲的药物制剂。用于鼻内输送的药物组合物也可以包括滴剂和喷雾剂，通常将其制备成在许多方面模拟鼻分泌物以确保维持正常的纤毛作用。正如本领域技术人员所公知的，适宜的制剂最经常且优选为等渗的，轻度缓冲以将pH维持在5.5至6.5，以及其最经常且优选地包括抗微生物防腐剂和适宜的药物稳定剂。用于耳内输送的药物制剂包括在耳内局部应用的混悬剂和软膏剂。用于这类耳用制剂的常用溶剂包括甘油和水。

化合物也可以被组方成诸如栓剂或保留灌肠剂的直肠组合物，例如包含常规的诸如可可脂或其它甘油脂的栓剂基质。

除了前述的制剂，化合物还可以被配制为储库型制剂。这种长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射进行给药。从而，例如可使用合适的聚合物或疏水材料(例如可接受油中的乳剂)或离子交换树脂来组方所述化合物，或将其组方为诸如微溶盐等微溶的衍生物。

对于疏水化合物，适宜的药物载体可以为包含苯甲醇、非极性表面活性剂、可与水混溶的有机聚合物以及水相的共溶剂体系。所用的普通共溶剂体系为VPD共溶体系，其为3％w/v的苯甲醇、8％w/v的非极性表面活性剂聚山梨醇(POLYSORBATE)80^TM以及65％w/v的聚乙二醇300并由无水乙醇补足体积的溶液。当然，可相当大地改变共溶剂系统的比例而不破坏其溶解度和毒性特征。此外，可以改变共溶剂组分：例如可使用其它低毒性的非极性表面活性剂来代替聚山梨醇80^TM；可改变聚乙二醇的片断大小；诸如聚乙烯吡咯烷酮等的其它生物相容性聚合物可代替聚乙二醇；以及其它糖或多糖可代替葡萄糖。

或者，可采用疏水性药物化合物的其它输送系统。疏水药物的输送介质或载体的公知实例为脂质体和乳剂。虽然通常要以较高的毒性为代价，但也可以采用某些有机溶剂，例如二甲亚砜。另外，使用缓释系统可以输送化合物，例如包含治疗药物的固体疏水性聚合物的半透性基质。本领域技术人员已知并确立了许多缓释材料。根据其化学性质，缓释胶囊可在数周至100天内释放所述化合物。根据治疗剂的化学性质和生物稳定性，可采用使蛋白质稳定的其它方案。

使用本领域普通技术人员公知的技术给予用于细胞内给药的试剂。例如，这类试剂可以被包囊进脂质体。在形成脂质体时，在水溶液中存在的所有分子都被并入到水性内部。所述脂质体的内含物不仅不受外部微小环境的影响，而且由于脂质体与细胞膜相融合，该内含物被有效输送至细胞质。可以使用组织特异性抗体对脂质体进行包被。脂质体将被靶向期望的器官并且被选择性吸收。或者，可以直接细胞内给予小的疏水性有机分子。

使用方法

又一方面，本申请涉及4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物治疗和预防多种疾病和病症的方法。在各种方法中，将治疗或预防有效量的化合物给予需要这种治疗或预防的患者。这种疾病或病症包括但不限于通过降低TNFα浓度得到缓解或治疗的疾病或病症，例如与不希望的血管发生有关的疾病、癌症(例如实体瘤和血液瘤)、癌前症状、炎症性疾病、自身免疫疾病和免疫疾病。癌症和癌前症状包括以下专利中描述的那些：Muller等的美国专利No.6,281,230和5,635,517；Zeldis的许多美国专利，包括美国专利No.10/411,649，No.10/438,213和No.10/411,656。可用本申请的组合物治疗或预防的其他疾病或病症的例子描述在美国专利No.6,235,756和No.6,114,335，No.10/693,794，No.10/699,154。以上引用的各个专利和专利申请纳入本申请作为参考。

另一方面，本申请涉及4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物在制备TNFα水平异常导致的疾病或疾病状态的药物中的用途。

在某些实施方案中，所述的疾病或疾病状态选自炎症性疾病或疾病状态、感染性疾病或疾病状态、免疫类疾病或疾病状态以及癌症类疾病或疾病状态。

在某些实施方案中，所述的疾病或疾病状态的实例包括头部癌、甲状腺癌、颈癌、眼癌、皮肤癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、胸癌、骨癌、血癌、骨髓癌、多发性骨髓癌、骨髓增生异常综合症、肺癌、结肠癌、乙状结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肠癌、心脏癌、肾上腺癌、皮下组织癌、淋巴结癌、色素瘤、恶性神经胶质瘤、HIV、肝炎、成人呼吸窘迫综合症、骨吸收病、慢性阻塞性肺病、慢性肺炎、皮炎、炎性皮肤病、特异性皮炎、囊性纤维变性、败血症性休克、脓毒症、内毒素性休克、血液动力性休克、脓毒病综合症、局部缺血后再灌注损伤、脑膜炎、银屑病、纤维变性疾病、恶病质、移植物抗宿主疾病的移植排斥、自身免疫病、类风湿性脊椎炎、关节炎病症(如类风湿性关节炎或骨关节炎)、骨质疏松症、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、肠炎、多发性硬化病、系统性红斑狼疮、麻风病中的麻风性结节性红斑(ENL)、辐射损伤、哮喘、富氧性肺损伤、微生物感染或微生物感染综合症。

在某些实施方案中，本申请所述的治疗TNFα水平异常导致的微生物感染和微生物感染综合征的实例包括但不限于细菌感染、真菌感染、疟疾、分枝杆菌感染和HIV引起的机会感染。

在某些实施方案中，向需要治疗TNFα水平异常导致的疾病或疾病状态的个体给予4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物的单位使用剂量为0.01mg-1000mg。

在某些实施方案中，向需要治疗TNFα水平异常导致的疾病或疾病状态的个体给予4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物的单位使用剂量为0.1mg-500mg。

给药方法

可将本申请的多晶型物或药物组合物以任何适宜的方法对患者进行给药。给药方法的非限制性实例包括(a)通过口服途径给药，该给药包括以胶囊、片剂、颗粒剂、喷雾剂、糖浆剂或其它这类形式进行给药；(b)通过非口服途径给药，例如直肠、阴道、尿道内、眼内、鼻内或耳内，所述给药包括以水性悬浮液、油性制剂等或以滴剂、喷雾剂、栓剂、药膏、软膏等方式进行给药；(c)经皮下注射、腹膜内注射、静脉内注射、肌内注射、皮内注射、眶内注射、囊内注射、脊柱内注射、胸骨内注射等进行给药，包括输液泵输送；(d)诸如直接在肾脏区域或心脏区域中进行注射的局部(locally)给药，例如通过储库型植入；以及(e)局部(topically)给药；如本领域中技术人员所认为的适当的给药方式是本发明的化合物与活组织接触。

最适合途径取决于被治疗疾病状态的性质与严重性。本领域技术人员也熟悉确定给药方法(口腔、静脉内、吸入、皮下、直肠等)、剂型、适当医药赋形剂及与将化合物传递至有需要的对象有关的其它事项。由于各种多晶型物具有

适于给药的药物组合物包括其中含有有效量的活性成分以达到其预期效果的组合物。本发明公开的药物组合物的治疗有效量所需的剂量取决于给药途径、包括人在内的被治疗动物的类型以及所考虑的特定动物的身体特征。可以调整剂量以达到期望的效果，但是这将取决于下列因素：体重、饮食、同时的药物治疗以及其它医学领域的技术人员公认的其它因素。更具体地，治疗有效量指有效阻止、减轻或改善疾病症状，或延长接受治疗个体寿命的化合物的量。本领域技术人员的实际能力可很好地确定治疗有效量，特别是按照本发明所提供的详细公开。

正如本领域技术人员所显而易见的，用于体内给药的剂量和具体的给药方式的变化将取决于年龄、体重和所治疗的哺乳动物的种类、所使用的具体化合物以及所使用的这些化合物的具体用途。本领域技术人员使用常规的药理学方法可达到确定有效剂量水平的目的，即达到确定预期效果所必需的剂量水平的目的。通常，以较低剂量水平开始进行产物的人体临床应用，随着剂量水平的增加直至达到所期望的效果。或者，采用已确立的药理学方法，能够使用可接受的体外研究来建立本方法鉴定的组合物的有效剂量和给药途径。

在非人动物研究中，潜在产物的应用以较高剂量水平开始，随着剂量的减少直至不再实现所期望的效果或者不良副作用消失。取决于预期效果和治疗适应症，剂量范围可较宽泛。通常，剂量可为约10μg/kg体重至1000mg/kg体重，优选为约100μg/kg体重至300mg/kg体重。或者，正如本领域技术人员所理解的，剂量可基于患者的表面积并且按照其计算。

各医师能够根据患者的状况来选择本发明药物组合物的确切制剂、给药途径和剂量。通常，向患者给药的组合物的剂量范围可以为约0.5mg/kg至1000mg/kg患者体重。根据患者需要，剂量可在一天或数天期间单独一次给予或两次或多次给予。在化合物的人用剂量因至少某些条件已确立的情况下，本发明将使用那些相同的剂量，或剂量范围为约0.1％至500％的确定的人用剂量，更优选的剂量范围为25％至250％已确定的人用剂量。在没有确定的人用剂量的情况下，如新发现的药物化合物的情况，适宜的人用剂量能够从ED₅₀或ID₅₀值，或来自体外或体内研究的其它合适的值进行推断，正如在动物中的毒性研究和效能研究所定量化的。

应当指出，由于毒性和器官功能障碍，主治医师将知道如何且何时终止、中断或调整给药。相反，如果临床反应不充分(排除毒性)，则主治医生也将知道将治疗调整至较高水平。在所关注病症的治疗中给药剂量的大小将随着待治疗疾病状态的严重性和给药途径的变化而变化。例如部分通过标准的预后评价方法可评价所述疾病状态的严重性。此外，所述剂量和可能的剂量频率也将根据个体患者的年龄、体重、以及反应的变化而变化。与上述讨论方案相当的方案可用于兽医学中。

虽然可基于逐一的药物分析(drug-by-drug)可决定确切的剂量，但是在大多数情况下，能够就药剂进行某些概括。成人患者的日给药方案为，例如口服剂量为0.1mg至2000mg各活性成分，优选为1mg至500mg各活性成分，例如5至200mg各活性成分。在其它实施方案中，所使用的各活性成分的静脉内、皮下或肌内剂量为0.01mg至100mg，优选为0.1mg至60mg，例如1至40mg。在给予药物可接受盐的情况下，可按照游离碱来计算剂量。在某些实施方案中，每日1至4次将所述组合物进行给药。或者，本发明的组合物可通过连续的静脉输注进行给药，优选以每日高达1000mg的各活性成分的剂量进行给药。正如本领域技术人员所理解的，在某些情形中，为了有效且迅速地治疗迅速发展的疾病或感染，以超过或远远超过上述优选的剂量范围的量给予本发明所公开的化合物是必要的。在某些实施方案中，将所述化合物在连续治疗期间进行给药，例如一周或数周、或数月或数年。

可以个别地调整剂量和用药间隔以提供足以维持调整效果或最低有效浓度(MEC)的活性部分的血浆水平。每种化合物的MEC不同，但是能够从体外数据评估MEC。达到MEC的所需剂量取决于个体特征和给药途径。然而，能够使用HPLC测定或生物测定来确定血浆浓度。

使用MEC值还能够测定用药间隔。应使用在10-90％的时间内、优选在30-90％的时间内、以及更优选在50-90％的时间内将血浆水平维持在MEC以上的治疗方案对组合物进行给药。

在局部给药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度与血浆浓度无关。

当然，被给药的组合物的量取决于待治疗的个体，取决于所述个体的体重、痛苦的严重性、给药方式以及开处方医师的判断。

使用已知的方法能够对本发明公开的化合物的效能和毒性进行评估。例如，通过在体外测定细胞系的毒性可建立特定化合物或共享某些化学部分的该化合物子集的毒理学，所述细胞系例如哺乳动物细胞系并且优选人的细胞系。这类研究的结果通常可预测诸如哺乳动物等的动物体内的毒性，或更具体地，可预测人体内的毒性。或者，使用已知方法可测定特定化合物在诸如小鼠、大鼠、家兔或猴等动物模型中的毒性。使用若干公认的方法，例如体外方法、动物模型或人体临床试验，可确定特定化合物的效能。几乎对每类疾病状态都存在着公认的体外模型，该疾病状态包括但不限于癌症、心血管疾病和多种免疫机能障碍。类似地，可接受的动物模型可用于确定治疗这些疾病状态的化学药物的效能。当选择模型测定效能时，技术人员能够在本领域现有技术的指导下选择合适的模型、剂量和给药途径以及治疗方案。当然，人体临床试验还能够用于测定化合物在人体内的效能。

如果需要，可将所述组合物置于包装或分配装置中，该包装或分配装置可以包含一种或多种含有活性成分的单位剂型。所述包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。所述包装或分配装置可带有给药说明书。所述包装或分配装置还可以带有与所述容器相关的注意事项，该注意事项是由管理药物生产、使用或销售的政府机构规定的，该注意事项反映了所述药物形式已经由该机构批准用于人类或兽类给药。这类注意事项，例如，可以是由美国食品和药物管理局批准的用于处方药的标签，或者是批准的产品说明书。还可以在合适的容器中制备、放置在相容的药物载体中组方的包含本发明化合物在内的组合物，并对其标记以用于指定的疾病状态的治疗。

本申请提供的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物A可通过以下方法制备得到。需要说明的是，本领域技术人员也可通过其他方式或条件获得本申请所提供的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物A。以下具体实施方式仅是用于解释或利于本领域技术人员理解本申请，并不应理解为是对本申请的限制。

具体实施方式

实施例1

将50mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在1ml二甲基甲酰胺温溶清，为暗黄色溶液，室温搅拌下缓缓向溶液中加入1ml蒸馏水，很快析出，搅拌过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例2

将50mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在1ml乙醇中室温搅拌，未溶清，室温搅拌过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例3

将50mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在1ml四氢呋喃中室温搅拌，未溶清，室温搅拌过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例4

将50mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在1ml蒸馏水中室温搅拌，未溶清，室温搅拌过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例5

将50mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在1ml乙腈中室温搅拌，未溶清，室温搅拌过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例6

将50mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在1ml丙酮中室温搅拌，未溶清，室温搅拌过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例7

将50mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在1ml甲醇中室温搅拌，未溶清，室温搅拌过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例8

将50mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在1ml异丙醇中室温搅拌，未溶清，室温搅拌过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例9

将50mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在1ml二氯甲烷中室温搅拌，未溶清，室温搅拌过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例10

将50mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在1ml甲苯中室温搅拌，未溶清，室温搅拌过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例11

将50mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在1ml乙二醇甲醚中室温搅拌，未溶清，室温搅拌过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例12

将50mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在1ml甲基叔丁基醚中室温搅拌，未溶清，室温搅拌过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例13

将50mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在1ml乙酸乙酯中室温搅拌，未溶清，室温搅拌过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例14

将100mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在1.5mlN，N-二甲基甲酰胺中，50℃水浴溶清，为暗黄色溶液，50℃水浴下缓缓向溶液中加入2ml乙酸乙酯，浑浊，振荡后再次溶清，冰箱冷藏室内放置过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例15

将100mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在1.5mlN，N-二甲基甲酰胺中，50℃水浴溶清，为暗黄色溶液，50℃水浴下缓缓向溶液中加入4ml甲苯，浑浊，振荡后再次溶清，冰箱冷藏室内放置过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例16

将100mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在4ml二氧六环中50℃水浴振荡，未溶清，室温搅拌过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例17

将100mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在1.5ml N，N-二甲基甲酰胺中，50℃水浴溶清，为暗黄色溶液，50℃水浴下缓缓向溶液中加入4.5ml甲基叔丁基醚，浑浊，振荡后再次溶清，冰箱冷藏室内放置过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例18

将100mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在1ml N-甲基吡咯烷酮中50℃水浴振荡，溶清，冰箱冷藏室内放置过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例19

将100mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在1.5ml N，N-二甲基甲酰胺中，50℃水浴溶清，为暗黄色溶液，50℃水浴下缓缓向溶液中加入4.5ml异丙醇，浑浊，振荡后再次溶清，冰箱冷藏室内放置过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例20

将100mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在1.5ml N，N-二甲基甲酰胺中，50℃水浴溶清，为暗黄色溶液，50℃水浴下缓缓向溶液中加入4.5ml乙醇，浑浊，振荡后再次溶清，冰箱冷藏室内放置过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例21

将100mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在1.5ml N，N-二甲基甲酰胺中，50℃水浴溶清，为暗黄色溶液，50℃水浴下缓缓向溶液中加入4.5ml甲醇，浑浊，振荡后再次溶清，冰箱冷藏室内放置过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例22

将100mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在1.5ml N，N-二甲基甲酰胺中，50℃水浴溶清，为暗黄色溶液，50℃水浴下缓缓向溶液中加入4.5ml正丁醇，浑浊，振荡后再次溶清，冰箱冷藏室内放置过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例23

将100mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在1.5ml N，N-二甲基甲酰胺中，50℃水浴溶清，为暗黄色溶液，50℃水浴下缓缓向溶液中加入4.5ml丙酮，浑浊，振荡后再次溶清，冰箱冷藏室内放置过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例24

将100mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在1.5ml N，N-二甲基甲酰胺中，50℃水浴溶清，为暗黄色溶液，50℃水浴下缓缓向溶液中加入4.5ml乙腈，浑浊，振荡后再次溶清，冰箱冷藏室内放置过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例25

将100mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在1.5ml N，N-二甲基甲酰胺0℃水浴溶清，为暗黄色溶液，50℃水浴下缓缓向溶液中加入4.5ml二氯甲烷，浑浊，振荡后再次溶清，冰箱冷藏室内放置过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例26

将100mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在1ml异丙醚中室温搅拌，未溶清，室温搅拌过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例27

将100mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在2ml氯仿中室温搅拌，未溶清，室温搅拌过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例28

将100mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在1ml乙酸乙酯以及1ml二氧六环中室温搅拌，未溶清，室温搅拌过夜，抽滤，固体空气中晾干。

实施例29

将100mg的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮固体，在1ml乙腈以及1ml丙酮中室温搅拌，未溶清，室温搅拌过夜，抽滤，固体空气中晾干。

Claims

1.4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物，其X粉末衍射图以度表示的2θ在25.5±0.2有衍射峰。

2.如权利要求1所述的多晶型物，其X粉末衍射图以度表示的2θ在25.5±0.2、12.3±0.2、17.3±0.2和27.9±0.2有衍射峰。

3.如权利要求1所述的多晶型物，其X粉末衍射图以度表示的2θ在25.5±0.2、12.3±0.2、17.3±0.2、27.9±0.2、14.0±0.2、17.0±0.2、18.4±0.2、24.3±0.2、24.8±0.2和29.1±0.2有衍射峰。

4.如权利要求1所述的多晶型物，其X粉末衍射图如图1所示。

5.如权利要求1所述的多晶型物，其制备方法包括如下步骤：

2)滴加水、有机溶剂或水与有机溶剂的混合液；

3)室温或冷藏下析出固体；

4)抽滤，固体室温晾干。

6.如权利要求1所述的多晶型物，其制备方法包括如下步骤：

2)室温或冷藏下析出固体；

3)抽滤，固体室温晾干。

7.药物组合物，其包括药物可接受的载体以及治疗有效量的权利要求1-4中任一权利要求所述的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物；所述的药物组合物，其被制备成胃肠外、经皮、粘膜、鼻、口颊、舌下以及经口使用的片剂、溶液剂、颗粒剂、贴剂、膏剂、胶囊剂、气雾剂或栓剂。

8.权利要求1-4中任一权利要求所述的4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物或权利要求7中任一权利要求所述的药物组合物在制备降低TNFα浓度的药物或治疗TNFα介导的疾病或疾病状态的药物中的用途，其中所述的疾病或疾病状态选自炎症性疾病或疾病状态、感染性疾病或疾病状态、免疫类疾病或疾病状态以及癌症类疾病或疾病状态，具体选自头部癌、甲状腺癌、颈癌、眼癌、皮肤癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、胸癌、骨癌、血癌、骨髓癌、肺癌、结肠癌、乙状结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肠癌、心脏癌、肾上腺癌、皮下组织癌、淋巴结癌、色素瘤、恶性神经胶质瘤、HIV、肝炎、成人呼吸窘迫综合症、骨吸收病、慢性阻塞性肺病、慢性肺炎、皮炎、炎性皮肤病、特异性皮炎、囊性纤维变性、败血症性休克、脓毒症、内毒素性休克、血液动力性休克、脓毒病综合症、局部缺血后再灌注损伤、脑膜炎、银屑病、纤维变性疾病、恶病质、移植物抗宿主疾病的移植排斥、自身免疫病、类风湿性脊椎炎、关节炎病症(如类风湿性关节炎或骨关节炎)、骨质疏松症、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、肠炎、多发性硬化病、系统性红斑狼疮、麻风病中的麻风性结节性红斑(ENL)、辐射损伤、哮喘、富氧性肺损伤、多发性骨髓癌、骨髓增生异常综合症、微生物感染或微生物感染综合症。

9.如权利要求7-8中任一权利要求所述的用途，其中向需要所述化合物的个体给予4-氨基-2-(2，6-二氧-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的多晶型物的单位剂量为0.1mg-1000mg，被制备成胃肠外、经皮、粘膜、鼻、口颊、舌下或经口使用的片剂、溶液剂。颗粒剂、贴剂、膏剂、胶囊剂、气雾剂或栓剂。