CN101791302B - 含阿魏酸钠的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种稳定的含阿魏酸钠的组合物，该组合物为冻干粉针剂，其特征在于冻干粉针剂由下列组份制成：阿魏酸钠100-300g、甘露醇300-600g、依地酸钙钠0.01-0.05g、注射用水加至2000-4000ml；本发明制备得到的冻干粉针剂具有显著提高的稳定性。

Description

含阿魏酸钠的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种含阿魏酸钠的药物组合物及其制备方法，所述组合物为阿魏酸钠冻干粉针剂(注射用阿魏酸钠)。

背景技术

阿魏酸钠Sodium Ferulate，别名当归素，化学名称为：3-甲氧基-4-羟基桂皮酸钠盐二水合物，其结构式为：分子式：C₁₀H₉NaO₄·2H₂O，分子量：252.20，阿魏酸钠为非肽类内皮素受体拮抗剂，可拮抗内皮素引起的血管收缩、升压及血管平滑肌细胞增殖，减轻血管内皮损伤；增加NO的合成，松弛血管平滑肌；抑制血小板聚集、抗凝血、改善血液流变学特征，亦可抑制胆固醇的合成，降低血脂，清除自由基，防治脂质过氧化损伤；影响补体，增强免疫机能，并有一定的镇痛、解痉作用。阿魏酸钠临床上用于动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病、肾小球疾病、肺动脉高压、糖尿病性血管病变、脉管炎等血管性病症以及白细胞和血小板减少，亦可用于偏头痛、血管性头痛。

目前，临床应用的阿魏酸钠制剂有普通片剂，注射液、冻干粉等。普通片剂生物利用度低，阿魏酸钠由于含有酚羟基，易被氧化，不但使有效成分降低，而且色泽变化，其中碱、光照、温度均对其稳定性影响很大，注射液(包括输液和水针)在储藏过程中常色泽变黄。由于上述原因，现有文献公开的液体注射制剂一般都通过如入抗氧化剂以提高稳定性，如有加入甲硫氨酸的(“阿魏酸钠氯化钠注射液制剂处方及工艺研究”《安徽医药》，第11卷第11期，2007年)；PN1768734A公开的输液加入了依地酸钙钠、无水亚硫酸钠、焦亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠或甲硫氨酸；CN1543939A公开的输液加入了甘氨酸、L-半胱氨酸、N-乙酰本胱氨酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸，并证实亚硫酸烟类抗氧化化剂可能会与阿魏酸钠相互作用而产生其他杂质峰；上述制剂都没有对制剂的长期稳定性进行考察，而由于阿魏酸钠在液体状态下易水解，文献表明即便在液体制剂中加入抗氧化剂和稳定剂，其稳定性依然不理想，加速试验中pH值、含量及有关物质均有不同程度的改变(“阿魏酸钠注射液的稳定性研究”《药学进展》，2004年02期)，阿魏酸钠注射液的稳定性受pH值影响，且在光照及高温下不稳定。我们的研究也证实了这一点。正是基于液体剂型本身的缺陷，现有技术有将其制备成阿魏酸钠冻干粉针剂或无菌粉针剂的，如CN1561981A，该方法制备中没有加抗氧化成分，其对稳定性的提高依然有限；CN1830427A公开了一种冻干粉针剂，其通过超滤特定的生产工艺来提高制剂稳定性，加速稳定性表明制剂稳定性得到了提高，对生产工艺要求高；尽管现有技术将阿魏酸钠制备成冻干制剂稳定性已经有了提高，但与临床使用的要求还有差距。

发明内容

针对现有技术存在的缺陷，特别是现有冻干制剂的不足，本发明提供了一种稳定性显著提高的阿魏酸钠冻干粉针制剂。采用本发明的组成制备成的阿魏酸钠冻干制剂进一步改善了制剂的稳定性。

本发明研究人员在对阿魏酸钠冻干粉针制剂的研究过程中发现，采用本发明的处方制备的冻干粉针制剂长期稳定性具有预料不到的提高，对于药品的临床使用具有重要意义。

本发明的目的是提供一种含阿魏酸钠的药物组合物，所述组合物的剂型为冻干粉针剂，组合物由下列组份制成：

阿魏酸钠        100-300g，

甘露醇          300-600g，

依地酸钙钠        0.01-0.05g，

注射用水          加至2000-4000ml。

其优选的技术方案1)为：

阿魏酸钠          100g，

甘露醇            300g，

依地酸钙钠        0.02g，

注射用水          加至2000ml。

技术方案2)为：

阿魏酸钠          150g，

甘露醇            300g，

依地酸钙钠        0.02g，

注射用水          加至2000ml。

技术方案3)为：

阿魏酸钠          300g，

甘露醇            600g，

依地酸钙钠        0.04g，

注射用水          加至4000ml。

上述技术方案最后都制成1000支。

其冻干粉针剂的制备工艺为：

1)、将依地酸钙钠、甘露醇、阿魏酸钠置于配液罐内，加入全量80％的注射用水，搅拌均匀，补加注射用水至全量，然后加入0.02％-0.03％g/ml的针用炭，室温下搅拌30分钟，以钛滤棒过滤脱炭，再用0.22μm微孔滤膜精滤至无菌室；

2)、检测滤液的pH以及阿魏酸钠含量

3)、检测合格后将滤液分装于棕色瓶中，压半塞；

4)、冷冻干燥：

放入冷冻干燥箱中，降温至-40度，预冻3小时；

预冻后，开真空泵，当干燥室温度达到0.1mmHg以下时，关闭冷冻机，自然升温至10度，并连续抽真空12-15小时；

逐渐升温至40度，并连续抽真空13-15小时；

5)压紧塞后，取出轧铝盖。

上述冻干粉的上市包装为棕色瓶。

稳定性的初步筛选

根据我们的初步研究结果，我们对适合制备阿魏酸钠冻干粉针剂的冻干支持剂进行了筛选，结果表明采用甘露醇为冻干支持剂效果比较好，而选用葡萄糖、山梨醇、乳糖以及其他冻干支持剂或者冻干后性状不好，或者复溶性不好。因此，初步试验中使用了甘露醇为冻干支持剂。

为了筛选出最好的制剂处方，我们研究中首先不采用棕色瓶包装以更好地观察抗氧化剂的影响，产品按照本申请的冻干粉生产工艺生产。

强光照射试验：将制备的冻干粉置于4500lx强光下照射10天，实验温度20℃，第10天时测定含量和有关物质。

高温试验：将制备的冻干粉置于温度40℃下恒温放置，第10天时测定含量和有关物质。

在抗氧化剂使用量相同的情况下不同抗氧化剂处方制备的冻干粉针剂筛选结果见表1：

表1初步筛选结果(非避光包装)

组成	用量(g)1    2    3    4    5    6    7    8    9    10    11
		阿魏酸钠	10   10   10   10   10   10   10   10   10   10    10
甘露醇	30   30   30   30   30   30   30   30   30   30    30
		亚硫酸氢钠	0.002
亚硫酸钠	0.002
		甲硫氨酸	0.002
焦亚硫酸氢钠	0.002
		甘氨酸	0.002
L-半胱氨酸	0.002
		N-乙酰本胱氨酸	0.002
柠檬酸	0.002
		乙二胺四乙酸	0.002
依地酸钙钠	0.002
		0天含量(％)	100.1 99.8 99.9 99.9 100.3 99.6 99.9 99.7 99.8 99.8 100.2

光照10天含量(％)	82.1  83.0 83.1 83.3 84.2  86.3 84.5 84.6 83.9 87.2 92.5
		高温10天含量(％)	85.5  86.1 86.5 86.3 85.9  88.7 86.2 86.0 85.9 88.2 93.5
0天有关物质(％)	0.87  0.89 0.91 0.90 0.91  0.93 0.89 0.94 0.85 0.88 0.89
		光照10天有关物质比(％)	6.62  6.49 6.28 6.55 6.48  5.59 6.04 6.17 6.09 5.38 2.95
高温10天有关物质(％)	4.96  4.89 4.91 4.75 4.62  4.19 4.68 4.72 4.80 4.06 2.84

由此可见，对于阿魏酸钠冻干粉来说，在同样用量的抗氧化剂条件下，依地酸钙钠的效果显著好于其他的抗氧化剂，其次为甘氨酸、乙二胺四乙酸，其他抗氧化剂与未加抗氧化剂比较，虽然可以提高制剂稳定性，但作用不是太显著。

我们在后面的长期稳定性试验对于上述抗氧化作用相对比较好的进行了进一步稳定性的比较。结果与上述初步筛选的结果基本相同，而使用依地酸钙钠与其他抗氧剂比较对于阿魏酸钠冻干粉具有预料不到的提高。

由于依地酸钙钠本身也是具有生理活性的物质，因此其用量不宜过高，在我们研究中进一步发现依地酸钙钠用量超过0.1g，即阿魏酸钠：依地酸钙钠为10：0.1时，配制的2000ml溶液中不溶性微粒会增加，由于不溶性微粒的增加会带来潜在的安全性问题，本申请根据临床剂量确定适宜的依地酸钙钠用量为2000ml溶液中含100-300g阿魏酸钠、0.01-0.05g依地酸钙钠。

制备实施例

实施例1阿魏酸钠冻干粉针剂

组成

阿魏酸钠        100g，

甘露醇          300g，

依地酸钙钠      0.02g，

注射用水        加至2000ml。

制备方法；

1)、将依地酸钙钠、甘露醇、阿魏酸钠置于配液罐内，加入全量80％的注射用水，搅拌均匀，补加注射用水至全量，然后加入0.02％/ml的针用炭，室温下搅拌30分钟，以钛滤棒过滤脱炭，再用0.22μm微孔滤膜精滤至无菌室；

2)、检测滤液的pH以及阿魏酸钠含量

3)、检测合格后将滤液分装于棕色瓶中，压半塞；

4)、冷冻干燥：

放入冷冻干燥箱中，降温至-40度，预冻3小时；

预冻后，开真空泵，当干燥室温度达到0.1mmHg以下时，关闭冷冻机，自然升温至10度，并连续抽真空12小时；

逐渐升温至40度，并连续抽真空13小时；

5)、压紧塞后，取出轧铝盖。

实施例2阿魏酸钠冻干粉针剂

组成

阿魏酸钠        150g，

甘露醇          300g，

依地酸钙钠      0.02g，

注射用水        加至2000ml。

制备方法参照实施例1的方法。

实施例3阿魏酸钠冻干粉针剂

组成

阿魏酸钠        300g，

甘露醇          600g，

依地酸钙钠      0.04g，

注射用水        加至4000ml。

制备方法为：

1)、将依地酸钙钠、甘露醇、阿魏酸钠置于配液罐内，加入全量80％的注射用水，搅拌均匀，补加注射用水至全量，然后加入0.03％g/ml的针用炭，室温下搅拌30分钟，以钛滤棒过滤脱炭，再用0.22μm微孔滤膜精滤至无菌室；

2)、检测滤液的pH以及阿魏酸钠含量

3)、检测合格后将滤液分装于棕色瓶中，压半塞；

4)、冷冻干燥：

放入冷冻干燥箱中，降温至-40度，预冻3小时；

预冻后，开真空泵，当干燥室温度达到0.1mmHg以下时，关闭冷冻机，自然升温至10度，并连续抽真空15小时；

逐渐升温至40度，并连续抽真空15小时；

5)、压紧塞后，取出轧铝盖。

实施例4阿魏酸钠冻干粉针剂

组成

阿魏酸钠        100g，

甘露醇          300g，

依地酸钙钠      0.05g，

注射用水        加至2000ml。

制备方法参照实施例1方法。

实施例5阿魏酸钠冻干粉针剂

组成

阿魏酸钠        300g，

甘露醇          600g，

依地酸钙钠      0.01g，

注射用水        加至2000ml。

制备方法参照实施例1方法。

比较实施例1阿魏酸钠冻干粉针剂

组成

阿魏酸钠        100g，

甘露醇        300g，

注射用水      加至2000ml。

制备方法参照实施例1方法。

比较实施例2阿魏酸钠冻干粉针剂

组成

阿魏酸钠      100g，

甘露醇        300g，

甘氨酸        0.05g，

注射用水      加至2000ml。

制备方法参照实施例1方法。

比较实施例3阿魏酸钠冻干粉针剂

组成

阿魏酸钠      100g，

甘露醇        300g，

乙二胺四乙酸  0.05g，

注射用水      加至2000ml。

制备方法参照实施例1方法。

稳定性实验结果

由于加速稳定性实验结果不能完全反映制剂的实际稳定性情况，因此本发明研究中取实施例样品和对比实施例样品进行了长期稳定性研究。

考察条件：参照中国药典2005年版附录药物稳定性试验指导原则，常温放置，相对湿度60％±10％。

考察项目：性状、复溶后澄明度、有关物质、含量测定。

上述项目的测定方法按照中国药典阿魏酸钠制剂下的相关标准。

实验结果表明放置过程中本发明制剂制剂的性状、复溶后澄明度均未发生显著改变，符合冻干制剂的相关质量要求，比较实施例则在放置24个月后性状出现变化，部分样品出现黄色斑块，测定的有关物质和含量变化也随时间变化明显，上述试验样品测定得到的有关物质和含量测定结果见下表。

长期稳定性实验有关物质测定结果(％)

0月  6月  12月  18月  24月
	本发明实施例1 0.91 0.90 0.99  1.12  1.28

本发明实施例2 0.85 0.88 1.01  1.17  1.32
	本发明实施例3 0.89 0.86 0.98  1.20  1.40
本发明实施例4 0.92 0.93 0.99  1.06  1.29
	本发明实施例5 0.85 0.92 1.09  1.22  1.45
对比实施例1   0.90 1.26 2.53  3.65  4.56
	对比实施例2   0.90 1.13 2.05  2.94  3.71
对比实施例3   0.92 1.18 1.99  2.80  3.58

长期稳定性实验含量测定结果(％)

0月   6月   12月  18月  24月
	本发明实施例1 99.9  99.8  99.5  99.2  98.6
本发明实施例2 99.7  99.7  99.3  98.9  98.6
	本发明实施例3 100.2 100.0 99.8  99.6  99.0
本发明实施例4 100.5 100.3 100.1 99.5  99.4
	本发明实施例5 99.9  99.6  99.2  98.8  98.0
对比实施例1   100.2 98.4  96.5  94.0  91.9
	对比实施例2   99.8  98.7  98.0  96.4  93.6
对比实施例3   99.8  99.7  97.7  95.8  94.2

长期稳定性结果结果表明本发明制剂的稳定性显著提高，在放置24个月后本发明制剂的含量和有关物质变化依然比较小，而对比实施例制剂在长期稳定性实验24个月后有关物质增长和含量下降都相对比较明显，由此可见本发明制剂使用的特定抗氧剂对于阿魏酸钠冻干制剂的稳定性具有预料不到的提高，而一个稳定的制剂更有利于临床的安全使用。

Claims (5)

1.一种含阿魏酸钠的药物组合物，其特征在于由下列组份制成：

阿魏酸钠            100-300g，

甘露醇              300-600g，

依地酸钙钠          0.01-0.05g，

注射用水加至        2000-4000ml；

所述组合物为冻干粉针剂。

2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于组份为：

阿魏酸钠            100g，

甘露醇              300g，

依地酸钙钠          0.02g，

注射用水            加至2000ml。

3.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于组份为：

阿魏酸钠            150g，

甘露醇              300g，

依地酸钙钠          0.02g，

注射用水            加至2000ml。

4.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于组份为：

阿魏酸钠            300g，

甘露醇              600g，

依地酸钙钠          0.04g，

注射用水            加至4000ml。

5.根据权利要求1-4任意一项的药物组合物的制备方法，其特征为包括以下步骤：

1)、将依地酸钙钠、甘露醇、阿魏酸钠置于配液罐内，加入全量80％的注射用水，搅拌均匀，补加注射用水至全量，然后加入0.02％-0.03％g/ml的针用炭，室温下搅拌30分钟，以钛滤棒过滤脱炭，再用0.22μm微孔滤膜精滤至无菌室；

2)、检测滤液的pH以及阿魏酸钠含量；

3)、检测合格后将滤液分装于棕色瓶中，压半塞；

4)、冷冻干燥：

放入冷冻干燥箱中，降温至-40度，预冻3小时；

预冻后，开真空泵，当干燥室温度达到0.1mmHg以下时，关闭冷冻机，自然升温至10度，并连续抽真空12-15小时；

逐渐升温至40度，并连续抽真空13-15小时；

5)、压紧塞后，取出轧铝盖。