CN102085366B - 一种复合疫苗佐剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种复合疫苗佐剂，其特征在于由下列组分组成：阿魏酸钠与氢氧化锌的质量比为10:1~50:1。所述复合疫苗佐剂与疫苗联合应用能够有效增强疫苗的体液免疫应答，增强效果与铝佐剂相似，并优于单一的阿魏酸钠佐剂和单一的氢氧化锌佐剂，而且无毒、副作用，在免疫剂量范围内使用是安全可靠的。本发明的复合疫苗佐剂原料易得，均为市售产品，制备工艺简单，成本低，性能稳定，可用作乙肝疫苗、基因工程疫苗、病毒疫苗等的佐剂。

Description

一种复合疫苗佐剂
技术领域
本发明涉及一种复合疫苗佐剂，属于免疫学技术领域。
背景技术
阿魏酸钠，其化学名称为：3-甲氧基-4-羟基桂皮酸钠盐，分子式为：C10H9NaO4，分子量为：216.17，结构式如图1，一般以二水合物形式存在，其中二水合物的分子式为C10H9NaO4·2H2O，分子量为：252.20。阿魏酸钠具有舒张血管，抗血小板活性，抗氧化和清除自由基等多种药理作用。
锌是所有生物体必需的微量元素。人体的生长发育离不开锌，体内锌水平的高低会对神经、生殖和免疫系统产生影响。锌和机体免疫系统之间的关系尤为复杂，主要体现在以下四个方面：①每日锌的摄入与吸收的量取决于食物的组分、个体年龄和健康状况；②锌作为300多种具有生物活性的酶的辅助因子，能够间接影响免疫系统；③锌对淋巴细胞的产生、成熟和功能都能产生直接影响；④锌能够影响免疫促进剂的功能。利用以上锌的特性，人们在某些疾病的治疗中采用了锌制剂辅助疗法，即在普通治疗的同时给予患者一定剂量的锌制剂，取得了良好的治疗效果。目前，已在感染性疾病，自身免疫病，疫苗接种等多项临床实验中观察到了锌的积极作用。
疫苗佐剂是当今疫苗研究开发的热点，理想疫苗佐剂需要具备安全、有效、靶向和经济的特点。当前的铝佐剂是历史最长且应用最为广泛的被批准用于人体的疫苗佐剂，它主要依靠储存库效应和免疫刺激效应两种机制，显著提高机体的免疫应答。但作为疫苗佐剂，它在安全性和靶向性方面还存在缺陷。而其他一些正在研究或已证实有佐剂作用的物质，由于安全性、有效性或经济方面问题，未能被批准用于人体。
氢氧化锌，其化学式为Zn(OH)2，化学式量为99.4046。在等电点、水溶性等方面与氢氧化铝具有较高的相似性，而且制备工艺简单、成本低廉。
发明内容
为解决现有疫苗佐剂存在的毒副作用、价格昂贵等问题，本发明经过大量实验和创造性劳动，提供了一种安全、有效、稳定、便宜的新型复合疫苗佐剂。
本发明提供的是这样一种复合疫苗佐剂，其特征在于由下列组分组成：阿魏酸钠与氢氧化锌的质量比为10: 1~50:1。
所述阿魏酸钠的化学名称为3-甲氧基-4-羟基桂皮酸钠盐，分子式为：C10H9NaO4，分子量为：216.17，结构式如图1所示，一般以二水合物形式存在，其中二水合物分子式为C10H9NaO4·2H2O，分子量为：252.20。
所述氢氧化锌的化学式为Zn(OH)2，化学式量为99.4046。
所述阿魏酸钠在人体中作为疫苗佐剂的剂量推荐为：10-50 mg。
所述氢氧化锌在人体中作为疫苗佐剂的剂量推荐为：0.25~1.5mg。
所述复合疫苗佐剂诱导的免疫反应为体液免疫。
所述阿魏酸钠为市购医用产品。
所述氢氧化锌为市购医用产品
本发明与现有技术相比具有下列优点和效果：（1），阿魏酸钠与氢氧化锌复合的疫苗佐剂均无毒，无累积毒性，在免疫剂量范围内使用是安全可靠的；（2）阿魏酸钠与氢氧化锌复合的疫苗佐剂，能够有效诱导抗原特异性的体液免疫应答，且其所诱导的体液免疫应答效果优于单一铝佐剂，同时也优于单一的阿魏酸钠佐剂和单一的氢氧化锌佐剂；（3）本发明的复合疫苗佐剂原料易得，均为市售产品，制备工艺简单，成本低，性能稳定，可用作乙肝疫苗、基因工程疫苗、病毒疫苗等的佐剂。
附图说明
图1为阿魏酸钠分子结构式。
图2为使用实施例1提供的复合佐剂后，28周内，各实验组小鼠血清抗－HBs IgG抗体水平(1:N)；
图3为使用实施例2提供的复合佐剂后，28周内，各实验组小鼠血清抗－HBs IgG抗体水平(1:N)；
图4为使用实施例3提供的复合佐剂后，28周内，各实验组小鼠血清抗－HBs IgG抗体水平(1:N)。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
取市购医用阿魏酸钠10mg及氢氧化锌1mg，充分混合均匀得复合疫苗佐剂。
实施例2
取市购医用阿魏酸钠25mg及氢氧化锌1mg，充分混合均匀得复合疫苗佐剂。
实施例3
取市购医用阿魏酸钠50mg及氢氧化锌1mg，充分混合均匀得复合疫苗佐剂。
下面将通过动物试验，对本发明提供的复合疫苗佐剂的免疫效果加以证明。
试验1
A、免疫
将ICR小鼠分为复合疫苗佐剂组、阿魏酸钠单一佐剂组、氢氧化锌单一佐剂组、铝佐剂对照组、无佐剂组和空白组，共六个组，每组25只，注射用疫苗及复合疫苗佐剂的总体积均为0.1ml，即：
复合疫苗佐剂组是将实施例1的复合疫苗佐剂（阿魏酸钠10mg及氢氧化锌1mg）与乙肝表面抗原5ug混溶于0.1ml生理盐水中后，皮下注射到小鼠身体中；
阿魏酸钠单一佐剂组是将阿魏酸钠10mg和乙肝表面抗原5ug混溶于0.1ml生理盐水中后，皮下注射到小鼠身体中；
氢氧化锌单一佐剂组是将氢氧化锌1mg和乙肝表面抗原5ug混溶于0.1ml生理盐水中后，皮下注射到小鼠身体中；
铝佐剂对照组是将氢氧化铝0.4mg和乙肝表面抗原5ug混溶于0.1ml生理盐水中后，皮下注射到小鼠身体中；
无佐剂组是将乙肝表面抗原5ug溶于0.1ml生理盐水中后，皮下注射到小鼠身体中；
空白组是向每只小鼠注射生理盐水0.1ml。
免疫方案：共免疫3次，分别在0、1、6月皮下注射ICR小鼠。
B、ELISA检测血清抗－HBs IgG水平
在初次免疫后4、8、16、24、32周，采集小鼠尾静脉血，分离血清，ELISA检测血清抗－HBs IgG水平，按蛋白微孔试剂盒方法进行检测，具体方法是： 40μL HBsAg溶于10ml 1×包被稀释液，混匀，包被96孔酶标板，100ul/孔；酶标板放于湿盒，4℃过夜；掉孔内液体，拍净板子；加入1×BSA，200ul/孔，酶标板在37℃湿盒放置1h；倒掉孔内液体，拍净板子；血清经倍比系列稀释后，加入酶标板，100ul/孔，37℃湿盒放置1h；用试剂盒配制的洗液洗板4次，每次5min，末次拍净酶标板；加入试剂盒配制的二抗（peroxidase 结合的羊抗鼠IgG），100ul/孔，37℃湿盒放置1h；用洗液洗板4次，每次5min，末次拍净酶标板；加入试剂盒配制的显色液，100ul/孔，避光显色10-25min。加终止液，每孔100ul；酶标板放入酶标仪，在405nm处读板。
C、数据分析
对所获得的实验数据以SPSS11.5统计软件进行单因素方差分析，P﹤0.05具有统计学意义。
 表1为使用实施例1提供的复合佐剂后， 28周内，各实验组小鼠血清抗－HBs IgG抗体水平(1:N)。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
通过数据分析可以看出，从第四周开始，各实验组都能产生抗-HBsIgG抗体，并普遍于第8周达到峰值。其中复合疫苗佐剂组所取得的免疫效果最佳，28周之内其抗体滴度水平都显著高于无佐剂疫苗组，P＜0.05，且能够在检测期间维持较高的水平。所有添加佐剂的实验组均产生了显著高于无佐剂组的抗体水平。其中复合疫苗佐剂组、氢氧化锌单一佐剂组抗体水平都显著高于铝佐剂对照组，P＜0.05，复合疫苗佐剂组抗体水平显著高于氢氧化锌单一佐剂组。提示复合疫苗佐剂具有能够增强乙肝表面抗原的免疫效果的作用，其体液免疫增强效果高于铝佐剂和单一氢氧化锌佐剂以及单一阿魏酸钠佐剂。见图2 28周内，各实验组小鼠血清抗－HBs IgG抗体水平(1:N)（阿魏酸钠低剂量组）
本试验例所用乙肝表面抗原由深圳康泰生物制品有限公司提供，阿魏酸钠购自福建省闽东力捷迅药业有限公司，氢氧化锌由天津光复精细化工研究所提供。
实施例2
A、免疫
将ICR小鼠分为复合疫苗佐剂组、阿魏酸钠单一佐剂组、氢氧化锌单一佐剂组、铝佐剂对照组、无佐剂组和空白组，共六个组，每组25只，注射用疫苗及复合疫苗佐剂的总体积均为0.1ml，即：
复合疫苗佐剂组是将实施例2的复合疫苗佐剂（阿魏酸钠25mg+氢氧化锌1mg）与乙肝表面抗原5ug混溶于0.1ml生理盐水中后，皮下注射到小鼠身体中；
阿魏酸钠单一佐剂组是将阿魏酸钠25mg和乙肝表面抗原5ug混溶于0.1ml生理盐水中后，皮下注射到小鼠身体中；
氢氧化锌单一佐剂组是将氢氧化锌1mg和乙肝表面抗原5ug混溶于0.1ml生理盐水中后，皮下注射到小鼠身体中；
铝佐剂对照组是将氢氧化铝0.4mg和乙肝表面抗原5ug混溶于0.1ml生理盐水中后，皮下注射到小鼠身体中；
无佐剂组是将乙肝表面抗原5ug溶于0.1ml生理盐水中后，皮下注射到小鼠身体中；
空白组是向每只小鼠注射生理盐水0.1ml。
免疫方案：共免疫3次，分别在0、1、6月皮下注射ICR小鼠。
B、ELISA检测血清抗－HBs IgG水平
在初次免疫后4、8、16、24、32周，采集小鼠尾静脉血，分离血清，ELISA检测血清抗－HBs IgG水平，按蛋白微孔试剂盒方法进行检测，具体方法是： 40μL HBsAg溶于10ml 1×包被稀释液，混匀，包被96孔酶标板，100ul/孔；酶标板放于湿盒，4℃过夜；掉孔内液体，拍净板子；加入1×BSA，200ul/孔，酶标板在37℃湿盒放置1h；倒掉孔内液体，拍净板子；血清经倍比系列稀释后，加入酶标板，100ul/孔，37℃湿盒放置1h；用试剂盒配制的洗液洗板4次，每次5min，末次拍净酶标板；加入试剂盒配制的二抗（peroxidase 结合的羊抗鼠IgG），100ul/孔，37℃湿盒放置1h；用洗液洗板4次，每次5min，末次拍净酶标板；加入试剂盒配制的显色液，100ul/孔，避光显色10-25min。加终止液，每孔100ul；酶标板放入酶标仪，在405nm处读板。
C、数据分析
对所获得的实验数据以SPSS11.5统计软件进行单因素方差分析，P﹤0.05具有统计学意义。
表2为使用实施例2提供的复合佐剂后，28周内，各实验组小鼠血清抗－HBs IgG抗体水平(1:N)。
Figure 2011100277241100002DEST_PATH_IMAGE002
通过数据分析可以看出，从第四周开始，各实验组都能产生抗-HBsIgG抗体，并普遍于第8周达到峰值。其中复合疫苗佐剂组所取得的免疫效果最佳，28周之内其抗体滴度水平都显著高于无佐剂疫苗组，P＜0.05，且能够在检测期间维持较高的水平。所有添加佐剂的实验组均产生了显著高于无佐剂组的抗体水平。其中复合疫苗佐剂组、氢氧化锌单一佐剂组抗体水平都显著高于铝佐剂对照组，P＜0.05，复合疫苗佐剂组抗体水平显著高于氢氧化锌单一佐剂组。提示复合疫苗佐剂具有能够增强乙肝表面抗原的免疫效果的作用，其体液免疫增强效果高于铝佐剂和单一氢氧化锌佐剂以及单一阿魏酸钠佐剂。见图3 28周内，各实验组小鼠血清抗－HBs IgG抗体水平(1:N)（阿魏酸钠中剂量组）
本试验例所用乙肝表面抗原由深圳康泰生物制品有限公司提供，阿魏酸钠购自福建省闽东力捷迅药业有限公司，氢氧化锌由天津光复精细化工研究所提供。
试验3
A、免疫
将ICR小鼠分为复合疫苗佐剂组、阿魏酸钠单一佐剂组、氢氧化锌单一佐剂组、铝佐剂对照组、无佐剂组和空白组，共六个组，每组25只，注射用疫苗及复合疫苗佐剂的总体积均为0.1ml，即：
复合疫苗佐剂组是将实施例3（阿魏酸钠50mg+氢氧化锌1mg）与乙肝表面抗原5ug混溶于0.1ml生理盐水中后，皮下注射到小鼠身体中；
阿魏酸钠单一佐剂组是将阿魏酸钠50mg和乙肝表面抗原5ug混溶于0.1ml生理盐水中后，皮下注射到小鼠身体中；
氢氧化锌单一佐剂组是将氢氧化锌1mg和乙肝表面抗原5ug混溶于0.1ml生理盐水中后，皮下注射到小鼠身体中；
铝佐剂对照组是将氢氧化铝0.4mg和乙肝表面抗原5ug混溶于0.1ml生理盐水中后，皮下注射到小鼠身体中；
无佐剂组是将乙肝表面抗原5ug溶于0.1ml生理盐水中后，皮下注射到小鼠身体中；
空白组是向每只小鼠注射生理盐水0.1ml。
免疫方案：共免疫3次，分别在0、1、6月皮下注射ICR小鼠。
B、ELISA检测血清抗－HBs IgG水平
在初次免疫后4、8、16、24、32周，采集小鼠尾静脉血，分离血清，ELISA检测血清抗－HBs IgG水平，按蛋白微孔试剂盒方法进行检测，具体方法是： 40μL HBsAg溶于10ml 1×包被稀释液，混匀，包被96孔酶标板，100ul/孔；酶标板放于湿盒，4℃过夜；掉孔内液体，拍净板子；加入1×BSA，200ul/孔，酶标板在37℃湿盒放置1h；倒掉孔内液体，拍净板子；血清经倍比系列稀释后，加入酶标板，100ul/孔，37℃湿盒放置1h；用试剂盒配制的洗液洗板4次，每次5min，末次拍净酶标板；加入试剂盒配制的二抗（peroxidase 结合的羊抗鼠IgG），100ul/孔，37℃湿盒放置1h；用洗液洗板4次，每次5min，末次拍净酶标板；加入试剂盒配制的显色液，100ul/孔，避光显色10-25min。加终止液，每孔100ul；酶标板放入酶标仪，在405nm处读板。
C、数据分析
对所获得的实验数据以SPSS11.5统计软件进行单因素方差分析，P﹤0.05具有统计学意义。
表3为使用实施例3提供的复合佐剂后， 28周内，各实验组小鼠血清抗－HBs IgG抗体水平(1:N)。
通过数据分析可以看出，从第四周开始，各实验组都能产生抗-HBsIgG抗体，并普遍于第8周达到峰值。其中复合疫苗佐剂组所取得的免疫效果最佳，28周之内其抗体滴度水平都显著高于无佐剂疫苗组，P＜0.05，且能够在检测期间维持较高的水平。所有添加佐剂的实验组均产生了显著高于无佐剂组的抗体水平。其中复合疫苗佐剂组、氢氧化锌单一佐剂组抗体水平都显著高于铝佐剂对照组，P＜0.05，复合疫苗佐剂组抗体水平显著高于氢氧化锌单一佐剂组。提示复合疫苗佐剂具有能够增强乙肝表面抗原的免疫效果的作用，其体液免疫增强效果高于铝佐剂和单一氢氧化锌佐剂以及单一阿魏酸钠佐剂。
见图4， 28周内，各实验组小鼠血清抗－HBs IgG抗体水平(1:N)（阿魏酸钠高剂量组）
本试验例所用乙肝表面抗原由深圳康泰生物制品有限公司提供，阿魏酸钠购自福建省闽东力捷迅药业有限公司，氢氧化锌由天津光复精细化工研究所提供。

Claims (1)

1.一种复合疫苗佐剂，其特征在于由下列组分组成：阿魏酸钠与氢氧化锌的质量比为10: 1~50:1。
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