CN104016976A - 盐酸鲁拉西酮晶型及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及盐酸鲁拉西酮晶型及其制备方法和用途。具体而言，本发明公开了一种盐酸鲁拉西酮晶型、其制备方法、其药物组合物及其制药用途，其XRD特征峰如图1所示。本发明所提供的盐酸鲁拉西酮晶型性状稳定，可重复性好，适合药物开发。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸鲁拉西酮晶型、其制备方法、其药物组合物及其制药用途。
背景技术
盐酸鲁拉西酮，是一种多巴胺D2/5-HT2A受体双重拮抗剂，属于非典型抗精神病药物，用于精神分裂症患者一线治疗，其化学名为N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1’R,2’S,3’R,4’S)-2,3-双环[2,2,1]庚烷二酰亚胺盐酸盐，其化学结构式如下：
WO2002/024166中公开了含有盐酸鲁拉西酮的片剂，辅料为水溶性赋形剂（乳糖或甘露醇），内加崩解剂，水溶性粘合剂，外加崩解剂及润滑剂。盐酸鲁拉西酮含量在5-40mg时该片具有相同溶出特性，当每片活性成分增加至80mg时，该药不再具有相同的溶出特性。
CN101184489（公开日期为2008年5月21日）公开了含有盐酸鲁拉西酮为10-160mg的片剂，辅料为预糊化淀粉、水溶性赋形剂和水溶性粘合剂。其中预糊化淀粉含量为10-50%，盐酸鲁拉西酮含量为25-40%，水溶性赋形剂为甘露醇或乳糖。制备方法是采用水溶性聚合物粘合剂溶液将鲁拉西酮、预胶化淀粉和水溶性赋形剂的混合物颗粒化。但该专利所涉及的制剂中药物的成形性较差。
WO2012063246A专利报道的盐酸鲁拉西酮为无定形和晶型I。
药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。因此，任何一个药品研发，都需要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入的研究，从而找到最适合开发的晶型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸鲁拉西酮晶型，其使用Cu-Kα辐射、以d值表示的XRD光谱在约7.702、5.855、5.169、4.535和4.041处有峰；优选地，在约7.702、5.855、5.697、5.381、5.169、4.535、4.263和4.041处有峰；进一步，其使用Cu-Kα辐射所测得XRD光谱如附图1所示。
本发明的另一目的在于提供上述盐酸鲁拉西酮晶型的制备方法，包括：
方法一：用有机溶剂溶解盐酸鲁拉西酮，冷却析晶，然后过滤得目标晶型。其中，有机溶剂优选甲醇或乙醇；冷却温度优选10℃～30℃，更优选25℃；
方法二：用有机溶剂溶解盐酸鲁拉西酮，加入反溶剂搅拌析晶，然后过滤得目标晶型。其中，有机溶剂优选甲醇或乙醇；反溶剂优选异丙醇或异丙醚。
本发明的另一目的在于提供一种治疗精神分裂症的药物组合物，其含有治疗有效量的上述盐酸鲁拉西酮晶型作为有效成分以及药学上可接受的载体。
本发明的另一目的在于提供一种上述盐酸鲁拉西酮晶型或者治疗精神分裂症的药物组合物在制备用于治疗精神分裂症药物中的用途。
本发明所提供的盐酸鲁拉西酮晶型性状稳定，可重复性好，适合药物开发。
附图说明
图1为盐酸鲁拉西酮晶型的XRD图谱。
具体实施方式
实施例1
将盐酸鲁拉西酮（3.54g）和乙醇（290ml）加入反应瓶中，搅拌加热回流，完全溶清后自然冷却到25℃，搅拌析晶过夜，过滤，干燥得固体。经确证其XRD特征图谱如图1所示。
实施例2
将盐酸鲁拉西酮（4.45g）和甲醇（60ml）加入反应瓶中，搅拌加热回流，完全溶清后自然冷却到25℃，搅拌析晶2小时，过滤，干燥得固体。经XRD确证其结构。
实施例3
将盐酸鲁拉西酮（4.5g）和甲醇（90ml）加入反应瓶中，搅拌加热回流，完全溶清后滴加异丙醇（180ml），溶液变浑浊，自然冷却到25℃，搅拌析晶1小时，过滤，干燥得固体。经XRD确证其结构。
实施例4
将盐酸鲁拉西酮（4.5g）和乙醇（350ml）加入反应瓶中，搅拌加热回流，完全溶清后滴加异丙醇（500ml），溶液变浑浊，自然冷却到25℃，搅拌析晶2小时，过滤，干燥得固体。经XRD确证其结构。
实施例5
将盐酸鲁拉西酮（3.0g）和甲醇（60ml）加入反应瓶中，搅拌加热回流，完全溶清后滴加异丙醚（100ml），溶液变浑浊，自然冷却到25℃，搅拌析晶4小时，过滤，干燥得固体。经XRD确证其结构。
实施例6
将盐酸鲁拉西酮（3.0g）和乙醇（300ml）加入反应瓶中，搅拌加热回流，完全溶清后滴加异丙醚（400ml），溶液浑浊，自然冷却到25℃，搅拌析晶4小时，过滤，干燥得固体。经XRD确证其结构。
实验例1样品稳定性试验前后的晶型比较研究
根据实施例1、3、5的方法顺序制备样品1、3、5三批样品，在长期稳定性（温度30℃，湿度65%）条件下放置六个月后分别作X-射线粉末衍射，分析X-射线粉末衍射图并与起始数据进行比较。数据比较分别见表1，表2，表3：
表1：样品1的X-射线粉末衍射数据对比表
表2：样品3的X-射线粉末衍射数据对比表
表3：样品5的X-射线粉末衍射数据对比表
结论：对比上述XRD谱图，衍射峰的d值和2θ角度未发生明显改变。三批样品在长期稳定性（温度30℃，湿度65%）条件下放置六个月后，晶型均未发生改变。
实验例2研磨及压片前后的晶型比较研究
按照实施例4的方法制备样品4，并分别进行如下试验：
（1）直接研磨5分钟；
（2）原料直接造粒，压片。
将上述两种样品分别进行X-射线粉末衍射试验，并将数据与起始数据进行比较，数据对比见表4：
表4：样品4的X-射线粉末衍射数据对比表
结论：样品在直接研磨和压片条件下，晶型未改变。
Claims (10)
1.一种盐酸鲁拉西酮晶型，其使用Cu-K辐射、以d值表示的XRD光谱在约7.702、5.855、5.169、4.535和4.041处有峰。
2.根据权利要求1所述的盐酸鲁拉西酮晶型，其使用Cu-K辐射、以d值表示的XRD光谱在约7.702、5.855、5.697、5.381、5.169、4.535、4.263和4.041处有峰。
3.根据权利要求2所述的盐酸鲁拉西酮晶型，其使用Cu-K辐射所测得XRD光谱如附图1所示。
4.一种根据权利要求1-3中任一项所述的盐酸鲁拉西酮晶型的制备方法，其包括用有机溶剂溶解盐酸鲁拉西酮，冷却析晶，然后过滤得目标晶型。
5.根据权利要求4所述的盐酸鲁拉西酮晶型的制备方法，其中所述冷却的温度为10℃-30℃，优选25℃。
6.一种根据权利要求1-3中任一项所述的盐酸鲁拉西酮晶型的制备方法，其包括用有机溶剂溶解盐酸鲁拉西酮，加入反溶剂搅拌析晶，然后过滤得目标晶型。
7.根据权利要求6所述的盐酸鲁拉西酮晶型的制备方法，其中所述反溶剂选自异丙醇或异丙醚。
8.根据权利要求4或6所述的盐酸鲁拉西酮晶型的制备方法，其中所述有机溶剂选自甲醇或乙醇。
9.一种治疗精神分裂症的药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1-3中任一项所述的盐酸鲁拉西酮晶型作为有效成分以及药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的盐酸鲁拉西酮晶型或者根据权利要求9所述的治疗精神分裂症的药物组合物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。
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| CN (1) | CN104016976A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107163037A (zh) * | 2017-07-05 | 2017-09-15 | 中国药科大学 | 一种盐酸鲁拉西酮氨基酸的共无定形物 |
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2013
- 2013-03-01 CN CN201310066819.3A patent/CN104016976A/zh active Pending
Non-Patent Citations (2)
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| 匿名: "Crystalline form of (3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazin-1-ylmethyl]cyclohexylmethyl}hexahydro-1H-4,7-methanisoindole-1,3-dione hydrochloride", 《IP.COM》 * |
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| CN107163037A (zh) * | 2017-07-05 | 2017-09-15 | 中国药科大学 | 一种盐酸鲁拉西酮氨基酸的共无定形物 |
| CN107163037B (zh) * | 2017-07-05 | 2020-04-21 | 中国药科大学 | 一种盐酸鲁拉西酮氨基酸的共无定形物 |
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