CN105294650A - 一种Ceritinib化合物及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药化学领域，本发明公开了Ceritinib化合物的晶体形式及其药物组合物。该化合物具有稳定性高的特点，符合药用的要求。本发明提供制备工艺稳定，重现性好，符合工业化大生产的要求。

Description

一种Ceritinib化合物及其药物组合物

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体地说，涉及Ceritinib化合物的晶体形式、制备方法，包括含有这一化合物的药物组合物及使用其的治疗方法。

背景技术

Ceritinib(LDK378，又名：色瑞替尼)是一种ALK抑制剂，用于治疗多种类型的晚期转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。Ceritinib是一种间变性淋巴瘤酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂，开发用于既往接受过Crizotinib(克唑替尼)治疗的ALK+患者，而克唑替尼在Ceritinib之前是惟一获批的ALK激酶抑制剂。结构式如下式I所示：

Ceritinib由诺华公司开发，于2014年4月29日获FDA批准上市，是FDA批准的第二个ALK抑制剂，作为ALK阳性非小细胞肺癌特效药，用于克唑替尼耐药或不耐受的患者。体外试验显示，其ALK抑制效果和克唑替尼比较要高出20倍。一项涉及163例ALK+转移性NSCLC患者的临床研究证实了Ceritinib的安全性和疗效，接受Ceritinib治疗的患者中，有1/2的受试者肿瘤缩小，且该效用能够平均维持7个月。Ceritinib的临床常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、腹痛等胃肠道症状，实验室异常情况包括肝药酶、胰酶和血糖水平增高。

多晶型现象是物质存在一种以上结晶形式。化学物质的不同结晶形式可对药物的储存时间、溶解性、制剂性质及加工性质产生深远影响。因此，在开发一种新药物时，了解及控制多晶型现象，选择合适的晶型制备药物制剂具有重要的意义。

中国专利申请CN200780051064.2实施例7公开了一种Ceritinib盐酸盐的制备方法，制备过程未得到游离碱的固体形式，未提供Ceritinib的任何晶体信息。

中国专利申请CN201180060435.X公开了Ceritinib的A、B结晶形式及其制备方法。除此之外，未见有Ceritinib其它新的结晶形式公开报道。

发明内容

本发明的目的是提供了Ceritinib化合物的基本纯的结晶形式，同时本发明还公开了晶型形式的制备方法，和含有其结晶形式的药物组合物。

本发明的技术人员通过大量实验意外地得到了Ceritinib化合物新的晶体形式，新晶体形式具有稳定性高的特点。

本发明提供了一种Ceritinib化合物，其结构式如式I所示：

其特征在于，所述Ceritinib化合物为晶体形式，所述晶型的X-射线粉末衍射图中，在2θ衍射角为5.1、7.2、8.0、10.1、13.4、14.4、15.1、17.9、18.9处具有特征峰。

优选地，所述晶型的X-射线粉末衍射图中，在2θ衍射角为5.1、7.2、8.0、10.1、12.3、13.4、14.4、15.1、16.9、17.9、18.9、20.5、22.0、23.1、24.4、25.3、26.0处具有特征峰。

进一步优选地，所述的Ceritinib化合物的晶体形式，具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图。图1中2θ、d值(晶面间距)和相对强度数据如表1所示。

表1

本发明还提供了Ceritinib化合物的晶体形式的一种制备方法，其制备方法为：将Ceritinib化合物的无定型结晶形式加入纯化水中，40-60℃打浆2-5h，过滤干燥得到。进一步地，其制备方法为，将Ceritinib化合物的无定型结晶形式加入5～30倍重量的纯化水中，加热至40-60℃打浆2-5h，过滤干燥得到。

本发明还提供了另一种Ceritinib化合物，其结构式如式II所示，

其特征在于，所述Ceritinib化合物为晶体形式，所述晶体形式的X-射线粉末衍射图中，在2θ衍射角为7.5、10.1、13.3、15.0、18.4、19.2、21.1、25.4处具有特征峰；

进一步地，所述Ceritinib化合物晶体形式的X-射线粉末衍射图中，在2θ衍射角为7.5、7.8、10.1、12.5、12.7、13.3、14.3、15.0、15.3、18.4、19.2、19.5、19.6、20.2、20.7、21.1、21.7、22.5、24.4、24.9、25.4、26.0、26.5、26.8、28.2、29.9、30.9处具有特征峰。

进一步优选地，所述的Ceritinib化合物的晶体形式，具有基本如图4所示的X-射线粉末衍射图。图4中2θ、d值和相对强度数据如表2所示。

表2

进一步地，上述所述的式IICeritinib化合物为0.5倍甲苯化物。

本发明还提供了式IICeritinib化合物的晶体形式的制备方法，其制备方法为：取Ceritinib化合物的无定形结晶形式，加入甲苯搅拌打浆5-24h，过滤干燥后得到式IICeritinib化合物的结晶形式。

进一步地，所述的制备方法为：取Ceritinib化合物的无定形结晶形式，加入5-20倍重量的甲苯，搅拌打浆5-24h，过滤，30-60℃减压干燥得到式IICeritinib化合物的结晶形式。

本发明还提供一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包括本发明的Ceritinib化合物晶体形式或用本发明的Ceritinib化合物的晶体形式制得。优选地，所述药物组合物包括本发明的Ceritinib化合物的晶体形式和至少一种药学可接受的载体。

优选地，上述药物组合物中所述Ceritinib化合物的晶体形式为本发明Ceritinib式I化合物的晶体形式。

进一步优选地，上述药物组合物所述的制剂形式可以为固体制剂、注射剂，如口服片剂、胶囊、冻干粉针剂等，优选胶囊。

根据本发明，所述组合物还包括药学上可接受的载体。药学上可接受的载体通常是本领域普通技术人员能够根据具体给药形式而具体选择的。可用本领域熟知技术如常规造粒、混合、压片、溶解冻干等制剂工艺形成片剂、胶囊、冻干粉针等，制造得到本发明的药物组合物。

本发明提供的Ceritinib化合物新的晶体形式可以按照现有技术进一步制备成适于药用的药物组合物。现有技术如上市的Ceritinib胶囊(诺华制药，商品名：ZYKADIA)。

本发明提供了一种含有Ceritinib式I化合物晶体形式的药物组合物。优选地，所述Ceritinib药物组合物为胶囊。更优选地，所述药物组合物中含二氧化硅、L羟丙基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、羟甲淀粉钠、硬明胶胶囊壳。进一步优选地，所述Ceritinib胶囊含有150mgCeritinib化合物。

本发明对获得的Ceritinib式I、式II化合物的晶体形式进行了稳定性等方面的考察，加速稳定性试验表明所述晶型稳定性好，水分与活性物质无显著变化，总杂无显著增加，稳定考察过程中晶体形式未发生明显改变，可以用于长期储存或进一步制成药物。

本发明还提供所述Ceritinib化合物的晶体形式可以用于制备ALK抑制剂的药物中的应用。优选地，主要用于非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、白血病的治疗。

本发明提供的Ceritinib化合物的晶型形式稳定性等方面都符合药用或储存的要求。本发明提供的Ceritinib化合物晶体形式的制备工艺简单，重现性好，符合工业化大生产的要求。

附图说明

图1：Ceritinib式I化合物晶体形式的X射线粉末衍射图(XRD)。

图2：Ceritinib式I化合物晶体形式的差示扫描量热曲线(DSC)。

图3：Ceritinib式I化合物晶体形式的热重曲线(TGA)。

图4：Ceritinib式II化合物晶体形式的X射线粉末衍射图(XRD)。

图5：Ceritinib式II化合物晶体形式的差示扫描量热曲线(DSC)。

图6：Ceritinib式II化合物晶体形式的热重曲线(TGA)。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但下述实施例不是对本发明保护范围的限制，本领域技术人员在本发明基础上做出的改进和润色应在本发明的保护范围之内。

实施例1Ceritinib化合物无定型结晶形式的制备

室温下，取Ceritinib二盐酸盐(5g)溶于25g纯化水中，加入二氯甲烷(75ml)，搅拌下慢慢滴加50％氢氧化钠溶液，调节水溶液pH至7-10，静置后分出有机层，有机层45℃减压浓缩至干得到泡沫状固体。X-射线粉末衍射图谱显示其为无定型结晶形式。

实施例2Ceritinib式I化合物晶体形式的的制备

取实施例1得到的Ceritinib无定型结晶形式(3g)，加入纯化水(15g)中，搅拌加热至60℃打浆2-5h，过滤，40℃减压干燥3h得到2.5g固体。X-射线粉末衍射图、DSC图、TGA图分别如附图1、图2、图3所示。

实施例3Ceritinib式I化合物晶体形式的的制备

取实施例1得到的Ceritinib无定型结晶形式(3g)，加入纯化水(30g)中，搅拌加热至80℃打浆2-5h，过滤，40℃减压干燥3h得到固体，X-射线粉末衍射图同图1基本一致。

实施例4Ceritinib式I化合物晶体形式的的制备

取实施例1得到的Ceritinib无定型结晶形式(1g)，加入纯化水(30g)中，搅拌加热至40℃打浆2-5h，冷却过滤，40℃减压干燥3h得到固体，X-射线粉末衍射图同图1基本一致。

实施例5Ceritinib式II化合物晶体形式的的制备

取根据实施例1方法制备得到的Ceritinib化合物的无定形结晶形式(5g)，加入甲苯(25g)，室温搅拌打浆晶浆24h，过滤，30℃减压干燥3h得到4.1g固体。其X-射线粉末衍射图、DSC图、TGA图分别如附图4、图5、图6所示，DSC和TGA图显示其为0.5倍甲苯化物。

实施例6Ceritinib式II化合物晶体形式的的制备

取根据实施例1方法制备得到的Ceritinib化合物的无定形结晶形式(2g)，加入甲苯(20g)，搅拌打浆晶浆5-24h，过滤，30-60℃减压干燥3h得到3.9g固体。其X-射线粉末衍射图同图4基本一致。

实施例7Ceritinib式II化合物晶体形式的的制备

取根据实施例1方法制备得到的Ceritinib化合物的无定形结晶形式(2g)，，加入甲苯(40g)，搅拌打浆晶浆5h，过滤，60℃减压干燥3h得到3.7g固体。其X-射线粉末衍射图同图4基本一致。

实施例8

按照实施例2、5的方法制备得到的Ceritinib化合物的晶体形式，取样，在40℃，RH(相对湿度)45％的环境下，以及30℃，RH75％的环境条件下进行加速试验，对稳定性进行考察，试验结果分别见表3、表4。

表3实施例2结晶形式加速试验(40℃,RH45％)

表4实施例5结晶形式加速试验(30℃，RH75％)

从加速稳定性考察结果来看，本发明所获得的Ceritinib化合物的结晶形式稳定性效果良好，适合长期储存及进一步用于制药用途。

Claims (10)

1.一种Ceritinib化合物，其结构式如式I所示，

其特征在于，所述Ceritinib化合物为晶体形式，其X-射线粉末衍射图中，在2θ衍射角为5.1、7.2、8.0、10.1、13.4、14.4、15.1、17.9、18.9处具有特征峰。

2.根据权利要求1所述的Ceritinib化合物，其特征在于，所述Ceritinib化合物晶体形式的X-射线粉末衍射图中，在2θ衍射角为5.1、7.2、8.0、10.1、12.3、13.4、14.4、15.1、16.9、17.9、18.9、20.5、22.0、23.1、24.4、25.3、26.0处具有特征峰。

3.根据权利要求1-2所述的Ceritinib化合物，其特征在于，所述Ceritinib化合物晶体形式通过以下的方法制得：将Ceritinib化合物的无定型结晶形式加入纯化水中，40-60℃打浆2-5h，过滤干燥得到；

优选地，其制备方法为，将Ceritinib化合物的无定型结晶形式加入5～30倍重量的纯化水中，加热至40-60℃打浆2-5h，过滤干燥得到。

4.一种Ceritinib化合物，其结构式如式II所示，

其特征在于，所述Ceritinib化合物为晶体形式，其X-射线粉末衍射图中，在2θ衍射角为7.5、10.1、13.3、15.0、18.4、19.2、21.1、25.4处具有特征峰；

优选地，其X-射线粉末衍射图中，在2θ衍射角为7.5、7.8、10.1、12.5、12.7、13.3、14.3、15.0、15.3、18.4、19.2、19.5、19.6、20.2、20.7、21.1、21.7、22.5、24.4、24.9、25.4、26.0、26.5、26.8、28.2、29.9、30.9处具有特征峰。

5.权利要求4所述的Ceritinib化合物，其特征在于，所述Ceritinib化合物晶体形式的制备方法为：取Ceritinib化合物的无定形结晶形式，加入甲苯搅拌打浆5-24h，过滤干燥。

优选地，所述的制备方法为：取Ceritinib化合物的无定形结晶形式，加入5-20倍重量的甲苯，搅拌打浆5-24h，过滤，30-60℃减压干燥得到。

6.一种含有Ceritinib的药物组合物，包括如权利要求1～5中任一项所述的Ceritinib化合物，或由权利要求1～5中任一项所述的Ceritinib化合物制备得到。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括权利要求1～3任一项Ceritinib化合物的晶体形式及至少一种药学上可接受的载体。

8.根据权利要求6-7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为胶囊剂。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述胶囊剂中药学上可接受的载体包括二氧化硅、L羟丙基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、羟甲淀粉钠、硬明胶胶囊壳；优选地，所述胶囊含有150mgCeritinib化合物的晶体形式。

10.权利要求1-5任一项所述的Ceritinib化合物在制备ALK抑制剂的药物中的应用；

优选地，所述的应用为用于制备治疗非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、白血病的药物。