CN104016902A - 沙格列汀的结晶形式 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及沙格列汀盐酸盐的新的多晶型物。本发明还涉及制备沙格列汀盐酸盐的多晶型物的方法。

Description

沙格列汀的结晶形式
本申请是申请日为2010年4月9日、优先权日为2009年4月9日的中国专利申请第201080025360.7号的分案申请。
本发明涉及沙格列汀盐酸盐的新的多晶型物、它们的制备和含有它们的组合物。
沙格列汀(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基]-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈或其盐酸盐是口服具有活性的可逆性二肽基肽酶-4(DD4)抑制剂，它是用于治疗2型糖尿病、肥胖症或相关疾病的治疗剂，它例如在US6,395,767B2的实施例60中被公开。
沙格列汀的某些结晶形式以及包括沙格列汀盐酸盐在内的某些酸加成盐在WO2008131149A2中被公开。单一化合物存在不同的结晶形式称为多晶现象，它是一些化合物和复合物以及假多晶型物的性质。多晶型物各自具有不同的物理性质，例如不同的溶解性质、不同的熔点和/或不同的x-射线衍射峰。
因为每种多晶型物的溶解度可以不同，所以对于提供具有可预测的溶解性质的药物组合物而言鉴别药物多晶型物的存在是重要的。研究药物的所有固态形式、包括所有多晶型物、假多晶型物和水合物以及测定每种多晶型物的稳定性、溶解性和流动性是所期望的。对于药物产品的多晶型物以及固态性质的相关性的概括性综述，例如参见Rolf Hilfiker,Polymorphism in the Pharmaceutical industry,Wiley-VCH2006。
可药用化合物的新的多晶型物的发现提供了改善药物产品的性能特征的新机会。它扩大了制剂科学家所拥有的可供设计例如药物的具有靶向释放性质或其它所需特性的药物剂型的物质库。
沙格列汀盐酸盐的已知多晶型物是具有相对高的含水量的所有水合形式。高含水量形式具有某些缺点，因为易于水解的化合物如沙格列汀当以这类形式存在时可以显示出化学稳定性降低。而且，从盖仑制剂的角度来看，具有高含水量的大量活性药物成分倾向于凝结或粘在一起，因而有时在用于制备药物组合物的配制过程中具有差的加工行为。
因此，需要有避免了已知结晶形式的一个或多个问题的沙格列汀盐酸盐的固体形式。
根据本发明，提供了沙格列汀盐酸盐的新的无水形式，优选具有下式，
其含水量不高于1.5％w/w，优选作为以下形式以基本上纯的形式被提供：
a)命名为形式I-S的无水形式
b)命名为形式HT-S的无水形式
c)命名为形式HT-IV-S的无水形式
d)命名为形式IV-S的无水形式。
含水量按照卡尔-费歇尔(Karl Fischer)法测定。
在本发明的上下文中，沙格列汀盐酸盐的无水形式被定义为：在30％相对湿度下于25℃贮存24小时后根据卡尔-费歇尔法显示出不高于1.5％w/w的含水量的沙格列汀盐酸盐形式。
发明详述
作为离析物使用的沙格列汀盐酸盐是已知的含水形式、例如如WO2008/131149A2的第2页中鉴别的形式H2-1、H1.25-2或H.75-3之一。
形式I-S
在第一方面，本发明提供了命名为形式I-S的沙格列汀盐酸盐的结晶形式，它可以以位于约6.7、14.6、15.2、16.6和17.9±0.2度的2θ、特别是还包含位于约13.5、24.5和28.1的峰的x-射线粉末衍射反射来表征。沙格列汀的形式I-S还可以以基本上根据图1的PXRD图来表征。
或者，沙格列汀盐酸盐的结晶形式I-S可以以包含位于波数2907、2853、1637、1589、1462、1391、1318、1045、1014和775+/-2cm-1的峰的红外光谱来描述。沙格列汀盐酸盐的形式I-S还可以以基本上根据图2的FTIR光谱来表征。
I-S形式的无水结晶沙格列汀盐酸盐可以通过使沙格列汀盐酸盐从醇、优选乙醇中在形式I-S的晶种的存在下结晶来制备，例如如实施例2中所述。形式I-S的晶种出人意料地通过如下方式获得：将沙格列汀游离碱半水合物溶于有机溶剂中，用烷基卤二水合物沉淀，移出所沉淀的沙格列汀单盐酸盐脱水物，冷却后从母液中析出结晶，参见实施例1。结晶沙格列汀盐酸盐形式I-S是特别优选的结晶形式，因为它具有高化学稳定性以及高溶解速率。
形式HT-S
在第二方面，本发明提供了命名为形式HT-S的沙格列汀盐酸盐的结晶形式，它可以以位于约6.6、11.5、13.3、16.7和17.6±0.2度的2θ、特别是还包含位于约11.5和15.3度的峰的x-射线粉末衍射反射来表征。沙格列汀的形式HT-S还可以以基本上根据图4的PXRD图来表征。
或者，沙格列汀盐酸盐的结晶形式HT-S可以以包含位于波数2906、2854、1649、1574、1513、1459、1338、1124、1032和851+/-2cm-1的峰的红外光谱来描述。沙格列汀盐酸盐的形式HT-S还可以以基本上根据图5的FTIR光谱来表征。
HT-S形式的结晶沙格列汀盐酸盐可以通过将沙格列汀盐酸盐的已知形式加热至约160℃至180℃和分离形式HT-S来制备。具体而言，形式HT-S可以如实施例3中所述来制备。
形式HT-IV-S
在第三方面，本发明提供了命名为形式HT-IV-S的沙格列汀盐酸盐的结晶形式，它可以以位于约2.6、4.5、6.8、14.6和18.1±0.2度的2θ的x-射线粉末衍射反射来表征。沙格列汀的形式HT-IV-S还可以以基本上根据图7的PXRD图来表征。
或者，沙格列汀盐酸盐的结晶形式HT-IV-S可以以包含位于波数3495、2921、1637、1616、1464、1242、1103、1013、940和774+/-2cm-1的峰的红外光谱来描述。沙格列汀盐酸盐的形式HT-IV-S还可以以基本上根据图8的FTIR光谱来表征。
HT-IV-S形式的结晶沙格列汀盐酸盐可以通过从沙格列汀-IV-S中除去结合溶剂来制备。特别是，形式HT-IV-S可以通过将下述形式IV-S在真空中干燥、例如在环境温度至约100℃、例如在约80℃±10℃干燥数小时、例如3至24小时来获得。特别是，形式HT-IV-S可以如实施例4中所述来制备。在一项优选的实施方案中，沙格列汀盐酸盐形式HT-IV-S以包括下述步骤的方法来制备：
a)将沙格列汀单盐酸盐溶于正丁醇中，
b)在减压下除去正丁醇，得到残余物，
c)加入2-甲基-2-丁醇，得到浆液，
d)使得在浆液中形成沙格列汀盐酸盐的溶剂化结晶形式，
e)从浆液中移出溶剂化结晶形式，和
f)将由步骤e)获得的溶剂化结晶形式干燥，得到无水的结晶沙格列汀盐酸盐形式HT-IVs。步骤f)中的干燥优选在80℃+/-10℃进行3-24小时。
形式IV-S
沙格列汀形式IV-S可以以位于约2.4、4.1、4.7、6.3和15.6±0.2度的2θ的x-射线粉末衍射反射来表征。沙格列汀的形式IV-S还可以以基本上根据图1的PXRD图来表征。
IV-S形式的结晶沙格列汀盐酸盐可以并且优选通过如实施例5中所述使沙格列汀盐酸盐从叔戊醇(2-甲基-2-丁醇)中结晶来制备。将沙格列汀盐酸盐在正丁醇中的溶液蒸发至干，产生非结晶形式或微弱结晶的残余物。通过将残余物混悬于叔戊醇，形成了沙格列汀盐酸盐的新的结晶形式IV-S，它是沙格列汀盐酸盐的叔戊醇溶剂合物。
沙格列汀盐酸盐形式IV-S是沙格列汀盐酸盐形式HT-IV-S的制备中有价值的中间体。
最优选使用已知形式二水合物H2.1制备沙格列汀盐酸盐的溶液。然后分离结晶，将其在低于约40％的相对湿度下保存。
药物制剂和组合物
如上所述的本发明的沙格列汀盐酸盐的任意一种结晶形式可以在本发明的用于治疗糖尿病及相关疾病的各种药物制剂中使用。因此，本发明还涉及包含如上所述的沙格列汀盐酸盐的任意一种结晶形式和可药用载体的药物组合物。
沙格列汀盐酸盐的新结晶形式可以单独使用，或者与一种或多种类型的抗糖尿病剂(用于治疗糖尿病及相关疾病)和/或一种或多种其它类型的治疗剂组合使用，它们可以在同一剂型中、在单独剂型中口服施用或通过注射施用。
可以任选与式I化合物的新结晶形式组合使用的其它类型的抗糖尿病剂有另外的抗糖尿病剂或抗高血糖剂、降血脂剂或脂质调节剂、包括胰岛素促分泌剂或者优选具有不同于DP4抑制的机制的其它抗糖尿病剂，并且可以包括双胍类、磺脲类、糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂如噻唑烷二酮类、SGLT2抑制剂、PARα/γ双重拮抗剂、aP”抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂和/或氯茴苯酸类以及胰岛素和/或胰高血糖素样肽-1(GLP-1)或其模拟物。
本发明还涉及含有与药物载体或稀释剂联合的式I化合物的新结晶形式形式I-S、形式HT-S、形式HT-IV或形式IV-S并且含有或不含有其它抗糖尿病剂和/或其它治疗剂的药物组合物。药物组合物可以采用常规的固体或液体载体或稀释剂以及适于预期施用方式的类型的药物添加剂来配制。例如，对于经口服途径施用，本发明的药物组合物可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂的形式。成人剂量优选为每日5mg至1000mg、优选为每日5至100mg，它可以以单次剂量或以分开的剂量以每日1-4次施用。
包含本发明的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本发明的药物组合物还可以包含一种或多种可药用赋形剂，它们优选选自填充剂、甜味剂、缓冲剂、助流剂、流动剂、矫味剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂和增稠剂。还可以使用药物组合物领域中已知的其它赋形剂。而且，药物组合物还可以包含2种或更多种也属于上述集合的成员之一的赋形剂的组合。优选填充剂还是甜味剂。
典型的片剂含有一种或多种赋形剂，例如填料、任选的粘合剂和任选的崩解剂。填充剂的实例包括纤维素衍生物如微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、右旋糖、甘露醇、果糖、木糖醇、山梨醇、玉米淀粉、无机盐如钙盐如碳酸钙、磷酸钙、磷酸二钙、糊精或葡萄糖结合剂、麦芽糖糊精合剂、可压缩糖和/或其它已知的填料或填充剂。
适于使用的粘合剂的实例包括羟丙基纤维素、PVP、淀粉、羟丙基纤维素、醋酸纤维素以及蜡粘合剂如巴西棕榈蜡、聚乙烯或其它常规粘合剂或其混合物。
崩解剂的实例包括交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、淀粉、低取代羟丙基纤维素以及其它常规崩解剂。
任选存在的润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、滑石粉、巴西棕榈蜡、硬脂酸、棕榈酸、月桂硫酸钠或氢化植物油和脂肪或者其它已知的润滑剂或其混合物。
片剂可以被包衣，包括片芯和包在片芯上的内层密封包衣层、包在位于片芯上的内层密封包衣上的含有本发明的结晶的第二层包衣层以及任选的包在片剂的第二层包衣层上的外层保护性包衣层，如例如US2005/0266080中所公开的那样。
因此，本发明还提供了如US2005/0266080A1的[0014]部分至[0073]部分中所述的这类包衣片剂，其中可以理解，无论US2005/0266080A1在何时使用术语“药剂”，本发明的结晶沙格列汀盐酸盐均代替US2005/0266080A1的“药剂”进行使用。不言而喻，尤其是当使用形式I-S、形式IV-S或形式HT-IV-s时，所有步骤通常均在避免多晶型转化的这类条件下、例如相对湿度相对低的条件下进行。
含有本发明的新结晶形式的用于口服施用的典型胶囊剂含有例如乳糖、交联羧甲纤维素(crosscarmelose)、硬脂酸镁或例如硬脂酰醇富马酸钠。
纯度
本发明人已经发现了在配制和贮存过程中使尤其是形式I-S、形式HT-IV-S和形式IV-S稳定的方法。
因此，本发明还涉及包含命名为形式I-S的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的药物组合物，其中在所述组合物中存在的命名为形式I-S的沙格列汀盐酸盐的结晶形式有95％以上作为形式I-S稳定存在，特别是，本发明涉及其中形式I-S是唯一可检测到的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的这类药物组合物。
因此，本发明还涉及包含命名为形式HT-IV-S的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的药物组合物，其中在所述组合物中存在的命名为形式HT-IV-S的沙格列汀盐酸盐的结晶形式有95％以上作为形式HT-IV-S稳定存在，特别是，本发明涉及其中形式HT-IV-S是唯一可检测到的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的这类药物组合物。
因此，本发明还涉及包含命名为形式IV-S的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的药物组合物，其中在所述组合物中存在的命名为形式IV-S的沙格列汀盐酸盐的结晶形式有95％以上作为形式IV-S稳定存在，特别是，本发明涉及其中形式IV-S是唯一可检测到的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的这类药物组合物。
如本文定义的“稳定存在”表示：甚至在药物组合物贮存180天后，优选甚至贮存2年后，最初包含在药物组合物中的沙格列汀盐酸盐的结晶形式在贮存所示时期后仍然作为沙格列汀盐酸盐的结晶形式存在。这类组合物可以通过在配制步骤过程中避免潮湿条件、例如空气的高相对湿度来制备。而且，为了保存本发明的药物组合物，在贮存过程中还应避免以上确定的潮湿条件。
在优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含命名为形式I-S的沙格列汀盐酸盐的结晶形式作为唯一可检测到的沙格列汀盐酸盐的形式。可以通过本领域已知的任意适宜方法、例如通过XRPD对药物组合物中的沙格列汀盐酸盐的多晶型态进行分析。
平衡湿度
优选地，包含命名为形式I-S或形式HT-IV-S的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本发明的药物组合物显示出在50％以下、优选为3％至50％、更优选为10％至45％、优选为15％至45％、特别更优选为15％至40％或25％至35％的平衡相对湿度达至少180天、优选至少2年。
优选地，包含命名为形式IV-S的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本发明的药物组合物显示出在40％以下、优选为3％至40％、更优选为10％至40％、优选为15％至40％、特别更优选为15％至40％或25％至35％的平衡相对湿度达至少180天、优选至少2年。
按照以下方法、通过在恒温下在封闭系统中建立湿度平衡后测定受试样品(例如包含命名为形式I-S或形式HT-IV-S的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本发明的药物组合物)上的空气中的相对湿度(％)来测定包含沙格列汀盐酸盐的结晶形式的药物组合物的平衡相对湿度：所用仪器是可市售获得的包含BT-RS1型湿度计的测量室Rotronic AW-VC。将受试样品、例如本发明的药物组合物装入样品皿中，将样品皿放入已经恒温至25+/-1℃的测量室中，随后将所述测量室关闭并紧密封闭。在建立相对湿度平衡(该状态通常通过趋势指示的消失来表明)后，由湿度计读取相对湿度(％)的值。相对湿度定义为如本文所述测定的药物组合物的平衡相对湿度。室的填充以提供所述室的完全填充的方式、按照生产商的指导进行。当受试样品是用于口服混悬剂的粉末或颗粒或者是液体混悬剂时，则将所述样品直接放入上文提到的样品皿中。当受试样品是胶囊时，则打开适当数目的胶囊并将其内容物装入样品皿中。当受试样品是片剂时，则使用研钵将适当数目的片剂压碎并装入样品皿中。当平衡湿度预计在20％以下时，则在装配有湿度计的手套箱中进行受试样品在测定前的上述制备和如本文所述的测定本身，在手套箱中通过例如充入干燥空气或氮气建立了约5％的相对湿度。上述的用于测定本发明的药物组合物的平衡相对湿度的方法在本文中还称为ERH方法。
贮存条件
包含命名为形式I-S、IV-S或形式HT-IV-S的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本发明的药物组合物优选在相对干燥的环境中贮存，并且优选确保贮存环境在药物组合物的使用期限期间保持相对干燥。
在一项优选的实施方案中，本发明的化合物和组合物、尤其是形式I-S和HT-IV-S在能够使组合物的平衡相对湿度保持在50％以下、优选在10％至45％、更优选在15％至40％达至少180天、更优选至少2年的容器中贮存。这可以例如通过使用密闭容器或通过给容器装配使组合物保持相对干燥的器具来实现。
因此，在另一项优选的实施方案中，本发明还涉及含有包含命名为形式IV-S的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本发明的药物组合物的容器，该容器能够使组合物的平衡相对湿度保持在40％以下、优选在10％至40％、更优选在15％至40％达至少180天、更优选至少2年。这可以例如通过使用密闭容器或通过给容器装配使组合物保持相对干燥的器具来实现。
这类干燥器具可以是例如干燥袋，例如如可以以商品名MINIPAX市售获得并含有2g4埃分子筛的干燥袋；或者干燥罐，例如如可以以商品名SORBIT获得并含有1g硅胶的干燥罐；干燥囊，例如如可以以商品名DRICAP获得并含有0.9g硅胶的干燥囊，或者含有2g硅胶的干燥塞。
贮存容器
在本文所述方法的各步骤中获得的产物或中间产物优选在50％以下、优选40％以下的环境相对湿度下贮存。因此，所述产品可以在铝桶或筒中、在所谓的筒、例如可以以筒市售获得的那些中贮存。所述的筒可以通过给盖子应用密封器具、例如密封环而制成不透气的、例如不透空气的。所述产品还可以贮存在由铝或如上文提到的材料制成的容器中，所述容器的封闭物或盖子提供有密封器具如密封环。
包含尤其命名为形式I-S或形式HT-IV-S的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本发明的药物组合物优选在50％以下、优选在10％至45％的环境相对湿度下被包装于或装入如本文所述的容器中。随后，如本文所述将容器紧密封闭。优选地，所述容器用于本发明的药物组合物的稳定贮存、例如在室温、例如在约20℃至30℃的温度下、例如在约25℃稳定贮存延长的时间、例如至少6个月、优选至少约24个月、例如一直到至少24个月、例如一直到至少约30个月、例如一直到约60个月。
包含命名为形式IV-S的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本发明的药物组合物优选在40％以下、优选在10％至40％的环境相对湿度下被包装于或装入如本文所述的容器中。随后，如本文所述将容器紧密封闭。优选地，所述容器用于本发明的药物组合物的稳定贮存、例如在室温、例如在约20℃至30℃的温度下、例如在约25℃稳定贮存延长的时间、例如至少6个月、优选至少约24个月、例如一直到至少24个月、例如一直到至少约30个月、例如一直到约60个月。
优选的容器是瓶子、例如玻璃瓶或塑料瓶、例如聚乙烯瓶、例如称为securitainer的那些，其具有例如螺旋封闭物，或者是泡罩、例如铝泡罩或条、例如由2片铝箔或条组成的泡罩或者包含箔和铝盖箔的泡罩，或者可以是任意其它适宜的容器。更优选地，所述容器是不透气的容器、例如不透空气的容器。
优选的容器是用铝膜密封的玻璃瓶或塑料瓶、铝-铝泡罩或条或者包含箔和铝盖箔的泡罩。本发明的容器通过在如本文所述的条件下将本发明的药物组合物装入所述容器中而获得。
优选地，与干燥器具联合的容器能够使其中包含命名为形式I-S或形式HT-IV-S的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本发明的药物组合物的平衡相对湿度维持在50％以下、优选在10％至45％达至少6个月、优选至少2年。在优选的实施方案中，容器还封入了相对湿度在50％以下、优选在10％至45％的气体氛围。给容器装配干燥气体氛围、例如干燥空气或干燥氮气可以如本领域已知的那样进行。对于形式IV-S，与干燥器具联合的容器能够使药物组合物的平衡相对湿度维持在40％以下、优选在10％至40％达至少6个月、优选至少2年。在优选的实施方案中，容器还封入了相对湿度在40％以下、优选在10％至40％的气体氛围。
容器和干燥器具的优选联合是含有干燥囊和/或罐的铝箔密封的聚乙烯瓶(PE瓶)或者带有干燥塞的玻璃瓶。
组合物的制备
在包含形式I-S、IV-S或形式HT-IV-S的本发明的药物组合物的制备过程中必须特别注意相对环境湿度和组合物的平衡相对湿度。因此，本发明还涉及制备包含命名为形式I-S、IV-S或形式HT-IV-S的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本发明的药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)将命名为形式I-S或形式HT-IV-S的沙格列汀盐酸盐的结晶形式与一种或多种可药用赋形剂在50％以下、优选在10％至45％的相对湿度下混合，对于形式IV-S，在40％以下、优选在10至40％的相对湿度下混合；
b)任选地，对于形式I-S和HT-IV-S，将步骤a)中获得的混合物在50％以下、优选在10％至45％的相对湿度下制粒，对于形式IV-S，在50％以下、优选在10％至40％的相对湿度下制粒；和
c)对于形式I-S和HT-IV-S，将步骤a)中获得的混合物或步骤b)中获得的颗粒在50％以下、优选在10％至45％的相对湿度下进行进一步加工，对于形式IV-S，在40％以下、优选在10％至40％的相对湿度下进行进一步加工，得到包含命名为形式I-S或形式HT-IV-S或形式IV-S的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本发明的药物组合物。优选地，所得的本发明的药物组合物对于形式I-S和HT-IV-S显示出在50％以下、优选在10％至45％、更优选在15％至30％或20％至45％的平衡相对湿度，对于形式IV-S显示出在40％以下、优选在10至40％、更优选在15至30％的平衡相对湿度。
如上文所述的由步骤a)获得的混合物或由步骤b)获得的颗粒优选被加工成口服剂型如胶囊剂或片剂或者用于口服混悬剂的颗粒或用于口服混悬剂的粉末。
在优选的实施方案中，将包含平衡相对湿度在约50％以下、优选在10％至45％的命名为形式I-S或形式HT-IV-S的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的所得药物组合物装入能够使药物组合物的平衡相对湿度维持在50％以下、优选在10％至45％达至少6个月的容器、例如上文提到的容器中，所述容器可以任选地还包含足以使药物组合物的平衡相对湿度维持在50％以下、优选在10％至45％的干燥器具。
包含命名为形式I-S或形式HT-IV-S的沙格列汀盐酸盐的结晶形式的本发明的药物组合物的正确贮存条件对于维持预期形式的组合物而言是重要的。因此，优选地，对本发明的药物组合物的贮存而言使用能够使气体氛围维持在50％以下、优选在10％至45％的相对湿度下达至少6个月的容器。优选地，使用相对湿度在50％以下、优选在10％至45％的气体氛围来稳定命名为形式I-S或形式HT-IV-S的沙格列汀盐酸盐的结晶形式，对于形式IV-S，使用相对湿度在40％以下、优选在10％至40％的气体氛围。
在将本发明的药物组合物装入本文提到的容器后，优选将所述容器紧密关闭、例如紧密或密封性地封闭，例如以阻止任何气体氛围扩散穿过所述容器的壁和/或封闭物的方式进行。将所述容器紧密封闭和/或关闭的方法是已知的，例如通过诱导封闭将铝膜应用于玻璃或塑料瓶的瓶口和通过应用封闭物如螺旋封闭物来封闭所述瓶子，或者例如按照已知方法、例如类似于已知方法通过加热封闭来封闭包含箔和铝盖箔的泡罩的铝-铝泡罩或条。
在本文所述方法中所用的温度优选是室温，例如是约20℃至约30℃、例如约25℃的温度。
附图简述：
图1:沙格列汀盐酸盐形式I-S的PXRD图
图2:沙格列汀盐酸盐形式I-S的FTIR光谱
图3:沙格列汀盐酸盐形式I-S的DSC
图4:沙格列汀盐酸盐形式HT-S的PXRD图
图5:沙格列汀盐酸盐形式HT-S的FTIR光谱
图6:沙格列汀盐酸盐形式HT-S的DSC
图7:沙格列汀盐酸盐形式HT-IV-S的PXRD图
图8:沙格列汀盐酸盐形式HT-IV-S的FTIR光谱
图9:沙格列汀盐酸盐形式HT-IV-S的DSC
图10:沙格列汀盐酸盐形式IV-S的PXRD图
图11:沙格列汀盐酸盐形式IV-S的TGA
实施例
用装配有θ/θ双测角计(在透射几何学中)、带有聚焦镜的Cu-Kα1,2放射(波长0.15419nm)和固态PIXcel检测器的PANalytical X’Pert PRO衍射计获得了X-射线粉末衍射图(XRPD)。在40kV管电压、40mA管电流下应用0.006°2θ的步长以每步80秒在2°至40°2θ的角范围内、在环境条件下记录了图。2θ值的典型精度在约±0.2°2θ的范围内。因此，在5.0°2θ出现的衍射峰在标准条件下在大多数x-射线衍射计上可以在4.8至5.2°2θ之间出现。
在MKII Golden GateTM单反射金刚石ATR(衰减全反射)池上用分辨率为4cm–1的Bruker Tensor27FTIR光谱仪收集红外光谱(IR)。为了收集光谱，将一刮勺尖粉末形式的样品应用于金刚石表面。然后用蓝宝石砧将样品压到金刚石上，记录光谱。将干净金刚石的光谱用作背景光谱。波数值的典型精度在约±2cm–1的范围内。因此，在1716cm–1出现的红外峰在标准条件下在大多数红外光谱仪上可以在1714至1718cm–1之间出现。
用DSC7(珀金-埃尔默(Perkin-Elmer),Norwalk,CT,美国)、使用Pyris软件进行示差扫描量热法(DSC)。将约4mg样品称重至25μl铝盘中。使用干燥氮气作为清洗气体(清洗：20ml min–1)。当在本文中使用时，通过示差扫描量热法测定的术语“T起始”表示对应于转变前基线与外推的转变前沿的交叉点的温度。
用热重量系统TGA-7、使用用于Windows NT的Pyris软件(珀金-埃尔默,Norwalk,CT,美国)、50μl铂盘、氮气清洗气体(样品清洗：20ml min–1,平衡清洗：40ml min-1)进行热重量分析。
用SPS-11水分吸收分析仪(MD Mess-technik,Ulm,D)记录水分吸收等温线。测定周期在0％相对湿度(RH)开始，以10％增量增加至90％RH以及以5％增量增加至95％RH。将每个增量的平衡条件设定为历经49分钟恒定质量±0.003％。温度为25±0.1℃。
通过应用以下条件进行HPLC分析：
柱           : YMC-Ultra HT Pro C183.0×50.0mm,2μm
洗脱剂A      : 10mM氨基磺酸
洗脱剂B      : 250ml10mM SAS+750ml乙腈
流速         : 0.64ml/min
温度         : 15℃
检测         : UV，在210nm
梯度：
t[min] 0 10 12 12.1 15
％B 0 70 70 0 0
终止时间     ： 15min
样品浓度     ： 约0.5mg/ml
溶剂         ： 洗脱剂A
进样体积        5μl
实施例1
沙格列汀单盐酸盐的无水形式I-S的制备：
将4.58g沙格列汀游离碱半水合物溶于230ml丙酮中。在搅拌下向该溶液中加入2.2ml三甲基氯硅烷。1小时后，将含有胶状沉淀物的混合物蒸发。向固体残余物中加入80ml乙醇，将浆液在开口烧瓶中搅拌约1小时。将产物过滤，用叔丁基甲基醚洗涤，然后在真空烘箱中干燥，得到1.65g沙格列汀单盐酸盐二水合物。通过X-射线衍射、FT-IR和DSC测得了沙格列汀单盐酸盐二水合物的多晶性。
将母液置于-5℃的冰箱中48小时。令人惊奇的是，从母液中已经形成了另外的结晶。将如此获得的结晶沉淀物过滤，用叔丁基甲基醚洗涤，然后在真空烘箱中干燥，将结晶进行分析，发现它是1.22g沙格列汀单盐酸盐。发现从母液中获得的产物是命名为形式I-S的沙格列汀单盐酸盐的新的无水多晶型物。
HPLC测得的纯度：99.7面积％(最大个体杂质0.09％，总杂质0.33％)
沙格列汀单盐酸盐形式I-S的粉末X-射线衍射图显示在图1中。特征XRPD角、d-间距和相对强度显示在表1中。
表1：形式I-S的2θ角、d值和相对强度
角[2θ°] d值[埃] 相对强度[％]
6.72 13.145 100
10.30 8.591 4
11.68 7.577 3
13.52 6.548 12
14.63 6.054 46
15.15 5.846 36
16.60 5.340 32
17.91 4.952 53
18.80 4.721 7
19.19 4.624 7
20.33 4.368 4
21.46 4.141 4
22.17 4.010 5
24.50 3.634 17
27.01 3.301 6
28.16 3.169 12
29.78 3.001 9
30.59 2.922 9
31.33 2.855 9
31.87 2.808 3
34.27 2.616 4
36.25 2.478 5
以上获得的沙格列汀单盐酸盐的结晶形式I-S具有吸收带位于2907、2853、1637、1589、1462、1391、1318、1045、1014和775cm–1(±2cm-1；图2)的衰减全反射IR光谱。
将获得的结晶形式I-S进行差示热分析。如可以从图3(较下的曲线)中看到的那样，结晶形式I-S没有显示出显著的脱水吸热，而仅是在241℃处有峰(T起始230℃；加热速率10℃/分钟,针孔囊)。
测得离子氯为10.7％(理论值10.08％)
使用卡尔-费歇尔仪器测得所得结晶形式I-S的含水量为1.2％w/w。在约50％相对湿度和25℃下，沙格列汀盐酸盐的形式I-S显示出约1.5％的含水量。当于25℃将相对湿度降至约0.5％时，这部分水完全失去。当将沙格列汀盐酸盐与约50％的湿度接触时，该过程是可逆的。
形式I-S在50％以下的相对湿度下是稳定的。在约50％以上的相对湿度下，形式I-S转化为已知的二水合物H2-1。该转化是不可逆的。
实施例2
通过加晶种从乙醇中制备沙格列汀单盐酸盐的无水形式I-S
将2.31g沙格列汀单盐酸盐混悬在62ml乙醇中，将所得的混合物加热回流。将热溶液过滤，然后用实施例1的产物接种。将混合物冷却至25℃，然后放入冰箱中过夜。通过过滤收集白色固体，在真空烘箱中干燥，得到0.78g沙格列汀单盐酸盐形式I-S。
实施例3
沙格列汀单盐酸盐的形式HT-S的制备：
将10mg沙格列汀单盐酸盐二水合物在氮气下以10°K/min加热至180℃。得到形式HT-S。
沙格列汀单盐酸盐形式HT-S的粉末X-射线衍射图显示在图4中。特征XRPD角、d-间距和相对强度显示在表2中。
表2：形式HT-S的2θ角、d值和相对强度
角[2θ°] d值[埃] 相对强度[％]
6.62 13.357 100
7.63 11.591 3
10.11 8.749 7
11.48 7.707 7
12.08 7.326 3
13.27 6.673 14
15.28 5.799 40
16.69 5.313 18
17.60 5.039 35
19.15 4.635 8
19.97 4.446 14
21.32 4.168 9
24.11 3.691 9
以上获得的沙格列汀单盐酸盐的结晶形式HT-S具有吸收带位于2906、2854、1649、1574、1513、1459、1338、1124、1032和851cm–1(±2cm-1；图5)的衰减全反射IR光谱。
将获得的结晶形式HT-S进行差示热分析。如可以从图3(较下的曲线)中看到的那样，结晶形式HT-S没有显示出显著的脱水吸热，而仅是在230℃处有峰(加热速率10℃/分钟,针孔囊)。
根据热重量分析(图6,较上的线)，获得的结晶形式HT-S显示出不高于0.5％w/w的水损失。
实施例4
形式HT-IV-S的制备
步骤1，形式IV-S的制备
将105mg沙格列汀单盐酸盐二水合物形式H2-1溶于11ml正丁醇中。将获得的溶液过滤，通过真空、在约20mbar下使用旋转蒸发仪除去溶剂。向残余物中加入4ml叔戊醇，得到混悬液。将该混悬液搅拌3天，然后通过抽吸分离结晶，将其在干燥器中在约30％相对湿度下保存过夜。
产量：97mg沙格列汀盐酸盐形式IV-S
步骤2，形式HT-IV-S的制备
将结晶产物沙格列汀盐酸盐IV-S在如下条件下干燥：在真空烘箱中于50℃约10小时、在约40℃的真空下、然后在约80℃下5小时，得到结晶形式HT-IV-S。
水(KF)：0.7％
将样品在45-49％相对湿度下贮存12小时。
水(KF)：1.2％
没有观察到结晶形式的改变(FTIR)。
沙格列汀单盐酸盐形式HT-IV-S的粉末X-射线衍射图显示在图7中。特征XRPD角、d-间距和相对强度显示在表3中。
表3：形式HT-IV-S的2θ角、d值和相对强度
角[2θ°] d值[埃] 相对强度[％]
2.56 34.561 100
4.46 19.832 69
5.14 17.191 6
6.82 12.965 74
7.73 11.433 7
8.94 9.889 6
13.69 6.47 15
13.93 6.357 6
14.64 6.05 70
15.1 5.866 23
15.77 5.618 20
15.97 5.551 35
16.6 5.342 6
17.19 5.158 23
18.14 4.89 54
18.88 4.7 17
20.27 4.381 9
26.99 3.304 6
27.67 3.223 5
28.11 3.175 7
28.47 3.135 7
29.53 3.026 13
31.92 2.804 7
以上获得的沙格列汀盐酸盐的结晶形式HT-IV-S具有位于波数3495、2921、1637、1616、1464、1242、1103、1013、940和774(±2cm-1；图8)的吸收带的衰减全反射IR光谱。
将获得的结晶形式HT-IV-S进行差示热分析。如可以从图9中看到的那样，结晶形式HT-IV-s没有显示出显著的脱水吸热，而仅是在240℃处有峰(T起始232℃；加热速率10℃/分钟,针孔囊)。
实施例5
沙格列汀单盐酸盐的形式IV-S的制备
将105mg沙格列汀单盐酸盐二水合物形式H2-1溶于11ml正丁醇中。将获得的溶液过滤，通过真空、在约20mbar下使用旋转蒸发仪除去溶剂。向残余物中加入4ml叔戊醇，得到混悬液。将该混悬液搅拌3天，然后通过抽吸分离结晶，将其在干燥器中在约30％相对湿度下保存过夜。
产量:97mg
沙格列汀单盐酸盐形式IV-S的粉末X-射线衍射图显示在图10中。特征XRPD角、d-间距和相对强度显示在表4中。
表4：形式IV-S的2θ角、d-值和相对强度
将获得的结晶形式IV-S进行热重量分析。如可以从图11中看到的那样，结晶形式IV-S从开始直至100℃显示出约12.8％的质量损失。该质量损失对应于2.86mol水。
水分吸收分析显示，在40％相对湿度和25℃下含水量为13.1％，其对应于2.94mol水。水分吸收分析显示，在0％相对湿度下含水量为12.8％，其对应于2.86％相对湿度。该过程是可逆的。
在40％以上的相对湿度下，形式IV-S不可逆地转化为已知的形式二水合物H2-1。

Claims (11)

1.含水量不高于1.5％w/w的沙格列汀盐酸盐的无水结晶形式。
2.根据权利要求1的沙格列汀盐酸盐，具有下式：
3.根据权利要求1和2中至少一项的沙格列汀盐酸盐的结晶形式HT-S，以包含位于6.6±0.2、13.3±0.2和17.6±0.2度的2θ的峰、特别是还包含位于11.5±0.2和16.7±0.2度的2θ的峰的x-射线粉末衍射图和/或以包含位于波数2906、2854、1649、1574、1513、1459、1338、1124、1032和851+/-2cm-1的峰的红外光谱来表征。
4.根据权利要求1和2中至少一项的沙格列汀盐酸盐的结晶形式HT-IV-S，以包含位于2.6、4.5、6.8、14.6和18.1±0.2度的2θ的峰、特别是还包含位于2.6±0.2和6.8±0.2度的2θ的峰的x-射线粉末衍射图和/或以包含位于波数3495、2921、1637、1616、1464、1242、1103、1013、940和774+/-2cm-1的峰的红外光谱来表征。
5.根据权利要求1和2中至少一项的沙格列汀盐酸盐的结晶形式IV-S，以包含位于2.4、4.1、4.7、6.3和15.6±0.2度的2θ的峰的x-射线粉末衍射图来表征。
6.包含有效量的权利要求1至5任一项的沙格列汀的结晶形式的药物组合物，优选用于治疗糖尿病和/或相关疾病。
7.制备权利要求3的结晶沙格列汀盐酸盐形式HT-S的方法，该方法包括将沙格列汀盐酸盐的已知结晶形式H2-1、H1.25-2或H.75-3加热至约160℃至180℃和分离形式HT-S的步骤。
8.单独或与一种或多种类型的抗糖尿病剂和/或一种或多种其它类型的治疗剂组合的根据权利要求1至5任一项的结晶沙格列汀盐酸盐在制备药剂中的用途，它们可以在同一剂型中、在单独剂型中口服施用或通过注射施用。
9.包含权利要求1至5任一项的结晶沙格列汀盐酸盐的药物组合物，其中组合物的平衡相对湿度在50％以下。
10.权利要求9的药物组合物，其中组合物的平衡相对湿度为10％至40％。
11.权利要求5的沙格列汀盐酸盐形式IV-S在制备权利要求4的沙格列汀盐酸盐形式HT-IV-S中的用途。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0487425A (ja) * 1990-07-31 1992-03-19 Fujitsu Ltd 回線切り替え装置
ES2548386T3 (es) * 2009-04-09 2015-10-16 Sandoz Ag Formas cristalinas de saxagliptina
ES2546866T3 (es) 2009-12-16 2015-09-29 Hetero Research Foundation Polimorfos de darunavir
CA2799762C (en) 2010-05-20 2018-03-06 Hetero Research Foundation Crystalline hydrochloride salt of darunavir
EP2608788A1 (en) 2010-10-04 2013-07-03 Assia Chemical Industries Ltd. Polymorphs of saxagliptin hydrochloride and processes for preparing them
WO2013036213A1 (en) 2011-09-07 2013-03-14 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dpp-iv inhibitor formulations
EP2578208B1 (en) 2011-10-06 2014-05-21 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. DPP-IV inhibitor solid dosage formulations
WO2013136343A1 (en) 2012-03-12 2013-09-19 Mylan Laboratories Ltd. Amorphous saxagliptin hydrochloride
EP2841419A1 (en) * 2012-04-25 2015-03-04 Enantia, S.L. Crystalline forms of saxagliptin
AU2013264925B2 (en) 2012-05-24 2017-08-17 Apotex Inc. Salts of saxagliptin with organic acids
EP2867206A2 (en) 2012-07-02 2015-05-06 Ranbaxy Laboratories Limited Saxagliptin salts
WO2015067223A1 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Zentiva, K., S. L-tartrate salt of (1s,3s,5s)-2-[(2s)-2-amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl) acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile and process for preparation thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004052850A2 (en) * 2002-12-09 2004-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds producing dipeptidyl peptidase iv inhibitors and intermediates thereof
CN1213028C (zh) * 2000-03-10 2005-08-03 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 基于环丙基稠合的吡咯烷二肽基肽酶iv抑制剂、它们的制备方法及用途
WO2008131149A2 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Crystal forms of saxagliptin and processes for preparing same

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6032616B2 (ja) * 1976-08-24 1985-07-29 アレクサンダ− ガラツト 高い貯蔵安定性の無水アセチルサリチル酸ナトリウム
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
TWI354569B (en) * 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
AU2005264065A1 (en) * 2004-07-16 2006-01-26 Warner-Lambert Company Llc Hair growth promoting agents
US20060035954A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-16 Sharma Padam N Ammonolysis process for the preparation of intermediates for DPP IV inhibitors
ES2548386T3 (es) * 2009-04-09 2015-10-16 Sandoz Ag Formas cristalinas de saxagliptina

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1213028C (zh) * 2000-03-10 2005-08-03 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 基于环丙基稠合的吡咯烷二肽基肽酶iv抑制剂、它们的制备方法及用途
WO2004052850A2 (en) * 2002-12-09 2004-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds producing dipeptidyl peptidase iv inhibitors and intermediates thereof
WO2008131149A2 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Crystal forms of saxagliptin and processes for preparing same

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