CN103524559A - 多取代4-甲氨基苯甲脒的酯衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供具有通式(Ⅰ)结构的一类新的多取代4-甲氨基苯甲脒的酯衍生物，式中A1、A2、A3、A4同说明书中的定义，或其医药上可接受的盐。该类化合物具有抗凝血作用，可用于制备预防和治疗血栓栓塞性疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及一类新的多取代4-甲氨基苯甲脒的酯衍生物及其作为药物的用途，属于化学制药领域。
背景技术
血栓症（如急性心肌梗塞(acute myocardial infarction，AMI)、静脉血栓塞等）是一类严重危及人类健康及生命的心血管疾病。以凝血酶为靶点，用凝血酶抑制剂来抑制血栓的生成的抗栓疗法即是临床治疗血栓的方法之一。
血液凝结是既参与止血（即防止血液从损坏的血管损失）又参与血栓形成（即血管中血块的形成，有时导致血管阻塞）的关键过程。凝血是一复杂系列的酶反应的结果，该系列反应的最终步骤之一是酶原凝血酶原转化成活性酶凝血酶。
已知凝血酶在凝血中起主要作用。它激活血小板，导致血小板聚集，将纤维蛋白原转化成纤维蛋白单体，所述纤维蛋白单体自发聚合成纤维蛋白聚合物，并激活ⅩⅢ因子，所述ⅩⅢ因子反过来使所述聚合物交联形成不可溶的纤维蛋白。此外，凝血酶激活Ⅴ因子、Ⅷ因子和Ⅺ因子，导致从凝血酶原“正反馈”产生凝血酶。凝血酶抑制剂具有抗血栓形成作用（N.Engl.J.Med.349,1713-1721(2003);Lancet362,789-797(2003);Cerebrovasc.Dis.21,279-293(2006)）。
抗血凝药物通过影响血凝级联反应阻止血液凝集，临床上主要用于预防血栓形成高危人群发展血栓栓塞相关疾病，特别是预防经历主要整形术后患者的静脉血栓栓塞事件以及减少心房纤维性颤动患者的中风风险。抗血凝药物50多年来一直主要由华法林和肝素类物质组成，但华法林存在严重、甚至致死性的出血风险，同时药动学性质的个体差异很大并易受到食物的影响，药物-药物相互作用又十分复杂，实际中难以正确或适宜剂量用药，须频繁进行凝血功能监测；肝素类物质则因需注射给药，故通常仅用于住院患者或短期预防静脉血栓栓塞。因此，临床需要有新的更安全、且用药更简便的口服抗血凝药物。现在临床开发中的口服抗血凝药物主要包括直接凝血酶抑制剂、Ⅹa因子抑制剂、Ⅸ因子抑制剂、组织因子抑制剂和新型维生素K拮抗剂等。其中口服直接凝血酶抑制剂达比加群酯和口服Xa因子抑制剂利伐沙班已经临床试验证实，它们能够替代华法林成为预防非瓣膜性心房纤维性颤动患者中风和全身栓塞及替代依诺肝素钠成为预防主要整形术后患者静脉血栓栓塞事件的首选用药，但达比加群酯的生物利用度较低，仅为3~7%，因此用药剂量大，胃肠道副反应较大；利伐沙班由于其药理学作用方式，可能会引起一些组织或器官的隐性或显性出血风险升高，可能导致出血后贫血；阿斯利康公司开发的抗凝血药美拉加群（melagatran）也因上市后出现了严重肝损伤不良反应报告而撤市。因此，目前临床上仍需要新的副作用小、安全性高、疗效好的的口服抗血凝药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供了通式为(Ⅰ)的一类新的多取代4-甲氨基苯甲脒的酯衍生物及其在制备制备预防和治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
式中
A1为带一脂肪酸侧链R的甘油磷脂酰胆碱基团，即：
其中R为H或C1-C22烷/烯烃基羰基；
A2为苯基，吡啶-2-基，环己烷基，哌啶-2-基；
A3为下式的双环杂环
X是碳或氮原子，Y是氧或硫原子，或含甲基取代的氮原子。
A4是氢原子，C1-C18烷基，苯基-C1-C3烷基，二甲氨基-C1-C9烷基，环戊烷-C1-C3烷基，环己烷-C1-C3烷基，吡咯烷-C1-C3烷基，吡咯-C1-C3烷基，吡啶-C1-C3烷基，哌啶-C1-C3烷基，哌嗪-C1-C3烷基，嘧啶-C1-C3烷基；
或其医学上可接受的盐。
根据通式(Ⅰ)，当A1通过其甘油基C-3上的-OH与母核侧链的羧酸基团成酯时，它们是具有如下通式(Ⅰa)的化合物：
当A1通过其甘油基C-2上的-OH与母核侧链的羧酸基团成酯时，它们是具有如下通式(Ⅰb)的化合物：
进一步地，A2为吡啶-2-基时，A3中的X是氮原子，Y是含甲基取代的氮原子；
进一步地，R为-（CH2）mCH3，其中m=1-22，A2为-（CH2）nCH3，其中的n=1-7；
R为-（CH2）mCH3及A2为-（CH2）nCH3时，优选的是，m=12-16，n=1-7；
R为-（CH2）mCH3及A2为-（CH2）nCH3时，进一步优选的是，m=12-16，n=3-5；
R为-（CH2）mCH3及A2为-（CH2）nCH3时，更进一步优选的是，m=14-16，n=3-5。
更进一步地，这些化合物是：
1）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-羟基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基丙酸-甘油磷酰胆碱-3-基-酯
2）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正戊烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-2-（正十七烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯
3）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正丁烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-2-（正十七烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯
4）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正己烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-2-（正十七烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯
5）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正戊烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-2-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯
6）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正丁烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-2-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯
7）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正己烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-2-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯
8）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正戊烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-2-（正十八烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯
9）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正丁烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-2-（正十八烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯
10）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正己烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-2-（正十八烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯
11）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-羟基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-甘油磷酰胆碱-2-基-酯
12）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正戊烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-3-（正十七烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯
13）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正丁烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-3-（正十七烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯
14）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正己烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-3-（正十七烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯
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16）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正丁烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-3-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯
17）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正己烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-3-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯
18）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正戊烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-3-（正十八烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯
19）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正丁烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-3-（正十八烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯
20）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正己烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-3-（正十八烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯
21）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正己烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-苯基)酰胺基-丙酸-3-（正十八烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯
22）3-{2-[N-（4-(N-丁氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸}-(N-苯基)酰胺基-丙酸-2-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯
23）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-苯丙氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-苯基)酰胺基-丙酸-2-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯
24）3-{1-甲基-2-[N-（4-（N-(9-二甲基氨基正壬烷氧基)羰基）脒基苯基）-氨基甲基]-吲哚-5-基-羧酸}-(N-苯基)酰胺基-丙酸-2-（甲基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯
25）3-{1-甲基-2-[N-（4-（N-(3-环己烷基丙基氧基)羰基）脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-环己烷基)酰胺基-丙酸-2-（反-13-二十二碳烯基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯
26）3-{1-甲基-2-[N-（4-（(2-吡咯基)-甲氧基羰基）脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-哌啶基)酰胺基-丙酸-甘油磷酰胆碱-3-基-酯
27）3-{1-甲基-2-[N-（4-（(2-吡咯基)-甲氧基羰基）脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-哌啶基)酰胺基-丙酸-甘油磷酰胆碱-2-基-酯
28）3-{2-[N-（4-（N-（2-(2-哌啶基)乙氧基羰基））脒基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-3-（正二十二烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯
或其医药上可接受的盐。
本发明还提供上述所有各类化合物的制备方法：
a.通式Ⅰ中苯甲脒基单元，通过含取代基的苯甲腈单元经HCl处理后在NH3或碳酸铵作用下而合成，或先通过苯甲腈单元与硫化氢反应得到硫代本甲酰胺，然后依次与甲基碘、醋酸铵作用而合成；
b.通式Ⅰ中双环杂环A3，当X为N原子、Y为甲基取代的N原子时，通过邻-甲氨基-苯胺单元与羧基单元，在1-羟基苯并三唑（HOBT）和1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDCI）作用下，或在N,N'-羰基二咪唑作用下，发生关环反应而合成；当X为N原子、Y为硫原子时，通过邻-氟苯-（酰基）胺单元在劳森试剂（Lawesson's reagent）作用下发生关环反应而合成；当当X为C原子、Y为甲基取代的N原子时，先通过苯胺单元与甲基丙硫酮、叔丁基次氯酸酯在二氯甲烷中反应而成吲哚环，然后与对-甲苯磺酸甲酯在碳酸钾作用下反应得到N-甲基化吲哚；
c.通式Ⅰ中，脒基中亚胺基N上的甲酸多元酯取代基，由相应的氯甲酸多元酯参与反应来提供，氯甲酸多元酯与苯甲脒单元反应，得到脒基上多种取代的苯甲脒的甲酸酯衍生物（此处“多元”亦即通式I中不同的A4取代基）；
d.通式Ⅰ中，A2基团的引入，通过3-（A2基氨基）丙酸乙酯（由A2取代的氨与丙烯酸乙酯反应而制得）与4-甲氨基-3-硝基-苯甲酰氯在三乙胺中反应而实现（产物中苯环上的硝基通过钯/碳(Pd/C)还原为氨基，参与后续形成双环杂环的合成步骤），或通过3-（A2基氨基）丙酸乙酯与5位为羧基取代的双环杂环A3单元发生缩合反应（脱去一分子H2O）来实现（产物先后与BBr3、4-氨基苯甲腈反应，得到其结构含A2、A3和苯甲腈单元的中间体分子）；
e.通式Ⅰ中，A1基团的引入，通过该通式中A1右方部分的分子的羧基与带一脂肪酸侧链的甘油磷脂酰胆碱的羟基成酯来实现。
进一步地，本发明所提供的一类新的多取代4-甲氨基苯甲脒的酯衍生物具有抑制凝血酶的生物活性，有较强的抗凝血作用，可用于制备预防和治疗血栓栓塞性疾病的药物。
更进一步地，本发明还提供了一种预防和治疗血栓栓塞性疾病的药物组合物，它是由通式(Ⅰ)所述的化合物中的任意一种，或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料或载体制成的药剂。
同时，本发明还给出了一种磷脂复合物油性制剂，它是由磷脂和通式Ⅰ中A1为C1-C3烷基（A2、A3、A4仍为权利要求1所定义的基团）时所代表的化合物或其医药上可接受盐形成的磷脂复合物溶于油相中而制成的制剂，将该制剂用软胶囊囊材包裹可制成软胶囊，或向其中加入吸附型材料可制成经胃肠道、口腔黏膜、直肠或皮肤途径给药的制剂。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述发明内容做进一步详细说明，但不应理解为本发明的发明内容仅限于以下实施例，凡基于本发明上述内容所做出的发明均属于本发明的范围。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明作进一步描述，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，并不限制本发明。
实施例1
3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正戊烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-2-（正十七烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯（化合物1）的合成制备
（1）3-（N-2-吡啶基氨基）-丙酸乙酯的合成
氮气保护下，向2-氨基吡啶（22.5g，0.25mol）中加入丙烯酸乙酯（27.5g，0.275mol），在高于100℃下搅拌回流24h，滤去析出物，残余浓缩后用硅胶柱柱纯化得白色固体3-（N-2-吡啶基氨基）-丙酸乙酯（34.9g，收率72%）。质谱（ESI-MS）：195.1(M+H)+，217.3（M+Na）+；C10H14N2O2（194）。
（2）4-腈基苯胺基-乙酸的合成
在4-腈基苯胺（6.0g，0.05mol）与1-氯乙酸（10g，0.11mol）中加水150ml，加热回流直至有大量黄色固体析出为止，室温下过滤，分别以水、无水乙醇、无水乙醚淋洗，即得黄色固体4-腈基苯胺基-乙酸（6.4g，收率73%）。质谱（ESI-MS）：177.3(M+H)+，199.2（M+Na）+；C9H8N2O2（176）。
（3）4-甲氨基-3-硝基-苯甲酸的合成
在3-硝基-4-氯苯甲酸（25g，0.124mol）中加入25%-30%的甲胺水溶液150mL，使体系在高于100℃下反应5-6h。减压浓缩后加入冰乙酸将pH调至4-5。静置过夜，析出大量黄色固体，滤去溶液，将析出物以95%乙醇重结晶至少两次，得到黄色固体4-氨甲基-3-硝基-苯甲酸（18.5g，收率76%）。质谱（ESI-MS）：197.2(M+H)+，219.4（M+Na）+；C8H8N2O4（196）。
（4）4-甲氨基-3-硝基-苯甲酰氯的合成
将4-甲氨基-3-硝基-苯甲酸（11.6g，0.059mol）溶于150mol二氯亚砜中，回流1.5h，减压浓缩后加50-60ml CH2Cl2，使其完全溶解，即得4-甲氨基-3-硝基-苯甲酰氯的CH2Cl2溶液。质谱（ESI-MS）：215.3(M+H)+；C8H7ClN2O3（214）。
（5）3-（2-硝基-1-甲氨基-苯-4-基）-羧酸-（N-2-吡啶基）-酰胺基丙酸乙酯的合成
将3-（N-2-吡啶基氨基）-丙酸乙酯（9.7g，0.05mol）溶于30mlCH2Cl2和30ml三乙胺中，室温下缓慢加入4-甲氨基-3-硝基-苯甲酰氯的CH2Cl2溶液。使混合体系在室温下反应12h，滤去析出物，滤液浓缩后用硅胶柱柱纯化得黄色油状液体3-（2-硝基-1-甲氨基-苯-4-基）-羧酸-（N-2-吡啶基）酰胺基-丙酸乙酯（15.4g，收率83%）。质谱（ESI-MS）：373.1(M+H)+，395.2（M+Na）+；C18H20N4O5（372）。
（6）3-（1-甲氨基-2-氨基-苯-4-基）-羧酸-（N-2-吡啶基）酰胺基-丙酸乙酯的合成
将3-（2-硝基-1-甲氨基-苯-4-基）-羧酸-（N-2-吡啶基）酰胺基-丙酸乙酯（10.0g，0.027mol）溶于120ml无水乙醇中，加入1.0g 10%Pd/C，于30atm.下连续反应20h，过滤，浓缩后得3-（1-甲氨基-2-氨基-苯-4-基）-羧酸-（N-2-吡啶基）酰胺基-丙酸乙酯（7.8g，收率85%）。质谱（ESI-MS）：343.4(M+H)+，365.3（M+Na）+；C18H22N4O3（342）。
（7）3-（1-甲基-2-（4-腈基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-2-吡啶基）酰胺基）丙酸乙酯的合成
将4-腈基苯胺基-乙酸（2.32g，13.2mmol）溶于80ml DMF中，加入1-羟基苯并三唑（HOBT）（1.96g，14.5mmol），于0℃以下加入1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDCI）（2.77g，14.5mmol）搅拌45min，缓慢升至室温，加入3-（1-甲氨基-2-氨基-苯-4-基）-羧酸-（N-2-吡啶基）酰胺基丙酸乙酯（5.0g，14.5mmol）。室温下反应过夜，浓缩，以大量乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗三次，经Na2SO4干燥后，浓缩，粗产品在60ml乙酸中回流1.5h，浓缩后，加1.5N氨水碱化，用乙酸乙酯萃取三次（60mL×3），有机相以饱和食盐水洗一次，经Na2SO4干燥后，浓缩，粗产品用硅胶逐层系纯化，得到无定形固体3-（1-甲基-2-（4-腈基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-2-吡啶基）酰胺基）丙酸乙酯（6.4g，收率83%）。质谱（ESI-MS）：482.1(M+H)+，505.4（M+Na）+；C27H26N6O3（482）。
（8）3-（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-2-吡啶基）酰胺基）丙酸乙酯的合成
将3-（1-甲基-2-（4-腈基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-2-吡啶基）酰胺基）丙酸乙酯（11.1g，23mmol）溶于200ml无水乙醇中，通入干燥的HCl气体直至饱和，室温下搅拌12h。减压浓缩后加入200ml饱和NH3的无水乙醇，室温下反应5h，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到无定形固体3-（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-2-吡啶基）酰胺基）丙酸乙酯（9.3g，收率81%）。质谱（ESI-MS）：500.2(M+H)+，522.3（M+Na）+；C27H29N7O3（499）。
（9）3-（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-2-吡啶基）酰胺基）丙酸的合成
将3-（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-2-吡啶基）酰胺基）丙酸乙酯（8.0g，16mmol）溶于160ml无水乙醇80ml H2O中，加入氢氧化钠（1.92g，48mmol），室温下搅拌3h。以400ml水稀释，加适量乙酸中和后，静置，有大量白色沉淀析出，滤去溶液，依次用水、无水乙醇、无水乙醚淋洗，干燥后即得到白色固体3-（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-2-吡啶基）酰胺基）丙酸（6.3g，收率84%）。质谱（ESI-MS）：472.1(M+H)+，494.2（M+Na）+；C25H25N7O3（471）。
（10）3-（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸）-（N-2-吡啶基）酰胺基-丙酸-2-（正十七烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯的合成
向干燥的100mL圆底烧瓶中加入二氯甲烷30～40ml、3-（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-2-吡啶基）酰胺基）丙酸5.0g、2-（正十七烷基羰基氧基）-甘油磷酰胆碱5.6g、二环己基碳二亚胺（DCC）2.1g、4-N,N-二甲胺基吡啶（DMAP）70mg，室温下搅拌3h(TLC检测终点)，反应完全后抽滤，滤液用3×20mL20％的碳酸钠溶液洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗至中性，经无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂，得黄色固体，用95％乙醇重结晶，得到白色固体3-（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸）-（N-2-吡啶基）酰胺基-丙酸-2-（正十七烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯7.6g，产率73.4％。质谱（ESI-MS）：977.4(M+H)+，999.5（M+Na）+；C51H77N8O9P（976）。
（11）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正戊烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-2-（正十七烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯（化合物1）的合成
将3-（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸）-（N-2-吡啶基）酰胺基-丙酸-2-（正十七烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯（9.8g，10mmol）溶于250ml THF和50ml H2O中，加入氢氧化钾（2.1g，15mmol），室温下搅拌15min。缓慢加入氯甲酸正戊酯（1.81g，11mmol）继续搅拌2h。浓缩，乙酸乙酯萃取三次（20ml×3），经Na2SO4干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到白色固体终产物3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正戊烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-2-（正十七烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯（化合物1，8.3g，收率76%）。质谱（ESI-MS）：1091.4(M+H)+，1113.6（M+Na）+；C51H77N8O9P（1090）。高分辨质谱（HR-ESI-MS）：1113.6249（M+Na）+，计算值：1113.6233）。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：0.88(m,6H),1.27~1.33(m,32H),1.58(m,2H),1.67(m,2H),2.25(t,J=7.6Hz,2H),2.68(t,J=14.5Hz,2H),3.37(s,9H),3.61(t,J=14.2Hz,2H),3.77(s,3H),3.95(m,2H),4.22(t,J=14.5Hz,2H),4.59(d,J=5.5Hz,2H),4.30(m,2H),4.50(m,4H),5.20(m,1H),6.76(d,J=9.0Hz,2H),6.88(d,J=7.5Hz,1H),6.97(s,1H),7.10~7.13(m,1H),7.15(dd,J1=8.5Hz,J2=1.5Hz,1H),7.40(d,J=8.5Hz,1H),7.47(d,J=1.5Hz,1H),7.54(td,J1=10.5Hz,J2=2.0Hz,1H),7.80(d,J=8.5Hz,2H),8.39(dq,J1=5.0Hz,J2=1.7Hz,1H),8.90(br s,2H)。
实施例2
3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正己烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-苯基)酰胺基-丙酸-3-（正十八烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯（化合物2）的合成制备
（1）3-（N-苯基氨基）-丙酸乙酯的合成
氮气保护下，向苯胺（23.3g，0.25mol）中加入丙烯酸乙酯（27.5g，0.275mol），加入10ml无水乙醇和10ml三乙胺，在高于100℃下搅拌回流24h，滤去析出物，残余浓缩后用硅胶柱柱纯化得浅红色固体3-（N-苯基氨基）-丙酸乙酯（36.7g，收率76%）。质谱（ESI-MS）：194.1(M+H)+，216.3（M+Na）+；C11H15NO2（193）。
（2）3-（2-硝基-1-甲氨基-苯-4-基）-羧酸-（N-苯基）酰胺基丙酸乙酯的合成
将3-（N-苯基氨基）-丙酸乙酯（9.7g，0.05mol）溶于30mlCH2Cl2和30ml三乙胺中，室温下缓慢加入4-甲氨基-3-硝基-苯甲酰氯的CH2Cl2溶液。使混合体系在室温下反应12h，滤去析出物，滤液浓缩后用硅胶柱柱纯化得黄色油状液体3-（2-硝基-1-甲氨基-苯-4-基）-羧酸-（N-苯基）酰胺基-丙酸乙酯（15.4g，收率83%）。质谱（ESI-MS）：372.2(M+H)+，394.3（M+Na）+；C19H21N3O5（371）。
（3）3-（1-甲氨基-2-氨基-苯-4-基）-羧酸-（N-2-吡啶基）酰胺基-丙酸乙酯的合成
将3-（2-硝基-1-甲氨基-苯-4-基）-羧酸-（N-苯基）-酰胺基丙酸乙酯（10.0g，0.027mol）溶于120ml无水乙醇中，加入1.0g 10%Pd/C，于30atm.下连续反应20h，过滤，浓缩后得3-（1-甲氨基-2-氨基-苯-4-基）-羧酸-（N-苯基）酰胺基-丙酸乙酯（8.0g，收率87%）。质谱（ESI-MS）：342.2(M+H)+，364.2（M+Na）+；C19H23N3O3（341）。
（4）3-（1-甲基-2-（4-腈基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-苯基）酰胺基）丙酸乙酯的合成
将4-腈基苯胺基-乙酸（2.32g，13.2mmol）溶于80ml DMF中，加入1-羟基苯并三唑（HOBT）（1.96g，14.5mmol），于-20℃下加入1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDCI）（2.77g，14.5mmol）搅拌45min，缓慢升至室温，加入3-（1-甲氨基-2-氨基-苯-4-基）-羧酸-（N-苯基）-酰胺基丙酸乙酯（5.0g，14.5mmol）。室温下反应过夜，浓缩，以大量乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗三次，经Na2SO4干燥后，浓缩，粗产品在60ml乙酸中回流1.5h，浓缩后，加1.5N氨水碱化，用乙酸乙酯萃取三次（60mL×3），有机相以饱和食盐水洗一次，经Na2SO4干燥后，浓缩，粗产品用硅胶逐层系纯化，得到无定形固体3-（1-甲基-2-（4-腈基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-苯基）-酰胺基）丙酸乙酯（5.1g，收率81%）。质谱（ESI-MS）：482.2(M+H)+，504.2（M+Na）+；C28H27N5O3（481）。
（5）3-（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-苯基）酰胺基）丙酸乙酯的合成
将3-（1-甲基-2-（4-腈基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-苯基）酰胺基）丙酸（11.0g，23mmol）溶于200ml无水乙醇中，通入干燥的HCl气体直至饱和，室温下搅拌12h。减压浓缩后加入200ml饱和NH3的无水乙醇，室温下反应5h，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到无定形固体3-（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-苯基）酰胺基）丙酸（8.9g，收率78%）。质谱（ESI-MS）：499.1(M+H)+，521.2（M+Na）+；C28H30N6O3（498）。
（6）3-（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-苯基）酰胺基）丙酸的合成
将3-（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-苯基）酰胺基）丙酸乙酯（8.0g，16mmol）溶于160ml无水乙醇80ml H2O中，加入氢氧化钠（1.92g，48mmol），室温下搅拌3h。以400ml水稀释，加适量乙酸中和后，静置，有大量白色沉淀析出，滤去溶液，依次用水、无水乙醇、无水乙醚淋洗，干燥后即得到白色固体3-（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-苯基）酰胺基）丙酸（6.0g，收率80%）。质谱（ESI-MS）：471.2(M+H)+，493.3（M+Na）+；C26H26N6O3（470）。
（7）3-（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸）-（N-苯基）酰胺基-丙酸-3-（正十八烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯的合成
向干燥的100mL圆底烧瓶中加入二氯甲烷30～40ml、3-（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-苯基）酰胺基）丙酸5.0g、2-（正十八烷基羰基氧基）-甘油磷酰胆碱5.6g、二环己基碳二亚胺（DCC）2.1g、4-N,N-二甲胺基吡啶（DMAP）70mg，室温下搅拌3h(TLC检测终点)，反应完全后抽滤，滤液用3×20mL20％的碳酸钠溶液洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗至中性，经无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂，得黄色固体，用95％乙醇重结晶，得到白色固体3-（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸）-（N-苯基）酰胺基-丙酸-3-（正十八烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯7.6g，收率72.9％。质谱（ESI-MS）：990.6(M+H)+，1012.7（M+Na）+；C53H80N7O9P（989）。
（8）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正己烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-苯基)酰胺基-丙酸-3-（正十八烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯的合成
将3-（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸）-（N-苯基）酰胺基-丙酸-3-（正十八烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯（9.8g，10mmol）溶于250ml THF和50ml H2O中，加入氢氧化钾（2.1g，15mmol），室温下搅拌15min。缓慢加入氯甲酸正己酯（1.81g，11mmol）继续搅拌2h。浓缩，乙酸乙酯萃取三次（20ml×3），经Na2SO4干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到白色固体终产物3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正己烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-苯基)酰胺基-丙酸-3-（正十八烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯（化合物2，8.2g，收率73%）。质谱（ESI-MS）：1118.7(M+H)+，1140.6（M+Na）+；C60H92N7O11P（1117）。高分辨质谱（HR-ESI-MS）：1140.6530（M+Na）+，计算值：1140.6572）。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：0.90(m,6H),1.25~1.34(m,36H),1.58(m,2H),1.67(m,2H),2.26(t,J=7.6Hz,2H),2.70(t,J=14.5Hz,2H),3.38(s,9H),3.62(t,J=14.2Hz,2H),3.78(s,3H),3.97(m,2H),4.23(t,J=14.5Hz,2H),4.61(d,J=5.5Hz,2H),4.32(m,2H),4.52(m,4H),5.22(m,1H),6.76(d,J=9.2Hz,2H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),6.92(s,1H),7.12(t,J=7.2Hz,1H),7.24(t,J=7.2Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=1.5Hz,1H),7.64(d,J=7.2Hz,2H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),8.93(br s,2H)。
实施例3
3-{2-[N-（4-(N-丁氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-(N-苯基)}-酰胺基-丙酸-2-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯（化合物3）的合成制备
（1）4-氟-3-甲氧基乙酰氨基-苯甲酸乙酯的合成
将17.4g（94.9mmol）3-氨基-4-氟-苯甲酸乙酯（参考L.S.Fosdick,A.F.Dodds,J.AmerChem.Soc.65,2305(1943)）和9.67ml（11.47g,105.4mmol）甲氧基乙酰氯再310ml氯苯中的溶液于50℃搅拌2小时，然后回流30分钟。减压浓缩蒸干，硅胶柱层析纯化（二氯甲烷/乙醇=100:1），得油状产物3-氨基-4-氟-苯甲酸乙酯，几天后固化为固体（20.1g，收率83%）。Rf值：0.38（硅胶：二氯甲烷/乙醇=19:1）。质谱（ESI-MS）：256.1(M+H)+，278.1（M+Na）+；C12H14FNO4（255）。
（2）2-甲氧基甲基-苯并噻唑-5-羧酸乙基酯的合成
将18.6g（72.5mmol）4-氟-3-甲氧基乙酰氨基-苯甲酸乙酯和13.0g（32.2mmol）劳森试剂（Lawesson's reagent）在90ml甲苯内回流6小时，再和6.2g劳森试剂混合，再加热至120℃6小时。待溶剂换成二甲苯后，再将该混合物在加压反应器内在180℃下加热8小时。然后减压浓缩去除溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化（醋酸乙酯/石油醚=5:95），得黄色晶体2-甲氧基甲基-苯并噻唑-5-羧酸乙基酯（13.6g，收率75%）。Rf值：0.55（硅胶：醋酸乙酯/石油醚=3:7）。质谱（ESI-MS）：252.1(M+H)+，274.1（M+Na）+；C12H13NO3S（251）。
（3）2-甲氧基甲基-苯并噻唑-5-羧酸的合成
将13.0g（51.8mmol）2-甲氧基甲基-苯并噻唑-5-羧酸乙酯和100ml2N氢氧化钠溶液的混合物于室温下搅拌加入370ml乙醇中，继续搅拌1小时。减压浓缩得粗产物，溶于125ml水中，用310ml二乙醚洗，水相用浓盐酸酸化，同时以冰冷却。抽滤、水洗、干燥，得米红色固体产物2-甲氧基甲基-苯并噻唑-5-羧酸（9.1g，收率79%）。Rf值：0.12（硅胶：二氯甲烷/乙醇=29:1）。质谱（ESI-MS）：224.0(M+H)+，246.0（M+Na）+；C10H9NO3S（223）。
（4）2-甲氧基甲基-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-（2-乙氧基羰基乙基）-酰胺的合成
将10.0g（44.6mmol）2-甲氧基甲基-苯并噻唑-5-羧酸在370ml二氯甲烷中的悬浮液和10ml（136.4mmol）硫酰氯混合并回流1小时。20分钟后固体溶解。减压蒸馏除去溶剂得粗产物，用二氯甲烷溶解后蒸干，再溶解、蒸干一次，溶于310ml四氢呋喃中，滴加到由8.7g（44.6mmol）N-（2-乙氧基羰基乙基）苯胺、18.6ml（130.2mmol）三乙胺和310ml四氢呋喃组成的混合溶液中，于室温搅拌过夜。减压蒸干后溶于30ml二氯甲烷内，该溶液用水洗，用硫酸钠干燥。减压浓缩后用硅胶柱层析纯化（梯度洗脱，二氯甲烷/乙醇=98.5:1.5至80:20），得棕色油状产物2-甲氧基甲基-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-（2-乙氧基羰基乙基）-酰胺（12.8g，收率72%）。Rf值：0.40（硅胶：醋酸乙酯/石油醚=1:1）。质谱（ESI-MS）：399.1(M+H)+，437.1（M+K）+；C21H22N2O4S（398）。
（5）2-[N-（4-腈基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-（2-乙氧基羰基乙基）-酰胺的合成
将12.7g（31.9mmol）2-甲氧基甲基-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-（2-乙氧基羰基乙基）酰胺溶于35.3ml（35.3mmol）1M的三溴化硼的二氯甲烷溶液，再溶于370ml二氯甲烷中，室温下搅拌16小时。然后用40ml饱和碳酸氢钠溶液洗，有机相用硫酸钠干燥，蒸干得中间体2-溴甲基-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-（2-乙氧基羰基乙基）-酰胺（14.9g）。将该中间体溶于5.0mlN,N-二异丙基-乙基胺中，与4.0g（33.5mmol）4-氨基苯甲腈混合。于130℃下加热1小时后，减压蒸干，硅胶柱层析纯化（梯度，醋酸乙酯/石油醚=1:3至1:1），洗脱液减压浓缩后得橙色泡沫状产物2-[N-（4-腈基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-（2-乙氧基羰基乙基）-酰胺（6.8g，收率44%）。Rf值：0.35（硅胶：醋酸乙酯/石油醚=7:3）。质谱（ESI-MS）：485.2(M+H)+，486.2（M+2H）++；C27H24N4O3S（484）。
（6）2-[N-（4-脒基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-（2-乙氧基羰基乙基）-酰胺的合成
将6.8g（14mmol）2-[N-（4-腈基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-（2-乙氧基羰基乙基）酰胺在620ml氯化氢饱和的乙醇中先于0℃搅拌5小时，再于室温搅拌直至以薄层色谱分析测不出有起始反应物为止。然后在不超过30℃水浴温度下蒸馏除去溶剂，将油状产物溶于620ml无水乙醇中，与10g（136.4mmol）碳酸铵混合。于室温搅拌18小时后，减压蒸干，上硅胶柱进行柱层析纯化（梯度：水/甲醇=19:1至4:1），将洗脱液减压蒸干，得白色泡沫状产物2-[N-（4-脒基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-（2-乙氧基羰基乙基）-酰胺（4.4g，收率63%）。Rf值：0.19（硅胶：二氯甲烷/乙醇=3:7）；质谱（ESI-MS）：（M+H）+=502.2，524.2（M+Na）+；C27H27N5O3S（501）。
（7）2-[N-（4-脒基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-（2-羧基乙基）-酰胺的合成
将28g（52mmol）2-[N-（4-脒基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-（2-乙氧基羰基乙基）-酰胺溶于930ml乙醇中，和20ml 2N氢氧化钠溶液混合，于室温搅拌4小时。该混合物然后以30ml 2N盐酸酸化，蒸馏除去溶剂。将所得粗产物溶于50ml二氯甲烷/乙醇（2:1）中，过滤除去不溶的氯化钠。减压蒸馏去除溶剂后得黄色泡沫状固体产物2-[N-（4-脒基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-（2-羧基乙基）-酰胺（16g，收率67%）。Rf值：0.47（硅胶：甲醇/5%氯化钠水溶液=6:4）。质谱（ESI-MS）：（M+H）+=474.2，496.2（M+Na）+；C25H23N5O3S（473）。
（8）3-（2-（N-（4-脒基苯基）-氨甲基）-苯并噻唑-5-基-羧酸）-（N-苯基）酰胺基-丙酸-2-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯的合成
向干燥的100mL圆底烧瓶中加入二氯甲烷30～40ml、2-[N-（4-脒基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-（2-羧基乙基）-酰胺5.0g、2-（正十六烷基羰基氧基）-甘油磷酰胆碱5.6g、二环己基碳二亚胺（DCC）2.1g、4-N,N-二甲胺基吡啶（DMAP）70mg，室温下搅拌3h(TLC检测终点)，反应完全后抽滤，滤液用3×20mL 20％的碳酸钠溶液洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗至中性，经无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂，得黄色固体，用95％乙醇重结晶，得到白色固体3-（2-（N-（4-脒基苯基）-氨甲基）-苯并噻唑-5-基-羧酸）-（N-苯基）酰胺基-丙酸-2-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯7.2g，收率71％。质谱（ESI-MS）：（M+H）+=965.5；C50H73N6O9PS（964）。
（9）3-{2-[N-（4-(N-丁氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸}-(N-苯基)酰胺基-丙酸-2-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯（化合物3）的合成
将6.2g（6.4mmol）3-{2-[N-（4-脒基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸}-(N-苯基)酰胺基-丙酸-2-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯溶于120ml四氢呋喃和30ml水的混合溶液中，加入1.77g（12.8mmol）碳酸钾和931mg（6.8mmol）氯甲酸正丁酯，于室温搅拌2小时，减压蒸干后与150ml饱和食盐水混合，所得溶液用每次60ml二氯甲烷萃取3次，萃取液用硫酸钠干燥。减压蒸干后上硅胶柱纯化，得终产物3-{2-[N-（4-(N-丁氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸}-(N-苯基)酰胺基-丙酸-2-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯（化合物3，5.3g，收率78%）。质谱（ESI-MS）：（M+H）+=1065.5，（M+H+Na）++=1088.5，（M+2H）+=1066.5，C55H81N6O11PS（1064）。高分辨质谱（HR-ESI-MS）：1087.5359（M+Na）+，计算值：1087.5375）。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：0.88(m,6H),1.22~1.31(m,28H),1.56(m,2H),1.68(m,2H),2.24(t,J=7.5Hz,2H),2.68(t,J=14.6Hz,2H),3.37(s,9H),3.60(t,J=14.2Hz,2H),3.96(m,2H),4.21(t,J=14.6Hz,2H),4.58(d,J=5.5Hz,2H),4.28(m,2H),4.48(m,4H),5.19(m,1H),6.75(d,J=9.0Hz,2H),6.83(d,J=7.4Hz,1H),6.94(s,1H),7.10(t,J=7.4Hz,1H),7.22(t,J=7.4Hz,2H),7.36(d,J=8.2Hz,1H),7.46(d,J=1.5Hz,1H),7.65(d,J=7.4Hz,2H),7.78(d,J=8.2Hz,2H),8.90(br s,2H)。
实施例4
3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-苯丙氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-苯基)酰胺基-丙酸-2-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯（化合物4）的合成制备
（1）4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酸-N-苯基-N-（2-乙氧基羰基乙基）-酰胺的合成
在24.7g（0.115mol）4-甲基氨基-3-硝基苯甲酰氯和22.3g（0.115mol）N-（2-乙氧基-羰基乙基）-苯胺的300ml四氢呋喃溶液中，室温下边搅拌边滴加13.1g（0.13mol）三乙胺，15分钟滴加完。继续搅拌2小时后，减压蒸干，加入700ml水使之溶散，用200ml二氯甲烷萃取3次（200ml×3），有机相依次用200ml 2N盐酸洗2次（200ml×2），300ml水洗2次（300ml×2），然后用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得油状物，上硅胶柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯=2:1），得4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酸-N-苯基-N-（2-乙氧基羰基乙基）-酰胺（35.0g，收率82%）。Rf值：0.28（硅胶，二氯甲烷/乙醇=50:1）。质谱（ESI-MS）：372.2(M+H)+，394.2（M+Na）+；C19H21N3O5（371）。
（2）3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-苯基-N-（2-乙氧基羰基乙基）-酰胺的合成
将34.6g（93mmol）4-甲基氨基-3-硝基-苯甲酸-N-苯基-N-（2-乙氧基羰基乙基）-酰胺在860ml乙醇及430ml二氯甲烷中，加入12g钯/碳（10%）后室温下在5巴氢压下氢化。然后滤去催化剂，减压蒸干，所得粗品（27.6g，收率87%；Rf值：0.19（硅胶，二氯甲烷/乙醇=50:1））可不必纯化直接用于下一步合成。质谱（ESI-MS）：342.2(M+H)+，364.2（M+Na）+；C19H23N3O3（341）。
（3）1-甲基-2-[N-（4-腈基苯基）氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-（2-乙氧基羰基乙基）酰胺的合成
将12.34g（0.07mol）N-（4-腈基苯基）甘氨酸及11.36g（0.07mol）N,N'-羰基二咪唑在600ml四氢呋喃中加热回流30分钟，然后加入21.2g（0.064mol）3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-苯基-N-（2-乙氧基羰基乙基）-酰胺，将该混合物加热回流5小时后，减压蒸干，加入300ml冰醋酸，加热回流1小时。减压蒸馏除去冰醋酸，产物用600ml二氯甲烷溶解，300ml水洗2次（300ml×2），然后用硫酸钠干燥，蒸去溶剂后用硅胶柱层析纯化（二氯甲烷/1-2%乙醇），得产物1-甲基-2-[N-（4-腈基苯基）氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-（2-乙氧基羰基乙基）酰胺（17.5g，收率57%），Rf值：0.51（二氯甲烷/乙醇=19:1）。质谱（ESI-MS）：482.2(M+H)+，483.2（M+2H）+；C28H27N5O3（481）。
（4）1-甲基-2-[N-（4-脒基苯基）氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-（2-乙氧基羰基乙基）酰胺-盐酸盐的合成
将12.0g（24.9mmol）1-甲基-2-[N-（4-腈基苯基）氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-（2-乙氧基羰基乙基）酰胺溶于1000ml HCl饱和的无水乙醇中，室温下搅拌6小时。减压蒸干后用1000ml乙醇溶解，加入25g（260mmol）碳酸铵，室温下搅拌过夜。经蒸馏除去溶剂后，粗产物上硅胶柱层析纯化（二氯甲烷/乙醇=4:1），得白色固体产物1-甲基-2-[N-（4-脒基苯基）氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-（2-乙氧基羰基乙基）酰胺-盐酸盐（9.9g，收率80%）。Rf值：0.18（硅胶，二氯甲烷/乙醇=4:1）；质谱（ESI-MS）：499.2(M+H)+，522.2（M+H+Na）+；C28H30N6O3（498）。
（5）1-甲基-2-[N-（4-脒基苯基）氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-（2-羧基乙基）酰胺的合成
将10.0g（20.0mmol）1-甲基-2-[N-（4-脒基苯基）氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-（2-乙氧基羰基乙基）酰胺溶于930ml乙醇中，和20ml 2N氢氧化钠溶液混合，于室温搅拌4小时。该混合物然后以30ml 2N盐酸酸化，蒸馏除去溶剂。将所得粗产物溶于50ml二氯甲烷/乙醇（2:1）中，过滤除去不溶的氯化钠。减压蒸馏去除溶剂后得黄色泡沫状固体产物2-[N-（4-脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-（2-羧基乙基）-酰胺（6.1g，收率65%）。质谱（ESI-MS）：471.2(M+H)+，493.2（M+Na）+；C26H26N6O3（470）。
（6）3-{1-甲基-2-[N-（4-脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-苯基)酰胺基-丙酸-2-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯（化合物4）的合成
向干燥的100mL圆底烧瓶中加入二氯甲烷30～40ml、2-[N-（4-脒基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-（2-羧基乙基）-酰胺4.97g、2-（正十六烷基羰基氧基）-甘油磷酰胆碱5.6g、二环己基碳二亚胺（DCC）2.1g、4-N,N-二甲胺基吡啶（DMAP）70mg，室温下搅拌3h(TLC检测终点)，反应完全后抽滤，滤液用3×20mL20％的碳酸钠溶液洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗至中性，经无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂，得黄色固体，用95％乙醇重结晶，得到白色固体3-{1-甲基-2-[N-（4-脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-苯基)酰胺基-丙酸-2-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯7.4g，收率73.0％。质谱（ESI-MS）：962.5(M+H)+；C51H76N7O9P（961）。
（7）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-苯丙氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-苯基)酰胺基-丙酸-2-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯（化合物4）的合成
将6.15g（6.4mmol）3-{1-甲基-2-[N-（4-脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-苯基)酰胺基-丙酸-2-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯溶于120ml四氢呋喃和30ml水的混合溶液中，加入1.77g（12.8mmol）碳酸钾和1346mg（6.8mmol）氯甲酸苯丙酯，于室温搅拌2小时，减压蒸干后与150ml饱和食盐水混合，所得溶液用每次60ml二氯甲烷萃取3次，萃取液用硫酸钠干燥。减压蒸干后上硅胶柱纯化，得终产物3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-苯丙氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-苯基)酰胺基-丙酸-2-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯（化合物4，5.6g，收率78%）。质谱（ESI-MS）：（M+H）+=1124.6，（M+H+Na）++=1147.6，（M+2H）+=1125.6，C61H86N7O11P（1123）。高分辨质谱（HR-ESI-MS）：1146.6131（M+Na）+，计算值：1146.6158）。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：0.88(m,3H),1.26~1.34(m,26H),1.68(m,2H),1.96(m,2H),2.26(t,J=7.8Hz,2H),2.60(t,J=7.6Hz),2.70(t,J=14.5Hz,2H),3.38(s,9H),3.62(t,J=14.2Hz,2H),3.78(s,3H),3.97(m,2H),4.24(t,J=14.5Hz,2H),4.60(d,J=5.5Hz,2H),4.32(m,2H),4.52(m,4H),5.22(m,1H),6.76(d,J=9.0Hz,2H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),6.92(t,1H),7.08~7.12(m,4H),7.21~7.24(m,4H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=1.5Hz,1H),7.64(d,J=7.2Hz,2H),7.80(d,J=8.5Hz,2H),8.93(br s,2H)。
实施例5
3-{1-甲基-2-[N-（4-（N-(9-二甲基氨基正壬烷氧基)羰基）脒基苯基）-氨基甲基]-吲哚-5-基-羧酸}-(N-苯基)酰胺基-丙酸-2-（甲基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯（化合物5）的合成制备
（1）4-硝基-苯甲酸-N-苯基-N-（2-甲氧基羰基乙基）酰胺的合成
将16.7g（0.1mol）4-硝基苯甲酸于50ml亚硫酰氯及3滴二甲基甲酰胺内加热回流1小时。真空蒸馏去除溶剂后，溶于150ml四氢呋喃内并滴加到由18g（0.1mol）N-（2-甲氧基羰基乙基）-苯胺、250ml四氢呋喃和42ml（0.3mol）三乙胺组成的混合溶液中。在室温搅拌1小时后，反应混合物用250ml醋酸乙酯稀释，用200ml 14%盐水溶液洗二次。蒸馏去除溶剂，用硅胶柱层析进行纯化，得黄色油状物4-硝基-苯甲酸-N-苯基-N-（2-甲氧基羰基乙基）酰胺（27.6g，收率85%），Rf值：0.37（硅胶，二氯甲烷/甲醇=50:1）。质谱（ESI-MS）：（M+H）+=329.1，（M+H+Na）++=352.1，C17H16N2O5（328）。
（2）4-氨基-苯甲酸-N-苯基-N-（2-甲氧基羰基乙基）酰胺的合成
将22g（67mmol）4-硝基-苯甲酸-N-苯基-N-（2-甲氧基羰基乙基）-酰胺加入50ml甲醇中，用2g10%钯/碳在3巴氢压下氢化3小时。过滤，滤液经减压蒸馏除去溶剂，用100ml醚洗，得白色结晶产物4-氨基-苯甲酸-N-苯基-N-（2-甲氧基羰基乙基）酰胺（17.1g，收率86%）。Rf值：0.70（硅胶，二氯甲烷/甲醇=19:1）。质谱（ESI-MS）：（M+H）+=299.1，（M+Na）++=321.1，C17H18N2O3（298）。
（3）2-甲基-3-硫基甲基-吲哚-5-基-羧酸-N-苯基-N-（2-甲氧基羰基乙基）-酰胺的合成
将26.8g（91mmol）4-氨基-苯甲酸-N-苯基-N-（2-甲氧基羰基乙基）酰胺溶于500毫升二氯甲烷内，冷至-70℃，于30分钟内与新制的叔丁基次氯酸酯（M.J.Mintz等人，OrganicSynthesis，Coll.Vol.5,184页）混合。该混合物在-70℃下搅拌2小时，然后在10分钟内滴加完9.46g（91mmol）甲基丙硫酮的40ml二氯甲烷溶液，继续搅拌1.5小时。然后加入12.7ml（9.1g，91mmol）与25ml二氯甲烷的混合溶液。-78℃放置30分钟，然后缓慢升至室温过夜。用50ml水洗二次后，分离有机相，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，经色层分离纯化后（硅胶；醋酸乙酯/石油醚=2:8至3:7）得白色无定形产物2-甲基-3-硫基甲基-吲哚-5-基-羧酸-N-苯基-N-（2-甲氧基羰基乙基）-酰胺（24.1g，收率69%）。Rf值：0.58（硅胶，醋酸乙酯/石油醚=1:1）；质谱（ESI-MS）：（M+H）+=383.1，（M+K）+=421.1；C21H22N2O3S（382）。
（4）1-叔-丁氧基羰基-2-甲基-吲哚-5-基-羧酸-N-苯基-N-（2-甲氧基羰基乙基）-酰胺的合成
将8.9g（23mmol）2-甲基-3-硫基甲基-吲哚-5-基-羧酸-N-苯基-N-（2-甲氧基羰基乙基）-酰胺溶于600毫升乙醇内，与约150毫升阮内镍混合，于室温搅拌2小时（P.G.Gassman等人，Organic Synthesis Coll.Vol.6，601页），过滤，减压浓缩除去溶剂，将所得中间体（8克）溶于200毫升无水四氢呋喃中，与150毫克二甲基氨基吡啶及6.84克（32mmol）二-叔丁基焦碳酸酯混合，于50℃搅拌2.5小时。真空除去溶剂后，上硅胶柱层析进行纯化（醋酸乙酯/石油醚=1:4），得1-叔-丁氧基羰基-2-甲基-吲哚-5-基-羧酸N-苯基-N-（2-甲氧基羰基乙基）-酰胺（8.4g，82%）。Rf值：0.40（硅胶，醋酸乙酯/石油醚=3:7）。质谱（ESI-MS）：（M+H）+=437.2，（M+2H）+=438.2；C25H28N2O5（436）。
（5）2-[N-(4-腈基苯基)氨基甲基]-吲哚-5-基-羧酸-N-苯基-N-（2-甲氧基羰基乙基）-酰胺的合成
将3.5g（8mmol）1-叔丁氧基羰基-2-甲基-吲哚-5-基-羧酸-N-苯基-N-（2-甲氧基羰基乙基）-酰胺溶于80ml四氯化碳中，与1.5g（8.4mmol）N-溴-丁二酰胺及20mg氮双异丁基腈混合，加热回流2.5小时。然后趁热过滤溶液，所得滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗，用硫酸钠干燥。减压蒸干，溶于30毫升N-乙基二异丙基胺中，与1.0g（8mmol）4-氨基苯甲腈混合，加热回流2.5小时。减压蒸干后用硅胶柱层析纯化（醋酸乙酯/石油醚=1:4至1:1），得产物2-[N-(4-腈基苯基)氨基甲基]-吲哚-5-基-羧酸-N-苯基-N-（2-甲氧基羰基乙基）-酰胺（1.1g，收率30%）。Rf值：0.21（硅胶，醋酸乙酯/石油醚=1:1）。质谱（ESI-MS）：（M+H）+=453.2，（M+Na）+=475.2；C27H24N4O3（452）。
（6）1-甲基-2-[N-(4-硫代氨甲酰基-苯基)氨基甲基]-吲哚-5-基-羧酸-N-苯基-N-（2-甲氧基羰基乙基）-酰胺的合成
将1.5g（3.3mmol）2-[N-（4-腈基苯基）氨基甲基]-吲哚-5-基-羧基-N-苯基-N-（2-甲氧基羰基乙基）-酰胺溶于60毫升二甲苯中，与0.45g（3.3mmol）碳酸钾及0.5毫升（3.3mmol）对-甲苯磺酸甲酯混合，加热回流4小时。然后再加同量的碳酸钾及对-甲苯磺酸甲酯，将此混合物加热回流过夜。过滤，用丙酮洗。将所得滤液浓缩后，用硅胶柱层析进行分离纯化（乙酸乙酯/石油醚=1:4至2:3）。将所得N-甲基化吲哚（0.4g，41%）溶于20毫升吡啶中，与0.67毫升（1.37mmol）三乙胺混合，向体系中通入硫化氢，4.5天后，通入氮气30分钟，减压蒸干，用硅胶柱层析进行分离纯化（二氯甲烷/乙醇=99:1至98:2），得1-甲基-2-[N-(4-硫代氨甲酰基-苯基)氨基甲基]-吲哚-5-基-羧酸-N-苯基-N-（2-甲氧基羰基乙基）-酰胺0.3g（收率43%）。质谱（ESI-MS）：（M+H）+=501.2，（M+Na）+=523.2，（M+K）+=539.2；C28H28N4O3S（500）。
（7）1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)氨基甲基]-吲哚-5-基-羧酸-N-苯基-N-（2-甲氧基羰基乙基）-酰胺-盐酸盐的合成
将0.30g（0.60mmol）1-甲基-2-[N-(4-硫代氨甲酰基-苯基)氨基甲基]-吲哚-5-基-羧酸-N-苯基-N-（2-甲氧基羰基乙基）-酰胺与0.75毫升（12mmol）甲基碘一起溶于20毫升丙酮中，于室温搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂后，与1.0g醋酸铵一起在12毫升乙醇及5毫升二氯甲烷中40℃下搅拌20小时，减压蒸干，硅胶柱层析纯化（二氯甲烷/乙醇=9:1至4:1），得产物1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)氨基甲基]-吲哚-5-基-羧酸-N-苯基-N-（2-甲氧基羰基乙基）-酰胺-盐酸盐，收率55%。Rf值：0.20（硅胶，二氯甲烷/乙醇=4:1+1滴醋酸）；质谱（ESI-MS）：（M+H）+=484.2，（M+H+H）+=485.2；C28H29N5O3（483）。
（8）1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)氨基甲基]-吲哚-5-基-羧酸-N-苯基-N-（2-羧基乙基）-酰胺的合成
参照实施例4第（5）步的方法，可制得本产物。产率：67%；质谱（ESI-MS）：（M+H）+=470.2，（M+Na）+=492.2；C27H27N5O3（469）。
（9）3-{1-甲基-2-[N-（4-脒基苯基）-氨基甲基]-吲哚-5-基-羧酸}-(N-苯基)酰胺基-丙酸-2-（甲基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯的合成
参照实施例4第（6）步的方法，可制得本产物。产率：67%；质谱（ESI-MS）：（M+H）+=751.3，（M+H+Na）+=774.3；C37H47N6O9P（750）。
（10）3-{1-甲基-2-[N-（4-（N-(9-二甲基氨基正壬烷氧基)羰基）脒基苯基）-氨基甲基]-吲哚-5-基-羧酸}-(N-苯基)酰胺基-丙酸-2-（甲基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯（化合物5）的合成
参照实施例4第（7）步的方法，用3-{1-甲基-2-[N-（4-脒基苯基）-氨基甲基]-吲哚-5-基-羧酸}-(N-苯基)酰胺基-丙酸-2-（甲基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯，氯甲酸-(9-二甲基氨基)正壬酯，碳酸钾，在四氢呋喃-水溶液中反应，可制得本产物（化合物5）。产率：72%；质谱（ESI-MS）：（M+H）+=964.5，（M+H+Na）++=987.5，（M+2H）++=965.5，C49H70N7O11P（963）。高分辨质谱（HR-ESI-MS）：986.4837（M+Na）+，计算值：986.4862）。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：1.29~1.39(m,12H),1.57(m,2H),2.01(s,3H),2.27(s,6H),2.36(t,2H),2.67(t,2H),3.36(s,9H),3.60(m,5H),4.17(m,4H),4.36-4.47(m,6H),5.18(m,1H),6.16(s,1H),6.76(d,2H),7.00-7.03(m,2H),7.24(t,2H),7.39(d,1H),7.64(d,2H),7.80(d,2H),7.86(d,1H),8.92(br s,2H)。
实施例6
3-{1-甲基-2-[N-（4-（N-(3-环己烷基丙基氧基)羰基）脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-环己烷基)酰胺基-丙酸-2-（反-13-二十二碳烯基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯（化合物6）的合成制备。
（1）3-（2-硝基-1-甲氨基-苯-4-基）-羧酸-（N-环己烷基）-酰胺基丙酸乙酯的合成
将3-（N-环己烷基氨基）-丙酸乙酯（10.0g，0.05mol）溶于30mlCH2Cl2和30ml三乙胺中，室温下缓慢加入4-甲氨基-3-硝基-苯甲酰氯的CH2Cl2溶液。使混合体系在室温下反应12h，滤去析出物，滤液浓缩后用硅胶柱柱纯化得黄色油状液体3-（2-硝基-1-甲氨基-苯-4-基）-羧酸-（N-环己烷基）-酰胺基丙酸乙酯（14.7g，收率78%）。质谱（ESI-MS）：（M+H）+=378.2，（M+Na）+=400.2，（M+2H）++=379.2，C19H27N3O5（377）。
（2）3-（1-甲氨基-2-氨基-苯-4-基）-羧酸-（N-环己烷基）酰胺基-丙酸乙酯的合成
参照实施例1第（6）步的方法，用3-（2-硝基-1-甲氨基-苯-4-基）-羧酸-（N-环己烷基）-酰胺基丙酸乙酯、10%Pd/C，可制得该中间体。产率：84%；质谱（ESI-MS）：（M+H）+=348.2，（M+K）+=386.2；C19H29N3O3（347）。
（3）3-（1-甲基-2-（4-腈基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-环己烷基）酰胺基）丙酸乙酯的合成
参照实施例1第（7）步的方法，用4-腈基苯胺基-乙酸、1-羟基苯并三唑（HOBT）、1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDCI）、3-（1-甲氨基-2-氨基-苯-4-基）-羧酸-（N-环己烷基）酰胺基-丙酸乙酯，可制得该中间体。产率：80%；质谱（ESI-MS）：（M+H）+=488.3，（M+2H）++=489.3；C28H33N5O3（487）。
（4）3-（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-环己烷基）酰胺基）丙酸乙酯的合成
参照实施例1第（8）步的方法，用3-（1-甲基-2-（4-腈基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-环己烷基）酰胺基）丙酸乙酯、HCl气体、NH3，可制得该中间体。产率：86%；质谱（ESI-MS）：（M+H）+=505.3，（M+Na）+=527.3；C28H36N6O3（504）。
（5）3-（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-环己烷基）酰胺基）丙酸的合成
参照实施例1第（9）步的方法，用3-（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-环己烷基）酰胺基）丙酸乙酯、NaOH，可制得该中间体。产率：81%；质谱（ESI-MS）：（M+H）+=477.2，（M+Na）+=499.2；C26H32N6O3（476）。
（6）3-{1-甲基-2-[N-（4-脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-环己烷基)酰胺基-丙酸-2-（反-13-二十二碳烯基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯的合成
参照实施例1第（10）步的方法，用3-（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-环己烷基）酰胺基）丙酸、反-13-二十三碳烯酸-甘油磷酰胆碱-2-基酯，可制得该中间体。产率：67%；质谱：（M+H）+=1050.7，（M+2H）++=1051.7；C57H92N7O9P（1049）。
（7）3-{1-甲基-2-[N-（4-（N-(3-环己烷基丙基氧基)羰基）脒基苯基）氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-环己烷基)酰胺基-丙酸-2-（反-13-二十二碳烯基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯（化合物6）的合成
参照实施例1第（11）步的方法，用3-{1-甲基-2-[N-（4-脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-环己烷基)酰胺基-丙酸-2-（反-13-二十二碳烯基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯、氯甲酸-3-环己烷基丙酯，可制得此终产物（化合物6）。产率：70%；质谱（ESI-MS）：（M+H）+=1218.8，（M+Na）+=1240.8；C67H108N7O11P（1217）。高分辨质谱（HR-ESI-MS）：1240.7754（M+Na）+，计算值：1240.7783）。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：0.90(m,3H),1.25-1.33(m,34H),1.39-1.49(m,13H),1.52-1.58(m,6H),1.68(m,2H),1.83(m,2H),1.96(m,4H),2.25(t,2H),2.68(t,2H),3.37(s,9H),3.54(m,1H),3.60(m,5H),4.14-4.20(m,4H),4.39-4.47(m,4H),4.58(d,2H),5.20(m,1H),5.48(m,2H),6.76(d,2H),6.88(d,1H),6.97(t,1H),7.40(d,1H),7.47(d,1H),7.80(d,2H),8.90(br s,2H)。
实施例7
3-{1-甲基-2-[N-（4-（(2-吡咯基)-甲氧基羰基）脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-哌啶基)酰胺基-丙酸-甘油磷酰胆碱-3-基-酯（化合物7），3-{1-甲基-2-[N-（4-（(2-吡咯基)-甲氧基羰基）脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-哌啶基)酰胺基-丙酸-甘油磷酰胆碱-2-基-酯（化合物8）的合成制备。
按照实施例1中各步合成方法进行，只是在一些步骤中需对反应物作相应的替换（其他步与实施例1的相同）：
第（1）步中用2-氨基哌啶代替2-氨基吡啶；
第（5）步中用3-（N-2-哌啶基氨基）-丙酸乙酯代替3-（N-2-吡啶基氨基）-丙酸乙酯；
第（6）步中用3-（2-硝基-1-甲氨基-苯-4-基）-羧酸-（N-2-哌啶基）酰胺基-丙酸乙酯代替3-（2-硝基-1-甲氨基-苯-4-基）-羧酸-（N-2-吡啶基）酰胺基-丙酸乙酯；
第（7）步中用3-（1-甲氨基-2-氨基-苯-4-基）-羧酸-（N-2-哌啶基）酰胺基丙酸乙酯代替3-（1-甲氨基-2-氨基-苯-4-基）-羧酸-（N-2-吡啶基）酰胺基丙酸乙酯；
第（8）步中用3-（1-甲基-2-（4-腈基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-2-哌啶基）酰胺基）丙酸乙酯代替3-（1-甲基-2-（4-腈基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-2-吡啶基）酰胺基）丙酸乙酯；
第（9）步中用（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-2-哌啶基）酰胺基）丙酸乙酯代替（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-2-吡啶基）酰胺基）丙酸乙酯；
第（10）步中用甘油磷酰胆碱代替2-（正十七烷基羰基氧基）-甘油磷酰胆碱，用3-（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-2-哌啶基）酰胺基）丙酸代替3-（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸-（N-2-吡啶基）酰胺基）丙酸，经硅胶柱层析纯化可同时得到3-（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸）-（N-2-哌啶基）酰胺基-丙酸-甘油磷酰胆碱-3-基-酯、3-（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸）-（N-2-哌啶基）酰胺基-丙酸-甘油磷酰胆碱-2-基-酯；
第（11）步中分别用第（10）步的两个产物代替3-（1-甲基-2-（4-脒基-苯基氨甲基）-苯并咪唑-5-基-羧酸）-（N-2-吡啶基）酰胺基-丙酸-2-（正十七烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯，用氯甲酸-（2-吡咯基）甲酯代替氯甲酸正戊酯。经硅胶柱层析纯化可同时制得3-{1-甲基-2-[N-（4-（(2-吡咯基)-甲氧基羰基）脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-哌啶基)酰胺基-丙酸-甘油磷酰胆碱-3-基-酯（化合物7，产率：47%；质谱（ESI-MS）：（M+H）+=840.4；C39H54N9O10P（839）；高分辨质谱（HR-ESI-MS）：862.3623（M+Na）+，计算值：862.3637）），3-{1-甲基-2-[N-（4-（(2-吡咯基)-甲氧基羰基）脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-哌啶基)酰胺基-丙酸-甘油磷酰胆碱-2-基-酯（化合物8，产率：22%；质谱（ESI-MS）：（M+H）+=840.4，（M+Na）+=862.4；C39H54N9O10P（839）；高分辨质谱（HR-ESI-MS）：862.3622（M+Na）+，计算值：862.3637））。
3-{1-甲基-2-[N-（4-（(2-吡咯基)-甲氧基羰基）脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-哌啶基)酰胺基-丙酸-甘油磷酰胆碱-3-基-酯（化合物7）：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：1.45(m,1H),1.50(m,2H),1.55(m,1H),1.63(m,1H),1.88(m,1H),2.69(m,3H),2.79(m,1H),3.37(s,9H),3.61(t,2H),3.77(s,3H),4.05(m,1H),4.11(m,1H),4.22(t,2H),4.30(m,1H),4.36(m,1H),4.47(t,2H),4.59(d,2H),4.84(m,1H),5.20(m,1H),5.35(br s,1H),5.46(s,2H),5.72(d,1H),5.89(t,1H),6.36(d,1H),6.76(d,2H),6.88(d,1H),6.97(t,1H),7.18(m,1H),7.40(d,1H),7.47(d,1H),7.80(d,2H),8.47(d,1H),8.90(br s,2H)。
3-{1-甲基-2-[N-（4-（(2-吡咯基)-甲氧基羰基）脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-哌啶基)酰胺基-丙酸-甘油磷酰胆碱-2-基-酯（化合物8）：1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：1.43(m,1H),1.51(m,2H),1.56(m,1H),1.66(m,1H),1.90(m,1H),2.72(m,3H),2.82(m,1H),3.38(s,9H),3.62(t,2H),3.77(s,3H),4.04(m,1H),4.12(m,1H),4.24(t,2H),4.31(m,1H),4.36(m,1H),4.49(t,2H),4.60(d,2H),4.85(m,1H),5.20(m,1H),5.36(br s,1H),5.45(s,2H),5.74(d,1H),5.90(t,1H),6.38(d,1H),6.75(d,2H),6.88(d,1H),6.98(t,1H),7.17(m,1H),7.42(d,1H),7.48(d,1H),7.81(d,2H),8.48(d,1H),8.92(br s,2H)。
实施例8
3-{2-[N-（4-（N-（2-(2-哌啶基)乙氧基羰基））脒基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-3-（正二十二烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯（化合物9）的合成制备
按照实施例3的合成方法进行，只是在一些步骤中需对反应物作相应的替换（其他步骤与实施例3的相同）：
第（4）步中用3-（2-吡啶基氨基）丙酸乙酯代替N-（2-乙氧基羰基乙基）苯胺；
第（5）步中用2-甲氧基甲基-苯并噻唑-5-羧酸-N-（2-吡啶基）-N-（2-乙氧基羰基乙基）酰胺代替2-甲氧基甲基-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-（2-乙氧基羰基乙基）酰胺；
第（6）步中用2-[N-（4-腈基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-羧酸-N-（2-吡啶基）-N-（2-乙氧基羰基乙基）酰胺代替2-[N-（4-腈基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-（2-乙氧基羰基乙基）酰胺；
第（7）步中用2-[N-（4-脒基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-羧酸-N-（2-吡啶基）-N-（2-乙氧基羰基乙基）-酰胺代替2-[N-（4-脒基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-（2-乙氧基羰基乙基）-酰胺；
第（8）步中，用2-[N-（4-脒基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-羧酸-N-（2-吡啶基）-N-（2-羧基乙基）-酰胺代替2-[N-（4-脒基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-羧酸-N-苯基-N-（2-羧基乙基）-酰胺，用3-（正二十二烷基羰基氧基）-甘油磷酰胆碱代替2-（正十六烷基羰基氧基）-甘油磷酰胆碱；
第（9）步中，用3-{2-[N-（4-脒基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-3-（正二十二烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯代替3-{2-[N-（4-脒基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸}-(N-苯基)酰胺基-丙酸-2-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯，用氯甲酸-2-（2-哌啶基）乙酯代替氯甲酸正丁酯。即制得终产物3-{2-[N-（4-（N-（2-(2-哌啶基)乙氧基羰基））脒基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-3-（正二十二烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯（化合物9，产率：56%；质谱（ESI-MS）：（M+H）+=1205.7，（M+Na）+=1227.7；C63H97N8O11PS（1204）；高分辨质谱（HR-ESI-MS）：1227.6605（M+Na）+，计算值：1227.6624））。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ：0.88(m,6H),1.22~1.33(m,38H),1.36(m,1H),1.45(m,1H),1.50(m,2H),1.55-1.59(m,4H),1.63(m,2H),1.68(m,2H),2.24(t,2H),2.66(t,2H),2.70-2.79(m,3H),3.38(s,9H),3.60(t,2H),4.06(t,2H),4.14-4.18(m,2H),4.24(t,2H),4.39-4.48(m,4H),4.58(d,J=5.5Hz,2H),5.19(m,1H),5.52(s,1H),6.76(d,2H),6.88(d,1H),6.97(s,1H),7.10~7.13(m,1H),7.15(dd,1H),7.40(d,1H),7.47(d,1H),7.54(td,1H),7.80(d,2H),8.39(dq,1H),8.90(br s,2H)。
实施例9
1-甲基-2-{N-[4-(N-正戊氧基羰基脒基)苯基]氨基甲基}-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺（化合物10）的制备合成。
将实施例1第（8）步制得的1-甲基-2-[N-(4-脒基苯基)氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺（5.0g，10mmol）溶于250ml THF和50ml H2O中，加入氢氧化钾（2.1g，15mmol），室温下搅拌15min。缓慢加入氯甲酸正戊酯（1.7g，11mmol）继续搅拌2h。浓缩，乙酸乙酯萃取三次（20ml×3），经Na2SO4干燥后，浓缩，粗产品用硅胶柱层析纯化，得到白色固体终产物1-甲基-2-{N-[4-(N-正戊氧基羰基脒基)苯基]氨基甲基}-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺（化合物10，4.8g，收率76%）。质谱（ESI-MS）：614.3(M+H)+，636.3（M+Na）+；C33H39N7O5（613）。高分辨质谱（HR-ESI-MS）：636.3247（M+Na）+，计算值：636.3265）。
实施例10片剂的制备
取本发明化合物、HPMC、乳糖混匀，以75％乙醇为粘合剂制湿颗粒，过22目筛，50℃干燥3h，22目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀压片，每片重0.5g。
实施例11胶囊剂的制备
处方组成：本发明化合物4 100g
淀粉 400g
硬脂酸镁 4g （共制成1000粒）
取本发明化合物、淀粉、硬脂酸镁混匀，装胶囊。每粒装 0.5g。
实施例12注射液的制备
处方组成：本发明化合物6 100g
吐温80 40ml
氯化钠 32g （共制成1000ml）
取本发明化合物，加10％Na2CO3调pH至7.0-7.5，冷藏滤过，加吐温-80，NaCl，加注射用水至1000ml，G3垂熔漏斗（玻璃）滤过，分装，灌封，100℃流通蒸汽灭菌30min即得。
实施例13磷脂复合物油制剂、软胶囊的制备
称取120g大豆卵磷脂溶于乙酸乙酯5000mL中，加热至80℃，使之溶解，加入实施例9制备的化合物10 110g，边反应边充入氮气，反应1小时，减压回收溶剂，干燥，粉碎，即得黄色固体粉末。加入1000g中链脂肪酸甘油酯，搅拌均匀，得到其磷脂复合物油制剂。将该油制剂及明胶、甘油、山梨醇、水配制明胶溶液，置铺展箱中备用。在室温25±2℃、相对湿度40%的条件下用滴制法制成胶丸，在同一条件下冷风干燥24小时即得。
下面以试验例的形式证明本发明的有益效果：
试验例1本发明代表性化合物在体外对人内源性凝血酶生成的抑制作用
1、试验材料
1.1从五个健康志愿者肘前静脉中采集10ml血液（柠檬酸钠：全血按照1:9体积比抗凝），4°C条件下，4000g离心20分钟，取贫血小板血浆（PPP）-20°C存储备用。
1.2凝血酶冻干标准品和PPP试剂（包含磷脂及组织因子）取自凝血酶BV试剂盒（荷兰Maastricht公司生产）。
1.3荧光底物Z-甘氨酸-甘氨酸-精氨酸-AMC（瑞士Bachem,Bubendorf公司生产）。溶于DMSO并用FLUO缓冲液（含有20mM HEPES，60mg/ml BSA，pH值7.35）稀释成终浓度2.77mM。
1.4受试化合物信息如下：
T1（实施例1制得）分子式：C51H77N8O9P分子量：1090纯度：99.7%
T3（实施例3制得）分子式：C55H81N6O11PS分子量：1064纯度：99.2%
T6（实施例6制得）分子式：C67H108N7O11P分子量：1217纯度：99.4%
T10（实施例9制得）分子式：C33H39N7O5分子量：613纯度：99.1%
2、试验方法
2.1每个化合物均配制成5种不同浓度，各取2μL与198μL的PPP充分混合，终浓度为0.078～1.25μM，37°C孵育5分钟。
2.2取80μL的PPP混合液转移到测量板，所有受试物孔中加入20μL的PPP试剂诱导凝血酶产生，最终混合物包括：5pM组织因子，4μM磷脂，0.41mM底物，16.66mM氯化钙；校准孔加入20μL凝血酶标准品并加入20μL（37℃）底物-荧光-钙缓冲液。
2.3反应立即采用荧光检测仪（芬兰Thermo Labsystems,Helsinki）记录；检测波长为390nm和460nm。使用ThrombinoscopeTM软件（荷兰Maastricht公司）将荧光信号转换为凝血酶浓度，根据每个化合物的响应曲线进行回归分析，计算抑制内源性凝血酶生成的IC50。
3、试验结果
试验结果显示，所有受试化合物对凝血酶的生成均有抑制作用，并存在剂量相关性，根据软件计算出IC50见表1：
表1受试物抑制凝血酶生成的IC50值
| 受试物 | T1 | T3 | T6 | T10 |
| IC50（μM） | 0.70±0.03 | 0.61±0.04 | 0.49±0.02 | 0.64±0.05 |
经双侧t检验，T1、T3、T6、T10对人内源性凝血酶抑制的IC50各组间无显著性差异（P＞0.05）。
4、结论
受试化合物T1、T3、T6及T10对体外诱导的人内源性凝血酶生成具有抑制作用，其抑制效果呈明显剂量相关性，经统计学分析，各受试化合物IC50值组间比较无显著性差异，对凝血酶生成的抑制效果相当。
试验例2本发明代表性化合物在体内对大鼠aPTT（活化部分凝血酶时间）的影响
1、试验材料
1.1美国Diagnostica Stago STR-R兔脑组织中制备的脑磷脂和特定激活物（硅土）（00831）
1.2美国Diagnostica Stago STR-R CaCl20.025M(00367)
1.3受试化合物信息如下：
T1（实施例1制得）分子式：C51H77N8O9P分子量：1090纯度：99.7%
T3（实施例3制得）分子式：C55H81N6O11PS分子量：1064纯度：99.2%
T6（实施例6制得）分子式：C67H108N7O11P分子量：1217纯度：99.4%
T10（实施例9制得）分子式：C33H39N7O5分子量：613纯度：99.1%
1.4仪器：美国Diagnostica Stago STR-R全自动血液凝固分析仪
2、动物及分组
2.1动物：SD大鼠（SPF级），体重200g±20g，雌雄各半。
2.2分组：供试品T1，T3，T6，T10及阳性对照组（均设置低、中、高三个剂量组），溶剂对照组，共分为16组，每组10只动物。
2.3剂量设计及依据：根据体外实验结果，在等摩尔情况下，各供试品对人内源性凝血酶的抑制作用无显著性差异，因此将4个供试品分别平行配制成三个梯度的摩尔浓度：8、4、2mM，按1ml/100g体重灌胃给予，比较药物作用效果的差异。
3、试验方法
3.1临用前先用3%（V/V）DMSO溶解，再用1%CMC定容成所需浓度后备用。
3.2大鼠按体重和性别随机分组后，禁食12h不禁水，单次灌胃给予受试物。
3.3灌胃给药30min后，30mg/kg戊巴比妥钠麻醉，腹主动脉取血，3.8%柠檬酸钠抗凝（抗凝剂：全血按照1：9体积比），4℃下3500rpm/min离心10min取上清液，上机采用凝固法测定aPTT。取得上清液4h内完成测定。
3.4采用单/双侧t检验比较受试物和对照品各剂量组之间的差异性大小。
4、试验结果
试验结果显示，所有受试物均能剂量依赖性的延长大鼠aPTT时间，除T1外，其余样品在低剂量时的aPTT延长效果与空白组相比无显著性差异（P＞0.05）；不同化合物组间比较时作用效果具有差异，检测结果见表2。
表2受试物单次灌胃给予后对大鼠aPTT的影响（
n=10）
| 组别 | 受试物 | 剂量(mM) | aPTT(秒) |
| 1 | 溶剂（空白） | - | 20.9±1.4 |
| 2 | T1 | 2 | 41.6±3.8▲● |
| 3 | T1 | 4 | 94.5±14.3■ |
| 4 | T1 | 8 | 137.6±30.4◆ |
| 5 | T3 | 2 | 28.3±2.2 |
| 6 | T3 | 4 | 79.4±11.5★ |
| 7 | T3 | 8 | 112.8±19.7◎ |
| 8 | T6 | 2 | 21.3±1.2 |
| 9 | T6 | 4 | 56.9±7.6 |
| 10 | T6 | 8 | 86.4±118. |
| 11 | T10 | 2 | 26.9±2.3 |
| 12 | T10 | 4 | 81.6±11.5★ |
| 13 | T10 | 8 | 110.2±24.7◎ |
注：▲与溶剂对照组相比P＜0.05；●与第7组相比P＜0.01；
■与第8组相比P＜0.01；◆与第9组性比P＜0.05；
★与第8组相比P＜0.05；◎与第9组性比P＜0.05。
5、结论
综上结果，供试品T1，T3，T6，T10单次灌胃给药后，均能延长大鼠aPTT时间，延长效果呈剂量相关性。其中T1的药效作用最强，低剂量给予时对aPTT的延长作用与溶剂对照组和T6低剂量组相比具有显著性差异，中、高剂量组的抑制效果也均优于T6，由此获得化合物药效作用强度的排序为T1＞T3=T10＞T6。总之，受试化合物T1，T3，T6及T10均能明显延长大鼠aPTT时间，表现出良好的抗凝血效果。
Claims (15)
1.一种有如下通式结构如式(Ⅰ)的抗凝血化合物：
式中
A1为带一脂肪酸侧链R的甘油磷脂酰胆碱基团，即：
其中R为H或C1-C22烷/烯烃基羰基；
A2为苯基，吡啶-2-基，环己烷基，哌啶-2-基；
A3为下式的双环杂环
X是碳或氮原子，Y是氧或硫原子，或含甲基取代的氮原子；
A4是氢原子，C1-C18烷基，苯基-C1-C3烷基，二甲氨基-C1-C9烷基，环戊烷-C1-C3烷基，环己烷-C1-C3烷基，吡咯烷-C1-C3烷基，吡咯-C1-C3烷基，吡啶-C1-C3烷基，哌啶-C1-C3烷基，哌嗪-C1-C3烷基，嘧啶-C1-C3烷基；
或其医学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：当A1通过其甘油基C-3上的-OH与母核侧链的羧酸基团成酯时，它们是具有如下通式(Ⅰa)的化合物：
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：当A1通过其甘油基C-2上的-OH与母核侧链的羧酸基团成酯时，它们是具有如下通式(Ⅰb)的化合物：
4.根据权利要求1或2或3所述的化合物，其特征在于：A2为吡啶-2-基，A3中的X是氮原子，Y是含甲基取代的氮原子。
5.根据权利要求1或2或3或4所述的化合物，其特征在于：所述R为-（CH2）mCH3，其中m=1-22，所述的A2为-（CH2）nCH3，其中的n=1-7。
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于：所述R为-（CH2）mCH3，其中m=12-16，所述的A2为-（CH2）nCH3，其中的n=1-7。
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于：所述R为-（CH2）mCH3，其中m=12-16，所述的A2为-（CH2）nCH3，其中的n=3-5。
8.根据权利要求7所述的化合物，其特征在于：所述R为-（CH2）mCH3，其中m=14-16，所述的A2为-（CH2）nCH3，其中的n=3-5。
9.根据权利要求1－8所述的化合物，其特征在于：所述的化合物是：
1）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-羟基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基丙酸-甘油磷酰胆碱-3-基-酯
2）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正戊烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-2-（正十七烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯
3）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正丁烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-2-（正十七烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯
4）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正己烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-2-（正十七烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯
5）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正戊烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-2-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯
6）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正丁烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-2-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯
7）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正己烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-2-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯
8）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正戊烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-2-（正十八烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯
9）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正丁烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-2-（正十八烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯
10）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正己烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-2-（正十八烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯
11）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-羟基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-甘油磷酰胆碱-2-基-酯
12）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正戊烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-3-（正十七烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯
13）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正丁烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-3-（正十七烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯
14）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正己烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-3-（正十七烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯
15）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正戊烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-3-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯
16）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正丁烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-3-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯
17）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正己烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-3-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯
18）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正戊烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-3-（正十八烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯
19）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正丁烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-3-（正十八烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯
20）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正己烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-3-（正十八烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯
21）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-正己烷氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-苯基)酰胺基-丙酸-3-（正十八烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯
22）3-{2-[N-（4-(N-丁氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸}-(N-苯基)酰胺基-丙酸-2-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯
23）3-{1-甲基-2-[N-（4-(N-苯丙氧基羰基)脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-苯基)酰胺基-丙酸-2-（正十六烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯
24）3-{1-甲基-2-[N-（4-（N-(9-二甲基氨基正壬烷氧基)羰基）脒基苯基）-氨基甲基]-吲哚-5-基-羧酸}-(N-苯基)酰胺基-丙酸-2-（甲基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯
25）3-{1-甲基-2-[N-（4-（N-(3-环己烷基丙基氧基)羰基）脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-环己烷基)酰胺基-丙酸-2-（反-13-二十二碳烯基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-3-基-酯
26）3-{1-甲基-2-[N-（4-（(2-吡咯基)-甲氧基羰基）脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-哌啶基)酰胺基-丙酸-甘油磷酰胆碱-3-基-酯
27）3-{1-甲基-2-[N-（4-（(2-吡咯基)-甲氧基羰基）脒基苯基）-氨基甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸}-(N-2-哌啶基)酰胺基-丙酸-甘油磷酰胆碱-2-基-酯
28）3-{2-[N-（4-（N-（2-(2-哌啶基)乙氧基羰基））脒基苯基）-氨基甲基]-苯并噻唑-5-基-羧酸}-(N-2-吡啶基)酰胺基-丙酸-3-（正二十二烷基羰基氧基）甘油磷酰胆碱-2-基-酯
或其医药上可接受的盐。
10.一种制备根据权利要求1至9中的化合物的方法，其特征在于：
a. 通式Ⅰ中苯甲脒基单元，通过含取代基的苯甲腈单元经HCl处理后在NH3或碳酸铵作用下而合成，或先通过苯甲腈单元与硫化氢反应得到硫代本甲酰胺，然后依次与甲基碘、醋酸铵作用而合成；
b. 通式Ⅰ中双环杂环A3，当X为N原子、Y为甲基取代的N原子时，通过邻-甲氨基-苯胺单元与羧基单元，在1-羟基苯并三唑（HOBT）和1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDCI）作用下，或在N,N'-羰基二咪唑作用下，发生关环反应而合成；当X为N原子、Y为硫原子时，通过邻-氟苯-（酰基）胺单元在劳森试剂（Lawesson's reagent）作用下发生关环反应而合成；当当X为C原子、Y为甲基取代的N原子时，先通过苯胺单元与甲基丙硫酮、叔丁基次氯酸酯在二氯甲烷中反应而成吲哚环，然后与对-甲苯磺酸甲酯在碳酸钾作用下反应得到N-甲基化吲哚；
c. 通式Ⅰ中，脒基中亚胺基N上的甲酸多元酯取代基，由相应的氯甲酸多元酯参与反应来提供，氯甲酸多元酯与苯甲脒单元反应，得到脒基上多种取代的苯甲脒的甲酸酯衍生物（此处“多元”亦即通式I中不同的A4取代基）；
d. 通式Ⅰ中，A2基团的引入，通过3-（A2基氨基）丙酸乙酯（由A2取代的氨与丙烯酸乙酯反应而制得）与4-甲氨基-3-硝基-苯甲酰氯在三乙胺中反应而实现（产物中苯环上的硝基通过钯/碳(Pd/C)还原为氨基，参与后续形成双环杂环的合成步骤），或通过3-（A2基氨基）丙酸乙酯与5位为羧基取代的双环杂环A3单元发生缩合反应（脱去一分子H2O）来实现（产物先后与BBr3、4-氨基苯甲腈反应，得到其结构含A2、A3和苯甲腈单元的中间体分子）；
e. 通式Ⅰ中，A1基团的引入，通过该通式中A1右方部分的分子的羧基与带一脂肪酸侧链的甘油磷脂酰胆碱的羟基成酯来实现。
11.权利要求1-9任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐在制备抗凝血药物中的用途。
12.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述的抗凝血药物是凝血酶抑制剂药物。
13.根据权利要求11所述的用途，其特征在于：所述的凝血酶抑制剂药物是预防和治疗血栓栓塞性疾病的药物。
14.一种医药组合物，包含权利要求1-9所述的化合物或其医药上可接受盐和一种医药上可接受载体。
15.一种磷脂复合物油性制剂，其特征在于：它是由磷脂和通式Ⅰ中A1为C1-C3烷基（A2 、A3 、A4仍为权利要求1所定义的基团）时所代表的化合物或其医药上可接受盐形成的磷脂复合物溶于油相中而制成的制剂，将该制剂用软胶囊囊材包裹可制成软胶囊，或向其中加入吸附型材料可制成经胃肠道、口腔黏膜、直肠或皮肤途径给药的制剂。
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