CN110240591A - 脯氨酸衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

脯氨酸衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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赵彤
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张士俊
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Abstract

本发明属于医药技术领域。具体而言，本发明涉及具有通式(I)结构的脯氨酸衍生物及其制备方法、及含有它们的药物组合物以及其作为生物活性物质用于制备预防和/或治疗疾病的药物的用途。

Description

脯氨酸衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说本发明涉及新的脯氨酸衍生物、其制备方法和其作为药物中生物活性物质的用途。
背景技术
在活体的心血管内，血液发生凝固或血液中某些有形成分析出、凝集形成固体质块的过程，称为血栓形成，所形成的固体质块称为血栓。血栓形成是血液在流动状态中由于血小板的活化和凝血因子被激活而发生的异常凝固。
血液凝固本来是生物体的一种保护机制，血液中存在着相互拮抗的凝血系统和抗凝血系统(纤维蛋白溶解系统)。在生理状态下，血液中的凝血因子不断地被激活，从而产生凝血酶，形成微量纤维蛋白，沉着于血管内膜上，但这些微量的纤维蛋白又不断地被激活了的纤维蛋白溶解系统所溶解，同时被激活的凝血因子也不断地被单核吞噬细胞系统所吞噬。上述凝血系统和纤维蛋白溶解系统的动态平衡，即保证了血液有潜在的可凝固性又始终保证了血液的流体状态。
然而，有时在某些能促进凝血过程的因素作用下，打破了上述动态平衡，触发了凝血过程，血液便可形成血栓或栓塞，从而导致诸如心肌梗死、中风、深度静脉血栓或肺栓塞等血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是心血管疾病中危害最严重的疾病，是人类健康的第一杀手。在中国，随着生活水平的提高和人口老龄化的加剧，该类疾病的发生率、死亡率、致残率更是逐年增加。
现有抗血栓栓塞性疾病的药物分为抗血小板药物、抗凝血药物和纤维蛋白溶解药物。其中，抗凝血药物是抗血栓治疗的主要内容，主要有FⅩa抑制剂、凝血酶抑制剂和维生素K拮抗剂。以肝素和低分子肝素为代表的凝血酶抑制剂存在口服无效、非选择性抑制和高出血风险等缺点；以华法林为代表的维生素K拮抗剂虽然可以口服，但是也存在治疗指数窄、高出血风险等缺点；FⅩa和FⅡa因子抑制剂，如利伐沙班、阿哌沙班、达比加群酯等，可以口服，但临床仍存在着生物利用度低、出血风险较大等缺点，研制新型抗凝剂，满足未满足的临床需求，仍然是抗凝药物研究的迫切需求。
研究表明，可以通过抑制凝血因子Ⅸa来抑制凝血酶的生成，从而抑制血栓形成。FⅨa是内源性凝血途径的上游因子，在凝血活化、传递及回路放大中起着重要作用，同时由于后续凝血因子的补充作用，抑制FⅨa引起的出血风险小，因此，FⅨa成为抗凝血疗法较好的、有吸引力的靶点。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种式(Ⅰ)结构的化合物。
本发明另一个目的是提供一种制备式(Ⅰ)结构的化合物的方法。
本发明的再一个目的是提供式(Ⅰ)结构的化合物在抗凝方面的用途，特别是在用于制备预防和/或治疗血栓栓塞性疾病药物中的应用。
本发明的再一个目的是提供含有通式(Ⅰ)结构的化合物用途以及包含所述含化合物的药物组合物。
本发明提供了式(Ⅰ)结构的化合物：
其中：
R1选自：
R2选自：H、-OR5；
R3选自：H、氟、氯、溴、碘、1-10个碳的直链或支链烷基；
R4选自：
R5选自：H、1-10个碳的直链或支链烷基。
本发明提供的式(I)结构的化合物，优选的包括：
R1选自：
R2选自：H、-OR5；
R3选自：H、氟、氯、1-5个碳的直链或支链烷基；
R4选自：
R5选自：H、1-5个碳的直链或支链烷基。
本发明提供的式(I)结构的化合物，再优选的包括：
R1选自：
R2选自：H、-OR5；
R3选自：H、氟、氯、甲基、乙基、异丙基；
R4选自：
R5选自：H、甲基、乙基、异丙基。
本发明提供的式(Ⅰ)结构的化合物，更优选如下化合物：
I-1:(2S,4R)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)乙酰基)-N-(2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
I-2:(S)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-甲基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；
I-3:(2S,4R)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-4-羟基-N-(4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；
I-4:(2S,4R)-1-(4-氯苯氨基)-3-(N-(2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)-2-甲酰胺-4-羟基吡咯烷-1-基)脲；
I-5:(2S,4R)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
I-6:(2S,4R)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
I-7:(S)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；
I-8:(S)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；
I-9:(S)-1-(4-氯苯氨基)-3-(N-(2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)-2-甲酰胺-吡咯烷-1-基)脲；
I-10:(S)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)乙酰基)-N-(2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；
I-11:(2S,4R)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)乙酰基)-4-羟基-N-(4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺基；
I-12:(2S,4R)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-羟基-N-(4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；
I-13:(S)-1-(4-氯苯基)-3-(N-(4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)-2-甲酰胺-吡咯烷-1-基)脲；
I-14:(2S,4R)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)乙酰基)-4-羟基-N-(2-甲基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；
I-15:(2S,4R)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-羟基-N-(2-甲基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺。
本发明所述式(Ⅰ)结构的化合物，通过以下步骤合成：
其中：R1、R2、R3、R4的定义同上文所述；
包括以下步骤：
通式(V)的化合物与通式(Ⅳ)的化合物在溶剂中反应制备通式(Ⅲ)的化合物；通式(Ⅲ)的化合物在溶剂中脱保护制备通式(Ⅱ)的化合物；通式(Ⅱ)的化合物在溶剂中同相应的酸或卤代物反应生成通式(Ⅰ)的化合物。
其中，通式(V)和通式(Ⅳ)的化合物可由商业途径获得，也可按已知方法制备。
其中反应溶剂是指在反应条件下惰性的有机溶剂。优选的是：醚，如四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚等，但不仅限于此；卤代烃，如1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳等，但不仅限于此；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等，但不仅限于此；烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷等，但不仅限于此；其它，如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、吡啶、水、六甲基磷酸三酰胺等，但不仅限于此。
溶剂还可以是上述溶剂的混合物。
反应中合适的碱可以是常规的无机碱或有机碱，优选的是：碱金属的氢氧化物，如氢氧化钾或氢氧化钠等，但不仅限于此；碱金属的碳酸盐，如碳酸钾或碳酸钠等，但不仅限于此；醇盐，如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾等，但不仅限于此；胺，如甲胺、水合肼、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等，但不仅限于此。
碱的用量基于1摩尔反应底物为1～5摩尔，优选1～2摩尔。
反应可在不同压力下进行，如减压、常压或加压，优选常压下进行。
反应一般在－78℃至回流温度的温度下进行，优选0℃至回流温度的范围进行。
本发明的式(Ⅰ)结构的化合物可以通过抑制FⅨa而起到抗凝作用，因此可用于制备预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的药物或药物组合物。其中，血栓栓塞性疾病的概念对本领域人员是已知的。
此外，本发明的式(Ⅰ)结构的化合物还可用于阻止体外凝固，例如用于阻止含Ⅸa因子生物样品的凝固。
又一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的式(Ⅰ)结构的化合物及其药学上可以接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明所述式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的盐包括，但不限于与各种无机碱，例如，NaOH、KOH、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、Al(OH)3等，或无机碳酸盐，例如Na2CO3、K2CO3、MgCO3、CaCO3、SrCO3等，或有机碱，例如氨基酸等，所生成的药学上可接受的盐。
在本发明的某些实施方案中，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。优选地，所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、胶囊剂和溶液剂。所述的注射剂包括：小针、大输液、冻干粉针等。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。
本发明的组合物，所述的药学上可接受辅料。填充剂为填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。
本发明的系列化合物在相当宽的计量范围内是有效的，例如每天服用的剂量在1～1000mg/人范围内，可以分一次或数次给药。实际服用本发明化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，患者的给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应和症状的严重程度等等。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：(2S,4R)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)乙酰基)-N-(2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
100ml反应瓶中加入4.0g 2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯胺(化合物V-1)，5.3g N-Boc-反式-4-羟基-L-羟脯氨酸，6.2g 2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)，20mlDMF，搅拌升温85-95℃，保温搅拌，点板控制反应完全(乙酸乙酯)，减压蒸尽溶剂，硅胶柱层析(乙酸乙酯)，得6.1g(2S,4R)-2-((2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)氨基甲酰)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物Ⅲ-1)，收率72.3％。
反应瓶中加入0.5g化合物Ⅲ-1，10ml二氯甲烷，10ml三氟乙酸，控温20-25℃保温搅拌2h，点板控制反应完全(乙酸乙酯)，减压蒸尽溶剂，得(2S,4R)-N-(2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物Ⅱ-1)，不经纯化，直接用于下一步。
取上制化合物Ⅱ-1，加入10mlDMF，搅拌加入0.27g 2-((4-氯苯基)氨基)乙酸，0.47gTBTU，三乙胺调节pH至9～10，20-25℃保温搅拌5h，减压蒸尽溶剂，硅胶柱层析(V乙酸乙酯:V甲醇＝10:1)，得0.30g化合物Ⅰ-1，收率51.7％。
1H-NMR(DMSO－d6),δ(ppm):1.98-2.03(m,1H),2.10-2.15(m,1H),2.34(s,3H),3.51(d,1H),3.70-3.74(m,1H),3.78-3.93(m,2H),4.43(d,1H),4.68(t,1H),5.19(d,1H),5.84(t,1H),6.64(d,2H),7.07(d,2H),7.62(d,1H),7.76-7.79(m,1H),7.97(t,1H),9.13(d,1H),9.95(s,1H)；HRMS(ESI)calcd.for C22H22ClFN6O3:[M+H]+m/z:473.1499,found:473.1491。
实施例2：(S)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-甲基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
100ml反应瓶中加入4.0g 2-甲基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯胺(化合物V-2)，5.5g Boc-L-脯氨酸，6.5g 2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)，20mlDMF，搅拌升温85-95℃，保温搅拌，点板控制反应完全(乙酸乙酯)，减压蒸尽溶剂，硅胶柱层析(乙酸乙酯)，得5.8g(S)-2-((2-甲基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)氨基甲酰)吡咯烷-1-羧基叔丁酯(化合物Ⅲ-2)，收率70.81％。
反应瓶中加入0.5g化合物Ⅲ-2，10ml二氯甲烷，10ml三氟乙酸，控温20-25℃保温搅拌2h，点板控制反应完全(乙酸乙酯)，减压蒸尽溶剂，得(S)-N-(2-甲基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物Ⅱ-2)，不经纯化，直接用于下一步。
取上制化合物Ⅱ-2，加入10mlDMF，搅拌加入0.30g 2-((4-氯苯基)氨基)-2-乙醛酸，0.50gTBTU，三乙胺调节pH至9～10，20-25℃保温搅拌5h，减压蒸尽溶剂，硅胶柱层析(V乙酸乙酯:V甲醇＝10:1)，得0.45g化合物Ⅰ-2，收率55.6％。
1H-NMR(DMSO－d6),δ(ppm):1.86(t,1H),1.98(t,2H),2.11(t,1H),2.19(s,2H),2.29(s,1H),2.34(d,3H),3.60(t,1H),3.92(d,1H),5.16-5.19(m,1H),7.31(d,1H),7.38(t,2H),7.50-7.54(m,1H),7.69(s,1H),7.76-7.81(m,2H),9.05(d,1H),9.59(d,1H),10.75(d,1H)；HRMS(ESI)calcd.for C23H23ClN6O3:[M+H]+m/z:467.1593,found:467.1584。
实施例3：(2S,4R)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-4-羟基-N-(4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
100ml反应瓶中加入4.0g 4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯胺(化合物V-3)，6.4g N-Boc-反式-4-羟基-L-羟脯氨酸，6.8g 2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)，20mlDMF，搅拌升温85-95℃，保温搅拌，点板控制反应完全(乙酸乙酯)，减压蒸尽溶剂，硅胶柱层析(乙酸乙酯)，得6.0g(2S,4R)-4-羟基-2-((4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)氨基甲酰)吡咯烷基-1-羧酸叔丁酯(化合物Ⅲ-3)，收率68.0％。
反应瓶中加入0.5g化合物Ⅲ-3，10ml二氯甲烷，10ml三氟乙酸，控温20-25℃保温搅拌2h，点板控制反应完全(乙酸乙酯)，减压蒸尽溶剂，得(2S,4R)-4-羟基-N-(4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物Ⅱ-3)，不经纯化，直接用于下一步。
取上制化合物Ⅱ-3，加入10ml乙腈，搅拌加入0.6g化合物2-溴-N-(4-氯苯基)乙酰胺，三乙胺调节pH至9～10，60-65℃保温搅拌8h，减压蒸尽溶剂，硅胶柱层析(V乙酸乙酯:V甲醇＝10:1)，得0.36g化合物Ⅰ-3，收率61.0％。
1H-NMR(DMSO－d6),δ(ppm):1.96-2.01(m,1H),2.01-2.13(m,1H),2.34(s,3H),2.57-2.60(m,1H),3.38-3.49(m,2H),3.61-3.71(m,2H),4.24-4.28(m,1H),5.01(d,1H),7.37(d,2H),7.65(d,2H),7.72-7.80(m,4H),9.03(s,1H),10.15(s,1H),10.40(s,1H)；HRMS(ESI)calcd.for C22H23ClN6O3:[M+H]+m/z:455.1593,found:455.1586。
实施例4：(2S,4R)-1-(4-氯苯氨基)-3-(N-(2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)-2-甲酰胺-4-羟基吡咯烷-1-基)脲
反应瓶中加入0.5g化合物Ⅲ-1，10ml二氯甲烷，10ml三氟乙酸，控温20-25℃保温搅拌2h，点板控制反应完全(乙酸乙酯)，减压蒸尽溶剂，得化合物Ⅱ-1，不经纯化，直接用于下一步。
取上制化合物Ⅱ-1，加入10ml四氢呋喃，搅拌加入0.20g对氯苯基异氰酸酯，三乙胺调节pH至9～10，50-55℃保温搅拌4h，减压蒸尽溶剂，硅胶柱层析(V乙酸乙酯:V甲醇＝6:1)，得0.30g化合物Ⅰ-4，收率52.6％。
1H-NMR(DMSO－d6),δ(ppm):1.98-2.03(m,1H),2.11-2.14(m,1H),2.34(s,3H),3.44(d,1H),3.67-3.70(m,1H),4.41(s,1H),4.69(t,1H),5.31(s,1H),7.26(d,2H),7.54(d,2H),7.61-7.63(m,1H),7.75-7.79(m,1H),8.01(t,1H),8.46(s,1H),9.12(s,1H),9.96(s,1H)；HRMS(ESI)calcd.for C21H20ClFN6O3:[M+H]+m/z:459.1342,found:459.1330。
类似的，合成下列化合物：
实施例5：(2S,4R)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
1H-NMR(DMSO－d6),δ(ppm):1.95-2.06(m,2H),2.34(d,3H),3.54-3.64(m,1H),3.84-3.88(m,1H),3.70(d,1H),4.37(d,1H),5.17-5.19(m,1H),7.33(d,1H),7.40(d,1H),7.55(d,1H),7.64(d,1H),7.27(t,1H),7.74-7.81(m,2H),9.11(d,1H),10.13(d,1H),10.76(d,1H)；HRMS(ESI)calcd.for C22H20ClFN6O4:[M+H]+m/z:487.1291,found:487.1280。
实施例6：(2S,4R)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
1H-NMR(DMSO－d6),δ(ppm):1.96-2.01(m,1H),2.03-2.17(m,1H),2.34(s,3H),3.36-3.39(m,1H),3.46-3.61(m,2H),3.68(d,1H),3.75(t,1H),4.25-4.28(m,1H),5.03(d,1H),7.36(t,2H),7.60-7.63(m,3H),7.76-7.80(m,1H),8.08(t,1H),9.11(s,1H),10.10(d,2H)；HRMS(ESI)calcd.for C22H22ClFN6O3:[M+H]+m/z:473.1499,found:473.1495。
实施例7：(S)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
1H-NMR(DMSO－d6),δ(ppm):δppm:1.89-2.00(m,1H),2.02-2.08(m,1H),2.20-2.25(m,1H),2.34(d,3H),3.60(t,1H),3.88-3.96(m,2H),4.75(t,1H),7.33-7.40(m,2H),7.57(d,1H),7.74(t,1H),7.78-7.82(m,2H),7.86(t,1H),9.12(d,1H),10.07(d,1H),10.76(d,1H)；HRMS(ESI)calcd.for C22H20ClFN6O3:[M+H]+m/z:471.1342,found:471.1334。
实施例8：(S)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
1H-NMR(DMSO－d6),δ(ppm):δppm:1.77-1.92(m,3H),2.19-2.24(m,1H),2.34(s,3H),2.60-2.66(m,1H),3.21(s,1H),3.50-3.55(m,2H),3.62(d,1H),7.32(d,2H),7.62-7.70(m,3H),7.79(d,1H),8.09(t,1H),9.14(s,1H),10.21(s,1H),10.44(s,1H)；HRMS(ESI)calcd.for C22H22ClFN6O2:[M+H]+m/z:457.1550,found:457.1542。
实施例9：(S)-1-(4-氯苯氨基)-3-(N-(2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)-2-甲酰胺-吡咯烷-1-基)脲
1H-NMR(DMSO－d6),δ(ppm):1.97(d,3H),2.15-2.18(m,1H),2.34(s,3H),3.52(t,1H),3.62(s,1H),4.62(t,1H),7.27(d,2H),7.55(d,2H),7.63(d,1H),7.76-7.79(m,1H),8.02(t,1H),8.42(s,1H),9.12(s,1H),9.94(s,1H)；HRMS(ESI)calcd.for C21H20ClFN6O2:[M+H]+m/z:443.1393,found:443.1384。
实施例10：(S)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)乙酰基)-N-(2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
1H-NMR(DMSO－d6),δ(ppm):2.02(s,3H),2.14(t,1H),2.35(s,3H),3.59-3.66(m,2H),3.89-3.95(m,2H),4.62(d,1H),5.84(t,1H),6.65(d,2H),7.06(t,2H),7.64(t,1H),7.78(d,1H),7.97(t,1H),9.13(d,1H),9.90(s,1H)；HRMS(ESI)calcd.for C22H22ClFN6O2:[M+H]+m/z:457.1550,found:457.1542。
实施例11：(2S,4R)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)乙酰基)-4-羟基-N-(4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺基
1H-NMR(DMSO－d6),δ(ppm):1.92-1.98(m,1H),2.12-2.17(m,1H),2.33(s,3H),3.54(t,2H),3.76-3.93(m,2H),4.42(s,1H),4.53(t,1H),5.28(d,1H),5.85(t,1H),6.64(d,2H),7.01-7.07(m,2H),7.66-7.81(m,4H),9.04(d,1H),10.35(s,1H)；HRMS(ESI)calcd.for C22H23ClN6O3:[M+H]+m/z:455.1593,found:455.1585。
实施例12：(2S,4R)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-羟基-N-(4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
1H-NMR(DMSO－d6),δ(ppm):2.00(t,1H),2.18(s,1H),2.33(d,3H),3.56-3.64(m,1H),3.86(d,1H),3.99(d,1H),4.38(d,1H),5.17(d,1H),7.30(d,1H),7.40(d,1H),7.61(d,3H),7.67(d,2H),7.78(t,1H),9.02(d,1H),10.34(d,1H),10.75(d,1H)；HRMS(ESI)calcd.for C22H21ClN6O4:[M+H]+m/z:469.1386,found:469.1375。
实施例13：(S)-1-(4-氯苯基)-3-(N-(4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)-2-甲酰胺-吡咯烷-1-基)脲
1H-NMR(DMSO－d6),δ(ppm):1.90-2.04(m,3H),2.16-2.21(m,1H),2.34(s,3H),3.49-3.55(m,1H),3.61-3.65(m,1H),4.44-4.46(m,1H),7.25(d,2H),7.54(d,2H),7.71-7.76(m,4H),8.42(s,1H),9.05(s,1H),10.16(s,1H)；HRMS(ESI)calcd.for C21H21ClN6O2:[M+H]+m/z:425.1487,found:425.1474。
实施例14：(2S,4R)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)乙酰基)-4-羟基-N-(2-甲基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
1H-NMR(DMSO－d6),δ(ppm):2.01-2.13(m,1H),2.17(t,1H),2.28(t,3H),2.34(s,3H),3.50(d,1H),3.71-3.75(m,1H),3.80-3.93(m,2H),4.44(s,1H),4.60(t,1H),4.82(s,1H),5.20(d,1H),6.66(d,2H),7.07(d,2H),7.47(t,1H),7.59(t,1H),7.67(s,1H),9.06(d,1H),9.48(d,1H)；HRMS(ESI)calcd.for C23H25ClN6O3:[M+H]+m/z:469.1749,found:469.1741。
实施例15：(2S,4R)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-羟基-N-(2-甲基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
1H-NMR(DMSO－d6),δ(ppm):2.11(d,1H),2.30(s,2H),2.34(d,4H),3.59(d,1H),3.86-3.97(m,1H),4.38(d,1H),4.73(d,1H),5.17-5.27(m,2H),7.26(d,1H),7.35-7.41(m,2H),7.51(d,1H),7.61(t,1H),7.75-7.82(m,2H),9.04(d,1H),9.66(d,1H),10.75(d,1H)；HRMS(ESI)calcd.for C23H23ClN6O4:[M+H]+m/z:483.1542,found:483.1532。
实施例16
本发明式(I)结构的化合物对因子Ⅸa的抑制作用通过以下方式测定：
缓冲液：0.05M Tris，0.3M NaCl缓冲液(pH＝7.4)。
Human Factor FⅨa：法国Hyphen BioMed，100IU/管。用1mL纯水溶解，直接用于试验。
BIOPHEN CS-51(09)FⅨa发色底物：法国Hyphen BioMed，干粉，共25mg。称取7.6mg干粉，用纯水配制成2.5mg/mL的底物工作液，于4℃避光保存。
配制方法：精密称取各样品，用DMSO配制成10mM储备液，保存于室温。
测定方法：配制酶(100IU/mL)、阳性药(30μM)及受试药(100μM)的工作液。
依次向384孔板中加入DMSO或阳性对照药或受试药、酶、缓冲液，将384孔板置于多功能酶标仪内，并震荡混匀，37℃孵育10min。
取出384孔板，迅速加入底物，将384孔板置于多功能酶标仪内，37℃孵育，并震荡混匀，分别于加入底物后4min和8min时测定405nm处吸光度。
化合物以10μM的浓度进行筛选，使用Excel计算得到受试药对酶的抑制率，结果见表1。
表1化合物对FⅨa活性的抑制率
化合物 抑制率/％ 化合物 抑制率/％
I-1 11.4±1.8 I-9 1.4±1.8
I-2 3.9±1.6 I-10 5.4±1.8
I-3 19.4±2.1 I-11 14.1±1.3
I-4 2.9±1.2 I-12 4.5±1.4
I-5 6.4±1.4 I-13 2.2±1.5
I-6 23.3±1.9 I-14 4.9±1.6
I-7 4.6±0.8 I-15 2.4±1.5
I-8 2.4±1.7

Claims (9)

1.一种式(I)结构的化合物：
其中：
R1选自：
R2选自：H、-OR5；
R3选自：H、氟、氯、溴、碘、1-10个碳的直链或支链烷基；
R4选自：
R5选自：H、1-10个碳的直链或支链烷基。
2.权利要求1所述的式(I)结构的化合物，其特征在于：
R1选自：
R2选自：H、-OR5；
R3选自：H、氟、氯、1-5个碳的直链或支链烷基；
R4选自：
R5选自：H、1-5个碳的直链或支链烷基。
3.权利要求2所述的式(I)结构的化合物，其特征在于：
R1选自：
R2选自：H、-OR5；
R3选自：H、氟、氯、甲基、乙基、异丙基；
R4选自：
R5选自：H、甲基、乙基、异丙基。
4.权利要求1～3任一项所述的式(I)结构的化合物，选自如下化合物：
I-1:(2S,4R)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)乙酰基)-N-(2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
I-2:(S)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-甲基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；
I-3:(2S,4R)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-4-羟基-N-(4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；
I-4:(2S,4R)-1-(4-氯苯氨基)-3-(N-(2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)-2-甲酰胺-4-羟基吡咯烷-1-基)脲；
I-5:(2S,4R)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
I-6:(2S,4R)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺；
I-7:(S)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙酰基)-N-(2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；
I-8:(S)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-N-(2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；
I-9:(S)-1-(4-氯苯氨基)-3-(N-(2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)-2-甲酰胺-吡咯烷-1-基)脲；
I-10:(S)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)乙酰基)-N-(2-氟-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；
I-11:(2S,4R)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)乙酰基)-4-羟基-N-(4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺基；
I-12:(2S,4R)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-羟基-N-(4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；
I-13:(S)-1-(4-氯苯基)-3-(N-(4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)-2-甲酰胺-吡咯烷-1-基)脲；
I-14:(2S,4R)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)乙酰基)-4-羟基-N-(2-甲基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；
I-15:(2S,4R)-1-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙酰基)-4-羟基-N-(2-甲基-4-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺。
5.一种制备如权利要求1～4任一项所述的式(I)结构化合物的方法，包括以下步骤：
通式(V)的化合物与通式(Ⅳ)的化合物在溶剂中反应制备通式(Ⅲ)的化合物；通式(Ⅲ)的化合物在溶剂中脱保护制备通式(Ⅱ)的化合物；通式(Ⅱ)的化合物在溶剂中同相应的酸或卤代物反应生成通式(Ⅰ)的化合物；
其中：R1、R2、R3、R4的定义如权利要求1所述。
6.权利要求1～4任一项所述的式(I)结构的化合物用于制备预防和/或治疗血栓栓塞性疾病药物或药物组合物的用途。
7.一种药物组合物，含有如权利要求1～4任一项所述的通式(Ⅰ)结构的化合物及其药学上可以接受的盐，以及适当的载体或赋形剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
9.如权利要求8所述固体及液体口服制剂包括：分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂制剂包括注射用水针、注射用冻干粉针、大输液、小输液。
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