KR102425918B1 - 칼리크레인 저해제로서 ｎ-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-(｛4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐｝메틸)피라졸-4-카르복사미드의 다형체 - Google Patents

칼리크레인 저해제로서 ｎ-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-(｛4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐｝메틸)피라졸-4-카르복사미드의 다형체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 및 그 염의 새로운 다형체, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 테라피에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

칼리크레인 저해제로서 Ｎ-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-(｛4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐｝메틸)피라졸-4-카르복사미드의 다형체
본 발명은 혈장 칼리크레인 저해제의 새로운 다형체, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 테라피에서의 이의 용도에 관한 것이다.
혈장 칼리크레인의 저해제는 다수의 치료학적 용도, 특히 당뇨병성 망막병증과 관련된 망막 혈관 투과성 (retinal vascular permeability), 당뇨병성 황반 부종 및 유전성 혈관 부종의 치료에 있어 다수의 치료학적 용도를 가진다.
혈장 칼리크레인은 키니노겐으로부터 키닌을 해리시킬 수 있는 트립신 유사 세린 프로테아제이다 (K. D. Bhoola et al., "kallikrein-Kinin Cascade", Encyclopedia of Respiratory Medicine, p483-493; J. W. Bryant et al., "Human plasma kallikrein-kinin system: physiological and biochemical parameters" Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry, 7, p234-250, 2009; K. D. Bhoola et al., Pharmacological Rev., 1992, 44, 1; 및 D. J. Campbell, "Towards understanding the kallikrein-kinin system: insights from the measurement of kinin peptides", Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000, 33, 665-677). 혈액 응고 케스케이드에서 혈장 칼리크레인은, 그 역할이 브래디키닌의 분리 또는 효소적 절단에 관여하는 것은 아니지만, 이러한 기본적인 혈액 응고 케스케이드에 필수 구성 요소이다. 혈장 프리칼리크레인은 하나의 유전자에 의해 코딩되며, 간에서 합성된다. 이것은 고분자량의 키니노겐이 결합된 헤테로다이머 복합체로서, 혈장내에서 순환하는 불활성의 혈장 프리칼리크레인 형태로 간세포에서 분비되며, 활성화되어 활성형의 혈장 칼리크레인이 된다. 키닌은 G 단백질-커플링된 수용체를 통해 작용하는 강력한 염증 매개인자로서, 키닌의 길항제 (예, 브래디키닌 길항제)가 다양한 장애를 치료하기 위한 잠재적인 치료제로서 이미 연구되고 있다 (F. Marceau and D. Regoli, Nature Rev., Drug Discovery, 2004, 3, 845-852).
혈장 칼리크레인은 다양한 염증 질환에 어떤 역할을 하는 것으로 여겨진다. 혈장 칼리크레인에 대한 주요 저해제는 세르핀 C1 에스테라제 저해제이다. C1 에스테라제 저해제에 유전적인 결함을 가진 환자는 유전성 혈관 부종 (HAE)을 앓게 되며, 그로 인해 얼굴, 손, 목, 위장관 및 생식기에 간헐적으로 부종이 발생한다. 급성 발병시 생긴 수포에는, 고분자량의 키니노겐을 절단하여 브래디키닌을 해리시킴으로써 혈관 투과성을 높이는, 혈장 칼리크레인이 다량 함유되어 있다. 거대 단백질 혈장 칼리크레인의 저해제를 이용한 치료가, 혈관 투과성 증가를 야기하는 브래디키닌의 해리를 방지함으로써 HAE를 치료하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다 (A. Lehmann "Ecallantide (DX-88), a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery" Expert Opin. Biol. Ther. 8, p1187-99).
혈장 칼리크레인-키닌 시스템은 진행성 당뇨병성 황반 부종을 앓고 있는 환자들에서 비정상적으로 다량 존재한다. 최근 들어, 혈장 칼리크레인이 당뇨병 랫의 망막 혈관 기능부전에 관여한다는 사실이 발표되었다 (A. Clermont et al. "Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats" Diabetes, 2011, 60, p1590-98). 아울러, 혈장 칼리크레인 저해제 ASP-440의 투여시, 당뇨병 랫에서 망막 혈관 투과성과 망막 혈류 이상이 모두 완화되었다. 즉, 혈장 칼리크레인 저해제가 당뇨병성 망막병증과 관련된 망막 혈관 투과성과 당뇨병성 황반 부종을 낮추기 위한 치료제로서 유용할 것이다.
또한, 혈장 칼리크레인은 혈액 응고에 소정의 역할을 담당하고 있다. 선천적인 응고 케스케이드는 팩터 XII (FXII)에 의해 활성화될 수 있다. FXII가 (FXIIa로) 활성화되면, FXIIa는 팩터 XI (FXI)의 활성화를 통해 피브린 형성을 촉발하고, 이로써 혈액 응고가 발생한다. 혈장 칼리크레인은 FXII를 FXIIa로 활성화하므로 선천적인 응고 케스케이드의 핵심 인자이며, 따라서 선천적인 응고 경로를 활성화한다. 또한, FXIIa는 혈장 프리칼리크레인을 추가로 활성화하여 혈장 칼리크레인을 형성시킨다. 그 결과 혈장 칼리크레인 시스템과 선천적인 응고 경로에 포지티브 피드백 증폭이 형성된다 (Tanaka et al. (Thrombosis Research 2004, 113, 333-339); Bird et al. (Thrombosis and Haemostasis, 2012, 107, 1141-50).
혈중 FXII가 음으로 하전된 표면 (예, 심장 폐 우회술시 혈액이 통과하는 산소발생기의 표면 또는 외부 관의 표면)에 접촉하면 자이모겐 FXII에 구조적인 변화가 발생되어, 활성 FXII (FXIIa)가 소량 만들어진다. FXIIa 생성은 혈장 칼리크레인의 형성을 촉발하여 전술한 바와 같이 혈액 응고를 야기한다. FXII에서 FXIIa로의 활성화는 또한 다양한 소스의 음으로 하전된 표면 (예, 패혈증의 경우 박테리아, 분해 세포에서 유래된 RNA)과의 접촉에 의해 체내에서 발생할 수 있으며, 이로써 파종성 혈관내 응고를 일으킬 수 있다 (Tanaka et al. (Thrombosis Research 2004, 113, 333-339)).
따라서, 혈장 칼리크레인의 저해는 상기한 혈액 응고 케스케이드를 저해할 것이며, 그래서 파종성 혈관내 응고의 치료와, 혈액 응고가 바람직하지 않은 심장 폐 우회술시의 혈액 응고의 치료에 유용할 것이다. 예를 들어, Katsuura et al. (Thrombosis Research, 1996, 82, 361-368)에 따르면, LPC-유발성 파종성 혈관내 응고에 대한 혈장 칼리크레인 저해제인, PKSI-527의 투여는, 혈소판 수치 및 파이브리노겐 수준의 저하 뿐만 아니라, 파종성 혈관내 응고에서 통상적으로 발생하는 FDP의 증가를 현저하게 억제한다. Bird et al. (Thrombosis and Haemostasis, 2012, 107, 1141-50)에 따르면, 혈장 칼리크레인-결핍 마우스에서는 응고 시간이 증가하고 혈전증이 현저하게 감소한다. Revenko et al. (Blood, 2011, 118, 5302-5311)에 따르면, 마우스에서 안티센스 올리고뉴클레오티드 치료제를 이용한 혈장 프리칼리크레인의 농도 감소는 항-혈전 효과를 발휘한다. Tanaka et al. (Thrombosis Research 2004, 113, 333-339)에 따르면, 혈액을 DX-88 (혈장 칼리크레인 저해제)과 접촉시키면 활성화된 응고 시간 (ACT)이 연장된다. Lehmann et al. (Expert Opin . Biol . Ther . 2008, 1187-99)에 따르면, 에칼란티드 (혈장 칼리크레인 저해제)는 접촉 활성화된 유도성 응고를 지연시킨다. Lehmann et al.에 따르면, 에칼란티드는 "혈장 칼리크레인을 저해함으로써 선천적인 응고 경로를 저해하여 시험관내 항-응고 효과를 나타낸다".
또한, 혈장 칼리크레인은 혈소판 활성화, 즉 출혈의 중단을 저해하는 역할을 수행한다. 혈소판 활성화는 지혈 과정의 가장 초기 단계로서, 혈관 손상에 따른 혈소판 플러그 형성 및 빠른 지혈을 유발한다. 혈관 손상부에서, 노출된 콜라겐과 혈소판 간의 상호작용이 혈소판의 체류 및 활성화, 그리고 이후의 지혈에 매우 중요하다.
혈장 칼리크레인은, 일단 활성화되면, 콜라겐에 결합함으로써, GPVI 수용체에 의해 매개되는 혈소판의 콜라겐-매개 활성화를 방해한다 (Liu et al. (Nat Med., 2011, 17, 206-210)). 전술한 바와 같이, 혈장 칼리크레인 저해제는 혈장 칼리크레인-매개의 팩터 XII의 활성화를 저해함으로써, 혈장 프리칼리크레인의 활성화를 감소시키며, 따라서 접촉 활성화 시스템에 의해 칼리크레인 시스테의 포지티브 피드백 증폭을 저해한다.
따라서, 혈장 칼리크레인을 저해하면 혈장 칼리크레인과 콜라겐의 결합이 저하되어, 지혈시 혈장 칼리크레인의 개입이 줄어든다. 이에, 혈장 칼리크레인 저해제는 뇌 출혈 및 수술 후 출혈을 치료하는데 사용가능할 것이다. 예를 들어, Liu et al. (Nat Med ., 2011, 17, 206-210)에서는, 소형 분자 PK 저해제, ASP-440을 전신 투여하였을 때 랫에서 혈종 확대가 감소된 것으로, 확인되었다. 뇌 혈종은 뇌내 출혈 후 발생할 수 있으며, 혈관 손상의 결과로서 혈관으로부터 주변 뇌 조직으로의 출혈로 인해 유발된다. Liu 등에 의해 발표된, 뇌 출혈 모델에서, 혈관을 손상시키는 뇌 실질내 절개를 수반하는 외과적 개입에 의해 출혈을 유발하였다. 이들 데이타에 따르면, 혈장 칼리크레인의 저해가 수술로 인한 출혈을 감소시키고, 혈종의 크기를 줄인다는 것이, 입증되었다. Bjorkqvist 등 (Thrombosis and Haemostasis, 2013, 110, 399- 407)은, 아프로티닌 (혈장 칼리크레인 등의 세린 프로테아제를 저해하는 단백질)이 수술 후 출혈을 줄이기 위해 사용될 수 있다는 것을, 입증하였다.
모두 혈장 칼리크레인과 관련된 뇌 출혈, 신장병증, 심근증 및 신경병증 등의 기타 당뇨병 합병증들 역시 혈장 칼리크레인 저해제의 타겟으로 볼 수 있다.
합성 소분자 혈장 칼리크레인 저해제들은, 기존에, 예를 들어 Garrett et al. ("Peptide aldehyde..." J . Peptide Res. 52, p62-71 (1998)), T. Griesbacher et al. ("Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats" British Journal of Pharmacology 137, p692-700 (2002)), Evans ("Selective didipeptide inhibitors of kallikrein" WO03/076458), Szelke et al. ("Kininogenase inhibitors" WO92/04371), D. M. Evans et al. (Immunolpharmacology, 32, p115-116 (1996)), Szelke et al. ("Kininogen inhibitors" WO95/07921), Antonsson et al. ("New peptides derivatives" WO94/29335), J. Corte et al. ("Six membered heterocycles useful as serine protease inhibitors" WO2005/123680), J. Sturzbecher et al. (Brazilian J. Med . Biol. Res 27, p1929-34 (1994)), Kettner et al. (US 5,187,157), N. Teno et al. (Chem. Pharm . Bull. 41, p1079-1090 (1993)), W. B. Young et al. ("Small molecule inhibitors of plasma kallikrein" Bioorg . Med . Chem . Letts . 16, p2034-2036 (2006)), Okada et al. ("Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship" Chem . Pharm . Bull. 48, p1964-72 (2000)), Steinmetzer et al. ("Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use" WO08/049595), Zhang et al. ("Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors" Medicinal Chemistry 2, p545-553 (2006)), Sinha et al. ("inhibitors of plasma kallikrein" WO08/016883), Shigenaga et al. ("Plasma Kallikrein inhibitors" WO2011/118672) 및 Kolte et al. ("Biochemical characterization of a novel high-affinity and specific kallikrein inhibitor", British Journal of Pharmacology (2011), 162(7), 1639-1649)에서 언급되어 왔다. 또한, Steinmetzer et al. ("serine protease inhibitors" WO2012/004678)은 인간 플라스민 및 혈장 칼리크레인의 저해제로서 환형 펩타이드 유사체를 개시하였다.
현재까지, 소분자 합성 혈장 칼리크레인 저해제가 의학적인 용도로 승인된 경우는 없다. 공지된 기술 분야에서 언급된 다수 분자들은 KLK1, 트롬빈 및 기타 세린 프로테아제 등의 관련 효소에 대한 선택성이 불량하며, 낮은 경구 생체이용성 등의 한계를 가지고 있다. 거대 단백질인 혈장 칼리크레인 저해제는, 에칼란티드에서 보고된 바와 같이, 과민성 반응을 발생시킬 위험을 가지고 있다. 따라서, 혈장 칼리크레인을 선택적으로 저해하면서, 과민증을 유도하지 않으며, 경구 이용가능한, 화합물에 대한 요구는 여전히 존재하는 실정이다. 아울러, 공지된 기술 분야에서 거의 대부분의 분자들은 고도의 극성을 띄며 이온화가능한 구아니딘 또는 아미딘 관능기가 특징적이다. 이들 관능기는 장 투과성을 제한하여 경구 생체이용성을 제한할 수 있음은 주지의 사실이다. 예를 들어, Tamie J. Chilcote and Sukanto Sinha ("ASP-634: An Oral Drug Candidate for Diabetic MacularEdema", ARVO 2012 May 6th - May 9th, 2012, Fort Lauderdale, Florida, Presentation 2240)에는, ASP-440, 즉 벤즈아미딘이 경구 생체이용성이 좋지 않다는 문제가 보고되어 있다. 아울러, ASP-634 등의 프로드럭을 제조함으로써 흡수성을 개선시킬 수 있다는 것도 보고되고 있다. 그러나, 프로드럭에는 몇가지 문제점, 예를 들어, 낮은 화학적 안정성과, 불활성 담체 또는 예상치 못한 대사산물에 기인한 잠재적인 독성 문제가 있는 것으로 잘 알려져 있다. 또 다른 보고에서는, 인돌 아미드가, 혈장 칼리크레인에 대한 저해제로서 제시되거나 청구되지는 않았지만, 불량한 또는 부적절한 ADME-tox 특성과 물리화학적 특성을 가진 약물과 관련된 문제를 해결하는 화합물로 언급되어 있다 (Griffioen et al, "Indole amide derivatives and related compounds for use in the treatment of neurodegenerative diseases", WO2010/142801).
BioCryst Pharmaceuticals Inc.에서는, 경구 이용가능한 혈장 칼리크레인 저해제 BCX4161의 개발을 발표하였다 ("BCX4161, An Oral Kallikrein Inhibitor: Safety and Pharmacokinetic Results Of a Phase 1 Study In Healthy Volunteers", Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volume 133, Issue 2, Supplement, February 2014, page AB39; 및 "A Simple, Sensitive and Selective Fluorogenic Assay to Monitor Plasma Kallikrein Inhibitory Activity of BCX4161 in Activated Plasma", Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volume 133, Issue 2, Supplement February 2014, page AB40). 그러나, 인간에 대한 용량이 상대적으로 높아, 현재 매일 400 mg을 3회 투여하는 개념 증명 연구가 시험 중에 있다.
구아니딘 또는 아미딘 관능기 특징이 없는 혈장 칼리크레인 저해제에 대한 보고는 거의 없다. 그 일 예는 Brandl et al.의 특허 문헌 ("N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein" WO2012/017020)으로, 아미노-피리딘 관능기를 특징으로 하는 화합물이 개시되어 있다. 랫 모델에서의 경구 효능은 30 mg/kg 및 100 mg/kg의 상대적으로 고 용량에서 나타나지만, 약물동태 프로파일은 기술되어 있지 않다. 따라서, 이 화합물이 임상으로 진행될 수 있게 하는 정도의 충분한 경구 이용성 또는 효능을 제공할 지에 대해서는 아직 알려져 있지 않다. 다른 예는 Brandl et al.의 특허 문헌 ("Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors" WO2013/111107) 및 Flohr et al. ("5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors" WO2013/111108)에 기술되어 있다. 그러나, 이들 어떤 문헌에도 생체내 데이타는 전혀 기록되어 있지 않으며, 따라서, 이 화합물이 임상으로 진행될 수 있을 정도의 충분한 경구 이용성 또는 효능을 제공하는 지는 아직 알려져 있다. 또 다른 예로는 Allen et al. "벤질아민 유도체" WO2014/108679가 있다.
약학적 제형의 제조에서, 상업적으로 실행가능한 제조 공정을 달성하기 위해 활성 화합물이 취급 및 가공이 용이할 수 있는 형태이어야 하는 것이 중요하다. 따라서, 활성 화합물의 화학적 안정성 및 물리적 안정성이 중요한 인자이다. 활성 화합물과 이를 포함하는 제형은, 활성 화합물의 물리-화학적 특징에 어떠한 유의한 변화를 야기하지 않으면서, 상당한 기간 동안 효과적으로 저장할 수 있어야 한다.
약학적 성분을 특정 고체 형태로 제조하는 방법이 여러가지 고상 특성에 영향을 미칠 수 있으며, 용해성, 분해율, 화학적 안정성, 기계적 특성, 기술적 타당성, 가공성, 약동학적 특성 및 생체이용성 측면에서 이점을 제공할 수 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 방법 중 일부는 "Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.) (Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich)에 기술되어 있다. 고체 형태로 제조하는 방법은 또한 "Practical Process Research and Development", Neal G. Anderson (Academic Press, San Diego) and "Polymorphism: In the Pharmaceutical Industry", Rolf Hilfiker (Ed) (Wiley VCH). Polymorphism in pharmaceutical crystals is described in Byrn (Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R., Stowell, J.G., "Solid-State Chemistry of Drugs", SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999), Brittain,H.G., "Polymorphism in Pharmaceutical Solids", Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1999) 또는 Bernstein (Bernstein, J., "Polymorphism in Molecular Crystals", Oxford University Press, 2002)에 기술되어 있다.
본 출원인은, WO2016/083820 (PCT/GB2015/053615)에 개시된 혈장 칼리크레인의 저해제 화합물에 대한 새로운 시리즈를 개발하게 되었다. 이들 화합물은 혈장 칼리크레인에 대해 우수한 선택성을 나타내며, 당뇨병성 망막병증, 황반 부종 및 유전성 혈관 부종을 치료하는데 잠재적으로 유용하다. 이러한 화합물의 하나는 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드이다. N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드를 제조하기 위한 초기 시도는, 크로마토그래피 중에 사용된 1% 암모니아-메탄올/DCM 용매를 증발시킴으로써 수행되었으며, 본원에서 '형태 A' (도 1a)로 명명된 고체 형태에 대응되는 주로 비정질 성분 (amorphous content)임을 의미하는 XPRD 데이타 (방법 B를 이용해 기록함)를 가진 폼 (foam)이 수득되었다. 본 출원인은 이제 본원에서 '형태 1', '형태 2', '형태 3' 및 '형태 4'로 명명된, 상기 화합물의 새로운 결정질 형태를 개발하게 되었다. 새로운 고체 형태는 개발에 적합하게 만드는 유익한 물리-화학적 특성을 가진다.
또한, 본 출원인은 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 새로운 결정질 염 형태, 특히 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 새로운 결정질 하이드로클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 메실레이트, 토실레이트, 에디실레이트 (edisylate) 및 베실레이트 (besylate) 염을 개발하게 되었다. 이들 새로운 고체 형태들은 개발에 적합한 유익한 물리 화학적 특성을 가지며, 특히 흡습성이 낮고, 결정화에 의한 제조 방법이 간단하고, 확장가능하다.
발명의 설명
이에, 본 발명은, 일 측면에서, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 결정질 다형체를 제공한다. 본 발명에서, 이러한 다형체는 '형태 1', '형태 2', '형태 3' 및 '형태 4'로 언급될 수 있다.
본 발명의 결정질 다형체는 개발에 적합한 유익한 물리 화학적 특성을 가진다. 예를 들어, 수분 함량이 단지 비교적 점진적으로 증가하는 정상 조건 (예, 상대 습도 70% 이하) 하의, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 '형태 1'의 증기 수착 중량 분석 (Gravimetric Vapour Sorption, GVS) 데이타, 도 5. 이는 유의한 흡습성이 없다는 것을 의미한다. 반면, 비정질 물질은 전형적으로 현저한 흡습성을 나타내거나 또는 심지어 조해성이므로, 물질은 쉽게 작업불가한 검 형태가 된다. 또한, 형태 1 샘플의 용융 전 중량 감소가 없다는 것은 (도 3의 STA 데이타 참조), 형태 1이 수화되거나 또는 용매화되지 않는다는 것을 의미한다. 안정한 수화물은, 약물이 인간 체내의 수성 환경에 직면하였을 때 투여된 무수 형태의 약물의 부적절한 변환을 유도할 수 있기 때문에, 약제 개발에 적합하지 않을 수 있다. 결정질 다형체의 다른 이점은 훨씬 용이한 가공성이다. 즉, 결정화 (실시예 참조)를 통한 제조는 부적절한 불순물을 제거하기 위한 일반적이며 쉽게 확장가능한 공정이다.
약제 개발에 있어, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 결정질 형태의 적합성을 보여주는 또 다른 증거는, 본원에 기술된 안정성 데이타에 의해 제시된다. N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 형태 1에 대한 샘플 2종을 이중 폴리에틸렌 백에 넣고 HDPE 바틀 안에 넣어 밀봉하여 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서 보관하였다. 처음에, XRPD에서 샘플이 결정질로 관찰되었으며, 형태 1 다형체에 해당하는 것으로 확인되었다. 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에 보관하였을 때, XRPD에서 1달 후 및 3달 후에도 변화는 관찰되지 않았다 (도 46 및 47).
N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 유리 염기는 수중 안정성이 비교적 낮으므로 (<0.5 mg/mL), N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 염을 조사하였다.
본 발명은, 다른 측면에서, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 염의 결정질 다형체, 특히, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드; N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 설페이트; N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 포스페이트; N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 메실레이트; N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 토실레이트; N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트; 및 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 베실레이트의 결정질 다형체들을 제공한다.
아울러, 본 발명은, 본원에서 '형태 5', '형태 6', '형태 7' 및 '형태 18'로 지칭되는, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드의 특정 결정질 다형체를 제공한다.
아울러, 본 발명은, 본원에서 '형태 8'로 지칭되는, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 설페이트의 특정한 결정질 다형체를 제공한다.
아울러, 본 발명은, 본원에서 '형태 9', '형태 10' 및 '형태 11'로 지칭되는, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 포스페이트의 특정한 결정질 다형체를 제공한다.
아울러, 본 발명은, 본원에서 '형태 12' 및 '형태 13'으로 지칭되는, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 메실레이트의 특정 결정질 다형체를 제공한다.
아울러, 본 발명은, 본원에서 '형태 14'로 지칭되는, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 토실레이트의 특정 결정질 다형체를 제공한다.
아울러, 본 발명은, 본원에서 '형태 15' 및 '형태 16'으로 지칭되는, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트의 특정 결정질 다형체를 제공한다.
아울러, 본 발명은, 본원에서 '형태 17'로 지칭되는 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 베실레이트의 특정한 결정질 다형체를 제공한다.
본 발명의 신규한 결정질 염은 개발에 적합하게 하는 유익한 물리 화학적 특성을 가진다. 예를 들어, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 설페이트의 형태 8은 우수한 수 용해성을 나타내며, 재현가능하게 규모 확장이 가능하다. 예를 들어, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 설페이트의 형태 8의, 정상 조건 (예, 상대 습도 70% 이하)에서의 증기 수착 중량 분석 (GVS) 데이타에서, 수분 함량만 비교적 점진적으로 증가하며, 수화는 가역적이다. 또한, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 설페이트 염은, 본원에 기술된 다형체 스크리닝에서 동정된 단일한 다형체로서 확인되는 바와 같이, 낮은 다형성 성향을 나타낸다.
화합물 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드는 식 A로 도시된 구조로 표시된다.
Figure 112018132328776-pct00001
N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 결정질 다형체는 지금까지 4가지가 분리 및 규명되어 있으며, 본원에서는 '형태 1', '형태 2', '형태 3' 및 '형태 4'로 지칭된다. 바람직하게는, 결정질 형태는 형태 1이다.
N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드의 결정질 다형체는 지금까지 4가지가 분리 및 규명되어 있으며, 본원에서는 '형태 5', '형태 6', '형태 7' 및 '형태 18'로 지칭된다.
N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 설페이트의 결정질 다형체는 지금까지 한가지가 분리 및 규명되어 있으며, 본원에서는 '형태 8'로 지칭된다.
본원에서, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 염을 지칭할 때 사용되는 용어 "설페이트"는, 모노-설페이트 염 및 헤미-설페이트 염 둘다를 포괄하는 의도로 사용된다. 일 구현예에서, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 형태 8은 모노-설페이트 염이다. 다른 구현예에서, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 형태 8은 헤미-설페이트 염이다.
N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 포스페이트의 결정질 다형체는 지금까지 3가지가 분리 및 규명되어 있으며, 본원에서는 '형태 9', '형태 10' 및 '형태 11'로 지칭된다.
본원에서, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 염을 지칭할 때 사용되는 용어 "포스페이트"는, 모노-포스페이트 염 및 헤미-포스페이트 염을 둘다 포괄하는 의도로 사용된다. 일 구현예에서, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 형태 9, 10 및 11은 각각 독립적으로 모노-포스페이트 염이다. 다른 구현예에서, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 형태 9, 10 및 11은 각각 독립적으로 헤미-포스페이트 염이다.
N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 메실레이트의 결정질 다형체는 지금까지 2가지가 분리 및 규명되어 있으며, 본원에서는 '형태 12' 및 '형태 13'으로 지칭된다.
N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 토실레이트의 결정질 다형체는 지금까지 한가지가 분리 및 규명되어 있으며, 본원에서는 '형태 14'로 지칭된다.
N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트의 결정질 다형체는 지금까지 2가지가 분리 및 규명되어 있으며, 본원에서는 '형태 15' 및 '형태 16'으로 지칭된다.
본원에서, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 염을 지칭할 때 사용되는 용어 "에디실레이트"는 모노-에디실레이트 염 및 헤미-에디실레이트 염을 둘다 포괄하는 의도로 사용된다. 일 구현예에서, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 형태 15 및 16은 각각 독립적으로 모노-에디실레이트 염이다. 다른 구현예에서, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 형태 15 및 16은 각각 독립적으로 헤미-에디실레이트 염이다. 바람직하게는, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 형태 15 및 16은 각각 독립적으로 모노-에디실레이트 염이다.
N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 베실레이트의 결정질 다형체는 지금까지 한가지가 분리 및 규명되어 있으며, 본원에서는 '형태 17'로 지칭된다.
본 발명은, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 결정질 형태의 용매화물 (예, 수화물) 및 본원에 기술된 그 염을 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 형태 1은 용매화물 또는 수화물이 아니다.
본 발명의 일 측면에서, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드의 형태 18은 용매화물 또는 수화물이며, 바람직하게는 수화물이고, 더 바람직하게는 헤미-수화물, 일수화물 또는 이수화물이고, 가장 바람직하게는 이수화물이다.
본 발명의 일 측면에서, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 설페이트의 형태 8은 용매화물 또는 수화물이고, 바람직하게는 수화물이고, 더 바람직하게는 헤미-수화물, 일수화물 또는 이수화물이고, 가장 바람직하게는 헤미-수화물이다.
본 발명의 일 측면에서, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트의 형태 15는 용매화물 또는 수화물이고, 바람직하게는 수화물이고, 더 바람직하게는 헤미-수화물, 일수화물 또는 이수화물이다.
본 발명의 일 측면에서, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트의 형태 16은 용매화물 또는 수화물이고, 바람직하게는 수화물이고, 더 바람직하게는 헤미-수화물, 일수화물 또는 이수화물이다.
본 명세서에서, X선 분말 회절 피크 ( 2θ °로 표시)는 Cu Kα선 조사를 이용해 측정한다.
본 발명은, 적어도 대략적으로 하기 위치에서 특징적인 X선 분말 회절 피크 (Cu Kα선 조사, 2θ °로 표시)들을 나타내는, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 결정질 형태 (형태 1)를 제공한다:
(1) 11.2, 12.5, 13.2, 14.5 및 16.3; 또는
(2) 11.2, 12.5, 13.2, 14.5, 16.3, 17.4 및 17.9; 또는
(3) 11.2, 12.5, 13.2, 14.5, 16.3, 17.4, 17.9, 21.2 및 22.0.
용어 "대략"은 그 내용에서 2θ °± 0.3 ( 2θ °로 표시), 바람직하게는 ± 0.2 ( 2θ °로 표시)로 측정값에 불확정성이 존재한다는 의미이다.
또한, 본 발명은, 대략 4.4, 11.2, 12.5, 13.2, 14.5, 16.3, 17.4, 17.9, 21.2, 22.0 및 22.6에서 특징적인 피크들 (2θ °로 표시)을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 결정질 형태 (형태 1)를 제공한다.
또한, 본 발명은, 도 2a에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 결정질 형태 (형태 1)를 제공한다.
다형체 형태의 X선 분말 회절 패턴은 도에 도시된 것과 "실질적으로" 동일한 것으로 본원에 기술될 수 있다. X선 분말 회절 패턴에서 피크들은 그 위치와 상대적인 세기가 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 다양한 요인으로 인해 약간 변동될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 패턴의 피크의 상대적인 세기 또는 피크 위치의 변동은, 사용 장치, 샘플 준비 방법, 바람직한 패킹 및 오리엔테이션, 방사선 소스 및 데이타 수집 방법 및 길이에 따라 발생할 수 있다. 그러나, 당해 기술 분야의 당업자라면 본원의 도면에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 미지의 다형체와 비교하여 다형체의 정체를 확인할 수 있을 것이다.
또한, 본 발명은, 도 7에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 결정질 형태 (형태 2)를 제공한다.
또한, 본 발명은, 도 8에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 결정질 형태 (형태 3)를 제공한다.
또한, 본 발명은, 도 9에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 결정질 형태 (형태 4)를 제공한다.
또한, 본 발명은, 도 10에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드의 결정질 형태 (형태 5)를 제공한다.
또한, 본 발명은, 도 11에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드의 결정질 형태 (형태 6)를 제공한다.
또한, 본 발명은, 도 12에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드의 결정질 형태 (형태 7) 를 제공한다.
또한, 본 발명은, 적어도 대략적으로 하기 위치에서 특징적인 X선 분말 회절 피크 (Cu Kα선 조사, 2θ °로 표시)들을 나타내는, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 설페이트의 결정질 형태 (형태 8)를 제공한다:
(1) 5.1, 7.5, 12.0, 15.2 및 17.9; 또는
(2) 5.1, 7.5, 12.0, 15.2, 17.9, 20.1 및 22.8; 또는
(3) 5.1, 7.5, 12.0, 15.2, 17.9, 20.1, 22.8, 24.4 및 25.8.
또한, 본 발명은, 대략 5.1, 7.5, 12.0, 13.2, 15.2, 17.9, 18.2, 19.3, 20.1, 22.3, 22.8, 24.4 및 25.8에서 특징적인 피크들 (2θ °로 표시)을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 설페이트의 결정질 형태 (형태 8)를 제공한다.
또한, 본 발명은, 도 13 또는 도 30 (상단)에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 설페이트의 결정질 형태 (형태 8)를 제공한다.
또한, 본 발명은, 적어도 대략적으로 하기 위치에서 특징적인 X선 분말 회절 피크 (Cu Kα선 조사, 2θ °로 표시)들을 나타내는, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 포스페이트의 결정질 형태 (형태 9)를 제공한다:
(1) 4.5, 13.4, 16.3, 17.3 및 18.9; 또는
(2) 4.5, 13.4, 16.3, 17.3, 17.8, 18.9 및 19.3; 또는
(3) 4.5, 13.4, 16.3, 17.3, 17.8, 18.9, 19.3, 20.5 및 23.0.
또한, 본 발명은, 대략 4.5, 7.2, 10.1, 13.4, 16.3, 17.3, 17.8, 18.9, 19.3, 20.5, 21.2, 23.0, 25.4 및 27.2에서 특징적인 피크들 (2θ °로 표시)을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 포스페이트의 결정질 형태 (형태 9)를 제공한다.
또한, 본 발명은, 도 14에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 포스페이트의 결정질 형태 (형태 9)를 제공한다.
또한, 본 발명은, 도 15에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 포스페이트의 결정질 형태 (형태 10)를 제공한다.
또한, 본 발명은, 도 16에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 포스페이트의 결정질 형태 (형태 11)를 제공한다.
또한, 본 발명은, 적어도 대략적으로 하기 위치에서 특징적인 X선 분말 회절 피크 (Cu Kα선 조사, 2θ °로 표시)들을 나타내는, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 메실레이트의 결정질 형태 (형태 12)를 제공한다:
(1) 5.0, 10.0, 14.8, 16.4 및 23.3; 또는
(2) 5.0, 10.0, 14.8, 16.4, 19.2, 20.3 및 23.3; 또는
(3) 5.0, 10.0, 14.8, 16.4, 19.2, 20.3, 21.5, 23.3, 및 26.2.
또한, 본 발명은, 대략 5.0, 10.0, 13.8, 14.8, 16.4, 19.2, 20.3, 21.5, 23.3, 24.0, 26.2 및 27.6에서 특징적인 피크들 (2θ °로 표시)을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 메실레이트의 결정질 형태 (형태 12)를 제공한다.
또한, 본 발명은, 도 17에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 메실레이트의 결정질 형태 (형태 12)를 제공한다.
또한, 본 발명은, 도 18에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 메실레이트의 결정질 형태 (형태 13)를 제공한다.
또한, 본 발명은, 적어도 대략적으로 하기 위치에서 특징적인 X선 분말 회절 피크 (Cu Kα선 조사, 2θ °로 표시)들을 나타내는, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 토실레이트의 결정질 형태 (형태 14)를 제공한다:
(1) 5.0, 9.6, 13.7, 17.8 및 23.3; 또는
(2) 5.0, 9.6, 13.7, 17.8, 20.1, 23.3 및 23.6; 또는
(3) 5.0, 9.6, 13.7, 14.9, 17.8, 18.8, 20.1, 23.3 및 23.6.
또한, 본 발명은, 대략 5.0, 9.6, 13.7, 14.9, 17.8, 18.8, 19.0, 20.1, 23.3, 23.6 및 24.2에서 특징적인 피크들 (2θ °로 표시)을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 토실레이트의 결정질 형태 (형태 14)를 제공한다.
또한, 본 발명은, 도 19에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 토실레이트의 결정질 형태 (형태 14)를 제공한다.
또한, 본 발명은, 적어도 대략적으로 하기 위치에서 특징적인 X선 분말 회절 피크 (Cu Kα선 조사, 2θ °로 표시)들을 나타내는, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트의 결정질 형태 (형태 15)를 제공한다:
(1) 7.7, 10.3, 18.3, 19.4 및 20.7; 또는
(2) 7.7, 10.3, 15.7, 18.3, 19.4, 20.7 및 25.7; 또는
(3) 7.7, 10.3, 15.7, 18.3, 19.4, 20.7, 24.1, 25.1 및 25.7.
또한, 본 발명은, 대략 7.7, 10.3, 15.7, 18.3, 19.4, 20.7, 24.1, 25.1, 25.7, 28.2 및 30.7에서 특징적인 피크들 (2θ °로 표시)을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트의 결정질 형태 (형태 15)를 제공한다.
또한, 본 발명은, 도 20 또는 도 37(상단)에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트의 결정질 형태 (형태 15)를 제공한다.
또한, 본 발명은, 적어도 대략적으로 하기 위치에서 특징적인 X선 분말 회절 피크 (Cu Kα선 조사, 2θ °로 표시)들을 나타내는, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트의 결정질 형태 (형태 16)를 제공한다:
(1) 10.4, 18.5, 19.5, 22.4 및 25.2; 또는
(2) 10.4, 18.5, 19.5, 20.8, 22.4, 24.2 및 25.2; 또는
(3) 5,2, 10.4, 16.5, 18.5, 19.5, 20.8, 22.4, 24.2 및 25.2.
또한, 본 발명은, 대략 5.2, 10.4, 16.1, 16.5, 18.5, 19.5, 20.8, 22.4, 23.3, 24.2 및 25.2에서 특징적인 피크들 (2θ °로 표시)을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트의 결정질 형태 (형태 16)를 제공한다.
또한, 본 발명은, 도 21 또는 도 42 (상단)에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트의 결정질 형태 (형태 16)를 제공한다.
또한, 본 발명은, 적어도 대략적으로 하기 위치에서 특징적인 X선 분말 회절 피크 (Cu Kα선 조사, 2θ °로 표시)들을 나타내는, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 베실레이트의 결정질 형태 (형태 17)를 제공한다:
(1) 5.3, 9.8, 14.9, 19.9, 및 23.1; 또는
(2) 5.3, 9.8, 14.9, 19.2, 19.9, 23.1 및 24.6; 또는
(3) 5.3, 9.8, 14.9, 16.4, 17.4, 19.2, 19.9, 23.1 및 24.6.
또한, 본 발명은, 대략 5.3, 9.8, 14.9, 16.4, 17.4, 19.2, 19.9, 21.0, 22.3, 23.1, 24.6 및 25.8에서 특징적인 피크들 (2θ °로 표시)을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 베실레이트의 결정질 형태 (형태 17)를 제공한다.
또한, 본 발명은, 도 22에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 베실레이트의 결정질 형태 (형태 17)를 제공한다.
또한, 본 발명은, 적어도 대략적으로 하기 위치에서 특징적인 X선 분말 회절 피크 (Cu Kα선 조사, 2θ °로 표시)들을 나타내는, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드의 결정질 형태 (형태 18)를 제공한다:
(1) 5.5, 8.5, 11.6, 17.0 및 19.0; 또는
(2) 5.5, 8.5, 11.6, 17.0, 19.0, 22.8 및 26.1; 또는
(3) 5.5, 8.5, 11.6, 13.2 17.0, 19.0, 22.8, 23.8 및 26.2.
또한, 본 발명은, 대략 5.5, 7.3, 8.5, 11.6, 13.2 17.0, 19.0, 20.6, 22.8, 23.8 및 26.2에서 특징적인 피크들 (2θ °로 표시)을 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드의 결정질 형태 (형태 18)를 제공한다.
또한, 본 발명은, 도 24 (상단)에 도시된 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드의 결정질 형태 (형태 18)를 제공한다.
당해 기술 분야의 당업자라면 XRPD 패턴을 측정하는 기법에 익숙하다. 특히, 화합물 샘플의 X선 분말 회절 패턴은 하기 실험 조건에서 Philips X-Pert MPD 회절기로 기록할 수 있다:
양극관: Cu;
제너레이터 장력 (Generator tension): 40 kV;
관 전류: 40 mA;
파장 α1: 1.5406 Å;
파장 α2: 1.5444 Å;
샘플: 샘플 2 mg XRPD zero 백그라운드 싱글 사선 컷 실리카 샘플 홀더에서 가볍게 압축하여 분석
본 발명은, DSC 서모그램에서 151 ± 3℃, 바람직하게는 151 ± 2℃, 더 바람직하게는 151 ± 1℃ 위치에 흡열 피크를 나타내는, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 결정질 형태 (형태 1)를 제공한다.
본 발명은, 도 4에 도시된 바와 실질적으로 동일한 DSC 서모그램을 가지는, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 결정질 형태 (형태 1)를 제공한다.
본 발명은, DSC 서모그램에서 149 ± 3℃, 바람직하게는 149 ± 2℃, 더 바람직하게는 149 ± 1℃ 위치에 흡열 피크를 나타내는, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드의 결정질 형태 (형태 18)를 제공한다.
본 발명은, 도 26에 도시된 바와 실질적으로 동일한 DSC 서모그램을 가지는, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드의 결정질 형태 (형태 18)를 제공한다.
본 발명은, DSC 서모그램에서 110 ± 3℃, 바람직하게는 110 ± 2℃, 더 바람직하게는 110 ± 1℃ 위치에 흡열 피크를 나타내는, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 설페이트의 결정질 형태 (형태 8)를 제공한다.
본 발명은, 도 32에 도시된 바와 실질적으로 동일한 DSC 서모그램을 가지는, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 설페이트의 결정질 형태 (형태 8)를 제공한다.
본 발명은, DSC 서모그램에서 110 ± 3℃, 바람직하게는 110 ± 2℃, 더 바람직하게는 110 ± 1℃ 위치에 흡열 피크를 나타내는, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트의 결정질 형태 (형태 16)를 제공한다.
본 발명은, 도 44에 도시된 바와 실질적으로 동일한 DSC 서모그램을 가지는, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트의 결정질 형태 (형태 16)를 제공한다.
당해 기술 분야의 당업자는 DSC 서모그램을 측정하는 기법에 익숙하다. 특히, 화합물 샘플의 DSC 서모그램은,
(a) 샘플 5 mg을 알루미늄 DSC 팬에서 칭량하고, 알루미늄 뚜껑으로 비-기밀 (non-hermetical) 밀봉하는 단계;
(b) 샘플을 Perkin-Elmer Jade DSC에 로딩하고, 20 cm3/min 헬륨 퍼지 (helium purge)를 적용하는 동안 안정한 열류 반응이 수득될 때까지 30℃에서 샘플을 홀딩하는 단계;
(c) 샘플을 스캔 속도 10℃/분에서 200-300℃ 온도까지 가열하고, 20 cm3/min 헬륨 퍼지 중에 발생되는 열류 반응을 모니터링하는 단계로 기록할 수 있다.
본 발명은, 상기한 X선 분말 회전 패턴과 상기한 DSC 서모그램을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 결정질 형태 (형태 1)를 제공한다.
본 발명은, 상기한 X선 분말 회전 패턴과 상기한 DSC 서모그램을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드의 결정질 형태 (형태 18)를 제공한다.
본 발명은, 상기한 X선 분말 회전 패턴과 상기한 DSC 서모그램을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 설페이트의 결정질 형태 (형태 8)를 제공한다.
본 발명은, 상기한 X선 분말 회전 패턴과 상기한 DSC 서모그램을 가진, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트의 결정질 형태 (형태 16)를 제공한다.
본 발명의 결정질 형태는 비-용매화된 형태 및 용매화된 형태 둘다로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본 발명의 화합물과 소정량의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 용매, 예를 들어, 메탄올을 포함하는 분자 복합체를 기술하기 위해 사용된다. 용어 '수화물'은 용매가 물일 경우이다.
또한, 특정 화합물에 대한 언급은 모든 동위원소 변이체를 포괄한다.
또한, 본 발명은, 용매 또는 용매 혼합물 중의 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 용액으로부터 상기한 결정질 형태를 결정화하는 단계를 포함하는, 본 발명의 형태 1의 제조 방법을 포함한다. 바람직하게는, 용매는 아세토니트릴 및 이소프로판올 (IPA)로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 용매는 이소프로판올이다. 용매 또는 용매 혼합물 (예, 아세토니트릴 또는 이소프로판올)에 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드를 첨가한 후, 조합한 혼합물 (화합물 + 용매(들))을 약 60-85℃의 온도로 가열할 수 있다. 다른 예로, 조합한 혼합물을 약 70-85℃의 온도로 가열할 수 있다. 다른 예로, 조합한 혼합물을 약 80-85℃의 온도로 가열할 수 있다. 다른 예로, 조합한 혼합물을 약 80, 81, 82, 83, 84 또는 85℃의 온도로 가열할 수 있다. 다른 예로, 조합한 혼합물을 약 82℃의 온도로 가열할 수 있다. 다른 예로, 조합한 혼합물을 환류 가열할 수 있다. 가열 후, 조합한 혼합물을 냉각시킬 수 있다. 다른 예로, 조합한 혼합물은 약 0-40℃의 농도로 냉각시킬 수 있다. 다른 예로, 조합한 혼합물은 약 10-30℃의 농도로 냉각시킬 수 있다. 다른 예로, 조합한 혼합물은 실온으로 냉각시킬 수 있다. 다른 예로, 조합한 혼합물은 약 0℃로 냉각시킬 수 있다.
또한, 본 발명은, 용매 또는 용매 혼합물 중에 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드의 용액으로부터 상기한 결정질 형태로 결정화하는 단계를 포함하는, 본 발명의 형태 18의 제조 방법을 포함한다. 선택적으로, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드의 용액은 용매 또는 용매 혼합물 중의 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 용액에 염산을 첨가함으로써 제조할 수 있다. 바람직하게는, 용매 또는 용매 혼합물 중의 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 용액은, 염산을 첨가하기 전에 고체가 용해되도록, 열처리될 수 있다. 바람직하게는, 용매는 에틸 아세테이트 또는 아세토니트릴이다. 더 바람직하게는, 용매는 아세토니트릴이다. 결정화는 혼합물의 초음파처리 및/또는 온도 사이클링에 의해 수행할 수 있다. 바람직하게는, 결정화는 초음파처리 후 혼합물의 온도 사이클링에 의해 수행된다. 온도 사이클링은 혼합물의 온도를 약 30-50℃ 내지 주위 온도에서, 선택적으로 약 40℃ 내지 주위 온도에서 사이클링하는 단계를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 온도 사이클링은 약 18-24시간 동안 수행된다.
또한, 본 발명은, 용매 또는 용매 혼합물 중의 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 설페이트 용액으로부터 상기한 결정질 형태를 결정화하는 단계를 포함하는, 본 발명의 형태 8의 제조 방법을 포함한다. 선택적으로, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 설페이트의 용액은, 용매 또는 용매 혼합물 중의 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 용액에 황산을 첨가함으로써 제조할 수 있다. 바람직하게는, 용매 또는 용매 혼합물 중의 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 용액은, 황산을 첨가하기 전에 고체가 용해되도록, 열처리될 수 있다. 바람직하게는, 용매는 아세토니트릴 또는 아세톤이다. 더 바람직하게는, 용매는 아세토니트릴이다. 결정화는 혼합물의 초음파처리 및/또는 온도 사이클링에 의해 수행할 수 있다. 바람직하게는, 결정화는 초음파처리 후 혼합물의 온도 사이클링에 의해 수행된다. 온도 사이클링은 혼합물의 온도를 약 30-50℃ 내지 주위 온도에서, 선택적으로 약 40℃ 내지 주위 온도에서 사이클링하는 단계를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 온도 사이클링은 약 18-24시간 동안 수행된다.
또한, 본 발명은, 용매 또는 용매 혼합물 중의 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트 현탁물로부터 상기한 결정질 형태를 결정화하는 단계를 포함하는, 본 발명의 형태 15의 제조 방법을 포함한다. 선택적으로, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트 현탁물은, 용매 또는 용매 혼합물을, 에탄 다이설폰산 (예, 에탄 다이설폰산 수화물)과 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 혼합물에 첨가함으로써, 제조할 수 있다. 바람직하게는, 용매는 아세톤 또는 에틸 아세테이트이다. 더 바람직하게는, 용매는 아세톤이다. 결정화는 현탁물의 초음파처리 및/또는 온도 사이클링에 의해 수행할 수 있다. 바람직하게는, 결정화는 초음파처리 후 현탁물의 온도 사이클링에 의해 수행된다. 온도 사이클링은 현탁물의 온도를 약 30-50℃ 내지 주위 온도에서, 선택적으로 약 40℃ 내지 주위 온도에서 사이클링하는 단계를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 온도 사이클링은 약 18-24시간 동안 수행된다.
또한, 본 발명은, 용매 또는 용매 혼합물 중의 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트 용액으로부터 상기한 결정질 형태를 결정화하는 단계를 포함하는, 본 발명의 형태 16의 제조 방법을 포함한다. 선택적으로, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트 용액은, 용매 또는 용매 혼합물을, 에탄 다이설폰산 (예, 에탄 다이설폰산 수화물)과 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 혼합물에 첨가함으로써, 제조할 수 있다. 선택적으로, 에탄 다이설폰산과 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 혼합물은 고체가 용해될 때까지 열처리된다. 바람직하게는, 용매는 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴이다. 더 바람직하게는, 용매는 아세토니트릴이다. 결정화는 혼합물의 초음파처리 및/또는 온도 사이클링에 의해 수행할 수 있다. 바람직하게는, 결정화는 초음파처리 후 혼합물의 온도 사이클링에 의해 수행된다. 온도 사이클링은 현탁물의 온도를 약 30-50℃ 내지 주위 온도에서, 선택적으로 약 40℃ 내지 주위 온도에서 사이클링하는 단계를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 온도 사이클링은 약 18-24시간 동안 수행된다.
또한, 본 발명의 방법은 본 발명의 결정질 형태의 결정질 시드를 첨가하는 단계를 포함할 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 본 발명의 결정질 형태를 제공한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 결정질 형태는 다수의 치료학적 용도, 특히 혈장 칼리크레인에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료에 치료학적 용도를 가진다.
즉, 본 발명은 테라피에 사용하기 위한 후술한 바와 같이 정의되는 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 및 이의 염의 결정질 형태를 제공한다. 바람직한 구현예에서, 결정질 형태는 형태 1이다. 바람직한 다른 구현예에서, 결정질 형태는 형태 8이다.
또한, 본 발명은, 혈장 칼리크레인에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료용 약제 제조에 있어 전술한 바와 같이 정의되는 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 및 그 염의 결정질 형태의 용도를 제공한다. 바람직한 구현예에서, 결정질 형태는 형태 1이다. 바람직한 다른 구현예에서, 결정질 형태는 형태 8이다.
또한, 본 발명은, 혈장 칼리크레인에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법에 사용하기 위한 전술한 바와 같이 정의되는 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 및 그 염의 결정질 형태를 제공한다. 바람직한 구현예에서, 결정질 형태는 형태 1이다. 바람직한 다른 구현예에서, 결정질 형태는 형태 8이다.
또한, 본 발명은, 전술한 바와 같이 정의되는 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 및 그 염의 결정질 형태를 치료학적 유효량으로 필요한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 혈장 칼리크레인에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 결정질 형태는 형태 1이다. 바람직한 다른 구현예에서, 결정질 형태는 형태 8이다.
일 측면에서, 혈장 칼리크레인에 의해 매개되는 질환 또는 병태는 시력 손상, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막병증과 관련된 망막 혈관 투과성, 당뇨병성 황반 부종, 유전성 혈관 부종, 당뇨병, 췌장염, 뇌 출혈, 신장병증, 심근증, 신경병증, 염증성 장 질환, 관절염, 염증, 패혈증 쇼크, 저혈압, 암, 성인 호흡 곤란 증후군, 파종성 혈관내 응고, 심폐 우회술 중의 혈액 응고, 및 수술 후 출혈로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, 혈장 칼리크레인에 의해 매개되는 질환 또는 병태는 당뇨병성 황반 부종이다. 바람직한 다른 구현예에서, 혈장 칼리크레인에 의해 매개되는 질환 또는 병태는 유전성 혈관 부종이다.
다른 측면에서, 혈장 칼리크레인 활성이 연루된 질환 또는 병태는 망막 정맥 폐쇄이다.
다른 예로, 혈장 칼리크레인에 의해 매개되는 질환 또는 병태는 당뇨병성 망막병증과 관련된 망막 혈관 투과성, 당뇨병성 황반 부종 및 유전성 혈관 부종으로부터 선택될 수 있다. 다른 예로, 혈장 칼리크레인에 의해 매개되는 질환 또는 병태는 당뇨병성 망막병증과 관련된 망막 혈관 투과성 또는 당뇨병성 황반 부종일 수 있다. N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 및 그 염의 결정질 형태는 환자의 눈 부위에 주입하기 적합한 형태, 특히 유리체강내 주입 (intra-vitreal injection)에 적합한 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 본원의 "치료"에 대한 언급은 구체적으로 반대되는 것으로 언급되지 않은 한 근치적 (curative), 고식적 (palliative) 또는 예방적 치료에 대한 언급을 포괄한다. 용어 "테라피", "치료학적" 및 "치료학적으로"는 동일한 방식으로 해석되어야 한다.
본 발명의 결정질 형태는 단독으로 투여되거나, 또는 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 투여될 수 있다. 일반적으로, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된 제형으로서 투여될 것이다. 용어 "부형제"는 본원에서 제형에 기능성 (즉, 약물 방출 속도 제어) 및/또는 비-기능성 (즉, 가공 보조제 또는 희석제)을 부여할 수 있는 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 성분을 지칭한다. 부형제의 선정은 구체적인 투여 방식, 부형제가 용해성 및 안정성에 미치는 효과 및 투약 형태의 특성 등의 인자에 따라 크게 달라질 것이다.
다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 망막의 레이저 치료와 조합하여 투여될 수 있다. 당뇨병성 황반 부종을 치료하기 위한 VEGF 저해제의 유리체강내 주입과 레이저 치료의 조합이 공지되어 있다 (Elman M, Aiello L, Beck R, et al. "Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema". Ophthalmology. 27 April 2010).
본 발명의 결정질 형태를 전달하는데 적합한 약학적 조성물 및 이의 제조 방법은 당해 기술 분야의 당업자라면 자명할 것이다. 이러한 조성물과 제조 방법은 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)에서 확인할 수 있다.
인간 환자에게 투여하는 경우, 본 발명의 결정질 형태의 1일 총 투여량 (total daily dose)은 물론 투여 방식에 따라, 전형적으로 0.1 mg - 10,000 mg, 또는 1 mg - 5000 mg, 또는 10 mg - 1000 mg의 범위이다. 유리체강내 주입에 의해 투여되는 경우, 눈 당 0.0001 mg (0.1 ㎍) - 0.2 mg (200 ㎍) 또는 0.0005 mg (0.5 ㎍) - 0.05 mg (50 ㎍)의 더 낮은 투여량이 고려된다.
1일 총 투여량은 1회 투여로 또는 분할 투여로 투여할 수 있으며, 의사의 재량에 따라 본원에 주어진 전형적인 범위를 벗어날 수도 있다. 이러한 투여량은 체중 약 60 kg - 70 kg의 평균 인간 개체를 기준으로 한다. 의사는 유아 또는 노년층 등의 이러한 범위에서 벗어난 개체에 대해서도 투여량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
이에, 본 발명은, 전술한 바와 같이 정의되는 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 결정질 고체 형태와, 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 결정질 고체 형태는 형태 1이다. 바람직한 다른 구현예에서, 결정질 형태는 형태 8이다. 전술한 바와 같이 정의되는 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 결정질 고체 형태에 대한 언급은 상기에 언급된 이의 유리 염기 및 염을 모두 포함하는 것으로 이해될 것이다.
약학적 조성물은, 예를 들어, 눈-점적제, 크림제, 용액제, 현탁제, 헵타플루오로알칸 (HFA) 에어로졸제 및 건조 분말 제형 형태로, 국소적으로 (예, 눈, 피부 또는 폐 및/또는 기도) 투여될 수 있거나; 또는, 전신으로, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 시럽제, 산제 또는 과립제 형태의 경구 투여에 의해; 또는 용액제 또는 현탁제 형태로 비경구 투여에 의해; 또는 피하 투여에 의해; 또는 좌제 형태로 직장 투여에 의해; 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 현탁제, 정제, 캡슐제, 산제, 과립제 또는 좌제의 형태이다.
본 발명의 일 구현예에서, 활성 성분은 경구로 투여된다. 경구 투여는 연하 작용 (swallowing)을 수반할 수 있으며, 그래서 화합물이 위장관으로 들어가거나, 및/또는 화합물이 입에서 직접 혈류로 유입되는 볼, 혀 또는 설하 투여를 수반할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형으로는 고체 플러그 (solid plug), 고체 미세입자, 반고체 및 액체 (다중상 (multiple phases) 또는 분산된 시스템), 예를 들어 정제; 멀티- 또는 나노-입자, 액체, 유제 또는 산제를 함유한 연질 또는 경질 캡슐제; 로젠제 (액체-충전된 제형 포함); 츄잉제; 겔제; 신속 분산형 투약 형태; 필름제; 질좌약제 (ovules); 스프레이제 및 볼/점막점착 패치 등이 있다.
또한, 경구 투여에 적합한 제형은, 방출 프로파일이 지연형, 펄스형, 조절형, 지속형 또는 지연 및 지속형일 수 있는 속도-유지 방식 (rate-sustaining manner) 또는 즉시 방출 방식으로, 또는 결정질 형태의 치료학적 효능을 최적화하는 상기한 방식의 변형된 방식으로 결정질 형태를 전달하도록 설계될 수 있다. 속도-유지 방식으로 화합물을 전달하기 위한 수단은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 화합물의 방출을 조절하기 위해 상기 화합물과 함께 제형화될 수 있는 서방형 (slow release) 폴리머를 포함한다.
액체 (다중상 및 분산된 시스템 포함) 제형으로는 유제, 현탁제, 용액제, 시럽제 및 엘릭서제 등이 있다. 이들 제형은 연질 또는 경질 캡슐제에 충진제로서 제공될 수 있다. 또한, 액체 제형은 예를 들어 사셰 (sachet)의 고체를 재구성함으로써 제조될 수도 있다.
또한, 본 발명의 결정질 형태는 Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986에 기술된 바와 같이 신속-용해, 신속-붕해형 투약 형태로 사용될 수도 있다.
정제 제형은 H. Lieberman and L. Lachman의 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 (Marcel Dekker, New York, 1980)에 기술되어 있다.
본 발명은 하기 비-제한적인 실시예들을 들어 설명될 것이다. 실시예에서, 하기 도면들이 제시된다:
도 1a: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 형태 A (WO2016/083820 (PCT/GB2015/053615)의 실시예 41)의 X선 분말 회절 패턴.
도 1b: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 형태 A (실시예 1)의 X선 분말 회절 패턴.
도 2a: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 형태 1 (실시예 2)의 X선 분말 회절 패턴.
도 2b: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 형태 1 (실시예 3)의 X선 분말 회절 패턴.
도 2c: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 형태 1 (실시예 4)의 X선 분말 회절 패턴.
도 3: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 형태 1 (실시예 2)의 STA.
도 4: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 형태 1 (실시예 2)의 DSC 서모그램.
도 5: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 형태 1 (실시예 2)의 증기 수착 중량 분석 등온곡선 (흡착 및 탈착).
도 6: 형태 1에 90:10 IPA:물을 첨가하여 슬러리화한, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 X선 분말 회절 패턴 (상단). 하단 X선 분말 회절 패턴은 기준 물질 (실시예 2)로서 형태 1의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 7: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 형태 2 (실시예 5)의 X선 분말 회절 패턴.
도 8: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 형태 3 (실시예 6)의 X선 분말 회절 패턴.
도 9: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 형태 4 (실시예 7)의 X선 분말 회절 패턴.
도 10: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드의 형태 5 (실시예 8)의 X선 분말 회절 패턴.
도 11: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드의 형태 6 (실시예 9)의 X선 분말 회절 패턴.
도 12: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드의 형태 7 (실시예 10)의 X선 분말 회절 패턴.
도 13: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 설페이트의 형태 8 (실시예 11)의 X선 분말 회절 패턴.
도 14: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 포스페이트의 형태 9 (실시예 12)의 X선 분말 회절 패턴.
도 15: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 포스페이트의 형태 10 (실시예 13)의 X선 분말 회절 패턴.
도 16: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 포스페이트의 형태 11 (실시예 14)의 X선 분말 회절 패턴.
도 17: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 메실레이트의 형태 12 (실시예 15)의 X선 분말 회절 패턴.
도 18: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 메실레이트의 형태 13 (실시예 16)의 X선 분말 회절 패턴.
도 19: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 토실레이트의 형태 14 (실시예 17)의 X선 분말 회절 패턴.
도 20: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트의 형태 15 (실시예 18)의 X선 분말 회절 패턴.
도 21: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트의 형태 16 (실시예 19)의 X선 분말 회절 패턴.
도 22: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 베실레이트의 형태 17 (실시예 20)의 X선 분말 회절 패턴.
도 23: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드 (실시예 21)의 NMR 스펙트럼.
도 24: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드의, 형태 18 (실시예 21)의 X선 분말 회절 패턴(상단)과 형태 5 (실시예 8)의 X선 분말 회절 패턴(하단).
도 25: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드의 형태 18 (실시예 21)의 STA.
도 26: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드의 형태 18 (실시예 21)의 DSC 서모그램.
도 27: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드의 형태 18 (실시예 21)의 증기 수착 중량 분석 등온곡선 (흡착 및 탈착).
도 28: 형태 18에 90:10 IPA:물을 첨가하여 슬러리화한, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드의 X선 분말 회절 패턴 (상단). 하단 X선 분말 회절 패턴은 기준 물질 (실시예 21)로서 형태 18의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 29: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 설페이트 (실시예 22)의 NMR 스펙트럼.
도 30: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 설페이트의, 스케일-업 형태 8 (실시예 22)의 X선 분말 회절 패턴 (상단)과 형태 8 (실시예 11)의 샘플 스크리닝 (하단).
도 31: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 설페이트의 형태 8 (실시예 22)의 STA.
도 32: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 설페이트의 형태 8 (실시예 22)의 DSC 서모그램.
도 33: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 설페이트의 형태 8 (실시예 22)의 증기 수착 중량 분석 등온곡선 (흡착 및 탈착).
도 34: 형태 8에 90:10 IPA:물을 첨가하여 슬러리화한, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 설페이트의 X선 분말 회절 패턴 (상단). 하단 X선 분말 회절 패턴은 기준 물질 (실시예 22)로서 형태 8의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 35: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 설페이트의 형태 8 (실시예 23)의 X선 분말 회절 패턴.
도 36: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트 (실시예 24)의 NMR 스펙트럼.
도 37: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트의, 스케일-업 형태 15 (실시예 24)의 X선 분말 회절 패턴 (상단)과 형태 15 (실시예 18)의 샘플 스크리닝 (하단).
도 38: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트의 형태 15 (실시예 24)의 STA.
도 39: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트의 형태 15 (실시예 24)의 DSC 서모그램.
도 40: 형태 15에 90:10 IPA:물을 첨가하여 슬러리화한, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트의 X선 분말 회절 패턴 (상단). 하단 X선 분말 회절 패턴은 기준 물질 (실시예 24)로서 형태 15의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 41: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트 (실시예 25)의 NMR 스펙트럼.
도 42: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트의, 스케일-업 형태 16 (실시예 25)의 X선 분말 회절 패턴 (상단)과 형태 16 (실시예 19)의 샘플 스크리닝 (하단).
도 43: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트의 형태 16 (실시예 25)의 STA.
도 44: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트의 형태 16 (실시예 25)의 DSC 서모그램.
도 45: N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트의 형태 16 (실시예 25)의 증기 수착 중량 분석 등온곡선 (흡착 및 탈착).
도 46: 25℃ / 60% RH 안정성 실험에서, 0일 (상단), 1개월 (중간) 및 3개월 (하단) 경과시, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 형태 1의 X선 분말 회절 패턴.
도 47: 40℃ / 75% RH 안정성 실험에서, 0일 (상단), 1개월 (중간) 및 3개월 (하단) 경과시, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 형태 1의 X선 분말 회절 패턴.
일반적인 실험 내용
하기 실시예들에서, 다음과 같은 약어 및 정의가 사용된다:
aq 수용액
DCM 다이클로로메탄
DMF N,N-다이메틸포름아미드
DMSO 다이메틸 설폭사이드
DSC 시차 주사 열량측정법
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)
hrs 시간
HOBt 하이드록시벤조트리아졸
IPA 2-프로판올 / 프로판-2-올 / 이소-프로판올
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광측정
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분
MS 질량 스펙트럼
NMR 핵 자기 공명 스펙트럼 - NMR 스펙트럼은 달리 언급되지 않은 한 진동수 400MHz에서 기록하였음
Pet. 에테르 60-80℃에서 끓는 페트롤륨 에테르 분획
Ph 페닐
STA 동시적인 열 분석 (Simultaneous Thermal Analysis)
SWFI 멸균 주사용수
rt 실온
THF 테트라하이드로푸란
TFA 트리플루오로아세트산
XRPD X선 분말 회절
모든 반응은 달리 언급되지 않은 한 질소 분위기 하에 수행하였다.
1H NMR 스펙트럼은 중수소 용매를 기준 물질로 사용하여 실온에서 Bruker (400MHz) 또는 JEOL (400MHz) 스펙트로미터에서 기록하였다.
분자 이온은, Chromolith Speedrod RP-18e 컬럼, 50 x 4.6 mm를 이용해 13분간 0.1% HCO2H/MeCN에서 0.1% HCO2H/H2O로의 10% -> 90% 선형 농도 구배로 유속 1.5 mL/min으로 수행하여 LCMS에서, 또는 4분간 Agilent, X-Select, 산성, 5-95% MeCN/물을 이용하여 수득하였다. 데이타는 Thermofinnigan Surveyor LC 시스템과 연계하여 전자분무 이온화가 장착된 Thermofinnigan Surveyor MSQ 질량 분광측정기를 이용해 수집하였다.
다른 예로, 분자 이온은, Agilent Poroshell 120 EC-C18 (2.7m, 3.0 x 50mm) 컬럼을 사용하고, 0.1% v/v 포름산/물 [용리제 A]; MeCN [용리제 B]; 유속 0.8mL/min; 샘플 간의 평형화 시간 1.5분 및 하기 농도 구배를 적용하여 수행한, LCMS에서 수득하였다. 질량 검출은 API 2000 질량 분광측정기 (전자분무)로 수행하였다.
농도구배:
시간 (분) 용리제 A ( % ) 용리제 B ( % )
0.00 95 5
0.20 95 5
2.00 5 95
3.00 5 95
3.25 95 5
3.50 95 5
산물을 플래시 크로마토그래피로 정제하는 경우, '실리카'는 크로마토그래피용 실리카 겔, 0.035 내지 0.070 mm (220 내지 440 mesh) (예, Merck silica gel 60)을 지칭하며, 질소를 최대 10 p.s.i의 압력으로 적용하여 칼럼 용출을 가속화하였다. 역상 분취용 HPLC 정제는 Waters 2996 포토다이오드 어레이 검출기를 이용하고 전형적으로 유속 20 mL/min으로 Waters 2525 바이너리 농도 구배 펌핑 시스템을 사용해 수행하였다.
용매와 시판 시약 모두 제공받은 그대로 사용하였다.
화합물의 명칭은 MDL Information Systems 사의 ISIS 드로우 패키지의 일부로 제공되는 Autonom 소프트웨어, 또는 MarvinSketch의 일부로서 또는 IDBS E-WorkBook의 일부로서 제공되는 Chemaxon 소프트웨어를 사용해 생성하였다.
X선 분말 회절 패턴은 Philips X-Pert MPD 회절기에서 수집하고, 달리 언급되지 않은 한 하기 실험 조건 (방법 A)을 이용해 분석하였다:
양극관: Cu;
제너레이터 장력 (Generator tension): 40 kV;
관 전류: 40 mA;
파장 α1: 1.5406 Å;
파장 α2: 1.5444 Å;
시작 ° (Start angle)[2θ]: 4
엔드 ° (End angle) [2θ]: 40
연속 스캔
분석시 샘플 약 2 mg을 XRPD 제로 백그라운드 싱글 경사 절단된 실리카 샘플 홀더에서 가볍게 압착하였다. 그런 후, 샘플을 분석을 위해 회절기에 로딩하였다.
명시된 경우, X선 분말 회절 패턴은 하기 방법 (방법 B)을 이용해 수집하였다:
X선 분말 회절 실험은 Bragg-Brentano configuration, equipment #2353에서 Bruker AXS D2 PHASER (D2-205355)를 사용해 수행하였다. 30kV Cu 아노드, 10 mA, 샘플 스테이지 표준 회전 (5/min)과 빔 스탑 및 Kβ-필터 (0.59% Ni)에 의한 단색화 (monochromatisation)를 사용한다. 사용 슬릿은 고정된 발산 슬릿 (fixed divergence slit) 1.0mm (=0.61°), 일차 축 평행 슬릿 (primary axial Soller slit) 2.5° 및 이차 축 평행 슬릿 (secondary axial Soller slit) 2.5°이다. 검출기는 수광 슬릿 5° 검출기 개구부가 구비된 선형 검출기 LYNXEYE이다. 표준 샘플 홀더 ((51O) 실리콘 와이퍼에서 0.1mm 구멍)는 백그라운드 신호에 최소한으로 작용한다. 측정 조건: 스캔 범위 5 - 45° 2θ, 샘플 회전 5 rpm, 0.5s/step, 0.010°/step, 3.0mm 검출기 슬릿; 모든 측정 조건은 장치 조절 파일에 기록된다. 데이타 수집에 사용한 소프트웨어는 Diffrac.Commander v4.0이다. 데이타 분석은 Diffrac.Eva V4.1 평가 소프트웨어를 사용해 수행한다. 백그라운드 보정 또는 평활화 (smoothing)를 패턴에 적용한다.
DSC 데이타는 하기 방법으로 수집하였다: 각 샘플 약 5 mg을 알루미늄 DSC 팬에서 칭량하고, 알루미늄 뚜껑으로 비기밀 밀봉하였다. 그런 훈, 샘플을 Perkin-Elmer Jade DSC에 로딩하여 30℃로 유지하였다. 안정적인 열류 반응이 달성되면, 샘플을 200 내지 300℃의 온도까지 10℃/min의 스캔 속도로 가열하고, 발생된 열류 반응을 모니터링하였다. 20 cm3/min 헬륨 퍼지를 이용하였다. 분석하기 전, 장치를 예열하고, 인듐 표준물질을 이용해 열류를 확인하였다.
증기 수착 중량 분석 (GVS) 데이타는 하기 방법으로 수집하였다: 샘플 약 10 mg을 와이어-메쉬 증기 수착 밸런스 팬에 넣고, 'IgaSorp' 증기 수착 밸런스 (Hiden Analytical Instruments)에 로딩하였다. 그런 후, 더 이상 중량 변화가 기록되지 않을 때까지 0% 습도 환경을 유지시켜, 샘플을 건조시켰다. 이후, RH를 10%씩 0에서 90% RH까지 증가시키는 방식을 적용하고, 각 단계에서 평형이 달성될 때까지 샘플을 유지시켰다 (99% 단계 완료). 평형에 도달하면, 장치 내부의 % RH를 다음 단계로 증가시켰으며, 평형 절차를 반복하였다. 수착 사이클 완료 후, 샘플을 동일한 절차를 이용해 건조하였다. 수착/탈착 사이클 동안 중량 변화를 모니터링하여, 샘플의 흡습성 특성을 확인하였다.
동시적인 열 분석 (STA) 데이타는 다음과 같은 방법으로 수집하였다: 샘플 약 5 mg을 세라믹 도가니에 정확하게 칭량하여 넣고, 이를 주위 온도에서 Perkin-Elmer STA 600 TGA/DTA 분석기의 챔버에 넣었다. 그런 후, 샘플을 10℃/min 속도로, 전형적으로 25℃에서 300℃까지 가열하였으며, 이때 중량 변화와 DTA 신호를 모니터링하였다. 사용한 퍼지 가스는 유속 20 cm3/min의 질소였다.
합성예
실시예 1
A. 1-(4- 하이드록시메틸 - 벤질 )-1H-피리딘-2-온
4-(클로로메틸)벤질알코올 (5.0 g, 31.93 mmol)을 아세톤 (150 mL)에 용해하였다. 2-하이드록시피리딘 (3.64 g, 38.3 mmol)과 포타슘 카보네이트 (13.24 g, 95.78 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 교반한 후, 용매를 진공 제거하였으며, 잔사는 클로로포름 (100 mL) 중에 취하였다. 이 용액을 물 (30 mL), 브린 (30 mL)으로 헹구고, 건조 (Na2SO4) 및 진공 증발하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카), 용리제 3% MeOH / 97% CHCl3에 의해 정제하여, 1-(4-하이드록시메틸-벤질)-1H-피리딘-2-온으로 동정되는 백색 고체를 수득하였다 (5.30 g, 24.62 mmol, 수율 77%).
[M+Na]+ = 238
B. 1-(4- 클로로메틸 - 벤질 )-1H-피리딘-2-온
1-(4-하이드록시메틸-벤질)-1H-피리딘-2-온 (8.45 g, 39.3 mmol), 드라이 DCM (80 mL) 및 트리에틸아민 (7.66 ml, 55.0 mmol)을 얼음조에서 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드 (3.95 ml, 51.0 mmol)를 첨가하여, 얼음조에서 15분간 교반하였다. 얼음조에서 꺼내 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)과 NH4Cl 포화 수용액 (100 mL)으로 분별하였다. 수 층을 추가의 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하고, 유기상을 조합하여 브린 (50 mL)으로 헹군 다음, Na2SO4 상에서 건조, 여과 및 농축하여, 1-(4-클로로메틸-벤질)-1H-피리딘-2-온 (8.65 g, 36.6 mmol, 수율 93%)을 옅은 노란색 고체로 수득하였다.
[MH]+ = 234.1
C. 메틸 3-( 메톡시메틸 )-1-(4-((2- 옥소피리딘 -1(2H)-일) 메틸 ) 벤질 )-1H- 피라졸 -4- 카르복실레이트
포타슘 카보네이트 (519 mg, 3.76 mmol)를, DMF (5 mL) 중의 메틸 3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (320 mg, 1.88 mmol; CAS no. 318496-66-1 (WO 2012/009009에 기술된 방법에 따라 합성) 및 1-(4-(클로로메틸)벤질)피리딘-2(1H)-온 (527 mg, 2.26 mmol) 용액에 첨가하고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 브린 (2 x 100 mL)으로 헹군 다음 마그네슘 설페이트 상에서 건조, 여과 및 진공 농축(reduced in vacuo)하였다. 조산물을 플래시 크로마토그래피 (컬럼 40 g, 0-100% EtOAc/이소헥산)에 의해 정제하여, 2종의 위치이성질체를 수득하였다. 컬럼의 2번째 이성질체를 수집하여, 메틸 3-(메톡시메틸)-1-(4-((2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (378 mg, 1.01 mmol, 53.7 %의 수율)를 무색 검으로 수득하였다.
[MH]+ = 368.2
D. 3-( 메톡시메틸 )-1-(4-((2- 옥소피리딘 -1(2H)-일) 메틸 ) 벤질 )-1H- 피라졸 -4-카르복시산
THF (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중의 메틸 3-(메톡시메틸)-1-(4-((2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.77 g, 10.26 mmol)에 2M NaOH 용액 (15.39 ml, 30.8 mmol)을 첨가하여, rt에서 밤새 교반하였다. 1M HCl (50 mL)을 첨가하고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 브린 (50 mL)으로 헹구고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조, 여과 및 진공 농축하여, 3-(메톡시메틸)-1-(4-((2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카르복시산 (1.22 g, 3.45 mmol, 수율 33.6%)을 백색 분말로 수득하였다.
[MH]+ = 354.2.
E. 3- 플루오로 -4- 메톡시 -피리딘-2- 카르보니트릴
큰 마이크로웨이브 바이얼에서, DMF (5 mL) 중의 2-브로모-3-플루오로-4-메톡시피리딘 (1 g, 4.85 mmol) 용액에 구리 (I) 시아니드 (1.304 g, 14.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이얼을 밀봉하여, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 끈적한 현탁물에 초음파를 처리하고, 초음파 처리하면서 물 (40 mL)과 EtOAc (2 x 50 mL)를 추가로 첨가하여, 고체 석출을 방지하였다. 층을 조합하여 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, 유기층을 분리하여 브린 (50 mL)으로 헹군 후, 마그네슘 설페이트 상에서 건조 및 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 원하는 화합물 3-플루오로-4-메톡시-피리딘-2-카르보니트릴로서 동정된 옅은 녹색 고체를 수득하였다 (100 mg, 0.578 mmol, 수율 12%).
F. (3- 플루오로 -4- 메톡시 -피리딘-2- 일메틸 )-카르밤산 tert -부틸 에스테르
3-플루오로-4-메톡시-피리딘-2-카르보니트릴 (100 mg, 0.578 mmol)을 무수 메탄올 (10 mL, 247 mmol)에 용해하고, 니켈 클로라이드 6수화물 (14 mg, 0.058 mmol)을 첨가한 다음 다이-tert-부틸 다이카보네이트 (255 mg, 1.157 mmol)를 첨가하였다. 제조된 옅은 녹색 용액을 얼음조에서 -5℃로 냉각시킨 다음 반응 온도를 ~0℃에서 유지하면서 소듐 보로하이드라이드 (153 mg, 4.05 mmol)를 나누어 첨가하였다. 진한 갈색 용액을 0℃에서 교반시키고, 서서히 rt까지 승온시킨 다음 3시간 동안 rt에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 40℃에서 증발시켜 건조하여, 검정색 잔류물을 수득하고, 이를 DCM (10 mL)으로 희석하여 소듐 하이드로겐 카보네이트 (10 mL)로 헹구었다. 에멀젼이 형성되었으며, 유기상을 상 분리 카트리지를 통해 분리하여 농축하였다. 조산물 액체를 크로마토그래피에서 EtOAc/이소헥산으로 정제하여, 표제 화합물, (3-플루오로-4-메톡시-피리딘-2-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 투명한 노란색 오일로 수득하였다 (108 mg, 수율 62%)
[MH]+ = 257.
G. C-(3- 플루오로 -4- 메톡시 -피리딘-2-일)-메틸아민 하이드로클로라이드 염
(3-플루오로-4-메톡시-피리딘-2-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (108 mg, 0.358 mmol)를 이소프로필 알코올 (1 mL) 중에 취하고, 여기에 HCl (6N/이소프로필 알코올) (1 mL, 0.578 mmol)을 rt에서 첨가한 다음 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축한 다음 에테르로 트리투레이션하고, 초음파 처리 후 디캔팅하여 C-(3-플루오로-4-메톡시-피리딘-2-일)-메틸아민 하이드로클로라이드 염으로 동정되는 크림색의 고체 (75 mg, 수율 55%)를 수득하였다.
[MH]+ = 157
H. N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 (형태 A))
3-(메톡시메틸)-1-(4-((2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카르복시산 (825 mg, 2.34 mmol)과 C-(3-플루오로-4-메톡시-피리딘-2-일)-메틸아민 하이드로클로라이드 염 (450 mg, 2.34 mmol)을 0℃로 냉각하면서 DCM에 용해하였다. 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (627.0 mg, 3.27 mmol), HOBt (378.8 mg, 2.80 mmol) 및 트리에틸아민 (1.63 mL, 1182 mmol)을 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 rt로 승온시켜 20시간 동안 계속 교반하였다. 클로로포름 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 헹군 다음 진공 농축하였다. 조산물을 크로마토그래피에서 메탄올/DCM으로 용출시켜 정제하였다. 형성된 고체를 뜨거운 MeCN에 용해하고, 냉각 및 석출시켰으며, 수득한 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 농축한 후 MeCN/물로부터 동결건조하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(720 mg, 수율 62%).
[MH]+ = 492.0
NMR (CD3OD) δ: 3.41 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.65 (2H, s), 4.72 (2H, d, J=2.3Hz), 5.24 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.44 (1H, td, J = 1.4, 6.8Hz), 6.62 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.18-7.22 (1H, m), 7.31-7.38 (4H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 1.9, 7.1Hz), 8.18 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 5.6Hz) ppm.
N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 (형태 A)의 XRPD 회절도를 도 1b에 도시한다. 형태 A는 거의 비정질인 것으로 확인되었다.
실시예 2 - N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 (형태 1))
3-(메톡시메틸)-1-(4-((2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카르복시산 (825 mg, 2.34 mmol)과 C-(3-플루오로-4-메톡시-피리딘-2-일)-메틸아민 하이드로클로라이드 염 (450 mg, 2.34 mmol)을 0℃에서 냉각하면서 DCM에 용해하였다. 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (627.0 mg, 3.27 mmol), HOBt (378.8 mg, 2.80 mmol) 및 트리에틸아민 (1.63 mL, 1182 mmol)을 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 rt로 승온시켜 20시간 동안 계속 교반하였다. 여기에 클로로포름 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 헹군 다음 진공 농축하였다. 조 산물을 크로마토그래피에서 메탄올/DCM으로 용출시켜 정제하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 수득한 고체를 다이에틸 에테르로 트리투레이션하였다. 수득한 고체는 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 수득하였다.
N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 (형태 1)의 XRPD 회절도를 도 2a에 도시한다.
피크 위치 표:
No. 위치 [ °2Th .] 상대 세기[ % ]
1 4.436 32.36
2 5.0471 58.74
3 10.2255 43.07
4 11.2061 48.44
5 12.0101 16.4
6 12.5494 37.17
7 13.165 67.26
8 14.4984 38.94
9 15.8919 23.54
10 16.2983 34.56
11 17.4492 36.63
12 17.8564 71.49
13 18.6888 21.9
14 20.285 26.12
15 21.1598 100
16 22.04 87.76
17 22.5857 36.38
18 23.4408 14.33
19 24.3045 31.11
20 25.1655 78.97
21 25.3728 93.91
22 26.4946 56.79
23 27.991 76.91
24 28.7495 22.99
25 30.7611 13.4
26 32.413 17.2
27 37.2144 14.13
28 38.1171 14.14
동시적인 열 분석 ( STA )
형태 1의 STA 데이타를 도 3에 도시한다.
시차 주사 열량측정법 ( DSC )
형태 1의 DSC 데이타를 도 4에 도시한다.
증기 수착 중량 분석 ( GVS )
형태 1의 GVS 데이타를 하기 표와 도 5에 도시한다.
% -RH % -Wt(건조 중량 기준)
0.0335 0.047222
9.9791 0.229954
20.0169 0.354118
30.0091 0.712554
39.9998 0.825004
49.991 1.206867
59.9808 1.698837
70.0195 1.912025
80.0136 2.186122
90.0039 3.226288
85.0063 2.546901
75.0151 2.115841
64.9759 1.86517
54.9837 1.684781
44.9954 1.525476
35.0052 1.017107
25.0135 0.70084
15.0203 0.501709
4.9801 0.126875
0.0335 0.000368
슬러리 실험
형태 1 (20 mg)을 90/10 IPA/물 (200 ㎕ 또는 300 ㎕)에 현탁하고, 주위 온도에서 72시간 교반하였다. 현탁액은 부피가 작아 여과하지 않고 증발시켰으며, 수득한 고체를 XRPD로 분석하였다 (도 6). 수득한 XRPD (도 6)는 도 2a와 상이하였는데, 이는 유리 염기가 수화물(들)을 형성할 가능성이 있을 수 있다는 것을 의미한다.
가시적인 수 용해성
형태 1 (10 mg)을 유리 바이얼에 칭량하여 넣고, 물을 100 ㎕씩 최대 3 mL까지 첨가한 다음 이후 1 mL씩 첨가하였다. 잠깐의 평형화 후 용해성을 가시적으로 평가하였다.
형태 1이 20 mL 물에 적어도 용해되었다는 어떠한 표시도 관찰되지 않았다 (<< 0.5mg/mL).
실시예 3 - N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 (형태 1))
3-(메톡시메틸)-1-(4-((2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카르복시산 (825 mg, 2.34 mmol)과 C-(3-플루오로-4-메톡시-피리딘-2-일)-메틸아민 하이드로클로라이드 염 (450 mg, 2.34 mmol)을 0℃로 냉각하면서 DCM에 용해하였다. 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (627.0 mg, 3.27 mmol), HOBt (378.8 mg, 2.80 mmol) 및 트리에틸아민 (1.63 mL, 1182 mmol)을 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 rt까지 승온시켜 20시간 동안 계속 교반하였다. 클로로포름 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 헹구고 진공 농축하였다. 조산물을 크로마토그래피에서 메탄올/DCM으로 용출시켜 정제하였다. 수득한 고체를 뜨거운 MeCN에 용해하고, 냉각 및 석출시킨 후, 형성된 고체는 여과에 의해 수집하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (130 mg, 수율 11%).
N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 (형태 1)의 XRPD 회절도 (방법 B를 이용해 기록) 도 2b에 도시한다. 분리된 고체의 XRPD 회절도 (도 2b)에 따라, 이들 고체가 형태 1 (실시예 2)로서 동일한 다형체 형태인 것으로 검증되었다 (도 2a).
피크 위치 표:
No. 위치 [° 2Th .] 상대 세기[ % ]
1 4.3928 34.22
2 11.108 43.43
3 12.4938 29.35
4 13.1205 36.63
5 13.3366 100
6 14.4197 49.36
7 15.5175 14.68
8 15.8379 17.4
9 16.2139 51.86
10 17.3752 44.76
11 17.7813 72.85
12 18.6993 39.41
13 20.2369 23.49
14 21.126 95.26
15 22.012 39.31
16 22.5384 38.64
17 23.3774 25.27
18 24.2866 80.45
19 24.7288 52.68
20 25.0623 70.87
21 25.9156 37.33
22 26.5143 48.56
23 27.9517 49.02
24 28.7252 17.67
25 30.7541 34.12
26 34.8799 20.8
27 37.1548 15.95
28 38.1305 28
실시예 4 - N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 (형태 1))
3-(메톡시메틸)-1-(4-((2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)벤질)-1H-피라졸-4-카르복시산 (61 g, 0.173 mol)을 DMF (400 mL)에 용해하고, 1,1'-카르보닐다이이미다졸 (27.99 g, 0.173 mol)을 나누어 첨가하였다. 첨가가 끝나면, 반응물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. C-(3-플루오로-4-메톡시-피리딘-2-일)-메틸아민 (26.95 g, 0.17 3mol)을 반응 혼합물에 나누어 첨가하였다. 반응물을 밤새 50℃로 가열하였다. 반응물을 rt로 냉각시키고, 물과 포화 NaHCO3(aq) 3:1 혼합물 (4000 mL)에 점적 첨가하였다. 제조된 현탁물을 30분간 교반한 후, 여과에 의해 고체를 분리하였다. 고체를 물 (2x500 mL)로 헹군 다음 진공 오븐에서 건조시켜 조산물 119 g을 수득하였다. 조산물을 2개의 다른 배치 (출발 산 물질을 각각 0.173 mol 및 0.0874 mol의 출발 농도로 사용)와 조합하고, IPA (1400 mL) 중에 슬러리화한 다음 환류 가열하였다. 물질들이 환류에서 용해될 때까지 IPA를 추가로 첨가하였다 (IPA 총 2000 mL 첨가). 용액을 30분간 환류 유지한 후 rt로 냉각시켰다. 혼합물을 빙수조에서 30분간 추가로 냉각시킨 다음 산물을 여과를 통해 수집하였다. 고체를 IPA로 헹구고 건조하여, 표제 화합물 167.2 g을 수득하였다 (수율 78.5%).
[MH]+ = 491.9
NMR (CD3OD) 스펙트럼은 실시예 1의 NMR 스펙트럼을 검정하였다.
분리된 고체의 XRPD 회절도 (방법 B를 이용해 기록) (도 2c)를 통해, 형태 1으로서 동일한 다형체 형태인 것으로 검증되었다 (실시예 2 및 실시예 3) (도 2a 및 2b).
안정성 데이타
형태 1의 샘플을 이중 폴리에틸렌 백으로 패킹하고 HDPE 바틀에 넣어 밀봉하여 25℃ / 60% RH 조건에서 보관하였다. 샘플을 1달 및 3달 후 XRPD로 재분석하였다 (방법 B 사용). 데이타는 도 46에 도시한다. 샘플을 25℃ / 60% RH에서 1달 또는 3달 보관하였을 때 XRPD 회절도에서 변화는 관찰되지 않았다.
25℃ / 60% RH에서 보관한 형태 1의 샘플에 대해 추가적인 검사를 하기 표에 기술된 바와 같이 수행하였다:
검사 간격
검사 초기 1개월 3개월
외양 오프-화이트 고체 오프-화이트 고체 오프-화이트 고체
체류율에 의한 동정 1.00 1.00 1.00
HPLC에 따른 순도 (면적%) 99.70 99.62 99.70
총 불순물 (면적 %) 0.30 0.38 0.30
HPLC에 의한 분석 (무수 및 용매 프리 기준) (% w/w) 101.0 99.5 99.6
HPLC 분석 ("있는 그대로" 기준) (% w/w) 100.9 99.4 99.5
칼 피셔 분석에 의한 수분량 (% w/w) < 0.1 < 0.1 < 0.1
XRPD에 의한 다형체 기준 표준 물질에 상응함
(형태 1)		 기준 표준 물질에 상응함
(형태 1)		 기준 표준 물질에 상응함
(형태 1)
DSC Tpeak (℃) 152.9 152.4 152.2
DSC Tonset (℃) 151.3 151.1 150.8
형태 1의 2번째 샘플을 이중 폴리에틸렌 백으로 패킹하고 HDPE 바틀에 넣어 밀봉하여 40℃ / 75% RH의 가속 안정성 조건에서 보관하였다. 샘플을 1달 및 3달 후 XRPD로 재분석하였다 (방법 B 사용). 데이타는 도 47에 도시한다. 샘플을 40℃ / 75% RH에서 1달 또는 3달 보관하였을 때 XRPD 회절도에서 변화는 관찰되지 않았다.
40℃ / 75% RH에서 보관한 형태 1의 샘플에 대해 추가적인 검사를 하기 표에 기술된 바와 같이 수행하였다:
검사 간격
검사 초기 1개월 3개월
외양 오프-화이트 고체 오프-화이트 고체 오프-화이트 고체
체류율에 의한 동정 1.00 1.00 1.00
HPLC에 따른 순도 (면적%) 99.70 99.57 99.71
총 불순물 (면적 %) 0.30 0.43 0.29
HPLC에 의한 분석 (무수 및 용매 프리 기준) (% w/w) 101.0 99.5 100.0
HPLC 분석 ("있는 그대로" 기준) (% w/w) 100.9 99.4 99.9
칼 피셔 분석에 의한 수분량 (% w/w) < 0.1 < 0.1 0.1
XRPD에 의한 다형체 기준 표준 물질에 상응함
(형태 1)		 기준 표준 물질에 상응함
(형태 1)		 기준 표준 물질에 상응함
(형태 1)
DSC Tpeak (℃) 152.9 152.3 152.5
DSC Tonset (℃) 151.3 151.1 150.6
실시예 5 - N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 (형태 2))
90/10 IPA/물 (100 ㎕) 중의 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 (19.5 mg)를 가열하여 고체를 용해시키고, 필요에 따라 여과하였다. 수득한 용액을 따뜻한 용액을 액체 질소 조로 플러깅하여 냉각시켰다. 그런 후, 샘플을 냉동고로 옮겼다. 형성된 고체를 분리하여, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 (형태 2)를 수득하였다.
N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 (형태 2)의 XRPD 회절도를 도 7에 도시한다.
피크 위치 표:
No. 위치 [° 2Th .] 상대 세기[ % ]
1 4.15 44.3
2 4.7421 100
3 9.463 55.02
4 10.8936 56.48
5 11.4363 21.16
6 14.2897 27.16
7 15.28 27.17
8 15.7912 20.99
9 18.6355 15.82
10 19.8599 41.02
11 21.389 20.04
12 21.9376 60.77
13 22.9962 20.48
14 23.6679 39
15 25.0948 29.42
16 26.465 33.13
17 29.2936 14.19
실시예 6 - N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 (형태 3))
50/50 메탄올/물 (100 ㎕) 중의 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 (30 mg) 현탁액을 2일간 온도 사이클링에 의해 숙성시켰다. 수득한 고체를 분리하여 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 (형태 3)를 수득하였다.
N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 (형태 3)의 XRPD 회절도를 도 8에 도시한다.
피크 위치 표:
No. 위치 [° 2Th .] 상대 세기[ % ]
1 5.0236 100
2 10.0456 33.5
3 10.1526 38.94
4 12.6705 6.8
5 14.8188 2.96
6 15.2588 2.89
7 16.3621 5.53
8 17.5026 3.79
9 19.792 2.31
10 20.0456 3.56
11 20.6393 2.71
12 24.1662 2.7
13 25.6434 1.49
14 26.8451 8.57
15 27.6821 1.13
16 35.3459 3.38
실시예 7 - N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 (형태 4))
50/50 메탄올/물 (100 ㎕) 중의 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 (20 mg) 현탁액을 가열하였다. 고체가 완전히 용해되지 않아, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 질소 하에 증발시켜 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 (형태 4)를 수득하였다.
N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 (형태 4)의 XRPD 회절도를 도 9에 도시한다.
실시예 8 내지 실시예 20 - 염 스크리닝 데이타
N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 염 스크리닝을 수행하였으며, 산물의 XRPD 회절도를 기록하였다.
반대 이온이 고체 (p-톨루엔설폰산, 에탄다이설폰산 및 벤젠 설폰산)일 경우, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 (~15 mg)을 칭량하여 바이얼에 반대이온 ~1.1 당량과 물리적 고체 혼합물로서 넣었다. 적정 용매 150 ㎕를 첨가하였다.
반대 이온이 액체 (5M 염산, 6M 황산, 85% 오르토인산, 메탄 설폰산)일 경우, ~1.1 당량에 해당되는 적정 부피로 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 (~15 mg)에 선택 용매 (150 ㎕) 중에 첨가하였다 (대부분 현탁물).
혼합물을 수동으로 잘 흔들었다. 슬러리 또는 용액 모두 주위 온도와 40℃에서 ~18-24시간 동안 온도-사이클링을 수행하였다.
고체가 많이 존재하면 현탁물을 가능한 디캔딩하고, 고체를 증발 건조하였다. 용액이 관찰되면, 용매는 질소 하에 증발시켜 건조시켰다. 임의의 고체는 XRPD에 의해 분석하였다.
실시예 8 - N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드 (형태 5)
용매는 EtOAc 또는 MeCN이며 전술한 염 스크리닝 방법을 이용해 수득한다. 산은 5M 염산이다.
형태 5의 XRPD 회절도를 도 10에 도시한다.
실시예 9 - N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드 (형태 6)
용매는 아세톤이며 전술한 염 스크리닝 방법을 이용해 수득한다. 산은 5M 염산이다.
형태 6의 XRPD 회절도를 도 11에 도시한다.
실시예 10 - N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드 (형태 7)
용매는 THF이며 전술한 염 스크리닝 방법을 이용해 수득한다. 산은 5M 염산이다.
형태 7의 XRPD 회절도를 도 12에 도시한다.
실시예 11 - N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 의 설페이트 염 (형태 8)
용매는 아세톤 또는 MeCN이며 전술한 염 스크리닝 방법을 이용해 수득한다. 산은 6M 염산이다.
형태 8의 XRPD 회절도를 도 13에 도시한다.
실시예 12 - N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 의 포스페이트 염 (형태 9)
용매는 아세톤이며 전술한 염 스크리닝 방법을 이용해 수득한다. 산은 85% 오르토인산이다.
형태 9의 XRPD 회절도를 도 14에 도시한다.
피크 위치 표:
No. 위치 [° 2Th .] 상대 세기[ % ]
1 4.4532 29.03
2 6.8089 6.4
3 7.2372 15.96
4 9.5928 22.07
5 10.0927 22.55
6 13.4475 31.38
7 14.4842 31.22
8 16.2685 77.62
9 17.2526 75.29
10 17.767 44.33
11 18.9329 76.89
12 19.2954 47.63
13 19.7409 29.56
14 20.4598 100
15 21.1934 38.24
16 22.9919 68.51
17 23.6995 54.45
18 25.4212 55.32
19 27.1889 44.13
실시예 13 - N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 포스페이트 염 (형태 10)
용매는 EtOAc이며, 전술한 염 스크리닝 방법을 이용해 수득한다. 산은 85% 오르토인산이다.
형태 10의 XRPD 회절도를 도 15에 도시한다.
실시예 14 - N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 의 포스페이트 염 (형태 11)
용매는 THF이며, 전술한 염 스크리닝 방법을 이용해 수득한다. 산은 85% 오르토인산이다.
형태 11의 XRPD 회절도를 도 16에 도시한다.
실시예 15 - N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 메실레이트 (형태 12)
용매는 THF이며, 전술한 염 스크리닝 방법을 이용해 수득한다. 산은 메탄 설폰산이다.
형태 12의 XRPD 회절도를 도 17에 도시한다.
피크 위치 표:
No. 위치 [° 2Th .] 상대 세기[ % ]
1 4.9941 51.33
2 6.7123 7.1
3 10.0046 14.02
4 13.7899 14.91
5 14.7949 30.6
6 15.464 5.41
7 16.426 10.73
8 19.1813 31.02
9 20.3174 56.5
10 21.4928 32.46
11 23.2555 100
12 23.9691 26.22
13 25.0137 12.94
14 26.1511 33.19
15 27.6423 14.16
16 28.8844 14.26
17 29.6868 4.92
18 30.6702 9.54
19 32.9271 4.06
실시예 16 - N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 메실레이트 (형태 13)
용매는 아세톤이며, 전술한 염 스크리닝 방법을 이용해 수득한다. 산은 메탄 설폰산이다.
형태 13의 XRPD 회절도를 도 18에 도시한다.
실시예 17 - N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 토실레이트 (형태 14)
용매는 아세톤, EtOAc, THF 또는 MeCN이며, 전술한 염 스크리닝 방법을 이용해 수득한다. 산은 p-톨루엔설폰산이다.
형태 14의 XRPD 회절도를 도 19에 도시한다.
피크 위치 표:
No. 위치 [° 2Th .] 상대 세기[ % ]
1 4.9848 100
2 9.6143 25.67
3 12.7816 8.72
4 13.746 27.51
5 14.9399 14.77
6 16.3881 12.36
7 17.7628 37.11
8 18.7538 21.38
9 19.0483 19.01
10 20.058 29.04
11 21.0667 15.21
12 21.8804 11.45
13 23.2525 43.04
14 23.5975 35.45
15 24.2188 30.99
16 25.1144 13.88
17 28.6941 19.47
18 29.7918 7.64
실시예 18 - N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 에디실레이트 염 (형태 15)
용매는 아세톤 또는 EtOAc이며, 전술한 염 스크리닝 방법을 이용해 수득한다. 산은 에탄다이설폰산이다.
형태 15의 XRPD 회절도를 도 20에 도시한다.
실시예 19 - N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 의 에디실레이트 염 (형태 16)
용매는 THF 또는 MeCN이며, 전술한 염 스크리닝 방법을 이용해 수득한다. 산은 에탄다이설폰산이다.
형태 16의 XRPD 회절도를 도 21에 도시한다.
실시예 20 - N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 베실 레이트 (형태 17)
용매는 아세톤, EtOAc, THF 또는 MeCN이며, 전술한 염 스크리닝 방법을 이용해 수득한다. 산은 벤젠설폰산이다.
형태 17의 XRPD 회절도를 도 22에 도시한다.
피크 위치 표:
No. 위치 [°2Th.] 상대 세기[%]
1 5.3346 100
2 9.7624 59.63
3 10.6521 9.96
4 12.7094 6.69
5 14.2147 7.84
6 14.9024 31.52
7 15.5992 5.61
8 16.3806 26.39
9 17.4003 20.58
10 19.2425 50.9
11 19.9071 58.63
12 20.9547 19.07
13 21.7211 13.78
14 22.261 24.2
15 23.1455 44.91
16 23.5866 19.8
17 24.5696 86.07
18 25.101 10.78
19 25.8617 22.03
20 26.6751 5.56
21 28.6473 10.33
22 29.1826 10.1
23 30.105 12.42
24 31.4456 4.01
25 38.5373 4.52
실시예 21 내지 실시예 25 - 확장 실험
실시예 21 - N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 하이드로클로라이드 (형태 18)
N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 (200 mg)를 MeCN (2 mL) 중에 가열하여 고체를 용해시켰다. 1차 스크리닝 샘플의 결정 수개 (형태 5)를 따뜻한 용액에 첨가한 다음 5M 염산 (90L)을 첨가하여 잘 혼합하였다. 오일성 고체를 분리시키고, 혼합물을 ~1분 초음파처리하고, 산물을 스파튤러로 긁었다. 수득한 현탁물을 40℃와 주위 온도로 밤새 (18-24시간) 온도-사이클링하였다. 산물을 모아, MeCN (1 mL)을 첨가하여 용해시킨 다음 여과하고, MeCN (2 x 1mL)로 헹군 후 진공 오븐에서 50℃에서 ~24시간 동안 중량이 일정할 때까지 건조시켰다 (수율 122 mg).
분리된 산물의 d6-DMSO 중의 NMR 스펙트럼을 도 23에 도시한다.
분리된 산물의 XRPD 회절도 (상단)를 형태 5 (실시예 8)의 회절도 (하단)와 함께 도 24에 도시한다. XRPD 회절도에서, 분리된 산물 (형태 18)은 형태 5와 다른 다형체 형태인 것으로 확인되었다.
형태 18의 피크 위치 표:
No. 위치 [° 2Th .] 상대 세기[ % ]
1 5.5212 100
2 7.2946 31.59
3 8.5234 46.13
4 11.6264 77.11
5 13.2243 35.95
6 14.6627 13.33
7 15.9994 10.62
8 17.0327 53.91
9 18.9939 47.87
10 20.6054 24.18
11 21.7408 18.27
12 22.8017 71.36
13 23.7665 40.19
14 26.1807 46.6
15 28.1871 19.34
16 29.3436 16.04
17 30.6655 11.07
동시적인 열 분석 ( STA )
형태 18의 STA 데이타를 도 25에 도시한다.
시차 주사 열량측정법 ( DSC )
형태 18의 DSC 데이타를 도 26에 도시한다.
증기 수착 중량 분석 ( GVS )
형태 18의 GVS 데이타를 하기 표와 도 27에 도시한다.
% -RH % -Wt(건조 중량 기준)
0.034 0.000338
9.9796 0.236408
20.0179 0.372259
30.0076 0.503656
39.9983 0.661778
49.99 0.924572
59.9827 9.109051
70.02 9.603459
80.0151 13.9262
90.0014 66.83245
85.0058 40.15885
75.0166 24.50478
64.9759 17.33807
54.9871 12.7659
44.9765 9.623504
35.0013 7.124732
25.013 4.993427
15.0213 3.447841
4.9816 2.227407
0.0335 0.349988
슬러리 실험
형태 18 (20 mg)을 90/10 IPA/물 (200 ㎕ 또는 300 ㎕)에 현탁하고, 주위 온도에서 72시간 교반하였다. 현탁액은 부피가 작아 여과하지 않고 증발시켰으며, 수득한 고체를 XRPD로 분석하였다 (도 28). 수득한 XRPD (도 28)에서, 제조된 형태는 90/10 IPA/물과의 슬러리화 후 형태 18과 다른 것으로 확인되었다.
가시적인 수 용해성
형태 18 (10 mg)을 유리 바이얼에 칭량하여 넣고, 물을 100 ㎕씩 최대 3 mL까지 첨가한 다음 이후 1 mL씩 첨가하였다. 잠깐의 평형화 후 용해성을 가시적으로 평가하였다.
형태 18은 먼저 물 0.1 mL에 용해되는 것으로 보였지만, 이후 다시 석출되었다. 고체는 최대 20 mL에서도 용해되지 않았다.
실시예 22 - N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 의 설페이트 염 (형태 8)
N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 (200 mg)를 아세토니트릴 (2 mL) 중에 가열하여 용해시켰다. 6M 황산 (75L)을 따뜻한 용액에 첨가하여 잘 혼합한 다음 혼합 직후 초음파처리하였다. 오일이 소량 섞인 약간 흐린 용액이 관찰되었으며, 결정은 석출되지 않았다. 일차 스크리닝 샘플의 결정 수개를 주위 온도에서 첨가하였으며, 고체가 추가적인 초음파처리에서 빠르게 축적되었다. 제조된 현탁물에 대해 40℃와 주위 온도에서 밤새 (18-24시간) 온도-사이클링을 수행하였다. 산물을 여과하여 MeCN (2 x 1mL)로 헹군 다음 무게가 일정해질 때까지 진공 오븐에서 50℃에서 ~24시간 건조하였다 (수율 133 mg).
분리된 산물의 d6-DMSO 중의 NMR 스펙트럼을 도 29에 도시한다.
분리된 산물의 XRPD 회절도 (상단)를 형태 8 (실시예 11)의 회절도 (하단)와 함께 도 30에 도시한다. XRPD 회절도에서, 분리된 산물의 다형체 형태는 형태 8과 (실시예 11) 동일한 다형체 형태인 것으로 확인되었다.
형태 8의 피크 위치 표:
No. 위치 [° 2Th .] 상대 세기[ % ]
1 5.095 31.62
2 7.4926 14.43
3 11.3026 10.33
4 12.0297 35.43
5 12.6152 14.36
6 13.2265 22.14
7 14.7487 13.8
8 15.1698 33.09
9 16.6928 11.02
10 17.8991 21.59
11 18.2272 22.27
12 19.2643 26.73
13 19.8687 38.21
14 20.1287 100
15 22.2453 32.59
16 22.7734 30.97
17 24.391 86.73
18 25.7855 29.06
19 27.3382 16.22
20 28.9485 9.94
21 30.1898 18.8
22 32.6891 11.46
23 33.9683 4.92
동시적인 열 분석 ( STA )
형태 8의 STA 데이타를 도 31에 도시한다.
시차 주사 열량측정법 ( DSC )
형태 8의 DSC 데이타를 도 32에 도시한다.
증기 수착 중량 분석 ( GVS )
형태 8의 GVS 데이타를 하기 표와 도 33에 도시한다.
% -RH % -Wt(건조 중량 기준)
0.034 0.039462
9.9777 0.440403
20.0179 0.616343
30.0076 0.777058
39.9993 0.638336
49.9891 0.873486
59.9817 1.213525
70.0229 2.0577
80.0122 3.989659
90.0029 14.16036
85.0092 6.295491
75.017 3.436462
64.9744 1.643225
54.9837 0.949614
44.9949 0.563899
35.0037 0.245853
25.011 0.394726
15.0203 0.228936
4.9806 0.078372
0.0335 0.000552
슬러리 실험
형태 8 (20 mg)을 90/10 IPA/물 (200 ㎕ 또는 300 ㎕)에 현탁하고, 주위 온도에서 72시간 교반하였다. 현탁액은 부피가 작아 여과하지 않고 증발시켰으며, 수득한 고체를 XRPD로 분석하였다 (도 34). 90/10 IPA/물 중의 슬러리화 후 X선 패턴에는 변화가 관찰되지 않았다.
가시적인 수 용해성
형태 8 (10 mg)을 유리 바이얼에 칭량하여 넣고, 물을 100 ㎕씩 최대 3 mL까지 첨가한 다음 이후 1 mL씩 첨가하였다. 잠깐의 평형화 후 용해성을 가시적으로 평가하였다.
형태 8은 물 0.1 mL에 용해되었다 (~ >> 100 mg/mL).
실시예 23 - N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 설페이트 (형태 8)
N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 (2.00 g, 4.07 mmol)를 MeCN (25 mL) 중에 교반하였다. 혼합물을 65℃로 가열하고, 출발 물질이 모두 용해될 때까지 이 온도에서 유지시켰다. 따뜻한 용액에 6M 황산 수용액 (0.75 mL, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 왕성하게교반하였으며, 백색 고체가 형성되었다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, 여과에 의해 고체를 수득하여 MeCN을 소량씩 사용해 헹구었다. 고체를 45℃에서 24시간 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (2.6 g).
[MH]+ = 491.5
NMR (CD3OD) δ: 3.40 (3H, s), 4.26 (3H, s), 4.67 (2H, s), 4.82 (2H, d, J = 1.6Hz), 5.23 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.42-6.48 (1H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.30 and 7.34 (each 2H, each d, J = 8.2 Hz), 7.54-7.62 (1H, m), 7.72-7.80 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 6.9Hz) ppm.
분리된 산물의 XRPD 회절도 (방법 B를 이용해 기록)를 도 35에 도시한다. XRPD 회절도에서, 분리된 산물의 다형체 형태는 실시예 22에서 형태 8의 확장 샘플의 다형체 형태와 동일한 것으로 확인되었다.
실시예 24 - N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트 (형태 15)
에탄 다이설폰산 수화물 (85 mg)과 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 (200 mg)를 유리 바이얼에 칭량하여 넣고, 물리적 고체 혼합물에 아세톤 (2 mL)을 첨가하였다. 제조된 현탁물을 가열하였지만, 용해는 관찰되지 않았다. 초음파처리 후, 혼합물을 스파튤라로 트리투레이션하여, 바이얼에 바닥에서 약간의 오일성 고체를 탈착시켰다. 수득한 현탁물을 40℃와 주위 온도로 밤새 (18-24시간) 온도-사이클링을 수행하였다. 산물을 여과하여 아세톤 (2 x 1 mL)으로 헹군 후 무게가 일정해질 때까지 진공 오븐에서 50℃에서 ~24시간 동안 건조시켰다 (수율 158 mg).
분리된 산물의 d6-DMSO 중의 NMR 스펙트럼을 도 36에 도시한다.
분리된 산물의 XRPD 회절도 (상단)를 형태 15 (실시예 18)의 회절도 (하단)와 함께 도 37에 도시한다. XRPD 회절도에서, 분리된 산물은 피크의 세기에 의해 밝혀진 바와 같이 1차 스크린 샘플 (형태 15, 실시예 18)처럼 결정질은 아니었지만, 1차 스크린에서 수득된 패턴과 동일한 패턴인 것으로 확인되었다.
형태 15의 피크 위치 표:
No. 위치 [° 2Th .] 상대 세기[ % ]
1 5.1425 9.55
2 7.711 30.18
3 9.8944 8.48
4 10.2988 37.76
5 12.0881 11.57
6 13.4235 25.73
7 14.4371 27.45
8 15.6664 26.3
9 18.3462 100
10 19.4459 84.42
11 20.6911 65.05
12 21.9894 18.54
13 23.2278 23.94
14 24.1041 62.77
15 25.0706 64.44
16 25.6886 68.88
17 26.2107 27.72
18 28.2107 41.92
19 30.7149 38.27
20 32.0375 20.74
21 37.3892 11.25
22 32.9803 16.23
23 34.1795 26.32
동시적인 열 분석 ( STA )
형태 15의 STA 데이타를 도 38에 도시한다.
시차 주사 열량측정법 ( DSC )
형태 15의 DSC 데이타를 도 39에 도시한다.
슬러리 실험
형태 15 (20 mg)와 탈이온수 (200 ㎕)를 72시간 혼합하여 물 슬러리를 제조하고자 하는 시도에서, 샘플이 완전히 용해되었다.
형태 15 (20 mg)를 90/10 IPA/물 (200 ㎕ 또는 300 ㎕)에 현탁하고, 주위 온도에서 72시간 교반하였다. 현탁액은 부피가 작아 여과하지 않고 증발시켰으며, 수득한 고체를 XRPD로 분석하였다 (도 40). 90/10 IPA/물과의 슬러리화 후 X선 패턴에 차이는 관찰되지 않았다
가시적인 수 용해성
형태 15 (10 mg)를 유리 바이얼에 칭량하여 넣고, 물을 100 ㎕씩 최대 3 mL까지 첨가한 다음 이후 1 mL씩 첨가하였다. 잠깐의 평형화 후 용해성을 가시적으로 평가하였다.
형태 15는 먼저 물 0.1 mL에 완전히 용해되었으며 (~>> 100mg/mL), 이후 더 소량의 물 0.05 mL (> 200 mg/mL)로 반복하였다.
실시예 25 - N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 에디실레이트 (형태 16)
에탄 다이설폰산 수화물 (85 mg)과 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 (200 mg)를 유리 바이얼에 칭량하여 넣고, 물리적 고체 혼합물에 아세톤 (2 mL)을 첨가하였다. 제조된 현탁물을 가열하였으며, 산 응집물 하나를 제외하고는 고체 대부분이 용해되었다. 완전히 투명한 용액이 형성되기 전 고온에서 결정이 석출되었다. 약간의 오일성 산물에 초음파처리를 실시하고, 스파튤라로 트리투레이션한 다음 남아있는 오일을 고체화하여 분산시켰다. 수득한 현탁물을 40℃와 주위 온도로 밤새 (18-24시간) 온도-사이클링을 수행하였다. 산물을 여과하여 아세토니트릴 (2 x 1 mL)로 헹군 후 무게가 일정해질 때까지 진공 오븐에서 50℃에서 ~24시간 동안 건조시켰다 (수율 162 mg).
분리된 산물의 d6-DMSO 중의 NMR 스펙트럼을 도 41에 도시한다.
분리된 산물의 XRPD 회절도 (상단)를 형태 16 (실시예 19)의 스크리닝 샘플의 회절도 (하단)와 함께 도 42에 도시한다. XRPD 회절도에서, 분리된 산물은 피크의 세기에 의해 밝혀진 바와 같이 1차 스크린 샘플 (형태 16, 실시예 19)과 같이 결정질은 아니었지만, 1차 스크린에서 수득된 패턴과 동일한 패턴인 것으로 확인되었다 (실시예 19).
형태 16의 피크 위치 표:
No. 위치 [° 2Th .] 상대 세기[ % ]
1 5.1694 14.42
2 6.0845 9.76
3 7.7237 13.84
4 10.4192 35.13
5 13.4025 19.6
6 14.5581 18.11
7 16.0635 32.97
8 16.4918 31.4
9 18.4628 59.18
10 19.5103 65.78
11 20.8042 71.86
12 21.4525 52.29
13 22.4337 100
14 22.9305 39.42
15 23.2622 40.85
16 24.1582 82.29
17 25.2037 66.66
18 26.2617 35.09
19 28.2948 19.45
20 29.4186 15.75
21 32.1152 13.58
22 32.9803 16.23
23 34.1795 26.32
동시적인 열 분석 ( STA )
형태 16의 STA 데이타를 도 43에 도시한다.
시차 주사 열량측정법 ( DSC )
형태 16의 DSC 데이타를 도 44에 도시한다.
증기 수착 중량 분석 ( GVS )
형태 16의 GVS 데이타를 하기 표와 도 45에 도시한다.
% -RH % -Wt(건조 중량 기준)
0.0335 1.611676
9.9772 2.367329
20.0183 2.626044
30.0066 2.833529
40.0022 3.044856
49.9895 3.350959
59.9808 7.516016
70.0195 9.935387
80.0122 15.98189
89.9044 94.25731
85.0073 57.40449
75.02 33.15955
64.9773 23.21695
54.9876 17.20631
44.9876 12.93879
35.0032 9.563965
25.012 6.541352
15.0203 4.494685
4.9811 2.865548
0.0335 0.00047
가시적인 수 용해성
형태 16 (10 mg)을 유리 바이얼에 칭량하여 넣고, 물을 100 ㎕씩 최대 3 mL까지 첨가한 다음 이후 1 mL씩 첨가하였다. 잠깐의 평형화 후 용해성을 가시적으로 평가하였다.
형태 16은 물 0.1 mL에 완전히 용해되었으며(~>> 100 mg/mL), 이후 더 소량의 물 0.05 mL (> 200 mg/mL)로 반복하였다.
실시예 26 - 생물학적 방법
N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 혈장 칼리크레인 저해력을 아래 생물학적 분석을 이용하여 측정할 수 있다:
혈장 칼리크레인에 대한 IC 50 결정
시험관내 혈장 칼리크레인 저해 활성을 공개된 표준 방법을 이용하여 측정하였다 (예, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Sturzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). 인간 혈장 칼리크레인 (Protogen)을 25℃에서 형광 기질 H-DPro-Phe-Arg-AFC 및 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 잔류 효소 활성 (반응의 개시 속도)을 410 nm에서의 광학 흡광도 변화를 측정함으로써 구하고, 시험 화합물의 IC50 값을 결정하였다.
이러한 분석으로 테스트하였을 때, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 IC50 (인간 PKal)는 3.3 nM이었다.
또한, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드를 대상으로 하기 생물학적 분석을 이용해 관련 효소 KLK1에 대한 저해 활성을 스크리닝하였다:
KLK1에 대한 IC 50 결정
시험관내 KLK1 저해 활성은 공개된 표준 방법을 이용하여 측정하였다 (예, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Sturzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). 인간 KLK1 (Callbiochem)을 형광 기질 H-DVal-Leu-Arg-AFC 및 다양한 농도의 시험 화합물과 25℃에서 인큐베이션하였다. 잔류 효소 활성 (반응의 개시 속도)을 410 nm에서의 광학 흡광도의 변화를 측정함으로써 구하고, 시험 화합물의 IC50 값을 결정하였다.
이러한 분석으로 테스트하였을 때, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 IC50 (인간 KLK1)는 >40000　nM이었다.
또한, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드를 대상으로 하기 생물학적 분석을 이용해 관련 효소 FXIa에 대한 저해 활성을 스크리닝하였다:
FXIa에 대한 저해율% 측정
공개된 표준 방법으로 시험관내 FXIa 저해 활성을 측정하였다 (예, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Sturzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). 인간 FXIa (Enzyme Research Laboratories)를 형광 기질인 Z-Gly-Pro-Arg-AFC와 40 μM 시험 화합물과 함께 25℃에서 인큐베이션하였다. 잔류 효소 활성 (반응의 개시 속도)을 410 nm에서의 광학 흡광도 변화를 측정함으로써 구하였다.
이러한 분석으로 테스트하였을 때, N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 40 μM에서 저해율 IC50 (인간 FXIa)은 0%였다.
실시예 27 - 약동학
N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드에 대한 약물동태 연구를 수행하여, 스프라그-다울리 수컷 랫에 1회 경구 투여한 이후의 약물동태 특성을 분석하였다. 랫 2마리에, 비히클에 시험 화합물을 명목 농도 2 mg/mL로 용해한 조성물을 1회 po 투여량 5 mL/kg (10 mg/kg)으로 제공하였다. 투여 후, 혈액 샘플을 24시간에 걸쳐 수집하였다. 샘플 수집 시간은 5분, 15분, 30분과 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간이다. 수집 후, 혈액 샘플을 원심분리하고, 혈장 분획에서 LCMS에 의해 시험 화합물의 농도를 분석하였다.
이 실험에서 수득된 경구 노출 데이타를 아래에 나타낸다:
비히클 po 투여량 ( mg/kg) Cmax (ng/mL) Tmax (min)
10% DMSO / 10% 크레모포르 / 80% SWFI 10.5 1534 180
D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS) 용액(20% aq. w/v) 10.1 1942 70

Claims (35)

  1. 대략 11.2, 12.5, 13.2, 14.5 및 16.3에서 특징적인 X선 분말 회절 피크 (Cu Kα선 조사, 2θ °로 표시)들을 나타내고, 상기 "대략"은 2θ °± 0.3 ( 2θ °로 표시)로 측정값에 불확정성이 존재함을 의미하는,
    N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드의 결정형.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 도 2a:
    Figure 112022041061381-pct00053

    에 도시된 패턴과 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가진, 결정형.
  3. 제1항에 있어서,
    DSC 서모그램에서 151 ± 3℃ 위치에 흡열 피크를 나타내는, 결정형.
  4. 제1항에 있어서,
    하기 도 4:
    Figure 112022041061381-pct00054

    에 도시된 DSC 서모그램과 동일한 DSC 서모그램을 가진, 결정형.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 대략 5.1, 7.5, 12.0, 15.2 및 17.9에서 특징적인 X선 분말 회절 피크 (Cu Kα선 조사, 2θ °로 표시)들을 나타내고, 상기 "대략"은 2θ °± 0.3 ( 2θ °로 표시)로 측정값에 불확정성이 존재함을 의미하는,
    N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 설페이트의 결정형.
  8. 제7항에 있어서,
    하기 도 13:
    Figure 112022041061381-pct00055

    과 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가진, 결정형.
  9. 제7항에 있어서,
    DSC 서모그램에서 110 ± 3℃ 위치에 흡열 피크를 나타내는, 결정형.
  10. 제7항에 있어서,
    도 32:
    Figure 112022041061381-pct00056

    에 나타낸 DSC 서모그램과 동일한 DSC 서모그램을 가진, 결정형.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제1항 내지 제4항 및 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 결정형을, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 조합하여 포함하는,
    혈장 칼리크레인에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물로서,
    상기 혈장 칼리크레인에 의해 매개되는 질환 또는 병태는 시력 손상, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막병증과 관련된 망막 혈관 투과성, 당뇨병성 황반 부종, 유전성 혈관 부종, 당뇨병, 췌장염, 뇌 출혈, 신장병증, 심근증, 신경병증, 염증성 장 질환, 관절염, 염증, 패혈증 쇼크, 저혈압, 암, 성인 호흡 곤란 증후군, 파종성 혈관내 응고, 심폐 우회술 중의 혈액 응고 및 수술 후 출혈로부터 선택되는,
    약학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제4항 및 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료용으로 사용되는, 결정형.
  15. 제1항 내지 제4항 및 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 혈장 칼리크레인에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 것인, 결정형.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 혈장 칼리크레인에 의해 매개되는 질환 또는 병태가 시력 손상, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 망막병증과 관련된 망막 혈관 투과성, 당뇨병성 황반 부종, 유전성 혈관 부종, 당뇨병, 췌장염, 뇌 출혈, 신장병증, 심근증, 신경병증, 염증성 장 질환, 관절염, 염증, 패혈증 쇼크, 저혈압, 암, 성인 호흡 곤란 증후군, 파종성 혈관내 응고, 심폐 우회술 중의 혈액 응고 및 수술 후 출혈로부터 선택되는, 결정형.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 혈장 칼리크레인에 의해 매개되는 질환 또는 병태가 당뇨병성 망막병증과 관련된 망막 혈관 투과성, 당뇨병성 황반 부종 및 유전성 혈관 부종으로부터 선택되는, 결정형.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 혈장 칼리크레인에 의해 매개되는 질환 또는 병태가 당뇨병성 망막병증과 관련된 망막 혈관 투과성 및 당뇨병성 황반 부종으로부터 선택되는, 결정형.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 혈장 칼리크레인에 의해 매개되는 질환 또는 병태가 유전성 혈관 부종인, 결정형.
  20. 제17항에 있어서,
    상기 혈장 칼리크레인에 의해 매개되는 질환 또는 병태가 당뇨병성 황반 부종인, 결정형.
  21. 제15항에 있어서,
    상기 혈장 칼리크레인에 의해 매개되는 질환 또는 병태가 망막 정맥 폐쇄인, 결정형.
  22. 제18항에 있어서,
    상기 결정형이 환자의 유리체강 내 주입을 포함하여 눈 부위에 주입하기 위한 것인, 결정형.
  23. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 결정형의 제조 방법으로서,
    N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드; 및 용매 또는 용매 혼합물로 된 혼합물을 60-85℃의 온도까지 가열하는 단계; 및
    상기 혼합물로부터 결정형으로 결정화하는 단계
    를 포함하고,
    상기 용매 또는 용매 혼합물이 아세토니트릴 또는 이소프로판올을 포함하는,
    제조 방법.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 제23항에 있어서,
    가열 후, 상기 혼합물을 0-40℃의 온도까지 냉각하는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  27. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 결정형의 제조 방법으로서,
    N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드; 및 용매 또는 용매 혼합물로 된 혼합물에 초음파처리 및 온도 사이클링(temperature cycling) 중 하나 이상을 수행하여, 상기 결정형으로 결정화하는 단계
    를 포함하되,
    상기 용매 또는 용매 혼합물은 아세토니트릴 및 아세톤 중 하나 이상을 포함하고,
    상기 온도 사이클링은 상기 혼합물의 온도를 30-50℃ 및 주위 온도 간에 순환시키는 것인,
    제조 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    용매 또는 용매 혼합물 중의 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드에 황산을 첨가함으로써 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 설페이트를 제조하는, 제조 방법.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 황산의 첨가 전에, 용매 또는 용매 혼합물 중의 N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 혼합물은 가열되는, 제조 방법.
  30. 삭제
  31. 제27항에 있어서,
    상기 용매가 아세토니트릴인, 제조 방법.
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 제27항에 있어서,
    상기 온도 사이클링이 18시간 내지 24시간 동안 수행되는, 제조 방법.
  35. N-[(3-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메틸]-3-(메톡시메틸)-1-({4-[(2-옥소피리딘-1-일)메틸]페닐}메틸)피라졸-4-카르복사미드 또는 이의 염을 첨가하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제4항 및 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 결정형을 포함하는 약제의 제조 방법.
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