JP6957516B2 - カリクレインインヒビターとしての、n−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドの多形体 - Google Patents
カリクレインインヒビターとしての、n−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドの多形体 Download PDFInfo
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Description
(1)11.2、12.5、13.2、14.5及び16.3;又は
(2)11.2、12.5、13.2、14.5、16.3、17.4及び17.9;又は
(3)11.2、12.5、13.2、14.5、16.3、17.4、17.9、21.2及び22.0
において呈する結晶形態を提供する。
(1)5.1、7.5、12.0、15.2及び17.9;又は
(2)5.1、7.5、12.0、15.2、17.9、20.1及び22.8;又は
(3)5.1、7.5、12.0、15.2、17.9、20.1、22.8、24.4及び25.8
において呈する結晶形態も提供する。
(1)4.5、13.4、16.3、17.3及び18.9;又は
(2)4.5、13.4、16.3、17.3、17.8、18.9及び19.3;又は
(3)4.5、13.4、16.3、17.3、17.8、18.9、19.3、20.5及び23.0
において呈する結晶形態も提供する。
(1)5.0、10.0、14.8、16.4及び23.3;又は
(2)5.0、10.0、14.8、16.4、19.2、20.3及び23.3;又は
(3)5.0、10.0、14.8、16.4、19.2、20.3、21.5、23.3及び26.2
において呈する結晶形態も提供する。
(1)5.0、9.6、13.7、17.8及び23.3;又は
(2)5.0、9.6、13.7、17.8、20.1、23.3及び23.6;又は
(3)5.0、9.6、13.7、14.9、17.8、18.8、20.1、23.3及び23.6
において呈する結晶形態も提供する。
(1)7.7、10.3、18.3、19.4及び20.7;又は
(2)7.7、10.3、15.7、18.3、19.4、20.7及び25.7;又は
(3)7.7、10.3、15.7、18.3、19.4、20.7、24.1、25.1及び25.7
において呈する結晶形態も提供する。
(1)10.4、18.5、19.5、22.4及び25.2;又は
(2)10.4、18.5、19.5、20.8、22.4、24.2及び25.2;又は
(3)5.2、10.4、16.5、18.5、19.5、20.8、22.4、24.2及び25.2
において呈する結晶形態も提供する。
(1)5.3、9.8、14.9、19.9及び23.1;又は
(2)5.3、9.8、14.9、19.2、19.9、23.1及び24.6;又は
(3)5.3、9.8、14.9、16.4、17.4、19.2、19.9、23.1及び24.6
において呈する結晶形態も提供する。
(1)5.5、8.5、11.6、17.0及び19.0;又は
(2)5.5、8.5、11.6、17.0、19.0、22.8及び26.1;又は
(3)5.5、8.5、11.6、13.2、17.0、19.0、22.8、23.8及び26.2
において呈する結晶形態も提供する。
回折管陽極:Cu;
発電機電圧:40kV;
回折管電流:40mA;
アルファ1の波長:1.5406Å;
アルファ2の波長:1.5444Å;
試料:XRPD用の、バックグラウンドをゼロとする、単一の、斜めに切断された、シリカ製の試料ホルダー上で、静かに圧縮された、解析下の2mgの試料
により、Philips X−Pert MPD回折計を使用して記録することができる。
(a)5mgの試料を、アルミニウム製のDSCパンに秤量し、アルミニウム製の蓋により、非密閉的に閉止し;
(b)試料を、Perkin−Elmer Jade DSCにロードし、20cm3/分のヘリウムパージを使用しながら、安定的な熱流応答が得られるまで、試料を、30℃に保持し;
(c)走査速度を10℃/分として、試料を、200〜300℃の間の温度に加熱し、20cm3/分のヘリウムパージを使用しながら、結果として得られる熱流応答をモニタリングすること
により記録することができる。
以下の例において、以下の略号及び定義が使用される。
回折管陽極:Cu
発電機電圧:40kV
回折管電流:40mA
アルファ1の波長:1.5406Å
アルファ2の波長:1.5444Å
開始角[2θ]:4
終了角[2θ]:40
連続的走査
解析下の約2mgの試料を、XRPD用の、バックグラウンドをゼロとする、単一の、斜めに切断された、シリカ製の試料ホルダー上で、静かに圧縮した。次いで、試料を、解析のために、回折計にロードした。
Bragg−Brentanoコンフィギュレーション、型番2353において、Bruker AXS D2 PHASER(D2−205355)を使用して、X線粉末回折研究を実施した。30kV、10mAのCu陽極、試料ステージの標準的な回転数(5/分)を、ビームストップ及びKβフィルター(0.59%Ni)による単色化と共に使用する。使用されたスリットは、1.0mm(=0.61°)の固定発散スリット、2.5°の一次軸方向ソーラースリット及び2.5°の二次軸方向ソーラースリットである。検出器は、5°の受光スリットを検出器開口部とする線形検出器のLYNXEYEである。標準的な試料ホルダー((51O)シリコンウェハー内の、0.1mmの空隙)は、バックグラウンドシグナルへの寄与が最小限である。測定条件:2θを5〜45°とする走査範囲、5rpmの試料回転数、ステップ1つ当たり0.5秒間、ステップ1つ当たり0.010°、3.0mmの検出器スリット;及び全ての測定条件を、計器制御ファイル内に記録する。データ収集のために使用されたソフトウェアは、Diffrac.Commander v4.0である。データ解析は、Diffrac.Eva V4.1評価ソフトウェアを使用して実施する。バックグラウンドの補正又は平滑化は、パターンに適用しない。
[実施例1]
A.1−(4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オン
4−(クロロメチル)ベンジルアルコール(5.0g、31.93ミリモル)を、アセトン(150mL)中に溶解させた。2−ヒドロキシピリジン(3.64g、38.3ミリモル)及び炭酸カリウム(13.24g、95.78ミリモル)を添加し、反応混合物を、50℃で、3時間攪拌し、この時間の後、溶媒を、真空で除去し、残留物をクロロホルム(100mL)中に採取した。この溶液を水(30mL)、塩水(30mL)により洗浄し、脱水し(Na2SO4)、真空で蒸発させた。残留物を、3%のMeOH/97%のCHCl3を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製して、1−(4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オンとして同定される白色の固体を得た(5.30g、24.62ミリモル、77%の収率)。
[M+Na]+=238
1−(4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オン(8.45g、39.3ミリモル)、乾燥DCM(80mL)及びトリエチルアミン(7.66ml、55.0ミリモル)を、氷冷浴中に冷却した。メタンスルホニルクロリド(3.95ml、51.0ミリモル)を添加し、氷冷浴中、15分間攪拌した。氷冷浴を除去し、室温で、一晩攪拌を持続させた。反応混合物を、DCM(100mL)及び飽和NH4Cl水溶液(100mL)の間に分割した。水性層を、さらなるDCM(2×50mL)により抽出し、組み合わされた有機物を塩水(50mL)により洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過及び濃縮して、1−(4−クロロメチル−ベンジル)−1H−ピリジン−2−オンを淡黄色の固体として得た(8.65g、36.6ミリモル、93%の収率)。
[MH]+=234.1
炭酸カリウム(519mg、3.76ミリモル)を、メチル3−(メトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(320mg、1.88ミリモル;CAS番号:318496−66−1(WO2012/009009において記載された方法に従い合成された。))及び1−(4−(クロロメチル)ベンジル)ピリジン−2(1H)−オン(527mg、2.26ミリモル)の、DMF(5mL)中溶液に添加し、60℃で、一晩加熱した。反応混合物をEtOAc(50mL)により希釈し、塩水(2×100mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(40gのカラム、イソヘキサン中に0〜100%のEtOAc)により粗生成物を精製して、2つの位置異性体を得た。カラムからの第2の異性体を回収して、メチル3−(メトキシメチル)−1−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートを無色のガムとして得た(378mg、1.01ミリモル、53.7%の収率)。
[MH]+=368.2
THF(5mL)及びMeOH(5mL)中のメチル3−(メトキシメチル)−1−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(3.77g、10.26ミリモル)に、2MのNaOH溶液(15.39ml、30.8ミリモル)を添加し、室温で、一晩攪拌した。1MのHCl(50mL)を添加し、EtOAc(50mL)により抽出した。塩水(50mL)により有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、濾過し、真空で濃縮して、3−(メトキシメチル)−1−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を白色の粉末として得た(1.22g、3.45ミリモル、33.6%の収率)。
[MH]+=354.2
大型のマイクロウェーブ用バイアルの、2−ブロモ−3−フルオロ−4−メトキシピリジン(1g、4.85ミリモル)の、DMF(5mL)中溶液に、シアン化銅(I)(1.304g、14.56ミリモル)を添加した。反応バイアルを、封止し、100℃に、16時間加熱した。反応混合物を水(20mL)及びEtOAc(20mL)により希釈した。濃厚な懸濁液を超音波処理し、沈殿した固体を破砕するには、超音波処理を伴って、さらなる水(40mL)及びEtOAc(2×50mL)を用いることが必要だった。合わせた層をセライトのプラグを通して濾過し、有機層を単離し、塩水(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物である、3−フルオロ−4−メトキシ−ピリジン−2−カルボニトリルとして同定された、淡緑色の固体を得た(100mg、0.578ミリモル、12%の収率)。
3−フルオロ−4−メトキシ−ピリジン−2−カルボニトリル(100mg、0.578ミリモル)を、無水メタノール(10mL、247ミリモル)中に溶解させ、塩化ニッケル六水和物(14mg、0.058ミリモル)に続き、ジ−tert−ブチルジカーボネート(255mg、1.157ミリモル)を添加した。結果として得られる淡緑色の溶液を、氷塩浴中に、−5℃に冷却し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム(153mg、4.05ミリモル)を少量ずつ添加し、約0℃の反応温度を維持した。濃褐色の溶液を、0℃で攪拌し、ゆっくりと室温に温め、次いで、室温で、3時間攪拌した。反応混合物を、40℃で、乾燥するまで蒸発させて、黒色の残留物をもたらし、これを、DCM(10mL)により希釈し、炭酸水素ナトリウム(10mL)により洗浄した。エマルジョンが形成されたので、相分離カートリッジを介して、有機物を分離し、濃縮した。EtOAc/イソヘキサンを用いるクロマトグラフィー溶出により粗液体を精製して、表題化合物である(3−フルオロ−4−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを透明な黄色の油として得た(108mg、62%の収率)。
[MH]+=257
(3−フルオロ−4−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(108mg、0.358ミリモル)を、イソプロピルアルコール(1mL)中に採取し、次いで、HCl(イソプロピルアルコール中において6N)(1mL、0.578ミリモル)を、室温で添加し、40℃、2時間攪拌した。反応混合物を、減圧下において濃縮し、次いで、エーテルと共にすり混ぜ、超音波処理し、次いで、デカントして、C−(3−フルオロ−4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−メチルアミン塩酸塩として同定されたクリーム色の固体(75mg、55%の収率)を得た。
[MH]+=157
0℃に冷却しながら、3−(メトキシメチル)−1−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(825mg、2.34ミリモル)及びC−(3−フルオロ−4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−メチルアミン塩酸塩(450mg、2.34ミリモル)を、DCM中に溶解させた。1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(627.0mg、3.27ミリモル)、HOBt(378.8mg、2.80ミリモル)及びトリエチルアミン(1.63mL、1182ミリモル)を、攪拌しながら添加し、混合物を室温に温め、20時間攪拌を持続した。クロロホルム(50mL)を添加し、飽和NaHCO3(水溶液)により混合物を洗浄し、真空中で濃縮した。メタノール/DCMを用いるクロマトグラフィー溶出により粗製物質を精製した。結果として得られる固体を、高温のMeCN中に溶解させ、冷却し、沈殿させ、結果として得られる固体を、濾過により取り出した。濾過物を、真空中で濃縮し、次いで、MeCN/水から凍結乾燥させて、白色固体としての表題化合物を得た(720mg、62%の収率)。
[MH]+=492.0
NMR (CD3OD) δ: 3.41 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.65 (2H, s), 4.72 (2H, d, J=2.3Hz), 5.24 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.44 (1H, td, J = 1.4, 6.8Hz), 6.62 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.18-7.22 (1H, m), 7.31-7.38 (4H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 1.9, 7.1Hz), 8.18 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 5.6Hz) ppm.
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド(形態1)
0℃に冷却しながら、3−(メトキシメチル)−1−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(825mg、2.34ミリモル)及びC−(3−フルオロ−4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−メチルアミン塩酸塩(450mg、2.34ミリモル)を、DCM中に溶解させた。1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(627.0mg、3.27ミリモル)、HOBt(378.8mg、2.80ミリモル)及びトリエチルアミン(1.63mL、1182ミリモル)を攪拌しながら添加し、混合物を室温に温め、20時間攪拌を持続した。クロロホルム(50mL)を添加し、飽和NaHCO3(水溶液)により混合物を洗浄し、真空中で濃縮した。メタノール/DCMを用いるクロマトグラフィー溶出により粗製物質を精製した。溶媒を真空中において除去し、結果として得られる固体を、ジエチルエーテルと共にすり混ぜた。結果として得られる固体を、濾過により回収して、表題化合物を得た。
形態1のSTAデータを図3に示す。
形態1のDSCデータを図4に示す。
形態1についてのGVSデータを下記の表に列挙し、図5に示す。
形態1(20mg)を、90/10のIPA/水(200μL又は300μL)中に懸濁させ、周囲温度において、72時間振盪した。小容量のために、上清を、濾過ではなく、蒸発させ、結果として得られる固体を、XRPDにより検討した(図6)。結果として得られるXRPD(図6)は、遊離塩基が、おそらく、水和物を形成する傾向を有することを示した、図2aのXRPDと異なっていた。
形態1(10mg)を、硝子製のバイアルに秤量し、水を、100μLの分量ずつ、3mLまで添加し、次いで、その後、1mLの分量ずつ添加した。短い平衡化時間の後、可溶性を、目視により評価した。
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド(形態1)
0℃に冷却しながら、3−(メトキシメチル)−1−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(825mg、2.34ミリモル)及びC−(3−フルオロ−4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−メチルアミン塩酸塩(450mg、2.34ミリモル)を、DCM中に溶解させた。1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(627.0mg、3.27ミリモル)、HOBt(378.8mg、2.80ミリモル)及びトリエチルアミン(1.63mL、1182ミリモル)を、攪拌しながら添加し、混合物を室温に温め、20時間攪拌を持続した。クロロホルム(50mL)を添加し、飽和NaHCO3(水溶液)により混合物を洗浄し、真空中で濃縮した。メタノール/DCMを用いるクロマトグラフィー溶出により粗製物質を精製した。結果として得られる固体を、高温のMeCN中に溶解させ、冷却し、沈殿させ、結果として得られる固体を、濾過により回収して、白色固体としての表題化合物を得た(130mg、11%の収率)。
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド(形態1)
3−(メトキシメチル)−1−(4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)ベンジル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(61g、0.173モル)を、DMF(400mL)中に溶解させ、1,1’−カルボニルジイミダゾール(27.99g、0.173モル)を、少量ずつ添加した。添加が完了したら、反応物を50℃に、2時間加熱した。C−(3−フルオロ−4−メトキシ−ピリジン−2−イル)−メチルアミン(26.95g、0.173モル)を反応混合物に、少量ずつ添加した。反応物を50℃に、一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、滴下により、水及び飽和NaHCO3の3:1混合物(水溶液)(4000mL)に添加した。濾過により固体を単離する前に、結果として得られる懸濁液を30分間攪拌した。水(2×500mL)で固体を洗浄してから、真空オーブンで乾燥させて、119gの粗生成物を得た。粗生成物を、他の2つの個別のバッチ(それぞれ、0.173モル及び0.0874モルの酸である出発物質から出発する。)と合わせ、IPA(1400mL)中で、一緒にスラリー化させ、加熱して還流させた。物質の全てが、還流において、溶解するまで、さらなる分量のIPAを添加した(合計2000mLのIPAを添加した。)。溶液を室温に冷却する前に、30分間還流させ続けた。生成物を濾過により回収する前に、混合物を、氷/水浴により、30分間、さらに冷却した。固体を、IPAにより洗浄し、乾燥させて、167.2gの表題生成物を得た(78.5%の収率)。
[MH]+=491.9
NMR(CD3OD)スペクトルは、実施例1のNMRスペクトルと一致した。
形態1の試料を、二重のポリエチレンバッグ内にパッキングし、HDPEボトル内に封入し、25℃/60%RHの条件において保管した。試料を、XRPDにより(方法Bを使用して)、1カ月後及び3カ月後に再解析した。データを、図46に示す。試料を、25℃/60%RHにおいて保管した場合、1カ月後又は3カ月後のいずれかにおいて、XRPDディフラクトグラムの変化は観察されなかった。
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド(形態2)
90/10のIPA/水(100μL)中の、N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド(19.5mg)を加熱して、固体を溶解させ、必要な場合、濾過した。温溶液を、液体窒素浴に浸漬することにより、結果として得られる溶液を冷却した。次いで、試料を、フリーザーに移した。結果として得られる固体を単離して、N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド(形態2)を得た。
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド(形態3)
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド(30mg)の、50/50のメタノール/水(100μL)中懸濁液を、2日間、温度サイクリングにより熟成させた。結果として得られる固体を単離して、N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド(形態3)を得た。
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド(形態4)
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド(20mg)の、50/50のメタノール/水(100μL)中懸濁液を加熱した。固体の全てが溶解したわけではないので、混合物を濾過した。濾過物を、窒素下で蒸発させて、N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド(形態4)を得た。
塩スクリーンデータ
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドの塩スクリーンを実行し、生成物のXRPDディフラクトグラムを記録した。
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(形態5)
溶媒が、EtOAc又はMeCNである場合に、上記において記載された塩スクリーン法を使用して得た。酸は5Mの塩酸である。
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(形態6)
溶媒が、アセトンである場合に、上記において記載された塩スクリーン法を使用して得た。酸は5Mの塩酸である。
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(形態7)
溶媒が、THFである場合に、上記において記載された塩スクリーン法を使用して得た。酸は5Mの塩酸である。
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドの硫酸塩(形態8)
溶媒が、アセトン又はMeCNである場合に、上記において記載された塩スクリーン法を使用して得た。酸は6Mの硫酸である。
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドのリン酸塩(形態9)
溶媒がアセトンである場合に、上記において記載された塩スクリーン法を使用して得た。酸は85%のオルトリン酸である。
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドのリン酸塩(形態10)
溶媒がEtOAcである場合に、上記において記載された塩スクリーン法を使用して得た。酸は85%のオルトリン酸である。
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドのリン酸塩(形態11)
溶媒がTHFである場合に、上記において記載された塩スクリーン法を使用して得た。酸は85%のオルトリン酸である。
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドメシレート(形態12)
溶媒がTHFである場合に、上記において記載された塩スクリーン法を使用して得た。酸はメタンスルホン酸である。
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドメシレート(形態13)
溶媒がアセトンである場合に、上記において記載された塩スクリーン法を使用して得た。酸はメタンスルホン酸である。
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドトシレート(形態14)
溶媒がアセトン、EtOAc、THF、又はMeCNである場合に、上記において記載された塩スクリーン法を使用して得た。酸はp−トルエンスルホン酸である。
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドのエジシル酸塩(形態15)
溶媒がアセトン又はEtOAcである場合に、上記において記載された塩スクリーン法を使用して得た。酸はエタンジスルホン酸である。
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドのエジシル酸塩(形態16)
溶媒がTHF又はMeCNである場合に、上記で記載された塩スクリーン法を使用して得た。酸はエタンジスルホン酸である。
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドベシレート(形態17)
溶媒がアセトン、EtOAc、THF、又はMeCNである場合に、上記において記載された塩スクリーン法を使用して得た。酸はベンゼンスルホン酸である。
スケールアップ実験
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(形態18)
固体が、溶解するように、N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド(200mg)を、MeCN(2mL)中において加熱した。一次スクリーン試料(形態5)の少量の結晶を、温溶液に添加するのに続き、5Mの塩酸(90μL)を添加し、十分に混合した。油性の固体が分離したところ、混合物を、約1分間超音波処理し、生成物を、スパチュラによりこすり取った。結果として得られる懸濁液を、40℃と周囲温度との間において、一晩(18〜24時間)温度サイクリングした。生成物が集積したが、MeCN(1mL)を添加して、流動させてから、生成物を濾過し、MeCN(2×1mL)により洗浄し、真空オーブン内、50℃で、約24時間、一定の重量に乾燥させた(収率:122mg)。
形態18についてのSTAデータを図25に示す。
形態18についてのDSCデータを図26に示す。
形態18についてのGVSデータを下記の表に列挙し、図27に示す。
形態18(20mg)を、90/10のIPA/水(200μL又は300μL)中に懸濁させ、周囲温度において、72時間振盪した。小容量のために、上清を、濾過ではなく、蒸発させ、結果として得られる固体を、XRPDにより検討した(図28)。結果として得られるXRPD(図28)は、90/10のIPA/水によるスラリー化の後では結果として得られる形態が、形態18と異なることを示した。
形態18(10mg)を、硝子製のバイアルに秤量し、水を、100μLの分量ずつ、3mLまで添加し、次いで、その後、1mLの分量ずつ添加した。短い平衡化時間の後、目視により可溶性を評価した。
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドの硫酸塩(形態8)
固体が、溶解するように、N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド(200mg)を、アセトニトリル(2mL)中において加熱した。6Mの硫酸(75μL)を、温溶液に添加し、十分に混合し、混合の直後に、超音波処理した。少量の油を伴う、わずかに濁った溶液が観察されたが、結晶は沈殿しなかった。一次スクリーン試料の少量の結晶を、周囲温度において添加し、さらに超音波処理したところ、固体は急速に集積した。結果として得られる懸濁液を、40℃と周囲温度との間、一晩(18〜24時間)温度サイクリングした。生成物を濾過し、MeCN(2×1mL)により洗浄し、真空オーブンにおいて、50℃で、約24時間、一定の重量に乾燥させた(収率:133mg)。
形態8についてのSTAデータを図31に示す。
形態8についてのDSCデータを図32に示す。
形態8についてのGVSデータを下記の表に列挙し、図33に示す。
形態8(20mg)を、90/10のIPA/水(200μL又は300μL)中に懸濁させ、周囲温度において、72時間振盪した。小容量のために、上清を、濾過ではなく、蒸発させ、結果として得られる固体を、XRPDにより検討した(図34)。90/10のIPA/水中のスラリー化の後では、X線パターンの変化は見られなかった。
形態8(10mg)を、硝子製のバイアルに秤量し、水を、100μLの分量ずつ、3mLまで添加し、次いで、その後、1mLの分量ずつ添加した。短い平衡化時間の後、目視により可溶性を評価した。
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド硫酸塩(形態8)
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド(2.00g、4.07ミリモル)を、MeCN(25mL)中において攪拌した。混合物を、65℃に加熱し、出発物質の全てが溶解するまで、この温度において保持した。温溶液に、6Mの硫酸水溶液(0.75mL、4.5ミリモル)を添加した。混合物を、激しく攪拌したところ、白色の固体が形成された。混合物を、室温に冷却し、固体を、濾過により単離し、少量のMeCNにより洗浄した。固体を、45℃で24時間乾燥させて、表題化合物を得た(2.6g)。
[MH]+=491.5
NMR (CD3OD) δ: 3.40 (3H, s), 4.26 (3H, s), 4.67 (2H, s), 4.82 (2H, d, J = 1.6Hz), 5.23 (2H, s), 5.35 (2H, s), 6.42-6.48 (1H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.30及び7.34 (各々2H, 各々d, J = 8.2 Hz), 7.54-7.62 (1H, m), 7.72-7.80 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 6.9Hz) ppm.
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドエジシレート(形態15)
エタンジスルホン酸水和物(85mg)及びN−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド(200mg))を、硝子製のバイアルに秤量し、アセトン(2mL)を、物理的な固体の混合物に添加した。結果として得られる懸濁液を加熱したが、溶解は観察されなかった。超音波処理の後、混合物を、スパチュラによりすり混ぜて、わずかに油性の固体を、バイアルの底部から剥がした。結果として得られる懸濁液を、40℃と周囲温度との間において、一晩(18〜24時間)温度サイクリングした。生成物を濾過し、アセトン(2×1mL)により洗浄し、真空オーブンにおいて、50℃で、約24時間、一定の重量に乾燥させた(収率:158mg)。
形態15についてのSTAデータを図38に示す。
形態15についてのDSCデータを図39に示す。
形態15(20mg)及び脱塩水(200μL)を、72時間混合することにより、水スラリーを調製しようとする試みは、試料の完全な溶解を結果として得た。
形態15(10mg)を、硝子製のバイアルに秤量し、水を、100μLの分量ずつ、3mLまで添加し、次いで、その後、1mLの分量ずつ添加した。短い平衡化時間の後、可溶性を目視により評価した。
N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドエジシレート(形態16)
エタンジスルホン酸水和物(85mg)及びN−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド(200mg)を、硝子製のバイアルに秤量し、アセトニトリル(2mL)を、物理的な固体の混合物に添加した。結果として得られる懸濁液を加熱したところ、酸の単一の凝集物を除き、固体の大半は溶解した。より高温において結晶が沈殿してから、完全に透明な溶液を得た。わずかに油性の生成物を超音波処理し、スパチュラによりすり混ぜたところ、残る油は凝固し分散した。結果として得られる懸濁液を、40℃と周囲温度との間、一晩(18〜24時間)温度サイクリングした。生成物を濾過し、アセトニトリル(2×1mL)により洗浄し、真空オーブンにおいて、50℃で、約24時間、一定の重量に乾燥させた(収率:162mg)。
形態16についてのSTAデータを図43に示す。
形態16についてのDSCデータを図44に示す。
形態16についてのGVSデータを下記の表に列挙し、図45に示す。
形態16(10mg)を、硝子製のバイアルに秤量し、水を、100μLの分量ずつ、3mLまで添加し、次いで、その後、1mLの分量ずつ添加した。短い平衡化時間の後、目視により可溶性を評価した。
生物学的方法
N−[(3−フルオロ―4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドが、血漿カリクレインを阻害する能力は、以下の生物学的アッセイを使用して決定することができる。
インビトロにおける血漿カリクレイン阻害活性は、公表されている標準的な方法(例えば、Johansenら、Int.J.Tiss.Reac.、1986、8、185;Shoriら、Biochem.Pharmacol.、1992、43、1209;Stuerzebecherら、Biol.Chem.Hoppe−Seyler、1992、373、1025を参照されたい。)を使用して決定した。ヒト血漿カリクレイン(Protogen)を、25℃において、蛍光性基質であるH−DPro−Phe−Arg−AFC及び多様な濃度の被験化合物と共にインキュベートした。残留酵素活性(初期反応速度)は、410nmにおける吸光度の変化を測定することにより決定し、被験化合物についてのIC50値を決定した。
インビトロにおけるKLK1阻害活性は、公表されている標準的な方法(例えば、Johansenら、Int.J.Tiss.Reac.、1986、8、185;Shoriら、Biochem.Pharmacol.、1992、43、1209;Stuerzebecherら、Biol.Chem.Hoppe−Seyler、1992、373、1025を参照されたい。)を使用して決定した。ヒトKLK1(Callbiochem)を、25℃において、蛍光性基質であるH−DVal−Leu−Arg−AFC及び多様な濃度の被験化合物と共にインキュベートした。残留酵素活性(初期反応速度)は、410nmにおける吸光度の変化を測定することにより決定し、被験化合物についてのIC50値を決定した。
インビトロにおけるFXIa阻害活性は、公表されている標準的な方法(例えば、Johansenら、Int.J.Tiss.Reac.、1986、8、185;Shoriら、Biochem.Pharmacol.、1992、43、1209;Stuerzebecherら、Biol.Chem.Hoppe−Seyler、1992、373、1025を参照されたい。)を使用して決定した。ヒトFXIa(Enzyme Research Laboratories)を、25℃において、蛍光性基質であるZ−Gly−Pro−Arg−AFC及び40μMの被験化合物と共にインキュベートした。残留酵素活性(初期反応速度)は、410nmにおける吸光度の変化を測定することにより決定した。
薬物動態
N−[(3−フルオロ―4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドについての薬物動態研究を実施して、雄Sprague−Dawleyラットにおける単回経口投与後における薬物動態を評価した。2匹のラットに、媒体中に名目2mg/mL(10mg/kg)の被験化合物の組成物5mL/kgの単回のpo投与を施した。投与後、血液試料を、24時間回収した。試料採取時間は、5、15及び30分後であり、次いで、1、2、4、6、8及び12時間後であった。回収後、血液試料を遠心分離し、血漿画分を、LCMSにより、被験化合物の濃度について解析した。
Claims (36)
- 少なくとも以下の特徴的なX線粉末回折ピーク(Cu Kα放射線;2θ度により表す。)を、11.2±0.3、12.5±0.3、13.2±0.3、14.5±0.3及び16.3±0.3において呈する、N−[(3−フルオロ―4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドの形態1の結晶。
- 少なくとも以下の特徴的なX線粉末回折ピーク(Cu Kα放射線;2θ度により表す。)を、11.2±0.3、12.5±0.3、13.2±0.3、14.5±0.3、16.3±0.3、17.4±0.3及び17.9±0.3において呈する、請求項1に記載の結晶。
- 少なくとも以下の特徴的なX線粉末回折ピーク(Cu Kα放射線;2θ度により表す。)を、11.2±0.3、12.5±0.3、13.2±0.3、14.5±0.3、16.3±0.3、17.4±0.3、17.9±0.3、21.2±0.3及び22.0±0.3において呈する、請求項1に記載の結晶。
- DSCサーモグラフにおいて、151±3℃に吸熱ピークを呈する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の結晶。
- 少なくとも以下の特徴的なX線粉末回折ピーク(Cu Kα放射線;2θ度により表す。)を、5.1±0.3、7.5±0.3、12.0±0.3、15.2±0.3及び17.9±0.3において呈する、N−[(3−フルオロ―4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド硫酸塩の形態8の結晶。
- 少なくとも以下の特徴的なX線粉末回折ピーク(Cu Kα放射線;2θ度により表す。)を、5.1±0.3、7.5±0.3、12.0±0.3、15.2±0.3、17.9±0.3、20.1±0.3及び22.8±0.3において呈する、請求項7に記載の結晶。
- 少なくとも以下の特徴的なX線粉末回折ピーク(Cu Kα放射線;2θ度により表す。)を、5.1±0.3、7.5±0.3、12.0±0.3、15.2±0.3、17.9±0.3、20.1±0.3、22.8±0.3、24.4±0.3及び25.8±0.3において呈する、請求項7に記載の結晶。
- DSCサーモグラフにおいて、110±3℃に吸熱ピークを呈する、請求項7〜10のいずれか一項に記載の結晶。
- 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と共に、請求項1〜12のいずれか一項に記載の結晶を含む、医薬組成物。
- 治療における使用のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の結晶を含む、医薬組成物。
- 血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態の処置における使用のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の結晶を含む、医薬組成物。
- 血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜症に伴う網膜血管透過性、糖尿病性黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵炎、脳内出血、腎症、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、がん、成人呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固症、心肺バイパス術時の血液凝固及び術後出血から選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
- 血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、糖尿病性網膜症に伴う網膜血管透過性、糖尿病性黄斑浮腫及び遺伝性血管浮腫から選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
- 血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、糖尿病性網膜症に伴う網膜血管透過性及び糖尿病性黄斑浮腫から選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
- 血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、遺伝性血管浮腫である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、糖尿病性黄斑浮腫である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 血漿カリクレインにより媒介される疾患又は状態が、網膜静脈閉塞症である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 患者の眼領域への注射に適した形態で投与される、請求項18又は請求項20に記載の医薬組成物。
- 硝子体内注射に適した形態で投与される、請求項22に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載のN−[(3−フルオロ―4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドの形態1の結晶を調製するための方法であって、
N−[(3−フルオロ―4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドと溶媒又は溶媒の混合物との混合物から結晶化させるステップを含む、方法。 - 溶媒が、アセトニトリル及び/又はイソプロパノールである、請求項24に記載の方法。
- 混合物が、60〜85℃の温度に加熱される、請求項25に記載の方法。
- 加熱した後で、混合物が、0〜40℃の温度に冷却される、請求項26に記載の方法。
- 請求項7〜12のいずれか一項に記載のN−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド硫酸塩の形態8の結晶を調製するための方法であって、
N−[(3−フルオロ―4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドと溶媒又は溶媒の混合物との混合物から結晶化させるステップを含む、方法。 - 溶媒中又は溶媒の混合物中のN−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドに、硫酸を添加することにより、N−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド硫酸塩が形成される、請求項28に記載の方法。
- 溶媒中又は溶媒の混合物中のN−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドの混合物が、硫酸の添加の前に加熱される、請求項29に記載の方法。
- 溶媒又は溶媒の混合物が、アセトニトリル及び/又はアセトンを含む、請求項28〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 溶媒が、アセトニトリルである、請求項31に記載の方法。
- 結晶化が、混合物の超音波処理及び/又は温度サイクリングにより実施される、請求項28〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 温度サイクリングが、混合物の温度を、30〜50℃と周囲温度との間においてサイクリングすることを含む、請求項33に記載の方法。
- 温度サイクリングが、18〜24時間の間実行される、請求項34に記載の方法。
- 医薬の製造における、請求項1〜6のいずれか一項に記載のN−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミドの形態1の結晶、又は請求項7〜12のいずれか一項に記載のN−[(3−フルオロ−4−メトキシピリジン−2−イル)メチル]−3−(メトキシメチル)−1−({4−[(2−オキソピリジン−1−イル)メチル]フェニル}メチル)ピラゾール−4−カルボキサミド硫酸塩の形態8の結晶の使用。
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