CN114269431A - 酶抑制剂 - Google Patents

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汉娜·乔伊·爱德华兹
戴维·米歇尔·埃万斯
西蒙·泰亚比·霍奇森
萨利·路易斯·马什
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戴维·菲利普·鲁克
迈克尔·约翰·斯托克斯
安德鲁·彼得·克里德兰德
埃马努埃拉·甘恰
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保罗·斯图尔特·欣奇利夫
斯特凡诺·莱万托
特伦斯·亚伦·潘查
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Abstract

本发明提供一种式(I)的化合物，包含这样的化合物的组合物；这样的化合物在疗法中的用途；以及使用这样的化合物治疗患者的方法；其中A、Y、n、R1、R2A、R2B、R3和*1如本文所定义。

Description

酶抑制剂
技术领域
本发明涉及作为因子XIIa(FXIIa)抑制剂的酶抑制剂，以及这样的抑制剂的药物组合物和用途。
背景技术
本发明的化合物为因子XIIa(FXIIa)抑制剂且因此具有多种可能的治疗应用，尤其用于治疗涉及因子XIIa抑制的疾病或病况。
FXIIa为丝氨酸蛋白酶(EC 3.4.21.38)，其来源于由F12基因表达的其酶原前体：因子XII(FXII)。单链FXII具有低水平的酰胺水解活性，与带负电的表面相互作用后酰胺水解活性增强，且已牵涉到其活化(参见Invanov等人,Blood.2017Mar 16；129(11):1527-1537.doi:10.1182/blood-2016-10-744110)。FXII蛋白分解裂解成FXIIa重链和轻链使催化活性显著增强。保留其完整重链的FXIIa为αFXIIa。保留其重链的小片段的FXIIa为βFXIIa。αFXIIa和βFXIIa的单独催化活性促成FXIIa的活化和生物化学功能。F12基因的突变和多态型可以改变FXII和FXIIa的裂解。
FXIIa具有不同于许多其他丝氨酸蛋白酶的独特且特定的结构。举例而言，FXIIa中的Tyr99指向活性位点，从而部分地阻断S2袋且赋予其封闭特征。含有Tyr99残基的其他丝氨酸蛋白酶(例如FXa、tPA和FIXa)具有较敞开的S2袋。此外，在若干种胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶中，P4袋内衬有负责P4驱动的相应抑制剂的活性和选择性的“芳族盒”。然而，FXIIa具有不完整的“芳族盒”，导致P4袋较多地敞开。参见例如“Crystal structures of therecombinant β-factor XIIa protease with bound Thr-Arg and Pro-Arg substratemimetics”M.Pathak等人,Acta.Cryst.2019,D75,1-14；“Structures of human plasma β-factor XIIa cocrystallized with potent inhibitors”A Dementiev等人,BloodAdvances 2018,2(5),549-558；“Design of Small-Molecule Active-Site Inhibitorsof the S1A Family Proteases as Procoagulant and Anticoagulant Drugs”P.M.Fischer,J.Med.Chem.,2018,61(9),3799-3822；“Assessment of the proteininteraction between coagulation factor XII and corn trypsin inhibitor bymolecular docking and biochemical validation”B.K.Hamad等人,Journal ofThrombosis and Haemostasis,15:1818-1828。
FXIIa使血浆前激肽释放酶(PK)转化成血浆激肽释放酶(PKa)，从而使得FXII正向反馈活化为FXIIa。FXII、PK和高分子量激肽原(HK)共同代表接触系统。接触系统系经由多种机制活化，包括与带负电表面、带负电分子、未折叠蛋白质、人工表面、外来组织(例如生物学移植体，包括生物假体心脏瓣膜，和器官/组织移植体)、细菌和生物表面(包括内皮细胞和胞外基质)的相互作用，其介导接触系统组分的组装。另外，接触系统通过纤维蛋白溶酶活化，且FXII被其他酶裂解可以促进其活化。
接触系统的活化引起激肽释放酶激肽系统(KKS)、补体系统和内在凝固路径的活化(参见https://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway？map04610)。另外，FXIIa的其他底物可以直接地以及经由PKa间接地促成FXIIa的生物活性(包括蛋白酶活化受体(PAR)、纤维蛋白溶酶原和神经肽Y(NPY))。抑制FXIIa可以通过治疗与这些系统、路径、受体和激素相关的疾病和病况来提供临床益处。
PAR2的PKa活化介导神经炎症且可能导致神经炎性病症，包括多发性硬化症(参见
Figure BDA0003513369940000021
等人,Proc Natl Acad Sci U S A.2019年1月2日；116(1):271-276.doi:10.1073/pnas.1810020116)。在血管平滑肌细胞上的PAR1和PAR2的PKa活化已牵涉到血管肥大和动脉粥样硬化(参见Abdallah等人,J Biol Chem.2010年11月5日；285(45):35206-15.doi:10.1074/jbc.M110.171769)。FXIIa使纤维蛋白溶酶原活化为纤维蛋白溶酶有助于纤维蛋白溶解(参见Konings等人,Thromb Res.2015Aug；136(2):474-80.doi:10.1016/j.thromres.2015.06.028)。PKa使NPY以蛋白分解方式裂解且由此改变其对NPY受体的结合(Abid等人.,J Biol Chem.2009年9月11日；284(37):24715-24.doi:10.1074/jbc.M109.035253)。抑制FXIIa可以通过治疗由PAR信号传导、NPY代谢和纤维蛋白溶酶原活化引起的疾病和病况来提供临床益处。
FXIIa介导KKS活化引起缓激肽(BK)产生，该缓激肽可以介导例如血管性水肿、疼痛、炎症、血管通透性过高和血管舒张(参见Kaplan等人,Adv Immunol.2014；121:41-89.doi:10.1016/B978-0-12-800100-4.00002-7；和Hopp等人,JNeuroinflammation.2017Feb 20；14(1):39.doi:10.1186/s12974-017-0815-8)。CSL-312(一种抑制FXIIa的抗体)当前在临床试验中用于预防性预防和治疗C1抑制因子缺乏性和正常C1抑制因子遗传性血管性水肿(HAE)，该遗传性血管性水肿引起面部、手、喉、胃肠道和生殖器发生间歇性肿大(参见https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03712228)。促进其活化为FXIIa的FXII突变已鉴别为HAE病因(参见
Figure BDA0003513369940000031
等人,J ClinInvest.2015年8月3日；125(8):3132-46.doi:10.1172/JCI77139；和de Maat等人,JAllergy Clin Immunol.2016年11月；138(5):1414-1423.e9.doi:10.1016/j.jaci.2016.02.021)。由于FXIIa介导PK生成PKa，因此FXIIa抑制剂可以向BK介导的血管性水肿的所有形式(包括HAE和非遗传性的缓激肽介导的血管性水肿(BK-AEnH))提供保护作用。
“遗传性血管性水肿”可定义为以缓激肽介导的血管性水肿(例如重度肿大)的复发性发作为特征的任何病症，该血管性水肿由遗传的基因功能异常/缺陷/突变引起。当前存在三种已知类别的HAE：(i)1型HAE、(ii)2型HAE和(iii)正常C1抑制因子HAE(正常C1-InhHAE)。然而，关于表征HAE病源学的工作正在进行中，因此预期未来可以定义HAE的其他类型。
不希望受理论所束缚，认为1型HAE由SERPING1基因中的突变引起，该突变导致血液中的C1抑制因子含量减少。不希望受理论所束缚，认为2型HAE由SERPING1基因中的突变引起，该突变引起血液中的C1抑制因子功能异常。不希望受理论所束缚，正常C1-Inh HAE病因的定义不太明确且潜在的基因功能异常/缺陷/突变有时可能仍未知。已知的是，正常C1-Inh HAE的病因与C1抑制因子的含量减少或功能异常无关(与1型和2型HAE相比)。正常C1-Inh HAE可以通过查阅家族史且指出血管性水肿已自上一代遗传来诊断(且因此，其为遗传性血管性水肿)。正常C1-Inh HAE还可通过确定基因中存在除与C1抑制因子有关的那些以外的功能异常/缺陷/突变来诊断。举例而言，已报导纤维蛋白溶酶原存在的功能异常/缺陷/突变可以引起正常C1-Inh HAE(参见例如Veronez等人,Front Med(Lausanne).2019年2月21日；6:28.doi:10.3389/fmed.2019.00028；或Recke等人,Clin Transl Allergy.2019年2月14日；9:9.doi:10.1186/s13601-019-0247-x.)。还已报导因子XII存在的功能异常/缺陷/突变可以引起正常C1-Inh HAE(参见例如Mansi等人,2014 The Association forthe Publication of the Journal of Internal Medicine Journal of InternalMedicine,2015,277；585-593；或Maat等人,J Thromb Haemost.2019年1月；17(1):183-194.doi:10.1111/jth.14325)。
然而，血管性水肿不一定是遗传性的。实际上，另一类血管性水肿为缓激肽介导的非遗传性血管性水肿(BK-AEnH)，其并非由遗传的基因功能异常/缺陷/突变引起。BK-AEnH的潜在原因通常未知和/或未定义。然而，BK-AEnH的病征和症状类似于HAE的病征和症状，不受理论束缚，认为这是由于HAE与BK-AEnH之间共享缓激肽介导的路径。具体地，BK-AEnH的特征在于复发性急性发作，其中体液聚积于血管外部，阻断血液或淋巴液的正常流动且引起组织(诸如手、足、肢体、面部、肠道、呼吸道或生殖器中的组织)快速肿大。
BK-AEnH的特定类型包括：存在正常C1抑制因子的非遗传性血管性水肿(AE-nC1Inh)，其可为环境、激素或药物诱导的；获得性血管性水肿；过敏症相关的血管性水肿；血管紧张素转化酶(ACE)抑制因子诱导的血管性水肿；二肽基肽酶4抑制因子诱导的血管性水肿；以及tPA诱导的血管性水肿(组织纤维蛋白溶酶原活化因子诱导的血管性水肿)。然而，这些因子和病况为何仅在相对较小比例的受试者中引起血管性水肿的原因未知。
可能诱导AE-nC1 Inh的环境因素包括空气污染(Kedarisetty等人,OtolaryngolHead Neck Surg.2019年4月30日:194599819846446.doi:10.1177/0194599819846446)和银纳米颗料，诸如在医疗保健、生物医学和消费者产品中用作抗细菌组分的那些纳米颗料(Long等人,Nanotoxicology.2016；10(4):501-11.doi:10.3109/17435390.2015.1088589)。
多个公开案提出缓激肽与接触系统路径与BK-AEnHs之间的关系，以及治疗的潜在功效，参见例如：Bas等人(N Engl J Med 2015；Leibfried和Kovary.J Pharm Pract2017)；van den Elzen等人(Clinic Rev Allerg Immunol 2018)；Han等人(JCI 2002)。
举例而言，经BK治疗的AE可由血栓溶解疗法所致。举例而言，tPA诱导的血管性水肿在多个公开案中论述为急性卒中受害者在血栓溶解疗法后出现的潜在危及生命的并发症(参见例如
Figure BDA0003513369940000051
等人,Blood.2017年4月20日；129(16):2280-2290.doi:10.1182/blood-2016-09-740670；
Figure BDA0003513369940000052
等人,Stroke.2019年6月11日:STROKEAHA119025260.doi:10.1161/STROKEAHA.119.025260；Rathbun,Oxf Med CaseReports.2019年1月24日；2019(1):omy112.doi:10.1093/omcr/omy112；Lekoubou等人,Neurol Res.2014年7月；36(7):687-94.doi:10.1179/1743132813Y.0000000302；Hill等人,Neurology.2003年5月13日；60(9):1525-7)。
Stone等人(Immunol Allergy Clin North Am.2017年8月；37(3):483-495.)报导某些药物可引起血管性水肿。
Scott等人(Curr Diabetes Rev.2018；14(4):327-333.doi:10.2174/1573399813666170214113856)报导二肽基肽酶-4抑制剂诱导的血管性水肿的病例。
Hermanrud等人(BMJ Case Rep.2017年1月10日；2017.pii:bcr2016217802)报导与二肽基肽酶IV的药理学抑制相关的复发性血管性水肿且还论述与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI-AAE)有关的获得性血管性水肿。Kim等人(Basic Clin PharmacolToxicol.2019年1月；124(1):115-122.doi:10.1111/bcpt.13097)报导血管紧张素II受体阻断剂(ARB)相关的血管性水肿。Reichman等人(Pharmacoepidemiol Drug Saf.2017年10月；26(10):1190-1196.doi:10.1002/pds.4260)还报导服用ACE抑制剂、ARB抑制剂和β阻断剂的患者的血管性水肿风险。Diestro等人(J Stroke Cerebrovasc Dis.2019年5月；28(5):e44-e45.doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.01.030)还报导某些血管性水肿与ARB之间可能有关。
Giard等人(Dermatology.2012；225(1):62-9.doi:10.1159/000340029)报导雌激素避孕可以促成缓激肽介导的血管性水肿，所谓的“雌激素相关的血管性水肿”。
接触系统介导的KKS活化还牵涉到视网膜水肿和糖尿病性视网膜病变(参见Liu等人,Biol Chem.2013Mar；394(3):319-28.doi:10.1515/hsz-2012-0316)。患有晚期糖尿病性视网膜病变的患者的玻璃体液和糖尿病性黄斑水肿(DME)中的FXIIa浓度增加(参见Gao等人,Nat Med.2007年2月；13(2):181-8.Epub 2007年1月28日和Gao等人,J ProteomeRes.2008年6月；7(6):2516-25.doi:10.1021/pr800112g)。FXIIa已牵涉到介导血管内皮生长因子(VEGF)非依赖性DME(参见Kita等人,Diabetes.2015年10月；64(10):3588-99.doi:10.2337/db15-0317)和VEGF介导的DME(参见Clermont等人,Invest Ophthalmol VisSci.2016年5月1日；57(6):2390-9.doi:10.1167/iovs.15-18272)。FXII缺乏可防止VEGF诱导小鼠视网膜水肿(Clermont等人,ARVO talk 2019)。因此，已提出FXIIa抑制将针对糖尿病性视网膜病变和因视网膜血管通透性过高引起的视网膜水肿(包括DME、视网膜静脉栓塞、年龄相关的黄斑变性(AMD))提供治疗效果。
如上所指出，接触系统可通过与细菌的相互作用活化，且因此，FXIIa已牵涉到治疗败血症和细菌性败血症(参见Morrison等人,J Exp Med.1974年9月1日；140(3):797-811)。因此，FXIIa抑制剂可以在治疗败血症、细菌性败血症和弥散性血管内凝血(DIC)方面提供治疗益处。
FXIIa介导KKS活化和BK产生已牵涉到神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、多发性硬化症、癫痫症和偏头痛(参见Zamolodchikov等人,ProcNatl Acad Sci U S A.2015年3月31日；112(13):4068-73.doi:10.1073/pnas.1423764112；
Figure BDA0003513369940000061
等人,JNeurochem.2019年8月；150(3):296-311.doi:10.1111/jnc.14793；
Figure BDA0003513369940000062
等人,Nat Commun.2016年5月18日；7:11626.doi:10.1038/ncomms11626；和https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03108469)。因此，FXIIa抑制剂可以在减少这些神经退行性疾病的进展和临床症状方面提供治疗益处。
FXIIa还已牵涉到过敏症(参见Bender等人,Front Immunol.2017年9月15日；8:1115.doi:10.3389/fimmu.2017.01115；和Sala-Cunill等人,J Allergy ClinImmunol.2015年4月；135(4):1031-43.e6.doi:10.1016/j.jaci.2014.07.057)。因此，FXIIa抑制剂可以在减少过敏反应的临床严重度和发病率方面提供治疗益处。
FXIIa的凝血作用在50年前已得到鉴别且已广泛地记载于利用生物化学、药理学、遗传学和分子研究的出版物中(参见Davie等人,Science.1964年9月18日；145(3638):1310-2)。FXIIa介导的因子XI(FXI)活化触发内在的凝血路径。另外，FXIIa可以FXI非依赖性方式增强凝血(参见Radcliffe等人,Blood.1977年10月；50(4):611-7；和Puy等人,JThromb Haemost.2013年7月；11(7):1341-52.doi:10.1111/jth.12295)。对人类与实验动物模型的研究已证明，FXII缺乏使活化部分凝血酶原时间(APTT)延长而对止血无不利影响(参见Renné等人,J Exp Med.2005年7月18日；202(2):271-81；和
Figure BDA0003513369940000072
等人,Front Med(Lausanne)。2017年7月31日；4:121.doi:10.3389/fmed.2017.00121)。FXIIa的药理学抑制还延长APTT而不会增加出血(参见Worm等人,Ann Transl Med.2015年10月；3(17):247.doi:10.3978/j.issn.2305-5839.2015.09.07)。这些数据表明，抑制FXIIa可以提供针对血栓的治疗效果而不抑制出血。因此，FXIIa抑制剂可用于治疗广范围的血栓前病况，包括静脉血栓栓塞(VTE)；癌症相关的血栓；机械和生物性人工心脏瓣膜、导管、体外膜式氧合(ECMO)、左心室辅助装置(LVAD)、透析、心肺分流术(CPB)引起的并发症；镰状细胞疾病、关节成形术、tPA诱导的血栓、佩吉特-施罗特综合征(Paget-Schroetter syndrome)和布德-查理综合征(Budd-Chari syndrome)。FXIIa抑制剂可以用于治疗和/或预防血栓、水肿和与这些病况相关的炎症。
与血液接触的医学装置的表面会引起血栓。FXIIa抑制剂还可通过降低与血液接触的装置使血液凝结的倾向而适用于治疗或预防血栓栓塞。与血液接触的装置的实例包括血管移植物、支架、留置导管、外部导管、整形外科假体、心脏假体和体外循环系统。
临床前研究已展示，FXIIa已展示导致卒中且在缺血性卒中与出血性事故后导致其并发症(参见Barbieri等人,J Pharmacol Exp Ther.2017年3月；360(3):466-475.doi:10.1124/jpet.116.238493；Krupka等人,PLoS One.2016年1月27日；11(1):e0146783.doi:10.1371/journal.pone.0146783；Leung等人,Transl Stroke Res.2012年9月；3(3):381-9.doi:10.1007/s12975-012-0186-5；
Figure BDA0003513369940000071
等人,Blood.2017年4月20日；129(16):2280-2290.doi:10.1182/blood-2016-09-740670；和Liu等人,Nat Med.2011年2月；17(2):206-10.doi:10.1038/nm.2295)。因此，FXIIa抑制在治疗卒中患者方面可以改善临床神经学结果。
FXII缺乏已展示减少Apoe-/-小鼠中的动脉粥样硬化病灶形成(Didiasova等人,Cell Signal.2018年11月；51:257-265.doi:10.1016/j.cellsig.2018.08.006)。因此，FXIIa抑制剂可用于治疗动脉粥样硬化。
FXIIa已展示直接或经由PKa间接地活化补体系统(Ghebrehiwet等人,ImmunolRev.2016年11月；274(1):281-289.doi:10.1111/imr.12469)。BK使视网膜中的补体C3增加，且玻璃体液中的补体C3增加与DME相关(Murugesan等人,Exp Eye Res.2019年7月24日；186:107744.doi:10.1016/j.exer.2019.107744)。FXIIa与PKa均活化补体系统(参见Irmscher等人,J Innate Immun.2018；10(2):94-105.doi:10.1159/000484257；和Ghebrehiwet等人,J Exp Med.1981年3月1日；153(3):665-76)。
称为FXIIa抑制剂的化合物已描述于Rao等人(“因子XIIa抑制剂(Factor XIIaInhibitors)”，WO2018/093695)；Hicks等人(“因子XIIa抑制剂(Factor XIIaInhibitors)”，WO2018/093716)；Breslow等人(“用于治疗自体免疫疾病的氨基三唑免疫调节剂(Aminotriazole immunomodulators for treating autoimmune diseases)”，WO2017/123518)和Ponda等人(“用于治疗自体免疫疾病的氨酰基吲唑免疫调节剂(Aminacylindazole immunomodulators for treatment of autoimmune diseases)”，WO2017/205296；和“用于治疗自体免疫疾病的吡喃并吡唑和吡唑并吡啶免疫调节剂(Pyranopyrazole and pyrazolopyridine immunomodulators for treatment ofautoimmune diseases)”，WO2019/108565)。FXII/FXIIa抑制剂据称已描述于Nolte等人(“利用包含与人工表面接触的医学程序施用的因子XII抑制剂(Factor XII inhibitorsfor the administration with medical procedures comprising contact withartificial surfaces)”，WO2012/120128)。
然而，仍需要开发新颖的FXIIa抑制剂，该FXIIa抑制剂将用于治疗多种多样的病症，特别是，血管性水肿；HAE，包括：(i)1型HAE、(ii)2型HAE，和(iii)正常C1抑制因子HAE(正常C1-Inh HAE)；BK-AEnH，包括AE-nC1 Inh、ACE和tPA诱导的血管性水肿；血管通透性过高；卒中，包括缺血性卒中和出血性事故；视网膜水肿；糖尿病性视网膜病变；DME；视网膜静脉栓塞；AMD；神经炎症；神经炎性/神经退行性病症，诸如MS(多发性硬化症)；其他神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、癫痫症和偏头痛；败血症；细菌性败血症；炎症；过敏症；血栓；医学装置与血液接触而使血液凝结的倾向增加所引起的血栓栓塞；血栓前病况，包括弥散性血管内凝血(DIC)、静脉血栓栓塞(VTE)、癌症相关的血栓、机械和生物性人工心脏瓣膜引起的并发症、导管引起的并发症、ECMO引起的并发症、LVAD引起的并发症、透析引起的并发症、CPB引起的并发症、镰状细胞疾病、关节成形术、tPA诱导的血栓、佩吉特-施罗特综合征和布德-查理综合征；以及动脉粥样硬化。特别地，仍需要开发新颖的FXIIa抑制剂。
发明内容
本发明涉及一系列酰胺化合物，其为因子XIIa(FXIIa)抑制剂。本发明的这些化合物潜在地适用于治疗涉及因子XIIa的疾病或病况。本发明进一步涉及抑制剂的药物组合物、所述组合物用作治疗剂的用途和使用这些组合物进行治疗的方法。
在第一方面，本发明提供式(I)的化合物：
Figure BDA0003513369940000091
其中
*1表示手性中心
n＝0、1或2；
A选自H、-(C＝O)R4、-SO2R6和-(CH2)-R13；
Y为键或-[CHR5]-；
R1为H或烷基b；
R2A选自H、烷基、-(CH2)0-3芳基、-(CH2)0-3杂芳基、-(CH2)0-3环烷基、-(CH2)0-3-[苯并噻吩]、-(CH2)0-3-[吲哚]和
Figure BDA0003513369940000092
或，
当Y为键时，R1与R2A可以通过亚烷基连接，连同与R1连接的氮原子和与R2A连接的碳原子一起形成4元、5元或6元饱和杂环，任选地其中4元、5元或6元饱和杂环可经芳基取代，或其中4元、5元或6元饱和杂环上的两个相邻碳原子可以连接形成6元芳族环，或其中4元、5元或6元饱和杂环上的两个相邻碳原子可以连接形成3元、4元或5元饱和烃环，该饱和烃环可以任选地经烷基b单取代或二取代；
当Y为-[CHR5]-时，R5为H；或
当Y为-[CHR5]-时，R5与R2A可以通过亚烷基连接，连同与R5和R2A中的每一者连接的碳原子一起形成4元、5元、6元饱和环；或
当Y为-[CHR5]-时，R5与R1可以通过亚烷基连接，连同与R1连接的氮原子、与R5连接的碳原子和与R2A和R2B均连接的碳原子一起形成饱和的4元、5元或6元杂环，任选地其中饱和的4元、5元或6元杂环上的一个原子可以通过亚烷基连接以与R2A接合；
R2B为H或烷基b；或
R2A与R2B可以通过亚烷基或亚杂烷基连接，连同与R2A和R2B均连接的碳一起形成3元、4元、5元或6元饱和环，任选地其中该3元、4元、5元或6元饱和环含有一个或两个选自N和O的环成员；
R3为：
(i)稠合的6,5-或6,6-双环，其含有一个选自S和N的杂原子，其中至少一个环为芳族且任选地，该双环含有一个独立地选自N、O和S的额外杂原子；
任选地其中稠合6,5-或6,6-双环可经1、2或3个选自烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN和CF3的取代基取代；
其中稠合的6,5-双环可以经由6元或5元环连接；或
(ii)苯基、吡啶基或噻吩基，其可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN、CF3、-C(＝NH)NH2和杂芳基b；
其中当n＝1且R3为经至少一个-(CH2NH2)取代的苯基时，R2A为烷基且R2B为H；或
(iii)
Figure BDA0003513369940000111
R4为以下中的一者：
(i)式(II)的基团，
Figure BDA0003513369940000112
其中-[L]-为键、-[(CH2)1-4]-、-[(CH2)-O-(CH2)]-或-[O-(CH2)]-；且P为烷氧基、OH或NR11R12；
其中*2表示手性中心，且
其中当-[L]-为键时，B为C1-4直链或支链烃，且
其中当-[L]-为-[(CH2)1-4]-、-[(CH2)-O-(CH2)]-或-[O-(CH2)]-时，B为OH、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或
Figure BDA0003513369940000113
或
(ii)-(CH2)m-[稠合的6,5-或6,6-杂芳族双环]，其中至少一个环原子为选自O、N或S的杂原子，且任选地，1、2或3个额外环原子可以选自N或NH；其中稠合的6,5-或6,6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个独立地选自烷基b的取代基取代；其中6,5-杂芳族双环可以经由6元或5元环连接至-(CH2)m-；或
(iii)甲基、-C(CH3)2(OH)、-C(CH3)2(NHMe)、-(CH2)m-(芳基)、-(CH2)m-(环烷基)、-(CH2)m-(杂芳基)、-(CH2)m-(杂环基)、-(CH2)-(烷基)、-(CH(卤素)2)、-(CH2)m-(NR8R9)、-(CH2)m-(NR10R7)、-(CH2)m-O-(CH2)k-(芳基)、-(CH2)m-(SO2)-(CH2)k-(芳基)、-(CH2)m-(烷氧基)、-(CH2)m-O-(CH2)k-(杂芳基)或-(CH2)m-[吡啶酮，其可任选地经烷基b或CF3取代]；
其中k＝0、1、2或3；
其中m＝0、1、2或3；
其中：
当Y为-[CHR5]-且R5为H时，R2A为CH2-芳基或H；且
当Y为-[CHR5]-时，R3为
Figure BDA0003513369940000121
当A为H时，R3为
Figure BDA0003513369940000122
且
当R3为
Figure BDA0003513369940000123
时，R2A不为H；
其中：
R6为烷基或-(CH2)0-3-(芳基)；
R7独立地选自H、-SO2CH3、甲基、乙基、丙基、异丙基和环烷基；
R8和R9独立地选自H、-SO2CH3、烷基b、杂芳基b和环烷基；或R8与R9连同其所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元或7元含碳杂环，该杂环任选地含有选自N、NR10、S和O的额外杂原子，其可为饱和的或具有1或2个双键而不饱和且任选地可以经独立地选自以下的取代基单取代或二取代：氧代、烷基b、烷氧基、OH、卤素、-SO2CH3和CF3；或R8与R9连同其所连接的氮原子一起形成与芳基b或杂芳基b稠合的5元或6元含碳杂环；
R10独立地选自H、-SO2R6、烷基b、-(CH2)0-3芳基b、-(CH2)0-3杂芳基b、环烷基、-(C＝O)-(芳基)和-(CH2)0-3杂环基b；或R10为4元、5元、6元或7元含碳杂环，其任选地含有选自N、NR7、S、SO、SO2和O的额外杂原子，该杂环可为饱和的或具有1或2个双键而不饱和且任选地可以经独立地选自以下的取代基单取代或二取代：氧代、烷基b、烷氧基、OH、卤素、-SO2CH3和CF3；
R11和R12独立地选自H、烷基b、-SO2R6、环烷基、-(C＝O)O-(烷基b)、-(C＝O)-苯基、-CH2-苯基和CH2-COOH；或R11与R12连同其所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环，该杂环任选地含有选自N、O和NR10的额外杂原子，其中该杂环任选地可以经独立地选自以下的取代基单取代或二取代：烷基b、OH、卤素和CF3；
R13选自杂芳基、环烷基、杂环基和芳基b；
其中：
烷氧基为具有1至6个碳原子(C1-C6)的O-连接的直链烃或具有3至6个碳原子(C3-C6)的O-连接的支链烃；烷氧基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、CF3、-N(R7)2和氟；
烷基为具有至多6个碳原子(C1-C6)的直链饱和烃或具有3至6个碳原子(C3-C6)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、OH、-NR8R9、-NHCOCH3、-CO(杂环基b)、-COOR8、-CONR8R9、CN、CF3、卤素、氧代和杂环基b；
烷基b为具有至多6个碳原子(C1-C6)的直链饱和烃或具有3至6个碳原子(C3-C6)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、OH、-N(R7)2、-NHCOCH3、CF3、卤素、氧代和环丙烷；
亚烷基为具有1至5个碳原子(C1-C5)的二价直链饱和烃；亚烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3和卤素；
芳基为苯基、联苯基或萘基；芳基可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、-SO2CH3、卤素、-SO2NR8R9、CN、-(CH2)0-3-O-杂芳基b、芳基b、-O-芳基b、-(CH2)0-3-杂环基b、-(CH2)1-3-芳基b、-(CH2)0-3-杂芳基b、-COOR8、-CONR8R9、-(CH2)0-3-NR8R9、OCF3和CF3；或芳基上的两个相邻碳环原子可以任选地通过亚杂烷基连接形成非芳族环，该非芳族环含有5、6或7个可任选地经OH取代的环成员；或任选地其中芳基上的两个相邻环原子连接形成5元或6元芳族环，该芳族环含有1或2个选自N、NR10、S和O的杂原子；
芳基b为苯基、联苯基或萘基，其可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、OH、-SO2CH3、N(R7)2、卤素、CN和CF3；或芳基上的两个相邻碳环原子可以任选地通过亚杂烷基连接形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；
环烷基为具有3至6个碳原子(C3-C6)的单环饱和烃环；环烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、OH、CN、CF3和卤素；任选地其中环烷基上的两个相邻环原子连接形成5元或6元饱和烃环；
卤素为F、Cl、Br或I；
亚杂烷基为具有2至5个碳原子(C2-C5)的二价直链饱和烃，其中2至5个碳原子中的1或2个经NR10、S或O置换；亚杂烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3和卤素；
杂芳基为含有一个、两个或三个选自N、NR10、S和O的环成员的5元或6元含碳芳族环；杂芳基可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、杂芳基b、苯基、环烷基、OH、OCF3、卤素、杂环基b、CN和CF3；
杂芳基b为含有一个、两个或三个选自N、NR10、S和O的环成员的5元或6元含碳芳族环；杂芳基b可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、OH、OCF3、COOCH3、COOCH2CH3、COO-(CH2)2CH3、COO-(iPr)、卤素、CN和CF3；
杂环基为含有一、二、三或四个选自N、NR10、S、SO、SO2和O的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环；杂环基可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、芳基b、OH、OCF3、卤素、氧代、CN、NR8R9、-O(芳基b)、-O(杂芳基b)和CF3；或任选地其中杂环基上的两个环原子经由亚烷基连接形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；或任选地其中杂环基上的两个环原子经由亚杂烷基连接形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；或任选地其中杂环基上的两个相邻环原子连接形成5元或6元芳族环，该芳族环可任选地含有1或2个选自N、NR10、S和O的杂原子；
杂环基b为含有一个、两个或三个选自N、NR7、S、SO、SO2和O的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环；杂环基b可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、氧代、CN和CF3；
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物。
本发明还通过随附编号实施方案描述。
已开发出作为FXIIa抑制剂的本发明的化合物。如上所指出，FXIIa具有独特且特定的结合位点且需要小分子FXIIa抑制剂。
本发明还提供如本文所定义的式(I)的化合物的前药或其药用盐和/或溶剂化物。
本发明还提供如本文所定义的式(I)的化合物的N-氧化物或其前药或药用盐和/或溶剂化物。
应理解本发明的某些化合物可以溶剂化(例如水合)以及非溶剂化形式存在。应理解本发明涵盖所有这样的溶剂化形式。
应理解“其药用盐和/或溶剂化物”意指“其药用盐”、“其药用溶剂化物”和“其盐的药用溶剂化物”。
应了解，取代基可以根据其游离非键结结构(例如哌啶)或根据键结结构(例如哌啶基)命名。不旨在存在差异。
应理解本发明的化合物包含若干取代基。当这些取代基中的任一者在本文中更具体定义时，除非另外陈述，否则上述这些基团的取代基/任选的取代基也适用。举例而言，R2A可为-(CH2)0-3(芳基)，更具体地，其可为苯基。在此情况下，苯基可以与“杂环基”相同的方式任选地经取代。
应理解，“亚烷基”具有两个自由价，即其为二价的，意指其能够键结两次。举例而言，当R2A与R2B通过亚烷基连接，连同与R2A和R2B均连接的碳一起形成4元饱和环时，亚烷基将为-CH2CH2CH2-。
应理解，*X指示手性中心，即，在围绕所指定的原子的(R)-或(S)-构型中，立体化学构型为固定的。
如上所指出，亚杂烷基为具有2至5个碳原子(C2-C5)的二价直链饱和烃，其中2至5个碳原子中的1或2个经NR10、S或O置换；其中亚杂烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3和卤素。应理解，举例而言，-CH2O-为具有2个碳原子的“亚杂烷基”，其中2个碳原子中的一个已经O置换。
术语“O连接的”(诸如在“O连接的烃”中)意指烃经由氧原子连接至分子的其余部分。
术语“N连接的”(诸如在“N连接的吡咯烷基”中)意指吡咯烷基经由环氮原子连接至分子的其余部分。
应理解，当任何变量出现超过一次时，其定义在每次出现时独立于其他每次出现。
应理解，取代基与变量的组合仅在这样的组合产生稳定化合物时才为容许的。
如自上述定义可了解且为了避免任何疑问，应理解“B”、“P”和“Y”定义如上文所定义的封闭基团，而非分别涵盖硼、磷和钇。
应理解，自取代基绘入任何环系统中的线表示可以连接至任一可取代环原子的指定键。举例而言，以下结构指示连接点可以来自环系统上的任一可取代环原子：
Figure BDA0003513369940000161
应理解，连接部分(诸如-[L]-)将自左向右阅读，如其定义中所指示。举例而言，当R4为式(II)的基团时：
Figure BDA0003513369940000162
且-[L]-为-[O-(CH2)]-时，则式(II)应仅读为：
Figure BDA0003513369940000163
如本文所使用，术语“缓激肽介导的血管性水肿”意指遗传性血管性水肿和任何非遗传性的缓激肽介导的血管性水肿。举例而言，“缓激肽介导的血管性水肿”涵盖遗传性血管性水肿和未知来源的急性的缓激肽介导的血管性水肿。
如本文所使用，术语“遗传性血管性水肿”意指任何缓激肽介导的血管性水肿，其由遗传的基因功能异常、缺陷或突变引起。因此，术语“HAE”至少包括1型HAE、2型HAE和正常C1抑制因子HAE(正常C1-Inh HAE)。
如上所指出，n可为0。
当n为0时，R3可为
Figure BDA0003513369940000171
Y可为键，R2A可为芳基，A可为-(C＝O)R4且R4可为(CH2)-(NR8R9)。具体地，R2A可为经至少一个卤素(特别是氟，特别是两个氟取代基)取代的苯基。具体地，NR8R9可为
Figure BDA0003513369940000172
备选地，当n为0时，R3可为
Figure BDA0003513369940000173
Y可为键，R2A可为烷基，优选为甲基，A可为-(C＝O)R4，且R4可为式(II)的基团。特别地，B可为苯基，P可为NH2且-[L]-可为-[(CH2)2]-。
如上所指出，n还可为1。优选地，n为1。
当n为1时，A可以选自H、-(C＝O)R4、-SO2R6和-(CH2)-R13。优选地，A选自-(C＝O)R4和-SO2R6。更优选地，A为-(C＝O)R4。
当A为-(C＝O)R4时，R4可为以下中的一者：
(i)式(II)的基团，
Figure BDA0003513369940000174
其中-[L]-可为键、-[(CH2)1-4]-、-[(CH2)-O-(CH2)]-或-[O-(CH2)]-；且P可为烷氧基、OH或NR11R12；
其中*2表示手性中心
其中当-[L]-为键时，B为C1-4直链或支链烃，且
其中当-[L]-为-[(CH2)1-4]-、-[(CH2)-O-(CH2)]-或-[O-(CH2)]-时，B为OH、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或
Figure BDA0003513369940000181
或
(ii)-(CH2)m-[稠合的6,5-或6,6-杂芳族双环]，其中至少一个环原子可为选自O、N或S的杂原子，且任选地，1、2或3个额外环原子可以选自N或NH；其中稠合的6,5-或6,6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个独立地选自烷基b的取代基取代；其中6,5-杂芳族双环可以经由6元或5元环连接至-(CH2)m-；或
(iii)甲基、-C(CH3)2(OH)、-C(CH3)2(NHMe)、-(CH2)m-(芳基)、-(CH2)m-(环烷基)、-(CH2)m-(杂芳基)、-(CH2)m-(杂环基)、-(CH2)-(烷基)、-(CH(卤素)2)、-(CH2)m-(NR8R9)、-(CH2)m-(NR10R7)、-(CH2)m-O-(CH2)k-(芳基)、-(CH2)m-(SO2)-(CH2)k-(芳基)、-(CH2)m-(烷氧基)、-(CH2)m-O-(CH2)k-(杂芳基)或-(CH2)m-[吡啶酮，其可任选地经烷基b或CF3取代]；
其中k可为0、1、2或3；且其中m可为0、1、2或3。
如上所指出，R4可为式(II)的基团，
Figure BDA0003513369940000182
P可为烷氧基、OH或NR11R12。优选地，P为NR11R12。
-[L]-可为键、-[(CH2)1-4]-、-[(CH2)-O-(CH2)]-或-[O-(CH2)]。当-[L]-为键时，B为C1-4直链或支链烃。当-[L]-为-[(CH2)1-4]-、-[(CH2)-O-(CH2)]-或-[O-(CH2)]-时，B为OH、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或
Figure BDA0003513369940000183
如上文所提及，P可为NR11R12。R11和R12如上文所定义。特别地，当P为NR11R12时，R11和R12可独立地选自H、烷基和环烷基，或R11与R12连同其所连接的氮原子一起形成5元含碳杂环。更具体地，NR11R12可为NHR11，其中R11选自H、烷基和环烷基。备选地，NR11R12选自NH2、NH(iPr)和NH(环己基)。备选地，NR11R12为N-连接的吡咯烷基。
如上文所提及，当-[L]-为键时，B为C1-4直链或支链烃。
如上文所提及，当-[L]-为-[(CH2)1-4]-、-[(CH2)-O-(CH2)]-或-[O-(CH2)]-时，B为OH、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或
Figure BDA0003513369940000191
具体地，-[L]-可为-[CH2]-、-[(CH2)2]-、-[(CH2)3]-或-[(CH2)4]-。更具体地，-[L]-可为-[(CH2)2]-、-[(CH2)3]-或-[(CH2)4]-。优选地，-[L]-系选自-[(CH2)2]-和-[(CH2)4]-。
当-[L]-为-[(CH2)2]-时，B可为OH、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或
Figure BDA0003513369940000192
具体言地，当-[L]-为-[(CH2)2]-时，B可为芳基。更具体地，当-[L]-为-[(CH2)2]-时，B可为苯基。
当-[L]-为-[(CH2)4]-时，B可为OH、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或
Figure BDA0003513369940000193
具体地，当-[L]-为-[(CH2)4]-时，B可为杂环基。更具体地，当-[L]-为-[(CH2)4]-时，B可为任选地可经取代的哌啶基，如在杂环基下所定义，且B优选为未经取代的N-连接的哌啶基。
当R4为如上文所概述的式(II)的基团时，Y可为键或-[CHR5]-。Y优选为键。R2A可为如上文所定义的基团。特别地，R2A可为烷基、-(CH2)0-3芳基、-(CH2)0-3-[苯并噻吩]或-(CH2)0-3-[吲哚]。更特别地，R2A可以选自甲基、-(CH2)-苯基、-(CH2)-萘基、-(CH2)-[苯并噻吩]、-(CH2)-[吲哚]和
Figure BDA0003513369940000194
备选地，当Y为键时，R1与R2A可以通过亚烷基连接，连同与R1连接的氮原子和与R2A连接的碳原子一起形成4元、5元或6元饱和杂环，优选为4或5元杂环且优选为4元杂环。
另外，R3可以如上文所定义。特别地，当R4为如上所述的式(II)的基团时，Y为键，且R2A如上所定义，R3可为含有一个选自S和N的杂原子的稠合的6,5-双环或6,6-双环，其中至少一个环为芳族且任选地，该双环含有一个独立地选自N、O和S的额外杂原子；任选地其中稠合的6,5-双环或6,6-双环可经1、2或3个选自烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN和CF3的取代基取代。
特别地，R3可为含有一个N原子的稠合的6,5-双环或6,6-双环，其中至少一个环为芳族，任选地其中稠合的6,5-双环或6,6-双环可经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN和CF3；其中稠合的6,5-双环可以经由6元或5元环连接。特别地，含有一个N原子的双环上的取代基可为烷基，优选为甲基；卤素，优选为Cl；和NH2。含有一个N原子的R3基团优选为：
Figure BDA0003513369940000201
Figure BDA0003513369940000202
备选地，R3可为含有两个N原子的稠合的6,5-双环或6,6-双环，其中至少一个环为芳族，任选地其中稠合的6,5-双环或6,6-双环可经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN和CF3；其中稠合的6,5-双环可以经由6元或5元环连接。特别地，含有两个N原子的双环上的取代基可为烷基，优选为甲基；卤素，优选为Cl；和NH2。含有两个N原子的优选R3基团为
Figure BDA0003513369940000203
备选地，R3可为含有一个N原子和一个S原子的稠合的6,5-双环或6,6-双环，其中至少一个环为芳族，任选地其中稠合的6,5-双环或6,6-双环可经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN和CF3；其中稠合的6,5-双环可以经由6元或5元环连接。特别地，含有一个N原子和一个S原子的双环上的取代基可为烷基，优选为甲基；卤素，优选为Cl；和NH2。含有一个N原子和一个S原子的优选R3基团为
Figure BDA0003513369940000211
备选地，R3可为含有一个N原子和一个O原子的稠合的6,5-双环或6,6-双环，其中至少一个环为芳族，任选地其中稠合的6,5-双环或6,6-双环可经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN和CF3；其中稠合的6,5-双环可以经由6元或5元环连接。特别地，含有一个N原子和一个O原子的双环上的取代基可为烷基，优选为甲基；卤素，优选为Cl；和NH2。含有一个N原子和一个O原子的优选R3基团为
Figure BDA0003513369940000212
特别地，其中R4为如上文所述的式(II)基团且化合物的其余部分如上文所述的一组优选的式(I)的化合物为：
Figure BDA0003513369940000213
Figure BDA0003513369940000221
Figure BDA0003513369940000231
Figure BDA0003513369940000232
及
Figure BDA0003513369940000233
及其药用盐和/或溶剂化物。
特别地，其中R4为如上文所述的式(II)基团且化合物的其余部分如上文所述的一组甚至更优选的式(I)的化合物为：
Figure BDA0003513369940000234
Figure BDA0003513369940000241
及
Figure BDA0003513369940000242
和其药用盐和/或溶剂化物。
备选地，如上文所提及，R4可为-(CH2)m-(杂环基)。m可为0、1、2或3。更特别地，m可为0。
当m为0时，R4可为杂环基。特别地，当m为0时，R4可为含有一个或两个选自N和O的环成员的5元或6元含碳非芳族环，其可以如上述杂环基所定义经取代。具体地，当m为0时，R4可为含有一个N环成员的5元含碳非芳族环，诸如吡咯烷基。当m为0且R4为如上所述含有一个N环成员的5元含碳非芳族环时，Y可为键且R2A可为-(CH2)0-3芳基，更具体地，-(CH2)-芳基，且更具体，-(CH2)-萘基。在此，R3可为苯基，其可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN、CF3、-C(＝NH)NH2和杂芳基b。更具体地，R3可为任选地经-C(＝NH)NH2取代的苯基，例如
Figure BDA0003513369940000243
备选地，当m为0时，R4可为含有一个N环成员的6元含碳非芳族环，诸如哌啶基，其任选地经烷基(诸如异丙基)取代，例如
Figure BDA0003513369940000251
当m为0且R4为如上所述含有一个N环成员的6元含碳非芳族环时，Y可为键且R2A可为-(CH2)0-3芳基，更具体地，-(CH2)-芳基，且更具体地，
Figure BDA0003513369940000252
在此，R3可为含有一个N原子的稠合6,6-双环，其中至少一个环为芳族，任选地其中稠合6,6-双环可经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN和CF3。特别地，在此，R3可为含有一个N原子的未经取代的6,6-双环，例如
Figure BDA0003513369940000253
作为另一个备选方案，R4可为如上文所定义的杂环基，其中杂环基上的两个环原子经由亚杂烷基连接形成含有5、6或7个环成员的非芳族环，且更具体地，杂环基上的两个环原子可以通过亚杂烷基连接形成含有5个环成员的非芳族环，例如
Figure BDA0003513369940000254
当m为0且R4为杂环基(其中杂环基上的两个环原子通过亚杂烷基连接形成含有5个环成员的非芳族环)时，如上文所概述，Y可为键且R2A可为-(CH2)0-3芳基，更具体地，-(CH2)-芳基，且更具体地，
Figure BDA0003513369940000255
在此，R3可为含有一个N原子的稠合6,6-双环，其中至少一个环为芳族，任选地其中稠合6,6-双环可经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN和CF3。特别地，在此，R3可为含有一个N原子的未经取代的6，6-双环，例如
Figure BDA0003513369940000261
特别地，其中R4为如上文所述的-(CH2)m-(杂环基)且化合物的其余部分如上文所述的一组优选的式(I)的化合物为：
Figure BDA0003513369940000262
及
Figure BDA0003513369940000263
和其药用盐和/或溶剂化物。
备选地，如上文所提及，R4可为-(CH2)m-(NR8R9)。m可为0、1、2或3。更特别地，m可为1。
当m为1时，R4可为-(CH2)-(NR8R9)。R8和R9可如上文所定义。特别地，R8和R9连同其所连接的氮原子一起可形成4元、5元、6元或7元含碳杂环，该杂环任选地含有选自N、NR10、S和O的额外杂原子，可为饱和的或具有1或2个双键而不饱和且任选地可以经独立地选自以下的取代基单取代或二取代：氧代、烷基b、烷氧基、OH、卤素、-SO2CH3和CF3。具体地，R8和R9连同其所连接的氮原子一起可形成4元、5元、6元或7元含碳杂环，该杂环任选地可经独立地选自以下的取代基单取代或二取代：氧代、烷基b、烷氧基、OH、卤素、-SO2CH3和CF3。更具体地，R8和R9连同其所连接的氮原子一起可形成6元含碳杂环，其任选地可经独立地选自以下的取代基单取代或二取代：氧代、烷基b、烷氧基、OH、卤素、-S02CH3和CF3，且优选地，6元杂环经烷基b取代基二取代，且优选地，烷基b取代基为烷基，例如
Figure BDA0003513369940000264
当m为1且R4定义为如上所述的-(CH2)-(NR8R9)时，Y可为键或-[CHR5]-。Y优选为键。R2A可为如上文所定义的基团。特别地，R2A可为-(CH2)0-3芳基、-(CH2)0-3-[苯并噻吩]或-(CH2)0-3-[吲哚]。更特别地，R2A可为-(CH2)-[苯并噻吩]、-(CH2)-[吲哚]、-(CH2)-萘基-(CH2)-苯基、
Figure BDA0003513369940000271
另外，R3可如上文所定义。特别地，当R4为如上所定义的-(CH2)-(NR8R9)时，Y为键，且R2A如上所定义，R3可为含有一个N原子的稠合6,6-双环，其中至少一个环为芳族，任选地其中稠合6,6-双环可经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN和CF3。特别地，在此，R3可为含有一个N原子的未经取代的6,6-双环，例如
Figure BDA0003513369940000272
特别地，其中R4为如上文所述的-(CH2)m-(NR8R9)且化合物的其余部分如上文所述的一组优选的式(I)的化合物为：
Figure BDA0003513369940000281
Figure BDA0003513369940000282
及
Figure BDA0003513369940000283
和其药用盐和/或溶剂化物。
备选地，R4可为：
-(CH2)m-[稠合的6，5-或6，6-杂芳族双环]，其中至少一个环原子为选自0、N或S的杂原子，且任选地，1、2或3个额外环原子可以选自N或NH；其中稠合的6，5-或6，6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个独立地选自烷基b的取代基取代；其中6，5-杂芳族双环可以经由6元或5元环连接至-(CH2)m-；或
R4可为甲基、-C(CH3)2(OH)、-C(CH3)2(NHMe)、-(CH2)m-(芳基)、-(CH2)m-(环烷基)、-(CH2)m-(杂芳基)、-(CH2)-(烷基)、-(CH(卤素)2)、-(CH2)m-(NR10R7)、-(CH2)m-O-(CH2)k-(芳基)、-(CH2)m-(SO2)-(CH2)k-(芳基)、-(CH2)m-(烷氧基)、-(CH2)m-O-(CH2)k-(杂芳基)或-(CH2)m-[吡啶酮，其可任选地经烷基b或CF3取代]。m可为0、1、2或3且k可为0、1、2或3。
R4可为-(CH2)m-(杂芳基)，且特别地，m可为0、1或2。更具体地，m可为0。-(CH2)m-(杂芳基)中的杂芳基如上文所定义。当m＝0时，R4可为
Figure BDA0003513369940000291
Y可为键且R2A可为-(CH2)0-3芳基，更具体地，-(CH2)-芳基，且更具体地，
Figure BDA0003513369940000292
在此，R3可为含有一个N原子的稠合6,6-双环，其中至少一个环为芳族，任选地其中稠合6,6-双环可经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN和CF3。特别地，在此，R3可为含有一个N原子的未经取代的6,6-双环，例如
Figure BDA0003513369940000293
A还可为-SO2R6。当A为-SO2R6时，R3优选为
Figure BDA0003513369940000294
当A为SO2R6时，Y可为键。当A为-SO2R6时，R2A可为烷基和-(CH2)0-3芳基。当A为-SO2R6时，R6可为-(CH2)m-(芳基)、-(CH2)-(烷基)。特别地，在此，R3可为含有一个N原子的稠合6,6-双环，其中至少一个环为芳族，任选地其中稠合6,6-双环可经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN和CF3。特别地，在此，R3可为含有一个N原子的未经取代的6,6-双环，例如
Figure BDA0003513369940000295
n还可为2。
当n为2时，R3可为
Figure BDA0003513369940000301
R2A可为烷基，优选为甲基，Y为键，且A可为-(C＝O)R4，其中R4为式(II)的基团，B优选为苯基，-[L]-优选为-[(CH2)2]-，且P为NH(iPr)。
如上文所提及，*1表示手性中心。优选地，手性中心*1呈(S)-构型。
如上文所提及，*2表示手性中心。优选地，手性中心*2呈(R)-构型。
一组优选的式(I)的化合物为：
Figure BDA0003513369940000302
及
Figure BDA0003513369940000311
和其药用盐和/或溶剂化物。
一组备选的优选的式(I)的化合物为：
Figure BDA0003513369940000312
Figure BDA0003513369940000321
Figure BDA0003513369940000331
Figure BDA0003513369940000332
及
Figure BDA0003513369940000333
和其药用盐和/或溶剂化物。
一组甚至更优选的式(I)的化合物为：
Figure BDA0003513369940000341
Figure BDA0003513369940000351
及
Figure BDA0003513369940000352
和其药用盐和/或溶剂化物。
一组仍更优选的式(I)的化合物为：
Figure BDA0003513369940000353
及
Figure BDA0003513369940000354
和其药用盐和/或溶剂化物。
本发明还涵盖(但不限于)以下表1至23中的化合物，和其药用盐和/或溶剂化物。
本发明化合物和其药用盐和/或溶剂化物可以选自表1。
本发明化合物和其药用盐和/或溶剂化物可以选自表2。
本发明化合物和其药用盐和/或溶剂化物可以选自表3。
本发明化合物和其药用盐和/或溶剂化物可以选自表4。
本发明化合物和其药用盐和/或溶剂化物可以选自表5。
本发明化合物和其药用盐和/或溶剂化物可以选自表6。
本发明化合物和其药用盐和/或溶剂化物可以选自表7。
本发明化合物和其药用盐和/或溶剂化物可以选自表8。
本发明化合物和其药用盐和/或溶剂化物可以选自表9。
本发明化合物和其药用盐和/或溶剂化物可以选自表10。
本发明化合物和其药用盐和/或溶剂化物可以选自表11。
本发明化合物和其药用盐和/或溶剂化物可以选自表12。
本发明化合物和其药用盐和/或溶剂化物可以选自表13。
本发明化合物和其药用盐和/或溶剂化物可以选自表14。
本发明化合物和其药用盐和/或溶剂化物可以选自表15。
本发明化合物和其药用盐和/或溶剂化物可以选自表16。
本发明化合物和其药用盐和/或溶剂化物可以选自表17。
本发明化合物和其药用盐和/或溶剂化物可以选自表18。
本发明化合物和其药用盐和/或溶剂化物可以选自表19。
本发明化合物和其药用盐和/或溶剂化物可以选自表20。
本发明化合物和其药用盐和/或溶剂化物可以选自表21。
本发明化合物和其药用盐和/或溶剂化物可以选自表22。
本发明化合物和其药用盐和/或溶剂化物可以选自表23。
表1
Figure BDA0003513369940000361
Figure BDA0003513369940000371
Figure BDA0003513369940000381
Figure BDA0003513369940000391
Figure BDA0003513369940000401
Figure BDA0003513369940000411
Figure BDA0003513369940000421
Figure BDA0003513369940000431
Figure BDA0003513369940000441
Figure BDA0003513369940000451
Figure BDA0003513369940000461
Figure BDA0003513369940000471
Figure BDA0003513369940000481
Figure BDA0003513369940000491
Figure BDA0003513369940000501
Figure BDA0003513369940000511
Figure BDA0003513369940000521
Figure BDA0003513369940000531
Figure BDA0003513369940000541
Figure BDA0003513369940000551
Figure BDA0003513369940000561
Figure BDA0003513369940000571
Figure BDA0003513369940000581
表2
Figure BDA0003513369940000591
Figure BDA0003513369940000601
Figure BDA0003513369940000611
Figure BDA0003513369940000621
Figure BDA0003513369940000631
Figure BDA0003513369940000641
Figure BDA0003513369940000651
Figure BDA0003513369940000661
表3
Figure BDA0003513369940000662
Figure BDA0003513369940000671
表4
Figure BDA0003513369940000672
Figure BDA0003513369940000681
Figure BDA0003513369940000691
表5
Figure BDA0003513369940000692
Figure BDA0003513369940000701
Figure BDA0003513369940000711
Figure BDA0003513369940000721
Figure BDA0003513369940000731
Figure BDA0003513369940000741
表6
Figure BDA0003513369940000742
Figure BDA0003513369940000751
Figure BDA0003513369940000761
Figure BDA0003513369940000771
Figure BDA0003513369940000781
Figure BDA0003513369940000791
表7
Figure BDA0003513369940000792
Figure BDA0003513369940000801
Figure BDA0003513369940000811
Figure BDA0003513369940000821
Figure BDA0003513369940000831
表8
Figure BDA0003513369940000841
Figure BDA0003513369940000851
Figure BDA0003513369940000861
表9
Figure BDA0003513369940000862
Figure BDA0003513369940000871
Figure BDA0003513369940000881
Figure BDA0003513369940000891
表10
Figure BDA0003513369940000892
Figure BDA0003513369940000901
Figure BDA0003513369940000911
表11
Figure BDA0003513369940000912
Figure BDA0003513369940000921
Figure BDA0003513369940000931
表12
Figure BDA0003513369940000932
Figure BDA0003513369940000941
表13
Figure BDA0003513369940000942
Figure BDA0003513369940000951
表14
Figure BDA0003513369940000961
Figure BDA0003513369940000971
Figure BDA0003513369940000981
表15
Figure BDA0003513369940000982
Figure BDA0003513369940000991
Figure BDA0003513369940001001
表16
Figure BDA0003513369940001002
Figure BDA0003513369940001011
Figure BDA0003513369940001021
表17
Figure BDA0003513369940001022
Figure BDA0003513369940001031
表18
Figure BDA0003513369940001041
Figure BDA0003513369940001051
表19
Figure BDA0003513369940001052
Figure BDA0003513369940001061
表20
Figure BDA0003513369940001062
表21
Figure BDA0003513369940001063
Figure BDA0003513369940001071
表22
Figure BDA0003513369940001081
表23
Figure BDA0003513369940001082
Figure BDA0003513369940001091
治疗性应用
如上文所提及，本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)和包含该化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的药物组合物为FXIIa的抑制剂。因此，它们适用于治疗以FXIIa为致病因子的疾病病况。
因此，本发明提供一种本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或包含本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的药物组合物，其用于医药中。
本发明还提供本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或包含本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防涉及FXIIa活性的疾病或病况。
本发明还提供一种治疗涉及FXIIa活性的疾病或病况的方法，包含向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或包含本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的药物组合物。
如上文所论述，FXIIa可介导血浆前激肽释放酶(prekallikrein)转化为血浆激肽释放酶(kallikrein)。血浆激肽释放酶接着可引起高分子量激肽原(kininogen)裂解而产生缓激肽，缓激肽为强力炎性激素。抑制FXIIa有潜力抑制(或甚至阻止)血浆激肽释放酶产生。因此，涉及FXIIa活性的疾病或病况可为缓激肽介导的血管性水肿。
缓激肽介导的血管性水肿可为非遗传性的。举例而言，非遗传性的缓激肽介导型血管性水肿可以选自出现正常C1抑制因子(AE-nC1 Inh)的非遗传性血管性水肿，其可为环境、激素或药物诱导的；获得性血管性水肿；过敏症相关的血管性水肿；血管紧张素转化酶(ACE或ace)抑制因子诱导的血管性水肿；二肽基肽酶-4抑制因子诱导的血管性水肿；和tPA诱导的血管性水肿(组织纤维蛋白溶酶原活化因子诱导的血管性水肿)。
备选地且优选地，缓激肽介导型血管性水肿可为遗传性血管性水肿(HAE)，其为由遗传的功能异常/缺陷/突变造成的血管性水肿。可以用本发明的化合物治疗的HAE类型包括1型HAE、2型HAE和正常C1抑制因子HAE(正常C1 Inh HAE)。
涉及FXIIa活性的疾病或病况可以选自血管通透性过高、卒中(包括缺血性卒中和出血性事故)；视网膜水肿；糖尿病性视网膜病变；DME；视网膜静脉栓塞；和AMD。这些病况还可为缓激肽介导的。
如上文所论述，FXIIa可以活化FXIa而引起凝血级联。血栓性病症与此级联相关。因此，涉及FXIIa活性的疾病或病况可为血栓性病症。更具体地，血栓性病症可为血栓；医学装置与血液接触而使血液凝结的倾向增加所引起的血栓栓塞；血栓前病况，诸如弥散性血管内凝血(DIC)、静脉血栓栓塞(VTE)、癌症相关血栓、机械和生物性人工心脏瓣膜引起的并发症、导管引起的并发症、ECMO引起的并发症、LVAD引起的并发症、透析引起的并发症、CPB引起的并发症、镰状细胞疾病、关节成形术、tPA诱导的血栓、佩吉特-施罗特综合征和布德-查理综合征；和动脉粥样硬化。
与血液接触的医学装置的表面会引起血栓。可以将本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)和药物组合物涂布于装置的与血液接触的表面上以缓和装置引起血栓的风险。举例而言，其可以降低这些装置使血液凝结且因此引起血栓的倾向。与血液接触的装置的实例包括血管移植物、支架、留置导管、外部导管、整形外科假体、心脏假体和体外循环系统。
FXIIa为致病因子的其他疾病病况包括：神经炎症；神经炎性/神经退行性病症，诸如MS(多发性硬化症)；其他神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、癫痫症和偏头痛；败血症；细菌性败血症；炎症；血管通透性过高；和过敏症。
组合疗法
本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)可以与其他治疗剂组合施用。适合的组合疗法包括本发明的任何化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)与一种或多种药剂的组合，所述药剂选自抑制血小板源生长因子(PDGF)、内皮生长因子(VEGF)、整合素α5β1、类固醇、抑制FXIIa的其他药剂和其他炎症抑制剂。
可与本发明的化合物组合的治疗剂的一些特定实例包括EP2281885A中和S.Patel,于Retina,2009年6月；29(增刊6):S45-8中所揭示的那些治疗剂。
其他适合的组合疗法包括本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)与一种或多种药剂的组合，所述药剂选自治疗HAE(如本文通常所定义)的药剂，例如缓激肽B2拮抗剂，诸如艾替班特(icatibant)
Figure BDA0003513369940001111
血浆激肽释放酶抑制剂，诸如艾卡拉肽(ecallantide)
Figure BDA0003513369940001112
和那纳德单抗(lanadelumab)
Figure BDA0003513369940001113
或C1酯酶抑制剂，诸如
Figure BDA0003513369940001114
和
Figure BDA0003513369940001115
和
Figure BDA0003513369940001116
和
Figure BDA0003513369940001117
其他适合的组合疗法包括本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)与一种或多种药剂的组合，所述药剂选自作为抗血栓药(如上文所概述)的药剂，例如其他因子XIIa抑制剂、凝血酶受体拮抗剂、凝血酶抑制剂、因子VIIa抑制剂、因子Xa抑制剂、因子XIa抑制剂、因子IXa抑制剂、二磷酸腺苷抗血小板剂(例如P2Y12拮抗剂)、纤维蛋白原受体拮抗剂(例如治疗或预防不稳定心绞痛或在血管成形术和再狭窄之后预防再闭塞)和阿司匹林(aspirin))和血小板凝集抑制剂。
当采用组合疗法时，本发明的化合物和所述组合药剂可以存在于相同或不同的药物组合物中，且可以分开、依次或同时施用。
本发明的化合物可与视网膜的激光疗法组合施用。激光疗法与玻璃体内注射VEGF抑制剂的组合已知用于治疗糖尿病性黄斑水肿(Elman M,Aiello L,Beck R等人,“Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser ortriamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema”Ophthalmology.2010年4月27日)。
定义
如上文所提及，术语“烷氧基”为具有1至6个碳原子(C1-C6)的O-连接的直链烃，或具有3至6个碳原子(C3-C6)的O-连接的支链烃；烷氧基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、CF3、-N(R7)2和氟。这样的烷氧基的实例包括(但不限于)C1-甲氧基、C2-乙氧基、C3-正丙氧基和C4-正丁氧基作为直链烷氧基；以及C3-异丙氧基和C4-仲丁氧基和叔丁氧基作为支链烷氧基，任选地如上文所提及经取代。更具体地，烷氧基可为具有1至4个碳原子(C1-C4)、更具体地1至3个碳原子(C1-C3)的直链基团。更具体地，烷氧基可为具有3至4个碳原子(C3-C4)的支链基团，其任选地如上文所提及经取代。
如上文所提及，术语“烷基”为具有至多6个碳原子(C1-C6)的直链饱和烃或具有3至6个碳原子(C3-C6)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、OH、-NR8R9、-NHCOCH3、-CO(杂环基b)、-COOR8、-CONR8R9、CN、CF3、卤素、氧代和杂环基b。如上文所提及，术语“烷基b”为具有至多6个碳原子(C1-C6)的直链饱和烃或具有3至6个碳原子(C3-C6)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、OH、-N(R7)2、-NHCOCH3、CF3、卤素、氧代和环丙烷。这样的烷基或烷基b的实例包括(但不限于)C1-甲基、C2-乙基、C3-丙基和C4-正丁基、C3-异丙基、C4-仲丁基、C4-异丁基、C4-叔丁基和C5-新戊基，其任选地如上文所提及经取代。更具体地，“烷基”或“烷基b”可为具有至多4个碳原子(C1-C4)的直链饱和烃或具有3至4个碳原子(C3-C4)的支链饱和烃，其任选地如上文所提及经取代，在本文中分别称为“小烷基”或“小烷基b”。优选地，“烷基”或“烷基b”可定义为“小烷基”或“小烷基b”。
如上文所提及，术语“亚烷基”为具有1至5个碳原子(C1-C5)的二价直链饱和烃；亚烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3和卤素。更具体地，亚烷基可为具有2至4个碳原子(C2-C4)、更具体地具有2至3个碳原子(C2-C3)的二价直链饱和烃，其任选地如上文所提及经取代。
如上文所提及，术语“芳基”为苯基、联苯基或萘基；芳基可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、-SO2CH3、卤素、-SO2NR8R9、CN、-(CH2)0-3-O-杂芳基b、芳基b、-O-芳基b、-(CH2)0-3-杂环基b、-(CH2)1-3-芳基b、-(CH2)0-3-杂芳基b、-COOR8、-CONR8R9、-(CH2)0-3-NR8R9、OCF3和CF3；或芳基上的两个相邻碳环原子可以任选地通过亚杂烷基连接形成含有5、6或7个环成员的非芳族环，该非芳族环可任选地经OH取代；或任选地其中芳基上的两个相邻环原子连接形成含有1或2个选自N、NR10、S和O的杂原子的5元或6元芳族环。优选地，“芳基”为苯基、联苯基或萘基；芳基可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、-SO2CH3、卤素、-(CH2)0-3-杂芳基b、-(CH2)0-3-NR8R9、CN、-SO2NR8R9；或其中芳基上的两个相邻碳环原子任选地通过亚杂烷基连接形成含有5、6或7个环成员的非芳族环，该非芳族环可任选地经OH取代。
如上文所提及，术语“芳基b”为苯基、联苯基或萘基，其可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、OH、-SO2CH3、N(R7)2、卤素、CN和CF3；或芳基上的两个相邻碳环原子可以任选地通过亚杂烷基连接形成含有5、6或7个环成员的非芳族环。
如上文所提及，术语“环烷基”为具有3至6个碳原子(C3-C6)的单环饱和烃环；环烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、OH、CN、CF3和卤素；任选地其中环烷基上的两个相邻环原子连接形成5元或6元饱和烃环。适合的单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其任选地如上文所提及经取代。
如上文所提及，“卤素”可以选自F、Cl、Br和I。更具体地，卤素可以选自Cl和F。
如上文所提及，术语“亚杂烷基”为具有2至5个碳原子(C2-C5)的二价直链饱和烃，其中2至5个碳原子中的1或2个经NR10、S或O置换；亚杂烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3和卤素。更具体地，亚杂烷基可为具有2至4个碳原子(C2-C4)的二价直链饱和烃，其中2至4个碳原子中的至少一者经NR10、S或O置换；或具有2至3个碳原子(C2-C3)的二价直链饱和烃，其中2至3个碳原子中的至少一者经NR10、S或O置换，各自任选地如上文所提及经取代。
如上文所提及，术语“杂芳基”为含有一个、两个或三个选自N、NR10、S和O的环成员的5元或6元含碳芳族环；杂芳基可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、杂芳基b、苯基、环烷基、OH、OCF3、卤素、杂环基b、CN和CF3。如上文所提及，术语“杂芳基b”为含有一个、两个或三个选自N、NR10、S和O的环成员的5元或6元含碳芳族环；杂芳基b可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、OH、OCF3、COOCH3、COOCH2CH3、COO-(CH2)2CH3、COO-(iPr)、卤素、CN和CF3。适合的杂芳基或杂芳基b的实例为噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪，其任选地如上文所提及经取代。
如上文所提及，术语“杂环基”为含有一、二、三或四个选自N、NR10、S、SO、SO2和O的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环；杂环基可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、芳基b、OH、OCF3、卤素、氧代、CN、NR8R9、-O(芳基b)、-O(杂芳基b)和CF3；或任选地其中杂环基上的两个环原子经由亚烷基连接形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；或任选地其中杂环基上的两个环原子经由亚杂烷基连接形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；或任选地其中杂环基上的两个相邻环原子连接形成5元或6元芳族环，该芳族环可任选地含有1或2个选自N、NR10、S和O的杂原子。更具体地，“杂环基”可为5元、6元或7元含碳非芳族环，其中一个或两个环成员独立地选自N、NR10和O，其可任选地如上所述经取代，或其中两个环原子可以如上所述连接。
如上文所提及，术语“杂环基b”为含有一个、两个或三个选自N、NR7、S、SO、SO2和O的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环；杂环基b可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、氧代、CN和CF3。更具体地，“杂环基b”可为含有一个、两个或三个选自N、NR7和O的环成员的非芳族环，该非芳族环可以任选地如上所述经取代。
如上文所提及，术语“O连接的”(诸如在“O连接的烃残基”中)意指烃残基经由氧原子连接至分子的其余部分。
在诸如-(CH2)1-3-芳基的基团中，“-”指示取代基的连接至分子其余部分的连接点。
“药用盐”意指生理学上或毒理学上可耐受的盐，且适当时包括药用碱加成盐和药用酸加成盐。举例而言，(i)在本发明的化合物含有一个或多个酸性基团(例如羧基)的情况下，可形成的药用碱加成盐包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐，或与有机胺形成的盐，所述有机胺诸如二乙胺、N-甲基-葡糖胺、二乙醇胺或氨基酸(例如赖氨酸)等；(ii)在本发明的化合物含有碱性基团(诸如氨基)的情况下，可形成的药用酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丁二酸盐、草酸盐、磷酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、顺丁烯二酸盐、己二酸盐、反丁烯二酸盐、马尿酸盐、樟脑酸盐、羟萘甲酸盐(xinafoate)、对乙酰胺基苯甲酸盐、二羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、丁二酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、硫酸氢盐等。
还可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
关于适合盐的评述，参见Stahl和Wermuth的“Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
“前药”是指通过代谢方式(例如通过水解、还原或氧化)可体内转化为本发明化合物的化合物。适用于形成前药的基团描述于“The Practice of Medicinal Chemistry”,第2版.第561-585页(2003)和F.J.Leinweber,Drug Metab.Res.,1987,18,379中。
本发明的化合物可呈非溶剂化与溶剂化形式存在。术语“溶剂化物”在本文中用于描述一种分子复合物，其包含本发明的化合物和化学计量的一种或多种药用溶剂分子，例如乙醇。当溶剂为水时，采用术语“水合物”。
其中本发明的化合物以一种或多种几何、光学、对映异构、非对映异构和互变异构形式存在，包括(但不限于)顺式和反式、E型和Z型、R型、S型和内消旋型、酮式和烯醇式。除非另外陈述，否则提及特定化合物包括所有这样的异构体形式，包括其外消旋和其他混合物。适当时，这样的异构体可通过采用或调整已知方法(例如层析技术和重结晶技术)而自其混合物分离。适当时，这样的异构体可通过采用或调整已知方法(例如不对称合成)来制备。
除非另行说明，否则本发明的化合物包括其差异仅在一种或多种同位素富集的原子的存在的化合物。举例而言，其中氢经氘或氚置换或其中碳经13C或14C置换的化合物属于本发明的范围内。这样的化合物在生物分析中适用作例如分析工具或探针。
在本发明的上下文中，本文中提及“治疗”包括提及治愈性、缓和性和预防性治疗。
通用方法
本发明的化合物可以单独施用，或与本发明的一种或多种其他化合物组合施用，或与一种或多种其他药物组合施用(或其任何组合)。一般而言，其将与一种或多种药用赋形剂结合以制剂形式施用。术语“赋形剂”在本文中用于描述可赋予制剂功能性(即药物释放速率控制)和/或非功能性(即加工助剂或稀释剂)特征的除本发明化合物以外的任何成分。赋形剂的选择在很大程度上将视诸如以下因素而定：特定施用模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响，和剂型性质。
旨在用于医药用途的本发明化合物可以固体或液体形式施用，诸如片剂、胶囊或溶液。适于递送本发明化合物的药物组合物和其制备方法对于本领域技术人员而言将为显而易见的。这样的组合物和其制备方法可见于例如Remington's PharmaceuticalSciences,第19版(Mack Publishing Company,1995)。
因此，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明化合物和药用载体、稀释剂或赋形剂。
为治疗病况(诸如与糖尿病性视网膜病变和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管渗透性)，本发明的化合物可以适合于注射至患者眼部区域中的形式(特别地，适合于玻璃体内注射的形式)施用。设想适合于这样的用途的制剂将呈本发明化合物于适合水性媒剂中的无菌溶液形式。组合物可在主治医师监督下施用至患者。
本发明化合物还可直接施用血流中、皮下组织中、肌肉中或内部器官中。适用于肠胃外施用的方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下。适用于肠胃外施用的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。
肠胃外制剂典型地为水溶液或油溶液。在溶液呈水性的情况下，可使用诸如以下的赋形剂：糖类(包括但不限于葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等)、盐、碳水化合物和缓冲剂(优选达到3至9的pH值)，但在一些应用中，其可能更适宜地配制成无菌非水性溶液或配制成待与适合媒介物(诸如无菌无热原质水)结合使用的干燥形式。
肠胃外制剂可包括衍生自可降解聚合物的植入物，诸如聚酯(即聚乳酸、聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚己内酯、聚羟基丁酸酯)、聚原酸酯和聚酸酐。这些制剂可经由手术切口施用至皮下组织、肌肉组织中或直接施用至特定器官中。
在无菌条件下制备肠胃外制剂(例如通过冻干来制备)可容易使用本领域技术人员熟知的标准医药技术实现。
用于制备肠胃外溶液的本发明化合物的溶解性可通过使用适当配制技术来增加，诸如合并共溶剂和/或溶解增强剂(诸如表面活性剂、微胞结构和环糊精)。
本发明的化合物可以经口施用。经口施用可包括使化合物进入胃肠道的吞咽，和/或使化合物自口腔直接进入血流中的颊内、舌或舌下施用。
适于经口施用的制剂包括固体塞、固体微颗粒、半固体和液体(包括多个相或分散系统)。适于经口施用的例示性制剂包括片剂；含有多颗粒或纳米颗粒、液体、乳液或散剂的软或硬胶囊；锭剂(包括填有液体的锭剂)；咀嚼片；凝胶；快速分散剂型；膜；卵形栓剂；喷雾剂；和颊内/黏膜黏附贴片。
液体(包括多相和分散系统)制剂包括乳液、溶液、糖浆和酏剂。这样的制剂可以软或硬胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制得)中的填充剂呈递，且典型地包含载体(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素，或适合的油)，和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂还可通过将固体(例如来自药囊的固体)重构来制备。
本发明的化合物还可以快速溶解、快速崩解剂型使用，诸如Liang和Chen,ExpertOpinion in Therapeutic Patents,11(6),981-986(2001)中所述的那些剂型。
片剂的配制论述于H.Lieberman和L.Lachman的Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,第1卷(Marcel Dekker,New York,1980)中。
施用至人类患者时，本发明化合物的总日剂量典型地在0.1mg至10,000mg的范围内，或1mg至5000mg，或10mg至1000mg，当然，此视施用模式而定。若通过玻璃体内注射来施用，则设想每只眼0.0001mg(0.1μg)至0.2mg(200μg)或每只眼0.0005mg(0.5μg)至0.05mg(50μg)的较低剂量。
总剂量可以单次剂量或分次剂量施用，且根据医师判断可能会超出本文所给出的典型范围。这些剂量基于体重为约60kg至70kg的普通人类受试者。医师将能容易地确定体重超出此范围的受试者(诸如婴儿和老人)的剂量。
合成方法
本发明化合物可根据以下方案和实施例的程序，使用适当材料来制备，且进一步由下文提供的特定实施例举例说明。此外，通过本文所述的程序，本领域普通技术人员可容易地制备属于本文所主张的本发明范围内的其他化合物。然而，实施例中所说明的化合物不应解释为形成视为本发明的唯一种类。实施例进一步说明制备本发明化合物的细节。本领域技术人员将容易理解，在以下制备程序中执行合成步骤的条件、方法和顺序的已知变化形式可用于制备这些化合物。
本发明的化合物和中间体可呈其药用盐(诸如上文先前所述的那些盐)形式分离。游离形式与盐形式之间的相互转化容易为本领域技术人员所知。
可能需要保护用于制备本发明化合物时的中间体中的反应性官能团(例如羟基、氨基、硫基或羧基)以避免其不当参与形成化合物的反应中。可以使用常规保护基，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective groups in organic chemistry”John Wileyand Sons,第4版,2006中所述的那些保护基。举例而言，适用于本文中的通用氨基保护基为叔丁氧羰基(Boc)，其容易通过在诸如二氯甲烷的有机溶剂中用酸(诸如三氟乙酸或盐酸)处理来移除。备选地，胺基保护基可为苯甲氧羰基(Z)，其可通过用钯催化剂在氢气氛围下氢化来移除；或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，其可通过有机仲胺(诸如二乙胺或哌啶)于有机溶剂中的溶液移除。羧基典型地以酯形式保护，诸如甲酯、乙酯、苄酯或叔丁酯，其皆可通过在诸如氢氧化锂或氢氧化钠的碱的存在下水解来移除。苄基保护基还可通过在钯催化剂的存在下在氢气氛围下氢化来移除，而叔丁基还可通过三氟乙酸移除。备选地，三氯乙酯保护基使用锌在乙酸中移除。适用于本文中的通用羟基保护基为甲基醚，脱保护条件包含在48％HBr水溶液中回流，或通过在诸如DCM的有机溶剂中与三溴化硼烷一起搅拌。备选地，在其中羟基以苯甲醚形式保护的情况下，脱保护条件包含在钯催化剂的存在下在氢气氛围下氢化。
根据通式I的化合物可使用常规合成方法制备，例如(但不限于)方案1-3中概述的途径。
Figure BDA0003513369940001201
方案1a
在方案1a中，使用诸如三氟乙酸或HCl的酸性条件移除Boc保护基(步骤A)，得到化合物2。典型地，此中间体以酸式盐(例如三氟乙酸盐或HCl)形式分离。酸2典型地经由酰氯(使用亚硫酰氯)与甲醇反应(步骤B)，得到酯3。备选地，可以使用(重氮甲基)三甲基硅烷进行甲酯形成。使胺(或盐)3与酸4偶联(步骤C)，得到化合物5。偶联典型地在有机碱的存在下使用标准偶联条件进行，诸如羟基苯并三唑(HOBt)和碳化二亚胺(诸如水溶性碳化二亚胺)。其他标准偶联方法包括酸与胺在2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵六氟磷酸盐(HBTU)或苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(PyBOP)或溴-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(PyBroP)或2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(HATU)或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)存在下、在有机碱(诸如三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉)的存在下反应。备选地，酰胺形成可在有机碱存在下经由酰氯发生。这样的酰氯可通过文献中熟知的方法(例如酸与乙二酰氯或亚硫酰氯反应)来形成。备选地，可使用1,1'-羰基二咪唑(CDI)活化羧酸且接着添加胺。使用诸如NaOH、KOH、LiOH或TMSOK的标准文献条件使酯发生水解(步骤D)。重复步骤C条件，使酸(或盐)6与胺(或盐)7偶联，得到化合物8。胺7可以市购或使用本领域中已知的方法由容易获得的起始物质制备，或如本文特定实施例中详述。视R3而定，最终化合物可能需要使用本领域中已知的方法移除保护基。
Figure BDA0003513369940001211
方案1b
在方案1b中，将完成步骤的次序颠倒，但其利用的合成方法与方案1a中所述相同。另外，经由此途径的最终步骤任选地为多种多样的。其可为如先前所述的酰胺形成(步骤C)，得到化合物8。其还可为磺酰胺形成，其通过化合物10与磺酰氯11在碱(诸如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA))存在下反应(步骤E)，得到磺酰胺12。还可添加4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。备选地，可使用用于这样的转化的标准条件使胺发生烷基化(步骤F)。举例而言，胺10用甲醛(37％/水)处理，随后添加还原剂(诸如三乙酰氧基硼氢化钠)，得到化合物14。可使用适当的烷酮进行备选的烷基化，例如用在有机溶剂(诸如DCM)中的烷酮(例如丙酮)处理胺4，随后添加还原剂(诸如三乙酰氧基硼氢化钠)，得到化合物14。备选的还原剂包括硼氢化钠和氰基硼氢化钠。视R3而定，最终化合物可能需要使用本领域中已知的方法移除保护基。
当以上方案1中的酸4为氨基酸时，其可使用本领域中已知的方法(例如如方案2中所示)由可容易获得的起始物质制备。
Figure BDA0003513369940001221
方案2
使用步骤B的标准条件、经由甲酯保护酸15，得到化合物16。如同步骤A移除Boc保护基，得到胺17，其可以盐或游离胺形式分离。胺17可以在多种文献条件下反应而形成化合物18，该条件包括(但不限于)磺酰化、还原胺化、烷基化、布赫瓦尔德偶联(Buchwaldcoupling)、查恩-兰姆偶联(Chan-Lam coupling)和酰胺偶联。
备选地，胺可以随后在如方案3a、3b和3c所示的合成顺序中发生取代。
Figure BDA0003513369940001222
方案3a
使经保护的氨基酸15与氨基酸甲酯3在典型的酰胺偶联条件(步骤C)下反应，得到化合物19。使用诸如三氟乙酸或氯化氢的酸性条件移除Boc保护基(步骤A)，得到胺20。典型地，此中间体以酸式盐(例如三氟乙酸盐或盐酸盐)形式分离。胺20可以在多种文献条件下反应而形成化合物21，该条件包括(但不限于)磺酰化、还原胺化、烷基化、布赫瓦尔德偶联、查恩-兰姆偶联和酰胺偶联。使用诸如LiOH或TMSOK的标准文献条件使酯发生水解(步骤D)。使酸(或盐)22与胺7(或盐)偶联(步骤C)，得到化合物23。
Figure BDA0003513369940001231
方案3b
使氨基酸1与胺7(或盐)偶联(步骤C)，得到化合物9。使用诸如三氟乙酸或氯化氢的酸性条件移除Boc保护基(步骤A)，得到胺10。典型地，此中间体以酸式盐(例如三氟乙酸盐或盐酸盐)形式分离。使氨基酸10与氨基酸15偶联(步骤C)，得到化合物24。遵循先前程序(步骤A)移除Boc保护基，得到胺25。胺25的烷基化可使用用于这样的转化的标准条件进行，例如还原性烷基化(步骤F)。其可使用适当的烷酮进行，例如用在有机溶剂(诸如DCM)中的烷酮(例如丙酮)处理胺25，随后添加还原剂，诸如三乙酰氧基硼氢化钠，得到化合物23。备选的还原剂包括硼氢化钠和氰基硼氢化钠。胺25还可经历酰胺偶联(步骤C)和磺酰化(步骤E)，如先前所述。
Figure BDA0003513369940001241
方案3c
使经保护的氨基酸15与氨基酸甲酯3在典型的酰胺偶联条件(步骤C)下反应，得到化合物19。使用诸如LiOH或TMSOK的标准文献条件使酯发生水解(步骤D)。使酸(或盐)26与胺7(或盐)偶联(步骤C)，得到化合物24。使用诸如三氟乙酸或氯化氢的酸性条件移除Boc保护基(步骤A)，得到胺25。典型地，此中间体以酸式盐(例如三氟乙酸盐或盐酸盐)形式分离。胺25可以在多种文献条件下反应形成化合物23，该条件包括(但不限于)酰胺偶联(步骤C)、磺酰化(步骤E)和还原胺化(步骤F)，如先前所述。
在上述方案1-3所述的合成途径中，保护基策略通过使用Boc基团举例说明。应认识到，备选的保护基可用于如上文已论述的这些合成途径中。
实施例
本发明由以下非限制性实施例说明，其中使用以下缩写和定义：
Figure BDA0003513369940001242
Figure BDA0003513369940001251
Figure BDA0003513369940001261
除非另外指定，否则所有反应均在氮气氛围下进行。
1H NMR谱在Bruker(500MHz或400MHz)光谱仪上记录且以化学位移(ppm)报导。
使用LCMS、利用选自以下的适当条件获得分子离子
-Chromolith Speedrod RP-18e柱，50×4.6mm，线性梯度10％至90％0.1％HCO2H/MeCN于0.1％HCO2H/H2O中，历时13分钟，流量1.5ml/min；
-Agilent，X-Select，酸性，5-95％MeCN/水，历时4分钟。使用具有电喷雾电离的Thermofinnigan Surveyor MSQ质谱仪联合Thermofinnigan Surveyor LC系统收集数据；
-LCMS(Waters Acquity UPLC，C18，Waters X-Bridge UPLC C18，1.7μm，2.1x30mm，碱性(0.1％碳酸氢铵)3分钟方法；
-LCMS(Agilent，X-Select，Waters X-Select C18，2.5μm，4.6x30mm，酸性4分钟方法，95-5MeCN/水)；
-LCMS(Agilent，碱性，Waters X-Bridge C18，2.5μm，4.6x30mm，碱性4分钟方法，5-95MeCN/水；
-Acquity UPLC BEH C18 1.7μM柱，50×2.1mm，线性梯度10％至90％0.1％HCO2H/MeCN，于0.1％HCO2H/H2O中，历时3分钟，流量1ml/min。使用具有四极dalton、光电二极管阵列和电喷雾电离检测器的Waters Acquity UPLC质谱仪收集数据。
典型地在“二氧化硅”(层析用的硅胶，0.035至0.070mm(220至440目)(例如Merck硅胶60))上进行急骤层析，且施加高达10p.s.i的氮气压力加快柱洗脱。备选地，使用预制备的硅胶筒柱。使用Waters 2525二元梯度泵送系统，在典型20mL/min的流量下，使用Waters 2996光电二极管阵列检测器来进行反相制备型HPLC纯化。
所有溶剂和商业试剂均按原样使用。
化学名称使用自动化软件产生，诸如ChemDraw(PerkinElmer)或作为ISIS Draw程序包的一部分提供的Autonom软件(来自MDL Information Systems)或作为MarvinSketch的组件或作为IDBS E-WorkBook的组件提供的Chemaxon软件。
本发明的实施例
通用合成方法
通用方法A：HCl Boc脱保护
(S)-2-氨基-3-(3,4-二氟苯基)丙酸
Figure BDA0003513369940001271
在N2下，将HCl(4M于二噁烷中)(249mL，996mmol)添加至(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,4-二氟苯基)丙酸(20g，66.4mmol)于二噁烷(100mL)中的溶液中，且所得浆液在室温下搅拌2小时。真空移除溶剂，得到呈白色固体、呈HCl盐形式的标题化合物(16.22g，94％产率)。
[M+H]+＝202.1
通用方法B：(i)甲酯形成(经由酰氯)
(S)-2-氨基-3-(3,4-二氟苯基)丙酸甲酯
Figure BDA0003513369940001272
在0℃下，历经30分钟将亚硫酰氯(44.2mL，606mmol)逐滴添加至(S)-2-氨基-3-(3,4-二氟苯基)丙酸盐酸盐(20.89g，80mmol)于MeOH(250mL，6179mmol)中的溶液中。所得溶液在0℃下搅拌2小时，接着升温至室温且搅拌18小时，随后在真空中移除溶剂。将所得米色固体溶解于MeOH(60mL)中且经由乙醚(200mL)沉淀出白色固体且冷却至0℃。通过过滤收集白色固体，得到呈HCl盐形式的标题化合物(19.15g，93％产率)。
(无离子质量报导)
通用方法B：(ii)甲酯形成(经由三甲基硅烷基重氮甲烷)
(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酸甲酯
Figure BDA0003513369940001281
在0℃下将三甲基硅烷基重氮甲烷于己烷(1.1mL，2.15mmol)中的溶液逐滴添加至(R)-2-Boc-氨基-4-苯基-丁酸(300mg，1.07mmol)于无水甲醇(1mL)和DCM(4mL)中的溶液中。将反应物在0℃下搅拌1小时且在室温下再搅拌2小时。在减压下移除溶剂。将残余物溶解于0.2M HCl溶液(10mL)中且用乙醚(3×30mL)洗涤。将Na2CO3饱和溶液添加至水相中直至溶液的pH呈碱性。溶液用CHCl3(3×20mL)萃取，合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。分离出呈无色油状物的所需产物且其不经进一步纯化即使用。
[M+H+]＝294.4
通用方法C：(i)酰胺偶联(HATU)
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-((R)-1-异丙基吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酸甲酯
Figure BDA0003513369940001282
在N2下，向(S)-2-氨基-3-(3,4-二氟苯基)丙酸甲酯盐酸盐(500mg，1.99mmol)于无水DCM(10mL)中的悬浮液中添加(R)-1-异丙基吡咯烷-2-甲酸(344mg，2.19mmol)且将反应混合物冷却至0℃。添加DIPEA(1.04mL，5.96mmol)，随后添加HATU(831mg，2.19mmol)。所得溶液在0℃下搅拌2小时。真空浓缩反应物且将所得油状物溶解于EtOAc(150mL)中。用1MHCl(50mL)洗涤有机层。用EtOAc(2×100mL)萃取水层。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)依次洗涤且干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。通过急骤层析(0-3％MeOH，于DCM中)纯化粗产物，得到呈无色粘稠油状物的标题化合物(540mg，72％产率)。
[M+H]+＝355.3
通用方法C：(ii)酰胺偶联(HOBT)
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙酰胺基)丙酸甲酯
Figure BDA0003513369940001291
在N2下，将2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙酸(0.748g，4.37mmol)溶解于无水DCM(50mL)和无水DMF(2.5mL)中，接着冷却至0℃。向反应物中添加(S)-2-氨基-3-(3,4-二氟苯基)丙酸甲酯盐酸盐(1.00g，3.97mmol)，随后添加HOBT(0.669g，4.37mmol)、三乙胺(1.66mL，11.92mmol)和EDC(0.838g，4.37mmol)。所得溶液升温至室温且在室温下搅拌18小时。反应混合物用CHCl3(150mL)稀释且依次用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过急骤层析(0-10％MeOH，于DCM中)纯化粗产物，得到呈无色粘稠油状物的标题化合物(916mg，59％产率)。
[M+H]+＝369.3
1H-NMR(d6-DMSO)δ:0.78(3H,d,J＝6.3Hz),0.88(3H,d,J＝6.3Hz),1.04-1.17(2H,m),1.20-1.33(1H,m),1.40-1.51(2H,m),1.58(1H,dt,J＝12.3,3.3Hz),2.38(2H,s),2.83-2.95(2H,m),2.95-3.10(1H,m),3.10-3.20(1H,m),3.65(3H,s),4.63(1H,ddd,J＝9.4,8.3,5.1Hz),6.99-7.13(1H,m),7.25-7.39(2H,m),7.95(1H,d,J＝8.2Hz)ppm。
产物通过手性HPLC分析(Lab 1Bay 4，Diacel Chiralpak IC，5um，4.6x250mm，100min方法，1.0ml/min，2-50％EtOH，于异己烷(0.2％DEA)中：07SDB2，RT＝17.7min，99％ee，254nm。
通用方法C：(iii)酰胺偶联(HBTU)
实施例3.42
(2S)-N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-3-(3,4-二氟苯基)-2-{2-[(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基]乙酰胺基}丙酰胺
Figure BDA0003513369940001301
在室温下添加溶解于DCM(30mL)、HBTU(128mg，0.34mmol)和N,N-二异丙基乙胺(55mg，0.42mmol)中的(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-{2-[(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基]乙酰胺基}丙酸(100mg，0.28mmol)。20分钟后，添加6-氨基甲基-异喹啉-1-基胺(54mg，0.31mmol)且在室温下搅拌反应混合物18小时。反应混合物用DCM(50mL)稀释且依次用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)且真空浓缩。通过急骤层析(0-12％MeOH，于CHCl3中)纯化粗产物，得到标题化合物，将其自MeCN/水中冷冻干燥，得到白色固体(36mg，25％产率)。
[M+H]+＝510.0
1H-NMR(d6-DMSO)δ:0.78(3H,d,J＝5.8Hz),0.88(3H,t,J＝5.4Hz),1.12-1.15(2H,m),1.23-1.26(2H,m),1.45-1.48(2H,m),1.57-1.60(2H,m),2.33-2.34(1H,m),2.8-2.95(2H,m),3.03-3.07(1H,m),4.42(2H,d,J＝5.7Hz),4.65-4.71(1H,m),6.79(2H,s),6.81(1H,d,J＝5.8Hz),7.05(1H,s,br),7.23-7.36(3H,m),7.47(1H,s),7.76(1H,d,J＝5.9Hz),8.12(1H,s,br),8.13(1H,d,J＝8.6Hz),8.71(1H,d,J＝5.4Hz)。
通用方法D：(i)酯水解(LiOH)
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-((R)-1-异丙基吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酸锂
Figure BDA0003513369940001302
在室温下，历经10分钟向氢氧化锂(1M于水中，277mg，11.55mmol)的溶液中添加(S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-((R)-1-异丙基吡咯烷基-2-甲酰胺基)丙酸甲酯(3.91g，11mmol)于THF(37mL)和水(12mL)中的溶液。搅拌反应物3小时，随后真空移除溶剂且使残余物与MeCN(3×20mL)共沸。所得白色固体在干燥器中干燥隔夜，得到呈白色固体的标题化合物(4g，99％产率)。
通用方法D：(ii)酯水解(TMSOK)
(R)-4-苯基-2-(吡咯烷-1-基)丁酸钾
Figure BDA0003513369940001311
将(R)-4-苯基-2-(吡咯烷-1-基)丁酸甲酯(110mg，0.45mmol)溶解于无水THF(10mL)中且用在THF(724μL，1.33mmol)中的三甲基硅醇钾处理。在室温下搅拌反应混合物18小时。将溶液浓缩，在MeCN和水中冷冻干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物(231mg，96％产率)。
[M+H]+＝234.33@2.87mins
通用方法E：磺酰胺形成
((R)-2-(甲基磺酰胺基)-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸甲酯
Figure BDA0003513369940001312
将((R)-2-氨基-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸甲酯(131mg，0.44mmol)于无水DCM(5mL)中的溶液冷却至0℃。向其中添加三乙胺(0.18mL，1.31mmol)，随后逐滴添加甲烷磺酰氯(40μL，0.52mmol)。添加完成后，将冰浴保持就位且使反应物升温至室温维持2小时。反应混合物用DCM(20mL)稀释且用NaHCO3(20mL)洗涤，接着用盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩。粗物质用(60％EtOAc，于石油醚中)洗脱、通过急骤层析纯化，得到呈白色固体的所需产物(103mg，69％产率)。
[M+H]+＝343.0
通用方法F：还原胺化
((R)-2-(异丙基氨基)-4-苯基丁酰基)-L-丙氨酸甲酯
Figure BDA0003513369940001321
将((R)-2-氨基-4-苯基丁酰基)-丙氨酸甲酯(1.543g，5.13mmol)溶解于无水DCM(50mL)和无水甲醇(10mL)中，添加丙酮(415μL，5.64mmol)，随后添加乙酸(588μL，10.26mmol)且搅拌60分钟。历时10分钟逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(4.348g，20.52mmol)，搅拌悬浮液24小时。反应混合物小心地用水淬灭且用DCM稀释。分离出酸性水溶液且用DCM(2×20mL)洗涤。接着向水溶液中添加Na2CO3，直至溶液达到碱性pH且接着用在CHCl3(6×25mL)中的10％IPA洗涤。合并的有机物经硫酸钠干燥且真空浓缩。通过急骤层析(10％MeOH，于DCM中)来纯化粗物质，得到呈无色油状物的所需产物(967mg，62％产率)。
[M+H]+＝307.1
合成中间体
6-异丙基嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0003513369940001322
向微波小瓶中添加4-氯-6-异丙基-嘧啶(140mg，0.67mmol)、N,N-二异丙基乙胺(173mg，1.34mmol)、无水甲醇(4mL)，接着添加环戊-2,4-二烯-1-基(二苯基)膦亚铁二氯钯(24.5mg，0.034mmol)。使反应物脱气且用CO(气体)填充。密封容器在70℃下加热18小时。将容器冷却至室温且用N2净化。真空移除挥发物且通过急骤层析(0-50％EtOAc，于异己烷中)纯化残余物，得到呈黄色油状物的标题化合物(34mg，27％产率)。
[M+H]+＝181.2
1H NMR(DMSO,400MHz)d 1.26(7H,d,J＝6.9Hz),3.14(1H,p,J＝6.9Hz),3.92(3H,s),7.94(1H,dd,J＝1.4,0.4Hz),9.26(1H,d,J＝1.3Hz)。
2-异丙基嘧啶-5-甲酸甲酯
Figure BDA0003513369940001331
向微波小瓶中添加THF(8mL)、氯(异丙基)镁(1.3mL，2.61mmol)和氯化锌(1.6mL，3.04mmol)。在室温下搅拌溶液10分钟，随后添加2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(300mg，1.74mmol)，接着添加四(三苯基膦)钯(0)(60.3mg，0.052mmol)。在微波80℃下加热反应物60分钟。使反应混合物分配于EtOAc(10mL)与饱和NH4Cl(10mL)之间。用EtOAc(2×10mL)萃取水层。合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，接着干燥(MgSO4)，过滤且真空浓缩。通过急骤层析(10％EtOAc，于异己烷中)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(106mg，33％产率)。
[M+H]+＝181.3
[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基-5-甲酸
Figure BDA0003513369940001332
氢氧化锂(66.7mg，2.79mmol)于水(10mL)中的溶液用(7E)-7-(对甲苯磺酰基亚肼基)-4H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯盐酸盐(115mg，0.279mmol)处理且将混合物加热至100℃维持2小时。冷却混合物且分配于EtOAc(10mL)上。水溶液再用EtOAc(2×10mL)萃取，接着用1M HCl调节至pH 2。接着用EtOAc(20×7.5mL)萃取水溶液且干燥(MgSO4)合并的有机物，过滤且浓缩，得到标题化合物(66mg，49％产率)
[M+H]+＝165.1
(7E)-7-(对甲苯磺酰基亚肼基)-4H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯盐酸盐
Figure BDA0003513369940001341
7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯(30mg，0.132mmol)和4-甲基苯磺酰肼(24.7mg，0.132mmol)于无水DCM(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。过滤沉淀物，用DCM(50mL)洗涤。浓缩滤液，得到标题化合物(35mg，61％产率)。
[M+H]+＝377.4
NMR(DMSO)d:1.36(3H,t,J＝7.1Hz),2.40(3H,s),4.39(2H,q,J＝7.1Hz),7.08(1H,s),7.42(2H,d,J＝8.5Hz),7.72(2H,d,J＝8.3Hz),8.67(1H,s),10.63(1H,s),11.14(1H,s)
7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0003513369940001342
7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯(285mg，1.37mmol)与氧氯化磷(2.55mL，27.4mmol)的混合物一起在90℃下加热2小时。冷却后，在真空下浓缩混合物。使混合物与甲苯(5mL)共沸。通过急骤层析(0至5％MeOH，于DCM中)纯化粗产物，得到呈白色粉末的标题化合物(88mg，28％产率)。
[M+H]+＝227.3/229.3
7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸乙酯
Figure BDA0003513369940001343
将1H-1,2,4-三唑-5-胺(0.54g，6.42mmol)与2-氧代丁二酸二乙酯(1.33g，7.06mmol)于乙酸(10mL)中的溶液加热至90℃维持18小时。冷却至室温后，在真空中移除挥发物且通过急骤层析(0-5％(1％AcOH，于MeOH中)，于DCM中)纯化。分离出呈黄色固体的标题化合物(0.67g，43％产率)。
[M+H]+＝209.2
N-异丙基-N-甲基-D-丙氨酸
Figure BDA0003513369940001351
将N-甲基-D-丙氨酸(1.0g，9.7mmol)溶解于甲醇(100mL)中，向其中添加丙酮(5.63g，96.98mmol)。添加10％Pd/C(500mg)。将反应混合物在帕尔氢化器(Parrhydrogenator)上、在10psi下振荡18小时，随后经由硅藻土滤出催化剂且残余物用甲醇(200mL)和水(20mL)洗涤。真空蒸发合并的滤液，得到白色固体。使产物自MeOH/乙醚中再结晶，得到白色固体，其经鉴别为标题化合物(1.39g，98％产率)。
[M+H]+＝146.24
(R)-1-异丙基吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0003513369940001352
向(R)-吡咯烷-2-甲酸(14.8g，129mmol)于MeOH(0.75L)和丙酮(12.74mL，174mmol)中的溶液中添加Pd-C(10％Pd/C，含有50％水)(2.95g，1.39mmol)于EtOH(10mL)中的浆液。所得悬浮液在室温下、在H2(2巴)下搅拌18小时。反应物接着经由硅藻土过滤，用MeOH(2×200mL)洗涤。真空浓缩所得溶液，得到黄色固体。将其溶解于MeOH(30mL)中且用乙醚(300mL)沉淀。所得白色固体通过过滤收集，得到呈白色固体的标题化合物(18.14g，88％产率)。
(R)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-4-苯基丁酸
Figure BDA0003513369940001361
向冰浴中冷却至0℃的含有BOC-D-HomoPhe-OH(1g，3.58mmol)的THF(25mL)和DMF(5mL)中添加氢化钠(1.28g，32.22mmol)。混合物在冰浴中搅拌60分钟。向冷却的反应物中添加碘甲烷(0.27mL，4.30mmol)。搅拌混合物且使用处于适当位置的冰浴升温至室温且保持搅拌隔夜。冷却反应物，用水(40mL)淬灭且浓缩，用柠檬酸酸化至pH 1.5且用DCM(5×35mL)萃取。浓缩有机物，得到浅黄色油状物。通过急骤层析(40％EtOAc，于石油醚中)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(683mg，65％产率)。
[M+Na]+316.0
(R)-2-氨基-4-苯基丁酸甲酯
Figure BDA0003513369940001362
遵循通用方法A使(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酸(320mg，1.09mmol)发生反应，得到呈黄色固体、呈盐酸盐形式的标题化合物(253mg，96％产率)。
[M+H]+＝194.4
(R)-4-苯基-2-(吡咯烷-1-基)丁酸甲酯
Figure BDA0003513369940001363
向1,4-二溴丁烷(156μL，1.31mmol)和(R)-2-氨基-4-苯基丁酸甲酯(250mg，1.09mmol)于乙腈(20mL)中的经搅拌溶液中添加K2CO3(451mg，3.27mmol)，且在80℃下搅拌反应物3天。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释且用饱和NaHCO3(25mL)、水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩。经由急骤层析纯化(0-60％EtOAc，于石油醚中)，得到呈无色油状物的标题化合物(110mg，41％产率)。
[M+H]+＝248.3
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙酰胺基)丙酸甲酯
Figure BDA0003513369940001371
遵循通用方法C(ii)，使[(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基]乙酸(561mg，3.28mmol)与(S)-2-氨基-3-(3,4-二氟苯基)丙酸甲酯(750mg，2.98mmol)发生反应。急骤层析(0-8％MeOH，于CHCl3中)，得到呈白色固体的标题化合物(1.05g，96％产率)。
[M+H]+＝369.2
(S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙酰胺基)丙酸
Figure BDA0003513369940001372
遵循通用方法D，使(S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-(2-((2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙酰胺基)丙酸甲酯(1.05g，2.85mmol)发生反应，得到呈白色固体的标题化合物(844mg，84％产率)。
[M+H]+＝355.3
(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(哌啶-1-基)己酸甲酯
Figure BDA0003513369940001373
将(叔丁氧基羰基)-D-赖氨酸甲酯(1.82g，6.99mmol)溶解于乙腈(150mL)中，添加1,5-二溴戊烷(1.69g，7.34mmol)，随后添加K2CO3(2.89g，20.9mmol)，且在60℃下搅拌反应物3小时。将反应混合物冷却至室温且浓缩。将残余物溶解于CHCl3(75mL)中且用Na2CO3(35mL)和盐水(35mL)洗涤。有机相接着经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。通过急骤层析在DCM中的0-10％(1％NH3，于MeOH中)纯化粗产物，通过茚三酮(Ninhydrin)染色使产物可视化。分离出呈淡黄色油状物的标题化合物(1.372g，60％产率)。
[M+H]+＝329.4
(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-羟基己酸
Figure BDA0003513369940001381
使(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)己二酸(2.00g，7.65mmol)于无水THF(80mL)中的溶液在氮气下冷却至0℃。添加硼氢化钠(0.87mg，22.96mmol)，随后历经20分钟逐滴添加碘(2.53g，9.95mmol)于THF(15mL)中的溶液。移除冰浴且历经60分钟使混合物升温至室温。完成后，使反应物冷却至0℃且通过逐滴添加甲醇(15mL)淬灭。混合物用EtOAc(100mL)稀释且用水(3×50mL)洗涤。合并的水性萃取物用1M HCl酸化至pH 3且用2-甲基四氢呋喃(3×50mL)萃取。合并的有机萃取物经干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。分离出呈淡黄色泡沫状物的标题化合物(1.41g，75％产率)。
甲烷磺酸(R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-2-(((3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基)氨甲酰基)氮杂环丁-1-基)-6-氧代己酯
Figure BDA0003513369940001382
将((R)-1-((S)-2-(((3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基)氨甲酰基)氮杂环丁-1-基)-6-羟基-1-氧代己-2-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.81mmol)和三乙胺(0.14mL，0.97mmol)于无水DCM(5mL)中的溶液冷却至0℃。向其中逐滴添加甲烷磺酰氯(75μL，0.97mmol)。在添加完成后，移除冰浴，且在室温下搅拌混合物18小时。反应混合物用DCM(20mL)稀释且用NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过急骤层析(0-5％MeOH，于DCM中)纯化粗产物，得到呈无色油状物的标题化合物(386mg，83％产率)。
LCMS[M+]＝570.9/572
((R)-1-((S)-2-(((3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基)氨甲酰基)氮杂环丁-1-基)-6-吗啉基-1-氧代己-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003513369940001391
将甲烷磺酸(R)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-((S)-2-(((3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基)氨甲酰基)氮杂环丁-1-基)-6-氧代己酯(190mg，0.33mmol)溶解于乙腈(15mL)中。添加吗啉(44μL，0.50mmol)，随后添加三乙胺(139μL，1.00mmol)且在回流下搅拌反应物18小时。浓缩反应混合物，溶解于CHCl3中且用饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤。有机层接着经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。通过急骤层析(0-8％甲醇，于DCM中)来纯化粗物质，得到呈无色油状物的标题产物(111mg，69％产率)。
LCMS[M]+＝561.7
(S)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸
Figure BDA0003513369940001392
向(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸(350mg，3.46mmol)于无水DMF(7.5mL)中的溶液中添加二异丙胺(0.97mL，6.92mmol)，随后添加三氟乙酸乙酯(2.1mL，17.31mmol)。将反应混合物加热至40℃维持18小时。真空浓缩溶液，得到标题化合物(682mg，100％产率)。
(S)-N-(喹啉-8-基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003513369940001393
遵循通用方法C(i)，使粗制(S)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸(682g，3.46mmol)与8-氨基喹啉(499mg，3.46mmol)发生反应。分离出呈黄色油状物的标题化合物(890mg，80％产率，99.5％ee)。
[M+H]+＝324.0
(2S,3R)-3-(3,4-二氟苯基)-N-(喹啉-8-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003513369940001401
将(S)-N-(喹啉-8-基)-1-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(674mg，2.08mmol)、3,4-二氟碘苯(0.75mL，6.25mmol)、乙酸银(696mg，4.17mmol)、乙酸钯(47mg，0.208mmol)和磷酸二苯甲酯(116mg，0.417mmol)于无水1,2-二氯乙烷(3mL)中的溶液在氩气下、在110℃下加热24小时。将反应混合物冷却至室温且用在MeOH中的7M NH3(31.3mL，218.9mmol)处理2小时。真空浓缩反应混合物且通过急骤层析(10-100％EtOAc，于环己烷中)来纯化，得到标题化合物(178mg，25％产率)。
[M+H]+＝340.0
(2S,3R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-(3,4-二氟苯基)氮杂环丁烷-2-甲酸
Figure BDA0003513369940001402
向(2S,3R)-3-(3,4-二氟苯基)-N-(喹啉-8-基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(178mg，0.53mmol)于无水乙腈(4mL)中的溶液中添加Boc酸酐(343mg，1.57mmol)。溶液在50℃下加热15分钟，随后添加4-(二甲氨基)吡啶(6.4mg，0.053mmol)且反应物在50℃下继续进行2小时。真空浓缩反应混合物且将残余物溶解于THF(4mL)和水(2mL)中。冷却0℃后，添加30％过氧化氢水溶液(0.16mL，5.25mmol)，随后添加氢氧化锂(132mg，3.15mmol)。使反应物升温至室温，在50℃下加热18小时。在冷却至室温后，溶液用EtOAc(20mL)稀释且添加亚硫酸钠(aq)(20mL)。搅拌15分钟后，分离各层且水层用1M HCl酸化至pH 3且用EtOAc(4×20mL)洗涤。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(79mg，48％产率)。
[M-boc+H]+＝214.0
((4-氨基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003513369940001411
将六水合氯化镍(II)(0.608g，2.56mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.15g，5.27mmol)和4-氨基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲腈盐酸盐(500mg，2.56mmol)溶解于MeOH(14mL)和THF(7mL)中。溶液在冰水浴中冷却至0℃且逐份添加硼氢化钠(0.677g，17.89mmol)。使反应物升温至室温且搅拌18小时。用水(0.5mL)淬灭反应且经由脱脂棉塞过滤混合物且用THF(3×10mL)洗涤。通过急骤层析在DCM中的0-10％(1％NH3，于MeOH中)来纯化粗产物。分离出呈浅白色固体的标题化合物(273mg，38％产率)。
[M+H]+＝264.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.40(s,9H),4.22(d,J＝6.0Hz,2H),6.39(s,2H),6.73(dd,J＝5.9,1.0Hz,1H),6.76(s,1H),7.48(s,1H),7.72(d,J＝5.8Hz,1H)。
((5-氯苯并[b]噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003513369940001412
将5-氯苯并[b]噻吩-2-甲腈(250mg，1.291mmol)、二碳酸二叔丁酯(564mg，2.58mmol)和六水合氯化镍(II)(34mg，0.142mmol)溶解于MeOH(25mL)中。将溶液冷却至0℃且逐份添加硼氢化钠(342mg，9.04mmol)。将反应物升温至室温且搅拌18小时。反应物用水(1mL)淬灭且经由脱脂棉塞过滤且真空浓缩。粗物质通过急骤层析(0-20％EtOAc，于异己烷中)来纯化，得到呈白色固体的标题化合物(214mg，50％产率)。
不电离
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.41(s,9H),4.38(d,J＝6.2Hz,2H),7.22(s,1H),7.33(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.63(t,J＝6.1Hz,1H),7.88(d,J＝2.1Hz,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H)。
合成(7-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲胺
Figure BDA0003513369940001421
7-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯
Figure BDA0003513369940001422
向2,3-二溴丙酸乙酯(1ml，6.88mmol)于丙酮(25mL)中的溶液中添加K2CO3(0.96g，6.95mmol)和2,3-二溴丙酸乙酯(1ml，6.88mmol)。反应物在60℃下搅拌18小时。滤出沉淀物且真空浓缩溶剂。将残余物溶解于1N冷氢氧化钠(30mL)中且用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)洗涤且经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。急骤层析(0-50％EtOAc，于异己烷中)，得到呈深棕色固体的标题化合物(1.21g，68％产率)。
[M+H]+＝242.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.18(t,J＝7.1Hz,3H),3.35-3.49(m,2H),4.09-4.21(m,2H),4.95-5.04(m,1H),6.02(s,1H),6.57(d,J＝8.5Hz,1H),6.72(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.80(d,J＝2.4Hz,1H)。
7-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003513369940001423
将7-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯(1.2g，4.97mmol)和28％氢氧化铵水溶液(10mL，71.9mmol)混合于微波管中。在微波反应器中将混合物加热至70℃维持30分钟。使反应物冷却至室温且分配于水(20mL)与EtOAc(20mL)之间。分离出有机层且用EtOAc(2×20mL)萃取水层。合并的有机萃取物用NaHCO3(饱和水溶液，10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色固体的标题化合物(760mg，70％产率)。
[M+H]+＝213.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.22-3.28(m,1H),3.35-3.44(m,1H),4.44-4.57(m,1H),6.02(t,J＝2.7Hz,1H),6.55-6.61(m,1H),6.73(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.42(s,2H)。
(7-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-基)甲胺
Figure BDA0003513369940001431
在0℃下，向7-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酰胺(750mg，3.53mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加2M LiAlH4的THF溶液(3.5mL，7.00mmol)。使反应物升温至室温且接着在45℃下加热20小时。完成后，将反应物冷却至0℃，依次逐滴添加水(0.3mL)、NaOH(15wt％水溶液，0.3mL)和水(0.9mL)。过滤所得悬浮液且用EtOAc(3×20mL)进一步洗涤固体。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。反相急骤层析(0-50％MeCN，于10mM碳酸氢铵中)，得到呈棕色油状物的标题化合物(245mg，32％产率)。
[M+H]+＝199.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.54(s,2H),2.61-2.71(m,1H),2.72-2.81(m,1H),2.95-3.03(m,1H),3.34-3.38(m,1H),3.81-3.91(m,1H),5.91(s,1H),6.51-6.58(m,1H),6.65-6.72(m,2H)
合成2-(氨基甲基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺
Figure BDA0003513369940001432
4-苯氧基噻吩并[3,2-c]吡啶
Figure BDA0003513369940001433
使4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶(10g，59.0mmol)与苯酚(36.6g，389mmol)的混合物升温至45℃以形成均质溶液。添加KOH(5.6g，100mmol)且将反应物加热至140℃维持18小时。将反应混合物冷却至50℃且用2NNaOH(250mL)稀释，之后进一步冷却至室温，用DCM(3×400mL)萃取且用盐水(100mL)洗涤。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤且真空浓缩，得到呈深棕色结晶固体的4-苯氧基噻吩并[3,2-c]吡啶(13.25g，92％产率)。
[M+H]+＝228.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.21-7.28(m,3H),7.45(dd,J＝8.4,7.3Hz,2H),7.67(d,J＝5.5Hz,1H),7.80(d,J＝5.6Hz,1H),7.92(dd,J＝5.5,4.3Hz,2H)。
噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺
Figure BDA0003513369940001441
混合4-苯氧基噻吩并[3,2-c]吡啶(13.2g，58.1mmol)与乙酸铵(70g，908mmol)且加热至150℃。16之后，再添加乙酸铵(35g，454mmol)。72小时后，将反应混合物冷却至50℃且用2M NaOH(200mL)淬灭。接着使水相冷却至室温且用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且真空浓缩。粗产物使用2M NaOH(100mL)进行超声处理。添加EtOAc(100mL)且分离有机层。用3×100mL EtOAc萃取水层。合并的有机物用100mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈深棕色固体的噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(5.6g，63％产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.54(s,2H),7.11-7.14(m,1H),7.56(d,J＝5.5Hz,1H),7.63-7.67(m,1H),7.75(d,J＝5.7Hz,1H)。
N-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003513369940001442
在室温下，向噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(5.6g，37.3mmol)于吡啶(60mL)中的溶液中添加苯甲酸酐(9.28g，41.0mmol)。将混合物加热至125℃。2小时后，使反应物冷却至室温，接着真空浓缩。将粗产物混合物分配于水(200mL)与DCM(200mL)之间。分离有机层且用DCM(2×200mL)萃取水层。合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且真空浓缩。通过急骤层析(5％至100％EtOAc，于异己烷中)纯化粗产物，得到粘稠黄色固体。将产物分配于DCM(100mL)与Na2CO3溶液(饱和水溶液，100mL)之间。将混合物超声处理5分钟。分离出有机层且用DCM(2×100mL)萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩，得到呈发泡黄色固体的N-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺(6.62g，69％产率)。
[M+H]+＝255.2
N-(2-甲酰基噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003513369940001451
在-78℃下，向N-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺(6.6g，26.0mmol)于THF(120mL)中的溶液中逐滴添加在THF/庚烷/乙苯中的2M LDA(28.5mL，57.1mmol)(内部温度＜-70℃)。添加后，在-78℃下搅拌反应混合物45分钟。逐滴添加DMF(7mL，90mmol)，接着移除冷却浴，以允许反应物升温至室温且搅拌隔夜。其用NH4Cl(饱和水溶液，100mL)淬灭。用EtOAc(5×100mL)萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。通过急骤层析(5-100％THF，于异己烷中)纯化粗产物，得到呈淡黄色固体的标题化合物(4.62g，61％产率)。
[M+H]+＝283.2
N-(2-(((2,4-二甲氧基苄基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺)
Figure BDA0003513369940001452
将N-(2-甲酰基噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺(4.6g，16.29mmol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(3.27g，19.55mmol)与AcOH(0.94mL)和THF(110mL)混合。3小时后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(5.18g，24.44mmol)。在室温下搅拌反应物3小时且接着加热至40℃隔夜。用NaHCO3(饱和水溶液，100mL)淬灭反应物。分离出有机层且用EtOAc(3×100mL)萃取水层。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩。通过急骤层析(0-100％EtOAc，于异己烷中)纯化粗产物，得到呈淡黄色固体的标题化合物(3.9g，49％产率)。
2-(氨基甲基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺
Figure BDA0003513369940001461
向N-(2-(((2,4-二甲氧基苄基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺(650mg，1.5mmol)于AcOH(6mL)中的溶液中添加HCl(37wt％，水溶液，9mL)。加热溶液至100℃。使反应物冷却至室温且在真空中移除溶剂和过量酸。将反应混合物分配于2M NaOH(水溶液150mL)与EtOAc(150mL)之间。水相用THF(5×200mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩，得到暗红色固体。通过反相急骤层析(0-50％MeCN，于10mM碳酸氢铵中)纯化粗产物，得到呈淡红色固体的标题化合物(770mg，47％产率)。
[M+H]+＝180.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.02(s,2H),3.96(d,J＝1.3Hz,2H),6.36(s,2H),7.03(d,J＝5.7Hz,1H),7.38-7.42(m,1H),7.69(d,J＝5.6Hz,1H)。
合成1-(2-(氨基甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003513369940001462
6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲酸乙酯
Figure BDA0003513369940001471
将6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲酸(30.5g，123mmol)溶解于MeCN(500mL)中。添加碳酸铯(47.9g，147mmol)，随后逐滴添加碘乙烷(15.2mL，189mmol)。在室温下搅拌混合物3天。经由硅藻土过滤混合物，用MeCN洗涤且真空浓缩。在Et2O(500mL)与盐水-水混合物(1:2盐水:水，750mL)之间分离残余物。用Et2O(250mL)萃取水相。合并的有机物经Na2SO4干燥且真空浓缩，获得呈橙色油状物的标题化合物(26.8g，79％产率)，其在静置后固化。
6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯
Figure BDA0003513369940001472
将6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲酸乙酯(10g，36mmol)溶解于二噁烷(250mL)中。添加氨基甲酸叔丁酯(4.65g，39.7mmol)、4,5-(双(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(2.09g，3.6mmol)、乙酸钯(II)(810mg，3.61mmol)和碳酸铯(23.5g，72.1mmol)且在100℃下搅拌混合物18小时。将混合物冷却，用EtOAc(250mL)稀释且经由硅藻土过滤，用EtOAc(150mL)洗涤。真空浓缩合并的滤液。急骤层析(10％EtOAc，90％石油醚)，获得呈无色油状物的标题化合物(8.45g，75％产率)，其在静置后固化。
6-氨基-2-氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯
Figure BDA0003513369940001473
向6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯(3.99g，12.7mmol)中添加在二噁烷(50mL)中的4M HCl且在室温下搅拌混合物6小时。真空浓缩混合物，得到呈米色固体的标题化合物的HCl盐(2.83g，89％产率)。
(6-叠氮基-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇
Figure BDA0003513369940001481
将(6-氨基-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇盐酸盐(2.40g，11.60mmol)于甲醇(40mL)中的溶液冷却至0℃。将异戊腈(1.60mL，11.60mmol)一次性添加至溶液中，随后添加叠氮化三甲基硅烷(1.60mL，11.60mmol)，缓慢添加5分钟的时间段。在添加后，使混合物升温至室温且将其搅拌3小时。将反应混合物添加至水(100mL)中且在30℃真空移除甲醇。混合物用乙酸乙酯(2×100mL，1×50mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤且在30℃下、在减压下浓缩。分离的粗物质于最小体积的庚烷(20mL)中湿磨。过滤后分离出固体，用庚烷洗涤且干燥，得到标题产物(1.85g，81％产率)。
1-(3-氟-2-(羟甲基)-4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003513369940001482
将碘化亚铜(I)(87mg，0.457mmol)和三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(243mg，0.457mmol)添加至丙炔酸乙酯(0.55mL，5.48mmol)和(6-叠氮基-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇(900mg，4.57mmol)于无水乙腈(25mL)中的溶液中。在氮气下在黑暗中搅拌反应混合物隔夜。在减压下浓缩反应混合物且接着用乙酸乙酯(30mL)稀释。混合物经由硅藻土垫过滤且用乙酸乙酯(3×30mL)洗涤。滤液用浓氯化铵溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到淡棕色固体。经由急骤层析(50％EtOAc，于己烷中)纯化粗物质，得到标题化合物(1.10g，82％产率)。
1-(2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003513369940001491
将三乙胺(0.96mL，6.90mmol)添加至1-(3-氟-2-(羟甲基)-4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1.10g，3.73mmol)于无水二氯甲烷(100mL)中的搅拌溶液中。在氮气下搅拌反应混合物30分钟，随后向其中逐滴添加甲烷磺酰氯(0.495mL，6.40mmol)。在室温下、在氮气下搅拌反应混合物3小时。使混合物分配于水(20mL)与二氯甲烷(25mL)之间。有机层用较多的水(2×20mL)、碳酸氢盐水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，接着经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，以便得到标题化合物(1.16g，83％)。
1-(2-(((双叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003513369940001492
将碳酸铯(3.04g，9.33mmol)和氨基二甲酸二叔丁酯(0.679g，3.11mmol)添加至1-(2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1.16g，3.11mmol)于二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物中。在室温下搅拌反应混合物2小时。过滤混合物且用水稀释滤液。用乙酸乙酯(3×25mL)萃取水层。合并有机层，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，以便得到呈橙色油状物的标题化合物(1.47g，96％产率)。
1-(2-(氨基甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯盐酸盐
Figure BDA0003513369940001501
将盐酸于1,4-二噁烷(15mL)中的4M溶液逐滴添加至1-(2-(((双叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1.47g，2.98mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物12小时。之后，将其加热至40℃再维持12小时。过滤后分离出米色沉淀物且用乙醚(2×50mL)洗涤且真空干燥以便得到标题化合物(875mg，89％产率)。
[M+H]+＝295.2
合成[2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲胺
Figure BDA0003513369940001502
(2-氟-6-碘-3-甲氧基苯基)甲醇
Figure BDA0003513369940001503
向2-氟-6-碘-3-甲氧基-苯甲酸(10.0g，33.6mmol)于THF中的溶液中逐滴添加4-甲基吗啉(3.9mL，36mmol)和氯甲酸异丁酯(4.4mL,34mmol)。60分钟后，过滤反应物且用最少量的THF洗涤。将滤液在冰浴中冷却且历经20分钟逐份添加硼氢化钠(2.0g，59mmol)于冷水(3mL)中的溶液。所得溶液在室温下搅拌18小时。反应物用1M HCl酸化且用TBME萃取。有机层依次用2M NaOH(aq)、1M HCl(aq)和盐水洗涤且经MgSO4干燥且真空浓缩。急骤层析(0-40％EtOAc，于己烷中)，得到标题化合物(4.9g，49％产率)。
[2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲醇
Figure BDA0003513369940001511
使(2-氟-6-碘-3-甲氧基-苯基)甲醇(2.0g，7.1mmol)、3-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.93g，14.2mmol)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.51g，10.6mmol)和碘化亚铜(I)(96mg，0.50mmol)的混合物溶解于DMF(12mL)中，接着用碳酸铯(3.47g，10.7mmol)处理且用N2除气，接着在120℃下加热60分钟。混合物用DCM(50mL)稀释且浓缩。急骤层析(0至75％EtOAc，于异己烷中)，得到标题化合物(1.02g，49％产率)。
[M+H]+＝290.9
1H NMR NMR(DMSO)δ:3.91(3H,s),4.35(2H,dd,J＝5.4,2.2Hz),5.26(1H,t,J＝5.4Hz),6.98(1H,d,J＝2.4Hz),7.24-7.36(2H,m),8.30(1H,d,J＝2.5Hz)
1-[2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基]-3-(三氟甲基)吡唑
Figure BDA0003513369940001512
[2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲醇(1.02g，3.51mmol)于DCM(25mL)中的经搅拌溶液用三乙胺(0.79mL，5.62mmol)处理且在冰浴中、在N2下冷却。缓慢添加甲磺酰氯(0.38mL，4.91mmol)，接着移除冰浴，且使混合物升温至室温且搅拌2天。混合物用DCM(20mL)稀释且分配于饱和NaHCO3(aq)上。水层再用DCM萃取。合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)且真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(1.13g，100％产率)。
[M+H]+＝308.0/310.8
NMR(DMSO)δ:3.94(3H,s),4.66(2H,d,J＝1.8Hz),7.04(1H,d,J＝2.5Hz),7.34-7.45(2H,m),8.26-8.34(1H,m)
2-[[2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]异吲哚啉-1,3-二酮
Figure BDA0003513369940001521
将邻苯二甲酰亚胺钾(0.745g，4.02mmol)添加至1-[2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基-苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(1.13g，3.66mmol)于DMF(10mL)中的溶液中且使混合物升温至55℃维持2小时。添加水(30mL)而形成粘稠沉淀物，过滤，用水洗涤且在CaCl2存在下真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(1.06g，68％产率)。
[M+H]+＝419.8
NMR(DMSO)δ:3.91(3H,s),4.76(2H,s),6.86(1H,d,J＝2.5Hz),7.20-7.32(2H,m),7.71-7.83(4H,m),8.20-8.28(1H,m)
[2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲胺
Figure BDA0003513369940001522
将水合肼(50-60％溶液，0.45mL)添加至2-[[2-氟-3-甲氧基-6-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]异吲哚啉-1,3-二酮(1.06g，2.53mmol)于MeOH(15mL)中的悬浮液中且将反应混合物加热至70℃维持3小时。过滤混合物且真空浓缩滤液。将残余物溶解于TBME(40mL)且进行超声处理。过滤且真空浓缩滤液，接着真空干燥隔夜，得到呈白色固体的标题化合物(554mg，75％产率)。
[M+H]+＝289.9
NMR(DMSO)δ:1.73(2H,s),3.46(2H,d,J＝2.2Hz),3.91(3H,s),7.00(1H,d,J＝2.5Hz),7.22(1H,app t,J＝8.9Hz),7.31(1H,dd,J＝8.9,1.6Hz),8.34-8.41(1H,m)
合成6-(氨基甲基)-7-甲氧基异喹啉-1-胺二盐酸盐
Figure BDA0003513369940001531
特戊酰氧基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003513369940001532
将羟基氨基甲酸叔丁酯(15.0g，113mmol)溶解于乙腈(300mL，5746mmol)中。特戊酸酐(25.4mL，124mmol)以稳定流形式添加且所得混合物加热至回流维持18小时。将反应混合物冷却至室温，接着在真空下浓缩。将残余物分配于EtOAc(350mL)与碳酸氢盐(200mL)之间。分离各层且有机层用Na2CO3(3×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩，得到呈白色固体的粗产物(26.38g，86％产率)。
未经表征即使用。
O-特戊酰羟胺三氟甲烷磺酸酯
Figure BDA0003513369940001533
将特戊酰氧基氨基甲酸叔丁酯(26.38g，97mmol)溶解于无水乙醚(237mL，2277mmol)中。将反应混合物冷却至0℃且接着(经由注射器)一次性添加三氟甲磺酸(8.80mL，99mmol)。在0℃下搅拌混合物5分钟且接着升温至室温。在60分钟后，添加异己烷(250mL)且搅拌混合物10分钟。过滤所得固体，用己烷(3×50mL)洗涤，且接着在真空烘箱中干燥，得到呈白色粉末的标题化合物(24.83g，91％产率)。未经表征即使用。
4-溴-3-甲氧基苯甲酰氯
Figure BDA0003513369940001541
将4-溴-3-甲氧基苯甲酸(0.50g，2.164mmol)悬浮于无水DCM(5.01mL，78mmol)中。经5分钟逐滴添加乙二酰氯(0.23mL，2.60mmol)。添加无水DMF(1滴)。所得混合物在室温下搅拌1.5小时，接着在真空下移除溶剂。标题化合物(539mg，100％产率)直接用于下一步骤。
4-溴-3-甲氧基-N-(特戊酰氧基)苯甲酰胺
Figure BDA0003513369940001542
将O-特戊酰羟胺三氟甲烷磺酸酯(547mg，1.944mmol)溶解于EtOAc(5.5mL)中。添加水(5.5mL，307mmol)且接着添加碳酸钠(458mg，4.32mmol)。将所得混合物冷却至0℃且接着一次性添加4-溴-3-甲氧基苯甲酰氯(539mg，2.16mmol)于EtOAc(5.5mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应物1.5小时。反应混合物用EtOAc(10mL)稀释且用水(5mL)和Na2CO3(15mL)淬灭。分离各层且水溶液用EtOAc(2×20mL)萃取。合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。产物用异己烷(5mL)湿磨且在真空下移除溶剂，得到呈白色泡沫状物的标题化合物(378mg，48％产率)。
[M+H]+＝330.1/332.1
6-溴-7-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
Figure BDA0003513369940001543
在N2氛围下，在密封的微波小瓶中，将乙酸乙烯酯(62.8μL，0.68mmol)添加至[CpRhCl2]2(5.62mg，9.09μmol)、乙酸铯(52.3mg，0.27mmol)和4-溴-3-甲氧基-N-(特戊酰氧基)苯甲酰胺(150mg，0.45mmol)于无水MeOH(1.5mL)中的N2除气溶液中。在50℃下搅拌反应物90分钟。冷却后，过滤反应混合物，用少量MeOH洗涤，得到呈白色粉末的标题化合物(73mg，62％产率)。
[M+H]+＝254.0/256.0
6-溴-1-氯-7-甲氧基异喹啉
Figure BDA0003513369940001551
在密封的24mL微波小瓶中，将6-溴-7-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(2.06g，8.11mmol)悬浮于氯氧化磷(7.56mL，81mmol)中且在100℃下加热混合物，形成深色溶液。2小时后，小心地使混合物在微温水(200mL)中淬灭。用饱和NaHCO3水溶液(250mL)使水溶液达到pH 7/8。水溶液用EtOAc(3×150mL)萃取且合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩，在真空下干燥后，得到灰白色固体(2.53g，91％产率)。
[M+H]+＝272.0/274.0
6-溴-7-甲氧基异喹啉-1-胺
Figure BDA0003513369940001552
将6-溴-1-氯-7-甲氧基异喹啉(500mg，1.835mmol)、乙酸铵(2121mg，27.5mmol)和苯酚(2590mg，27.5mmol)合并于微波小瓶中。将混合物以热方式加热至140℃维持18小时。将混合物冷却至室温，接着分配于DCM(50mL)与2N NaOH(40mL)之间。收集有机层且水层再用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2CO3)，过滤且浓缩。通过急骤层析(0至8％MeOH，于DCM中)纯化粗产物，得到呈棕色粉末的标题化合物(348mg，70％产率)。
[M+H]+＝253.1/255.0
1-氨基-7-甲氧基异喹啉-6-甲腈
Figure BDA0003513369940001553
向双氰基锌(0.720g，6.13mmol)和6-溴-7-甲氧基异喹啉-1-胺(1.35g，5.33mmol)于DMA(24mL)中的除气溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.616g，0.533mmol)且将混合物加热至100℃维持18小时。将混合物冷却至室温且倾入水(200mL)中，形成沉淀物。过滤，用水(30mL)洗涤。将沉淀物溶解于1:1MeOH/DCM中且通过急骤层析(SCX，1％NH3，于MeOH中)纯化，得到呈黄色粉末的标题化合物(836mg，77％产率)。
[M+H]+＝200.1(M+H)+
((1-氨基-7-甲氧基异喹啉-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003513369940001561
将1-氨基-7-甲氧基异喹啉-6-甲腈(0.863g，4.33mmol)溶解于无水甲醇(42.9mL，1061mmol)与无水四氢呋喃(12.86ml，159mmol)的混合物中，向其中添加六水合氯化镍(0.105g，0.433mmol)，随后添加二碳酸二叔丁酯(1.91g，8.66mmol)。使溶液在冰盐浴中冷却至-5℃，且接着缓慢地逐份添加硼氢化钠(1.147g，30.3mmol)，保持反应温度低于0℃。在0℃下搅拌混合物30分钟，接着升温至室温且搅拌3小时。在减压下移除溶剂且将所得固体溶解于氯仿(100mL)中且用饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤。水层再用氯仿(2×75mL)萃取且合并的有机物用水(75mL)和盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。通过急骤层析(0至10％(0.3％NH3，于MeOH中)，于DCM中)纯化粗物质，得到呈米色粉末的标题化合物(512mg，37％产率)。
[M+H]+＝304.2
6-(氨基甲基)-7-甲氧基异喹啉-1-胺二盐酸盐
Figure BDA0003513369940001562
在40℃下，遵循通用方法A使((1-氨基-7-甲氧基异喹啉-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.508g，1.675mmol)反应2小时，得到呈米色粉末的标题化合物(449mg，94％产率)。
[M+H]+＝204.2
6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺CAS 215454-95-8
Figure BDA0003513369940001571
标题化合物根据WO2016083816中所详述的程序合成。
合成(6-(氨基甲基)异喹啉-1-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003513369940001572
N-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]氨基甲酸2-三甲基硅烷基乙酯
Figure BDA0003513369940001573
使6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(85g，345mmol)在水(0.446L)与DMF(1.36L)的混合物中搅拌。在冰浴中冷却反应容器，随后添加三乙胺(87.4g，863mmol)和(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸2-三甲基硅烷基乙酯(98.5g，380mmol)。在室温下搅拌混合物18小时。在真空下移除溶剂。将混合物分配于EtOAc(450mL)、水(75mL)与2N NaOH(500mL)之间。水溶液再用EtOAc(4×125mL)萃取且合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。残余物在真空下干燥，接着用2:1Et2O/异己烷(375mL)湿磨，得到呈淡黄色粉末的标题化合物(93.2g，82％产率)。
[M+H]+＝318.4
N-叔丁氧基羰基-N-[6-[(2-三甲基硅烷基乙氧基羰基氨基)甲基]-1-异喹啉基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003513369940001581
在66℃下将二碳酸二叔丁酯(215g，986mmol)和N-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]氨基甲酸2-三甲基硅烷基乙酯(31.3g，98.6mmol)于无水叔丁醇(283mL)中的混合物加热48小时。在真空下移除溶剂。通过急骤层析(0-50％EtOAc，于异己烷中)纯化粗物质，得到呈粘稠黄色胶状物的标题化合物(33.9g，60％产率)。
[M+H]+＝518.3
N-[6-(氨基甲基)-1-异喹啉基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003513369940001582
N-叔丁氧基羰基-N-[6-[(2-三甲基硅烷基乙氧基羰基氨基)甲基]-1-异喹啉基]氨基甲酸叔丁酯(31.9g，55.5mmol)于THF(358mL)中的溶液在稳定流下用四正丁基氟化铵(185mL，185mmol)经由滴液漏斗处理，且在室温下搅拌混合物6小时。将残余物分配于EtOAc(1L)与含有盐水(100mL)的水(500mL)之间。有机层用含有盐水(50mL)的水(150mL)洗涤。接着用EtOAc(8×250mL)萃取水溶液。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。通过急骤层析(0至6％MeOH(1％NH3)，于DCM中)纯化残余物。分离的固体用水(75mL)湿磨3小时直至细微固体，接着过滤且在真空下、在CaCl2存在下干燥，得到呈黄色固体的标题化合物(12.9g，59％产率)。
[M+H]+＝374.2
(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲胺(CAS754173-67-6)
Figure BDA0003513369940001583
标题化合物根据WO2016083816中所详述的程序合成。
(3-氯-1H-吲哚-5-基)甲胺(CAS 267875-64-9)
Figure BDA0003513369940001591
标题化合物根据WO2000026211中所详述的程序合成。
6-(氨基甲基)-5-甲基异喹啉-1-胺
Figure BDA0003513369940001592
标题化合物根据WO2016083816中所详述的程序合成。
4-(氨基甲基)苯甲脒(CAS 226942-83-2)
Figure BDA0003513369940001593
根据WO2000069834中的程序合成标题化合物且使用Boc保护。
5-(氨基甲基)噻吩-2-甲脒(CAS 308846-05-1)
Figure BDA0003513369940001594
根据WO2000069834中的程序合成标题化合物且使用Z保护。
以下中间体购自可靠且熟知的供货商：
3-氯-4-甲氧基-苯甲胺：CAS 115514-77-7
(1H-吲哚-4-基)甲胺：CAS 3468-18-6
(1H-吲哚基-5-基)甲胺：CAS 81881-74-5
(1H-吡咯并[2,3b]吡啶-5-基)甲胺：CAS 267876-25-5
(1H-吲唑-5-基)甲胺：CAS 267413-25-2
(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲胺：CAS 267413-27-4
(5R)-5H,6H,7H-环戊并[c]吡啶-1,5-二胺二盐酸盐：CAS 2096419-45-1
4-(氨基甲基)吡啶-2-胺：CAS 199296-51-0
4-(2-氨基乙基)吡啶-2-胺二盐酸盐：CAS 165528-71-2
N-[4-(氨基甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯：CAS 108468-00-4
1-(吡啶-4-基)哌啶-4-胺：CAS 187084-44-2
本发明的特定实施例
实施例0.64
(S)-N-(1-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-氧代丙-2-基)-7-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003513369940001601
N-叔丁氧基羰基-N-[6-[[[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-(2-三甲基硅烷基乙氧基羰基氨基)丙酰基]氨基]甲基]-1-异喹啉基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003513369940001602
遵循通用方法C(i)，使(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-(2-三甲基硅烷基乙氧基羰基氨基)丙酸(20.8g，60.1mmol)与N-[6-(氨基甲基)-1-异喹啉基]-N-叔丁氧基羰基氨基甲酸叔丁酯(22.5g，60.1mmol)反应。急骤层析(0-35％EtOAc，于异己烷中)得到呈灰白色粉末的标题化合物(36.06g，75％产率)。
[M+H]+＝701.3
N-叔丁氧羰基-N-[6-[[[(2S)-2-氨基-3-(3,4-二氟苯基)丙酰基]氨基]甲基]-1-异喹啉基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003513369940001603
N-叔丁氧基羰基-N-[6-[[[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-(2-三甲基硅烷基乙氧基羰基氨基)丙酰基]氨基]甲基]-1-异喹啉基]氨基甲酸叔丁酯(36.1g，45.3mmol)于无水THF(314mL)中的溶液用1M TBAF溶液(136mL，136mmol)逐滴处理。在室温下搅拌混合物18小时。在真空下移除溶剂且将残余物分配于EtOAc(250mL)与水(170mL)和盐水(170mL)的混合物之间。水层再用EtOAc(2×250mL)萃取且将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。通过急骤层析(0至5％MeOH(1％NH3)，于DCM中)纯化残余物，得到标题化合物(20.99g，79％产率)。
N-叔丁氧基羰基-N-[6-[[[(2R)-3-(3,4-二氟苯基)-2-[(7-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基)氨基]丙酰基]氨基]甲基]-1-异喹啉基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003513369940001611
遵循通用方法C(i)，使7-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸(111mg，0.54mmol)与N-叔丁氧基羰基-N-[6-[[[(2R)-2-氨基-3-(3,4-二氟苯基)丙酰基]氨基]甲基]-1-异喹啉基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.54mmol)偶联。通过急骤层析(0-100％EtOAc，于异己烷中)纯化粗产物，得到标题化合物(305mg，76％产率)。
[M+Na]+＝767.5
(S)-N-(1-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基)-3-(3,4-二氟苯基)-1-氧代丙-2-基)-7-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003513369940001612
遵循通用方法A的变型，用三氟乙酸(2.01mL，26mmol)处理N-叔丁氧基羰基-N-[6-[[[(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-[(7-异丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-羰基)氨基]丙酰基]氨基]甲基]-1-异喹啉基]氨基甲酸叔丁酯(296mg，0.397mmol)于无水DCM(6mL)中的溶液。急骤层析(0至7％(1％NH3，于MeOH中)，于DCM中)，得到呈淡黄色粉末的标题化合物(175mg，80％产率)。
[M+H]+＝545.4
(DMSO)1.40(6H,d,J＝6.9Hz),3.22(2H,d,J＝7.2Hz),3.76(1H,sept,J＝6.9Hz),4.37-4.53(2H,m),4.86(1H,dt,J＝8.6,7.2Hz),6.74(2H,s),6.82(1H,d,J＝6.0Hz),7.09-7.15(1H,m),7.27(1H,dt,J＝10.9,8.5Hz),7.32-7.42(2H,m),7.51(1H,s),7.66(1H,s),7.76(1H,d,J＝5.8Hz),8.13(1H,d,J＝8.6Hz),8.77(1H,t,J＝5.9Hz),8.86(1H,s),9.23(1H,d,J＝8.7Hz)。
实施例3.104
(2S)-N-[(3-氨基-1H-吲唑-6-基)甲基]-3-(3,4-二氟苯基)-2-{2-[(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基]乙酰胺基}丙酰胺
Figure BDA0003513369940001621
(2S)-N-[(4-氰基-3-氟苯基)甲基]-3-(3,4-二氟苯基)-2-{2-[(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基]乙酰胺基}丙酰胺
Figure BDA0003513369940001622
遵循通用条件C(ii)，使(2S)-3-(3,4-二氟苯基)-2-{2-[(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基]乙酰基}丙酸(250mg，0.71mmol)与4-(氨基甲基)-2-氟苯甲腈(145mg，0.78mmol)发生反应，得到呈白色固体的标题化合物(320mg，93％产率)。
[M+H]+＝487.4
(2S)-N-[(3-氨基-1H-吲唑-6-基)甲基]-3-(3,4-二氟苯基)-2-{2-[(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基]乙酰胺基}丙酰胺
Figure BDA0003513369940001631
在氮气下，将(2S)-N-[(4-氰基-3-氟苯基)甲基]-3-(3,4-二氟苯基)-2-{2-[(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基]乙酰胺基}丙酰胺(120mg，0.25mmol)溶解于正丁醇(25mL)中。添加水合肼(951mg，12.33mmol)且在120℃下搅拌反应混合物60分钟，之后真空移除溶剂。用EtOAc(100mL)稀释残余物，此溶液用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)且经由PS纸过滤且真空蒸发。通过急骤层析(0-8％MeOH，于CHCl3中)来纯化残余物。将残余物溶解于在MeOH(10mL)中的1M HCl中，真空蒸发且自MeCN/水中冷冻干燥，得到经鉴别为标题化合物的白色固体(62mg，47％产率)。
[M+H]+＝499.6
1H NMR(d6-DMSO)δ:0.82(3H,d,J＝6.5Hz),1.10(3H,t,J＝6.5Hz),1.28-1.34(1H,m),1.43-1.54(1H,m),1.60-1.70(4H,m),2.80(1H,dd,J＝10.5,13.7Hz),3.11-3.18(1H,m),3.34-3.36(1H,m),3.79-3.96(2H,m),4.42(2H,d,J＝5.8Hz),4.69-4.75(1H,m),7.04(1H,d,J＝8.5Hz),7.13(1H,s),7.25-7.38(4H,m),7.90(1H,d,J＝8.4Hz),8.78(1H,s),8.93(1H,t,J＝5.8Hz),9.02(1H,d,J＝5.1Hz),9.06(1H,d,J＝11.9Hz),9.70(1H,s)
实施例3.105
(2S)-N-[(3-氨基-1,2-苯并噁唑-6-基)甲基]-3-(3,4-二氟苯基)-2-{2-[(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基]乙酰胺基}丙酰胺
Figure BDA0003513369940001632
(2S)-N-[(3-氨基-1,2-苯并噁唑-6-基)甲基]-3-(3,4-二氟苯基)-2-{2-[(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基]乙酰胺基}丙酰胺
Figure BDA0003513369940001641
在氮气下，将(2S)-N-[(4-氰基-3-氟苯基)甲基]-3-(3,4-二氟苯基)-2-{2-[(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基]乙酰胺基}丙酰胺(120mg，0.25mmol)溶解于DMF(15mL)和水(1.5mL)中。添加乙酰羟肟酸(111mg，1.48mmol)和碳酸钾(409mg，2.96mmol)且在55℃下搅拌反应混合物18小时。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释且用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)且经由PS纸过滤且真空蒸发。通过急骤层析(0-8％MeOH，于CHCl3中)来纯化残余物。将残余物溶解于在MeOH(10mL)中的1M HCl中，浓缩且自MeCN/水中冷冻干燥，得到经鉴别为标题化合物的白色固体(42mg，32％产率)。
[M+H]+＝500.5
1H NMR(d6-DMSO)δ:0.82(3H,d,J＝6.6Hz),1.11(3H,t,J＝6.5Hz),1.29-1.35(1H,m),1.44-1.51(1H,m),1.60-1.71(4H,m),2.79-2.84(1H,m),3.10-3.16(1H,m),3.34-3.35(1H,m),3.60-3.94(2H,m),4.42(2H,d,J＝5.7Hz),4.68-4.76(1H,m),7.11(2H,t,J＝0.8Hz),7.25(1H,s),7.26-7.38(2H,m),7.75(1H,dd,J＝2.1,8.1Hz),8.80(1H,s),8.85(1H,t,J＝6.0Hz),8.94-9.04(2H,m),9.32(1H,s)
实施例9.07
(2R)-N-[(1S)-1-[({4-氨基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基}甲基)氨甲酰基]乙基]-2-氨基-4-苯基丁酰胺
Figure BDA0003513369940001642
N-[(1S)-1-[({4-氨基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基}甲基)氨甲酰基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003513369940001651
根据通用方法C(i)，由Boc-Ala-OH和2-(氨基甲基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺制备N-[(1S)-1-[({4-氨基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基}甲基)氨甲酰基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(394mg，81％产率)。
[M+H]+＝351.2
(2S)-2-氨基-N-({4-氨基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基}甲基)丙酰胺二盐酸盐
Figure BDA0003513369940001652
根据通用方法A(i)，由N-[(1S)-1-[({4-氨基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基}甲基)氨甲酰基]乙基]氨基甲酸叔丁酯制备(2S)-2-氨基-N-({4-氨基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基}甲基)丙酰胺二盐酸盐(257mg，100％产率)。
[M+H]+＝251.1
N-[(1R)-1-{[(1S)-1-[({4-氨基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基}甲基)氨甲酰基]乙基]氨甲酰基}-3-苯丙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003513369940001653
根据通用方法C(i)，由Boc-Hph-OH和(2S)-2-氨基-N-({4-氨基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基}甲基)丙酰胺二盐酸盐制备N-[(1R)-1-{[(1S)-1-[({4-氨基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基}甲基)氨甲酰基]乙基]氨甲酰基}-3-苯丙基]氨基甲酸叔丁酯(520mg，98％产率)。
[M+H]+＝412.4
(2R)-N-[(1S)-1-[({4-氨基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基}甲基)氨甲酰基]乙基]-2-氨基-4-苯基丁酰胺二盐酸盐
Figure BDA0003513369940001661
由N-[(1R)-1-{[(1S)-1-[({4-氨基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基}甲基)氨甲酰基]乙基]氨甲酰基}-3-苯丙基]氨基甲酸叔丁酯A(i)制备(2R)-N-[(1S)-1-[({4-氨基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基}甲基)氨甲酰基]乙基]-2-氨基-4-苯基丁酰胺二盐酸盐(12mg，3％产率)。
[M+H]+＝251.1
1H NMR(400MHz,DMSO):1.28-1.25(3H,m),1.69-1.58(1H,m),1.94-1.83(1H,m),2.09-2.03(2H,m),2.79-2.55(2H,m),3.22-3.15(1H,m),4.33(1H,t,J＝6.1Hz),4.53-4.47(2H,m),6.45(2H,s),7.01(1H,d,J＝6.0Hz),7.21-7.17(3H,m),7.30-7.25(2H,m),7.46(1H,s),7.71(1H,d,J＝5.6Hz),8.19-8.14(1H,m),8.66(1H,t,J＝5.9Hz)。
实施例9.27
(2R)-N-[(1S)-1-[({4-氨基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基}甲基)氨甲酰基]乙基]-2-(异丙基氨基)-4-苯基丁酰胺
Figure BDA0003513369940001671
(2R)-N-[(1S)-1-[({4-氨基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基}甲基)氨甲酰基]乙基]-2-(异丙基氨基)-4-苯基丁酰胺
Figure BDA0003513369940001672
根据通用方法C(ii)，由(2S)-2-[(2R)-2-(异丙基氨基)-4-苯基丁酰胺基]丙酸和2-(氨基甲基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺制备(2R)-N-[(1S)-1-[({4-氨基噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基}甲基)氨甲酰基]乙基]-2-(异丙基氨基)-4-苯基丁酰胺(24mg，25％产率)。
[M+H]+＝454.1
NMR 1H(DMSO,400MHz):0.92-0.96(6H,m),1.24(3H,d,J＝7.0Hz),1.61-1.70(1H,m),1.72-1.82(1H,m),2.15(1H,s),2.54-2.67(3H,m),3.09-3.13(1H,m),4.31-4.39(1H,m),4.44-4.55(2H,m),6.46(2H,s),6.98(1H,d,J＝5.7Hz),7.14-7.18(3H,m),7.24-7.28(2H,m),7.45(1H,s),7.70(1H,d,J＝5.6Hz),8.19(2H,s),8.21(1H,s),8.68(1H,t,J＝5.8Hz)
实施例10.01
(2S)-N-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基]-1-[(2R)-2-(异丙基氨基)-6-(哌啶-1-基)己酰基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003513369940001681
(2S)-2-{[(3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基]氨甲酰基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003513369940001682
根据通用方法C(i)，由Boc-L-氮杂环丁烯-2-甲酸和(3-氯-1H-吲哚-5-基)甲胺制备(2S)-2-{[(3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基]氨甲酰基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
[M+H]+＝362.1
(2S)-N-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0003513369940001683
根据通用方法A(i)，由(2S)-2-{[(3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基]氨甲酰基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备(2S)-N-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺盐酸盐。
[M+H]+＝264.1
N-[(2R)-1-[(2S)-2-{[(3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基]氨甲酰基}氮杂环丁烷-1-基]-1-氧代-6-(哌啶-1-基)己-2-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003513369940001691
根据通用方法C(i)，由(2S)-N-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺和(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(哌啶-1-基)己酸制备N-[(2R)-1-[(2S)-2-{[(3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基]氨甲酰基}氮杂环丁烷-1-基]-1-氧代-6-(哌啶-1-基)己-2-基]氨基甲酸叔丁酯。
[M+H]+＝560.4
(2S)-1-[(2R)-2-氨基-6-(哌啶-1-基)己酰基]-N-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0003513369940001692
根据通用方法A(i)，由N-[(2R)-1-[(2S)-2-{[(3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基]氨甲酰基}氮杂环丁烷-1-基]-1-氧代-6-(哌啶-1-基)己-2-基]氨基甲酸叔丁酯制备(2S)-1-[(2R)-2-氨基-6-(哌啶-1-基)己酰基]-N-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺盐酸盐。
[M+H]+＝460.2
(2S)-N-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基]-1-[(2R)-2-(异丙基氨基)-6-(哌啶-1-基)己酰基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003513369940001701
根据通用方法F，由(2S)-1-[(2R)-2-氨基-6-(哌啶-1-基)己酰基]-N-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺盐酸盐和丙酮制备(2S)-N-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)甲基]-1-[(2R)-2-(异丙基氨基)-6-(哌啶-1-基)己酰基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺。
[M+H]+＝502.4
1H NMR(400MHz,DMSO):0.92-0.81(6H,m),1.49-1.20(12H,m),2.31-2.00(6H,m),2.52-2.49(3H,m),2.93-2.88(1H,m),3.09(1H,t,J＝5.8Hz),3.86-3.80(1H,m),4.21-4.04(1H,m),4.45-4.38(2H,m),4.73-4.68,4.90-4.85(1H,m),7.13-7.06(1H,m),7.37(2H,dd,J＝8.3,12.9Hz),7.51-7.48(1H,m),8.45-8.40,8.80-8.75(1H,m),11.32(1H,d,J＝6.3Hz)。
实施例12.06
(2R)-N-[(1S)-1-{[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]氨甲酰基}-2-(萘-1-基)乙基]-2-(异丙基氨基)-6-(哌啶-1-基)己酰胺
Figure BDA0003513369940001702
N-[(1S)-1-{[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]氨甲酰基}-2-(萘-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003513369940001703
根据通用方法C(ii)，由N-Boc-3-(2-萘基)-L-丙氨酸和6-氨基甲基-异喹啉-1-胺制备标题化合物(141mg，41％产率)。
[M+H]+＝471.4
(2S)-2-氨基-N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-3-(萘-1-基)丙酰胺二盐酸盐
Figure BDA0003513369940001711
根据通用方法A(i)，由N-[(1S)-1-{[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]氨甲酰基}-2-(萘-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯制备(2S)-2-氨基-N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-3-(萘-1-基)丙酰胺二盐酸盐(136mg，97％产率)。
[M+H]+＝371.3
(2R)-2-氨基-6-(哌啶-1-基)己酸甲酯二盐酸盐
Figure BDA0003513369940001712
根据通用方法A(i)，由(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-6-(哌啶-1-基)己酸甲酯制备(2R)-2-氨基-6-(哌啶-1-基)己酸甲酯二盐酸盐(541mg，100％产率)。
[M+H]+＝229.4
(2R)-2-(异丙基氨基)-6-(哌啶-1-基)己酸甲酯
Figure BDA0003513369940001713
根据通用方法F，由(2R)-2-甲基(2R)-2-氨基-6-(哌啶-1-基)己酸甲酯二盐酸盐和丙酮制备(2R)-2-(异丙基氨基)-6-(哌啶-1-基)己酸甲酯(443mg，82％产率)。
[M+H]+＝271.4
(2R)-2-(异丙基氨基)-6-(哌啶-1-基)己酸
Figure BDA0003513369940001721
根据通用方法D(i)，由(2R)-2-甲基(2R)-2-氨基-6-(哌啶-1-基)己酸甲酯二盐酸盐和丙酮制备(2R)-2-(异丙基氨基)-6-(哌啶-1-基)己酸(443mg，82％产率)。
[M+H]+＝271.4
(2R)-N-[(1S)-1-{[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]氨甲酰基}-2-(萘-1-基)乙基]-2-(异丙基氨基)-6-(哌啶-1-基)己酰胺
Figure BDA0003513369940001722
根据通用方法C(i)，由(2S)-2-氨基-N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-3-(萘-1-基)丙酰胺二盐酸盐和(2R)-2-(异丙基氨基)-6-(哌啶-1-基)己酸制备(2R)-N-[(1S)-1-{[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]氨甲酰基}-2-(萘-1-基)乙基]-2-(异丙基氨基)-6-(哌啶-1-基)己酰胺(15mg，34％产率)。
[M+H]+＝609.3
1H NMR(DMSO):0.81(6H,dd,J＝20.0,6.1Hz),1.01-1.11(2H,m),1.21-1.28(4H,m),1.29-1.34(3H,m),1.41-1.45(5H,m),2.03(2H,t,J＝7.2Hz),2.20(4H,s),2.34-2.41(1H,m),2.97(1H,t,J＝6.8Hz),3.47-3.52(1H,m),4.40(2H,d,J＝5.8Hz),4.76(1H,q,J＝5.9Hz),6.71(2H,s),6.78(1H,d,J＝5.8Hz),7.23(1H,dd,J＝8.6,1.4Hz),7.37-7.40(3H,m),7.50-7.59(2H,m),7.75(1H,d,J＝5.8Hz),7.80(1H,dd,J＝6.6,2.4Hz),7.92(1H,d,J＝7.0Hz),8.08(1H,d,J＝8.6Hz),8.27(2H,t,J＝7.7Hz),8.61(1H,t,J＝5.7Hz)
实施例17.09
(2S)-N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-1-[(2R)-2-(异丙基氨基)-4-苯基丁酰基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003513369940001731
遵循通用方法F，将(2S)-1-[(2R)-2-氨基-4-苯基丁酰基]-N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺(67mg，0.16mmol)溶解于无水DMF(1mL)中，添加丙酮(1.2μL，0.16mmol)，随后添加乙酸(1.8μL，0.03mmol)且搅拌60分钟。经10分钟逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(170mg，0.8mmol)，搅拌悬浮液24小时。反应混合物小心地用水淬灭且用DCM稀释。分离出酸性水溶液且用DCM(2×20mL)洗涤。接着向水溶液中添加Na2CO3，直至溶液达到碱性pH且接着用在CHCl3(6×25mL)中的10％IPA洗涤。合并的有机物经硫酸钠干燥且真空浓缩。通过急骤层析(10％MeOH，于DCM中)来纯化粗物质，得到呈无色油状物的所需产物(33mg，45％产率)。
[M+H]+＝460.5
1H NMR(d6-DMSO)δ:0.98-0.89(6H,m),1.83-1.63(2H,m),2.23-2.10(1H,m),2.78-2.60(3H,m),3.20-3.00(1H,m),4.19-3.90(2H,m),4.56-4.38(3H,m),4.74(1H,dd,J＝5.4,8.9Hz),6.87-6.78(3H,m),7.38-6.96(6H,m),7.59-7.54(1H,m),7.77(1H,d,J＝5.8Hz),8.16-8.10(1H,m),8.96-8.58(1H,m)。
实施例27.05
(2R)-N-[(1S)-1-[({5-氯-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}甲基)氨甲酰基]-2-(3,4-二氟苯基)乙基]-2-(环己氨基)-6-(哌啶-1-基)己酰胺
Figure BDA0003513369940001732
在通用方法F的变型中，将(2R)-2-氨基-N-[(1S)-1-[({5-氯-7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}甲基)氨甲酰基]-2-(3,4-二氟苯基)乙基]-6-(哌啶-1-基)己酰胺(70mg，0.12mmol)溶解于无水甲醇(5mL)中，添加环己酮(150μL，1.25mmol)，随后添加乙酸(3.6μL，0.06mmol)且搅拌60分钟。添加聚合物负载的氰基硼氢化钠(249mg，0.5mmol)且搅拌悬浮液18小时。滤出固体且用甲醇(5mL)洗涤且将合并的滤液真空浓缩。通过急骤层析(10％MeOH，于DCM中)来纯化粗物质，得到呈无色油状物的所需产物(31mg，38％产率)。
[M+H]+＝643.5
1H NMR(d6-DMSO)δ:0.82(2H,q,J＝10.2Hz),1.10-0.94(6H,m),1.49-1.21(14H,m),1.76-1.71(1H,m),2.07-1.97(3H,m),2.21-2.17(4H,m),2.83(1H,dd,J＝10.0,13.8Hz),3.03-2.93(2H,m),4.47-4.35(2H,m),4.63-4.55(1H,m),7.04-7.01(1H,m),7.30-7.20(2H,m),7.66(1H,s),7.80-7.78(1H,m),8.11-8.07(1H,m),8.21(1H,d,J＝2.0Hz),8.53-8.47(1H,m),11.96-11.93(1H,m)。
实施例39.06
(2S)-N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-2-{2-[(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基]乙酰胺基}-3-羟基丁酰胺
Figure BDA0003513369940001741
将(2S)-N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-3-(苯甲氧基)-2-{2-[(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基]乙酰胺基}丁酰胺(150mg，0.29mmol)溶解于甲醇(50mL)中。使溶液在10％Pd/C(100mg)上、在大气压下氢化5小时，随后滤出催化剂且用甲醇(100mL)洗涤，将合并的滤液真空蒸发。残余物通过制备型HPLC纯化(0至60％(0.1％TFA，于MeCN中)/(0.1％TFA，于H2O中))，在20mL/min下历时35分钟。产物于MeCN/水中冷冻干燥，得到经鉴别为标题化合物的白色固体(14mg，7％产率)。
[M+H]+＝428.3
1H NMR(d6-DMSO)δ:1.11-1.19(6H,m),1.24-1.29(4H,m),1.64-1.78(4H,m),2.33(3H,d,J＝1.7Hz),2.54(3H,d,J＝1.7Hz),4.19-4.34(2H,m),4.52(2H,d,J＝5.2Hz),6.95(1H,s),7.08(1H,s),7.20(1H,s),6.67-7.72(2H,m),7.77(1H,s),8.44-8.52(1H,m),8.59-8.65(1H,m),8.90(1H,s)。
表24：实施例的1H NMR数据(除非另外指明，否则为溶剂d6 DMSO)
Figure BDA0003513369940001751
Figure BDA0003513369940001761
Figure BDA0003513369940001771
Figure BDA0003513369940001781
Figure BDA0003513369940001791
Figure BDA0003513369940001801
Figure BDA0003513369940001811
Figure BDA0003513369940001821
Figure BDA0003513369940001831
Figure BDA0003513369940001841
Figure BDA0003513369940001851
Figure BDA0003513369940001861
Figure BDA0003513369940001871
Figure BDA0003513369940001881
Figure BDA0003513369940001891
Figure BDA0003513369940001901
Figure BDA0003513369940001911
Figure BDA0003513369940001921
Figure BDA0003513369940001931
Figure BDA0003513369940001941
Figure BDA0003513369940001951
Figure BDA0003513369940001961
Figure BDA0003513369940001971
Figure BDA0003513369940001981
Figure BDA0003513369940001991
Figure BDA0003513369940002001
Figure BDA0003513369940002011
Figure BDA0003513369940002021
Figure BDA0003513369940002031
Figure BDA0003513369940002041
Figure BDA0003513369940002051
Figure BDA0003513369940002061
Figure BDA0003513369940002071
Figure BDA0003513369940002081
Figure BDA0003513369940002091
Figure BDA0003513369940002101
Figure BDA0003513369940002111
Figure BDA0003513369940002121
Figure BDA0003513369940002131
Figure BDA0003513369940002141
Figure BDA0003513369940002151
Figure BDA0003513369940002161
生物学方法
FXIIa抑制％的测定
使用公开的标准方法测定体外因子XIIa抑制活性(参见例如Shori等人,Biochem.Pharmacol.,1992,43,1209；Baeriswyl等人,ACS Chem.Biol.,2015,10(8)1861；Bouckaert等人,European Journal of Medicinal Chemistry 110(2016)181)。将人类因子XIIa(酶研究实验室(Enzyme Research Laboratories))与荧光底物H-DPro-Phe-Arg-AFC和不同浓度的测试化合物一起在25℃下温育。残余酶活性(初始反应速率)通过测量410nm处的光学吸光度的变化来测定，且测定测试化合物的IC50值。
自此分析获取的数据展示于表25中，该表使用如下量度：
类别 IC<sub>50</sub>(nM)
A <30
B 30-100
C 100-279
D 280-1,000
E 1,000-3,000
F 3,000-10,000
G 10,000-40,000
表25：人类FXIIa数据、分子量和LCMS数据
Figure BDA0003513369940002162
Figure BDA0003513369940002171
Figure BDA0003513369940002181
Figure BDA0003513369940002191
Figure BDA0003513369940002201
Figure BDA0003513369940002211
Figure BDA0003513369940002221
Figure BDA0003513369940002231
Figure BDA0003513369940002241
Figure BDA0003513369940002251
Figure BDA0003513369940002261
Figure BDA0003513369940002271
Figure BDA0003513369940002281
Figure BDA0003513369940002291
FXIa抑制％的测定
使用公开的标准方法测定体外FXIa抑制活性(参见例如Johansen等人,Int.J.Tiss.Reac.1986,8,185；Shori等人,Biochem.Pharmacol.,1992,43,1209；Stürzebecher等人,Biol.Chem.Hoppe-Seyler,1992,373,1025)。将人类FXIa(酶研究实验室)与荧光底物Z-Gly-Pro-Arg-AFC和不同浓度的测试化合物一起在25℃下温育。残余酶活性(初始反应速率)通过测量410nm处的荧光的变化来测定，且测定测试化合物的IC50值。
自此分析获取的数据展示于表26中，该表使用如下量度：
类别 IC<sub>50</sub>(nM)
A <30
B 30-100
C 100-300
D 300-1,000
E 1,000-3,000
F 3,000-10,000
G 10,000-40,000
H >40,000
表26：选择率；FXIa数据
Figure BDA0003513369940002292
Figure BDA0003513369940002301
Figure BDA0003513369940002311
Figure BDA0003513369940002321
Figure BDA0003513369940002331
编号实施方案
1.一种式(I)的化合物，
Figure BDA0003513369940002341
其中
*1表示手性中心
n＝0、1或2；
A选自H、-(C＝O)R4、-SO2R6，和-(CH2)-R13；
Y为键或-[CHR5]-；
R1为H或烷基b；
R2A选自H、烷基、-(CH2)0-3芳基、-(CH2)0-3杂芳基、-(CH2)0-3环烷基、-(CH2)0-3-[苯并噻吩]、-(CH2)0-3-[吲哚]和
Figure BDA0003513369940002342
或
当Y为键时，R1与R2A可以通过亚烷基连接，连同与R1连接的氮原子和与R2A连接的碳原子一起形成4元、5元或6元饱和杂环，任选地其中4元、5元或6元饱和杂环可经芳基取代，或其中4元、5元或6元饱和杂环上的两个相邻碳原子可以连接形成6元芳族环，或其中4元、5元或6元饱和杂环上的两个相邻碳原子可以连接形成3元、4元或5元饱和烃环，饱和烃环可以任选地经烷基b单取代或二取代；
当Y为-[CHR5]-时，R5为H；或
当Y为-[CHR5]-时，R5与R2A可以通过亚烷基连接，连同与R5和R2A中的每一者连接的碳原子一起形成4元、5元、6元饱和环；或
当Y为-[CHR5]-时，R5与R1可以通过亚烷基连接，连同与R1连接的氮原子、与R5连接的碳原子和与R2A和R2B均连接的碳原子一起形成饱和的4元、5元或6元杂环，任选地其中饱和4元、5元或6元杂环上的一个原子可以通过亚烷基连接以与R2A接合；
R2B为H或烷基b；或
R2A与R2B可以通过亚烷基或亚杂烷基连接，连同与R2A和R2B均连接的碳一起形成3元、4元、5元或6元饱和环，任选地其中3元、4元、5元或6元饱和环含有一个或两个选自N和O的环成员；
R3为：
(i)稠合的6,5-或6,6-双环，其含有一个选自S和N的杂原子，其中至少一个环为芳族且任选地，该双环含有一个独立地选自N、O和S的额外杂原子；
任选地其中稠合的6,5-或6,6-双环可经1、2或3个选自烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN和CF3的取代基取代；
其中稠合的6,5-双环可以经由6元或5元环连接；或
(ii)苯基、吡啶基或噻吩基，其可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN、CF3、-C(＝NH)NH2和杂芳基b；
其中当n＝1且R3为经至少一个-(CH2NH2)取代的苯基时，R2A为烷基且R2B为H；或
(iii)
Figure BDA0003513369940002351
R4为以下中的一者：
(i)式(II)的基团，
Figure BDA0003513369940002352
其中-[L]-为键、-[(CH2)1-4]-、-[(CH2)-O-(CH2)]-或-[O-(CH2)]-；且P为烷氧基、OH或NR11R12；
其中*2表示手性中心，且
其中当-[L]-为键时，B为C1-4直链或支链烃，且
其中当-[L]-为-[(CH2)1-4]-、-[(CH2)-O-(CH2)]-或-[O-(CH2)]-时，B为OH、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或
Figure BDA0003513369940002361
或
(ii)-(CH2)m-[稠合的6,5-或6,6-杂芳族双环]，其中至少一个环原子为选自O、N或S的杂原子，且任选地，1、2或3个额外环原子可以选自N或NH；其中稠合的6,5-或6,6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个独立地选自烷基b的取代基取代；其中6,5-杂芳族双环可以经由6元或5元环连接至-(CH2)m-；或
(iii)甲基、-C(CH3)2(OH)、-C(CH3)2(NHMe)、-(CH2)m-(芳基)、-(CH2)m-(环烷基)、-(CH2)m-(杂芳基)、-(CH2)m-(杂环基)、-(CH2)-(烷基)、-(CH(卤素)2)、-(CH2)m-(NR8R9)、-(CH2)m-(NR10R7)、-(CH2)m-O-(CH2)k-(芳基)、-(CH2)m-(SO2)-(CH2)k-(芳基)、-(CH2)m-(烷氧基)、-(CH2)m-O-(CH2)k-(杂芳基)，或-(CH2)m-[吡啶酮，其可任选地经烷基b或CF3取代]；
其中k＝0、1、2或3；
其中m＝0、1、2或3；
其中：
当Y为-[CHR5]-且R5为H时，R2A为CH2-芳基或H；且
当Y为-[CHR5]-时，R3为
Figure BDA0003513369940002362
当A为H时，R3为
Figure BDA0003513369940002363
且
当R3为
Figure BDA0003513369940002371
时，R2A不为H；
其中：
R6为烷基或-(CH2)0-3-(芳基)；
R7独立地选自H、-SO2CH3、甲基、乙基、丙基、异丙基和环烷基；
R8和R9独立地选自H、-SO2CH3、烷基b、杂芳基b和环烷基；或R8与R9连同其所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元或7元含碳杂环，该杂环任选地含有选自N、NR10、S和O的额外杂原子，可为饱和的或具有1或2个双键而不饱和且任选地可以经独立地选自以下的取代基单取代或二取代：氧代、烷基b、烷氧基、OH、卤素、-SO2CH3和CF3；或R8与R9连同其所连接的氮原子一起形成与芳基b或杂芳基b稠合的5元或6元含碳杂环；
R10独立地选自H、-SO2R6、烷基b、-(CH2)0-3芳基b、-(CH2)0-3杂芳基b、环烷基、-(C＝O)-(芳基)，和-(CH2)0-3杂环基b；或R10为4元、5元、6元或7元含碳杂环，其任选地含有选自N、NR7、S、SO、SO2和O的额外杂原子，该杂环可为饱和的或具有1或2个双键而不饱和且任选地可以经独立地选自以下的取代基单取代或二取代：氧代、烷基b、烷氧基、OH、卤素、-SO2CH3和CF3；
R11和R12独立地选自H、烷基b、-SO2R6、环烷基、-(C＝O)O-(烷基b)、-(C＝O)-苯基、-CH2-苯基，和CH2-COOH；或R11与R12连同其所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元或7元杂环，该杂环任选地含有选自N、O和NR10的额外杂原子，其中该杂环任选地可以经独立地选自以下的取代基单取代或二取代：烷基b、OH、卤素和CF3；
R13选自杂芳基、环烷基、杂环基和芳基b；
其中：
烷氧基为具有1至6个碳原子(C1-C6)的O-连接的直链烃或具有3至6个碳原子(C3-C6)的O-连接的支链烃；烷氧基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、CF3、-N(R7)2和氟；
烷基为具有至多6个碳原子(C1-C6)的直链饱和烃或具有3至6个碳原子(C3-C6)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、OH、-NR8R9、-NHCOCH3、-CO(杂环基b)、-COOR8、-CONR8R9、CN、CF3、卤素、氧代和杂环基b；
烷基b为具有至多6个碳原子(C1-C6)的直链饱和烃或具有3至6个碳原子(C3-C6)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、OH、-N(R7)2、-NHCOCH3、CF3、卤素、氧代和环丙烷；
亚烷基为具有1至5个碳原子(C1-C5)的二价直链饱和烃；亚烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3和卤素；
芳基为苯基、联苯基或萘基；芳基可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、-SO2CH3、卤素、-SO2NR8R9、CN、-(CH2)0-3-O-杂芳基b、芳基b、-O-芳基b、-(CH2)0-3-杂环基b、-(CH2)1-3-芳基b、-(CH2)0-3-杂芳基b、-COOR8、-CONR8R9、-(CH2)0-3-NR8R9、OCF3和CF3；或芳基上的两个相邻碳环原子可以任选地通过亚杂烷基连接形成非芳族环，该非芳族环含有5、6或7个可任选地经OH取代的环成员；或任选地其中芳基上的两个相邻环原子连接形成5元或6元芳族环，该芳族环含有1或2个选自N、NR10、S和O的杂原子；
芳基b为苯基、联苯基或萘基，其可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、OH、-SO2CH3、N(R7)2、卤素、CN和CF3；或芳基上的两个相邻碳环原子可以任选地通过亚杂烷基连接形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；
环烷基为具有3至6个碳原子(C3-C6)的单环饱和烃环；环烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、OH、CN、CF3和卤素；任选地其中环烷基上的两个相邻环原子连接形成5元或6元饱和烃环；
卤素为F、Cl、Br或I；
亚杂烷基为具有2至5个碳原子(C2-C5)的二价直链饱和烃，其中2至5个碳原子中的1或2个经NR10、S或O置换；亚杂烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3和卤素；
杂芳基为含有一个、两个或三个选自N、NR10、S和O的环成员的5元或6元含碳芳族环；杂芳基可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、杂芳基b、苯基、环烷基、OH、OCF3、卤素、杂环基b、CN和CF3；
杂芳基b为含有一个、两个或三个选自N、NR10、S和O的环成员的5元或6元含碳芳族环；杂芳基b可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、OH、OCF3、COOCH3、COOCH2CH3、COO-(CH2)2-CH3、COO-(iPr)、卤素、CN和CF3；
杂环基为含有一、二、三或四个选自N、NR10、S、SO、SO2和O的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环；杂环基可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、芳基b、OH、OCF3、卤素、氧代、CN、NR8R9、-O(芳基b)、-O(杂芳基b)和CF3；或任选地其中杂环基上的两个环原子经由亚烷基连接形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；或任选地其中杂环基上的两个环原子经由亚杂烷基连接形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；或任选地其中杂环基上的两个相邻环原子连接形成5元或6元芳族环，该芳族环可任选地含有1或2个选自N、NR10、S和O的杂原子；
杂环基b为含有一个、两个或三个选自N、NR7、S、SO、SO2和O的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环；杂环基b可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、氧代、CN和CF3；
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物。
2.根据编号实施方案1的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中n＝0。
3.根据编号实施方案1的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中n＝1。
4.根据编号实施方案1的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中n＝2。
5.根据任一前述编号实施方案的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中A为H。
6.根据编号实施方案1至4中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中A为-(C＝O)R4。
7.根据编号实施方案6的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为式(II)的基团，
Figure BDA0003513369940002401
其中-[L]-为键；P为烷氧基、OH或NR11R12；
且B为C1-4直链或支链烃。
8.根据编号实施方案7的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中B为甲基。
9.根据编号实施方案7的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中B为仲丁基。
10.根据编号实施方案7至9中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为烷氧基。
11.根据编号实施方案7至9中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为OH。
12.根据编号实施方案7至9中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为NR11R12。
13.根据编号实施方案12的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为N(CH3)2。
14.根据编号实施方案12的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为N(CH3)(iPr)。
15.根据编号实施方案12的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为吡咯烷基。
16.根据编号实施方案12的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为
Figure BDA0003513369940002421
17.根据编号实施方案12的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为NH2。
18.根据编号实施方案6的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为式(II)的基团，
Figure BDA0003513369940002422
其中-[L]-为-[(CH2)1-4]-、-[(CH2)-O-(CH2)]-或-[O-(CH2)]-；
P为烷氧基、OH或NR11R12；
且B为OH、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或
Figure BDA0003513369940002423
19.根据编号实施方案18的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为烷氧基。
20.根据编号实施方案18的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为OH。
21.根据编号实施方案18的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为NR11R12。
22.根据编号实施方案21的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为NHR11。
23.根据编号实施方案21和22中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，其中P为NH2。
24.根据编号实施方案21和22中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为NH(iPr)。
25.根据编号实施方案21的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为N(CH3)2。
26.根据编号实施方案21和22中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为NH(Boc)。
27.根据编号实施方案21和22中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为NH(CH3)。
28.根据编号实施方案21和22中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为NH(环己基)。
29.根据编号实施方案21和22中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为NH(SO2CH3)。
30.根据编号实施方案21的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为吡咯烷基。
31.根据编号实施方案21和22中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为NHC(＝O)(苯基)。
32.根据编号实施方案21的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为哌嗪基。
33.根据编号实施方案21和22中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为NHCH2COOH。
34.根据编号实施方案18至33中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中-[L]-为-[(CH2)1-4]-。
35.根据编号实施方案34的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中-[L]-为-[(CH2)]-。
36.根据编号实施方案34的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中-[L]-为-[(CH2)2]-。
37.根据编号实施方案34的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中-[L]-为-[(CH2)3]-。
38.根据编号实施方案34的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中-[L]-为-[(CH2)4]-。
39.根据编号实施方案18至33中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中-[L]-为-[(CH2)-O-(CH2)]-。
40.根据编号实施方案18至33中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中-[L]-为-[O-(CH2)]-。
41.根据编号实施方案18至40中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中B为OH。
42.根据编号实施方案18至40中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中B为芳基。
43.根据编号实施方案42的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中B为苯基。
44.根据编号实施方案18至40中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中B为杂芳基。
45.根据编号实施方案44的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中B为吡啶基。
46.根据编号实施方案18至40中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中B为杂环基。
47.根据编号实施方案46的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中B为哌啶基，其可任选地经至多两个选自卤素的取代基取代，任选地其中卤素取代基为氟。
48.根据编号实施方案47的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中B为哌啶基。
49.根据编号实施方案47的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中B为哌啶基，其经两个氟取代基取代。
50.根据编号实施方案46的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中B为吡咯烷基，其可任选地经至多两个选自卤素的取代基取代，任选地其中卤素取代基为氟。
51.根据编号实施方案50的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中B为吡咯烷基。
52.根据编号实施方案50的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中B为哌啶基，其经两个氟取代基取代。
53.根据编号实施方案46的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中B为1,2,3,4-四氢异喹啉基。
54.根据编号实施方案46的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中B为吲哚啉基。
55.根据编号实施方案46的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中B为异吲哚啉基。
56.根据编号实施方案46的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中B为吗啉基。
57.根据编号实施方案18至40中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中B为环烷基。
58.根据编号实施方案57的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中B为环己基。
59.根据编号实施方案18至40中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中B为
Figure BDA0003513369940002481
60.根据编号实施方案6的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为
-(CH2)m-[稠合的6,5-或6,6-杂芳族双环]，其中至少一个环原子为选自O、N或S的杂原子，且任选地，1、2或3个额外环原子可以选自N或NH；其中稠合的6,5-或6,6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个独立地选自烷基b的取代基取代；其中6,5-杂芳族双环可以经由6元或5元环连接至-(CH2)m-。
61.根据编号实施方案60的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中至少一个环原子选自O。
62.根据编号实施方案60至61中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-[苯并呋喃基]。
63.根据编号实施方案60的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中两个环原子为N。
64.根据编号实施方案60的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中三个环原子为N。
65.根据编号实施方案60的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中四个环原子为N。
66.根据编号实施方案60至65中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中6,5-杂芳族双环可经由6元环连接至-(CH2)m-。
67.根据编号实施方案60至65中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中6,5-杂芳族双环可经由5元环连接至-(CH2)m-。
68.根据编号实施方案60至61和63至67中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中稠合的6,5-或6,6-杂芳族双环经1、2或3个独立地选自烷基b的取代基取代。
69.根据编号实施方案68的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中稠合的6,5-或6,6-杂芳族双环经1、2或3个独立地选自甲基和异丙基的取代基取代。
70.根据编号实施方案6的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为甲基。
71.根据编号实施方案6的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-C(CH3)2(OH)。
72.根据编号实施方案6的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-C(CH3)2(NHMe)。
73.根据编号实施方案6的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-(芳基)。
74.根据编号实施方案73的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-(苯基)。
75.根据编号实施方案6的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-(环烷基)。
76.根据编号实施方案75的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-[环丙基，其经一个-CF3取代]。
77.根据编号实施方案75的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-[环己基，其经一个OH取代]。
78.根据编号实施方案6的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-(杂芳基)。
79.根据编号实施方案78的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为
Figure BDA0003513369940002511
80.根据编号实施方案6的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-(杂环基)。
81.根据编号实施方案80的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为
Figure BDA0003513369940002512
82.根据编号实施方案80的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为
Figure BDA0003513369940002513
83.根据编号实施方案80的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为吡咯烷基。
84.根据编号实施方案6的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)-(烷基)。
85.根据编号实施方案84的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为
Figure BDA0003513369940002521
86.根据编号实施方案6的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH(卤素)2)。
87.根据编号实施方案86的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-CHF2。
88.根据编号实施方案6的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-(NR8R9)。
89.根据编号实施方案88的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中-(NR8R9)为
Figure BDA0003513369940002522
90.根据编号实施方案88的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中-(NR8R9)为-N(CH3)2。
91.根据编号实施方案88的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中-(NR8R9)为哌啶基。
92.根据编号实施方案88的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中-(NR8R9)为吡咯烷基。
93.根据编号实施方案88的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中-(NR8R9)为吗啉基。
94.根据编号实施方案88的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中-(NR8R9)为-N(CH3)(iPr)。
95.根据编号实施方案88的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中-(NR8R9)为-N(iPr)2。
96.根据编号实施方案88的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中-(NR8R9)为
Figure BDA0003513369940002531
97.根据编号实施方案88的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中-(NR8R9)为
Figure BDA0003513369940002541
98.根据编号实施方案88的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中-(NR8R9)为
Figure BDA0003513369940002542
99.根据编号实施方案88的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中-(NR8R9)为
Figure BDA0003513369940002543
100.根据编号实施方案88的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中-(NR8R9)为
Figure BDA0003513369940002544
101.根据编号实施方案88的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中-(NR8R9)为
Figure BDA0003513369940002551
102.根据编号实施方案6的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-(NR10R7)。
103.根据编号实施方案102的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中-(NR10R7)为
Figure BDA0003513369940002552
104.根据编号实施方案6的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-O-(CH2)k-(芳基)。
105.根据编号实施方案104的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-O-(CH2)k-(苯基)。
106.根据编号实施方案104的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-O-(CH2)k-
Figure BDA0003513369940002553
107.根据编号实施方案6的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-(SO2)-(CH2)k-(芳基)。
108.根据编号实施方案107的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-(SO2)-(CH2)k-(苯基)。
109.根据编号实施方案6的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-(烷氧基)。
110.根据编号实施方案109的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-(甲氧基)。
111.根据编号实施方案109的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-(乙氧基)。
112.根据编号实施方案109的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-(丙氧基)。
113.根据编号实施方案109的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-(丁氧基)。
114.根据编号实施方案6的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-O-(CH2)k-(杂芳基)。
115.根据编号实施方案114的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-O-(CH2)k-(吡啶基)。
116.根据编号实施方案6的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-[吡啶酮，其可任选地经烷基b或CF3取代]。
117.根据编号实施方案116的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-[吡啶酮基]。
118.根据编号实施方案116的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-[吡啶酮，其经-CH3取代]。
119.根据编号实施方案116的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-[吡啶酮，其经-(iPr)取代]。
120.根据编号实施方案116的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-[吡啶酮，其经-CF3取代]。
121.根据编号实施方案104至108、114至115中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中k＝0。
122.根据编号实施方案104至108、114至115中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中k＝1。
123.根据编号实施方案104至108、114至115中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中k＝2。
124.根据编号实施方案104至108、114至115中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中k＝3。
125.根据编号实施方案60至69、73至78、80、88至124中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中m＝0。
126.根据编号实施方案60至69、73至78、80、88至124中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中m＝1。
127.根据编号实施方案60至69、73至78、80、88至124中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中m＝2。
128.根据编号实施方案60至69、73至78、80、88至124中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中m＝3。
129.根据编号实施方案1至4中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中A为-SO2R6。
130.根据编号实施方案129的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R6为烷基。
131.根据编号实施方案130的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R6为甲基。
132.根据编号实施方案130的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R6为乙基。
133.根据编号实施方案130的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R6为丙基。
134.根据编号实施方案129的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R6为(CH2)0-3-(芳基)。
135.根据编号实施方案134的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R6为(CH2)-(苯基)。
136.根据编号实施方案134的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R6为萘基。
137.根据编号实施方案134的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R6为(CH2)-
Figure BDA0003513369940002601
138.根据编号实施方案134的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R6为经二甲基取代的苯基。
139.根据编号实施方案1至4中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中A为-(CH2)-R13。
140.根据编号实施方案139的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R13为杂芳基。
141.根据编号实施方案139的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R13为环烷基。
142.根据编号实施方案139的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R13为杂环基。
143.根据编号实施方案142的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R13为哌啶基。
144.根据编号实施方案139的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R13为烷基b。
145.根据编号实施方案144的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R13为
Figure BDA0003513369940002611
146.根据任一前述编号实施方案的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R1为H或烷基。
147.根据编号实施方案146的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R1为H。
148.根据编号实施方案146任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R1为烷基。
149.根据编号实施方案148的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R1为甲基。
150.根据任一前述编号实施方案的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A选自H、烷基、-(CH2)0-3芳基、-(CH2)0-3杂芳基、-(CH2)0-3环烷基、-(CH2)0-3-[苯并噻吩]、-(CH2)0-3-[吲哚]和
Figure BDA0003513369940002621
151.根据编号实施方案150的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A为H。
152.根据编号实施方案150的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A为烷基。
153.根据编号实施方案152的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A为甲基。
154.根据编号实施方案152的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A为乙基。
155.根据编号实施方案152的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A为-CH(OH)CH3。
156.根据编号实施方案150的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A为-(CH2)0-3芳基。
157.根据编号实施方案156的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A为
Figure BDA0003513369940002631
158.根据编号实施方案156的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A为-(CH2)-[萘基]。
159.根据编号实施方案156的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A为-(CH2)-[一氯苯基或二氯苯基]。
160.根据编号实施方案156的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A为-(CH2)-[单氟或二氟苯基]。
161.根据编号实施方案156的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A为-(CH2)-苯基。
162.根据编号实施方案156的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A为-(CH2)2-苯基。
163.根据编号实施方案156的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A为-(CH2)-
Figure BDA0003513369940002641
164.根据编号实施方案156的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A为-(CH2)-联苯基。
165.根据编号实施方案150的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A为-(CH2)0-3杂芳基。
166.根据编号实施方案150的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A为-(CH2)0-3环烷基。
167.根据编号实施方案166的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A为-(CH2)-环己基。
168.根据编号实施方案166的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A为
Figure BDA0003513369940002642
169.根据编号实施方案150的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A为-(CH2)0-3-[苯并噻吩]。
170.根据编号实施方案150的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A为-(CH2)0-3-[吲哚]。
171.根据编号实施方案150的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A为
Figure BDA0003513369940002651
172.根据编号实施方案1至145中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R1和R2A通过亚烷基连接，连同与R1连接的氮原子和与R2A连接的碳原子一起形成4元、5元或6元饱和杂环。
173.根据编号实施方案172的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R1和R2A通过亚烷基连接，连同与R1连接的氮原子和与R2A连接的碳原子一起形成4元饱和杂环。
174.根据编号实施方案172的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R1和R2A通过亚烷基连接，连同与R1连接的氮原子和与R2A连接的碳原子一起形成5元饱和杂环。
175.根据编号实施方案172的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R1和R2A通过亚烷基连接，连同与R1连接的氮原子和与R2A连接的碳原子一起形成6元饱和杂环。
176.根据编号实施方案172至176中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中饱和杂环经芳基取代。
177.根据编号实施方案176的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中饱和杂环经
Figure BDA0003513369940002661
取代。
178.根据编号实施方案172至176中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中饱和杂环上的两个相邻碳原子连接形成6元芳族环。
179.根据编号实施方案172至176中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中饱和杂环上的两个相邻碳原子连接形成3元、4元或5元饱和环烷基环。
180.根据编号实施方案179的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中3元、4元或5元饱和环烷基环经烷基单取代或二取代。
181.根据任一前述编号实施方案的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中Y为键。
182.根据编号实施方案1至180中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中Y为-[CHR5]-；且R5为H。
183.根据编号实施方案1至150中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中Y为-[CHR5]-；且
R5与R2A通过亚烷基连接，连同与R5和R2A中的每一者连接的碳原子一起形成4元、5元、6元饱和环。
184.根据编号实施方案1至146和150至171中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中Y为-[CHR5]-；且
R5与R1通过亚烷基连接，连同与R1连接的氮原子、与R5连接的碳原子和与R2A和R2B均连接的碳原子一起形成4元、5元或6元饱和杂环。
185.根据编号实施方案1至146中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中Y为-[CHR5]-；且
R5与R1通过亚烷基连接，连同与R1连接的氮原子、与R5连接的碳原子和与R2A和R2B均连接的碳原子一起形成4元、5元或6元饱和杂环；
其中4元、5元或6元杂环上的一个原子通过亚烷基连接，从而与R2A接合。
186.根据任一前述编号实施方案的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2B为H或烷基b。
187.根据编号实施方案186的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2B为H。
188.根据编号实施方案186的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2B为烷基b。
189.根据编号实施方案188的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2B为甲基。
190.根据编号实施方案1至149、181和182中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A和R2B通过亚烷基或亚杂烷基连接，连同与R2A和R2B均连接的碳一起形成3元、4元、5元或6元饱和环。
191.根据编号实施方案190的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A与R2B通过亚烷基连接，连同与R2A和R2B均连接的碳一起形成3元饱和环。
192.根据编号实施方案190的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A与R2B通过亚烷基连接，连同与R2A和R2B均连接的碳一起形成4元饱和环。
193.根据编号实施方案190的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A与R2B通过亚杂烷基连接，连同与R2A和R2B均连接的碳一起形成含有一个或两个选自N和O的环成员的3元、4元、5元或6元饱和环。
194.根据编号实施方案190的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A与R2B通过亚杂烷基连接，连同与R2A和R2B均连接的碳一起形成含有O的6元饱和环。
195.根据任一前述编号实施方案的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为稠合的6,5-或6,6-双环，其含有一个选自S和N的杂原子，其中至少一个环为芳族且任选地，该双环含有一个独立地选自N、O和S的额外杂原子；
任选地其中稠合的6,5-或6,6-双环可经1、2或3个选自烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN和CF3的取代基取代；
其中稠合的6,5-双环可以经由6元或5元环连接。
196.根据编号实施方案195的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为含有N原子的稠合的6,5-或6,6-双环，且任选地，该双环含有一个独立地选自N和O的额外杂原子。
197.根据编号实施方案195的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为含有一个S原子的稠合的6,5-或6,6-双环，其中至少一个环为芳族；
其中稠合的6,5-或6,6-双环可经1、2或3个选自烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN和CF3的取代基取代；
其中稠合的6,5-双环可以经由6元或5元环连接。
198.根据编号实施方案197的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为
Figure BDA0003513369940002701
199.根据编号实施方案195至196中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为含有两个N原子的稠合的6,5-双环或6,6-双环，其中至少一个环为芳族，任选地其中稠合的6,5-双环或6,6-双环可经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN和CF3；
其中稠合的6,5-双环可以经由6元或5元环连接。
200.根据编号实施方案199的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为
Figure BDA0003513369940002702
201.根据编号实施方案199的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为
Figure BDA0003513369940002703
202.根据编号实施方案199的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为
Figure BDA0003513369940002711
203.根据编号实施方案199的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为
Figure BDA0003513369940002712
204.根据编号实施方案199的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为
Figure BDA0003513369940002713
205.根据编号实施方案195至196的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为含有一个N原子的稠合的6,5-双环或6,6-双环，其中至少一个环为芳族，任选地其中稠合的6,5-双环或6,6-双环可经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN和CF3；
其中稠合的6,5-双环可以经由6元或5元环连接。
206.根据编号实施方案205的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为
Figure BDA0003513369940002721
207.根据编号实施方案205的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为
Figure BDA0003513369940002722
208.根据编号实施方案205的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为
Figure BDA0003513369940002723
209.根据编号实施方案205的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为
Figure BDA0003513369940002724
210.根据编号实施方案205的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为
Figure BDA0003513369940002731
211.根据编号实施方案205的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为
Figure BDA0003513369940002732
212.根据编号实施方案195的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为含有一个N原子和一个S原子的稠合的6,5-双环或6,6-双环，其中至少一个环为芳族，任选地其中稠合的6,5-双环或6,6-双环可经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN和CF3；
其中稠合的6,5-双环可以经由6元或5元环连接。
213.根据编号实施方案212的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为
Figure BDA0003513369940002733
214.根据编号实施方案195至196的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为含有一个N原子和一个O原子的稠合的6,5-双环或6,6-双环，其中至少一个环为芳族，任选地其中稠合的6,5-双环或6,6-双环可经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN和CF3；
其中稠合的6,5-双环可以经由6元或5元环连接。
215.根据编号实施方案214的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为
Figure BDA0003513369940002741
216.根据编号实施方案214的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为
Figure BDA0003513369940002742
217.根据编号实施方案214的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为
Figure BDA0003513369940002743
218.根据编号实施方案1至194中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为苯基、吡啶基或噻吩基，其可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN、CF3、-C(＝NH)NH2和杂芳基b。
219.根据编号实施方案218的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为苯基，其可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN、CF3、-C(＝NH)NH2和杂芳基b。
220.根据编号实施方案219的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为经烷基b取代的苯基。
221.根据编号实施方案220的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为
Figure BDA0003513369940002751
222.根据编号实施方案219的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为
Figure BDA0003513369940002752
223.根据编号实施方案219的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为
Figure BDA0003513369940002753
224.根据编号实施方案219的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为
Figure BDA0003513369940002761
225.根据编号实施方案219的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为
Figure BDA0003513369940002762
226.根据编号实施方案218的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为苯基、吡啶基或噻吩基，其可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN、CF3、-C(＝NH)NH2和杂芳基b。
227.根据编号实施方案226的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为经吡啶基取代的NH2。
228.根据编号实施方案227的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为
Figure BDA0003513369940002763
229.根据编号实施方案218的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为噻吩基，其可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN、CF3、-C(＝NH)NH2和杂芳基b。
230.根据编号实施方案229的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为
Figure BDA0003513369940002771
231.根据编号实施方案229的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为
Figure BDA0003513369940002772
232.根据编号实施方案1至194中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为
Figure BDA0003513369940002773
233.根据任一前述编号实施方案的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中手性中心*1呈(S)-构型。
234.根据任一前述编号实施方案的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中手性中心*2呈(R)-构型。
235.一种选自表1至23中的任一者的化合物，或其药用盐、溶剂化物或溶剂化物或盐。
236.一种根据任一前述编号实施方案的化合物。
237.一种根据编号实施方案1至235中的任一项的药用盐。
238.一种根据编号实施方案1至235中的任一项的药用溶剂化物。
239.一种根据编号实施方案1至235中的任一项的药用盐的溶剂化物。
240.一种药物组合物，其包含：
(i)根据编号实施方案236的化合物、根据编号实施方案237的药用盐、根据编号实施方案238的药用溶剂化物，或根据编号实施方案239的药用盐的溶剂化物；和
(ii)至少一种药用赋形剂。
241.一种根据编号实施方案236中所定义的化合物、根据编号实施方案237的药用盐、根据编号实施方案238的药用溶剂化物、根据编号实施方案239的药用盐的溶剂化物，或根据编号实施方案240中所定义的药物组合物，其用于医药中。
242.一种根据编号实施方案236中所定义的化合物、根据编号实施方案237的药用盐、根据编号实施方案238的药用溶剂化物、根据编号实施方案239的药用盐的溶剂化物或根据编号实施方案240中所定义的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防涉及因子XIIa活性的疾病或病况。
243.一种治疗涉及因子XIIa活性的疾病或病况的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的根据编号实施方案236中所定义的化合物、根据编号实施方案237的药用盐、根据编号实施方案238的药用溶剂化物、根据编号实施方案239的药用盐的溶剂化物，或根据编号实施方案240中所定义的药物组合物。
244.根据编号实施方案236的化合物、根据编号实施方案237的药用盐、根据编号实施方案238的药用溶剂化物、根据编号实施方案239的药用盐的溶剂化物，或根据编号实施方案240中所定义的药物组合物，其用于在治疗涉及因子XIIa活性的疾病或病况的方法中使用。
245.根据编号实施方案242的用途、编号实施方案243的方法，或根据编号实施方案244中所定义使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、药用盐的溶剂化物或药物组合物，其中涉及因子XIIa活性的疾病或病况为缓激肽介导型血管性水肿。
246.根据编号实施方案245的用途、编号实施方案245的方法，或根据编号实施方案245中所定义使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、药用盐的溶剂化物或药物组合物，其中缓激肽介导型血管性水肿为遗传性血管性水肿。
247.根据编号实施方案245的用途、编号实施方案245的方法、或根据编号实施方案245中所定义使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、药用盐的溶剂化物或药物组合物，其中缓激肽介导型血管性水肿为非遗传性的。
248.根据编号实施方案242的用途、编号实施方案243的方法、或根据编号实施方案244中所定义使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、药用盐的溶剂化物或药物组合物，其中涉及因子XIIa活性的疾病或病况选自血管通透性过高、卒中(包括缺血性卒中和出血性事故)；视网膜水肿；糖尿病性视网膜病变；DME；视网膜静脉栓塞和AMD。
249.根据编号实施方案242的用途、编号实施方案243的方法或根据编号实施方案244中所定义使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、药用盐的溶剂化物或药物组合物，其中涉及因子XIIa活性的疾病或病况为血栓性病症。
250.根据编号实施方案249的用途，根据编号实施方案249的方法或根据编号实施方案249中所定义使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、药用盐的溶剂化物或药物组合物，其中血栓性病症为血栓；医学装置与血液接触而使血液凝结的倾向增加所引起的血栓栓塞；血栓前病况，诸如弥散性血管内凝血(DIC)、静脉血栓栓塞(VTE)、癌症相关血栓、机械和生物性人工心脏瓣膜引起的并发症、导管引起的并发症、ECMO引起的并发症、LVAD引起的并发症、透析引起的并发症、CPB引起的并发症、镰状细胞疾病、关节成形术、tPA诱导的血栓、佩吉特-施罗特综合征和布德-查理综合征；和动脉粥样硬化。
251.根据编号实施方案242的用途、编号实施方案243的方法或编号实施方案244中所定义使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、药用盐的溶剂化物或药物组合物，其中涉及因子XIIa活性的疾病或病况选自神经炎症；神经炎性/神经退行性病症，诸如MS(多发性硬化)；其他神经退行性疾病，诸如阿兹海默氏症、癫痫症和偏头痛；败血症；细菌性败血症；炎症；血管通透性过高；和过敏症。
252.根据编号实施方案242和245至251的用途、编号实施方案243和245至251的方法，或根据编号实施方案244和245至251中所定义使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、药用盐的溶剂化物或药物组合物，其中所述化合物靶向FXIIa。
253.根据编号实施方案242和245至252的用途、根据编号实施方案243和245至252的方法，或根据编号实施方案244和245至252中所定义使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、药用盐的溶剂化物或药物组合物，其中化合物或药物化合物肠胃外施用。
254.根据编号实施方案242和245至253的用途、编号实施方案243和245至253的方法，或根据编号实施方案244和245至253中所定义使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、药用盐的溶剂化物或药物组合物，其中所述化合物或药物组合物以适于注射的形式施用。
255.根据编号实施方案242和245至254的用途、编号实施方案243和245至254的方法，或根据编号实施方案244和245至254中所定义使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、药用盐的溶剂化物或药物组合物，其中所述化合物或药物组合物以适于玻璃体内注射的形式施用。

Claims (61)

1.一种式(I)的化合物，
Figure FDA0003513369930000011
其中
*1表示手性中心
n＝0、1或2；
A选自H、-(C＝O)R4、-SO2R6和-(CH2)-R13；
Y为键或-[CHR5]-；
R1为H或烷基b；
R2A选自H、烷基、-(CH2)0-3芳基、-(CH2)0-3杂芳基、-(CH2)0-3环烷基、-(CH2)0-3-[苯并噻吩]、-(CH2)0-3-[吲哚]和
Figure FDA0003513369930000012
或
当Y为键时，R1与R2A可以通过亚烷基连接，连同与R1连接的氮原子和与R2A连接的碳原子一起形成4元、5元或6元饱和杂环，任选地其中所述4元、5元或6元饱和杂环可经芳基取代，或其中所述4元、5元或6元饱和杂环上的两个相邻碳原子可以连接形成6元芳族环，或其中所述4元、5元或6元饱和杂环上的两个相邻碳原子可以连接形成3元、4元或5元饱和烃环，所述饱和烃环可以任选地经烷基b单取代或二取代；
当Y为-[CHR5]-时，R5为H；或
当Y为-[CHR5]-时，R5与R2A可以通过亚烷基连接，连同与R5和R2A中的每一者连接的碳原子一起形成4元、5元、6元饱和环；或
当Y为-[CHR5]-时，R5与R1可以通过亚烷基连接，连同与R1连接的氮原子、与R5连接的碳原子和与R2A和R2B均连接的碳原子一起形成饱和的4元、5元或6元杂环，任选地其中所述饱和的4元、5元或6元杂环上的一个原子可以通过亚烷基连接以与R2A接合；
R2B为H或烷基b；或
R2A与R2B可以通过亚烷基或亚杂烷基连接，连同与R2A和R2B均连接的碳一起形成3元、4元、5元或6元饱和环，任选地其中所述3元、4元、5元或6元饱和环含有一个或两个选自N和O的环成员；
R3为：
(i)稠合的6,5-或6,6-双环，其含有一个选自S和N的杂原子，其中至少一个环为芳族且任选地，所述双环含有一个独立地选自N、O和S的额外杂原子；
任选地其中所述稠合的6,5-或6,6-双环可经1、2或3个选自烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN和CF3的取代基取代；
其中稠合的6,5-双环可以经由6元或5元环连接；或
(ii)苯基、吡啶基或噻吩基，其可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN、CF3、-C(＝NH)NH2和杂芳基b；
其中当n＝1且R3为经至少一个-(CH2NH2)取代的苯基时，R2A为烷基且R2B为H；或
(iii)
Figure FDA0003513369930000021
R4为以下中的一者：
(i)式(II)的基团，
Figure FDA0003513369930000022
其中-[L]-为键、-[(CH2)1-4]-、-[(CH2)-O-(CH2)]-或-[O-(CH2)]-；且P为烷氧基、OH或NR11R12；
其中*2表示手性中心，且
其中当-[L]-为键时，B为C1-4直链或支链烃，且
其中当-[L]-为-[(CH2)1-4]-、-[(CH2)-O-(CH2)]-或-[O-(CH2)]-时，B为OH、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或
Figure FDA0003513369930000031
或
(ii)-(CH2)m-[稠合的6,5-或6,6-杂芳族双环]，其中至少一个环原子为选自O、N或S的杂原子，且任选地，1、2或3个额外环原子可以选自N或NH；其中所述稠合的6,5-或6,6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个独立地选自烷基b的取代基取代；其中6,5-杂芳族双环可以经由6元或5元环连接至-(CH2)m-；或
(iii)甲基、-C(CH3)2(OH)、-C(CH3)2(NHMe)、-(CH2)m-(芳基)、-(CH2)m-(环烷基)、-(CH2)m-(杂芳基)、-(CH2)m-(杂环基)、-(CH2)-(烷基)、-(CH(卤素)2)、-(CH2)m-(NR8R9)、-(CH2)m-(NR10R7)、-(CH2)m-O-(CH2)k-(芳基)、-(CH2)m-(SO2)-(CH2)k-(芳基)、-(CH2)m-(烷氧基)、-(CH2)m-O-(CH2)k-(杂芳基)或-(CH2)m-[吡啶酮，其可任选地经烷基b或CF3取代]；
其中k＝0、1、2或3；
其中m＝0、1、2或3；
其中：
当Y为-[CHR5]-且R5为H时，R2A为CH2-芳基或H；且
当Y为-[CHR5]-时，R3为
Figure FDA0003513369930000032
当A为H时，R3为
Figure FDA0003513369930000033
且
当R3为
Figure FDA0003513369930000041
时，R2A不为H；
其中：
R6为烷基或-(CH2)0-3-(芳基)；
R7独立地选自H、-SO2CH3、甲基、乙基、丙基、异丙基和环烷基；
R8和R9独立地选自H、-SO2CH3、烷基b、杂芳基b和环烷基；或R8与R9连同其所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元或7元含碳杂环，其任选地含有选自N、NR10、S和O的额外杂原子，可为饱和的或具有1或2个双键而不饱和且任选地可以经独立地选自以下的取代基单取代或二取代：氧代、烷基b、烷氧基、OH、卤素、-SO2CH3和CF3；或R8与R9连同其所连接的氮原子一起形成与芳基b或杂芳基b稠合的5元或6元含碳杂环；
R10独立地选自H、-SO2R6、烷基b、-(CH2)0-3芳基b、-(CH2)0-3杂芳基b、环烷基、-(C＝O)-(芳基)，和-(CH2)0-3杂环基b；或R10为4元、5元、6元或7元含碳杂环，其任选地含有选自N、NR7、S、SO、SO2和O的额外杂原子，其可为饱和的或具有1或2个双键而不饱和且任选地可以经独立地选自以下的取代基单取代或二取代：氧代、烷基b、烷氧基、OH、卤素、-SO2CH3和CF3；
R11和R12独立地选自H、烷基b、-SO2R6、环烷基、-(C＝O)O-(烷基b)、-(C＝O)-苯基、-CH2-苯基和CH2-COOH；或R11与R12连同其所连接的氮原子一起形成4元、5元、6元或7元含碳杂环，其任选地含有选自N、O和NR10的额外杂原子，其中所述杂环任选地可以经独立地选自以下的取代基单取代或二取代：烷基b、OH、卤素和CF3；
R13选自杂芳基、环烷基、杂环基和芳基b；
其中：
烷氧基为具有1至6个碳原子(C1-C6)的O-连接的直链烃或具有3至6个碳原子(C3-C6)的O-连接的支链烃；烷氧基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、CF3、-N(R7)2和氟；
烷基为具有至多6个碳原子(C1-C6)的直链饱和烃或具有3至6个碳原子(C3-C6)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、OH、-NR8R9、-NHCOCH3、-CO(杂环基b)、-COOR8、-CONR8R9、CN、CF3、卤素、氧代和杂环基b；
烷基b为具有至多6个碳原子(C1-C6)的直链饱和烃或具有3至6个碳原子(C3-C6)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、OH、-N(R7)2、-NHCOCH3、CF3、卤素、氧代和环丙烷；
亚烷基为具有1至5个碳原子(C1-C5)的二价直链饱和烃；亚烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3和卤素；
芳基为苯基、联苯基或萘基；芳基可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、-SO2CH3、卤素、-SO2NR8R9、CN、-(CH2)0-3-O-杂芳基b、芳基b、-O-芳基b、-(CH2)0-3-杂环基b、-(CH2)1-3-芳基b、-(CH2)0-3-杂芳基b、-COOR8、-CONR8R9、-(CH2)0-3-NR8R9、OCF3和CF3；或芳基上的两个相邻碳环原子可以任选地通过亚杂烷基连接形成非芳族环，所述非芳族环含有5、6或7个可任选地经OH取代的环成员；或任选地其中芳基上的两个相邻环原子连接形成5元或6元芳族环，所述芳族环含有1或2个选自N、NR10、S和O的杂原子；
芳基b为苯基、联苯基或萘基，其可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、OH、-SO2CH3、N(R7)2、卤素、CN和CF3；或芳基上的两个相邻碳环原子可以任选地通过亚杂烷基连接形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；
环烷基为具有3至6个碳原子(C3-C6)的单环饱和烃环；环烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、OH、CN、CF3和卤素；任选地其中环烷基上的两个相邻环原子连接形成5元或6元饱和烃环；
卤素为F、Cl、Br或I；
亚杂烷基为具有2至5个碳原子(C2-C5)的二价直链饱和烃，其中2至5个碳原子中的1或2个经NR10、S或O置换；亚杂烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：烷基、(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3和卤素；
杂芳基为含有一个、两个或三个选自N、NR10、S和O的环成员的5元或6元含碳芳族环；杂芳基可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、杂芳基b、苯基、环烷基、OH、OCF3、卤素、杂环基b、CN和CF3；
杂芳基b为含有一个、两个或三个选自N、NR10、S和O的环成员的5元或6元含碳芳族环；杂芳基b可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、OH、OCF3、COOCH3、COOCH2CH3、COO-(CH2)2CH3、COO-(iPr)、卤素、CN和CF3；
杂环基为含有一、二、三或四个选自N、NR10、S、SO、SO2和O的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环；杂环基可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、芳基b、OH、OCF3、卤素、氧代、CN、NR8R9、-O(芳基b)、-O(杂芳基b)和CF3；或任选地其中杂环基上的两个环原子经由亚烷基连接形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；或任选地其中杂环基上的两个环原子经由亚杂烷基连接形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；或任选地其中杂环基上的两个相邻环原子连接形成5元或6元芳族环，其可任选地含有1或2个选自N、NR10、S和O的杂原子；
杂环基b为含有一个、两个或三个选自N、NR7、S、SO、SO2和O的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环；杂环基b可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、OH、OCF3、卤素、氧代、CN和CF3；
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中n＝1。
3.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中A为-(C＝O)R4。
4.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为式(II)的基团，
Figure FDA0003513369930000071
其中-[L]-为-[(CH2)1-4]-、-[(CH2)-O-(CH2)]-或-[O-(CH2)]-；
P为烷氧基、OH或NR11R12；
且B为OH、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或
Figure FDA0003513369930000072
5.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为NR11R12。
6.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为NHR12。
7.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P选自NH2、NH(烷基)和NH(环己基)。
8.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为NH2。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为NH(iPr)。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为NH(环己基)。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中P为N-连接的吡咯烷基。
12.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中-[L]-为-[(CH2)1-4]-。
13.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中-[L]-为-[(CH2)2]-。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中-[L]-为-[(CH2)4]-。
15.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中B为芳基。
16.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中B为苯基。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中B为杂环基。
18.根据权利要求1至14和17中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中B为哌啶基。
19.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-(杂环基)。
20.根据权利要求1和19中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为
Figure FDA0003513369930000091
21.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R4为-(CH2)m-(NR8R9)。
22.根据权利要求88所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中-(NR8R9)为
Figure FDA0003513369930000101
23.根据权利要求1至2中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中A为-SO2R6。
24.根据前述权利要求中任一项的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R1为H。
25.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A选自H、烷基、-(CH2)0-3芳基、-(CH2)0-3杂芳基、-(CH2)0-3环烷基、-(CH2)0-3-[苯并噻吩]、-(CH2)0-3-[吲哚]，和
Figure FDA0003513369930000102
26.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A为烷基。
27.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A为甲基。
28.根据权利要求1至25中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A为-(CH2)0-3芳基。
29.根据权利要求1至25和28中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A选自
Figure FDA0003513369930000111
-(CH2)-[萘基]、-(CH2)-[一氯苯基或二氯苯基]、-(CH2)-[一氟苯基或二氟苯基]、-(CH2)-苯基、-(CH2)2-苯基、-(CH2)-
Figure FDA0003513369930000112
和-(CH2)-联苯基。
30.根据权利要求1至25和28至29中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A为
Figure FDA0003513369930000113
31.根据权利要求1至23中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R1和R2A通过亚烷基连接，连同与R1连接的氮原子和与R2A连接的碳原子一起形成4元、5元或6元饱和杂环。
32.根据权利要求1至23和32中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R1和R2A通过亚烷基连接，连同与R1连接的氮原子和与R2A连接的碳原子一起形成4元饱和杂环。
33.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中Y为键。
34.根据权利要求1至23和33中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R2A和R2B通过亚烷基或亚杂烷基连接，连同与R2A和R2B均连接的碳一起形成3元、4元、5元或6元饱和环。
35.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为稠合的6,5-或6,6-双环，其含有一个选自S和N的杂原子，其中至少一个环为芳族且任选地，所述双环含有一个独立地选自N、O和S的额外杂原子；
任选地其中稠合的6,5-或6,6-双环可经1、2或3个选自烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN和CF3的取代基取代；
其中稠合的6,5-双环可以经由6元或5元环连接。
36.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为含有N原子的稠合的6,5-或6,6-双环，且任选地，所述双环含有一个独立地选自N和O的额外杂原子。
37.根据权利要求1至35中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为含有一个S原子的稠合的6,5-或6,6-双环，其中至少一个环为芳族；
其中稠合的6,5-或6,6-双环可经1、2或3个选自烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN和CF3的取代基取代；
其中稠合的6,5-双环可以经由6元或5元环连接。
38.根据权利要求1至36中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为含有两个N原子的稠合的6,5-双环或6,6-双环，其中至少一个环为芳族，任选地其中稠合的6,5-双环或6,6-双环可经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN和CF3；
其中稠合的6,5-双环可以经由6元或5元环连接。
39.根据权利要求1至36中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为含有一个N原子的稠合的6,5-双环或6,6-双环，其中至少一个环为芳族，任选地其中稠合的6,5-双环或6,6-双环可经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN和CF3；
其中稠合的6,5-双环可以经由6元或5元环连接。
40.根据权利要求1至36中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为含有一个N原子和一个O原子的稠合的6,5-双环或6,6-双环，其中至少一个环为芳族，任选地其中稠合的6,5-双环或6,6-双环可经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN和CF3；
其中稠合的6,5-双环可以经由6元或5元环连接。
41.根据权利要求1至35中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为含有一个N原子和一个S原子的稠合的6,5-双环或6,6-双环，其中至少一个环为芳族，任选地其中稠合的6,5-双环或6,6-双环可经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN和CF3；
其中稠合的6,5-双环可以经由6元或5元环连接。
42.根据权利要求1至34中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为苯基、吡啶基或噻吩基，其可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、OH、NH2、卤素、CN、CF3、-C(＝NH)NH2和杂芳基b。
43.根据权利要求1至34中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3为
Figure FDA0003513369930000141
44.根据权利要求1至34中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3选自：
Figure FDA0003513369930000142
Figure FDA0003513369930000151
45.根据权利要求44所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中R3选自
Figure FDA0003513369930000161
Figure FDA0003513369930000162
及
Figure FDA0003513369930000163
46.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中手性中心*1呈(S)-构型。
47.根据前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋和非外消旋混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，
其中手性中心*2呈(R)-构型。
48.一种选自表1至23中的任一者的化合物和其药用盐和/或溶剂化物。
49.一种药物组合物，其包含：根据权利要求1至48中任一项所述的化合物或其药用盐和/或溶剂化物，和至少一种药用赋形剂。
50.根据权利要求1至48中任一项所述的化合物或其药用盐和/或溶剂化物，或根据权利要求49所述的药物组合物，其用于医药中。
51.根据权利要求1至48中任一项所述的化合物或其药用盐和/或溶剂化物或根据权利要求49所述的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防涉及因子XIIa活性的疾病或病况。
52.一种治疗涉及因子XIIa活性的疾病或病况的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至48中任一项所述的化合物或其药用盐和/或溶剂化物或根据权利要求49所述的药物组合物。
53.根据权利要求1至48中任一项所述的化合物或其药用盐和/或溶剂化物或根据权利要求49所述的药物组合物，其用于在治疗涉及因子XIIa活性的疾病或病况的方法中使用。
54.根据权利要求51所述的用途，根据权利要求52所述的方法，或根据权利要求53所述使用的化合物、其药用盐和/或溶剂化物或药物组合物，其中涉及因子XIIa活性的所述疾病或病况为缓激肽介导型血管性水肿。
55.根据权利要求54所述的用途，根据权利要求54所述的方法，或根据权利要求54所述使用的化合物、其药用盐和/或溶剂化物或药物组合物，其中所述缓激肽介导型血管性水肿为遗传性血管性水肿。
56.根据权利要求54所述的用途，根据权利要求54所述的方法，或根据权利要求54所述使用的化合物、其药用盐和/或溶剂化物或药物组合物，其中所述缓激肽介导型血管性水肿为非遗传性的。
57.根据权利要求51所述的用途，根据权利要求52所述的方法，或根据权利要求53所述使用的化合物、其药用盐和/或溶剂化物或药物组合物，其中涉及因子XIIa活性的所述疾病或病况选自血管通透性过高；卒中，包括缺血性卒中和出血性事故；视网膜水肿；糖尿病性视网膜病变；DME；视网膜静脉栓塞和AMD。
58.根据权利要求51所述的用途，根据权利要求52所述的方法，或根据权利要求53所述使用的化合物、其药用盐和/或溶剂化物或药物组合物，其中涉及因子XIIa活性的所述疾病或病况为血栓性病症。
59.根据权利要求58所述的用途，根据权利要求58所述的方法，或根据权利要求58所述使用的化合物、其药用盐和/或溶剂化物或药物组合物，其中所述血栓性病症为血栓；医学装置与血液接触而使血液凝结的倾向增加所引起的血栓栓塞；血栓前病况，诸如弥散性血管内凝血(DIC)、静脉血栓栓塞(VTE)、癌症相关血栓、机械和生物性人工心脏瓣膜引起的并发症、导管引起的并发症、ECMO引起的并发症、LVAD引起的并发症、透析引起的并发症、CPB引起的并发症、镰状细胞疾病、关节成形术、tPA诱导的血栓、佩吉特-施罗特综合征和布德-查理综合征；和动脉粥样硬化。
60.根据权利要求51所述的用途，根据权利要求52所述的方法，或根据权利要求53所述使用的化合物、其药用盐和/或溶剂化物或药物组合物，其中涉及因子XIIa活性的所述疾病或病况选自神经炎症；神经炎性/神经退行性病症，诸如MS(多发性硬化症)；其他神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、癫痫症和偏头痛；败血症；细菌性败血症；炎症；血管通透性过高；和过敏症。
61.根据权利要求51或54至60中任一项所述的用途，根据权利要求52或54至60中任一项所述的方法，或根据权利要求53或54至60中任一项所定义使用的化合物、其药用盐和/或溶剂化物或药物组合物，其中所述化合物靶向FXIIa。
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