CN109379891A - 作为激肽释放酶抑制剂的n-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的多晶型 - Google Patents

作为激肽释放酶抑制剂的n-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的多晶型 Download PDF

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Abstract

本发明提供了N‑[(3‑氟‑4‑甲氧基吡啶‑2‑基)甲基]‑3‑(甲氧基甲基)‑1‑({4‑[(2‑氧代吡啶‑1‑基)甲基]苯基}甲基)吡唑‑4‑甲酰胺及其盐的新型多晶型、含有其的药物组合物以及其在治疗中作为激肽释放酶抑制剂的用途。

Description

作为激肽释放酶抑制剂的N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲 基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯 基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的多晶型
本发明涉及血浆激肽释放酶抑制剂的新型多晶型(polymorph)、含有其的药物组合物以及其在治疗中的用途。
背景技术
血浆激肽释放酶的抑制剂具有多种治疗应用，尤其是在与糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)相关的视网膜血管通透性(retinal vascular permeability)、糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema)和遗传性血管性水肿(hereditaryangioedema)的治疗中。
血浆激肽释放酶一种可以从激肽原释放激肽的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶(参见K.D.Bhoola等,"Kallikrein-Kinin Cascade(激肽释放酶-激肽级联)",Encyclopedia ofRespiratory Medicine(呼吸医学百科全书),p483-493；J.W.Bryant等,"Human plasmakallikrein-kinin system:physiological and biochemical parameters(人血浆激肽释放酶-激肽系统:生理生化参数)"Cardiovascular and haematological agents inmedicinal chemistry(药物化学中的心血管和血液病药剂),7,p234-250,2009；K.D.Bhoola等,Pharmacological Rev.,1992,44,1；和D.J.Campbell,"Towardsunderstanding the kallikrein-kinin system:insights from the measurement ofkinin peptides(对激肽释放酶-激肽系统的理解：来自激肽肽类测量的观察结果)",Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000,33,665-677)。虽然血浆激肽释放酶在内在凝血级联中的作用不涉及缓激肽的释放或酶裂解，但是它是该级联的必需成员。血浆前激肽释放酶由单一基因编码并在肝脏中合成。其作为无活性的血浆前激肽释放酶由肝细胞分泌，该血浆前激肽释放酶作为与高分子量激肽原结合的异二聚体复合物在血浆中循环，其被活化而产生具有活性的血浆激肽释放酶。激肽是通过G-蛋白偶联受体起作用的炎症的有效介体，并且激肽的拮抗剂(如缓激肽拮抗剂)之前已经研究作为用于治疗多种病症的潜在治疗剂(F.Marceau和D.Regoli,Nature Rev.,Drug Discovery(药物发现),2004,3,845-852)。
血浆激肽释放酶被认为在多种炎性病症中起作用。血浆激肽释放酶的主要抑制剂为丝氨酸蛋白酶抑制蛋白C1酯酶抑制剂(serpin C1 esterase inhibitor)。存在C1酯酶抑制剂遗传缺陷的患者发生遗传性血管性水肿(HAE)，其导致脸、手、咽喉、胃肠道和生殖器的间歇性肿胀。急性发病期间所形成的水泡含有高水平的血浆激肽释放酶，其裂解高分子量激肽原释放缓激肽，导致血管通透性增加。利用大蛋白血浆激肽释放酶抑制剂的治疗已显示通过阻止引起血管通透性增加的缓激肽的释放而有效治疗HAE(A.Lehmann"Ecallantide(DX-88),a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditaryangioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery(用于治疗遗传性血管性水肿和防止泵上胸心外科手术中失血的血浆激肽释放酶抑制剂)"Expert Opin.Biol.Ther.8,p1187-99)。
血浆激肽释放酶-激肽系统在患有晚期糖尿病性黄斑水肿的患者中异常地丰富。最近已公开，血浆激肽释放酶有助于糖尿病大鼠的视网膜血管功能障碍(A.Clermont等"Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinalthickening in diabetic rats(血浆激肽释放酶介导视网膜血管功能障碍并减少糖尿病大鼠的视网膜增厚)"Diabetes(糖尿病),2011,60,p1590-98)。此外，施用血浆激肽释放酶抑制剂ASP-440减轻糖尿病大鼠的视网膜血管通透性和视网膜血液流动异常。因此，血浆激肽释放酶抑制剂应该具有作为减轻与糖尿病性视网膜病和糖尿病性黄斑水肿相关的视网膜血管通透性的治疗剂的效用。
血浆激肽释放酶也在凝血中起作用。内源性凝血级联可以通过因子XII(FXII)活化。一旦FXII被活化(活化为FXIIa)，FXIIa通过因子XI(FXI)的活化而触发纤维蛋白形成，由此引起凝血。血浆激肽释放酶是内源性凝血级联中的关键组分，因为其将FXII活化为FXIIa，由此引起内源性凝血途径的活化。此外，FXIIa还进一步活化血浆前激肽释放酶，得到血浆激肽释放酶。这引起血浆激肽释放酶系统和内源性凝血途径的正反馈放大(Tanaka等(Thrombosis Research(血栓研究)2004,113,333-339)；Bird等(Thrombosis andHaemostasis(血栓与止血),2012,107,1141-50)。
血液中的FXII与带负电表面(如在心肺旁路手术期间血液所经过的氧合器的外部管道或膜的表面)的接触引发酶原FXII的构象改变，得到少量的活性FXII(FXIIa)。如上所述，FXIIa的形成触发血浆激肽释放酶的形成，引起凝血。FXII活化为FXIIa也可以通过与在各种来源(例如脓毒症期间的细菌，来自降解细胞的RNA)上的带负电表面接触而在体内发生，由此引起弥漫性血管内凝血(Tanaka等(Thrombosis Research(血栓研究)2004,113,333-339))。
因此，血浆激肽释放酶的抑制将抑制上述凝血级联，并且因此将可用于治疗其中不希望凝血的弥漫性血管内凝血和心肺旁路手术期间凝血。例如，Katsuura等(ThrombosisResearch(血栓研究),1996,82,361-368)显示，针对LPS诱导的弥漫性血管内凝血施用血浆激肽释放酶抑制剂PKSI-527显著地抑制了通常在弥漫性血管内凝血中发生的血小板计数和纤维蛋白原水平的降低以及的FDP水平的增加。Bird等(Thrombosis and Haemostasis(血栓与止血),2012,107,1141-50)显示，在血浆激肽释放酶缺陷小鼠中，凝血时间增加，并且血栓显著减少。Revenko等(Blood(血液),2011,118,5302-5311)显示，在使用反义寡核苷酸治疗的小鼠中血浆前激肽释放酶水平的降低产生了抗血栓形成效果。Tanaka等(Thrombosis Research(血栓研究)2004,113,333-339)显示，使血液与DX-88(血浆激肽释放酶抑制剂)接触引起活化凝血时间(ACT)的增加。Lehmann等(ExpertOpin.Biol.Ther.2008,1187-99)显示，发现艾卡拉肽(Ecallantide)(血浆激肽释放酶抑制剂)使接触活化诱导凝血(contact activated induced coagulation)延缓。Lehmann等断定，艾卡拉肽(Ecallantide)“因为其通过抑制血浆激肽释放酶来抑制内源性凝血途径而具有体外抗凝血效果”。
血浆激肽释放酶还在血小板活化的抑制以及因此的止血中起作用。血小板活化是凝血中最早的步骤之一，其引起血管损害后的血小板栓子形成和快速止血。在血管损伤位置处，暴露的胶原蛋白和血小板之间的相互作用对于血小板的保留和活化以及随后的止血来说是至关重要的。
一旦活化，血浆激肽释放酶即与胶原蛋白结合，并且由此干扰由GPVI受体介导的胶原蛋白介导的血小板活化(Liu等(Nat Med.,2011,17,206-210))。如以上所讨论的，血浆激肽释放酶抑制剂通过抑制血浆激肽释放酶介导的因子XII的活化来降低血浆前激肽释放酶活化并且由此通过接触活化系统降低激肽释放酶系统的正反馈放大。
因此，血浆激肽释放酶的抑制减少了血浆激肽释放酶与胶原蛋白的结合，由此减少在止血中的血浆激肽释放酶的干扰。因此，血浆激肽释放酶抑制剂将可用于治疗脑出血和外科手术后出血。例如，Liu等(Nat Med.,2011,17,206-210)证实，全身施用小分子PK抑制剂ASP-440减少了大鼠中的血肿扩大(hematoma expansion)。脑血肿可以在脑内出血之后发生并且由作为血管损伤的结果从血管向周围脑组织中出血而引起。由Liu等报道的在脑出血模型中的出血由涉及使血管受损的脑实质中的切口的外科手术引发。这些数据证实，血浆激肽释放酶抑制使来自外科手术后的出血和血肿体积减少。等(Thrombosis and Haemostasis(血栓与止血),2013,110,399-407)证实，拟酶肽(抑制包括血浆激肽释放酶在内的丝氨酸蛋白酶的蛋白质)可以用于降低手术后出血。
糖尿病的其他并发症如脑出血、肾病、心肌病和神经病(其都与血浆激肽释放酶相关)也可以被认为是血浆激肽释放酶抑制剂的靶标。
合成的和小分子血浆激肽释放酶抑制剂之前已被描述，例如由以下描述：Garrett等("Peptide aldehyde…."J.Peptide Res.52,p62-71(1998)),T.Griesbacher等("Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the developmentof symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitus in rats(由大鼠急性胰腺炎中的内源性激肽介导的症状的发展中涉及组织激肽释放酶而不是血浆激肽释放酶)"British Journal of Pharmacology 137,p692-700(2002)),Evans("Selectivedipeptide inhibitors of kallikrein(激肽释放酶的选择性二肽抑制剂)"WO03/076458),Szelke等("Kininogenase inhibitors(激肽原酶抑制剂)"WO92/04371),D.M.Evans等(Immunolpharmacology,32,p115-116(1996)),Szelke等("Kininogeninhibitors(激肽原抑制剂)"WO95/07921),Antonsson等("New peptides derivatives(新型肽衍生物)"WO94/29335),J.Corte等(”Six membered heterocycles useful as serineprotease inhibitors(可用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的六元杂环)”WO2005/123680),J.Stürzbecher等(Brazilian J.Med.Biol.Res 27,p1929-34(1994)),Kettner等(US 5,187,157),N.Teno等(Chem.Pharm.Bull.41,p1079-1090(1993)),W.B.Young等("Smallmolecule inhibitors of plasma kallikrein(血浆激肽释放酶的小分子抑制剂)"Bioorg.Med.Chem.Letts.16,p2034-2036(2006)),Okada等("Development of potent andselective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on thestructure-activity relationship(有效且选择性的纤溶酶和血浆激肽释放酶抑制剂的开发以及构效关系的研究)"Chem.Pharm.Bull.48,p1964-72(2000)),Steinmetzer等("Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use(胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶抑制剂及其制备和用途)"WO08/049595),Zhang等("Discovery ofhighly potent small molecule kallikrein inhibitors(高度有效的小分子激肽释放酶抑制剂的发现)"Medicinal Chemistry 2,p545-553(2006)),Sinha等("Inhibitors ofplasma kallikrein(血浆激肽释放酶抑制剂)"WO08/016883),Shigenaga等(“PlasmaKallikrein Inhibitors(血浆激肽释放酶抑制剂)”WO2011/118672),以及Kolte等(“Biochemical characterization of a novel high-affinity and specifickallikrein inhibitor(新型高亲和性和特异性激肽释放酶抑制剂的生化表征)”,BritishJournal of Pharmacology(2011),162(7),1639-1649)描述。而且，Steinmetzer等(“Serine protease inhibitors(丝氨酸蛋白酶抑制剂)”WO2012/004678)描述了作为人类纤溶酶和血浆激肽释放酶的抑制剂的环状肽类似物。
至今，没有小分子的合成血浆激肽释放酶抑制剂已被批准用于医学用途。已知技术中描述的许多分子具有限制，如在相关酶如KLK1、凝血酶和其他丝氨酸蛋白酶方面的较差选择性，以及较差的口服利用性。大蛋白血浆激肽释放酶抑制剂存在过敏性反应的风险，如对艾卡拉肽(Ecallantide)所报道的。因此，对于选择性抑制血浆激肽释放酶、不诱发过敏反应以及口服可利用的化合物仍存在需求。此外，已知技术中的绝大部分分子具有高度极性和可离子化胍或脒官能度的特征。众所周知，这样的官能度可能局限于肠通透性，且因此局限于口服可利用性。例如，Tamie J.Chilcote和Sukanto Sinha(“ASP-634:An OralDrug Candidate for Diabetic MacularEdema(ASP-634：用于糖尿病性黄斑水肿的口服药物候选)”,ARVO2012年5月6日-2012年5月9日,Fort Lauderdale,Florida,Presentation2240)已经报道了ASP-440(一种苄脒)具有差的口服利用度。进一步报道的是，通过生成前药如ASP-634可以改善吸收。然而，已知的是，前药可能具有若干缺点，例如，差的化学稳定性和潜在的来自惰性载体或未预期的代谢物的毒性。在另一篇报道中，吲哚酰胺，作为可能克服与具有差的或不足的ADME-tox和理化性质的药物相关的问题的化合物被要求保护，但是没有给出或要求保护对血浆激肽释放酶的抑制(Griffioen等,“Indole amidederivatives and related compounds for use in the treatment ofneurodegenerative diseases(用于治疗神经变性疾病的吲哚酰胺衍生物及相关化合物)”,WO2010/142801)。
BioCryst Pharmaceuticals Inc.已经报道了可口服利用的血浆激肽释放酶抑制剂BCX4161的发现(“BCX4161,An Oral Kallikrein Inhibitor:Safety andPharmacokinetic Results Of a Phase 1Study In Healthy Volunteers(BCX4161，一种口服激肽释放酶抑制剂：在健康自愿者中的1期研究的安全性和药物动力学结果)”,Journal of Allergy and Clinical Immunology,Volume 133,Issue 2,Supplement,February 2014,page AB39以及“A Simple,Sensitive and Selective FluorogenicAssay to Monitor Plasma Kallikrein Inhibitory Activity of BCX4161in ActivatedPlasma(一种用于监测BCX4161在活化血浆中的血浆激肽释放酶抑制活性的简单、灵敏和选择性荧光分析法)”,Journal of Allergy and Clinical Immunology,Volume 133,Issue2,Supplement February 2014,page AB40)。然而，人剂量相对较大，目前以每天三次400mg的剂量在构思验证研究中被测试。
关于不以胍或脒功能性为特征的血浆激肽释放酶抑制剂仅有很少的报道。一个实例是Brandl等(“N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides asinhibitors of plasma kallikrein(作为血浆激肽释放酶抑制剂的N-((6-氨基-吡啶-3-基)甲基)-杂芳基-甲酰胺)”WO2012/017020)，其描述了以氨基-吡啶官能度为特征的化合物。在大鼠模型中以30mg/kg和100mg/kg的较高剂量验证了口服效力，但是未报道药物动力学特征。因此，还不知道这样的化合物是否将为临床进展提供足够的口服利用度或效力。其他实例有Brandl等(“Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors(作为血浆激肽释放酶抑制剂的氨基吡啶衍生物)”WO2013/111107)和Flohr等(“5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors(作为血浆激肽释放酶抑制剂的5元杂芳基甲酰胺衍生物)”WO2013/111108)。然而，这些文献中没有一个报道了任何体内数据，并因此还不知道这样的化合物是否将为临床进展提供足够的口服利用度或效力。另一个实例是Allan等“Benzylamine derivatives(苄胺衍生物)”WO2014/108679。
在药物制剂的制造中，重要的是活性化合物是其可以方便地操作和处理从而得到商业可行的制造过程的形式。因此，活性化合物的化学稳定性和物理稳定性是重要的因素。活性化合物和含有其的制剂必须能够在相当长的时间段内有效储存，而不展现出活性化合物的理化特征(例如，化学组成、密度、吸湿性和溶解性)的任何明显变化。
已知制造药物成分的特定固态形式可以影响其固态性能的许多方面并且提供在溶解性、溶解速率、化学稳定性、机械性能、技术可行性、可加工性、药物动力学和生物利用度方面的优点。在“Handbook of Pharmaceutical Salts；Properties,Selection and Use(药用盐手册；性能、选择和使用)”,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(Eds.)(VerlagHelvetica Chimica Acta,Zurich)中描述了这些中的一些。还在“Practical ProcessResearch and Development(实用过程研究和开发)”,Neal G.Anderson(Academic Press,San Diego)和“Polymorphism:In the Pharmaceutical Industry(多晶型：在制药行业中)”,Rolf Hilfiker(Ed)(Wiley VCH)中描述了制造固态形式的方法。在Byrn(Byrn,S.R.,Pfeiffer,R.R.,Stowell,J.G.,“Solid-State Chemistry of Drugs(药物的固态化学性质)”,SSCI Inc.,West Lafayette,Indiana,1999)、Brittain,H.G.,“Polymorphism inPharmaceutical Solids(药物固体中的多晶型)”,Marcel Dekker,Inc.,New York,Basel,1999)或Bernstein(Bernstein,J.,“Polymorphism in Molecular Crystal”(分子晶体中的多晶型),Oxford University Press,2002)中描述了药物晶体中的多晶型。
申请人已经开发了作为血浆激肽释放酶的抑制剂的一系列新型化合物，其在WO2016/083820(PCT/GB2015/053615)中公开。这些化合物显示出对血浆激肽释放酶的良好选择性并且有潜力用于治疗糖尿病性视网膜病、黄斑水肿和遗传性血管性水肿。一种这样的化合物是N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺。制备N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的初次尝试通过以下方式进行：将在色谱期间使用的1％氨-甲醇/DCM溶剂蒸发以得到具有XRPD数据(使用方法B记录)的泡沫，其主要显示出与在本文中被称为“形式A”的固体形式(图1a)一致的非晶形含量。申请人现在已经开发了这种化合物的新型晶体形式，其在本文中被称为“形式1”、“形式2”、“形式3”和“形式4”。新型固体形式具有使其适用于开发的有利的理化性质。
申请人还开发了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的新型晶体盐形式，具体是N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的新型晶体盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、乙二磺酸盐和苯磺酸盐。新型固体形式具有使其适用于开发的有利的理化性质，尤其是，它们具有低吸湿性并且它们借助结晶的制备是简单的并且可规模化的。
发明描述
因此，根据本发明的一个方面，提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的晶体多晶型。在本申请中，这些多晶型可以被称为“形式1”、“形式2”、“形式3”和“形式4”。
本发明的晶体多晶型具有使其适用于开发的有利的理化性质。例如，N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的“形式1”的重量法蒸气吸附(GVS)数据，图5，在正常条件(例如，高达70％相对湿度)下，仅存在水含量的相对逐渐增加。这与不存在明显的吸湿性一致。相比之下，非晶形材料通常具有明显的吸湿性，或者甚至潮解性，通常使得材料成为不可用的胶。此外，在形式1的样品熔化之前不存在重量损失(参见STA数据，图3)表明形式1未被水合或溶剂化。稳定的水合物可能不适用于药物开发，因为在药物遇到人体的水性环境时它们可能引发施用的药物的无水形式的不希望的转化。晶体多晶型的另一个优点是它们更容易处理。也就是说，它们借助结晶的制备(参见实施例)是用于移除不希望的杂质的常用并且容易规模化的过程。
通过在本文中所公开的稳定性数据提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的晶体形式适用于药物开发的进一步证据。将N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的形式1的两个样品储存在25℃/60％RH和40℃/75％RH，包装于两个聚乙烯袋中并且密封在HDPE瓶中。在初始时间点，XRPD显示样品是晶体并且与形式1多晶型一致。在25℃/60％RH和40℃/75％RH的储存条件下，XRPD显示在1个月之后和在3个月之后没有变化(图46和47)。
N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的游离碱在水中的溶解性相对较低(<0.5mg/mL)，并且因此研究了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的盐。
在本发明的另一个方面中，提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐的晶体多晶型，具体是下列各项的晶体多晶型：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐；N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐；N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺磷酸盐；N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺甲磺酸盐；N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺甲苯磺酸盐；N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐；和N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺苯磺酸盐。
此外，本发明提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐的特定晶体多晶型，其在本文中被称为“形式5”、“形式6”、“形式7”和“形式18”。
此外，本发明提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐的特定晶体多晶型，其在本文中被称为“形式8”。
此外，本发明提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺磷酸盐的特定晶体多晶型，其在本文中被称为“形式9”、“形式10”和“形式11”。
此外，本发明提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺甲磺酸盐的特定晶体多晶型，其在本文中被称为“形式12”和“形式13”。
此外，本发明提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺甲苯磺酸盐的特定晶体多晶型，其在本文中被称为“形式14”。
此外，本发明提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐的特定晶体多晶型，其在本文中被称为“形式15”和“形式16”。
此外，本发明提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺苯磺酸盐的特定晶体多晶型，其在本文中被称为“形式17”。
本发明的新型晶体盐具有使其适用于开发的有利的理化性质。例如，N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐的形式8显示出优异的水溶解性，并且可以可重复地放大。例如，N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐的形式8的重量法蒸气吸附(GVS)数据，图33，在正常条件(例如，高达70％相对湿度)下，显示仅存在水含量的相对逐渐增加并且水合是可逆的。这与不存在明显的吸湿性一致。此外，如由在本文中所公开的多晶型筛选期间鉴别的单一多晶型证实的，N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的硫酸盐显示出低的多晶型倾向。
名称N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺表示在图A中描绘的结构。
至今已经分离并且表征了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的四种晶体多晶型，其在本文中被称为“形式1”、“形式2”、“形式3”和“形式4”。优选地，晶体形式是形式1。
至今已经分离并且表征了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐的四种晶体多晶型，其在本文中被称为“形式5”、“形式6”、“形式7”和“形式18”。
至今已经分离并且表征了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐的一种晶体多晶型，其在本文中被称为“形式8”。
当提及N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的盐时，如在本文中所使用的术语“硫酸盐”旨在涵盖单硫酸盐和半硫酸盐二者。在一个实施方案中，N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的形式8是单硫酸盐。在备选的实施方案中，N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的形式8是半硫酸盐。
至今已经分离并且表征了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺磷酸盐的三种晶体多晶型，其在本文中被称为“形式9”、“形式10”和“形式11”。
当提及N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的盐时，如在本文中所使用的术语“磷酸盐”旨在涵盖单磷酸盐和半磷酸盐二者。在一个实施方案中，N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的形式9、10和11各自独立地是单磷酸盐。在备选的实施方案中，N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的形式9、10和11各自独立地是半磷酸盐。
至今已经分离并且表征了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺甲磺酸盐的两种晶体多晶型，其在本文中被称为“形式12”和“形式13”。
至今已经分离并且表征了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺甲苯磺酸盐的一种晶体多晶型，其在本文中被称为“形式14”。
至今已经分离并且表征了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐的两种晶体多晶型，其在本文中被称为“形式15”和“形式16”。
当提及N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的盐时，如在本文中所使用的术语“乙二磺酸盐”旨在涵盖单乙二磺酸盐和半乙二磺酸盐二者。在一个实施方案中，N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的形式15和16各自独立地是单乙二磺酸盐。在备选的实施方案中，N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的形式15和16各自独立地是半乙二磺酸盐。优选地，N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的形式15和16各自独立地是单乙二磺酸盐。
至今已经分离并且表征了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺苯磺酸盐的一种晶体多晶型，其在本文中被称为“形式17”。
本发明涵盖本文中所述的N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺及其盐的晶体形式的溶剂化物(例如水合物)。
在本发明的一个方面中，N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的形式1不是溶剂化物或水合物。
在本发明的一个方面中，N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐的形式18是溶剂化物或水合物，优选水合物，更优选半水合物、一水合物或、二水合物，最优选二水合物。
在本发明的一个方面中，N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐的形式8是溶剂化物或水合物，优选水合物，更优选半水合物、一水合物或二水合物，最优选半水合物。
在本发明的一个方面中，N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐的形式15是溶剂化物或水合物，优选水合物，更优选半水合物、一水合物或二水合物。
在本发明的一个方面中，N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐的形式16是溶剂化物或水合物，优选水合物，更优选半水合物、一水合物或二水合物。
在本说明书中，使用Cu Kα射线测量X射线粉末衍射峰(以2θ度表示)。
本发明提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的晶体形式(形式1)，其至少展现出在大约以下各项处的以下特征X射线粉末衍射峰(Cu Kα射线，以2θ度表示)：
(1)11.2、12.5、13.2、14.5和16.3；或
(2)11.2、12.5、13.2、14.5、16.3、17.4和17.9；或
(3)11.2、12.5、13.2、14.5、16.3、17.4、17.9、21.2和22.0。
在上下文中术语“大约”意指存在±0.3(以2θ度表示)、优选±0.2(以2θ度表示)的2θ度的测量的不确定性。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的晶体形式(形式1)，其具有包含在大约4.4、11.2、12.5、13.2、14.5、16.3、17.4、17.9、21.2、22.0和22.6处的特征峰(以2θ度表示)的X射线粉末衍射图。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的晶体形式(形式1)，其具有与图2a所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。
多晶型形式的X射线粉末衍射图可以在本文中被描述为与在附图中所描绘的“基本上”相同。应该理解的是，归因于对于技术人员来说已知的各种因素，在X射线粉末衍射图中的峰的位置和相对强度可以略微偏移。例如，归因于所使用的设备、样品制备的方法、优选的包装和朝向、照射来源和数据收集的方法和长度，可能发生图的峰位置或峰的相对强度的偏移。然而，技术人员将能够将在本文中的附图中示出的X射线粉末衍射图与未知多晶型的那些进行比较以确认多晶型的同一性。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的晶体形式(形式2)，其具有与图7所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的晶体形式(形式3)，其具有与图8所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的晶体形式(形式4)，其具有与图9所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐的晶体形式(形式5)，其具有与图10所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐的晶体形式(形式6)，其具有与图11所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐的晶体形式(形式7)，其具有与图12所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐的晶体形式(形式8)，其至少展现出在大约以下各项处的以下特征X射线粉末衍射峰(Cu Kα射线，以2θ度表示)：
(1)5.1、7.5、12.0、15.2和17.9；或
(2)5.1、7.5、12.0、15.2、17.9、20.1和22.8；或
(3)5.1、7.5、12.0、15.2、17.9、20.1、22.8、24.4和25.8。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐的晶体形式(形式8)，其具有包含在大约5.1、7.5、12.0、13.2、15.2、17.9、18.2、19.3、20.1、22.3、22.8、24.4和25.8处的特征峰(以2θ度表示)的X射线粉末衍射图。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐的晶体形式(形式8)，其具有与图13或图30(上)所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺磷酸盐的晶体形式(形式9)，其至少展现出在大约以下各项处的以下特征X射线粉末衍射峰(Cu Kα射线，以2θ度表示)：
(1)4.5、13.4、16.3、17.3和18.9；或
(2)4.5、13.4、16.3、17.3、17.8、18.9和19.3；或
(3)4.5、13.4、16.3、17.3、17.8、18.9、19.3、20.5和23.0。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺磷酸盐的晶体形式(形式9)，其具有包含在大约4.5、7.2、10.1、13.4、16.3、17.3、17.8、18.9、19.3、20.5、21.2、23.0、25.4和27.2处的特征峰(以2θ度表示)的X射线粉末衍射图。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺磷酸盐的晶体形式(形式9)，其具有与图14所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺磷酸盐的晶体形式(形式10)，其具有与图15所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺磷酸盐的晶体形式(形式11)，其具有与图16所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺甲磺酸盐的晶体形式(形式12)，其至少展现出在大约以下各项处的以下特征X射线粉末衍射峰(Cu Kα射线，以2θ度表示)：
(1)5.0、10.0、14.8、16.4和23.3；或
(2)5.0、10.0、14.8、16.4、19.2、20.3和23.3；或
(3)5.0、10.0、14.8、16.4、19.2、20.3、21.5、23.3和26.2。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺甲磺酸盐的晶体形式(形式12)，其具有包含在大约5.0、10.0、13.8、14.8、16.4、19.2、20.3、21.5、23.3、24.0、26.2和27.6处的特征峰(以2θ度表示)的X射线粉末衍射图。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺甲磺酸盐的晶体形式(形式12)，其具有与图17所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺甲磺酸盐的晶体形式(形式13)，其具有与图18所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺甲苯磺酸盐的晶体形式(形式14)，其至少展现出在大约以下各项处的以下特征X射线粉末衍射峰(Cu Kα射线，以2θ度表示)：
(1)5.0、9.6、13.7、17.8和23.3；或
(2)5.0、9.6、13.7、17.8、20.1、23.3和23.6；或
(3)5.0、9.6、13.7、14.9、17.8、18.8、20.1、23.3和23.6。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺甲苯磺酸盐的晶体形式(形式14)，其具有包含在大约5.0、9.6、13.7、14.9、17.8、18.8、19.0、20.1、23.3、23.6和24.2处的特征峰(以2θ度表示)的X射线粉末衍射图。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺甲苯磺酸盐的晶体形式(形式14)，其具有与图19所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐的晶体形式(形式15)，其至少展现出在大约以下各项处的以下特征X射线粉末衍射峰(Cu Kα射线，以2θ度表示)：
(1)7.7、10.3、18.3、19.4和20.7；或
(2)7.7、10.3、15.7、18.3、19.4、20.7和25.7；或
(3)7.7、10.3、15.7、18.3、19.4、20.7、24.1、25.1和25.7。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐的晶体形式(形式15)，其具有包含在大约7.7、10.3、15.7、18.3、19.4、20.7、24.1、25.1、25.7、28.2和30.7处的特征峰(以2θ度表示)的X射线粉末衍射图。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐的晶体形式(形式15)，其具有与图20或图37(上)所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐的晶体形式(形式16)，其至少展现出在大约以下各项处的以下特征X射线粉末衍射峰(Cu Kα射线，以2θ度表示)：
(1)10.4、18.5、19.5、22.4和25.2；或
(2)10.4、18.5、19.5、20.8、22.4、24.2和25.2；或
(3)5,2、10.4、16.5、18.5、19.5、20.8、22.4、24.2和25.2。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐的晶体形式(形式16)，其具有包含在大约5.2、10.4、16.1、16.5、18.5、19.5、20.8、22.4、23.3、24.2和25.2处的特征峰(以2θ度表示)的X射线粉末衍射图。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐的晶体形式(形式16)，其具有与图21或图42(上)所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺苯磺酸盐的晶体形式(形式17)，其至少展现出在大约以下各项处的以下特征X射线粉末衍射峰(Cu Kα射线，以2θ度表示)：
(1)5.3、9.8、14.9、19.9和23.1；或
(2)5.3、9.8、14.9、19.2、19.9、23.1和24.6；或
(3)5.3、9.8、14.9、16.4、17.4、19.2、19.9、23.1和24.6。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺苯磺酸盐的晶体形式(形式17)，其具有包含在大约5.3、9.8、14.9、16.4、17.4、19.2、19.9、21.0、22.3、23.1、24.6和25.8处的特征峰(以2θ度表示)的X射线粉末衍射图。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺苯磺酸盐的晶体形式(形式17)，其具有与图22所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐的晶体形式(形式18)，其至少展现出在大约以下各项处的以下特征X射线粉末衍射峰(Cu Kα射线，以2θ度表示)：
(1)5.5、8.5、11.6、17.0和19.0；或
(2)5.5、8.5、11.6、17.0、19.0、22.8和26.1；或
(3)5.5、8.5、11.6、13.2 17.0、19.0、22.8、23.8和26.2。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐的晶体形式(形式18)，其具有包含在大约5.5、7.3、8.5、11.6、13.2 17.0、19.0、20.6、22.8、23.8和26.2处的特征峰(以2θ度表示)的X射线粉末衍射图。
本发明还提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐的晶体形式(形式18)，其具有与图24(上)所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。
技术人员熟知用于测量XRPD图的技术。尤其是，可以使用Philips X-Pert MPD衍射仪使用以下实验条件记录化合物的样品的X射线粉末衍射图：
管阳极：Cu；
发电机压力：40kV；
管电流：40mA；
波长α1：
波长α2：
样品：将2mg的被分析的样品轻轻地压在XRPD零本底单斜切二氧化硅样品支架上。
本发明提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的晶体形式(形式1)，其展现出在其DSC热图像中在151±3℃、优选151±2℃、更优选151±1℃处的吸热峰。
本发明提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的晶体形式(形式1)，其具有与图4所示的DSC热图像基本相同的DSC热图像。
本发明提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐的晶体形式(形式18)，其展现出在其DSC热图像中在149±3℃、优选149±2℃、更优选149±1℃处的吸热峰。
本发明提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐的晶体形式(形式18)，其具有与图26所示的DSC热图像基本相同的DSC热图像。
本发明提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐的晶体形式(形式8)，其展现出在其DSC热图像中在110±3℃、优选110±2℃、更优选110±1℃处的吸热峰。
本发明提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐的晶体形式(形式8)，其具有与图32所示的DSC热图像基本相同的DSC热图像。
本发明提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐的晶体形式(形式16)，其展现出在其DSC热图像中在110±3℃、优选110±2℃、更优选110±1℃处的吸热峰。
本发明提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐的晶体形式(形式16)，其具有与图44所示的DSC热图像基本相同的DSC热图像。
技术人员熟知用于测量DSC热图像的技术。特别地，可以通过以下方式记录化合物的样品的DSC热图像：
(a)将5mg的样品称重至铝DSC盘中并且用铝盖非气密地密封；
(b)将样品加载至Perkin-Elmer Jade DSC并且使样品维持在30℃，直到在使用20cm3/分钟氦吹扫时得到稳定的热流响应；
(c)以10℃/分钟的扫描速率将样品加热至200至300℃的温度并且监测在使用20cm3/分钟氦吹扫时的所得的热流响应。
本发明提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的晶体形式(形式1)，其具有如上所述的X射线粉末衍射图和如上所述的DSC热图像。
本发明提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐的晶体形式(形式18)，其具有如上所述的X射线粉末衍射图和如上所述的DSC热图像。
本发明提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐的晶体形式(形式8)，其具有如上所述的X射线粉末衍射图和如上所述的DSC热图像。
本发明提供了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐的晶体形式(形式16)，其具有如上所述的X射线粉末衍射图和如上所述的DSC热图像。
本发明的晶体形式可以以非溶剂化和溶剂化形式二者存在。术语“溶剂化物”在本文中用来描述包含本发明化合物和一定量的一种或多种药用溶剂(例如，甲醇)的分子复合物。当溶剂为水时，采用术语“水合物”。
提及的特定化合物也包括所有同位素变体。
本发明还涵盖用于制备本发明的形式1的方法，所述方法包括使所述晶体形式从N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺在溶剂或溶剂混合物中的溶液中结晶。优选地，溶剂选自乙腈和异丙醇(IPA)。更优选地，溶剂是异丙醇。在将N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺加入至溶剂或溶剂混合物(例如乙腈或异丙醇)之后，可以将合并的混合物(化合物加一种或多种溶剂)加热至大约60-85℃的温度。备选地，可以将合并的混合物加热至大约70-85℃的温度。备选地，可以将合并的混合物加热至大约80-85℃的温度。备选地，可以将合并的混合物加热至大约80、81、82、83、84或85℃的温度。备选地，可以将合并的混合物加热至大约82℃的温度。备选地，可以将合并的混合物加热回流。在加热之后，可以将合并的混合物冷却。备选地，可以将合并的混合物冷却至大约0-40℃的温度。备选地，可以将合并的混合物冷却至大约10-30℃的温度。备选地，可以将合并的混合物冷却至室温。备选地，可以将合并的混合物冷却至大约0℃。
本发明还涵盖用于制备本发明的形式18的方法，所述方法包括使所述晶体形式从N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐在溶剂或溶剂混合物中的溶液中结晶。任选地，N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐的所述溶液可以通过向N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺在溶剂或溶剂混合物中的溶液加入盐酸而形成。优选地，可以将N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺在溶剂或溶剂混合物中的溶液加热以使得在加入盐酸之前将固体溶解。优选地，溶剂是乙酸乙酯或乙腈。更优选地，溶剂是乙腈。可以通过混合物的超声处理和/或温度循环进行结晶。优选地，通过混合物的超声处理和随后的温度循环进行结晶。温度循环可以包括使混合物的温度在约30-50℃至环境温度之间、任选在约40℃至环境温度之间循环。优选地，温度循环进行约18至约24小时。
本发明还涵盖用于制备本发明的形式8的方法，所述方法包括使所述晶体形式从N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐在溶剂或溶剂混合物中的溶液中结晶。任选地，N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐的所述溶液可以通过向N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺在溶剂或溶剂混合物中的溶液加入硫酸而形成。优选地，可以将N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺在溶剂或溶剂混合物中的溶液加热以使得在加入硫酸之前将固体溶解。优选地，溶剂是乙腈或丙酮。更优选地，溶剂是乙腈。可以通过混合物的超声处理和/或温度循环进行结晶。优选地，通过混合物的超声处理和随后的温度循环进行结晶。温度循环可以包括使混合物的温度在约30-50℃至环境温度之间、任选在约40℃至环境温度之间循环。优选地，温度循环进行约18至约24小时。
本发明还涵盖用于制备本发明的形式15的方法，所述方法包括使所述晶体形式从N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐在溶剂或溶剂混合物中的悬浮液中结晶。任选地，N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐的所述悬浮液可以通过向乙二磺酸(例如乙二磺酸水合物)和N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的混合物加入溶剂或溶剂混合物而形成。优选地，溶剂是丙酮或乙酸乙酯。更优选地，溶剂是丙酮。可以通过悬浮液的超声处理和/或温度循环进行结晶。优选地，通过悬浮液的超声处理和随后的温度循环进行结晶。温度循环可以包括使悬浮液的温度在约30-50℃至环境温度之间、任选在约40℃至环境温度之间循环。优选地，温度循环进行约18至约24小时。
本发明还涵盖用于制备本发明的形式16的方法，所述方法包括使所述晶体形式从N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐在溶剂或溶剂混合物中的溶液中结晶。任选地，N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐的所述溶液可以通过向乙二磺酸(例如乙二磺酸水合物)和N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的混合物加入溶剂或溶剂混合物而形成。任选地，将乙二磺酸以及N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的混合物加热，直到将固体溶解。优选地，溶剂是四氢呋喃或乙腈。更优选地，溶剂是乙腈。可以通过混合物的超声处理和/或温度循环进行结晶。优选地，通过混合物的超声处理和随后的温度循环进行结晶。温度循环可以包括使悬浮液的温度在约30-50℃至环境温度之间、任选在约40℃至环境温度之间循环。优选地，温度循环进行约18至约24小时。
本发明的方法还可以包括加入本发明的晶体形式的籽晶。
在一个方面中，本发明提供了当通过根据本发明的方法制造时的本发明的晶体形式。
如之前提及的，本发明的晶体形式具有多种治疗应用，尤其是在由血浆激肽释放酶介导的疾病或病况的治疗中。
因此，本发明提供了如上文限定的N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺及其盐的晶体形式，其用于治疗。在优选的实施方案中，晶体形式是形式1。在另一个优选的实施方案中，晶体形式是形式8。
本发明还提供了如上文限定的N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺及其盐的晶体形式在制造用于治疗由血浆激肽释放酶介导的疾病或病况的药物中的用途。在优选的实施方案中，晶体形式是形式1。在另一个优选的实施方案中，晶体形式是形式8。
本发明还提供了如上文限定的N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺及其盐的晶体形式，其用于在治疗由血浆激肽释放酶介导的疾病或病况的方法中使用。在优选的实施方案中，晶体形式是形式1。在另一个优选的实施方案中，晶体形式是形式8。
本发明还提供了治疗由血浆激肽释放酶介导的疾病或病况的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的哺乳动物施用治疗有效量的如上文限定的N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺及其盐的晶体形式。在优选的实施方案中，晶体形式是形式1。在另一个优选的实施方案中，晶体形式是形式8。
在一个方面中，由血浆激肽释放酶介导的疾病或病况选自受损视敏度(impairedvisual acuity)、糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)、与糖尿病性视网膜病相关的视网膜血管通透性(retinal vascular permeability)、糖尿病性黄斑水肿(diabeticmacular edema)、遗传性血管性水肿(hereditary angioedema)、糖尿病(diabetes)、胰腺炎(pancreatitis)、脑出血(cerebral haemorrhage)、肾病(nephropathy)、心肌病(cardiomyopathy)、神经病(neuropathy)、炎性肠病(inflammatory bowel disease)、关节炎(arthritis)、炎症(inflammation)、感染性休克(septic shock)、低血压(hypotension)、癌症(cancer)、成人呼吸窘迫综合征(adult respiratory distresssyndrome)、弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation)、心肺旁路手术期间凝血(blood coagulation during cardiopulmonary bypass surgery)和外科手术后出血(bleeding from post operative surgery)。在优选的实施方案中，由血浆激肽释放酶介导的疾病或病况是糖尿病性黄斑水肿。在另一个优选的实施方案中，由血浆激肽释放酶介导的疾病或病况是遗传性血管性水肿。
在另一个方面中，其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病况是视网膜静脉阻塞。
备选地，由血浆激肽释放酶介导的疾病或病况可以选自与糖尿病性视网膜病相关的视网膜血管通透性、糖尿病性黄斑水肿和遗传性血管性水肿。备选地，由血浆激肽释放酶介导的疾病或病况可以是与糖尿病性视网膜病相关的视网膜血管通透性或糖尿病性黄斑水肿。N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺及其盐的晶体形式可以以适用于注射至患者的眼部区域内的形式、尤其是以适用于玻璃体内注射的形式施用。
在本发明的上下文中，本文中提及的"治疗"包括对治愈性、减轻(palliative)和预防性治疗的提及，除非相反地存在具体指示。术语“治疗”、“治疗的”和“治疗地”应当以相同的方式解释。
本发明的晶体形式可以单独施用或者与一种或多种其他药物组合施用。通常，其将作为与一种或多种药用赋形剂联合的制剂施用。术语“赋形剂”在本文中用来描述不同于本发明的化合物的任何成分，其可以对所述制剂赋予功能性(即，药物释放速率控制)和/或非功能性(即，加工助剂或稀释剂)。赋形剂的选择很大程度上取决于诸如具体给药方式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响、以及剂型的性质等因素。
在另一个方面中，本发明的化合物可以与视网膜激光治疗组合施用。激光疗法与VEGF抑制剂的玻璃体内注射的组合用于治疗糖尿病黄斑水肿是已知的(Elman M,AielloL,Beck R等“Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferredlaser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema(评价用于糖尿病性黄斑水肿的雷珠单抗加瞬时或延迟激光或者曲安西龙加瞬时激光的随机化试验)”.Ophthalmology.2010年4月27日)。
适用于递送本发明的晶体形式的药物组合物和用于制备其的方法对于本领域技术人员是明显的。这样的组合物和用于制备其的方法可以例如在雷明顿药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)第19版(Mack Publishing Company,1995)中找到。
对于人类患者的施用，本发明的晶体形式的总日剂量典型地在0.1mg至10,000mg范围，或1mg至5000mg，或10mg至1000mg，这当然取决于给药方式。如果通过玻璃体内注射施用，则设想每只眼睛在0.0001mg(0.1μg)至0.2mg(200μg)之间的较低剂量，或者每只眼睛在0.0005mg(0.5μg)至0.05mg(50μg)之间。
总日剂量可以以单个或分开的剂量施用，并且在医师指示下可以落在本文所给的典型范围之外。这些剂量基于体重约60kg至70kg的平均水平的人类受试者。医师将能够容易地确定体重不在此范围内的受试者，如婴儿和老人的剂量。
因此，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含如上文限定的N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的晶体固体形式和药用载体、稀释剂或赋形剂。在优选的实施方案中，晶体固体形式是形式1。在另一个优选的实施方案中，晶体形式是形式8。应该理解的是，提及如上文限定的N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的晶体固体形式包括在上文中已经描述的其游离碱和盐二者。
药物组合物可以：以例如滴眼剂、乳膏、溶液剂、混悬剂、七氟烷烃(HFA)气雾剂和干粉制剂的形式局部施用(例如施用至眼睛、施用至皮肤或施用至肺和/或气道)；或例如以片剂、胶囊、糖浆、粉剂或颗粒的形式通过口服施用而全身施用；或以溶液剂或混悬剂的形式通过肠胃外施用来施用；或通过皮下施用来施用；或以栓剂的形式通过直肠施用来施用；或经皮施用。在另一个实施方案中，药物组合物是混悬剂、片剂、胶囊、粉剂、颗粒或栓剂的形式。
在本发明的实施方案中，口服施用活性成分。口服施用可以涉及吞咽，以使所述化合物进入肠胃道，和/或通过含服、经舌或舌下施用，通过这样化合物直接从口腔进入血流。
适于口服施用的制剂包括固体栓剂、固体微粒、半固体和液体(包括多相或分散系统)如片剂；容纳多个或纳米颗粒、液体、乳液或粉末的软或硬胶囊；锭剂(包括液体填充的)；咀嚼片；凝胶；快速分散剂型；膜剂(film)；胚珠剂(ovules)；喷雾剂；和颊贴片/粘膜粘附贴片。
适于口服施用的制剂也可以设计为以立即释放方式或以速率保持方式递送晶体形式，其中释放曲线可以延迟、脉冲、受控、持续，或以优化所述晶体形式的疗效的方式延迟和持续或更改。以速率保持方式递送化合物的方式在本领域是已知的并且包括可以与所述化合物一起配制以控制其释放的缓释聚合物。
液体(包括多相及分散系统)制剂包括乳剂、混悬剂、溶液剂、糖浆和酏剂。这样的制剂可以呈现为软或硬胶囊中的填料。液体制剂也可以通过例如从药囊中的固体进行重建而制备。
本发明的晶体形式也可以以快速溶解、快速崩解剂型施用，如在Liang和Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents(治疗专利中的专家意见),2001,11(6),981-986中描述的那些。
片剂的配制在Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(药物剂型：片剂),Vol.1,H.Lieberman和L.Lachman(Marcel Dekker,New York,1980)中讨论。
现在将通过以下非限制性实施例来说明本发明。在实施例中，提供以下附图：
图1a：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的形式A的X射线粉末衍射图(WO2016/083820(PCT/GB2015/053615)的实施例41)。
图1b：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的形式A的X射线粉末衍射图(实施例1)。
图2a：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的形式1的X射线粉末衍射图(实施例2)。
图2b：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的形式1的X射线粉末衍射图(实施例3)。
图2c：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的形式1的X射线粉末衍射图(实施例4)。
图3：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的形式1的STA(实施例2)。
图4：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的形式1的DSC热图像(实施例2)。
图5：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的形式1的重量法蒸气吸附等温线(吸附与脱附)(实施例2)。
图6：在形式1与90:10IPA:水的浆液之后的N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的X射线粉末衍射图(上)。下面的X射线粉末衍射图是形式1的X射线粉末衍射图以作为参考(实施例2)。
图7：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的形式2的X射线粉末衍射图(实施例5)。
图8：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的形式3的X射线粉末衍射图(实施例6)。
图9：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的形式4的X射线粉末衍射图(实施例7)。
图10：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐的形式5的X射线粉末衍射图(实施例8)。
图11：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐的形式6的X射线粉末衍射图(实施例9)。
图12：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐的形式7的X射线粉末衍射图(实施例10)。
图13：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐的形式8的X射线粉末衍射图(实施例11)。
图14：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺磷酸盐的形式9的X射线粉末衍射图(实施例12)。
图15：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺磷酸盐的形式10的X射线粉末衍射图(实施例13)。
图16：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺磷酸盐的形式11的X射线粉末衍射图(实施例14)。
图17：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺甲磺酸盐的形式12的X射线粉末衍射图(实施例15)。
图18：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺甲磺酸盐的形式13的X射线粉末衍射图(实施例16)。
图19：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺甲苯磺酸盐的形式14的X射线粉末衍射图(实施例17)。
图20：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐的形式15的X射线粉末衍射图(实施例18)。
图21：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐的形式16的X射线粉末衍射图(实施例19)。
图22：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺苯磺酸盐的形式17的X射线粉末衍射图(实施例20)。
图23：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐的NMR谱(实施例21)。
图24：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐的形式18(实施例21)(上)与形式5(实施例8)(下)叠加的X射线粉末衍射图。
图25：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐的形式18的STA(实施例21)。
图26：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐的形式18的DSC热图像(实施例21)。
图27：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐的形式18的重量法蒸气吸附等温线(吸附与脱附)(实施例21)。
图28：在形式18与90:10IPA:水的浆液之后的N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐的X射线粉末衍射图(上)。下面的X射线粉末衍射图属于形式18作为参考。(实施例21)。
图29：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐的NMR谱(实施例22)。
图30：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐的放大的形式8(实施例22)(上)与形式8的筛选样品(实施例11)(下)叠加的X射线粉末衍射图。
图31：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐的形式8的STA(实施例22)。
图32：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐的形式8的DSC热图像(实施例22)。
图33：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐的形式8的重量法蒸气吸附等温线(吸附与脱附)(实施例22)。
图34：在形式8与90:10IPA:水的浆液之后的N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐的X射线粉末衍射图(上)。下面的X射线粉末衍射图是形式8的X射线粉末衍射图以作为参考(实施例22)。
图35：在实施例23中的N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐的形式8的X射线粉末衍射图。
图36：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐的NMR谱(实施例24)。
图37：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐的放大的形式15(实施例24)(上)与形式15的筛选样品(实施例18)(下)叠加的X射线粉末衍射图。
图38：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐的形式15的STA(实施例24)。
图39：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐的形式15的DSC热图像(实施例24)。
图40：在形式15与90:10IPA:水的浆液之后的N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐的X射线粉末衍射图(上)。下面的X射线粉末衍射图是形式15的X射线粉末衍射图以作为参考(实施例24)。
图41：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐的NMR谱(实施例25)。
图42：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐的放大的形式16(实施例25)(上)与形式16的筛选样品(实施例19)(下)叠加的X射线粉末衍射图。
图43：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐的形式16的STA(实施例25)。
图44：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐的形式16的DSC热图像(实施例25)。
图45：N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐的形式16的重量法蒸气吸附等温线(吸附与脱附)(实施例25)。
图46：在25℃/60％RH稳定性研究期间，在第0天(上)、1个月(中)和3个月(下)时的N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的形式1的X射线粉末衍射图。
图47：在40℃/75％RH稳定性研究期间，在第0天(上)、1个月(中)和3个月(下)时的N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的形式1的X射线粉末衍射图。
一般实验细节
在以下实施例中，使用以下缩写和定义：
除非另外说明，所有反应都在氮气氛下进行。
在Bruker(400MHz)或JEOL(400MHz)谱仪上关于氘溶剂并且在室温记录1H NMR谱。
使用LCMS(其使用Chromolith Speedrod RP-18e柱，50x 4.6mm进行，利用在13min内的10％至90％0.1％HCO2H/MeCN至0.1％HCO2H/H2O的线性梯度，流速1.5mL/min)或使用Agilent，X-Select，酸性，5-95％MeCN/水(4min)获得分子离子。使用与ThermofinniganSurveyor LC系统结合的具有电喷离子化的Thermofinnigan Surveyor MSQ质谱仪收集数据。
备选地，使用LCMS得到分子离子，所述LCMS使用Agilent Poroshell120EC-C18(2.7μm、3.0x50mm)柱，使用在水中的0.1％v/v甲酸[洗脱剂A]；MeCN[洗脱剂B]；流动速率0.8mL/min和1.5min的样品间平衡时间、以下所示的梯度进行。质量检测使用API 2000质谱仪(电喷雾)进行。
梯度：
时间(min) 洗脱剂A(％) 洗脱剂B(％)
0.00 95 5
0.20 95 5
2.00 5 95
3.00 5 95
3.25 95 5
3.50 95 5
在产物通过快速色谱法纯化的情况下，“二氧化硅(silica)”是指用于色谱法的硅胶，0.035至0.070mm(220至440目)(例如Merck硅胶60)，并且施加的氮气压力直至10p.s.i加速柱洗脱。反相制备型HPLC纯化使用Waters 2525二元梯度泵送系统以典型地20mL/min流速，利用Waters 2996光电二极管阵列检测器进行。
所有溶剂和商购试剂以原样使用。
使用自动化软件如作为来自MDL Information Systems的ISIS Draw软件包的部分提供的Autonom软件或作为MarvinSketch的组件或作为IDBS E-WorkBook的组件提供的Chemaxon软件生成化学名称。
除非另外指定，X射线粉末衍射图在Philips X-Pert MPD衍射仪上收集并且使用以下实验条件分析(方法A)：
管阳极：Cu
发电机压力：40kV
管电流：40mA
波长α1：
波长α2：
开始角度[2θ]：4
结束角度[2θ]：40
连续扫描
将大约2mg的被分析的样品轻轻地压在XRPD零本底单斜切二氧化硅样品支架上。然后将样品加载至衍射仪中用于分析。
在指定的情况下，X射线粉末衍射图使用以下方法(方法B)收集：
使用以Bragg-Brentano配置的Bruker AXS D2PHASER(D2-205355)、设备#2353进行X射线粉末衍射研究。使用在30kV、10mA下的Cu阳极，样品台标准旋转(5/min)，以及借助Kβ-滤波器(0.59％Ni)的光束阻挡和单色化。所使用的狭缝是固定发散狭缝1.0mm(＝0.61°)，一级轴向Soller狭缝2.5°和二级轴向Soller狭缝2.5°。检测器是具有接收狭缝5°检测器开口的线性检测器LYNXEYE。标准样品支架(在(51O)硅晶片中的0.1mm空腔)具有对本底信号最小的贡献。测量条件：扫描范围5-45°2θ，样品旋转5rpm，0.5s/步长，0.010°/步长，3.0mm检测器狭缝；并且所有测量条件记录在仪器控制文件中。用于数据收集的软件是Diffrac.Commander v4.0。使用Diffrac.Eva V4.1评价软件进行数据分析。没有将本底校正或平滑化应用于图中。
DSC数据使用以下方法收集：将大约5mg的每种样品称重至铝DSC盘中并且用铝盖非气密地密封。然后将样品加载至Perkin-Elmer Jade DSC中并且保持在30℃。一旦得到稳定的热流响应，即以10℃/min的扫描速率将样品加热至在200至300℃之间的温度并且监测所得的热流响应。使用20cm3/min氦吹扫。在分析之前，使用铟标准品确认仪器的温度和热流。
重量法蒸气吸附(GVS)数据使用以下方法收集：将大约10mg的样品放入丝网蒸气吸附天平盘中并且加载至“IgaSorp”蒸气吸附天平(Hiden Analytical Instruments)中。然后通过维持0％湿度环境将样品干燥，直到没有记录到进一步重量变化。随后，以10％RH增量使样品经历从0到90％RH的增长曲线(ramping profile)，在每一步维持样品直到达到平衡(99％步骤完成)。在达到平衡时，在装置内的％RH增长到下一步骤并且重复平衡过程。在吸附循环完成之后，使用相同过程将样品干燥。然后监测在吸附/解吸循环期间的重量变化，以允许确定样品的吸湿性质。
同步热分析(STA)数据使用以下方法收集：将大约5mg的样品准确地称重至陶瓷坩埚中并且在环境温度下将它放入Perkin-Elmer STA600TGA/DTA分析仪的腔室中。然后以10℃/min的速率将样品加热，通常从25℃加热至300℃，在此期间监测重量的变化以及DTA信号。所使用的吹扫气体是流速为20cm3/min的氮。
合成实施例
实施例1
A.1-(4-羟甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮
将4-(氯甲基)苄基醇(5.0g，31.93mmol)溶解在丙酮(150mL)中。加入2-羟基吡啶(3.64g，38.3mmol)和碳酸钾(13.24g，95.78mmol)并将反应混合物在50℃搅拌3小时，之后将溶剂在真空中除去并将剩余物置于氯仿(100mL)中。将该溶液用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将剩余物通过快速色谱法(二氧化硅)纯化，洗脱剂3％MeOH/97％CHCl3，得到白色固体，其被鉴定为1-(4-羟甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮(5.30g，24.62mmol，77％收率)。
[M+Na]+＝238
B.1-(4-氯甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮
将1-(4-羟甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮(8.45g，39.3mmol)、干燥DCM(80mL)和三乙胺(7.66ml，55.0mmol)在冰浴中冷却。加入甲磺酰氯(3.95ml，51.0mmol)并在冰浴中搅拌15min。将冰浴除去并在室温继续搅拌过夜。将反应混合物在DCM(100mL)和饱和NH4Cl水溶液(100mL)之间分配。将水层进一步用DCM(2x50mL)萃取并将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到1-(4-氯甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮(8.65g，36.6mmol，93％收率)，为淡黄色固体。
[MH]+＝234.1
C.3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
将碳酸钾(519mg，3.76mmol)加入至3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(320mg，1.88mmol；CAS no.318496-66-1(根据WO 2012/009009中所述的方法合成))和1-(4-(氯甲基)苄基)吡啶-2(1H)-酮(527mg，2.26mmol)在DMF(5mL)中的溶液并在60℃加热过夜。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并用盐水(2x100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中还原。将粗产物通过快速色谱法(40g柱，0-100％EtOAc，在异己烷中)纯化，得到两种区域异构体。收集离开柱的第二种异构体，得到3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(378mg，1.01mmol，53.7％收率)，为无色胶状物。
[MH]+＝368.2
D.3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸
向在THF(5mL)和MeOH(5mL)中的3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(3.77g，10.26mmol)加入2M NaOH溶液(15.39ml，30.8mmol)并在室温搅拌过夜。加入1M HCl(50mL)并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中还原，得到3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(1.22g，3.45mmol，33.6％收率)，为白色粉末。
[MH]+＝354.2
E.3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-腈
向大的微波瓶，将氰化铜(I)(1.304g，14.56mmol)加入至2-溴-3-氟-4-甲氧基吡啶(1g，4.85mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将反应瓶密封并加热至100℃达16小时。将反应混合物用水(20mL)和EtOAc(20mL)稀释。对稠的悬浮液进行超声处理并需要额外的水(40mL)和EtOAc(2x 50mL)，利用超声处理破碎沉淀的固体。将合并的层通过硅藻土塞过滤并将有机层分离，用盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂在减压下除去，得到浅绿色固体，其被鉴定为所需的化合物3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈(100mg，0.578mmol，12％收率)。
F.(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
将3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-甲腈(100mg，0.578mmol)溶解在无水甲醇(10mL，247mmol)中并加入六水合氯化镍(14mg，0.058mmol)，之后加入二碳酸二叔丁酯(255mg，1.157mmol)。将所得的浅绿色溶液在冰盐浴中冷却至-5℃然后逐份加入硼氢化钠(153mg，4.05mmol)，将反应温度保持在～0℃。将深褐色溶液在0℃搅拌并缓慢地允许温热至室温然后在室温搅拌3小时。将反应混合物在40℃蒸发至干燥，得到黑色剩余物，将所述剩余物用DCM(10mL)稀释并用碳酸氢钠(10mL)洗涤。因此形成乳剂，将有机物经由相分离柱分离并浓缩。将粗制液体通过色谱法纯化，用EtOAc/异己烷洗脱，得到标题化合物(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯，为清澈黄色油状物(108mg，62％收率)。
[MH]+＝257
G.C-(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲胺盐酸盐
将(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(108mg，0.358mmol)置于异丙醇(1mL)中，然后在室温加入HCl(6N，在异丙醇中)(1mL，0.578mmol)，并且在40℃搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后与乙醚一起研磨，超声处理，然后倾析，得到奶油色固体(75mg，55％收率)，其被鉴定为是C-(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲胺盐酸盐。
[MH]+＝157
H.N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶- 1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺(形式A)
在冷却至0℃的同时将3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(825mg，2.34mmol)和C-(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲胺盐酸盐(450mg，2.34mmol)溶解在DCM中。在搅拌的同时加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(627.0mg，3.27mmol)、HOBt(378.8mg，2.80mmol)和三乙胺(1.63mL，1182mmol)，并且使混合物温热至室温并且继续搅拌20小时。加入氯仿(50mL)，将混合物用饱和NaHCO3(aq)洗涤并且在真空中还原。将粗制物料通过用甲醇/DCM洗脱的色谱进行纯化。将所得固体溶解在热MeCN中，使其冷却并且沉淀，并且通过过滤除去所得固体。将滤液在真空中还原，然后从MeCN/水中冷冻干燥以得到作为白色固体的标题化合物(720mg，62％收率)。
[MH]+＝492.0
NMR(CD3OD)δ:3.41(3H,s),4.03(3H,s),4.65(2H,s),4.72(2H,d,J＝2.3Hz),5.24(2H,s),5.37(2H,s),6.44(1H,td,J＝1.4,6.8Hz),6.62(1H,d,J＝9.0Hz),7.18-7.22(1H,m),7.31-7.38(4H,m),7.56-7.60(1H,m),7.75(1H,dd,J＝1.9,7.1Hz),8.18(1H,s),8.27(1H,d,J＝5.6Hz)ppm。
N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺(形式A)的XRPD衍射图在图1b中示出。发现形式A主要是非晶形的。
实施例2-N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧 代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺(形式1)
在冷却至0℃的同时将3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(825mg，2.34mmol)和C-(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲胺盐酸盐(450mg，2.34mmol)溶解在DCM中。在搅拌的同时加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(627.0mg，3.27mmol)、HOBt(378.8mg，2.80mmol)和三乙胺(1.63mL，1182mmol)，并且使混合物温热至室温并且继续搅拌20小时。加入氯仿(50mL)，将混合物用饱和NaHCO3(aq)洗涤并且在真空中还原。将粗制物料通过用甲醇/DCM洗脱的色谱进行纯化。将溶剂在真空中除去并且将所得固体与二乙醚一起研磨。通过过滤收集所得固体以得到标题化合物。
N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺(形式1)的XRPD衍射图在图2a中示出。
峰位置表：
同步热分析(STA)
形式1的STA数据在图3中示出。
差示扫描量热法(DSC)
形式1的DSC数据在图4中示出。
重量法蒸气吸附(GVS)
形式1的GVS数据在下表中列出并且在图5中示出。
浆液研究
将形式1(20mg)悬浮于90/10IPA/水(200μL或300μL)中并且在环境温度下振荡72小时。由于体积小，将上清液蒸发而不是过滤，并且通过XRPD检验所得固体(图6)。所得XRPD(图6)与图2a的XRPD不同，表明游离碱很可能具有形成一种或多种水合物的倾向。
视觉水溶解性
将形式1(10mg)称重至玻璃瓶中并且以100μL每份加入多达3mL的水，之后以1mL每份加入。在短暂的平衡阶段之后，视觉评估溶解性。
形式1并未提供其在20mL水中溶解的任何指示(<<0.5mg/mL)。
实施例3-N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧 代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺(形式1)
在冷却至0℃的同时将3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(825mg，2.34mmol)和C-(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲胺盐酸盐(450mg，2.34mmol)溶解在DCM中。在搅拌的同时加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(627.0mg，3.27mmol)、HOBt(378.8mg，2.80mmol)和三乙胺(1.63mL，1182mmol)，并且使混合物温热至室温并且继续搅拌20小时。加入氯仿(50mL)，将混合物用饱和NaHCO3(aq)洗涤并且在真空中还原。将粗制物料通过用甲醇/DCM洗脱的色谱进行纯化。将所得固体溶解在热MeCN中，使其冷却并且沉淀，并且通过过滤收集所得固体，以得到作为白色固体的标题化合物(130mg，11％收率)。
N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺(形式1)的XRPD衍射图(使用方法B记录)在图2b中示出。分离的固体的XRPD衍射图(图2b)确认，它们具有与形式1(实施例2)(图2a)相同的多晶型形式。
峰位置表：
实施例4-N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧 代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺(形式1)
将3-(甲氧基甲基)-1-(4-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(61g，0.173mol)溶解在DMF(400mL)中并且逐份加入1,1’-羰二咪唑(27.99g，0.173mol)。一旦加入完成，即在2小时内将反应加热至50℃。将C-(3-氟-4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲胺(26.95g，0.173mol)逐份加入至反应混合物中。将反应加热至50℃过夜。将反应冷却至室温并且逐滴加入至水和饱和NaHCO3(aq)的3:1混合物(4000mL)中。将所得悬浮液搅拌30min，之后通过过滤分离固体。将固体用水洗涤(2x500mL)，之后在真空烘箱中干燥，得到119g的粗产物。将粗产物与两个其他单独批次(分别以0.173mol和0.0874mol的酸起始材料开始)合并并且在IPA(1400mL)中一起浆化，并且加热回流。加入另外部分的IPA，直到全部材料在回流下溶解(总计加入2000mL IPA)。将溶液保持回流30min，之后将其冷却至室温。将混合物用冰/水浴进一步冷却30min，之后通过过滤收集产物。将固体用IPA洗涤并且干燥，得到167.2g的标题产物(78.5％收率)。
[MH]+＝491.9
NMR(CD3OD)谱与实施例1的NMR谱相符合。
分离的固体的XRPD衍射图(使用方法B记录)(图2c)确认，它们具有与形式1(实施例2和实施例3)(图2a和2b)相同的多晶型形式。
稳定性数据
将形式1的样品包装于两个聚乙烯袋中并且密封在HDPE瓶中，并且在25℃/60％RH的条件下储存。在1个月和3个月之后通过XRPD(使用方法B)重新分析样品。数据在图46中示出。当将样品在25℃/60％RH下储存1个月或3个月时，没有观察到XRPD衍射图的变化。
如在下表中描述的，对在25℃/60％RH下储存的形式1的样品进行进一步试验：
将形式1的第二样品包装于两个聚乙烯袋中并且密封在HDPE瓶中，并且在40℃/75％RH的加速稳定性条件下储存。在1个月和3个月之后通过XRPD(使用方法B)重新分析样品。数据在图47中示出。当将样品在40℃/75％RH下储存1个月或3个月时，没有观察到XRPD衍射图的变化。
如在下表中描述的，对在40℃/75％RH下储存的形式1的样品进行进一步试验：
实施例5-N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧 代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺(形式2)
将在90/10IPA/水(100μL)中的N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺(19.5mg)加热以将固体溶解，如果需要，进行过滤。通过将温热溶液投入至液氮浴中将所得溶液冷却。然后将样品转移至冰箱中。将所得固体分离以得到N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺(形式2)。
N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺(形式2)的XRPD衍射图在图7中示出。
峰位置表：
编号 位置[°2θ] 相对强度[％]
1 4.15 44.3
2 4.7421 100
3 9.463 55.02
4 10.8936 56.48
5 11.4363 21.16
6 14.2897 27.16
7 15.28 27.17
8 15.7912 20.99
9 18.6355 15.82
10 19.8599 41.02
11 21.389 20.04
12 21.9376 60.77
13 22.9962 20.48
14 23.6679 39
15 25.0948 29.42
16 26.465 33.13
17 29.2936 14.19
实施例6-N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧 代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺(形式3)
通过2天的温度循环使N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺(30mg)在50/50甲醇/水(100μL)中的悬浮液成熟。将所得固体分离以得到N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺(形式3)。
N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺(形式3)的XRPD衍射图在图8中示出。
峰位置表：
实施例7-N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧 代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺(形式4)
将N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺(20mg)在50/50甲醇/水(100μL)中的悬浮液加热。并非全部固体都溶解，并且因此将混合物过滤。使滤液在氮下蒸发以得到N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺(形式4)。
N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺(形式4)的XRPD衍射图在图9中示出。
实施例8至实施例20-盐筛选数据
进行N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的盐筛选，并且记录产物的XRPD衍射图。
如果抗衡离子是固体(对甲苯磺酸、乙二磺酸和苯磺酸)，则将N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺(～15mg)与～1.1当量的抗衡离子称重至瓶中作为物理固体混合物。加入150μL的适当溶剂。
如果抗衡离子是液体(5M盐酸、6M硫酸、85％正磷酸、甲磺酸)，则将相当于～1.1当量的适当体积加入至在所选择的溶剂(150μL)中的N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺(～15mg)(主要是悬浮液)中。
手动将混合物充分振荡。之后将所有浆液或溶液在环境温度至40℃之间进行温度循环～18-24小时。
如果存在足够的固体，将上清液倾析，并且如果可能，将通过蒸发将固体干燥。如果观察到溶液，则使溶剂在氮下蒸发然后干燥。任何固体均通过XRPD检验。
实施例8-N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧 代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(形式5)
当溶剂是EtOAc或MeCN时，使用上述盐筛选方法得到。酸是5M盐酸。
形式5的XRPD衍射图在图10中示出。
实施例9-N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧 代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(形式6)
当溶剂是丙酮时，使用上述盐筛选方法得到。酸是5M盐酸。
形式6的XRPD衍射图在图11中示出。
实施例10-N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧 代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(形式7)
当溶剂是THF时，使用上述盐筛选方法得到。酸是5M盐酸。
形式7的XRPD衍射图在图12中示出。
实施例11-N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧 代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的硫酸盐(形式8)
当溶剂是丙酮或MeCN时，使用上述盐筛选方法得到。酸是6M硫酸。
形式8的XRPD衍射图在图13中示出。
实施例12-N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧 代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的磷酸盐(形式9)
当溶剂是丙酮时，使用上述盐筛选方法得到。酸是85％正磷酸。
形式9的XRPD衍射图在图14中示出。
峰位置表：
编号 位置[°2θ] 相对强度[％]
1 4.4532 29.03
2 6.8089 6.4
3 7.2372 15.96
4 9.5928 22.07
5 10.0927 22.55
6 13.4475 31.38
7 14.4842 31.22
8 16.2685 77.62
9 17.2526 75.29
10 17.767 44.33
11 18.9329 76.89
12 19.2954 47.63
13 19.7409 29.56
14 20.4598 100
15 21.1934 38.24
16 22.9919 68.51
17 23.6995 54.45
18 25.4212 55.32
19 27.1889 44.13
实施例13-N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧 代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的磷酸盐(形式10)
当溶剂是EtOAc时，使用上述盐筛选方法得到。酸是85％正磷酸。
形式10的XRPD衍射图在图15中示出。
实施例14-N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧 代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的磷酸盐(形式11)
当溶剂是THF时，使用上述盐筛选方法得到。酸是85％正磷酸。
形式11的XRPD衍射图在图16中示出。
实施例15-N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧 代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺甲磺酸盐(形式12)
当溶剂是THF时，使用上述盐筛选方法得到。酸是甲磺酸。
形式12的XRPD衍射图在图17中示出。
峰位置表：
编号 位置[°2θ] 相对强度[％]
1 4.9941 51.33
2 6.7123 7.1
3 10.0046 14.02
4 13.7899 14.91
5 14.7949 30.6
6 15.464 5.41
7 16.426 10.73
8 19.1813 31.02
9 20.3174 56.5
10 21.4928 32.46
11 23.2555 100
12 23.9691 26.22
13 25.0137 12.94
14 26.1511 33.19
15 27.6423 14.16
16 28.8844 14.26
17 29.6868 4.92
18 30.6702 9.54
19 32.9271 4.06
实施例16-N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧 代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺甲磺酸盐(形式13)
当溶剂是丙酮时，使用上述盐筛选方法得到。酸是甲磺酸。
形式13的XRPD衍射图在图18中示出。
实施例17-N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧 代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺甲苯磺酸盐(形式14)
当溶剂是丙酮、EtOAc、THF或MeCN时，使用上述盐筛选方法得到。酸是对甲苯磺酸。
形式14的XRPD衍射图在图19中示出。
峰位置表：
实施例18-N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧 代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的乙二磺酸盐(形式15)
当溶剂是丙酮或EtOAc时，使用上述盐筛选方法得到。酸是乙二磺酸。
形式15的XRPD衍射图在图20中示出。
实施例19-N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧 代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的乙二磺酸盐(形式16)
当溶剂是THF或MeCN时，使用上述盐筛选方法得到。酸是乙二磺酸。
形式16的XRPD衍射图在图21中示出。
实施例20-N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧 代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺苯磺酸盐(形式17)
当溶剂是丙酮、EtOAc、THF或MeCN时，使用上述盐筛选方法得到。酸是苯磺酸。
形式17的XRPD衍射图在图22中示出。
峰位置表：
编号 位置[°2θ] 相对强度[％]
1 5.3346 100
2 9.7624 59.63
3 10.6521 9.96
4 12.7094 6.69
5 14.2147 7.84
6 14.9024 31.52
7 15.5992 5.61
8 16.3806 26.39
9 17.4003 20.58
10 19.2425 50.9
11 19.9071 58.63
12 20.9547 19.07
13 21.7211 13.78
14 22.261 24.2
15 23.1455 44.91
16 23.5866 19.8
17 24.5696 86.07
18 25.101 10.78
19 25.8617 22.03
20 26.6751 5.56
21 28.6473 10.33
22 29.1826 10.1
23 30.105 12.42
24 31.4456 4.01
25 38.5373 4.52
实施例21至实施例25-放大实验
实施例21-N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧 代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺盐酸盐(形式18)
将N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺(200mg)在MeCN(2mL)中加热从而将固体溶解。将初次筛选样品(形式5)的一些晶体加入至温热溶液中，之后加入5M盐酸(90μL)并且充分混合。分离油状固体并且将混合物超声处理～1min，并且将产物用刮刀刮出。将所得悬浮液在40℃至环境温度之间进行温度循环过夜(18-24小时)。收集产物并且加入MeCN(1mL)以移动，之后将产物过滤、用MeCN(2x1mL)洗涤并且在真空烘箱中在50℃干燥～24小时至恒定重量。(收率122mg)
在d6-DMSO中的分离的产物的NMR谱在图23中示出。
分离的产物(上)与形式5(实施例8)(下)叠加的XRPD衍射图在图24中示出。XRPD衍射图显示，分离的产物(形式18)是与形式5不同的多晶型形式。
形式18的峰位置表：
编号 位置[°2θ] 相对强度[％]
1 5.5212 100
2 7.2946 31.59
3 8.5234 46.13
4 11.6264 77.11
5 13.2243 35.95
6 14.6627 13.33
7 15.9994 10.62
8 17.0327 53.91
9 18.9939 47.87
10 20.6054 24.18
11 21.7408 18.27
12 22.8017 71.36
13 23.7665 40.19
14 26.1807 46.6
15 28.1871 19.34
16 29.3436 16.04
17 30.6655 11.07
同步热分析(STA)
形式18的STA数据在图25中示出。
差示扫描量热法(DSC)
形式18的DSC数据在图26中示出。
重量法蒸气吸附(GVS)
形式18的GVS数据在下表中列出并且在图27中示出。
浆液研究
将形式18(20mg)悬浮于90/10IPA/水(200μL或300μL)中并且在环境温度下振荡72小时。由于体积小，将上清液蒸发而不是过滤，并且通过XRPD检验所得固体(图28)。所得的XRPD(图28)显示，在与90/10IPA/水的浆液之后的所得形式与形式18不同。
视觉水溶解性
将形式18(10mg)称重至玻璃瓶中并且以100μL每份加入多达3mL的水，之后以1mL每份加入。在短暂的平衡阶段之后，视觉评估溶解性。
形式18表现出最初在0.1mL的水中溶解，但是之后重新沉淀。即使在多达20mL时，固体也不再次溶解。
实施例22-N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧 代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的硫酸盐(形式8)
将N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺(200mg)在乙腈(2mL)中加热从而将固体溶解。将6M硫酸(75μL)加入至温热溶液中，充分混合并且在混合之后立即超声处理。观察到具有少量油的略微混浊的溶液，但是没有晶体沉淀。在环境温度下加入初次筛选样品的一些晶体，并且迅速收集固体用于进一步超声处理。将所得悬浮液在40℃至环境温度之间进行温度循环过夜(18-24小时)。将产物过滤、用MeCN(2x 1mL)洗涤并且在真空烘箱中在50℃干燥～24小时至恒定重量。(收率133mg)。
在d6-DMSO中的分离的产物的NMR谱在图29中示出。
分离的产物(上)与形式8的筛选样品(实施例11)(下)叠加的XRPD衍射图在图30中示出。XRPD衍射图显示，分离的产物的多晶型形式与形式8的筛选样品(实施例11)的多晶型形式相同。
形式8的峰位置表：
编号 位置[°2θ] 相对强度[％]
1 5.095 31.62
2 7.4926 14.43
3 11.3026 10.33
4 12.0297 35.43
5 12.6152 14.36
6 13.2265 22.14
7 14.7487 13.8
8 15.1698 33.09
9 16.6928 11.02
10 17.8991 21.59
11 18.2272 22.27
12 19.2643 26.73
13 19.8687 38.21
14 20.1287 100
15 22.2453 32.59
16 22.7734 30.97
17 24.391 86.73
18 25.7855 29.06
19 27.3382 16.22
20 28.9485 9.94
21 30.1898 18.8
22 32.6891 11.46
23 33.9683 4.92
同步热分析(STA)
形式8的STA数据在图31中示出。
差示扫描量热法(DSC)
形式8的DSC数据在图32中示出。
重量法蒸气吸附(GVS)
形式8的GVS数据在下表中列出并且在图33中示出。
％-RH ％重量(干基)
0.034 0.039462
9.9777 0.440403
20.0179 0.616343
30.0076 0.777058
39.9993 0.638336
49.9891 0.873486
59.9817 1.213525
70.0229 2.0577
80.0122 3.989659
90.0029 14.16036
85.0092 6.295491
75.017 3.436462
64.9744 1.643225
54.9837 0.949614
44.9949 0.563899
35.0037 0.245853
25.011 0.394726
15.0203 0.228936
4.9806 0.078372
0.0335 0.000552
浆液研究
将形式8(20mg)悬浮于90/10IPA/水(200μL或300μL)中并且在环境温度下振荡72小时。由于体积小，将上清液蒸发而不是过滤，并且通过XRPD检验所得固体(图34)。在90/10IPA/水中的浆液之后，不存在X射线图的变化。
视觉水溶解性
将形式8(10mg)称重至玻璃瓶中并且以100μL每份加入多达3mL的水，之后以1mL每份加入。在短暂的平衡阶段之后，视觉评估溶解性。
形式8在0.1mL的水中完全溶解(～>>100mg/mL)。
实施例23-N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧 代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐(形式8)
将N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺(2.00g，4.07mmol)在MeCN(25mL)中搅拌。将混合物加热至65℃并且保持在该温度，直到全部起始材料都已经溶解。向温热的溶液中加入6M硫酸水溶液(0.75mL，4.5mmol)。将混合物剧烈搅拌并且形成白色固体。将混合物冷却至室温并且通过过滤将固体分离，用小份MeCN洗涤。将固体在45℃干燥24小时，得到标题化合物(2.6g)。
[MH]+＝491.5
NMR(CD3OD)δ:3.40(3H,s),4.26(3H,s),4.67(2H,s),4.82(2H,d,J＝1.6Hz),5.23(2H,s),5.35(2H,s),6.42-6.48(1H,m),6.61(1H,d,J＝9.2Hz),7.30和7.34(每个2H,每个d,J＝8.2Hz),7.54-7.62(1H,m),7.72-7.80(2H,m),8.18(1H,d,J＝1.5Hz),8.54(1H,d,J＝6.9Hz)ppm。
分离的产物的XRPD衍射图(使用方法B记录)在图35中示出。XRPD衍射图显示，分离的产物的多晶型形式与在实施例22中的形式8的放大样品的多晶型形式相同。
实施例24-N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧 代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐(形式15)
将乙二磺酸水合物(85mg)和N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺(200mg)称重至玻璃瓶中并且将丙酮(2mL)加入至物理固体混合物中。将所得悬浮液加热，但是并未观察到溶解。在超声处理之后，将混合物用刮刀研磨以移出在瓶底部的略微油状的固体形式。将所得悬浮液在40℃至环境温度之间进行温度循环过夜(18-24小时)。将产物过滤、用丙酮(2x1mL)洗涤并且在真空烘箱中在50℃干燥～24小时至恒定重量。(收率158mg)。
在d6-DMSO中的分离的产物的NMR谱在图36中示出。
分离的产物(上)与形式15的筛选样品(实施例18)(下)叠加的XRPD衍射图在图37中示出。XRPD衍射图表明，如通过峰强度揭示的，分离的产物与初次筛选样品(形式15，实施例18)晶体性不同，但是图与在初次筛选(实施例18)中得到的图一致。
形式15的峰位置表：
编号 位置[°2θ] 相对强度[％]
1 5.1425 9.55
2 7.711 30.18
3 9.8944 8.48
4 10.2988 37.76
5 12.0881 11.57
6 13.4235 25.73
7 14.4371 27.45
8 15.6664 26.3
9 18.3462 100
10 19.4459 84.42
11 20.6911 65.05
12 21.9894 18.54
13 23.2278 23.94
14 24.1041 62.77
15 25.0706 64.44
16 25.6886 68.88
17 26.2107 27.72
18 28.2107 41.92
19 30.7149 38.27
20 32.0375 20.74
21 37.3892 11.25
22 32.9803 16.23
23 34.1795 26.32
同步热分析(STA)
形式15的STA数据在图38中示出。
差示扫描量热法(DSC)
形式15的DSC数据在图39中示出。
浆液研究
通过将形式15(20mg)和去离子水(200μL)混合72小时来制备水浆液的尝试使得样品完全溶解。
将形式15(20mg)悬浮于90/10IPA/水(200μL或300μL)中并且在环境温度下振荡72小时。由于体积小，将上清液蒸发而不是过滤，并且通过XRPD检验所得固体(图40)。在90/10IPA/水中的浆液之后，不存在X射线图的差异。
视觉水溶解性
将形式15(10mg)称重至玻璃瓶中并且以100μL每份加入多达3mL的水，之后以1mL每份加入。在短暂的平衡阶段之后，视觉评估溶解性。
形式15在0.1mL的水中完全溶解(～>>100mg/mL)，并且之后使用甚至更少的水在0.05mL中重复发生(>200mg/mL)。
实施例25-N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧 代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺乙二磺酸盐(形式16)
将乙二磺酸水合物(85mg)和N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺(200mg)称重至玻璃瓶中并且将乙腈(2mL)加入至物理固体混合物中。将所得悬浮液加热并且除了单个酸凝聚物之外大部分固体溶解。晶体在较高温度沉淀，之后得到完全澄清的溶液。将略微油状的产物超声处理并且用刮刀研磨，并且将剩余的油固化并且分散。将所得悬浮液在40℃至环境温度之间进行温度循环过夜(18-24小时)。将产物过滤、用乙腈(2x1mL)洗涤并且在真空烘箱中在50℃干燥～24小时至恒定重量。(收率162mg)。
在d6-DMSO中的分离的产物的NMR谱在图41中示出。
分离的产物(上)与形式16的筛选样品(实施例19)(下)叠加的XRPD衍射图在图42中示出。XRPD衍射图表明，如通过峰强度揭示的，分离的产物与初次筛选样品(形式16，实施例19)晶体性不同，但是图与在初次筛选(实施例19)中得到的图一致。
形式16的峰位置表：
同步热分析(STA)
形式16的STA数据在图43中示出。
差示扫描量热法(DSC)
形式16的DSC数据在图44中示出。
重量法蒸气吸附(GVS)
形式16的GVS数据在下表中列出并且在图45中示出。
视觉水溶解性
将形式16(10mg)称重至玻璃瓶中并且以100μL每份加入多达3mL的水，之后以1mL每份加入。在短暂的平衡阶段之后，视觉评估溶解性。
形式16在0.1mL的水中完全溶解(～>>100mg/mL)，并且之后使用甚至更少的水在0.05mL中重复发生(>200mg/mL)。
实施例26-生物学方法
N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺抑制血浆激肽释放酶的能力可以使用以下生物学测定确定：
对于血浆激肽释放酶的IC50的确定
血浆激肽释放酶体外抑制活性使用标准公开的方法确定(参见例如Johansen等,Int.J.Tiss.Reac.1986,8,185；Shori等,Biochem.Pharmacol.,1992,43,1209；Stürzebecher等,Biol.Chem.Hoppe-Seyler,1992,373,1025)。人血浆激肽释放酶(Protogen)在25℃与荧光底物H-DPro-Phe-Arg-AFC和各种浓度的试验化合物温育。残留的酶活性(初始反应速率)通过测量在410nm的光学吸光度的变化确定并且确定试验化合物的IC50值。
当在该测定中进行测试时，N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺显示出3.3nM的IC50(人PKal)。
还使用以下生物测定筛选了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺针对相关酶KLK1的抑制活性：
对于KLK1的IC50的确定
体外KLK1抑制活性使用标准公开的方法确定(参见例如Johansen等,Int.J.Tiss.Reac.1986,8,185；Shori等,Biochem.Pharmacol.,1992,43,1209；Stürzebecher等,Biol.Chem.Hoppe-Seyler,1992,373,1025)。人KLK1(Callbiochem)在25℃与荧光底物H-DVal-Leu-Arg-AFC和各种浓度的试验化合物温育。残留的酶活性(初始反应速率)通过测量在410nm的光学吸光度的变化确定并且确定试验化合物的IC50值。
当在该测定中进行测试时，N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺显示出>40000nM的IC50(人KLK1)。
还使用以下生物测定筛选了N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺针对相关酶FXIa的抑制活性：
确定对FXIa的％抑制
体外FXIa抑制活性使用标准公开的方法确定(参见例如Johansen等,Int.J.Tiss.Reac.1986,8,185；Shori等,Biochem.Pharmacol.,1992,43,1209；Stürzebecher等,Biol.Chem.Hoppe-Seyler,1992,373,1025)。将人FXIa(Enzyme ResearchLaboratories)在25℃与荧光底物Z-Gly-Pro-Arg-AFC和40μM的测试化合物一起温育。残留酶活性(初始反应速率)通过测量在410nm的光学吸光度的变化来确定。
当在该测定中进行测试时，N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺显示出％抑制@40μM(人FXIa)为0％。
实施例27-药物动力学
在雄性Sprague-Dawley大鼠中的单个口服剂量后，进行N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的药物动力学研究以评估药物动力学。给予两只大鼠5mL/kg的标称2mg/mL(10mg/kg)在赋形剂中的测试化合物的组合物的单次口服剂量。在用药后，收集24小时内的血液样品。取样时间为5、15和30分钟，然后是1、2、4、6、8和12小时。在收集后，将血液样品离心并通过LCMS分析血浆级分中的测试化合物浓度。
从本研究获得的针对N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的口服暴露数据在以下示出：

Claims (35)

1.一种N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的固体形式，所述固体形式至少展现出以下在大约11.2、12.5、13.2、14.5和16.3处的特征X射线粉末衍射峰(Cu Kα射线，以2θ度表示)。
2.根据权利要求1所述的固体形式，所述固体形式具有与图2a所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。
3.根据权利要求1或2所述的固体形式，所述固体形式展现出在其DSC热图像中在151±3℃处的吸热峰。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的固体形式，所述固体形式具有与图4所示的DSC热图像基本相同的DSC热图像。
5.一种N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺的固体形式，所述固体形式展现出在其DSC热图像中在151±3℃处的吸热峰。
6.根据权利要求5所述的固体形式，所述固体形式具有与图4所示的DSC热图像基本相同的DSC热图像。
7.一种N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐的固体形式，所述固体形式至少展现出以下在大约5.1、7.5、12.0、15.2和17.9处的特征X射线粉末衍射峰(Cu Kα射线，以2θ度表示)。
8.根据权利要求7所述的固体形式，所述固体形式具有与图13所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。
9.根据权利要求7或权利要求8所述的固体形式，所述固体形式展现出在其DSC热图像中在110±3℃处的吸热峰。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的固体形式，所述固体形式具有与图32所示的DSC热图像基本相同的DSC热图像。
11.一种N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐的固体形式，所述固体形式展现出在其DSC热图像中在110±3℃处的吸热峰。
12.根据权利要求11所述的固体形式，所述固体形式具有与图32所示的DSC热图像基本相同的DSC热图像。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含与药用佐剂、稀释剂或载体联合的根据权利要求1至12中任一项所述的固体形式。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的固体形式，其用于治疗。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的固体形式，其用于治疗由血浆激肽释放酶介导的疾病或病况。
16.根据权利要求15所述的固体形式，其中所述由血浆激肽释放酶介导的疾病或病况选自受损视敏度、糖尿病性视网膜病、与糖尿病性视网膜病相关的视网膜血管通透性、糖尿病性黄斑水肿、遗传性血管性水肿、糖尿病、胰腺炎、脑出血、肾病、心肌病、神经病、炎性肠病、关节炎、炎症、感染性休克、低血压、癌症、成人呼吸窘迫综合征、弥漫性血管内凝血、心肺旁路手术期间凝血和外科手术后出血。
17.根据权利要求15所述的固体形式，其中所述由血浆激肽释放酶介导的疾病或病况选自与糖尿病性视网膜病相关的视网膜血管通透性、糖尿病性黄斑水肿和遗传性血管性水肿。
18.根据权利要求17所述的固体形式，其中所述由血浆激肽释放酶介导的疾病或病况选自与糖尿病性视网膜病相关的视网膜血管通透性和糖尿病性黄斑水肿。
19.根据权利要求17所述的固体形式，其中所述由血浆激肽释放酶介导的疾病或病况是遗传性血管性水肿。
20.根据权利要求17所述的固体形式，其中所述由血浆激肽释放酶介导的疾病或病况是糖尿病性黄斑水肿。
21.根据权利要求15所述的固体形式，其中所述由血浆激肽释放酶介导的疾病或病况是视网膜静脉阻塞。
22.根据权利要求18或权利要求20所述的固体形式，其中所述固体形式以适用于注射至患者的眼部区域内的形式，尤其是以适用于玻璃体内注射的形式施用。
23.一种用于制备根据权利要求1至6中任一项所述的固体形式的方法，所述方法包括使所述固体形式从N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺和溶剂或溶剂混合物的混合物中结晶。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述溶剂是乙腈。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述溶剂是异丙醇。
26.根据权利要求24或25所述的方法，其中将所述混合物加热至大约60-85℃的温度。
27.根据权利要求26所述的方法，其中在加热之后，将所述混合物冷却至大约0-40℃的温度。
28.一种用于制备根据权利要求7至12中任一项所述的固体形式的方法，所述方法包括使所述固体形式从N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺和溶剂或溶剂混合物的混合物中结晶。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺硫酸盐通过向在溶剂或溶剂混合物中的N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺加入硫酸而形成。
30.根据权利要求29所述的方法，其中在加入所述硫酸之前加热所述N-[(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡唑-4-甲酰胺在溶剂或溶剂混合物中的混合物。
31.根据权利要求28至30中任一项所述的方法，其中所述溶剂或溶剂混合物包含乙腈和/或丙酮。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述溶剂是乙腈。
33.根据权利要求28至32中任一项所述的方法，其中通过所述混合物的超声处理和/或温度循环进行所述结晶。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述温度循环包括使所述混合物的温度在约30-50℃至环境温度之间循环。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述温度循环进行约18至约24小时。
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