EA016076B1 - Замещенные n-фенилметил-5-оксопролин-2-амиды в качестве антагонистов р2х7-рецептора и способы их применения - Google Patents

Замещенные n-фенилметил-5-оксопролин-2-амиды в качестве антагонистов р2х7-рецептора и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
EA016076B1
EA016076B1 EA200970085A EA200970085A EA016076B1 EA 016076 B1 EA016076 B1 EA 016076B1 EA 200970085 A EA200970085 A EA 200970085A EA 200970085 A EA200970085 A EA 200970085A EA 016076 B1 EA016076 B1 EA 016076B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
oxoprolinamide
chloro
ethyl
phenyl
Prior art date
Application number
EA200970085A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970085A1 (ru
Inventor
Лора Дж. Чеймберз
Роберт Глив
Штефан Зенгер
Дэрил Саймон Уолтер
Original Assignee
Глэксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0613473A external-priority patent/GB0613473D0/en
Priority claimed from GB0622825A external-priority patent/GB0622825D0/en
Priority claimed from GB0705263A external-priority patent/GB0705263D0/en
Priority claimed from GB0711439A external-priority patent/GB0711439D0/en
Application filed by Глэксо Груп Лимитед filed Critical Глэксо Груп Лимитед
Publication of EA200970085A1 publication Critical patent/EA200970085A1/ru
Publication of EA016076B1 publication Critical patent/EA016076B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым оксопролинамидным производным формулы (I), которые модулируют функцию Р2Х7-рецептора и способны вызывать антагонизм в отношении воздействий АТФ на Р2Х7-рецептор, и применению таких соединений или содержащих их фармацевтических композиций при лечении нарушений, опосредуемых Р2Х7-рецептором, например боли, воспаления и нейродегенерации.

Description

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим амидным производным, которые модулируют функцию Р2Х7-рецептора и способны вызывать антагонизм в отношении воздействий АТФ на Р2Х7-рецептор (антагонисты Р2Х7-рецептора); к способам их получения; к содержащим их фармацевтическим композициям и к применению таких соединений в терапии.
Р2Х7-рецептор представляет собой открываемый лигандом ионный канал, который экспрессируется в клетках гематопоэтической линии дифференцировки, например макрофагах, микроглиальных клетках, мастоцитах и лимфоцитах (Т и В) (см., например, Со11о е! а1., №игорйаттасо1оду, 36, 1277-1283 (1997)) и активируется внеклеточными нуклеотидами, в частности аденозинтрифосфатом (АТФ). Активация Р2Х7-рецепторов вовлечена в образование гигантской клетки, дегрануляцию, цитолитическую гибель клетки, потерю ί.Ό62Ε регуляцию клеточной пролиферации и высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 1 бета (1Ь-1 β) (например, Ретгату е! а1., 1. 1ттипо1., 176, 38773883 (2006)) и альфа-фактор некроза опухоли (ΤΝΡα) (например, Н1бе е! а1., 1оитпа1 о! №игосйет1к1ту, 75, 965-972 (2000)). Р2Х7-Рецепторы также локализуются в антигенпрезентирующих клетках, кератиноцитах, относящихся к околоушной железе клетках, гепатоцитах, эритроцитах, эритролейкозных клетках, моноцитах, фибробластах, клетках костного мозга, нейронах и почечных мезангиальных клетках. Кроме того, Р2Х7-рецептор экспрессируется пресинаптическими окончаниями в центральной и периферической нервных системах и показано, что он опосредует высвобождение глутамата из глиальных клеток (Лпбеткоп С. е! а1., Όιυ§. Осу. Век., 50, 92 (2000)).
Локализация Р2Х7-рецетора в ключевых клетках иммунной системы, связанная с его способностью высвобождать в значительной степени воспалительные медиаторы из этих клеток, наводит на мысль о потенциальной роли антагонистов Р2Х7-рецептора при лечении большого ряда заболеваний, включая боль и нейродегенеративные нарушения. В последних преклинических исследованиях ш у1уо подразумевается непосредственное участие Р2Х7-рецептора как в воспалительной боли, так и в невропатической боли (ОеИ'ЛЩопю е! а1., №игокс1. Ье!!., 327, 87-90 (2002); Сйекке1 Ι.Ρ. е! а1., Раш, 114, 386-396 (2005); Нопоге е! а1., 1. Рйаттасо1. Ехр. Тйет., 319, 1376-1385 (2006)), тогда как имеется доказательство ш уйто, что Р2Х7-рецепторы опосредуют индуцируемую микроглиальной клеткой гибель кортикальных нейронов (Зкарет 8.Ό. е! а1., Сйа. 54, 234-242 (2006)). В дополнение, положительная регуляция Р2Х7-рецептора обнаружена вблизи β-амилоидных бляшек на трансгенной мышиной модели болезни Альцгеймера (РатуаШепаш Ь. е! а1., 1. Бю1. Сйет., 278(15), 13309-13317 (2003)).
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют функцию Р2Х7-рецептора и способны вызывать антагонизм в отношении воздействий АТФ на Р2Х7-рецептор (антагонисты Р2Х7рецептора). В первом аспекте предложены соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль
где В1 представляет собой С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкилметил- или пиридинилметил-, любой из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена; или незамещенный фенил, или бензил;
В2 и В3 независимо представляют собой водород, галоген, С1-6алкил, арилметил-, С2-6алкенил, С2-6алкинил или С3-6циклоалкилметил-; и любой из указанных выше С1-6алкила, арилметила-, С2-6алкенила, С2-6алкинила или С3-6циклоалкилметила- необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена;
В4, В5 и В6 независимо представляют собой водород, фтор или метил;
В7, В8, В9, В10 и В11 независимо представляют собой водород, галоген, циано, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил или фенил, и любой из указанных выше С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила или фенила необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена; или В10 и В11 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо, которое необязательно замещено 1, 2 или 3 атомами галогена;
при условии, что, когда В7 и В11, оба, выбраны из водорода или фтора, по меньшей мере один из В8, В9 и В10 представляет собой атом галогена, или В8, В9 и В10 выбирают из группы, состоящей из водорода и СР3, и один, но не более чем один из В8, В9 и В10, представляет собой СР3.
В одном варианте осуществления предложены соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль
- 1 016076
где К1 представляет собой С^алкил, С2.балкенил, С2.балкинил, С3.бциклоалкил или Сз.бциклоалкилметил, любой из которых может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена; или незамещенный фенил, или бензил;
К2 и К3 независимо представляют собой водород, галоген, С1.балкил, арилметил, С2.балкенил, С2.балкинил или С3.бциклоалкилметил; и любой из указанных выше С1.балкила, арилметила, С2.балкенила, С2.балкинила или С3.бциклоалкилметила может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена;
К4, К5 и Кб независимо представляют собой водород или фтор; и
К7, К8, К9, К10 и К11 независимо представляют собой водород, галоген, циано, С1.балкил, С2.балкенил, С2.балкинил, С3.бциклоалкил или фенил; и любой из указанных выше С1.балкила, С2.балкенила, С2.балкинила, С3.бциклоалкила или фенила может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами гало.
гена;
при условии, что, когда К7 и К11 независимо представляют собой водород или фтор, по меньшей мере один из К8, К9 и К10 представляет собой атом галогена.
В одном варианте осуществления предложены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
(I) где К1 представляет собой С1.балкил, С2.балкенил, С2.балкинил, С3.бциклоалкил, С3.бциклоалкилметил· или пиридинилметил., любой из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена; или незаме. щенный фенил, или бензил;
К2 и К3 независимо представляют собой водород, галоген, С1.балкил, арилметил., С2.балкенил, С2.балкинил или С3.бциклоалкилметил.; и любой из указанных выше С1.балкила, арилметила., С2.балкенила, С2.балкинила или С3.бциклоалкилметила. необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами гало.
гена;
К4, К5 и Кб независимо представляют собой водород, фтор или метил;
К7, К8, К9, К10 и К11 независимо представляют собой водород, галоген, циано, С1.балкил, С2.балкенил, С2.балкинил, С3.бциклоалкил или фенил, и любой из указанных выше С1.балкила, С2.балкенила, С2.балкинила, С3.бциклоалкила или фенила необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена; или К10 и К11 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо, которое не. обязательно замещено 1, 2 или 3 атомами галогена;
при условии, что, когда К7 и К11, оба, выбраны из водорода или фтора, по меньшей мере один из К8, К9 и К10 представляет собой атом галогена или не более чем один из К8, К9 и К10 представляет собой группу СЕ3.
Как используется в данном описании, термин алкил (когда он используется в качестве группы или части группы) относится к линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей определен. ное число атомов углерода. Например, С1.балкил представляет собой линейную или разветвленную угле. водородную цепь, содержащую по меньшей мере 1.б атомов углерода. Примеры алкила включают, но, не ограничиваясь ими, метил (Ме), этил (Е1), н.пропил, изопропил, н.гексил или изогексил.
Как используется в данном описании, термин алкенил относится к линейной или разветвленной углеводородной цепи, содержащей определенное число атомов углерода, где по меньшей мере одна связь углерод.углерод является двойной связью. Примеры алкенила включают, но, не ограничиваясь ими, этенил, пропенил, н.бутенил, изобутенил, н.пентенил и изопентенил.
Как используется в данном описании, термин алкинил относится к линейной и разветвленной углеводородной цепи, содержащей определенное число атомов углерода, где по меньшей мере одна связь углерод.углерод является тройной связью. Примеры алкинила включают, но, не ограничиваясь ими, эти. нил, пропинил, бутинил, изопентинил, н.пентинил, изогексинил и н.гексинил.
Термин циклоалкил, если не указано иное, представляет собой замкнутое 3-б-членное неароматическое кольцо, например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Термин арил, как используется в данном описании, относится к Сб.10моноциклическому или би. циклическому углеводородному кольцу, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Примеры таких групп включают фенил и нафтил.
. 2 .
Термин галоген, как используется в данном описании, относится, если не указано иное, к группе, выбранной из фтора, хлора, брома или йода.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения Я1 представляет собой С1_6алкил, С2_балкенил, С2_6алкинил, С3_6циклоалкил или пиридинилметил-, любой из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена; или незамещенный фенил, или бензил. В одном варианте осуществления Я1 представляет собой незамещенный С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, пиридинилметил-, фенил или бензил. В другом варианте осуществления Я1 представляет собой незамещенный С1-4алкил, С3-5циклоалкил, пиридинилметил-, фенил или бензил. Еще в другом варианте осуществления Я1 представляет собой метил или этил.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения Я2 и Я3 независимо представляют собой водород, галоген, С1-6алкил, бензил, С2-6алкенил, С2-6алкинил или С3-6циклоалкилметил; и любой из указанных выше С1-6алкила, бензила, С2-6алкенила, С2-6алкинила или С3-6циклоалкилметила- может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена.
В одном варианте осуществления Я2 и Я3 независимо представляют собой водород или галоген, незамещенный С1-6алкил, бензил, С2-6алкенил, С2-6алкинил или С3-6циклоалкилметил-.
В другом варианте осуществления Я2 и Я3 независимо представляют собой водород, фтор или метил. В дальнейшем варианте осуществления Я2 и Я3, оба, представляют собой водород.
В одном варианте осуществления данного изобретения Я4 и Я5 независимо представляют собой водород или метил. В другом варианте осуществления Я6 представляет собой водород или метил. В дополнительном варианте осуществления Я4, Я5 и Я6 все представляют собой водород.
В другом варианте осуществления данного изобретения Я7, Я8, Я9, Я10 и Я11 независимо представляют собой водород, галоген, циано, трифторметил или незамещенный С1-6алкил; или Я10 и Я11 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют незамещенное бензольное кольцо. В дополнительном варианте осуществления Я7, Я8, Я9, Я10 и Я11 независимо представляют собой водород, галоген, циано, метил или трифторметил; или Я10 и Я11 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют незамещенное бензольное кольцо. Еще в одном другом варианте осуществления Я7, Я8, Я9, Я10 и Я11 независимо представляют собой водород, хлор, фтор, бром, метил или трифторметил.
В одном варианте осуществления данное изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где Я1 представляет собой незамещенный С1-4алкил, С2-4алкенил, С3-5циклоалкил, пиридинилметил-, фенил или бензил;
Я2 и Я3, оба, представляют собой водород;
Я4, Я5 и Я6 независимо представляют собой водород или метил; и
Я7, Я8, Я9, Я10 и Я11 независимо представляют собой водород, хлор, фтор, бром, метил или трифторметил;
при условии, что, когда Я7 и Я11, оба, выбраны из водорода или фтора, по меньшей мере один из Я8, Я9 и Я10 представляет собой атом галогена, или Я8, Я9 и Я10 выбирают из группы, состоящей из водорода и СЕ3, и один, но не более чем один из Я8, Я9 и Я10 представляет собой СЕ3.
Конкретные соединения согласно данному изобретению включают соединения примеров 1-136, как показано ниже, или их фармацевтически приемлемые соли.
Антагонисты Р2Х7 могут быть полезны для предупреждения, лечения или облегчения различных болевых состояний (например, невропатическая боль, хроническая воспалительная боль или висцеральная боль), воспаления и нейродегенерации, в частности болезни Альцгеймера. Антагонисты Р2Х7 также могут представлять собой полезные терапевтические средства при лечении ревматоидного артрита и воспалительного кишечного заболевания.
Соединения настоящего изобретения, которые модулируют функцию Р2Х7-рецептора и способны вызывать антагонизм в отношении воздействий АТФ на Р2Х7-рецептор (антагонисты Р2Х7-рецептора), могут быть конкурентными антагонистами, обратными агонистами, отрицательными аллостерическими модуляторами или непрямыми модуляторами функции рецептора.
Определенные соединения формулы (I) в некоторых случаях могут образовывать их аддитивные соли кислот. Следует понимать, что для применения в медицине соединения формулы (I) могут быть использованы в виде солей, для которых соли должны быть фармацевтически приемлемыми. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, описанные Вегде, В1дй1еу и Моикйоике, 1. Рйагш. 8сг, 66, 1-19 (1977). Основные соединения формулы (I) могут образовывать соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, этансульфоновую кислоту, фумаровую кислоту, глюконовую кислоту, глутаминовую кислоту, бромистоводородную кислоту, хлористо-водородную кислоту, изетионовую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, слизевую кислоту, азотную кислоту, памоевую кислоту, лантотеновую кислоту, фосфорную кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и т.п.
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли, образованные с малеиновой кисло той, фумаровой кислотой, бензойной кислотой, аскорбиновой кислотой, памоевой кислотой, янтарной
- 3 016076 кислотой, хлористо-водородной кислотой, серной кислотой, бисметиленсалициловой кислотой, метансульфоновой кислотой, этандисульфоновой кислотой, пропионовой кислотой, винной кислотой, салициловой кислотой, лимонной кислотой, глюконовой кислотой, аспарагиновой кислотой, стеариновой кислотой, пальмитиновой кислотой, итаконовой кислотой, гликолевой кислотой, п-аминобензойной кислотой, глутаминовой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, циклогексилсульфаминовой кислотой, фосфорной кислотой и азотной кислотой.
Соединения формулы (I) могут быть получены в кристаллической или некристаллической форме и, если в кристаллической, могут быть необязательно сольватированы, например, в виде гидрата. Данное изобретение включает в свой объем стехиометрические сольваты (например, гидраты), а также соединения, содержащие различные количества растворителя (например, воды).
Соединения формулы (I) способны существовать в стереоизомерных формах (например, диастереомеры и энантиомеры), и данное изобретение распространяется на каждую из таких стереоизомерных форм и их смеси, включая рацематы. Различные стереоизомерные формы могут быть отделены одна от другой обычными способами или любой данный изомер может быть получен путем стереоспецифического или асимметрического синтеза. В примерах, где стереохимический состав конечного продукта определяют хиральной ВЭЖХ (более конкретно, способами (А), (В), (С) или (Ό), как показано в примерах), соответствующее стереоспецифическое название и структуру приписывают конечному продукту, где энантиомерный избыток указанного выше продукта составляет более 70%. Предназначение абсолютной стереохимии основывается на известной хиральности исходного вещества. В примерах, где состав конечного продукта не характеризуется хиральной ВЭЖХ, стереохимия конечного продукта не указывается. Однако полагают, что хиральность основного компонента полученной смеси должна отражать хиральность исходного вещества и энантиомерный избыток зависит от используемого способа синтеза и, вероятно, должен быть подобен способу, определяемому для аналогичного примера (где такой пример существует). Таким образом, полагают, что соединения, представленные в одной хиральной форме, могут быть получены в альтернативной хиральной форме, используя соответствующее исходное вещество.
Альтернативно, если используют рацемические исходные вещества, нужно полагать, что должен быть получен рацемический продукт и отдельные энантиомеры могут быть выделены обычными способами. Данное изобретение также включает любые таутомерные формы и их смеси.
В объем данного изобретения также включены меченные изотопами соединения, которые идентичны соединениям, подпадающим под формулу (I) и последующие, но при том обстоятельстве, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличную (отличное) от атомной массы или массового числа, наиболее часто встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые можно вводить в соединения согласно данному изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, йода и хлора, такие как 3Н, 11С, 14С, 18Р, 1231 и 1251.
Соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемые соли указанных выше соединений, которые содержат вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Меченные изотопами соединения настоящего изобретения, например, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 14С, пригодны для анализов в отношении распределения в ткани лекарственного средства и/или субстрата. Меченные тритием, т.е. 3Н, и углеродом-14, т.е. 14С, изотопы особенно предпочтительны вследствие легкости их получения и детектируемости. Изотопы 11С и 18Р особенно пригодны в РЕТ (позитронная эмиссионная томография), и изотопы 1251 особенно пригодны в БРЕСТ (гамма-томография, однофотонная эмиссионная компьютерная томография). РЕТ и БРЕСТ пригодны для получения изображения головного мозга. Далее, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т. е. 2Н, может давать определенные терапевтические преимущества, проистекающие от большей метаболической стабильности, например увеличенный период полураспада ίη νίνο или сниженные требования в отношении дозировки, и, следовательно, может быть предпочтительно в некоторых случаях. Меченные изотопами соединения формулы (I) и последующих согласно данному изобретению, как правило, можно получить путем осуществления методик синтеза, раскрытых на схемах и/или в примерах ниже, путем замены немеченного изотопом реагента легко доступным, меченным изотопом, реагентом.
Кроме того, соединения формулы (I) можно вводить в виде пролекарств. Как используется в данном описании, пролекарство соединения формулы (I) представляет собой функциональное производное соединения, которое после его введения пациенту, в конце концов, высвобождает соединение формулы (I) ίη νίνο. Введение соединения формулы (I) в виде пролекарства дает возможность специалисту в данной области выполнять одно или более из следующего: (а) модифицировать начало действия соединения ίη νίνο; (Ь) модифицировать продолжительность действия соединения ίη νίνο; (с) модифицировать транспортировку или распределение соединения ίη νίνο; (б) модифицировать растворимость соединения ίη νίνο и (е) преодолевать или компенсировать побочный эффект или другое затруднение, встречающиеся при применении соединения. Типичные функциональные производные, используемые для получения пролекарств, включают модификации соединения, которые являются химически или ферментативно расщепляемыми ίη νίνο. Такие модификации хорошо известны специалисту в данной области.
- 4 016076
Получение соединений.
(О
Соединения формулы (I), где переменные являются такими, как описано выше, и их соли и сольваты можно получить путем методики, раскрытой ниже, составляющей дальнейший аспект данного изобретения.
Способ получения соединения формулы (I) согласно данному изобретению включает:
(a) сочетание карбоновой кислоты формулы (2) (или ее активированного производного) с амином формулы (3) (см. схему 1), где К1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9, В10 и В11 являются такими, как описано выше. Соединения (2) и (3) необязательно защищены;
(b) взаимодействие дикарбонильного соединения формулы (4), изоцианида формулы (5) и амина формулы (6) в подходящем растворителе, таком как метанол, и при подходящей температуре, такой как 100°С (см. схему 2), где В1, В2, В3, В4, В5, В7, В8, В9, В10 и В11 являются такими, как описано выше, и В6 представляет собой водород или метил. Соединения (4), (5) и (6) необязательно защищены. Способы такого типа описаны ранее в химической литературе (например, Н. Туе апб М. АЫйакет, Огд. Бюшо1. С1ет., 2, 813-815 (2004); С.С.Б. Нагптап, АО 9900362 А1);
(c) снятие защиты с соединения формулы (I), которое защищено. Примеры защитных групп и способы их удаления можно найти у Т.А. Стеепе и Р.С.М. Аи1к в руководстве Рго1есИуе Сгоирк ίη Отдашс 8уп1йек1к (1. Айеу апб 8опк, 3-е изд., 1999); или (б) взаимопреобразование соединений формулы (I) в другие соединения формулы (I).
Примеры стандартных способов взаимопреобразования включают эпимеризацию, окисление, восстановление, алкилирование, ароматическое замещение, нуклеофильное замещение, амидное сочетание и гидролиз сложного эфира.
Схема 1 к7
(2) (0
Сочетание кислоты формулы (2) и амина формулы (3) обычно включает использование активирующих агентов, таких как гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида или нанесенный на полимер карбодиимид, 1-гидроксибензотриазол (НОВТ) или 1-гидрокси-7-азабензотриазол (НОА1), и, необязательно, подходящего основания, такого как третичный алкиламин (например, диизопропилэтиламин, Ν-этилморфолин, триэтиламин) или пиридина, в подходящем растворителе, таком как
ДМФА и/или дихлорметан, и при подходящей температуре, например в диапазоне от 0°С до комнатной температуры. Альтернативно, сочетание соединений (2) и (3) можно осуществлять обработкой гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония и подходящего третичного алкиламина, такого как диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, при подходящей температуре, такой как комнатная температура. Альтернативно, соединение формулы (2) можно использовать в виде активированного производного (например, хлорангидрид кислоты, смешанный ангидрид, активированный сложный эфир (например, О-ацилизомочевина)), и в таких случаях способ (а) обычно включает обработку указанного выше активированного производного амином (Одйатико М.А., Ао1Ге 1.Р., ш Т1е Сйет1к1ту о! Рипс1юпа1 Сгоирк (изд. Ра1а1 8.), 8ирр1. В: Т1е С’НетМгу о! Ас1б ЭеГ1уа1|уе5. Р1. 1 (Гойп Айеу апб 8опк, 1979), с. 442-8; Веск\\Л11 А.ЬТ. т Т1е С’Непйкйу оГ Рипсйопа1 Сгоирк (изд. Ра1а1 8.), 8ирр1. В: Т1е С’НетМгу оГ Ат1бек (изд. 2аЬпску 1.) (Гойп Айеу апб 8опк, 1970), с. 73 и последующие).
- 5 016076
Схема 2
(4) Н%’ 0) (6)
Примеры способов получения соединений формулы (2) представлены на приводимых ниже схемах 3-9.
Схема 3
(7> (8) являются такими, как описано выше, Я6 является Н или Р, и Р1 и Р2 представляют где Я1, Я2, Я3, Я4 и Я5 .
собой подходящие защитные группы, такие как С1-6алкил, или Р1 и Р2 являются Н.
Аналогичные способы, описанные ниже для преобразований, представленных на схеме 3, описаны ранее в химической литературе (например, С. Уегагбо, Р. СсаШ. Е. Ро1 апб А.С. Сшташш, Сап. 1. Сйет., 80: 779-788 (2002); Т. Собе! е!. а1., Огдашс Ье!!ег8 (2004), 6(19), 3281-3284).
Стадия (ί) обычно включает начальную обработку соединения (7) основанием, таким как гидроксид натрия, в подходящем растворителе, таком как метанол, при подходящей температуре, такой как 0°С, с последующим восстановительным алкилированием, которое обычно включает последовательную обработку альдегидом или кетоном и кислотой, такой как уксусная кислота, и затем добавление восстановителя, такого как боргидрид натрия, при подходящей температуре, такой как температура в диапазоне от 0°С до комнатной температуры.
Стадия (ίί) может происходить самопроизвольно, на которой соединение (9) непосредственно выделяют из реакционной смеси соединения (7), как описано на стадии (1) выше, но, как правило, соединение (8) нагревают при подходящей температуре, такой как 110°С, в подходящем растворителе, таком как толуол, получая соединение (9).
Снятие защиты на стадии (ш) обычно представляет собой стандартную методику для преобразования эфира карбоновой кислоты в кислоту, как, например, использование соответствующего гидроксида (например, гидроксид натрия), в соответствующем растворителе, таком как метанол, при подходящей температуре, такой как в диапазоне от 0°С до комнатной температуры.
Схема 4
где Я1, Я2, Я3, Я4 и Я5 являются такими, как описано выше, Я6 является Н или Р, Ь1 представляет собой подходящую группу, такую как галоген (например, хлор или бром) или бороновая кислота или эфир бороновой кислоты, и Р3 представляет собой подходящую защитную группу, такую как С1-6алкил.
Способы, аналогичные описанным ниже, для представленных на схеме 4 преобразований, описаны ранее в химической литературе (например, Т. 1!ой е! а1., Те!гайебгоп., 59 (2003), 3527-3536; Т. 81тапбап и М.В. 8тйй, 8уп!йе!1с Соттишеабопк, 26(9), 1827-1838 (1996)).
Стадия (ί) обычно включает обработку соединения (10) основанием, таким как гидрид натрия, и алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, такой как в диапазоне от 0°С до комнатной температуры, или, альтернативно, стадия может включать обработку соединения (10) арилгалогенидом или арил- или алкенилбороновой кислотой (или эфиром), в подходящем растворителе, таком как толуол, в присутствии подходящего катализатора, такого как смесь трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и ХаШрйоС™ (9,9-диметил4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен), и подходящего основания, такого как карбонат цезия, при подходящей температуре, такой как 120°С.
- 6 016076
Снятие защиты на стадии (и) обычно включает стандартную методику преобразования эфира карбоновой кислоты в кислоту как, например, использование соответствующего гидроксида (например, гидроксид натрия), в соответствующем растворителе, таком как метанол, при подходящей температуре, такой как в диапазоне от 0°С до комнатной температуры; или использование соответствующей кислоты (например, трифторуксусная кислота) в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре, такой как в диапазоне от 0°С до комнатной температуры.
Схема 5
где К1, Я2, Я3, Я4 и К5 являются такими, как описано выше, и Я6 является Н или Р.
Способы, аналогичные описанным ниже, для преобразования, представленного на схеме 5, описаны ранее в химической литературе (например, 8. Аок1 с1 а1., Тейайейгои, 60 (2004), 7053-7059).
Стадия (ί) обычно включает нагревание соединения (12) в автоклаве или герметично закрытом сосуде, в подходящем растворителе, таком как вода, и при подходящей температуре, такой как 100-140°С, с использованием или без микроволнового излучения.
Схема 6
где Я1, Я4 и Я5 являются такими, как описано выше, Я2 представляет собой группу, как указано выше, другую, чем водород или галоген, Я6 является Н или Р, Ь1 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как галоген (например, хлор или бром), и Р4 и Р5 представляют собой подходящие защитные группы, такие как С1-6алкил и С1-6алкоксикарбонил соответственно.
Способы, аналогичные описанным ниже, для преобразований, представленных на схеме 6, описаны ранее в химической литературе (например, А. Ваккой е1 а1., Еиг. 1. Огд. Сйет., 2005, 2518-2525).
Стадия (ί) обычно включает защиту соединения (13) при использовании стандартных методик, как например, обработка алкоксикарбонилангидридом, таким как ди-трет-бутилдикарбонат, и основанием, таким как триэтиламин, и катализатора, такого как 4-диметиламинопиридин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре, такой как комнатная температура.
Стадия (й) обычно включает обработку соединения (14) основанием, таким как литий-бис(триметилсилил)амид, и алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, такой как в диапазоне от -78°С до комнатной температуры.
Стадия (ΐϊϊ) обычно включает снятие защиты с соединения (15) при использовании стандартных методик, как, например, для случая, когда Р5 представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, обработка хлористо-водородной кислотой, в подходящем растворителе, таком как диоксан, и при подходящей температуре, такой как комнатная температура.
Стадия (ίν) обычно включает способ, описанный выше для стадий, представленных на схеме 4.
Схема 7
(17) где Я1, Я2, Я3, Я4 и Я5 являются такими, как описано выше, и Я6 является Н или Р, Р5, Р6 и Р7 представля- 7 016076 ют собой подходящие защитные группы, например, Р5 может быть С1-6алкоксикарбонилом и Р6 и Р7 могут быть С1-6алкилом (Р6 и Р7 не должны быть одинаковыми). Ь1 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как галоген (например, хлор или бром).
Стадия (ί) обычно включает обработку соединения (17) подходящим основанием, таким как гексаметилдисилазид калия, и алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, такой как в диапазоне от -78°С до комнатной температуры.
Стадия (ίί) обычно включает стандартную методику для преобразования эфира карбоновой кислоты в кислоту, как, например, обработка подходящей кислотой (например, трифторуксусная кислота), в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре, такой как комнатная температура.
Схема 8
(2) выше, и В6 является Н или Е, Р8, Р9 и Р10 представО Стадия (V) см схему 4 где В1, В2, В3, В4 и В5 являются такими, как описано ляют собой подходящие защитные группы, такие как С1-6алкил, в случаях Р8 и Р9 (Р8 и Р9 не должны быть одинаковыми), и группу, происходящую от подходящего ациклического или циклического кетона, для Р10.
Способы, аналогичные описанным ниже для преобразований, представленных на стадиях (ί)-(ίίί) схемы 8, описаны ранее в химической литературе (например, 1. \Ус11Ьс с! а1., Те1гайейгои: Акушшейу, 14 (2003), 1123-1126).
Стадия (ί) обычно включает обработку соединения (19) подходящим кетоном, таким как (1В,2В,5В)-2-гидроксипинан-3-он, и кислотой Льюиса, такой как эфират трифторида бора, в подходящем растворителе, таком как толуол, при подходящей температуре, такой как 110°С.
Стадия (й) обычно включает обработку соединения (20) реактивом Гриньяра, таким как метилмагнийбромид, и основанием, таким как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, с последующей обработкой ненасыщенного сложного эфира (21), такого как этилкротонат, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, такой как -30°С.
Стадия (ΐϊϊ) обычно включает стандартную методику для преобразования имина в амин, такую как обработка подходящей кислотой (например, 15%-ный водный раствор лимонной кислоты), в соответствующем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, такой как комнатная температура.
Стадия (ίν) обычно включает нагревание соединения (23) в подходящем растворителе, таком как толуол, при подходящей температуре, такой как в диапазоне от комнатной температуры до 120°С.
Стадия (ν) обычно включает способ, описанный выше для стадий, представленных на схеме 4.
- 8 016076
Схема 9
где К1, Я4, Я5 и Я6 являются такими, как описано выше, Я2 и Я3, каждый, представляют собой группу, как указанную выше, другую, чем галоген, Ь1 и Ь2 представляют собой подходящие удаляемые группы, такие как галоген (например, хлор или бром), и Р11 представляет собой подходящую защитную группу, такую как тритил.
Стадия (ί) обычно включает обработку соединения (25) основанием, таким как гидрид натрия, и алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, при подходящей температуре, такой как в диапазоне от 0°С до комнатной температуры.
Стадия (ίί) обычно включает обработку соединения (26) основанием, таким как литийдиизопропиламид, и алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, такой как в диапазоне от -78°С до комнатной температуры.
Стадия (ίίί) обычно включает обработку соединения (27) основанием, таким как диизопропиламид лития, и алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, такой как в диапазоне от -78°С до комнатной температуры.
Стадия (ίν) обычно включает стандартную методику для снятия защиты со спирта. Например, когда Р11 представляет собой тритил, проводят обработку соединения (28) подходящей кислотой, такой как ЛшЬсНуЧ 15®, в подходящем растворителе, таком как метанол, и при подходящей температуре, такой как комнатная температура.
Стадия (ν) обычно включает стандартную методику для окисления спирта в соответствующую карбоновую кислоту, как, например, обработка спирта (29) окислителем, таким как комбинация хлорита натрия, ТЕМРО (свободный 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси радикал) и отбеливателя (раствор гипохлорита натрия), в подходящем растворителе, таком как смесь буферного водного раствора одноосновного фосфата натрия и ацетонитрила, при подходящей температуре, такой как 40°С.
Стадией (ίί) или стадией (ίίί) можно пренебречь, как необходимой для получения соединений, где Я2 является Н или Я3 является Н соответственно.
Соединения общих формул (3), (4), (5), (6), (7), (10), (12), (13), (17), (19), (21) и (25) обычно либо доступны из коммерческих источников, либо могут быть получены специалистом в данной области, используя способы, описанные в химической литературе (или используя аналогичные способы).
Где уместно, фармацевтически приемлемые соли могут быть получены обычно путем взаимодействия с соответствующей кислотой или производным кислоты.
Клинические показания.
Полагают, что, так как соединения настоящего изобретения модулируют функцию Р2Х7-рецептора и способны вызывать антагонизм в отношении воздействий АТФ на Р2Х7-рецептор, они могут быть полезны при лечении боли, включая острую боль, хроническую боль, хроническую суставную боль, костно-мышечную боль, невропатическую боль, воспалительную боль, висцеральную боль, связанную с раковым заболеванием боль, связанную с мигренью боль, головную боль вследствие давления и мигрени, связанную с функциональными кишечными расстройствами боль, задненижнюю и шейную боль, связанную с растяжениями и нагрузками боль, сохраняемую в отношении симпатической нервной системы боль; миозит, боль, связанную с (эпидемическим) гриппом или другими вирусными инфекциями, такими как насморк, связанную с ревматической атакой боль, связанную с миокардиальной ишемией боль, послеоперационную боль, раковую химиотерапию, цефалгию, зубную боль и дисменорею.
Состояния хронической суставной боли включают ревматоидный артрит, остеоартрит, ревматоидный спондилит, подагрический артрит и ювенильный артрит.
Связанная с функциональными кишечными расстройствами боль включает неязвенную диспепсию, экстракардиальную грудную боль и синдром раздраженной толстой кишки.
Невропатические болевые синдромы включают диабетическую невропатию, ишиалгию, неспецифическую задненижнюю боль, тригеминальную невралгию, связанную с рассеянным склерозом боль, фибромиалгию, связанную с ВИЧ невропатию, постгерпетическую невралгию, тригеминальную невралгию и боль, проистекающую от физической травмы, ампутации, фантомного синдрома, спинно-мозговой хирургии, рака, токсинов или хронических воспалительных состояний. Кроме того, невропатические бо
- 9 016076 левые состояния включают боль, связанную с обычно неболезненными ощущениями, как, например, покалывания и пунктирования (параэстезия и дизестезия), повышенной чувствительностью к прикосновению (гиперэстезия), болезненным восприятием после безвредной стимуляции (динамическая, статическая, термическая или холодовая аллодиния), повышенной чувствительностью к вредным стимулам (термическая, холодовая, механическая гипералгезия), продолжающимся болевым ощущением после прекращения стимуляции (гиперпатия) или в случае отсутствия или дефицита селективных сенсорных проводящих путей (гипоалгезия).
Другие состояния, которые потенциально можно лечить с помощью соединений настоящего изобретения, включают лихорадку, воспаление, иммунологические заболевания, связанные с анормальной тромбоцитной функцией заболевания (например, обтурирующие васкулярные заболевания), импотенцию или эректильную дисфункцию; костное заболевание, характеризующееся анормальным костным метаболизмом или резорбцией, гемодинамические побочные эффекты нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (Ν8ΑΙΌ) и ингибиторов циклооксигеназы-2 (СОХ-2), сердечно-сосудистые заболевания; нейродегенеративные заболевания и нейродегенерацию, нейродегенерацию после травмы, шум в ушах, зависимость от вызывающего зависимость средства, такого как опиоиды (например, морфин), депрессанты центральной нервной системы (например, этанол), психостимуляторы (например, кокаин) и никотин; осложнения вследствие диабета типа 1, почечную дисфункцию, печеночную дисфункцию (например, гепатит, цирроз), желудочно-кишечную дисфункцию (например, диарея), рак ободочной кишки, повышенную активность мочевого пузыря и побудительное недержание. Депрессию и алкоголизм потенциально также можно лечить с помощью соединений настоящего изобретения.
Воспаление и воспалительные состояния, связанные с указанным выше воспалением, включают состояния кожи (например, солнечная эритема, ожоги, экзема, дерматит, аллергический дерматит, псориаз), менингит, глазные заболевания, такие как глаукома, ретинит, ретинопатии, увеиты и острая травма глазной ткани (например, конъюнктивит), воспалительные легочные нарушения (например, астма, бронхит, эмфизема, аллергический ринит, респираторный дистресс-синдром, болезнь любителей птиц, экзогенный аллергический альвеолит, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРИ), гиперчувствительность дыхательных путей); расстройства желудочно-кишечного тракта (например, афтозная язва, болезнь Крона, атопический гастрит, вариолиформа гастрита, язвенный колит, глютеновая энтеропатия, региональный илеит, синдром раздраженной толстой кишки, воспалительное кишечное заболевание, желудочно-кишечный рефлюкс); трансплантацию органов и другие состояния с воспалительным компонентом, такие как васкулярное заболевание, мигрень, узелковый периартериит, тиреоидит, гипопластическая анемия, болезнь Ходжкина, склеродермия, тяжелая миастения, рассеянный склероз, соркоидоз, нефротический синдром, синдром Бехчета, гингивит, миокардиальная ишемия, гипертермия, системная красная волчанка, полимиозит, тендинит, бурсит и синдром Шегрена.
Иммунологические заболевания включают аутоиммунные заболевания, иммунологические болезни, вызываемые нехваткой факторов питания, или трансплантацию органов.
Костные заболевания, характеризующиеся анормальным костным метаболизмом или резорбцией, включают остеопороз (главным образом, постклимактерический остеопороз), гиперкальциемию, гиперпаратиреоидизм, костные болезни Педжета, остеолиз, злокачественную гиперкальциемию с костными метастазами или без них, ревматоидный артрит, периодонтит, остеоартрит, остеалгию, остеопению, карциномную кахексию, калькулез, литиаз (особенно уролитиаз), солидную карциному, подагрический и анкилозирующий спондилоартрит, тендинит и бурсит.
Сердечно-сосудистые заболевания включают гипертензию или миокардиальную ишемию; атеросклероз; функциональную или органическую венозную недостаточность; варикозную терапию; геморроидальные узлы и шоковые состояния, связанные с заметным снижением артериального давления (например, септический шок).
Нейродегенеративные заболевания включают деменцию, особенно дегенеративную деменцию (включая старческую деменцию, деменцию с тельцами Леви, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, хорею Гентингтона, болезнь Паркинсона и болезнь Крейтцфельда-Якоба, боковой амиотрофический склероз (АЬ8) и мотонейронное заболевание); сосудистую деменцию (включая многоинфарктную деменцию); а также деменцию, связанную с патологическими изменениями, оккупирующими интракраниальное пространство; травму; инфекции и родственные состояния (включая ВИЧ-инфекцию, менингит и опоясывающие лишаи); метаболизм; токсины; гипоксию и витаминную недостаточность; и легкое когнитивное ухудшение, связанное со старением, особенно связанное с возрастом ухудшение памяти.
Соединения формулы (Ι) также могут быть пригодны для нейрозащиты и при лечении нейродегенерации после травмы, как, например, инсульт, внезапная остановка сердца, обходной анастомоз легкого, черепно-мозговая травма, спинно-мозговая травма и т. п.
Соединения настоящего изобретения также могут быть полезны при лечении в отношении развития злокачественных клеток и/или метастазирования и гранулярного лейкоза.
Осложнения в случае диабета типа 1 включают диабетическую микроангиопатию, диабетическую ретинопатию, диабетическую нефропатию, дегенерацию желтого пятна, глаукому, нефротический синдром, гипопластическую анемию, увеит, болезнь Кавасаки и саркоидоз.
- 10 016076
Почечная дисфункция включает нефрит, гломерулонефрит, особенно мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит и почечный синдром.
Следует понимать, что ссылка на лечение включает как лечение установленных симптомов, так и профилактическую обработку, если не указано иное.
Согласно дальнейшему аспекту настоящего изобретения предоставлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в медицине или ветеринарии.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предоставлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении состояния, которое опосредуется Р2Х7-рецепторами.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предоставлен способ лечения человека или животного, страдающего от состояния, опосредуемого Р2Х7-рецепторами, который включает введение указанному выше субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предоставлен способ лечения человека или животного, страдающего от боли, воспаления или нейродегенеративного заболевания, который включает введение указанному выше субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно еще одному другому аспекту настоящего изобретения предоставлен способ лечения человека или животного, страдающего от воспалительной боли, невропатической боли или висцеральной боли, который включает введение указанному выше субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно дальнейшему аспекту настоящего изобретения предоставлен способ лечения субъекта, например человека, страдающего от болезни Альцгеймера, который включает введение указанному выше субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предоставлено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения состояния, опосредуемого воздействием Р2Х7-рецепторов.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предоставлено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения боли, воспаления или нейродегенеративного заболевания.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предоставлено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной боли, невропатической боли или висцеральной боли.
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предоставлено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения болезни Альцгеймера.
Для применения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения людей и других млекопитающих его обычно используют для получения готового лекарственного препарата в соответствии со стандартной фармацевтической практикой в виде фармацевтической композиции.
Поэтому согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, адаптированная для применения в медицине или ветеринарии.
Для применения соединений формулы (I) в терапии их обычно используют для получения готового лекарственного препарата в виде фармацевтической композиции в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и необязательно фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтически композиция согласно изобретению, которая может быть получена путем смешивания, подходящим образом, при комнатной температуре и атмосферном давлении, обычно адаптируется для перорального, парентерального или ректального введения и, как таковая, может быть в форме таблеток, капсул, пероральных жидких препаратов, порошков, гранул, лепешек, реконструируемых порошков, инъецируемых или вводимых путем инфузии растворов или суспензий или суппозиториев. Обычно предпочтительны перорально вводимые композиции.
Таблетки и капсулы для перорального введения могут быть в единичной дозированной форме и могут содержать обычные эксципиенты, такие как связующие вещества, наполнители, лубриканты для таблетирования, дезинтеграторы и приемлемые смачиватели. На таблетки могут быть нанесены покрытия в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике.
Пероральные жидкие препараты могут быть в форме, например, водной или масляной суспензии, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть в форме сухого продукта для реконструирования перед применением с помощью воды или другой подходящей среды. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, эмульгаторы, неводные среды
- 11 016076 (которые могут включать пищевые масла), консерванты и, если желательно, обычные ароматизаторы или красители.
Для парентерального введения жидкие единичные дозированные формы получают, используя соединение согласно изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и стерильную среду. Соединение в зависимости от используемой среды и концентрации может быть либо суспендировано, либо растворено в среде. Для приготовления растворов соединение может быть растворено для инъекции и стерилизовано фильтрованием перед заполнением в подходящий флакон или ампулу и запаиванием. Преимущественно адъюванты, такие как локальный анестетик, консерванты и буферирующие агенты, растворяют в среде. Для повышения стабильности композиция может быть заморожена после заполнения в ампулу и вода удалена в вакууме. Парентеральные суспензии получают, по существу, таким же образом, за исключением того, что соединение суспендируют в среде вместо растворения и стерилизация не может быть осуществлена фильтрованием. Соединение может быть стерилизовано путем воздействия этиленоксида перед суспендированием в стерильной среде. Преимущественно поверхностно-активное вещество или смачиватель включают в композицию для облегчения однородного распределения соединения.
Композиция может содержать от 0,1 до 99 мас.%, предпочтительно от 10 до 60 мас.% активного ингредиента в зависимости от способа введения.
Дозу соединения, используемого при лечении указанных выше нарушений, можно изменять обычным путем в зависимости от опасности нарушений, массы испытывающего страдание пациента и других подобных факторов. Однако в качестве общего указания разовые дозы могут составлять от 0,05 до 1000 мг, более предпочтительно от 0,05 до 200 мг, например от 20 до 40 мг; и такие разовые дозы предпочтительно должны быть введены один раз в сутки, хотя может требоваться введение более чем один раз в сутки; и такая терапия может продолжаться в течение некоторого количества недель или месяцев.
Все публикации, включая, но без ограничения, патенты и заявки на патент, цитированные в настоящем описании, включены в данное описание посредством ссылки, как если бы каждая индивидуальная публикация конкретно и индивидуально была включена в данное описание полностью.
Следующие описания и примеры иллюстрируют получение соединений настоящего изобретения, но не подразумевается, что они ограничивают объем настоящего изобретения.
Примеры
Общие способы (а)-(б), вместе со способами синтеза, представленными выше на схемах 1-9, для получения соединений настоящего изобретения проиллюстрированы далее с помощью следующих примеров.
Пример 1. Ы-[(2-Хлор-4-фторфенил)метил]-5-оксо-1-(фенилметил)пролинамид (Е1)
5-Оксо-1-(фенилметил)пролин (0,176 г, 0,80 ммоль, полученный, как описано ниже) растворяют в дихлорметане (3 мл) и к полученному раствору добавляют 1-гидроксибензотриазол (0,119 г, 0,88 ммоль), триэтиламин (0,113 мл, 0,81 ммоль), [(2-хлор-4-фторфенил)метил]амин (0,134 г, 0,84 ммоль) и гидрохлорид Ы-(3-диметиламинопропил)-Х'-этилкарбодиимида (0,169 г, 0,88 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют дихлорметаном и последовательно промывают 2 М водным раствором хлористого водорода и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой фильтруют через фазовый разделитель и затем выпаривают, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищают автоматизированной масснаправленной ВЭЖХ, получая чистый Ы-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-5-оксо-1-(фенилметил)пролинамид (0,112 г), в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) [М+Н]+=361,2;
время удерживания=2,55 мин.
5-Оксо-1-(фенилметил)пролин, используемый в приведенной выше методике, получают следующим образом.
(ί) Гидрохлорид диметил-Ь-глутамата (0,500 г, 2,37 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл) и охлаждают до температуры 0°С. Смесь затем обрабатывают гидроксидом натрия (0,099 г, 2,49 ммоль), затем уксусной кислотой (0,136 мл, 2,37 ммоль) и бензальдегидом (0,361 мл, 3,55 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин при температуре 0°С добавляют боргидрид натрия (0,088 г, 2,37 ммоль), смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь снова охлаждают до температуры 0°С и затем обрабатывают дополнительным количеством боргидрида натрия (0,044 г, 1,18 ммоль). Смесь снова оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Метанол выпаривают, получая остаток, который обрабатывают этилацетатом и фильтруют. Фильтрат затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, фильтруют через фазовый
- 12 016076 разделитель (при перемешивании) и выпаривают, получая прозрачное масло (0,56 г). Масло растворяют в метаноле и нагревают в герметично закрытой пробирке в микроволновом реакторе в течение 10 мин при температуре 120°С и затем в течение 15 мин при температуре 140°С (ЖХ/МС показывает, что эта фаза нагрева существенно не изменяет состава смеси). Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 15-20% этилацетата в гексане, с получением чистого метил-5-оксо-1-(фенилметил)пролината (0,212 г) в виде прозрачного масла.
ЖХ/МС [М+Н]+=234;
время удерживания=2,15 мин.
(ίί) Метил-5-оксо-1-(фенилметил)пролинат (0,212 г, 0,91 ммоль) растворяют в воде (3 мл) и метаноле (0,5 мл) и обрабатывают 2 М водным раствором гидроксида натрия (0,682 мл, 1,36 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем промывают дихлорметаном. Водный слой выпаривают и остаток обрабатывают избытком 1 М раствора хлористого водорода в диэтиловом эфире (~5 мл). Смесь выпаривают еще раз и остаток растирают в дихлорметане. Твердый продукт удаляют и объединенные дихлорметановые фракции выпаривают, получая 5-оксо-1-(фенилметил)пролин (0,182 г) в виде желтого масла, которое используют без дальнейшей очистки.
ЖХ/МС [М+Н]+=220;
время удерживания=1,72 мин.
Пример 2. Ы-[(2-Хлор-4-фторфенил)метил]-1-(1-метилэтил)-5-оксопролинамид (Е2)
1-(1-Метилэтил)-5-оксопролин (0,060 г, 0,35 ммоль, полученный, как описано ниже) растворяют в дихлорметане (3 мл) и диметилформамиде (1 мл) и к полученному раствору добавляют 1гидроксибензотриазол (0,052 г, 0,39 ммоль), [(2-хлор-4-фторфенил)метил]амин (0,061 г, 0,39 ммоль) и гидрохлорид Ы-(3-диметиламинопропил)-Х'-этилкарбодиимида (0,074 г, 0,39 ммоль) в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют дихлорметаном и последовательно промывают 2 М водным раствором хлористого водорода и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой фильтруют через фазовый разделитель и затем выпаривают, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищают автоматизированной масс-направленной ВЭЖХ, получая чистый Ы-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-1-(1-метилэтил)-5оксопролинамид (0,032 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+=313,1, время удерживания=2,26 мин.
1-(1-Метилэтил)-5-оксопролин, используемый в приведенной выше методике, получают следующим образом.
(ί) Гидрохлорид диметил-Ь-глутамата (0,500 г, 2,37 ммоль) растворяют в метаноле (4 мл) и тетрагидрофуране (8 мл) и смесь затем обрабатывают измельченным гидроксидом натрия (0,099 г, 2,49 ммоль) в течение 10 мин. На данной стадии к смеси добавляют уксусную кислоту (0,136 мл, 2,37 ммоль) и ацетон (0,261 мл, 3,55 ммоль), вместе, в виде раствора в тетрагидрофуране (1 мл). После перемешивания в течение 10 мин смесь охлаждают до температуры 0°С и обрабатывают гранулами боргидрида натрия (0,088 г, 2,37 ммоль). Смесь затем оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Метанол выпаривают, получая остаток, который обрабатывают этилацетатом и фильтруют. Фильтрат затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, фильтруют через фазовый разделитель (при перемешивании) и выпаривают, получая прозрачное масло (0,217 г). Полученное масло очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, получая чистый диметил-Ν(1-метилэтил)глутамат (0,200 г).
(ίί) Диметил-№(1-метилэтил)глутамат (0,200 г) растворяют в метаноле и нагревают в герметично закрытой пробирке в микроволновом реакторе при температуре 140°С в течение 20 мин. Тонкослойная хроматография показывает, что исходное вещество остается непрореагировавшим, поэтому растворитель выпаривают и заменяют толуолом. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ~3 ч и затем выпаривают, получая метил-1-(1-метилэтил)-5-оксопролинат (0,152 г) в виде светло-желтого масла, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
(ΐϊϊ) Метил-1-(1-метилэтил)-5-оксопролинат (0,152 г, 0,82 ммоль) растворяют в воде (3 мл) и метаноле (0,5 мл) и обрабатывают 2 М водным раствором гидроксида натрия (0,682 мл, 1,36 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение ~4 ч при комнатной температуре и затем промывают дихлорметаном. Водный слой выпаривают и остаток обрабатывают избытком 1 М раствора хлористого водорода в диэтиловом эфире (~5 мл). Смесь выпаривают еще раз и остаток растирают в дихлорметане. Твердый продукт удаляют и объединенные дихлорметановые фракции выпаривают, получая 1-(1-метилэтил)-5оксопролин (0,060 г) в виде желтого масла, которое кристаллизуется при стоянии.
- 13 016076
Пример 3. Ы-[(2-Хлор-4-фторфенил)метил]-1-этил-5-оксопролинамид (Е3)
Метил-1-этил-5-оксопролинат (0,135 г, 0,79 ммоль, полученный, как описано ниже) растворяют в метаноле (4 мл) и обрабатывают 2 М водным раствором гидроксида натрия (0,592 мл, 1,18 ммоль). Смесь перемешивают в течение ~4 ч при комнатной температуре и затем выпаривают, получая остаток, который затем обрабатывают избытком 1 М раствора хлористого водорода в диэтиловом эфире (~5 мл) в течение 10 мин. Смесь выпаривают еще раз, остаток растворяют в дихлорметане (4 мл) и диметилформамиде (2 мл) и фильтруют для удаления твердых веществ. Полученный раствор переносят в реакционную пробирку и затем добавляют 1-гидроксибензотриазол (0,117 г, 0,87 ммоль), [(2-хлор-4-фторфенил)метил]амин (0,138 г, 0,87 ммоль) и гидрохлорид Х-(3-диметиламинопропил)-Х'-этилкарбодиимида (0,167 г, 0,87 ммоль). Смесь продувают аргоном и затем перемешивают при комнатной температуре в течение уикенда. Смесь затем разбавляют дихлорметаном и последовательно промывают 2 М водным раствором хлористого водорода и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой фильтруют через фазовый разделитель и затем выпаривают, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищают автоматизированной масс-направленной ВЭЖХ, получая чистый N-[(2хлор-4-фторфенил)метил]-1-этил-5-оксопролинамид (0,086 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+=299,1;
время удерживания=2,13 мин.
Энантиомерный избыток=100,0%, как определено хиральной хроматографией, способ В, показывающей №[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-1-этил-5-оксо-Ь-пролинамид;
время удерживания=8,05 мин.
Метил-1-этил-5-оксопролинат, используемый в приведенной выше методике, получают следующим образом.
(ί) Гидрохлорид диметил-Ь-глутамата (0,500 г, 2,37 ммоль) растворяют в метаноле (4 мл) и тетрагидрофуране (8 мл) и смесь затем обрабатывают измельченным гидроксидом натрия (0,099 г, 2,49 ммоль) в течение 10 мин. На данной стадии к смеси добавляют уксусную кислоту (0,136 мл, 2,37 ммоль) и ацетальдегид (0,199 мл, 3,55 ммоль), вместе, в виде раствора в тетрагидрофуране (1 мл). После перемешивания в течение 10 мин смесь охлаждают до температуры 0°С и обрабатывают гранулами боргидрида натрия (0,088 г, 2,37 ммоль). Полученную смесь затем оставляют нагреваться до комнатной температуры. Когда смесь достигает комнатной температуры, ее разбавляют этилацетатом (30 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, фильтруют через фазовый разделитель (при перемешивании) и выпаривают, получая маслянистый остаток. Масло растворяют в толуоле и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. По достижении завершения реакции смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель затем выпаривают и полученный остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 30-50% этилацетата в гексане, с получением неочищенного метил-1-этил-5-оксопролината (0,135 г) в виде прозрачного масла, которое используют без дальнейшей очистки.
Примеры 4-8.
По методике, аналогично описанной выше для примера 3, соединения, сведенные в приведенную ниже табл. 1, получают путем замены соответствующим альдегидом (или кетоном) ацетальдегида, используемого в приведенной выше методике. Все альдегиды и кетоны, используемые для получения соединений, указанных в табл. 1, доступны из коммерческих источников или их можно получить, используя способы, описанные ранее в химической литературе.
- 14 016076
Таблица 1
Пример Химическое название [м+нГ Время удерживания (мин}
Е4 о а Ν-[(2-хлор-4-фторфениЛ)метил]- 5-оксо-1-лропилпролинамид 313, 1 2,30
Е5 Ν-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]- 1-(2-метилпропил)-5оксопролинамид 327, 1 2,46
Е6 Ν-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]- 1-циклопентил-5-оксопролинамид 339,1 2,47
Е7 4 ° С| Ν-( (2-хлор-4-фторфенил)метил]- 1-циклобутил-5-оксопролинамид 325 2, 37
Е8 [(2-хлор-4-фтсрфенил)метил]- 1-(1-метилпропил)-5оксопролинамид 327 2,43
Пример 9. N-[(2-Хлор-4-фторфенил)метил]-5-оксо-1-фенилпролинамид (Е9)
5.Оксо.1.фенилпролин (0,047 г, 0,23 ммоль, полученный, как описано ниже) растворяют в дихлорметане (~2 мл) и диметилформамиде (1 мл) и к полученному раствору добавляют 1.гидроксибензотриазол (0,034 г, 0,25 ммоль), [(2.хлор.4.фторфенил)метил]амин (0,040 г, 0,25 ммоль), Νэтилморфолин (0,032 мл, 0,25 ммоль) и гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (0,048 г, 0,25 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Смесь разбавля. ют еще дихлорметаном и последовательно промывают 2 М водным раствором хлористого водорода и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой фильтруют через фазовый разделитель и затем выпаривают, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищают авто. матизированной масс .направленной ВЭЖХ, получая чистый N-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-5-оксо-1фенилпролинамид (0,032 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+=347,1;
время удерживания=2,51 мин.
5.Оксо.1.фенилпролин, используемый в приведенной выше методике, получают следующим обра.
зом.
(ί) Метил-5-оксо-Ь-пролинат (0,204 мл, 1,75 ммоль) растворяют в толуоле (5 мл) и обрабатывают трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (0,024 г, 0,03 ммоль), бромбензолом (0,184 мл, 1,75 ммоль), карбонатом цезия (0,795 г, 2,45 ммоль) и Хап1рйо8™ (0,040 г, 0,07 ммоль). Полученную смесь нагревают при температуре 120°С в течение ~18 ч и затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Смесь разбавляют этилацетатом и последовательно промывают 2 М водным раствором хлористого водо. рода, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Фильтруют через фазовый разделитель, затем выпаривают, получая желто-коричневого масло (~0,200 г). Неочищенный продукт очищают автоматизированной масс.направленной ВЭЖХ, получая чистый метил.5. оксо-1-фенилпролинат (0,054 г) в виде масла, которое кристаллизуется при стоянии.
ЖХ/МС [М+Н]+=220;
. 15 .
время удерживания=2,03 мин.
(ίί) Метил-5-оксо-1-фенилпролинат (0,054 г, 0,25 ммоль) объединяют с 2 М водным раствором гидроксида натрия (0,160 мл, 0,32 ммоль) в метаноле (1 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель затем выпаривают и остаток обрабатывают этилацетатом и промывают 2 М водным раствором хлористого водорода. Водный слой отделяют, еще дважды промывают этилацетатом и затем объединенные этилацетатные слои сушат, используя фазовый разделитель, и выпаривают, получая 5-оксо-1-фенилпролин (0,047 г) в виде прозрачного масла.
Пример 10. Ы-[(2,4-Дихлорфенил)метил]-1-метил-5-оксопролинамид (Е10)
1-Метил-5-оксопролин (0,057 г, 0,4 ммоль, полученный, как описано ниже) растворяют в безводном дихлорметане (6 мл) и к полученному раствору добавляют 1-гидроксибензотриазол (0,060 г, 0,4 ммоль), [(2,4-дихлорфенил)метил]амин (0,055 мл, 0,4 ммоль), диизопропиламин (0,140 мл, 0,8 ммоль) и гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-М,М,М',М'-тетраметилурония (0,152 г, 0,4 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре (20°С) в атмосфере аргона в течение 3 ч и затем в течение ночи. Смесь разбавляют еще дихлорметаном (25 мл) и последовательно промывают 2 М водным раствором хлористого водорода (20 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), 10%-ным водным раствором карбоната натрия (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл). Органический слой фильтруют через гидрофобную фритту и затем выпаривают, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт растворяют в смеси диметилсульфоксида (0,9 мл) и ацетонитрила (0,9 мл) и затем очищают автоматизированной масс-направленной ВЭЖХ, получая чистый Ы-[(2,4-дихлорфенил)метил]-1-метил-5оксопролинамид (0,085 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+=301;
время удерживания=2,16 мин.
1-Метил-5-оксопролин, используемый в приведенной выше методике, получают следующим образом.
(ί) Ν-Метил-Ь-глутаминовую кислоту (0,500 г, 3,1 ммоль) растворяют в воде (1 мл) и нагревают в герметично закрытой пробирке при температуре 140°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Воду затем выпаривают и остаток растирают в диэтиловом эфире, получая после сушки 1-метил-5оксопролин (0,298 г) в виде белого твердого вещества.
№[(2,4-Дихлорфенил)метил]-1-метил-5-оксопролинамид также может быть получен, как описано ниже.
1-Метил-5-оксопролин (36,79 г, 0,257 моль, полученный, как описано выше) суспендируют в ЭСМ (дихлорметан) (500 мл). Добавляют ЕЕЭО (2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, 66,7 г, 0,27 моль, 1,05 экв.) в виде одной порции. Вся совокупность веществ кажется растворенной, образуя непрозрачную смесь, и температуру понижают с 21 до 10°С. Полученную смесь перемешивают в течение 20 мин в атмосфере аргона и затем по каплям добавляют раствор 2,4-дихлорбензиламина (36 мл, 0,27 моль, 1,05 экв.) в ЭСМ (100 мл) в течение 40 мин. Во время добавления в капельной воронке образуется белый осадок. Смесь умеренно кипит и используют баню лед/вода для поддерживания температуры 15-20°С. После завершения добавления амина капельную воронку затем ополаскивают ЭСМ (50 мл) для смывания полностью осадка в реакционную смесь. Смесь затем оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение приблизительно 18 ч. К смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (200 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Органический слой затем отделяют и промывают 2н. раствором НС1 (3x250 мл). Во время промывок кислотой в органическом слое начинают образовываться кристаллы, поэтому его затем разбавляют ЭСМ (200 мл). Органический слой сушат, пропуская через гидрофобную фритту, и затем концентрируют в вакууме, получая 65 г розовых твердых веществ. Твердые вещества образуют крупные куски, поэтому неочищенный продукт размалывают пестиком в ступке. Затем полученные твердые вещества растирают в диэтиловом эфире (400 мл), твердые вещества отфильтровывают и затем промывают ЕеО (2x200 мл). Затем после сушки получают 52,96 г бледно-розовых твердых веществ. Твердые вещества объединяют с двумя другими порциями, полученными таким же путем (всего 141,42 г), затем суспендируют в этаноле (430 мл) и воде (715 мл) и постепенно нагревают до температуры 65°С (температура растворения). Смесь дает почти прозрачный раствор (насыщенный розовый цвет), за исключением очень тонкой суспензии твердого вещества. После нагревания при температуре 65°С в течение 20 мин колбу снимают с нагревателя и оставляют доходить до комнатной температуры в течение ночи. Спустя это время, из раствора осаждаются игольчатые белые кристаллы. Смесь охлаждают на ледяной бане в течение 20 мин, для осаждения всех твердых веществ. Белые твердые вещества затем отфильтровывают из розового раствора и промывают порциями смеси (3:5) Е1ОН/Н2О (2x400 мл), которую охлаждают на ледяной бане. Твердые вещества сушат в вакуумном сушильном шкафу (температура 40°С) в течение в общем 5 суток, получая чистый N-[(2,4дихлорфенил)метил]-1-метил-5-оксопролинамид (125,37 г) в виде бесцветных кристаллов.
- 16 016076
ЖХ/МС [М+Н]+=301;
время удерживания=2,34 мин.
Ή ЯМР (СЭС13, 500 МГц) δ 2,01 (м, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,37 (м, 1Н), 2,46 (м, 1Н), 2,80 (с, 3Н), 3,99 (дд, 1Н, 1=9,1, 4,2 Гц), 4,49 (дд, 1Н, 1=14,9, 5,9 Гц), 4,55 (дд, 1Н, 1=14,8, 6,1 Гц), 6,56 (уш.т, 1Н, 1=5,7 Гц), 7,24 (дд, 1Н, 1=8,2, 2,1 Гц), 7,33 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,40 (д, 1Н, 1=2,1 Гц).
13С-ЯМР, δ: 175,9, 171,3, 134,5, 134,3, 133,7, 131,5, 129,6, 127,5, 63,8, 41,2, 29,4, 29,2, 23,4.
Энантиомерный избыток=99,5%, как определено хиральной хроматографией, способ А, показывающей Ы-[2,4-дихлорфенилметил]-1-метил-5-оксо-Ь-пролинамид;
время удерживания=9,89 мин;
|(/.|и=-2.1° (с=1, МеОН), температура=29,3°С, длина волны=589 нм;
температура плавления=144,0-144, 8°С.
Пример 11. Ы-[(2-Хлор-4-фторфенил)метил]-1-метил-5-оксопролинамид (Е11)
1-Метил-5-оксопролин (0,050 г, 0,35 ммоль, полученный, как описано ниже) растворяют в безводном дихлорметане (~7 мл) и к полученному раствору добавляют 1-гидроксибензотриазол (0,047 г, 0,42 ммоль), [(2-хлор-4-фторфенил)метил]амин (0,056 мл, 0,42 ммоль), Ν-этилморфолин (0,166 мл, 1,04 ммоль) и гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (0,067 г, 0,42 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют дополнительную аликвоту [(2-хлор-4-фторфенил)метил]амина (0,100 мл, 0,8 ммоль) и перемешивание продолжают еще немного, пока ВЭЖХ не показывает, что в дальнейшем продукт не образуется. Смесь последовательно промывают 2 М водным раствором хлористого водорода (5 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл). Органический слой отделяют и выпаривают, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищают автоматизированной масс-направленной ВЭЖХ, получая чистый Ν-[(2хлор-4-фторфенил)метил]-1-метил-5-оксопролинамид (0,015 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+=285;
время удерживания=2,04 мин.
1-Метил-5-оксопролин, используемый в приведенной выше методике, получают следующим образом.
(ί) Метиловый эфир (Ь)-пироглутаминовой кислоты (1 г, 6,99 ммоль) растворяют/смешивают с тетрагидрофураном (10 мл) и охлаждают до температуры 0°С, используя ледяную баню. К смеси добавляют гидрид натрия (0,201 г 60%-ной суспензии в масле, 8,38 ммоль). Когда кипение прекращается, добавляют метилиодид (0,522 мл, 8,38 ммоль), смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение 1 ч. Растворитель выпаривают и добавляют воду (1 мл). Водный слой затем экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметан выпаривают, получая неочищенный метил-1-метил-5оксопролинат (0,308 г), который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
(ίί) Метил-1-метил-5-оксопролинат (0,308 г, 1,96 ммоль) растворяют в метаноле (~10 мл) и к полученному раствору добавляют раствор гидроксида натрия (0,157 г, 3,92 ммоль) в воде (~10 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждают и выпаривают, оставляя минимальное количество воды. Подкисляют до рН 1, используя 2 М водный раствор хлористого водорода. Водный слой промывают дихлорметаном и затем отделяют и выпаривают, получая 1-метил-5-оксопролин в виде белого твердого вещества (0,300 г).
Пример 12. 1-Этил-5-оксо-№[(2,3,4-трифторфенил)метил]пролинамид (Е12)
1-Этил-5-оксопролин (0,050 г, 0,32 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (~7 мл) и диметилформамиде (1 мл) и к полученному раствору добавляют 1-гидроксибензотриазол (0,052 г, 0,38 ммоль), [(2,3,4-трифторфенил)метил]амин (0,103 г, 0,64 ммоль), Ν-этилморфолин (0,151 мл, 0,95 ммоль) и гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (0,073 г, 0,38 ммоль). Смесь встряхивают при комнатной температуре в течение уикенда. К смеси добавляют дополнительную аликвоту [(2,3,4-трифторфенил)метил]амина (0,051 г, 0,32 ммоль) и перемешивание продолжают еще немного, пока ВЭЖХ не показывает, что в дальнейшем продукт не образуется. Смесь разбавляют 2 М водным раствором хлористого водорода (5 мл) и затем фильтруют через фазовый разделитель. Органический слой затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и снова фильтруют через фазовый разделитель. Органический слой затем выпаривают, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищают автоматизированной масс-направленной ВЭЖХ, получая чистый 1этил-5-оксо-№[(2,3,4-трифторфенил)метил]пролинамид (0,032 г).
ЖХ/МС [М+Н]+=301;
- 17 016076 время удерживания=2,03 мин.
1-Этил-5-оксопролин, используемый в вышеприведенной методике, получают следующим образом (способ А).
(ί) Гидрохлорид диметил-Ь-глутамата (5,0 г, 23,7 ммоль) растворяют в метаноле (100 мл) и смесь затем обрабатывают гидроксидом натрия (1,0 г, 24,9 ммоль) в атмосфере аргона и при комнатной температуре. Спустя 5 мин добавляют ацетальдегид (1,99 мл, 35,5 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 10 мин. Полученную смесь охлаждают до температуры 0°С и обрабатывают гранулами боргидрида натрия (0,701 г, 18,95 ммоль). Продолжают перемешивание в течение 1 ч при температуре 0°С, затем метанол выпаривают и остаток обрабатывают этилацетатом и фильтруют. Фильтрат затем промывают насыщенным раствором соли и насыщенный солевой раствор после промывки экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные фракции фильтруют через гидрофобную фритту и выпаривают, получая прозрачное масло (3,2 г). Полученное масло растворяют в толуоле (30 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Толуол затем выпаривают, получая светло-оранжевый остаток, который очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 20-60% этилацетата в гексане, с получением не совсем чистого метил-1-этил-5-оксопролината (1,9 г) в виде прозрачного масла. Его используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
(ίί) Метил-1-этил-5-оксопролинат (1,91 г, 11,17 ммоль) растворяют в метаноле (25 мл) и обрабатывают 2 М водным раствором гидроксида натрия (7,3 мл, 14,52 ммоль). Смесь перемешивают в течение ч при комнатной температуре и затем промывают дихлорметаном. Водный слой выпаривают и остаток обрабатывают избытком 1 М раствора хлористого водорода в диэтиловом эфире (~5 мл). Смесь выпаривают еще раз и остаток растирают в дихлорметане. Твердое вещество удаляют и объединенные дихлорметановые фракции выпаривают, получая прозрачное масло, которое кристаллизуется при стоянии. Растирание в гексане и диэтиловом эфире и сушка приводят к получению чистого 1-этил-5-оксопролина (0,271 г) в виде белого твердого вещества.
Альтернативно, 1-этил-5-оксопролин может быть получен следующим образом (способ В).
(ί) 1,1-Диметилэтил-5-оксо-Ь-пролинат (2,7 г, 12 ммоль, полученный, как описано в 8уп!й. Сотт., 35(8), 1129 (2005)) добавляют к суспензии гидрида натрия (0,428 г (60%-ная суспензия в масле), 10,7 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение мин. Затем добавляют этилиодид (1,67 г, 10,7 ммоль) и смесь нагревают при температуре 40°С в течение 2 ч. Добавляют дополнительное количество гидрида натрия (0,24 г) и продолжают перемешивание в течение ночи при комнатной температуре. На данной стадии к смеси добавляют дополнительное количество этилиодида (0,86 мл) и смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение уикенда. К смеси добавляют воду (~10 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин. Тетрагидрофуран выпаривают и остающийся водный слой экстрагируют дихлорметаном (2x50 мл) и смесью (3:1) хлороформа и изопропанола (50 мл). Объединенные органические слои фильтруют через гидрофобную фритту и выпаривают, получая желтое масло. К смеси добавляют толуол и затем выпаривают еще раз, получая желтое масло. Полученное вещество очищают автоматизированной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Вю1аде 8Р4), элюируя градиентом 15-100% этилацетата в гексане, с получением чистого 1,1диметилэтил-1-этил-5-оксопролината.
(ίί) 1,1-Диметилэтил-1-этил-5-оксопролинат (0,965 г) растворяют в дихлорметане (~5 мл) и обрабатывают трифторуксусной кислотой (1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем выпаривают. Полученное вещество представляет собой, главным образом, исходное вещество, поэтому добавляют дополнительное количество трифторуксусной кислоты (1 мл) и дихлорметана (~5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч. Смесь выпаривают, затем к остатку добавляют толуол и его, в свою очередь, также выпаривают. После повторения этого процесса еще раз получают неочищенный 1-этил-5-оксопролин в виде темно-желтого масла, которое используют без дополнительной очистки.
Альтернативно, 1-этил-5-оксопролин может быть получен следующим образом (способ С).
(ί) Гидрохлорид 1-(1,1-диметилэтил)-5-метил-Ь-глутамата (5,0 г, 19,71 ммоль) растворяют в смеси метанола (30 мл) и тетрагидрофурана (60 мл) и смесь затем обрабатывают измельченным, порошкообразным гидроксидом натрия (0,828 г, 20,69 ммоль) в атмосфере аргона и при комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 мин добавляют ацетальдегид (1,11 мл, 19,71 ммоль) и уксусную кислоту (1,13 мл, 19,71 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 10-15 мин. Смесь охлаждают до температуры 0°С на ледяной бане и обрабатывают гранулами боргидрида натрия (0,746 г, 19,71 ммоль). Продолжают перемешивание в течение ~1 ч при температуре 0°С в атмосфере аргона. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, получая густую суспензию. Тонкодисперсные белые твердые вещества отфильтровывают, затем метанол выпаривают, остаток обрабатывают дихлорметаном (~50 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (~25 мл). Органический слой отделяют, используя фазовый разделитель, и затем водный слой экстрагируют еще дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические слои выпаривают, получая бесцветное масло (~4 г). Полученное масло (3 г, примерно 14,8 ммоль) растворяют в толуоле (30 мл) и кипятят с обратным холодильником в
- 18 016076 течение ~16 ч в течение ночи, получая оранжевый раствор. Толуол затем выпаривают, получая оранжевое масло (2,6 г). Его объединяют с дополнительной порцией масла (0,850 г), которое получают подобным образом и затем очищают автоматизированной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Вю!аде 8Р4), при элюировании градиентом 20-80% этилацетата в гексане, получая чистый 1,1диметилэтил-1-этил-5-оксопролинат (2,14 г).
(ίί) 1,1-Диметилэтил-1-этил-5-оксопролинат (0,933 г) растворяют в дихлорметане (~5 мл) и обрабатывают трифторуксусной кислотой (1 мл). Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и затем выпаривают. Остаток обрабатывают толуолом и выпаривают еще раз. Получают не совсем чистый (>95%) 1-этил-5-оксопролин в виде оранжево/желтого масла (0,914 г), которое используют без дальнейшей очистки.
Примеры 13-36.
По методике, аналогично описанной для приведенного выше примера 12, соединения, сведенные в приведенную ниже табл. 2, получают путем замены соответствующим амином (или его солью) [(2,3,4трифторфенил)метил]амина, используемого в приведенной выше методике. Все амины, использованные для получения соединений, указанных в табл. 2, доступны из коммерческих источников или их можно получить, используя способы, раскрытые ранее в химической литературе, или с помощью аналогичных способов. 1-Этил-5-оксопролин, используемый в реакции, получают, в каждом случае, указанным способом. Там, где определено (путем хиральной ВЭЖХ), энантиомерный избыток (е.е.) указанного изомера также указан вместе с его стереоспецифическим названием, используемым хиральным способом выделения (указанным в скобках) и соответствующим временем удерживания (г.1.), согласно данному способу.
Таблица 2
Пр. № Химическое название [М+Н]* Время удержив ания {мин} Способ, испольв уемый для получен ия 1этил-5оксопро пина е.е.
Е13 Вг Ν-Γ(2бромфенил)метил] -1-ЭТИЛ-5оксопролинамид 327 2,04 А
Е14 Ν- [ ί 2-хлор-бфторфенил)метил] -1-ЗТИЛ-5оксопролинамид 299 2,03 А
Е15 > 0 N-[(3хлорфе нил)метил] -1-этил-5- оксопролинамид 281 2, 13 А
- 19 016076
Е16 л=/Т н \ Т Ν-[ (4хлорфенил) метил] -1 -этил*’ 5“ оксопролинамид 281 2,07 А
Е17 η=/~Ί н Г Т о а Ν-[¢2,4дихлорфенил) метил]-1-ЭТИЛ-5оксопролинамид 315 2, 39 А N-[(2,4дихлорфенил) метил]— 1 — этил-5-оксоЬ-пролинамид г.¢.=8,78 мин
Е18 У Й СЕ, 1-этил-5-оксо-Ν( 12- (трифт Орме тил)фе нил]ме тил}пр олин амид 315 2,29 В
Е19 Ν-[ (4-хлор-2ме тил ф е н ил;метил ]-1-ЭТИЛ-5оксопролинамид 2 95 2, 37 в
Е20 Ό 01 Ν-[(2-хлор-З,6дифторфенил)мети л]-1-этил-5оксопрслинамид 317 2, 15 в
Е21 ,2 О С1 М-[(2хлорфенил}метил] -1-этил-5оксопролинамид 281 2,10 в
- 20 016076
Е22 Α. .Ν. 7¾. А. ν' Γ ο N-[(3,4- дих лорф е нил )ме™ л]-1-ЭТИЛ-5- оксопролинамид 315 2, 36 В N-[(3,4дихлорфенил) метил]— 1 — этил-5-оксоЬпролинамид, г. 1.. = 5, 37 мин
Е23 о==,С-Х^х^^^ У 0 СЕ, 1-этил-Н-{[4фтор-2- (трифторметил)фе нил]метил}-5оксопролинамид 333 2,33 в
Е24 N-[(2,4диметилфенил)мет ил]-1-ЭТИЛ-5оксопролинамид 275 2,24 в
Е25 Ν-[ (2-хлор-6метилфенил)метил ]-1-ЭТИЛ-5оксопролинамид 295 2,28 в Ν-[ (2-хлор- 6метилфенил)м етил]-1этил-5-оксо- Ьпролинамид, г. ¢.=6, 91 мин
Е2 6 Ν- [ (2-хлор-6фтор-3метилфенил)метил ]-1-ЭТИЛ-5оксопрслинамид 313 2, 31 в
Е27 гл Г О Е Ν-[(6-хлор-2фтор-3метилфенил)метил ]-1-ЭТИЛ-5оксопролинамид 313 2,20 в
- 21 016076
Е28 Г о а Ν- [(2,3дихлорфенил}мети л]-1-ЭТИЛ-5оксопролинамид 315 2,29 С
Е2 9 Ν'- [ С 3-~хлор-2метилфенил)метил ] -1-этил-5оксолролинамид 295 2,30 С
ЕЗО о=С1 7 о а Ν-[ (2, 6дихлорфенил)мети л]-1-этил-Боксопролинамид 315 2,19 С
Е31 Л? 1-3Τ14.Π-Ν- { {4 фтор-3- (трифторметил)фе нил]метил}-5оксопролинамид 333 2,35 С
Е32 гл оА 3 а 11 77 3 Ν-{[4-хлср-З(трифторметил)фе нил]метил}-1этил-5оксопролинамид 349 2,49 С Ν-{[4-хлор- 3- (трифтормети л)фенил]мети л)-1-ЭТИЛ-5оксо-Ь- пролинамид, г . 1_ . - 5, 4 4 мин
ЕЗЗ гл Г¥вг °а Хзии Ν—[(4-&ром-2фторфенил)метил] -1-ЭТИЛ-5оксопролинамид 345 2,24 с
Е34 Г 1 1-этил-Ы-[(2метилфенил)метил ] -5оксопролинамид 261 2,00 С
Е35 оАА й Лк Ζ о С1 Ν’{[2-хлор-З(трифторметил)фе нил ] метил} -1этил-5оксопролинамид 349 2,45 с Ν-([2-хлор- 3(трифтормети Л) фенил]метил} -1-ЭТИЛ-5оксо-Ьпролинамид, г.1.=5,51 мин
Е36 Ζ О С1 Ν-[(2-хлор-З, 4дифторфенил)мети л]-1-этиЛ“5оксопролинамид 317 2,22 с
Гидрохлорид [(2-хлор-3,4-дифторфенил)метил]амина, необходимый для синтеза Ы-[(2-хлор-3,4дифторфенил)метил]-1-этил-5-оксопролинамида (пример 36), получают следующим образом.
- 22 016076 (ί) Раствор Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамина (39,6 мл, 264 ммоль) в тетрагидрофуране (170 мл) охлаждают в атмосфере аргона до температуры -70°С перед добавлением втор-бутиллития (205 мл, 288 ммоль). К смеси затем добавляют 3,4-дифторбензойную кислоту (19 г, 120 ммоль) в виде раствора в тетрагидрофуране (80 мл) в течение 40 мин, обеспечивая температуру смеси не выше -60°С. Смесь затем перемешивают при температуре от -68 до -70°С в течение 1 ч перед добавлением раствора гексахлорэтана (100 г, 422 ммоль) в тетрагидрофуране (170 мл) в течение 35 мин при сохранении температуры смеси ниже -60°С. Смесь перемешивают при температуре от -65 до -70°С в течение 2 ч. Смесь оставляют нагреваться до температуры -10°С и затем добавляют воду (500 мл) для гашения реакции. Смесь разбавляют диэтиловым эфиром (250 мл) и два полученных слоя разделяют. Водный слой подкисляют до рН 1, используя концентрированный водный раствор хлористого водорода, и затем экстрагируют 2x500 мл аликвотами диэтилового эфира. Объединенные органические экстракты пропускают через гидрофобную фритту и концентрируют в вакууме, получая желтое твердое вещество. Полученное вещество перекристаллизовывают из этилацетата, получая две порции (8,35 г и 4,47 г) чистой 2-хлор-3,4-дифторбензойной кислоты.
(ίί) 2-Хлор-3,4-дифторбензойную кислоту (2 г, 10,4 ммоль) обрабатывают тионилхлоридом (3,04 мл) и смесь нагревают при температуре 80°С в течение 90 мин. Смесь затем охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в безводном 1,4-диоксане (10 мл) и смесь затем охлаждают на бане лед/вода. 0,88 Аммиак (водный раствор, 25 мл) по каплям добавляют к смеси, которую затем оставляют нагреваться до температуры 22°С в течение 2 ч. Этот процесс повторяют, используя 10,8 г 2-хлор3,4-дифторбензойной кислоты, 8,2 мл тионилхлорида и 45 мл 0,88 аммиака, затем обе смеси объединяют и распределяют между этилацетатом (150 мл) и водой (100 мл). Водный слой отделяют и экстрагируют 2x150 аликвотами этилацетата. Объединенные органические экстракты затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл), сушат, используя гидрофобную фритту, и концентрируют в вакууме, получая 2-хлор-3,4-дифторбензамид (11,86 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+=192/194;
время удерживания=1,69 мин.
(ΐϊϊ) 2-Хлор-3,4-дифторбензамид (11,85 г, 62 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (200 мл) и обрабатывают 1 М раствором борана в тетрагидрофуране (247 мл, 247 ммоль). Смесь нагревают при температуре 70°С и перемешивают в течение 18 ч. Смесь затем охлаждают на бане лед/вода и по каплям добавляют концентрированный водный раствор хлористого водорода (150 мл). Нагревание при перемешивании при температуре 70°С затем продолжают в течение следующих 2 ч. Смесь затем оставляют охлаждаться и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом (200 мл) и 2н. водным раствором хлористого водорода (200 мл). Водный слой отделяют и рН доводят до 8-9 добавлением по каплям 5н. водного раствора гидроксида натрия. Полученную непрозрачную суспензию экстрагируют этилацетатом (4x200 мл), объединенные органические экстракты затем пропускают через гидрофобную фритту и концентрируют до объема ~200 мл. Смесь затем подкисляют добавлением 1 М раствора хлористого водорода в диэтиловом эфире (100 мл), что приводит к образованию осадка. Растворитель выпаривают в вакууме, получая белое твердое вещество. Твердое вещество перекристаллизовывают из денатурата (60 мл), получая три порции чистого гидрохлорида [(2-хлор-3,4-дифторфенил)метил]амина (объединенная масса=4,46 г), в виде белого твердого вещества.
Пример 37. Ы-[(2-Хлор-4-фторфенил)метил]-1-этил-5-оксо-4-(фенилметил)пролинамид (Е37)
Неочищенный 1-этил-5-оксо-4-(фенилметил)пролин (0,052 г, 0,09 ммоль, полученный, как описано ниже) суспендируют в смеси дихлорметана (0,5 мл) и диметилформамида (0,5 мл) и к полученному раствору добавляют Ν-этилморфолин (0,034 мл, 0,27 ммоль), чтобы способствовать растворению, в большей степени, вещества. Затем добавляют 1-гидроксибензотриазол (0,016 г, 0,12 ммоль) и гидрохлорид Ν-(3диметиламинопролил)-Ы'-этилкарбодиимида (0,022 г, 0,12 ммоль) и смесь перемешивают в течение 10 мин перед добавлением [(2-хлор-4-фторфенил)метил]амина (0,019 г, 0,12 ммоль). Смесь затем оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (~2 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Органический слой отделяют фильтрованием через фазовый разделитель и затем промывают 2 М водным раствором хлористого водорода. Органический слой снова отделяют и выпаривают, получая желтое масло, которое очищают автоматизированной масс-направленной ВЭЖХ, получая чистый Ы-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-1-этил-5оксо-4-(фенилметил)пролинамид (0,004 г) в виде бесцветного масла.
ЖХ/МС [М+Н]+=389;
время удерживания=2,90 мин.
- 23 016076
1-Этил-5-оксо-4-(фенилметил)пролин, используемый в приведенной выше методике, получают следующим образом (способ А).
(ί) Метил-(8)-(+)-2-пирролидинон-5-карбоксилат (0,85 г, 5,94 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) и обрабатывают триэтиламином (0,869 мл, 6,24 ммоль) и 4-диметиламинопиридином (0,010 г). К полученному раствору добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,36 г, 6,24 ммоль) и полученный оранжевый раствор оставляют перемешиваться в течение ночи. Смесь изменяет цвет с голубого на серый, и выпаривание растворителя приводит к получению сероватого масла (1,4 г). Его очищают автоматизированной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Вю!аде 8Р4) при элюировании градиентом 0-60% этилацетата в гексане, получая 1-(1,1-диметилэтил)-2-метил-5-оксо-1,2-пирролидиндикарбоксилат (1,37 г) в виде бесцветного масла, которое кристаллизуется при стоянии.
(ίί) 1-(1,1-Диметилэтил)-2-метил-5-оксо-1,2-пирролидиндикарбоксилат (0,324 г, 1,33 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) и смесь охлаждают до температуры -78°С, используя баню ацетон/сухой лед, в атмосфере аргона. По каплям добавляют 1 М раствор литий-бис-(триметилсилил)амида в тетрагидрофуране (1,4 мл, 1,40 ммоль) и перемешивают в атмосфере аргона в течение 1 ч. К полученному раствору затем добавляют бензилбромид (0,174 мл, 1,46 ммоль) и смесь перемешивают при температуре -78°С в течение еще 2,5 ч. Смесь затем оставляют нагреваться до комнатной температуры, гасят добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (~5 мл) и затем оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. Органический слой отделяют, водный слой разбавляют еще водой (5 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, затем фильтруют и концентрируют, получая желтое масло (0,700 г). Его очищают автоматизированной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Вю!аде 8Р4) при элюировании градиентом 0-35% этилацетата в гексане, получая после выпаривания растворителя 1-(1,1-диметилэтил)2-метил-5-оксо-4-(фенилметил)-1,2-пирролидиндикарбоксилат в виде белого твердого вещества (0,418 г).
(ΐϊϊ) 1-(1,1-Диметилэтил)-2-метил-5-оксо-4-(фенилметил)-1,2-пирролидиндикарбоксилат (0,415 г, 1,24 ммоль) растворяют в 4М растворе хлористого водорода в диоксане (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривают, получая бесцветное масло, которое кристаллизуется при стоянии, получая метил-5-оксо-4-(фенилметил)пролинат в виде кремово/белого твердого вещества (0,205 г). Полученное вещество используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
(ίν) Метил-5-оксо-4-(фенилметил)пролинат (0,205 г, 0,88 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (2,5 мл) и обрабатывают этилиодидом (0,077 мл, 0,97 ммоль). Смесь затем охлаждают до температуры 0°С и обрабатывают гидридом натрия (0,037 г 60%-ной суспензии в масле, 0,92 ммоль). После перемешивания при температуре 0°С в течение 10-15 мин раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 3,5 ч. Смесь затем обрабатывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (~2 мл) и разбавляют дихлорметаном (5 мл). Органический слой отделяют фильтрованием через гидрофобную фритту (промывка водного слоя дополнительными аликвотами дихлорметана (2x5 мл)). Выпаривание объединенных органических фаз приводит к получению коричневого масла (~0,100 г). Полученное масло очищают автоматизированной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-100% этилацетата в гексане, с получением не совсем чистого (~90% чистоты) метил-1этил-5-оксо-4-(фенилметил)пролината (0,024 г) в виде желтого масла, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
(ν) Метил-1-этил-5-оксо-4-(фенилметил)пролинат (0,024 г, 0,09 ммоль) растворяют в метаноле (0,5 мл) и охлаждают до температуры 0°С на ледяной бане. К смеси добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (0,137 мл, 0,27 ммоль) и продолжают перемешивание при температуре 0°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривают и остаток подкисляют обработкой 2 М водным раствором хлористого водорода (~0,2 мл), получая непрозрачный раствор. Его выпаривание приводит к получению неочищенного 1этил-5-оксо-4-(фенилметил)пролина (0,052 г) в виде смеси твердых веществ белого цвета и маслянистых остатков желтого цвета. Полученную смесь используют без дальнейшей очистки.
Альтернативно, 1-этил-5-оксо-4-(фенилметил)пролин также может быть получен следующим образом (способ В).
(ί) (8)-(+)-Е-5-тритилоксиметил-2-пирролидинон (1,88 г, 20 ммоль) растворяют в диметилформамиде (9 мл) при температуре 0°С и обрабатывают гидридом натрия (60%-ная суспензия в масле, 0,220 г, 5,5 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин и затем обрабатывают этилиодидом (0,444 мл, 5,5 ммоль). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение ночи. Смесь затем распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты последовательно промывают водой, 50%-ным водным раствором хлорида натрия (2х) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над сульфатом натрия. Концентрируют, получая бежевое твердое вещество, которое очищают автоматизированной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Вю!аде 8Р4) при элюировании градиентом 0-100% этилацетата в гексане, получая чистый 1-этил-5{[(трифенилметил)окси]метил}-2-пирролидинон (1,78 г).
- 24 016076 (ίί) 2 М Раствор литийдиизопропиламина в тетрагидрофуране (1,050 мл, 2,1 ммоль) добавляют при температуре -78°С к раствору 1-этил-5-{[(трифенилметил)окси]метил}-2-пирролидинона (0,771 г, 2 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре -78°С.
Затем добавляют бензилбромид (0,262 мл, 2,2 ммоль), затем перемешивают в течение следующего часа при температуре -78°С и смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем экстрагируют этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты промывают водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия (2х), сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая неочищенное масло (1,27 г). Неочищенное масло очищают автоматизированной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Вю1аде 8Р4), при элюировании градиентом 0-100% этилацетата в гексане, получая желаемый продукт (т.е. 1-этил-3-(фенилметил)-5-{[(трифенилметил)окси]метил}-2-пирролидинон (0,561 г)), который используют на следующей стадии, а также не прореагировавшее исходное вещество и продукт диалкилирования, 1-этил-3,3-бис-(фенилметил)-5-{[(трифенилметил)окси]метил}-2-пирролидинон (0,053 г).
(ш) 1-Этил-3-(фенилметил)-5-{[(трифенилметил)окси]метил}-2-пирролидинон (0,561 г, 1,1 ммоль) перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре в смеси ацетонитрила (21 мл) и муравьиной кислоты (3 мл). Реакция не завершается на данной стадии, поэтому растворитель выпаривают, заменяют муравьиной кислотой (10 мл) и продолжают перемешивание в течение 3 ч. Реакция все еще не завершается, поэтому смесь концентрируют в вакууме (азеотропная перегонка с метанолом для удаления всего количества муравьиной кислоты) и затем растворяют в метаноле (20 мл). К смеси затем добавляют смолу АтЬег1ук1 15® и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение ночи. Смолу фильтруют, промывают еще метанолом и фильтрат концентрируют, получая смолу (0,625 г). Полученную смолу очищают автоматизированной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Вю1аде 8Р4) при элюировании градиентом 0-100% этилацетата в гексане, получая 1-этил-5-(гидроксиметил)-3(фенилметил)-2-пирролидинон (0,170 г), который используют на следующей стадии.
(ίν) 1-Этил-5-(гидроксиметил)-3-(фенилметил)-2-пирролидинон (0,748 г, 3,21 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) и добавляют 1 М водный одноосновный буферный раствор фосфата натрия (3,69 мл, 3,69 ммоль), несколько кристаллов ТЕМРО (свободный 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилоксирадикал) и хлорит натрия (0,580 г, 6,41 ммоль) и смесь нагревают до температуры 40°С. Затем к смеси добавляют приблизительно 1 каплю отбеливателя (раствор гипохлорита натрия с содержанием хлора >12%) и продолжают перемешивание при температуре 40°С в течение 3 ч. Смесь затем выливают в смесь воды со льдом, содержащую 1% мас./мас., сульфита натрия, и полученную смесь доводят до рН 2, используя 5н. водный раствор хлористого водорода, и затем экстрагируют этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая 1-этил-5-оксо-4-(фенилметил)пролин (0,807 г) в виде твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
Пример 38. №[(2-Хлор-4-фторфенил)метил]-1-(2-метил-2-пропен-1-ил)-5-оксопролинамид (Е38)
Неочищенный 1-(2-метил-2-пропен-1-ил)-Ь-оксопролин (~0,075 г, ~0,41 ммоль, полученный, как описано ниже) растворяют в дихлорметане (5 мл) и к полученному раствору добавляют 1гидроксибензотриазол (0,061 г, 0,45 ммоль), [(2-хлор-4-фторфенил)метил]амин (0,068 г, 0,43 ммоль) и гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (0,087 г, 0,45 ммоль). Смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разбавляют еще дихлорметаном, затем последовательно промывают 2 М водным раствором хлористого водорода и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой фильтруют через фазовый разделитель и выпаривают, получая коричневый остаток, который очищают автоматизированной масс-направленной ВЭЖХ, получая чистый №[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-1-(2-метил-2-пропен-1-ил)-5-оксопролинамид (0,018 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+=325,1;
время удерживания=2,40 мин.
1-(2-Метил-2-пропен-1-ил)-5-оксопролин, используемый в приведенной выше методике, получают следующим образом.
(ί) Метанол (55 мл) охлаждают до температуры -10°С (используя баню сухой лед/тетрахлорид углерода) при перемешивании и затем по каплям добавляют тионилхлорид в течение 45 мин. Затем тремя порциями добавляют (Э)-глутаминовую кислоту (10 г, 67,96 ммоль) в течение ~5 мин и затем реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, пока она не нагреется до температуры 21°С. Растворители выпа
- 25 016076 ривают в вакууме, получая прозрачное масло (15 г), которое растворяют в смеси воды (150 мл) и диоксана (150 мл). К полученному раствору затем медленно добавляют карбонат натрия (46 г, 340 ммоль) при перемешивании. Затем добавляют бензилхлорформиат (9,64 мл, 68 ммоль) и продолжают перемешивание в течение ночи. Смесь осторожно обрабатывают 2н. водным раствором хлористого водорода (250 мл) и затем экстрагируют этилацетатом (2x250 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором соли, затем сушат и выпаривают, получая прозрачное масло (18,7 г). Полученное масло растворяют в дихлорметане (400 мл) и обрабатывают концентрированной серной кислотой (1 мл). Затем конденсируют большой избыток изобутилена в смесь и затем перемешивают в течение ночи при температуре 21 °С. Затем к смеси осторожно добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (~400 мл) и затем органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают в вакууме, получая прозрачное масло (21,9 г). Полученное масло очищают на силикагеле колоночной хроматографией при элюировании смесью циклогексана и этилацетата (3:1), получая чистый 1-(1,1-диметилэтил)-5-метил-Ы-{[(фенилметил)окси]карбонил}глутамат (4,87 г).
(й) К раствору гексаметилдисилазида калия (10 мл 0,6 М раствора в толуоле, 6 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) при температуре -70°С по каплям добавляют раствор 1-(1,1-диметилэтил)-5-метил-Ы{[(фенилметил)окси]карбонил}глутамата (1,05 г, 3 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) в течение ~5 мин. Полученную смесь перемешивают при температуре -70°С в течение 1 ч и затем обрабатывают металлилиодидом (2,18 г, 12 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Продолжают перемешивание при температуре -78°С в течение 2 ч и затем нагревают до температуры 21°С. После перемешивания в течение следующего часа смесь выливают в 1н. водный раствор хлористого водорода и экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают в вакууме, получая желтое масло (1,03 г). Полученное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью циклогексана и этилацетата (4:1), с получением чистого 1,1диметилэтил-1-(2-метил-2-пропен-1-ил)-5-оксопролината в виде прозрачного масла (0,322 г).
(ш) 1,1-Диметилэтил-1-(2-метил-2-пропен-1-ил)-5-оксопролинат (0,099 г, 0,41 ммоль) растворяют в смеси дихлорметана (2 мл) и трифторуксусной кислоты (2 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают (азеотропная перегонка с толуолом для удаления следов трифторуксусной кислоты), получая неочищенный 1-(2-метил-2-пропен-1-ил)-5-оксопролин в виде коричневого масла, которое используют без дальнейшей очистки.
Пример 39. 1-Циклопропил-Ы-[(2,4-дихлорфенил)метил]-5-оксопролинамид (Е39)
К раствору (2,4-дихлорфенил)метилизоцианида (0,047 г, 0,25 ммоль) и 4-оксобутановой кислоты (15% в воде, 0,26 мл, 0,4 ммоль) в метаноле (1,75 мл) добавляют циклопропиламин (0,042 мл, 0,6 ммоль). Смесь нагревают при температуре 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают автоматизированной масс-направленной ВЭЖХ, получая 1циклопропил-№[(2,4-дихлорфенил)метил]-5-оксопролинамид (0,072 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+=326/328;
время удерживания=2,29 мин.
Пример 40. Ы-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-циклопропил-5-оксопролинамид (Е40)
К раствору [2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метилизоцианида (0,088 г, 0,4 ммоль) и полуальдегида янтарной кислоты (15% в воде, 0,26 мл, 0,4 ммоль) в метаноле (1,75 мл) добавляют циклопропиламин (0,042 мл, 0,6 ммоль). Смесь нагревают при температуре 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают автоматизированной масс-направленной ВЭЖХ, получая Ы-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-циклопропил-5-оксопролинамид (0,076 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+=361/363;
время удерживания=2,39 мин.
[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]метилизоцианид, используемый в приведенной выше методике, получают следующим образом.
(ί) Раствор {[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}амина (1,05 г, 5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) по каплям добавляют к раствору Ν-формилбензотриазола (0,772 г, 5,25 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 22°С в течение 18 ч, затем концентрируют в вакууме и остаток распределяют между дихлорметаном (75 мл) и 2н. водным раствором гидроксида натрия (40 мл). Органический слой отделяют и экстрагируют 2н. водным рас
- 26 016076 твором гидроксида натрия (40 мл). Органический слой пропускают через гидрофобную фритту и концентрируют в вакууме, получая белое твердое вещество. Неочищенный продукт очищают автоматизированной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Вю1аде 8Р4), элюируя градиентом растворителя, 0-10% этилацетата в дихлорметане, с получением {[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}формамида в виде белого твердого вещества.
(ίί) Раствор {[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}формамида (0,67 г, 2,82 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) охлаждают в атмосфере аргона на бане лед/вода перед добавлением диизопропиламина (1,78 мл, 12,7 ммоль) и последующего добавления оксихлорида фосфора (0,393 мл, 4,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 2-5°С в течение 2 ч. Смесь затем концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и экстрагируют дихлорметаном (20 мл). Органический слой пропускают через гидрофобную фритту и концентрируют в вакууме, получая желтое твердое вещество. Дальнейшее сушка в вакууме приводит к получению [2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метилизоцианида в виде оранжевой смолы (0,66 г), которую используют без дальнейшей очистки.
Пример 41. №[(2-Хлор-4-фторфенил)метил]-1-циклопропил-5-оксопролинамид (Е41)
К раствору [2-хлор-4-фторфенил]метилизоцианида (0,068 г, 0,4 ммоль) и полуальдегида янтарной кислоты (15% в воде, 0,26 мл, 0,4 ммоль) в метаноле (1,75 мл) добавляют циклопропиламин (0,042 мл, 0,6 ммоль). Смесь нагревают при температуре 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают автоматизированной масс-направленной ВЭЖХ, получая бесцветную смолу, которую растирают в диэтиловом эфире, получая №[(2-хлор-4фторфенил)метил]-1-циклопропил-5-оксопролинамид в виде бледно-кремового твердого вещества (0,058 г).
ЖХ/МС [М+Н]+=310, время удерживания=2,16 мин.
[2-Хлор-4-фторфенил]метилизоцианид, используемый в качестве исходного вещества, получают способом, аналогично описанному для получения [2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метилизоцианида в примере 40, но используя {[2-хлор-4-фторфенил]метил}амин вместо {[2-хлор-3-(трифторметил)фенил] метил } амина.
Пример 42. №[(2,4-Дихлорфенил)метил]-1-этил-4,4-диметил-5-оксопролинамид (Е42)
(2,4-Дихлорфенил)метилизоцианид (0,075 г, 0,4 ммоль) и неочищенную 2,2-диметил-4оксобутановую кислоту (0,115 г, 0,6 ммоль) растворяют в метаноле (2 мл). Добавляют раствор этиламина (2 М раствор в воде, 0,3 мл, 0,6 ммоль) и смесь нагревают в герметично закрытом сосуде при температуре 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь оставляют стоять в течение уикенда, затем растворитель удаляют в вакууме и полученное оранжевое масло очищают автоматизированной масснаправленной ВЭЖХ, получая прозрачную маслянистую смолу, которую растирают в диэтиловом эфире, получая №[(2,4-дихлорфенил)метил]-1-этил-4,4-диметил-5-оксопролинамид в виде белого твердого вещества (0,024 г).
ЖХ/МС [М+Н]+=343;
время удерживания=2,57 мин.
2,2-Диметил-4-оксобутановую кислоту, используемую в качестве исходного вещества в приведенной выше методике, получают следующим образом.
(ί) 2,2-Диметил-4-пентеновую кислоту растворяют в дихлорметане (25 мл) и охлаждают до температуры -78°С на бане СО2/ацетон и барботируют через смесь кислород в течение 5 мин. Включают генератор озона и озон барботируют через смесь в течение 15 мин. Поток озона затем прекращают, смесь продувают кислородом в течение 5 мин и затем аргоном в течение 2 мин. Тонкослойная хроматография показывает, что реакция существенно не прогрессирует, поэтому озон барботируют через смесь еще в течение следующих 15 мин, причем спустя это время сохраняется бледно-голубая окраска и образуется суспензия. Поток озона прекращают, смесь продувают кислородом в течение 5 мин и затем аргоном в течение 10 мин (до тех пор, пока выпускной газ не даст отрицательной реакции на увлажненной йод/крахмальной бумаге). Затем к смеси добавляют диметилсульфид (1,72 мл, 23,41 ммоль) и смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь концентрируют, получая бесцветное масло (1,5 г). 1,4 г полученного вещества очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании градиентом 0-50% этилацетата в дихлорметане, получая 2,2-диметил-4-оксобутановую кислоту в виде бесцветного масла (0,649 г).
- 27 016076
Пример 43. Ы-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-(1-метилэтил)-5-оксопролинамид (Е43)
1-(1-Метилэтил)-5-оксопролин (0,100 г, 0,58 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл) и к полученному раствору добавляют гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (0,111 г, 0,58 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,078 г, 0,58 ммоль) и Ν-этилморфолин (0,223 мл, 1,75 ммоль). Наконец, к смеси добавляют {[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}амин и продолжают перемешивание в течение -48 ч. Смесь затем обрабатывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и энергично перемешивают. Водный слой удаляют, используя фазовый разделитель, и затем растворитель удаляют из органического слоя, используя устройство для продувки аргоном. Полученный остаток обрабатывают смесью воды и этилацетата (25 мл, 1:1) и водный слой затем удаляют. Органический слой фильтруют через фазовый разделитель и выпаривают, получая масло. Полученное масло растирают в диэтиловом эфире, получая твердое вещество, которое затем очищают автоматизированной масс-направленной ВЭЖХ, получая №{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-(1-метилэтил)-5оксопролинамид (0,097 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+=363;
время удерживания=2,48 мин.
1-(1-Метилэтил)-5-оксопролин, используемый в приведенной выше методике, получают способом, аналогично описанному выше для синтеза метил-1-этил-5-оксопролината (см. пример 3), но используя ацетон вместо ацетальдегида и добавляя последующую стадию удаления сложноэфирной защитной группы (при использовании стандартных условий, т. е. гидроксида натрия в метаноле) (в противоположность комбинированному снятию защиты и сочетанию амида, описанному в примере 3).
Примеры 44-49.
По методике, аналогично описанной выше для примера 43, соединения, сведенные в представленную ниже табл. 3, получают путем замены соответствующим амином (или его солью) {[2-хлор-3(трифторметил)фенил]метил}амина, используемого в указанной выше методике. Все амины, используемые для получения соединений, указанных в табл. 3, доступны из коммерческих источников или их можно получить с использованием способов, описанных ранее в химической литературе, если не указано иное.
Таблица 3
Пример № Химическое название [М+Н] + Время удерживания (мин)
Е45 К к. А ° С1 Ν-[(2,3-дихлорфенил)метил)-1(1-метилэтил)-5-оксопролинамид 329 2, 35
Е46 оАЧаЧОС Αχ О С1 Ν-[(2-хлор-З,4дифторфенил)метил]-1-(1метилэтил)-5-оксопролинамид 331 2,26
Е47 Аааа Αχ о а Ν-[(2,4-дихлорфенил)метил]-1(1-метилэтил)-5-оксопролинамид 329 2,4
Е48 А\ О 01 Ν-[(2,З-дихлор-4фторфенил)метил]-1-(1метилэтил)-5-оксо-Е-пролинамид 346, 9 2, 41
Е49 Зк _Νν хЧ Дх. /Ч о 1 Ν- [ ΐ З-хлор-2метилфенил)метил)-1-(1метилэтил)-5-оксопролинамкд 309 2, 34
- 28 016076
Гидрохлорид [(2,3-дихлор-4-фторфенил)метил]амина, необходимый для синтеза №[(2,3-дихлор-4фторфенил)метил]-1-(1-метилэтил)-5-оксо-Ь-пролинамида (пример 48), получают следующим образом.
(ί) Нитрит натрия (0,172 г, 2,5 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-хлор-6-фтор-3метилфениламина (0,400 г, 2,5 ммоль) в воде (20 мл) и 37%-ному водному раствору хлористого водорода (5 мл) при температуре -5°С. Смесь перемешивают при температуре -5°С в течение 5 мин и затем добавляют в такую же емкость к раствору хлорида меди(1) (0,742 г, 7,5 ммоль) в 37%-ном водном растворе хлористого водорода (5 мл) при поддерживании температуры от -5 до 0°С. Реакционную смесь нагревают до температуры 38°С и перемешивают в течение 1 ч, затем смесь охлаждают и добавляют диэтиловый эфир (20 мл). Органическую фазу отделяют и промывают 1н. водным раствором хлористого водорода и затем водой. Органический слой затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя петролейным эфиром, с получением 2,3-дихлор-1-фтор-4-метилбензола (0,090 г, 0,5 ммоль) в виде белого твердого вещества.
(ίί) 2,3-Дихлор-1-фтор-4-метилбензол (0,090 г, 0,5 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси дихромата калия (0,284 г, 1 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл). Затем 97%-ную серную кислоту (0,5 мл) медленно добавляют к смеси, которую затем нагревают при температуре 100°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду и лед, полученное таким образом зеленое твердое вещество отфильтровывают и промывают холодной водой, получая 2,3-дихлор-4-фторбензойную кислоту (0,056 г, 0,27 ммоль) в виде белого твердого вещества.
(ш) Раствор 2,3-дихлор-4-фторбензойной кислоты (0,200 г, 0,92 ммоль) в дихлорметане (~4 мл) обрабатывают 1-гидроксибензотриазолом (0,162 г, 1,2 ммоль), гидрохлоридом №(3-диметиламинопропил)Ν'-этилкарбодиимида (0,230 г, 1,2 ммоль) и триэтиламином (0,56 мл, 4,0 ммоль) в атмосфере аргона и при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин, затем обрабатывают 32%-ным водным раствором гидроксида аммония (0,088 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют дихлорметаном и промывают затем водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяют и сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют, получая 2,3-дихлор-4-фторбензамид (0,156 г) в виде белого твердого вещества, которое используют без дальнейшей очистки.
(ίν) Раствор 2,3-дихлор-4-фторбензамида (0,750 г, 3,62 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) нагревают до температуры 90°С в атмосфере азота. К горячему раствору добавляют 10 М раствор комплекса боргидрида и диметилсульфида в тетрагидрофуране (1,05 мл, 5,43 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 4 ч. Смесь затем обрабатывают 6н. водным раствором хлористого водорода и продолжают нагревать в течение 30 мин. Растворители выпаривают и неочищенный остаток очищают на 8СХ-картридже с последующей колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 5% метанолом в дихлорметане. Полученный амин обрабатывают раствором хлористого водорода в диэтиловом эфире, получая гидрохлорид [(2,3-дихлор-4-фторфенил)метил]амина (0,360 г) в виде белого твердого вещества.
Пример 50. №[(2,3-Диметилфенил)метил]-1-этил-5-оксопролинамид (Е50)
1-Этил-5-оксопролин (0,080 г, 0,51 ммоль, полученный способом, аналогично описанному для примера 12, способ А) растворяют в дихлорметане (5 мл) и к полученному раствору добавляют гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (0,117 г, 0,61 ммоль), Ν-этилморфолин (0,195 мл, 1,53 ммоль) и 2,3-диметилбензиламин (0,082 г, 0,61 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение ~17 ч и затем оставляют стоять в течение уикенда. Смесь затем обрабатывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (~3 мл) и энергично перемешивают в течение ~10 мин. Органический слой отделяют, используя гидрофобную фритту, и водный слой экстрагируют еще дихлорметаном (~2 мл). Объединенные органические слои концентрируют, получая желтое масло (~0,2 г). Полученное масло затем очищают автоматизированной масс-направленной ВЭЖХ, получая чистый N-[(2,3диметилфенил)метил]-1-этил-5-оксопролинамид (0,072 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+=275;
время удерживания=2,12 мин.
Пример 51. №{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-метил-5-оксопролинамид (Е51)
1-Метил-5-оксопролин (2,27 г, 15,88 ммоль, полученный, как описано ниже) растворяют в дихлорметане (150 мл) и к полученному раствору добавляют гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№этилкарбодиимида (3,35 г, 17,47 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (2,36 г, 17,47 ммоль). Смесь перемешивают в течение ~10 мин, затем добавляют триэтиламин (2,21 мл, 15,88 ммоль) и {[2-хлор-3
- 29 016076 (трифторметил)фенил]метил}амин (3,66 мл, 17,47 ммоль) и смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи (~17 ч). В течение этого времени образуется белый осадок. Смесь затем обрабатывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (~100 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Органический слой отделяют, используя гидрофобную фритту, затем добавляют 2н. водный раствор хлористого водорода, перемешивают и снова отделяют. Органический слой концентрируют, получая твердые вещества белого цвета (~2,5 г). Твердые вещества растворяют в этилацетате (~200 мл) и промывают водой (4x50 мл), затем насыщенным раствором соли (50 мл). Органический слой затем сушат, пропуская через фазовый разделитель, и концентрируют, получая чистый №{[2-хлор-3(трифторметил)фенил]метил}-1-метил-5-оксо-Ь-пролинамид в виде тонкодисперсного белого твердого вещества (2,48 г).
ЖХ/МС [М+Н]+=335;
время удерживания=2,24 мин.
'|| ЯМР (СБС13, 500 МГц) δ 2,02 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,39 (м, 1Н), 2,47 (м, 1Н), 2,81 (с, 3Н), 4,00 (дд, 1Н, 1=8,9, 4,2 Гц), 4,60 (дд, 1Н, 1=15,1, 6,2 Гц), 4,65 (дд, 1Н, 1=15,1, 6,2 Гц), 6,56 (уш.т, 1Н, 1=5,8 Гц), 7,38 (т, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,60 (дд, 1Н, 1=7,6, 1,0 Гц), 7,68 (дд, 1Н, 1=7,9, 1,2 Гц).
13С-ЯМР, δ: 176,0, 171,5, 137,5, 133,9, 131,7, 129,3, 127,4, 127,0, 122,8, 63,8, 41,8, 29,4, 29,2, 23,4.
1-Метил-5-оксопролин, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом.
(ί) Ν-Метил-Ь-глутаминовую кислоту (9,81 г, 60,87 ммоль) разделяют на две равные порции, каждую суспендируют в воде (15 мл) и нагревают в герметично закрытой пробирке при температуре 140°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе, получая прозрачный раствор. Полученные две порции затем объединяют, воду выпаривают и сушат в вакууме, получая белое твердое вещество. Твердое вещество растирают в диэтиловом эфире, затем фильтруют и промывают еще диэтиловым эфиром, получая после сушки 1-метил-5-оксопролин (7,47 г) в виде белого твердого вещества.
№{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-метил-5-оксопролинамид также может быть получен, как описано ниже.
1-Метил-5-оксопролин (49,0 г, 0,342 моль, полученный, как описано выше) суспендируют в ЭСМ (600 мл) (внутренняя температура снижается от 20 до 13,7°С). Одной порцией добавляют ЕЕЬО (2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, 75,26 г, 0,359 моль, 1,05 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем к смеси по каплям добавляют раствор 1-[2-хлор-3(трифторметил)фенил]метанамина (88,77 г, 0,359 моль, 1,05 экв.) в ЭСМ (250 мл) в течение 20 мин (слегка экзотермическая реакция при температуре 19°С) и любые остающиеся твердые вещества затем вымывают в смесь, используя дополнительное количество ЭСМ (150 мл). Полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (300 мл) и смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Органический слой отделяют и промывают затем водой (300 мл), 2н. водным раствором хлористого водорода (3x300 мл), водой (300 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (300 мл). Органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме. Полученное твердое вещество затем растирают в диэтиловом эфире (~500 мл) и твердое вещество отделяют, промывают диэтиловым эфиром и сушат (температура 30°С, вакуумный сушильный шкаф, в течение уикенда), получая бесцветное твердое вещество (91,1 г, выход 80%). Полученное вещество объединяют с подобной порцией, полученной аналогичным способом, и объединенный продукт (в целом 178 г) растворяют в этилацетате (2,75 л) при нагревании (легкое нагревание в колбе при кипении с обратным холодильником, перемешивание воздухом). Полученный горячий прозрачный раствор слегка перемешивают и охлаждают до комнатной температуры в течение ночи. Твердое вещество отделяют, промывают холодным этилацетатом (500 мл) и сушат (температура 50°С, в вакуумном сушильном шкафу, в течение ~3 дней), получая N-{[2хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-метил-5-оксопролинамид в виде бесцветных игольчатых кристаллов (148,4 г).
ЖХ/МС [М+Н]+=335/337;
время удерживания=2,26 мин.
'|| ЯМР (СОС13, 500 МГц) δ 1,86 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 2,64 (с, 3Н), 4,12 (дд, 1Н, 1=8,3, 3,5 Гц), 4,47 (д, 2Н, 1=5,8 Гц), 7,58 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,65 (дд, 1Н, 1=7,8, 1,0 Гц), 7,80 (дд, 1Н, 1=7,8, 1,2 Гц), 8,81 (уш.т, 1Н, 1=5,7 Гц).
13С-ЯМР, δ: 174,4, 171,4, 138,8, 133,1, 129,8, 127,5, 127,1, 126,6, 122,9, 61,6, 40,2, 29,1, 28,0, 22,5.
Энантиомерный избыток=99,1%, как определено хиральной хроматографией, способ А, показывающей №{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-метил-5-оксо-Ь-пролинамид;
время удерживания=6,99 мин;
[α]π=-0,8° (с=1, МеОН), температура=29,3°С, длина волны=589 нм; температура плавления=173°С. Пример 52. №[(2,3-Дихлор-4-фторфенил)метил]-1-метил-5-оксопролинамид (Е52)
- 30 016076
1-Метил-5-оксопролин (0,060 г, 0,42 ммоль, полученный, как описано выше для примера 51) растворяют в дихлорметане (5 мл) и к полученному раствору добавляют гидрохлорид N-(3диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимида (0,096 г, 0,5 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,068 г, 0,5 ммоль) и Ν-этилморфолин (0,160 мл, 1,26 ммоль). Смесь перемешивают в течение ~10 мин и затем добавляют гидрохлорид [(2,3-дихлор-4-фторфенил)метил]амина (0,081 г, 0,42 ммоль, полученный, как описано выше для примера 48), смесь оставляют перемешиваться в течение ночи (~17 ч) и затем в течение уикенда. Смесь затем обрабатывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (~3 мл) и энергично перемешивают в течение 10 мин. Органический слой отделяют, используя гидрофобную фритту, водный слой промывают еще дихлорметаном (~2 мл). Объединенные органические фракции концентрируют, получая твердое вещество, окрашенное в кремовый цвет. Полученное твердое вещество распределяют между этилацетатом (~20 мл) и водой (~10 мл) и органический слой затем отделяют, пропуская через фазовый разделитель, и концентрируют, получая чистый №[(2,3-дихлор-4фторфенил)метил]-1-метил-5-оксопролинамид в виде не совсем белого твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+=319;
время удерживания=2,2 мин.
Примеры 53-64.
По методике, аналогично описанной выше для примера 52, соединения, сведенные в приведенную ниже табл. 4, получают путем замены соответствующим амином (или его солью) гидрохлорида [(2,3дихлор-4-фторфенил)метил]амина, используемого в указанной выше методике. Все амины, используемые для получения соединений, указанных в табл. 4, доступны из коммерческих источников или их можно получить при использовании способов, раскрытых ранее в химической литературе, или используя аналогичные способы.
Таблица 4
Пример № Химическое название ΙΜ+Η] + Время удерживания (мин)
Е53 1 О С1 Ν-[ (2-хлор-З,4- дифторфенил)метил]-1-метил-5оксопролинамид 303 2,04
Е54 Ν-[(4-хлор-2-метилфенил)метил]- 1-ме тил-5-оксопролинамид 2Θ1 2, 29
Е55 Ν-{[ 4-фтор-2- (трифторметил)фенил]метил)-1ме тил-5-оксопролинамид 319 2, 29
- 31 016076
Е56 1 О Ν- ( (2,3-дихлорфенил)метил]-Iметил-5-оксопролинамид 301 2,28
Е57 301 2,15
1 о Ы-[(2,6-дихлорфенил]метил]-1- метил-5-оксопролинамид
Е58 281 2,27
Ν-[(З-хлор-2-метилфенил)метил]- 1-мегил-5-оксопролинамид
Е59 319 2,32
Ν- ([2-фтор-З- (трифторметил)фенил]метил)-1метил-5-оксопролинамид
Е60 1 О Ν-[ (3-хлор-2-фторфенил)метил]-1метил-5-оксопролинамид 285 2, 14
Е61 - 1 О Ν-[ (2,4-дих.пор-б- метилфенил)метил]-1-метил-5~ оксопролинамид 315 2,3
Е62 3151 2, 26
1-метил-М-([2-метил-З- (трифторметил)фенил]метил)-ίο ксопролинамид
Е63 330, 9 2,0
Ν-[(2-бром-4-фторфенил)метил]-1метил-5-оксопролинамид
Е64 319 2,1
О Ν“{ [ З-фтор-2- {трифторметил)фенил]метил метил-5-оксопролинамид
Амины, необходимые для синтеза соединений примеров 62-64, получают в соответствии со способами, описанными соответственно ниже.
1) Гидрохлорид {[2-метил-3-(трифторметил)фенил]метил}амина (амин, используемый для получения соединения примера 62).
Боран в тетрагидрофуране (1 М раствор, 39,4 мл, 39,4 ммоль) добавляют к раствору 2-метил-3трифторметилбензамида (2 г, 9,85 ммоль) в тетрагидрофуране (75 мл) и перемешивают при температуре 70°С в течение 5 ч. ЖХМС показывает не совсем завершенную реакцию, поэтому продолжают нагревание при температуре 70°С в атмосфере аргона в течение ночи и затем еще в течение следующих 5 ч. Реакционную смесь обрабатывают 2н. водным раствором хлористого водорода, перемешивают при температуре 100°С в течение 4 ч и затем оставляют охлаждаться в течение уикенда. Смесь концентрируют досуха в вакууме и затем распределяют между дихлорметаном и 2н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой отделяют, используя гидрофобную фритту, и концентрируют, получая остаток, кото
- 32 016076 рый очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюирование 0-5% 2н. раствор аммиака/метанол в дихлорметане). Растворитель выпаривают, остаток вводят в диэтиловый эфир и обрабатывают 1 М раствором хлористого водорода в диэтиловом эфире. Осажденное твердое вещество отделяют фильтрованием, затем растирают в дихлорметане и после фильтрования получают гидрохлорид {[2метил-3-(трифторметил)фенил]метил}амина (1,4 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+=173;
время удерживания=1,30 мин.
2) Гидрохлорид [(2-бром-4-фторфенил)метил]амина (амин, используемый для получения соединения примера 63).
(ί) 2-Бром-4-фторбензилбромид (5 г, 18,8 ммоль) и фталимид калия (4 г, 21,6 ммоль) объединяют в диметилформамиде (200 мл) и перемешивают при температуре 80°С в течение 18 ч, в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Твердые вещества отфильтровывают и водный слой промывают диэтиловым эфиром (2x50 мл). Эфирные слои объединяют и сушат над сульфатом натрия, затем фильтруют и выпаривают, получая не совсем белое твердое вещество (3,36 г). Полученное твердое вещество растирают в метаноле и отфильтровывают, получая 2-[(2-бром-4-фторфенил)метил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион в виде твердого вещества (2,06 г), которое используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
ЖХ/МС [М+Н]+=334;
время удерживания=3,30 мин.
(ίί) Гидразингидрат (0,655 мл, 21 ммоль) добавляют к суспензии 2-[(2-бром-4-фторфенил)метил]1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (2 г, 6 ммоль) в этаноле (60 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакция не протекает полностью на данной стадии, поэтому смесь нагревают при температуре 100°С в течение, в целом, 2 ч (в течение этого времени, смесь становится белого цвета и непрозрачной). Смесь фильтруют для удаления твердых веществ, затем охлаждают и снова фильтруют. Твердые вещества промывают холодным этанолом и затем объединенные этанольные фракции выпаривают досуха в вакууме. Полученный остаток распределяют между 2н. водным раствором хлористого водорода и дихлорметаном. Органическую фазу отделяют при использовании гидрофобной фритты. Водный слой промывают еще дихлорметаном и снова отделяют. Водный слой затем концентрируют в вакууме, получая бледно-желтое твердое вещество (0,876 г). Полученное твердое вещество обрабатывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. После отделения с помощью гидрофобной фритты и выпаривания получают остаток, который растворяют в диэтиловом эфире и обрабатывают раствором хлористого водорода в диэтиловом эфире. Из смеси осаждается бледножелтое твердое вещество. Выпаривание и сушка приводят к получению гидрохлорида [(2-бром-4фторфенил)метил]амина (0,789 г).
ЖХ/МС [М+Н]+=203;
время удерживания=1,08 мин.
3) Гидрохлорид {[3-фтор-2-(трифторметил)фенил]метил}амина (амин, используемый для получения соединения примера 64).
Боран в тетрагидрофуране (1 М раствор, 19,2 мл, 19,2 ммоль) по каплям добавляют к раствору 3фтор-2-(трифторметил)бензамида (1 г, 4,8 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) в атмосфере аргона и при комнатной температуре. Смесь нагревают при температуре 70°С, затем добавляют дополнительную аликвоту борана в тетрагидрофуране (10 мл, 10 ммоль) и продолжают нагревать при температуре 70°С в течение уикенда. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем обрабатывают 2 М водным раствором хлористого водорода (15 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляют водный раствор гидроксида натрия для достижения рН смеси, равного 8-9, и затем смесь экстрагируют этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои фильтруют через гидрофобную фритту и затем выпаривают в вакууме. Остаток повторно растворяют в дихлорметане, фильтруют через гидрофобную фритту и выпаривают, получая желтое масло. Полученное масло растворяют в 2 М водном растворе хлористого водорода. Образуется белый осадок, его отделяют вакуумным фильтрованием и затем им равномерно заполняют 4x10 г §СХ-колонки. Колонки промывают метанолом и водой и затем водным раствором аммиака, используемым для вымывания продукта. Последние фракции концентрируют в вакууме, получая желтое масло (0,4 г). Полученное масло растворяют в диэтиловом эфире и обрабатывают 1 М раствором хлористого водорода в диэтиловом эфире до тех пор, пока не будет больше образовываться осадок. Смесь концентрируют в вакууме, получая гидрохлорид {[3-фтор-2(трифторметил)фенил]метил}амина в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+=193;
время удерживания=1,15 мин.
Примеры 65-69.
Соединения примеров, сведенные в приведенную ниже табл. 5, получают по методике, аналогично описанной для примера 12, путем замены соответствующим амином (или его солью) [(2,3,4трифторфенил)метил]амина, используемого согласно методике, описанной для примера 12. Все амины,
- 33 016076 используемые для получения соединений, указанных в табл. 5, доступны из коммерческих источников или их можно получить при использовании способов, описанных ранее в химической литературе, если не указано иное. 1-Этил-5-оксопролин, используемый для получения соединений согласно указанным примерам, в свою очередь, получают, используя способ С, как описано в примере 12, в отличие от примера 65, где используют способ А.
Таблица 5
Пример № Химическое название [М+Н]+ Время удерживания (мин)
Е65 ГУ 0 Г Т О С1 Ν-[(2 гЗ-дихлор-4фгорфенил)метил]-1-этил~5оксопролинамид 333 2,31
Е66 1-этил-5-оксо-М- [(2,4,6триметилфенил)метил]пролинамид 288 2,41
Е67 ”5хтг'Л1’ Ν-[(2,3-дифторфенил)метил]-1этил-5-оксопролинамид 283 1,96
Е68 Ν- [(3,5-дихлорфенил)метил]-1этил-5-оксопролинамид 315 2, ЗЭ
Е69 Ν- [ (З-хлор-2-фторфенил)метил]-1этил-5-оксопролинамид 299 2,22
Пример 70. №[(2-Хлор-4-фторфенил)метил]-1-этил-5-оксопролинамид (Е70)
1-Этил-5-оксопролин (0,100 г, 0,64 ммоль) растворяют в смеси дихлорметана (3 мл) и диметилформамида (0,5 мл) и к полученному раствору добавляют гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№этилкарбодиимида (0,147 г, 0,77 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,104 г, 0,77 ммоль) и Νэтилморфолин (0,244 мл, 1,92 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем к смеси добавляют 2-хлор-4-фторбензиламин и продолжают перемешивание в течение ночи (~16 ч) при комнатной температуре. Смесь затем обрабатывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (~2 мл) и энергично перемешивают в течение ~10 мин. Водный слой удаляют, используя фазовый разделитель, и экстрагируют еще дихлорметаном (2x1 мл). Объединенные органические слои концентрируют, получая желтое масло, которое затем очищают автоматизированной масс-направленной ВЭЖХ, получая №[(2-хлор4-фторфенил)метил]-1-этил-5-оксо-О-пролинамид (0,065 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+=299;
время удерживания=2,16 мин.
Энантиомерный избыток=80,9%, как определено хиральной хроматографией, способ В, показывающей №[(2-хлор-4-фторфенил)метил]- 1-этил-5-оксо-Э-пролинамид;
время удерживания=5,91 мин.
1-Этил-5-оксопролин, используемый согласно указанной выше методике, получают следующим образом.
(ί) Этиловый эфир Ό-пироглутаминовой кислоты (4,17 г, 26,53 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) и добавляют этилиодид (2,23 мл, 27,86 ммоль), получая бледно-желтый раствор. Полученный раствор охлаждают до температуры 0°С и порциями добавляют гидрид натрия (60%-ная суспензия в масле, 1,11 г, 27,86 ммоль). После добавления всего гидрида натрия смесь перемешивают при температуре 0°С в течение следующих 20 мин до тех пор, пока почти не прекратится выделение пузырьков. Смесь
- 34 016076 затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи в атмосфере аргона. Смесь затем обрабатывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (~5 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют еще дихлорметаном (3х20 мл). Объединенные органические слои сушат, пропуская через фазовый разделитель, и затем концентрируют, получая зелено-коричневое масло (3,2 г). Полученное масло очищают автоматизированной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Вю!аде 8Р4), элюируя градиентом 0-100% этилацетата в гексане, с получением этил-1-этил-5оксопролината в виде желтого масла (1,33 г), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
(ίί) Этил-1-этил-5-оксопролинат (1,33 г, 7,18 ммоль) растворяют в этаноле (10 мл) и охлаждают до температуры 0°С на ледяной бане. К полученному раствору добавляют 12,5 М водный раствор гидроксида натрия (1,72 мл, 21,53 ммоль) и смесь перемешивают в течение ~4 ч при температуре 0°С. Этанол выпаривают в вакууме и водный остаток подкисляют 2н. водным раствором хлористого водорода до рН 1. Объем водной фазы концентрируют до ~3 мл в вакууме и затем экстрагируют смесью хлороформа и изопропанола (3:1), используя фазовый разделитель. Объединенные органические слои концентрируют, получая бледно-желтое масло, которое при сушке в вакууме кристаллизуется, давая 1-этил-5-оксопролин в виде белого твердого вещества (1,12 г).
Примеры 71-82.
По методике, аналогично описанной выше для примера 70, соединения, сведенные в приведенную ниже табл. 6, получают путем замены соответствующим амином (или его солью) [(2,3,4трифторфенил)метил]амина, используемого в приведенной выше методике. Все амины, используемые для получения соединений, указанных в табл. 2, доступны из коммерческих источников или их можно получить, используя способы, описанные ранее в химической литературе, если не указано иное. Там, где определено (путем хиральной ВЭЖХ), энантиомерный избыток (е.е.) указанного изомера также указан вместе с его стереоспецифическим названием, используемым хиральным способом выделения (указанным в скобках) и соответствующим временем удерживания (г.!.), согласно данному способу.
Таблица 6
Пример № Химическое название [М+Н] + Время удержив анмя (мин) е.е.
Е71 Ν-[(2,4- дихлорфенил)метил]- 1-ЭТИЛ-5- оксопроливамид 315 2,36 75, 6% N-[(2,4дихлорфенил) мет ил]-1-ЭТИЛ-5оксо-Опролинамид, г.ί.=6,18 мин
Е72 V V X Λ 1 о С1 р Ν-( [ 2-хлор-З- {трифторметил)фенил ]метил}-1-ЭТИЛ-5оксопролинамид 49 2,44 76, 4% Ν-{[2-хлОр-З(трифторметил)ф енил]метил)-1этил-5-оксо-Опролинамид, г. Р .=4, 44 мин
Е73 М-( [4-хлор-З{трифторметил)фенил ]метил)-1-ЭТИЛ-5оксопролинамид 349 2,5 77,3% [4-Хлор^З(трифторметил)ф енил]метил)-1этил-5-оксо-Э- пролинамид, г.р.=4,45 мин
Е74 ] О С1 Ν-[(2-хлор-6метилфенил)метил]Х-'ЭТИЛ’Зоксопролинамид 295 2,23 77, 6% Ν-[ί2-Хлор-6метилфенил)мети л] -1“Этил-*5~ оксо-Рпролинамид, г.Ъ.=5,08 мин
Е75 Ы-[ (3,4дихлорфенил)метил]1-ЭТИЛ-5оксопролинамид 315 2,38 76, 3% Ν-[ (3,4дихлорфенил)мет ил]-1-ЭТИЛ-5оксо-0пролинамид, г.ϋ.=4,38 мин
- 35 016076
Е76 Ν-[ (2- хлорфенил)метил] -1этил-5оксопролинамил 281 2,06
Е77 о а Ν-[(2,6’ дихлорфенил)метил]- 1-ЭТИЛ-5- оксопролинамид 315 2,11
Е78 О М- [ (2-хлор-З,4дифторфенил)метил]1-этил-5окселролинамид 317 2, 13
Е79 (4-хлор-2- метилфенил)метил]- 1-этил-5- оксопролинамид 95 2,24
Е80 ΛΤγΟδ > О N-[{2,3дихлорфенил)метил 3 - 1-этил-5- Оксопролинамид 315 2, 23
Е81 1-этил-Ы-{[4-фтор2- (трифторметил)фенил ]метил}-5оксопролинамид 333 2,25
Пример 83. №{[4-Фтор-2-(трифторметил)фенил]метил}-1-метил-5-оксопролинамид (Е83)
№{[4-Фтор-2-(трифторметил)фенил]метил}-1-метил-5-оксопролинамид получают по методике, аналогично описанной выше для синтеза №[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-1-этил-5-оксопролинамида (пример 70), но 1-этил-5-оксопролин заменяют 1-метил-5-оксопролином (получают, как описано ниже) и
2-хлор-4-фторбензиламин заменяют {[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]метил}амином.
ЖХ/МС [М+Н]+=319;
время удерживания=2,14 мин.
1-Метил-5-оксопролин, используемый в приведенной выше методике, получают, как описано ниже.
(ί) Этиловый эфир Ό-пироглутаминовой кислоты (4,0 г, 25,5 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (25 мл) и охлаждают до температуры 0°С. Добавляют метилиодид (1,66 мл, 26,7 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 10 мин в атмосфере аргона при температуре 0°С. Затем порциями добавляют гидрид натрия (60%-ная суспензия в масле, 1,6 г, 26,7 ммоль) (давая возможность каждой порции прореагировать). После добавления всего гидрида натрия смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи в атмосфере аргона. Смесь затем обрабатывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (~15 мл) и перемешивают в течение 4 ч. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют еще дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат над
- 36 016076 сульфатом магния и затем концентрируют, получая темное масло. Полученное масло очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-75% этилацетата в гексане, с получением этил-1-метил-5-оксопролината в виде бесцветного масла (0,27 г), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
(ίί) Этил-1-метил-5-оксопролинат (0,27 г, 1,58 ммоль) растворяют в этаноле (5 мл) и охлаждают до температуры 0°С на ледяной бане. К полученному раствору добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (3 мл) и смесь перемешивают в течение ~4 ч при температуре 0°С. Этанол выпаривают в вакууме и водный остаток подкисляют 2н. водным раствором хлористого водорода до рН 1. Объем водной фазы концентрируют до ~3 мл в вакууме и затем экстрагируют смесью хлороформа и изопропанола (3:1), используя фазовый разделитель. Объединенные органические слои концентрируют, получая 1-метил-5оксопролин, который используют без дальнейшей очистки.
Примеры 84-90.
Кроме того, а также по методике, аналогично описанной выше для примера 70, соединения, сведенные в приведенную ниже табл. 7, получают путем замены соответствующим амином (или его солью) 2хлор-4-фторбензиламина, используемого согласно примеру 70. Все амины, используемые для получения соединений, указанных в табл. 7, доступны из коммерческих источников или их можно получить при использовании способов, описанных ранее в химической литературе, если не указано иное. 1-Метил-5оксопролином (полученным, как описано выше для примера 81) заменяют 1-этил-5-оксопролин, используемый согласно примеру 70. Там, где определено (путем хиральной ВЭЖХ), энантиомерный избыток (е.е.) указанного изомера также показан вместе с его стереоспецифическим названием, используемым хиральным способом выделения (указанным в скобках) и соответствующим временем удерживания (г.!.), согласно данному способу.
Таблица 7
Пример В Химическое название [М+И] + Время удержи вания (мин) е.е.
Е84 О С1 N-[(2,3дихлорфенил) ме тил)1-метил-5- оксопролинамид 301 2,11
Е85 1 О С1 р г М-{ [2-хлор-З(трифторметил)фенил] метил} -1-метил-5оксолролинамид 335 2,27 94,4¾ Ν-{ [2-хлор-З- (трифторметил) фенил] метил}-1-метил5-оксо-й” пролинамид, г.Ί.=5,17 мин
Е86 N-[(2,6- дихлорфенил)метил]- 1-метил-5оксопролинамид 301 1, 98
Е87 Ν-[(З-хлор-2метилфенил)метил]-1метил-5оксопролинамид 281 2,11
Е88 0==<ΡνΝ·^ν><, '8 Τ'' Ν- { [2-фтор-~3(трифторметил)фенил] метил}-1-метил-5оксопролинамид 319 2,16
ΕΘ9 Ν-[(5-хлор-2метилфенил метил]-1метил-5океопролинамид 281 2,1
- 37 016076
Е90 ΎνΎ * о р Ν™[(З'ХЛОр-2фторфенил)метил]-1метил-5оксопролинамид 285 1,98
Пример 91. №[(2-Хлор-4-фторфенил)метил]-5-оксо-1-фенилпролинамид (Е91)
5-Оксо-1-фенилпролин (0,072 г, 0,35 ммоль, полученный, как описано ниже) растворяют в дихлорметане (~2 мл) и диметилформамиде (0,5 мл) и к полученному раствору добавляют гидрохлорид N-(3диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (0,081 г, 0,42 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,057 г, 0,42 ммоль) и Ν-этилморфолин (0,134 мл, 1,05 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляют [(2-хлор-4-фторфенил)метил]амин (0,067 г, 0,42 ммоль). Продолжают перемешивание в течение ночи при комнатной температуре и затем смесь разбавляют еще дихлорметаном и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой отделяют и экстрагируют еще дихлорметаном (3 аликвоты). Объединенные органические слои затем промывают насыщенным раствором соли с последующей сушкой над сульфатом магния. Выпаривание растворителя приводит к получению желтого масла, которое очищают автоматизированной масс-направленной ВЭЖХ. Наконец, растирание полученного таким образом вещества при использовании смеси в соотношении 1:1 дихлорметана и диэтилового эфира приводит к получению после фильтрования и сушки чистого №[(2-хлор-4фторфенил)метил]-5-оксо-1-фенилпролинамида (0,031 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+=347;
время удерживания=2,46 мин.
5-Оксо-1-фенилпролин, используемый в приведенной выше методике, получают следующим обра зом.
(ί) Этиловый эфир Ό-пироглутаминовой кислоты (0,200 г, 1,27 ммоль) растворяют в диоксане (5 мл) и обрабатывают трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0) (0,058 г, 0,06 ммоль), бромбензолом (0,351 мл, 1,53 ммоль), карбонатом цезия (0,621 г, 1,91 ммоль) и Хапфйок™ (0,110 г, 0,19 ммоль). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи и затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Смесь разбавляют метанолом и фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме и затем распределяют между дихлорметаном и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагируют еще дихлорметаном (3 аликвоты), затем объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Выпаривание растворителя дает остаток ярко-желтого цвета, который очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-50% этилацетата в гексане, с получением метил-5-оксо-1-фенилпролината (0,078 г) в виде желтого масла. Полученное масло используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
(ίί) Метил-5-оксо-1-фенилпролинат (0,078 г, 0,36 ммоль) комбинируют с 2н. водным раствором гидроксида натрия (2 мл) в этаноле (2 мл) при температуре 0°С. Смесь перемешивают при температуре от -10 до 0°С в течение 5 ч. Растворитель затем выпаривают в вакууме и остаток подкисляют до рН 1 добавлением 2 М водного раствора хлористого водорода. К полученному раствору добавляют дихлорметан и смесь пропускают через фазовый разделитель. Водный слой промывают еще дихлорметаном и затем объединенные дихлорметановые слои выпаривают, получая 5-оксо-1-фенилпролин (0,072 г) в виде желтой смолы, которую используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
Пример 92. №{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-5-оксо-1-(фенилметил)пролинамид (Е92)
5-Оксо-1-(фенилметил)пролин (0,100 г, 0,46 ммоль, полученный, как описано ниже) растворяют в смеси дихлорметана (2,5 мл) и диметилформамида (0,5 мл) и к полученному раствору добавляют гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (0,105 г, 0,55 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,074 г, 0,55 ммоль) и Ν-этилморфолин (0,143 мл, 1,37 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют {[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}амин (0,115 г, 0,55 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и смесь энергично перемешивают в течение 15 мин. Органическую фазу отделяют при использовании фазового разделителя и водную фазу промывают затем аликвотами дихлорметана (3х10 мл). Органические фракции объединяют и сушат над сульфатом магния. Растворитель затем выпаривают и остаток очищают ав
- 38 016076 томатизированной масс-направленной ВЭЖХ, получая чистый №{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-5-оксо-1-(фенилметил)-Э-пролинамид.
ЖХ/МС [М+Н]+=411;
время удерживания=2,77 мин.
Энантиомерный избыток=100,0%, как определено хиральной хроматографией, способ Ό, показывающей №{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-5-оксо-1-(фенилметил)-О-пролинамид;
время удерживания=10,58 мин.
5-Оксо-1-(фенилметил)пролин, используемый в способе, описанном выше, получают следующим образом.
Ό-глутаминовую кислоту (1,47 г, 10 ммоль) растворяют в 2н. водном растворе гидроксида натрия (10 мл, 20 ммоль) и перемешивают в течение 15 мин. Смесь затем обрабатывают раствором бензальдегида (1,1 мл, 10 мл) в этаноле (3 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь охлаждают до температуры 0°С и обрабатывают боргидридом натрия (0,030 г). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 4 ч и затем промывают диэтиловым эфиром (три раза), с последующим подкислением до рН 2 концентрированной хлористо-водородной кислотой. Полученный осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром с последующим суспендированием в этаноле и азеотропной перегонкой три раза с добавочным количеством этанола. Наконец, остающееся вещество суспендируют в этаноле (50 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и выпаривают в вакууме. После сушки получают чистый 5-оксо-1-(фенилметил)пролин.
Пример 93. №[(2-Хлор-4-фторфенил)метил]-5-оксо-1-(фенилметил)пролинамид (Е93)
№[(2-Хлор-4-фторфенил)метил]-5-оксо-1-(фенилметил)пролинамид получают по методике, аналогично описанной выше для синтеза №{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-5-оксо-1-(фенилметил)пролинамида (пример 92), но с использованием [(2-хлор-4-фторфенил)метил]амина вместо {[2-хлор-3(трифторметил) фенил] метил } амина.
ЖХ/МС [М+Н]+=361;
время удерживания=2,54 мин.
Пример 94. №[(2-Хлор-4-фторфенил)метил]-1-циклолентил-5-оксопролинамид (Е94)
1-Циклопентил-5-оксопролин (0,100 г, 0,51 ммоль, полученный, как описано ниже) растворяют в смеси дихлорметана (2,5 мл) и диметилформамида (0,5 мл) и к полученному раствору добавляют гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (0,117 г, 0,61 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,082 г, 0,61 ммоль) и Ν-этилморфолин (0,2 мл, 1,52 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют [(2-хлор-4-фторфенил)метил]амин (0,097 г, 0,61 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл) и смесь энергично перемешивают в течение 15 мин. Органическую фазу отделяют при использовании фазового разделителя и водную фазу промывают затем аликвотами дихлорметана (3x10 мл). Органические фракции объединяют и сушат над сульфатом магния. Растворитель затем выпаривают и остаток очищают автоматизированной масс-направленной ВЭЖХ, получая чистый №[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-1-циклопентил-5оксопролинамид.
ЖХ/МС [М+Н]+=339;
время удерживания=2,4 мин.
1-Циклопентил-5-оксопролин, используемый в приведенной выше методике, получают следующим образом.
(ί) Гидрохлорид диметил-Э-глутамата (2,1 г, 10,00 ммоль) растворяют в метаноле (7,5 мл) и тетрагидрофуране (15 мл) и смесь затем обрабатывают измельченным гидроксидом натрия (0,402 г, 10,05 ммоль) в течение 20 мин в атмосфере аргона. На данной стадии к смеси добавляют уксусную кислоту (0,575 мл, 10,05 ммоль) и циклопентанон (0,889 мл, 10,05 ммоль). После перемешивания в течение 10-15 мин смесь охлаждают до температуры 0°С на ледяной бане и обрабатывают гранулами боргидрида натрия (0,380 г, 10,05 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 3 ч в атмосфере аргона и оставляют нагреваться до комнатной температуры. После достижения смесью комнатной температуры метанол выпаривают, остаток разбавляют дихлорметаном (20 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (~25 мл). Органический слой отделяют и водный слой снова экстрагируют дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические слои концентрируют в вакууме, получая мас
- 39 016076 ло. Полученное масло растворяют в толуоле (10 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель затем выпаривают и полученный остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 0-10% метанола в дихлорметане, с получением неочищенного метил1-циклопентил-5-оксопролината, который используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
(ίί) Метил-1-циклопентил-5-оксопролинат (0,560 г, 2,65 ммоль) растворяют в этаноле (10 мл) и охлаждают до температуры 0°С на ледяной бане. Добавляют 2 М водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и смесь перемешивают при температуре льда в течение 4 ч. Этанол затем выпаривают в вакууме и водный остаток подкисляют до рН 1 добавлением 2н. водного раствора хлористого водорода. Объем полученной водной смеси уменьшают в вакууме до ~3 мл и полученную смесь затем экстрагируют смесью хлороформа и изопропанола (3:1) соответственно, используя фазовый разделитель. Водный слой промывают еще дихлорметаном и затем объединенные органические фракции выпаривают, получая неочищенный 1-циклопентил-5-оксопролин, который используют в следующих реакциях без дальнейшей очистки.
Примеры 95-99.
По методике, аналогично описанной выше для примера 94, соединения, сведенные в приведенную ниже табл. 8, получают путем замены соответствующим амином (или его солью) [(2-хлор-4фторфенил)метил]амина, используемого в указанной выше методике, и/или путем замены соответствующим альдегидом или кетоном циклопентанона, используемого в указанной выше методике. Все амины, используемые для получения соединений, указанных в табл. 8, доступны из коммерческих источников или их можно получить при использовании способов, описанных ранее в химической литературе, если не указано иное.
Таблица 8
Пример № Химическое название [М+Н] + Время удерживания (мин)
Е95 гА 0 I И 389 2,66
Ν-{ [2-хлор-З- (трифторметил)фенил]метил}-1циклопентил-Ь’-оксолролинамид
Е96 •^τ·Ύ 325 2,35
Ν-[ (2-хлор-4-фторфенил)метил]-1циклобутил-5-оксопролинамид
Е97 Ν-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-1(1-метилэтил)-5-оксопролинамид 313 2,19
Е98 Ν- [ (2-хлор-4-фторфенил)метил]-1- (1-метилпропил)-5-оксопролинаыид 327 2,35
Е99 ЗгУЗ-З: 0 α р Ν-{[2-хлор-З(трифторметил)фенил]метил}-1-(1метилпропил}-5-оксодролинамид 377 2,6
Пример 100. Ы-{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-(2,2-диметилпропил)-5-оксопролинамид (Е100)
1-(2,2-Диметилпропил)-5-оксопролин (0,100 г, 0,5 ммоль, полученный, как описано ниже) растворяют в дихлорметане (5 мл) и к полученному раствору добавляют гидрохлорид Ν-(3диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимида (0,191 г, 1 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (0,135 г, 1 ммоль). Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем добавляют {[2-хлор-
3-(трифторметил)фенил]метил}амин (0,209 г, 1 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь затем последовательно промывают водой, 3н. водным раствором
- 40 016076 лимонной кислоты и еще три раза водой, затем сушат фильтрованием через гидроматриксный картридж (Уапап, 5 г). Растворитель затем выпаривают и остаток очищают автоматизированной масснаправленной ВЭЖХ, получая чистый №{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-(2,2диметилпропил).5.оксопролинамид.
ЖХ/МС [М+Н]+=391/393;
время удерживания=2,78 мин.
1-(2,2-Диметилпропил)-5-оксопролин, используемый в способе, описанном выше, получают следующим образом.
Ь-глутаминовую кислоту (1,47 г, 10 ммоль) растворяют в 2н. водном растворе гидроксида натрия (10 мл, 20 ммоль), обрабатывают раствором триметилацетальдегида (1,09 мл, 10 ммоль) в этаноле (5 мл) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь охлаждают до температуры 0°С и обрабатывают боргидридом натрия (0,130 г). Смесь оставляют нагреваться до комнатной темпера. туры при перемешивании в течение 4 ч и затем подкисляют до нейтрального рН. Концентрируют в ва. кууме, затем суспендируют в этаноле и три раза подвергают азеотропной перегонке с добавочным коли. чеством этанола. Наконец, остающийся продукт суспендируют в этаноле (50 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры, соли отфильтровы. вают и растворитель выпаривают в вакууме, получая смолу. Растирание в диэтиловом эфире с после. дующей сушкой приводят к получению чистого твердого вещества, 1.(2,2.диметилпропил).5.
оксопролина (1,1 г).
Пример 101. №{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-5-оксо-1-(фенилметил)пролинамид (Е101)
Ν-{ [2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-5-оксо-1-(фенилметил)-О-пролинамид получают по методике, аналогично описанной для приведенного выше синтеза №{[2-хлор-3(трифторметил)фенил]метил}-1-(2,2-диметилпропил)-5-оксопролинамида (пример 100), но с использованием 5-оксо-1-(фенилметил)пролина вместо 1-(2,2-диметилпропил)-5-оксопролина.
ЖХ/МС [М+Н]+=411/413;
время удерживания=2,77 мин.
Энантиомерный избыток=100,0%, как определено хиральной хроматографией, способ Ό, показывающей №{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-5-оксо-1-(фенилметил)-О-пролинамид;
время удерживания=8,09 мин.
5-Оксо-1-(фенилметил)пролин получают по методике, аналогично описанной выше для синтеза 1(2,2-диметилпропил)-5-оксопролина (пример 100), но с использованием бензальдегида вместо триметилацетальдегида.
Пример 102. №[(2,4-Дихлорфенил)метил]-1-метил-5-оксопролинамид (Е102)
№[(2,4-Дихлорфенил)метил]-1-метил-5-оксопролинамид получают по методике, аналогично описанной выше для синтеза №{[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]метил}-1-метил-5-оксопролинамида (пример 83), но [(2,4-дихлорфенил)метил]амином заменяют {[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]метил}амин.
ЖХ/МС [М+Н]+=300,9;
время удерживания=2,13 мин.
Энантиомерный избыток=97,8%, как определено хиральной хроматографией, способ А, показывающей №[(2,4-дихлорфенил)метил]-1-метил-5-оксо-О-пролинамид;
время удерживания=б,25 мин.
Пример 103. 1-Этил-№{[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]метил}-5-оксопролинамид (Е103)
1-Этил-№{[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]метил}-5-оксопролинамид получают по методике, аналогично описанной выше (см. пример 70) для №[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-1-этил-5-оксо-Опролинамида, но используя 2-фтор-3-трифторметилбензиламин вместо 2-хлор-4-фторбензиламина.
ЖХ/МС [М+Н]+=333;
время удерживания=2,24 мин.
- 41 016076
Примеры 104-109.
Соединения примеров, сведенные в приведенную ниже табл. 9, получают по методике, аналогично описанной для примера 12, заменяя соответствующим амином (или его солью) [(2,3,4трифторфенил)метил]амин, используемый для методики, описанной в примере 12. Все амины, используемые для получения соединений, указанных в табл. 9, доступны из коммерческих источников или их можно получить при использовании способов, описанных ранее в химической литературе, если не указано иное. 1-Этил-5-оксопролин, используемый для получения соединений указанных примеров, в свою очередь, получают, используя способ С, как описано в примере 12.
Таблица 9
Пример № Химическое название [М+Н] + Время удерживания (мин)
Е104 А Ν-[(2-цианофенил)метил]-1-этил-5- оксопролинамид 272 1,63
Е105 0 ||| N Ν-{[2-циано-З- (трифторметил)фенил}метил}-1этил-5-оксопролинамид 340 2,11
Е106 1-этил-М-(1-нафталенилметил)-5оксопролинамид 297 217
Е107 1“Этил-5-оксо-М-{[4(трифторметил)фенил]метил}пролина МИД 315 2,30
Е108 °=θγΝ^ζΐ(;Ρι о р 1-этил-М-{[2-фтор-З(трифторметил)фенил]метил}-5* оксопролинамид 333 2,39
Е109 1-ЭТИЛ-5-ОКСО-М-{[3- (трифторметил)фенил]метил)пролинамид 315 2,34
2-(Аминометил)-6-(трифторметил)бензонитрилтрифторацетат, необходимый для синтеза соединения примера 105, получают следующим образом.
(ί) {[2-Фтор-3-(трифторметил)фенил]метил}амин (1,93 г, 10 ммоль) растворяют в дихлорметане (40 мл) и обрабатывают раствором бис-(1,1-диметилэтил)дикарбоната (2,18 г, 10 ммоль) в дихлорметане (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч растворитель выпаривают, получая бледно-желтое твердое вещество, которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом этилацетата в гексанах (1:10-1:5), с получением чистого 1,1-диметилэтил{[2-фтор-3(трифторметил)фенил]метил}карбамата (2 г).
(ίί) 1,1-Диметилэтил{[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]метил}карбамат (1,17 г, 4 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (5 мл) и обрабатывают цианидом калия (0,260 г, 4 ммоль). Полученную смесь затем нагревают при температуре 80°С в атмосфере аргона в течение 1,5 ч и затем при температуре 120°С в течение ночи (16 ч). Затем добавляют дополнительное количество цианида калия (0,260 г, 4 ммоль) и продолжают нагревать при температуре 120°С еще в течение 24 ч. Полученную смесь затем охлаждают до комнатной температуры, гасят водой и разбавляют этилацетатом. Органические экстракты отделяют и три раза промывают водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушка и выпаривание приводят к получению смолы коричневого цвета, которую очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом этилацетата в гексанах (1:10-1:5), с получением не совсем чистого 1,1-диметилэтил{[2-циано-3-(трифторметил)фенил]метил}карбамата в виде темного твердого/полутвердого вещества, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ЖХ/МС [М-ВОС+Н]+=201;
- 42 016076 время удерживания=1,19 мин.
(ίίί) 1,1-Диметилэтил{[2-циано-3-(трифторметил)фенил]метил}карбамат (0,190 г, 0,63 ммоль) растворяют в дихлорметане (4 мл) и обрабатывают трифторуксусной кислотой (4 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем выпаривают. Остаток дважды обрабатывают дихлорметаном и снова выпаривают, получая неочищенный 2-(аминометил)-6-(трифторметил)бензонитрилтрифторацетат, который используют без дальнейшей очистки.
Пример 110. 1-Метил-№(1-нафталинилметил)-5-оксопролинамид (Е110)
1-Метил-5-оксопролин (0,050 г, 0,35 ммоль, получаемый по методике, аналогично описанной выше для примера 51), гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (0,081 г, 0,42 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,057 г, 0,42 ммоль), Ν-этилморфолин (0,166 мл, 1,05 ммоль) и (1нафталинилметил)амин комбинируют в дихлорметане (~8 мл) и полученную смесь перемешивают в течение ~20 ч при комнатной температуре. Смесь затем промывают 2 М водным раствором хлористого водорода (5 мл) и органический слой отделяют, используя фазовый разделитель. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, отделяют, как описано выше, и затем выпаривают. Остаток очищают автоматизированной масс-направленной ВЭЖХ, получая чистый 1метил-№(1-нафталинилметил)-5-оксопролинамид в виде белого твердого вещества (0,062 г).
ЖХ/МС [М+Н]+=283;
время удерживания=2,1 мин.
Пример 111. №{[2-Хлор-4-фтор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-метил-5-оксопролинамид (Е111)
1-Метил-5-оксопролин (0,057 г, 0,4 ммоль, получаемый по методике, аналогично описанной выше для примера 51) растворяют в дихлорметане (4 мл) и обрабатывают 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2дигидрохинолином (0,104 г, 0,42 ммоль). Затем добавляют гидрохлорид {[2-хлор-4-фтор-3(трифторметил)фенил]метил}амина (0,105 г, 0,4 ммоль, получаемый, как описано ниже) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную смесь обрабатывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Органическую фазу отделяют, используя гидрофобную фритту, и затем промывают 2н. водным раствором хлористого водорода (2x10 мл). Выпаривание органической фазы затем приводит к получению чистого №{[2-хлор-4фтор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-метил-5-оксопролинамида (0,106 г).
ЖХ/МС [М+Н]+=353;
время удерживания=2,49 мин.
Гидрохлорид {[2-хлор-4-фтор-3-(трифторметил)фенил]метил}амина, используемый в способе, описанном выше, получают следующим образом.
(ί) 1-Хлор-3-фтор-2-(трифторметил)бензол (10 г, 50 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл), охлаждают до температуры -70°С в атмосфере аргона и обрабатывают 1,4 М раствором вторбутиллития в циклогексане (37,5 мл, 52,5 ммоль). Продолжают перемешивание в течение 2 ч, затем добавляют триметилсилилхлорид (6,7 мл, 52,5 ммоль) и еще продолжают перемешивание при температуре -70°С в течение следующего 1 ч. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и затем тетрагидрофуран удаляют в вакууме. Остаток распределяют между диэтиловым эфиром и водой, затем органический слой отделяют и промывают 2н. водным раствором хлористого водорода. Органическую фазу отделяют и концентрируют, получая неочищенный продукт, который очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле, элюируя гексаном, с получением чистого [4-хлор-2-фтор-3(трифторметил)фенил](триметил)силана в виде прозрачного масла (10,35 г).
(ίί) 2,2,6,6-Тетраметилпиперидин (3,3 мл, 19,44 ммоль) медленно добавляют к раствору нбутиллития (2,5 М раствор в толуоле, 7,7 мл, 19,44 ммоль) в тетрагидрофуране (75 мл) при температуре -75°С и в атмосфере аргона и перемешивают в течение 15 мин. Затем к смеси по каплям добавляют раствор [4-хлор-2-фтор-3-(трифторметил)фенил](триметил)силана (5 г, 18,5 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл), сохраняя температуру смеси ниже 65°С, и продолжают перемешивание в течение 2 ч. Избыточный твердый диоксид углерода, который предварительно промывают тетрагидрофураном при температуре -65°С, добавляют крупными кусками и смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение более 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме, получая бледно-желтое твердое вещество. Полученный продукт распределяют между водой, подкисленной до рН 1 (200 мл), и диэтиловым эфиром (200 мл). Органический слой отделяют и сушат над безводным сульфатом натрия. Выпаривают, получая твердое вещество бледно-коричневого цвета, которое перекристаллизовывают из толуола, получая чистую 2хлор-4-фтор-3-(трифторметил)-5-(триметилсилил)бензойную кислоту (3,85 г, в 3 порциях) в виде белых
- 43 016076 игольчатых кристаллов.
ЖХ/МС [М-Н]-=312;
время удерживания=3,29 мин.
(ш) Раствор фторида калия (0,367 г, 9,55 ммоль) в воде (15 мл) добавляют к раствору 2-хлор-4фтор-3-(трифторметил)-5-(триметилсилил)бензойной кислоты (1 г, 3,18 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и смесь перемешивают при температуре 100°С в течение ночи. Добавляют дополнительную аликвоту воды (15 мл) и фторида калия (0,370 г, 9,62 ммоль) и продолжают нагревание при температуре 100°С в течение следующих 4 ч. Тетрагидрофуран выпаривают в вакууме и заменяют достаточным количеством диметилформамида для растворения всех твердых веществ. Смесь нагревают в течение ночи при температуре 100°С, однако остается еще исходное вещество, поэтому добавляют еще фторид калия (0,367 г, 9,55 ммоль) и продолжают нагревание при температуре 100°С в течение 7 дней. На данной стадии почти все исходные вещества расходуются, поэтому реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме и обрабатывают 2н. водным раствором хлористого водорода (75 мл) и диэтилового эфира (50 мл). Водный слой отделяют, экстрагируют диэтиловым эфиром (2х50 мл), затем объединенные органические фракции сушат над сульфатом натрия и выпаривают, получая неочищенный продукт в виде белого твердого вещества. Продукт очищают перекристаллизацией из толуола, получая чистую 2-хлор-4-фтор-3(трифторметил)бензойную кислоту (0,566 г) в виде белого твердого вещества.
(ίν) 2-Хлор-4-фтор-3-(трифторметил)бензойную кислоту (0,560 г, 2,31 ммоль), 1Н-1,2,3бензотриазол-1-олят аммония (0,534 г, 3,47 ммоль, полученный, как описано ниже), гидрохлорид N-(3диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (0,643 г, 3,47 ммоль) и Ν-этилморфолин (0,594 мл, 4,62 ммоль) перемешивают вместе в дихлорметане (30 мл) в течение в целом 3 ч. Добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл) и смесь перемешивают в течение 15 мин. Органический слой отделяют, используя гидрофобную фритту, и затем промывают 2н. водным раствором хлористого водорода (2х50 мл). Отделяют органический слой, снова используя гидрофобную фритту, и выпаривают в вакууме, получая 2-хлор-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид (0,493 г) в виде не совсем белого твердого вещества, которое используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
1Н-1,2,3-Бензотриазол-1-олят аммония, используемый на стадии, описанной выше, получают следующим образом.
Гидроксид аммония (4,15 мл, 75 ммоль) медленно добавляют к раствору 1-гидроксибензотриазола (10 г, 74 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при температуре 0°С (ледяная баня) и перемешивают в течение 2 ч. Фильтруют и промывают тетрагидрофураном, получая 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-олят аммония (10,57 г) в виде белого твердого вещества.
(ν) 2-Хлор-4-фтор-3-(трифторметил)бензамид (0,490 г, 2,03 ммоль) обрабатывают 1 М раствором борана в тетрагидрофуране (20,33 мл, 20,33 ммоль) и перемешивают при температуре 60°С в течение ночи. Полученную смесь затем обрабатывают 2н. водным раствором хлористого водорода до тех пор, пока газ не перестанет выделяться, и затем перемешивают при температуре 100°С в течение 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают минимальным количеством воды и промывают дихлорметаном (30 мл). рН водного слоя доводят до 11 добавлением 2н. водного раствора гидроксида натрия и затем экстрагируют дихлорметаном (2х25 мл). Дихлорметановые слои отделяют, используя гидрофобную фритту, объединяют и выпаривают в вакууме, получая бледно-желтое масло. Добавляют 1 М раствор хлористого водорода в диэтиловом эфире (3 мл, 3 ммоль) и полученное белое твердое вещество отфильтровывают, получая чистый гидрохлорид {[2-хлор-4-фтор-3-(трифторметил)фенил]метил}амина (0,210 г), который используют без дальнейшей очистки.
Пример 112. №{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-циклобутил-5-оксопролинамид (Е112)
1-Циклобутил-5-оксопролин (0,238 г, 0,82 ммоль) суспендируют в дихлорметане (3 мл) и к полученному раствору добавляют гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (0,188 г, 0,98 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,132 г, 0,98 ммоль) и Ν-этилморфолин (0,313 мл, 2,46 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем к смеси добавляют {[2-хлор-3(трифторметил) фенил] метил} амин (0,205 г, 0,98 ммоль) и продолжают перемешивание в течение ~20 ч при комнатной температуре. Смесь затем разбавляют еще дихлорметаном и обрабатывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Дихлорметановый слой отделяют и водный слой экстрагируют еще 3 аликвотами дихлорметана. Объединенные органические экстракты промывают водой и затем насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получая неочищенный продукт. Полученный продукт затем очищают автоматизированной масс-направленной ВЭЖХ, получая чистый №{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-циклобутил-5-оксопролинамид (0,105 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+=375;
- 44 016076 время удерживания=2,53 мин.
1-Циклобутил-5-оксопролин, используемый в указанной выше методике, получают аналогично описанному выше для синтеза метил-1-этил-5-оксопролината (см. пример 3), но используя циклобутанон вместо ацетальдегида и добавляя последующую стадию удаления сложноэфирной защитной группы (используя стандартные условия, т.е. гидроксид натрия в метаноле) (в противоположность комбинированному снятию защиты и связыванию амида, как описано в примере 3).
Примеры 113-117.
По методике, аналогично описанной выше для примера 112, соединения, сведенные в приведенную ниже табл. 10, получают путем замены соответствующим амином (или его солью) {[2-хлор-3(трифторметил)фенил]метил}амина, используемого в указанной выше методике. Все амины, используемые для получения соединений, указанных в табл. 10, доступны из коммерческих источников или их можно получить при использовании способов, описанных ранее в химической литературе, если не указано иное.
Таблица 10
Пример № Химическое название [М+Н] + Время удерживания (мин)
Е113 -О/лЗ, 4 ° Ы-[(3-хлор-2-метилфенил)метил]- 1-циклобутил-5-оксопролинамид 321 2,39
Е114 ЧХаХГ 4 ’ ° 1-циклобутил-Ы-[(2,4дихлорфенил)метил]-5оксопролинамид 341 2,46
Е115 4 ° “ Ν-[(2-хлор-3,4дифторфенил}метил]-1циклобутил-5-оксопролинамид 343 2,32
Е116 4 4 “ 1-циклобутил-Ы-[(2,3 — дихлорфенил)метил]-5оксопролинамид 341 2,38
Е117 3=4 Зс й 33 13 4 ° 1-циклобутил-Ы-{[2-метил-З- (трифторметил)фенил]метил} -5- оксопродинамид 355 2,51
Гидрохлорид [(2-хлор-3,4-дифторфенил)метил]амина, необходимый для синтеза №[(2-хлор-3,4дифторфенил)метил]-1-циклобутил-5-оксолролинамида (пример 115), получают, как описано выше для примера 36.
Пример 118. №{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-(2,2-диметилпропил)-5-оксопролинамид (Е118)
Ν-{ [2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-(2,2-диметилпропил)-5-оксопролинамид получают по методике, аналогично описанной для примера 100, но используя 1-(2,2-диметилпропил)-5-оксопролин, полученный, как описано ниже.
ЖХ/МС [М+Н]+=391/393;
время удерживания=2,76 мин.
- 45 016076
1-(2,2-Диметилпропил)-5-оксопролин, используемый в способе, описанном выше, получают следующим образом. Ό-глутаминовую кислоту (2,21 г, 15 ммоль) растворяют в 2н. водном растворе гидроксида натрия (15 мл, 30 ммоль), охлаждают до температуры 0°С, обрабатывают раствором триметилацетальдегида (1,63 мл, 15 ммоль) в этаноле (3 мл) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Полученную смесь снова охлаждают до температуры 0°С и обрабатывают порциями боргидрида натрия (0,189 г, 5 ммоль). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 4 ч, затем после промывки диэтиловым эфиром подкисляют до рН ~4, используя концентрированную хлористо-водородную кислоту. Полученный осадок отделяют фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и затем сушат в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи. Твердое вещество затем суспендируют в этаноле (50 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Концентрирование и растирание в гексане приводят к получению 1-(2,2-диметилпропил)-5-оксопролина (1,51 г) в виде твердого вещества, которое используют без дальнейшей очистки.
Пример 119. Ν-{ [2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-5-оксо-1-(2-пиридинилметил)пролинамид (Е119)
5-Оксо-1-(2-пиридинилметил)пролин (0,220 г, 1 ммоль, полученный, как описано ниже), гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (0,384 г, 2 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (0,308 г, 2 ммоль) перемешивают вместе в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь затем обрабатывают {[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}амином (0,314 г, 1,5 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрируют и распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой отделяют, экстрагируют этилацетатом, затем объединенные этилацетатные фракции промывают 3 порциями воды и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая твердый остаток, который очищают автоматизированной масс-направленной ВЭЖХ, получая №{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-5-оксо-1-(2-пиридинилметил)пролинамид (0,263 г) в виде окрашенного в темно-желтый цвет твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+=412/414;
время удерживания=2,15 мин.
5-Оксо-1-(2-пиридинилметил)пролин, используемый в способе, описанном выше, получают следующим образом.
Ό-глутаминовую кислоту (2,21 г, 15 ммоль) растворяют в 2н. водном растворе гидроксида натрия (15 мл, 30 ммоль) при температуре 0°С и затем обрабатывают пиридин-2-карбоксальдегидом (1,43 мл, 15 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин, затем охлаждают до температуры 0°С и обрабатывают боргидридом натрия (0,189 г, 5 ммоль). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 4 ч, затем после двукратной промывки диэтиловым эфиром подкисляют до рН 5-6. Водный слой концентрируют, затем три раза подвергают азеотропной перегонке с толуолом и затем со смесью этанол:толуол (1:1), и, наконец, с этанолом. Остаток затем обрабатывают этанолом (50 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Концентрирование приводит к получению масла, которое при сушке в вакууме дает 5-оксо-1-(2-пиридинилметил)пролин (2,60 г) в виде пены, которую используют без всякой дальнейшей очистки.
Пример 120. Ν-{ [2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-5-оксо-1-(3-пиридинилметил)пролинамид (Е120)
5-Оксо-1-(3-пиридинилметил)пролин (0,210 г, 1 ммоль, полученный, как описано ниже), гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (0,383 г, 2 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (0,306 г, 2 ммоль) перемешивают вместе в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь затем обрабатывают {[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}амином (0,314 г, 1,5 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрируют и распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой отделяют и экстрагируют этилацетатом, затем объединенные этилацетатные фракции последовательно про
- 46 016076 мывают 3 порциями воды и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая твердый остаток, который очищают автоматизированной масснаправленной ВЭЖХ, получая чистый №{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-5-оксо-1-(3пиридинилметил)пролинамид (0,031 г).
ЖХ/МС [М+Н]+=412/414;
время удерживания=1,83 мин.
5-Оксо-1-(3-пиридинилметил)пролин, используемый в способе, описанном выше, получают следующим образом.
Ό-глутаминовую кислоту (2,21 г, 15 ммоль) растворяют в 2н. водном растворе гидроксида натрия (15 мл, 30 ммоль) при температуре 0°С и затем обрабатывают пиридин-3-карбоксальдегидом (1,41 мл, 15 ммоль) в этаноле (3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем охлаждают до температуры 0°С и обрабатывают порциями боргидрида натрия (0,189 г, 5 ммоль). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 4 ч, затем после промывки диэтиловым эфиром подкисляют до рН 5-6, используя концентрированную хлористо-водородную кислоту. Полученный осадок отделяют фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме. Полученный продукт затем обрабатывают этанолом (50 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Мелкие твердые вещества удаляют фильтрованием, и последующее концентрирование приводит к получению 5-оксо-1-(3-пиридинилметил)пролина (2,04 г) в виде белого твердого вещества, которое используют без любой дальнейшей очистки.
Пример 121. №[(2,4-Дихлорфенил)метил]-5-оксо-1-(3-пиридинилметил)пролинамид (Е121)
№[(2,4-Дихлорфенил)метил]-5-оксо-1-(3-пиридинилметил)пролинамид получают по методике, аналогично описанной выше для синтеза №{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-5-оксо-1-(3пиридинилметил)пролинамида (Е120), но используя [(2,4-дихлорфенил)метил]амин вместо {[2-хлор-3(трифторметил) фенил] метил } амина.
ЖХ/МС [М+Н]+=378/380/382;
время удерживания=1,70 мин.
Пример 122. 1-Циклопропил-№[(2,4-дихлорфенил)метил]-2-метил-5-оксопролинамид (Е122)
К раствору (2,4-дихлорфенил)метилизоцианида (0,047 г, 0,25 ммоль) и левулиновой кислоты (0,041 мл, 0,4 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляют циклопропиламин (0,042 мл, 0,6 ммоль). Смесь нагревают при температуре 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают автоматизированной масс-направленной ВЭЖХ, получая 1-циклопропил-№ [(2,4-дихлорфенил)метил]-2-метил-5-оксопролинамид (0,054 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+=341/343;
время удерживания=2,57 мин.
Примеры 123-126.
По методике, аналогично описанной выше для примера 122, соединения, сведенные в приведенную ниже табл. 11, получают путем замены соответствующим амином циклопропиламина, используемого в указанной выше методике. Все амины, используемые для получения соединений, указанных в табл. 11, доступны из коммерческих источников или их можно получить при использовании способов, описанных ранее в химической литературе.
- 47 016076
Таблица 11
Пример № Химическое название [М+Н] + Время удерживания (мин)
Е123 V и Г 1| О С1 Ν-[(2 г4-дихлорфенил)метил}-1этил-2-метил-5-оксопролинамид 329 2,49
Е124 ι*Ύ° ρρυρ 355/357 2,78
ό 0 01
1-циклобутил-1М- [ (2Г 4дихлорфенил)метил]-2-метил-5оксопролинамид
Ξ125 \/ н \ Г Т о а Ы-[(2,4-дихлорфенил}метил]-2метил-1-(1-метилэтил)-5- оксопролинамид 343/345 2, 64
Е126 о=< X к Лр 315 2,39
' о а Ν-[(2Г 4-дихлорфенил)метил1- 1,2-диметил-5-оксопролинамид
Пример 127. №[(2,4-Дихлорфенил)метил]-1,3,3-триметил-5-оксопролинамид (Е127)
К раствору (2,4-дихлорфенил)метилизоцианида (0,094 г, 0,5 ммоль) и 3,3-диметил-4-оксобутановой кислоты (0,0б5 мг, 0,5 ммоль, полученной, как описано ниже) в метаноле (2 мл) добавляют метиламин (0,080 мл, 33%-ный раствор в этаноле). Смесь нагревают при температуре 100°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают автоматизированной масснаправленной ВЭЖХ, получая бесцветную смолу, которую растирают в диэтиловом эфире, получая Ν[(2,4-дихлорфенил)метил]-1,3,3-триметил-5-оксопролинамид (0,043 г) в виде вязкого белого твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+=329/331;
время удерживания=2,42 мин.
3.3- Диметил-4-оксобутановую кислоту, используемую в методике, описанной выше, получают следующим образом.
3.3- Диметил-4-пентеновую кислоту (1,3 г, 10,14 ммоль) растворяют в дихлорметане (25 мл) и охлаждают до температуры -78°С на бане СО2/ацетон. Через смесь барботируют в течение 5 мин кислород, затем в течение 25 мин озон (образуется раствор голубого цвета). Через смесь барботируют кислород в течение дополнительных 5 мин, затем аргон в течение 10 мин. Затем к смеси добавляют диметилсульфид (2,23 мл, 30,4 ммоль) и смесь переносят на охлаждающую баню и перемешивают в течение 2,5 ч. Полученный бесцветный раствор концентрируют в вакууме, получая 3,3-диметил-4-оксобутановую кислоту в виде бесцветного масла, которое используют без дальнейшей очистки.
Пример 128. №{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1,3,3-триметил-5-оксопролинамид (Е128)
№{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1,3,3-триметил-5-оксопролинамид получают по методике, аналогично описанной выше для синтеза №[(2,4-дихлорфенил)метил]-1,3,3-триметил-5оксопролинамида (Е127), но используя [2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метилизоцианид (получен, как описано в примере 40) вместо (2,4-дихлорфенил)метилизоцианида.
ЖХ/МС [М+Н]+=3б3/3б5;
время удерживания=2,49 мин.
Пример 129. №{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1,3-диметил-5-оксопролинамид (Е129)
1,3-Диметил-5-оксопролин (0,б20 г, 3,б ммоль, полученный, как описано ниже), гидрохлорид N-(3- 48 016076 диметиламинопропил)-М'-этилкарбодиимида (0,822 г, 4,3 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,581 г, 4,3 ммоль), Ν-этилморфолин (1,4 мл, 10,8 ммоль) и {[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}амин (0,828 г, 3,96 ммоль) объединяют в смеси дихлорметана (10 мл) и диметилформамида (5 мл) и перемешивают в атмосфере аргона в течение ночи. Смесь затем последовательно промывают водой (50 мл), 0,5н. водным раствором хлористого водорода (50 мл), водой (50 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и водой (50 мл). Дихлорметановый слой пропускают через гидрофобную фритту и выпаривают в вакууме, получая неочищенный продукт. Полученный продукт затем очищают автоматизированной масс-направленной ВЭЖХ (введение 10 раз по 0,100 г), получая чистый №{[2-хлор-3(трифторметил) фенил] метил }-1,3-диметил-5 -оксопролинамид (0,613 г).
ЖХ/МС [М+Н]+=349;
время удерживания=2,31 мин, 2,38 мин (два диастереоизомера).
1,3-Диметил-5-оксопролин, используемый в указанной выше методике, получают следующим образом.
(ί) (К,К,К)-2-Гидроксипинен-3-он (10,9 г, 64,8 ммоль) и трет-бутиловый эфир глицина (13 г, 97,2 ммоль) в безводном толуоле (200 мл) обрабатывают диэтилэфиратом трифторида бора (0,460 г, 3,24 ммоль) и затем кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 6 ч. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Фильтрованием через агломерат с последующим выпариванием получают желтую смолу, которую очищают автоматизированной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (используя Вю!аде 8Р4), элюируя смесью 25% этилацетата в гексане, с получением некоторого количества чистого 1,1-диметилэтил-№[(1К,2К,5К.)-2-гидрокси2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-илиден]глицината (3,68 г) и нескольких смешанных фракций. Загрязненный продукт дополнительно очищают, снова используя автоматизированную колоночную флэшхроматографию на силикагеле (Вю!аде 8Р4), но элюируя градиентом 0-25% этилацетата в гексане (0-15% по 10 объемов колонки и 15-25% по 5 объемов колонки), с получением дополнительного количества чистого 1,1-диметилэтил-№[(1К,2К,5К.)-2-гидрокси-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-илиден]глицината (1,73 г). Две порции чистого 1,1-диметилэтил-№[(1К,2К,5К.)-2-гидрокси-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1] гепт-3-илиден] глицината объединяют (5,41 г) и полученный продукт используют на следующей стадии (примечание: трет-бутиловый эфир глицина, используемый выше, также может быть заменен гидрохлоридом трет-бутилового эфира глицина и молярным эквивалентом карбоната калия).
(ίί) Раствор 1,1 -диметилэтил-№[(1К,2К,5К.)-2-гидрокси-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3илиден] глицината (11,05 г, 39,3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) охлаждают до температуры -30°С и обрабатывают 3 М раствором метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (17,1 мл, 51,1 ммоль). Затем добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (7,78 г, 51,1 ммоль) и смесь перемешивают в течение следующих 20 мин при температуре -30°С. Смесь затем обрабатывают этилкротонатом и продолжают перемешивание в течение 1 ч. Смесь гасят добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (35 мл) и затем экстрагируют этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают, получая желтое масло. Полученный продукт очищают автоматизированной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (используя Вю!аде 8Р4), элюируя градиентом 0-20% (по 5 объемов колонки), затем 20-35% (по 14 объемов колонки) этилацетата в гексане, с получением 1-(1,1-диметилэтил)-5-этил-№[(1К,2К,5К.)-2-гидрокси-2,6,6триметилбицикло [3.1.1] гепт-3-илиден]-3-метилглутамата (4,2 г), который используют на следующей стадии.
(ΐϊϊ) 10%-ный водный раствор лимонной кислоты (11 мл, 5,6 ммоль) добавляют к раствору 1-(1,1диметилэтил)-5-этил-№[(1К,2К,5К.)-2-гидрокси-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-илиден]-3метилглутамата (2 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Полученную смесь выпаривают, остаток суспендируют в воде (50 мл) и промывают диэтиловым эфиром (100 мл). Водную фазу затем доводят до рН~7, используя водный раствор гидрокарбоната натрия, и затем экстрагируют диэтиловым эфиром (3x100 мл). Органические фракции объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают, получая 1-(1,1-диметилэтил)-5-этил-3метилглутамат (1,1 г) в виде желтого масла, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
(ίν) 1-(1,1-Диметилэтил)-5-этил-3-метилглутамат (1,1 г, 4,5 ммоль) выдерживают присоединенным к линии высокого вакуума в течение ночи и затем в течение уикенда. На данной стадии еще имеется исходное вещество, поэтому добавляют толуол (30 мл) и полученную смесь нагревают при температуре 110°С в течение ночи. Выпаривание дает 1,1-диметилэтил-3-метил-5-оксопролинат (0,79 г), который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
(ν) 1,1-Диметилэтил-3-метил-5-оксопролинат (0,79 г, 3,96 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (8 мл) и обрабатывают метилиодидом (0,27 мл, 4,36 ммоль). Смесь затем охлаждают до температуры 0°С и обрабатывают порциями гидрида натрия (60%-ная суспензия в масле, 0,170 г, 4,36 ммоль). Из смеси прекращается выделение пузырьков спустя 30 мин при температуре 0°С, затем смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь гасят добавлением насыщен
- 49 016076 ного водного раствора хлорида аммония (10 мл) и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (3x20 мл) и объединенные экстракты сушат, используя гидрофобную фритту. Все органические фракции (включая те, которые отделили ранее) объединяют и выпаривают, получая неочищенный 1,1-диметилэтил-1,3-диметил-5-оксопролинат (0,770 г) в виде желтой смолы, которую используют без дальнейшей очистки.
(νί) 1,1-Диметилэтил-1,3-диметил-5-оксопролинат (0,770 г, 3,62 ммоль) суспендируют в дихлорметане (5 мл) и обрабатывают трифторуксусной кислотой (0,4 мл, 5,4 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 ч и затем выпаривают. Осуществляют азеотропную перегонку полученного остатка с толуолом, затем выделяют не прореагировавшее исходное вещество (0,600 г). Полученное вещество снова обрабатывают дихлорметаном (2 мл) и еще раз обрабатывают трифторуксусной кислотой (2 мл). После перемешивания в течение 2 ч смесь выпаривают и остаток снова подвергают азеотропной перегонке с толуолом (10 мл), получая неочищенный 1,3-диметил-5-оксопролин (0,760 г), который используют без какойлибо дополнительной очистки.
Пример 130. №[(2-Хлор-4-фторфенил)метил]-1-этил-4,4-диметил-5-оксопролинамид (Е130) о:
1-Этил-4,4-диметил-5-оксопролин (0,130 г, 0,702 ммоль, полученный, как описано ниже), 1гидроксибензотриазол (0,161 г, 1,053 ммоль) и гидрохлорид №(3-диметиламинопропил)-№этилкарбодиимида (0,202 г, 1,053 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл) и перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем к смеси добавляют [(2-хлор-4-фторфенил)метил]амин (0,134 г, 0,842 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,184 мл, 1,053 ммоль) и продолжают перемешивание в течение ночи при комнатной температуре. Смесь затем концентрируют в вакууме, остаток распределяют между этилацетатом и водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают 3н. раствором лимонной кислоты, водой, насыщенным водным раствором карбоната натрия, водой (3х), затем насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Концентрирование приводит к получению неочищенного твердого вещества, которое затем очищают автоматизированной масс-направленной ВЭЖХ, получая №[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-1-этил-4,4-диметил-5оксопролинамид (0,146 г) в виде твердого вещества.
ЖХ/МС [М+Н]+=327/329;
время удерживания=2,35 мин.
1-Этил-4,4-диметил-5-оксопролин, используемый в указанной выше методике, получают, как описано ниже.
(ί) (8)-(+)-Ь-5-тритилоксиметил-2-пирролидинон (7,51 г, 20 ммоль) растворяют в диметилформамиде (25 мл) при температуре 0°С и обрабатывают порциями гидрида натрия (60%-ная суспензия в масле, 0,880 г, 22 ммоль). Полученную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 ч и затем обрабатывают этилиодидом (1,78 мл, 22 ммоль). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивают в течение ночи. Смесь затем выливают на лед и экстрагируют этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты последовательно промывают водой, 50%-ным водным раствором хлорида натрия (3х) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над сульфатом натрия. Концентрирование приводит к получению неочищенного твердого вещества, которое очищают автоматизированной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Вю!аде 8Р4), элюируя градиентом 0-100% этилацетата в гексане, с получением чистого 1-этил-5-{[(трифенилметил)окси]метил}-2пирролидинона (7,09 г).
(ίί) К 2 М раствору литийдиизопропиламида в тетрагидрофуране (1,912 мл, 3,82 ммоль) при температуре -78°С добавляют по каплям раствор 1-этил-5-{[(трифенилметил)окси]метил}-2-пирролидинона (1,34 г, 3,48 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре -78°С. Затем добавляют йодметан (0,239 мл, 3,82 ммоль) и после перемешивания в течение следующего часа при температуре -78°С смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 3 ч. Смесь затем повторно охлаждают до температуры -78°С и обрабатывают по каплям дополнительной аликвотой 2 М раствора литийдиизопропиламида в тетрагидрофуране (1,912 мл, 3,82 ммоль). После перемешивания в течение дополнительного 1 ч при температуре -78°С смесь снова обрабатывают иодметаном (0,239 мл, 3,82 ммоль), затем смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Смесь гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем экстрагируют этилацетатом (2х). Объединенные органические экстракты затем промывают водой (3х) и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получая неочищенное маслянистое твердое вещество (1,7 г). Неочищенное твердое вещество очищают автоматизированной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Вю!аде 8Р4), элюируя градиентом 0-100% этилацетата в гексане, с получением фракции чистого продукта (т.е. 1-этил-3,3диметил-5-{[(трифенилметил)окси]метил}-2-пирролидинона (0,468 г)), а также чистого моноалкилиро
- 50 016076 ванного продукта (т.е. 1-этил-3-метил-5-{[(трифенилметил)окси]метил}-2-пирролидинон (0,524 г)) и смесь указанных двух продуктов (0,240 г). Желаемый продукт отделяют, тогда как 1-этил-3-метил-5{[(трифенилметил)окси]метил}-2-пирролидинон и смешанный продукт объединяют и растворяют в тетрагидрофуране (20 мл). Полученный раствор затем по каплям добавляют к 2 М раствору литийдиизопропиламида в тетрагидрофуране (1,912 мл, 3,82 ммоль) при температуре -78°С и продолжают перемешивание при этой температуре в течение 1 ч. Затем к смеси добавляют йодметан (0,239 мл, 3,82 ммоль) и смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 4 ч. После обработки, как описано выше, получают дополнительную порцию 1-этил-3,3-диметил-5-{[(трифенилметил)окси]метил}-2пирролидинона (0,846 г) в виде масла, которое объединяют с веществом, отделенным ранее (общая масса=1,08 г), и используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
(ΐϊϊ) Смолу ЛшЬсПуЧ 15® (5,56 г, 26,1 ммоль) три раза промывают метанолом и затем добавляют раствор 1-этил-3,3-диметил-5-{[(трифенилметил)окси]метил}-2-пирролидинона (1,08 г, 2,61 ммоль) в метаноле (50 мл). Полученную смесь оставляют стоять в течение 4 суток при комнатной температуре и затем смолу удаляют фильтрованием (промывка метанолом). Объединенные метанольные фракции концентрируют, получая неочищенное масло (1,62 г), которое очищают автоматизированной колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (Вю!аде 8Р4), элюируя градиентом 0-100% этилацетата в гексане, с получением чистого 1-этил-5-(гидроксиметил)-3,3-диметил-2-пирролидинона (0,376 г) в виде масла, которое отверждается при стоянии.
(ίν) 1-Этил-5-(гидроксиметил)-3,3-диметил-2-пирролидинон (0,366 г, 2,1 ммоль), хлорит натрия (0,387 г, 4,3 ммоль) и 1 М буферный водный раствор монофосфата натрия (2,46 мл, 2,46 ммоль) объединяют в ацетонитриле (3 мл) и нагревают до температуры 40°С. К смеси затем добавляют несколько кристаллов ТЕМРО (свободный 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилоксирадикал) и приблизительно 1 каплю отбеливателя (раствор гипохлорита натрия, с содержанием хлора >12%) и продолжают перемешивание при температуре 40°С в течение 4 ч. Смесь затем выливают на лед, содержащий 1 мас./мас.% сульфита натрия, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая 1-этил-4,4-диметил-5-оксопролин (0,392 г) в виде белого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
ЖХ/МС [М+Н]+=186.
Пример 131. №{[2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-этил-4,4-диметил-5-оксопролинамид (Е131) о:
Ν-{ [2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-этил-4,4-диметил-5-оксопролинамид получают по методике, аналогично описанной выше для синтеза №[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-1-этил-4,4-диметил5-оксопролинамида (Е130), но используя {[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}амин вместо [(2-хлор4-фторфенил)метил]амина.
ЖХ/МС [М+Н]+=377/379;
время удерживания=2,63 мин.
Пример 132. №[(2-Хлор-3,4-дифторфенил)метил]-1-этил-4,4-диметил-5-оксопролинамид (Е132) №[(2-Хлор-3,4-дифторфенил)метил]-1-этил-4,4-диметил-5-оксопролинамид получают по методике, аналогично описанной выше для синтеза №[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-1-этил-4,4-диметил-5оксопролинамида (Е130), но используя гидрохлорид [(2-хлор-3,4-дифторфенил)метил]амина (полученный, как описано выше для примера 36) вместо [(2-хлор-4-фторфенил)метил]амина.
ЖХ/МС [М+Н]+=345/347;
время удерживания=2,43 мин.
Пример 133. №[(2-Хлор-4-фторфенил)метил]- 1-этил-5-оксо-4,4-бис-(фенилметил)пролинамид (Е133) №[(2-Хлор-4-фторфенил)метил]-1-этил-5-оксо-4,4-бис-(фенилметил)пролинамид получают по методике, аналогично описанной выше для синтеза №[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-1-этил-4,4-диметил-5оксопролинамида (Е130), но используя 1-этил-5-оксо-4,4-бис-(фенилметил)пролин вместо 1-этил-4,4
- 51 016076 диметил-5-оксопролина. 1-Этил-5-оксо-4,4-бис-(фенилметил)пролин получают по методике, аналогично описанной для 1-этил-4,4-диметил-5-оксопролина в выше примере 130, но используя 1-этил-3,3-бис(фенилметил)-5-{[(трифенилметил)окси]метил}-2-пирролидинон (выделенный в виде побочного продукта для способа В, пример 37) вместо 1-этил-3,3-диметил-5-{[(трифенилметил)окси]метил}-2 пирролидинона.
ЖХ/МС [М+Н]+=479/481;
время удерживания=3,32 мин.
Пример 134. Ν-{ [2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-этил-5-оксо-4-(фенилметил)пролинамид (Е134)
Ν-{ [2-Хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-этил-5-оксо-4-(фенилметил)пролинамид получают по методике, аналогично описанной выше для синтеза №[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-1-этил-5-оксо-4(фенилметил)пролинамида (Е37), но используя {[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}амин вместо [(2хлор-4-фторфенил)метил] амина. Способ В, как описано в примере 37, используют для получения 1-этил5-оксо-4-(фенилметил)пролина.
ЖХ/МС [М+Н]+=439/441;
время удерживания=2,99 мин.
Пример 135. №{[2-Циано-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-метил-5-оксопролинамид (Е135)
N №{[2-Циано-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-метил-5-оксопролинамид получают по методике, аналогично описанной выше для синтеза №{[2-циано-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-этил-5оксопролинамида (Е105), но используя 1-метил-5-оксопролин вместо 1-этил-5-оксопролина.
ЖХ/МС [М+Н]+=326;
время удерживания=2,02 мин.
Пример 136. №(2-Бифенилилметил)-1-этил-5-оксопролинамид (Е136)
№(2-Бифенилилметил)-1-этил-5-оксопролинамид получают по методике, аналогично описанной выше для синтеза №[(2,3-диметилфенил)метил]-1-этил-5-оксопролинамида (Е50), но используя (2бифенилилметил)амин вместо 2,3-диметилбензиламина.
ЖХ/МС [М+Н]+=323;
время удерживания=2,38 мин.
Микроволновый реактор.
Там, где указано в приведенных выше примерах, используют микроволновой реактор Вю1аде Шйа1ог™. Реакции осуществляют, используя обычную мощность, если не указано иное.
Автоматизированная масс-направленная ВЭЖХ.
Там, где указано в вышеприведенных примерах, очистку автоматизированной масс-направленной ВЭЖХ осуществляют, используя следующую аппаратуру и условия.
Аппаратура:
бинарный градиентный модуль Аа1егк 2525;
подпиточный насос Аа1егк 515;
контрольный модуль насоса Аа1егк;
коллектор ввода Аа1егк 2767;
система управления флюидами колонки Аа1егк;
фотодиодный матричный детектор Аа1егк 2996;
масс-спектрометр Аа1егк ΖΟ;
коллектор фракций СПкоп 202;
коллектор отходов СПкоп Акрес.
Программное обеспечение:
Аа1егк МаккЬупх, версия 4 8Р2.
- 52 016076
Колонка:
используют колонки \Уа1сг5 Λΐΐαηΐίδ. размеры которых составляют 19 ммх100 мм (малый масштаб) и 30 ммх100 мм (большой масштаб). Размер частиц неподвижной фазы составляет 5 мкм.
Растворители:
А: водный растворитель=вода+0,1% муравьиной кислоты;
В: органический растворитель=ацетонитрил+0,1% муравьиной кислоты;
смешанный растворитель=метанол:вода=80:20;
растворитель для промывки игольчатых кристаллов=метанол.
Способы:
существуют пять способов, используемых в зависимости от аналитического времени удерживания представляющего интерес соединения. Они имеют время анализа, составляющее 13,5 мин, которое включает 10-минутный градиент с последующей 3,5-минутной стадией промывки и повторным уравновешиванием колонки.
Большой/малый масштаб, 1,0-1,5=5-30% В;
большой/малый масштаб, 1,5-2,2=15-55% В;
большой/малый масштаб, 2,2-2,9=30-85% В;
большой/малый масштаб, 2,9-3,6=50-99% В;
большой/малый масштаб, 3,6-5,0=80-99% В (за 6 мин, с последующими 7,5 мин промывки и повторного уравновешивания).
Объемная скорость потока:
все указанные выше способы имеют объемную скорость потока или 20 мл/мин (малый масштаб), или 40 мл/мин (большой масштаб).
Хиральная ВЭЖХ.
Аппаратура и условия, используемые для охарактеризовывания энантиомерной чистоты отобранного образца, являются следующими.
Способ (А).
Прибор: ЛдПсп1 1100 8спс5 Ысцйй СйготаЮдгат;
колонка: СЫга1рак ΆΌ (250 ммх4,6 мм; размер частиц 10 мкм);
подвижная фаза: гептан:абсолютный этанол (70:30), мас./мас., диагональный насос;
объемная скорость потока: 1 мл/мин;
температура: температура окружающей среды;
длина волны в УФ-области спектра: 215 нм.
Способ (В).
Прибор: АдПеп( 1100 8спс5 Ысцйй СйготаЮдгат;
колонка: СЫга1рак АО (250 ммх4,6 мм; размер частиц 10 мкм);
подвижная фаза: гептан:абсолютный этанол (50:50), мас./мас., диагональный насос;
объемная скорость потока: 1 мл/мин;
температура: температура окружающей среды;
длина волны в УФ-области спектра: 215 нм.
Способ (С).
Прибор: АдПеп( 1100 8епе5 Ысцйй СйготаЮдгат;
колонка: СЫга1рак АО (250 ммх4,6 мм; размер частиц 10 мкм);
подвижная фаза: гептан:абсолютный этанол (80:20), мас./мас., диагональный насос; объемная скорость потока: 1 мл/мин;
температура: температура окружающей среды;
длина волны в УФ-области спектра: 215 нм.
Способ (Ό)
Прибор: АдПеи! 1100 8епе5 Ысцйй СйготаЮдгат;
колонка: СЫга1рак А8 (250 ммх4,6 мм; размер частиц 10 мкм);
подвижная фаза: гептан:абсолютный этанол (80:20), мас./мас., диагональный насос;
объемная скорость потока: 1 мл/мин;
температура: температура окружающей среды;
длина волны в УФ-области спектра: 215 нм.
Жидкостная хроматография/масс-спектрометрия.
Анализы соединений вышеприведенных примеров при использовании жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЖХ/МС) осуществляют, используя следующую аппаратуру и условия.
Аппаратура:
градиентный насос АдПеи! 1100;
автоматический дозатор АдПеи! 1100;
детектор ΌΛΏ АдПегИ 1100;
дегазатор АдПеи! 1100;
- 53 016076 печь Λβίΐοηΐ 1100;
контроллер Λβίΐοηΐ 1100; масс-спектрометр \Уа1ег5 Ζ6;
8ейеге 8ейех 85.
Программное обеспечение:
\Уа1ег5 МаккЬупх, версия 4,0 8Р2.
Колонка:
используют колонку \Уа1ег5 Λΐΐηηΐίδ. размеры которой составляют 4,6 ммх50 мм. Размер частиц неподвижной фазы составляет 3 мкм.
Растворители:
А: водный растворитель=вода+0,05% муравьиной кислоты;
В: органический растворитель=ацетонитрил+0,05% муравьиной кислоты.
Способ:
используемый общий способ имеет время анализа 5 мин.
Вредея/мин %в
0 3
0,1 3
4 97
4,8 97
4,9 3
5,0 3
Вышеуказанный способ имеет объемную скорость потока 3 мл/мин.
Объем вводимой пробы для общего способа составляет 5 мкл.
Температура колонки составляет 30°С.
Диапазон УФ-детектирования составляет от 220 до 330 нм.
Фармакологические данные.
Соединения настоящего изобретения могут быть тестированы на биологическую активность ίη νίίτο в отношении Р2Х7-рецептора в соответствии со следующими исследованиями.
Анализ в отношении аккумуляции этидия.
Исследования проводили, используя буфер для анализа на основе №1С1 следующего состава (в мМ): 140 мМ №С1, НЕРЕ8 10, Ν-метил-П-глюкамин 5, КС1 5,6, Ό-глюкоза 10, СаС12 0,5 (рН 7,4). НЕК293клетки, экспрессирующие человеческие рекомбинантные Р2Х7-рецепторы, культивировали на предварительно обработанных Ь-лизином 96-луночных планшетах в течение 18-24 ч (клонирование человеческого Р2Х7-рецептора описано в США 6133434). Клетки промывали два раза 350 мкл буфера для анализа перед добавлением 50 мкл тестируемого соединения. Клетки затем инкубировали при комнатной температуре (19-21°С) в течение 30 мин перед добавлением АТФ и этидия (конечная концентрация для анализа 100 мкМ). Концентрацию АТФ выбирали таким образом, чтобы приблизить к ЕС80 для типа рецептора, и она составляла 1 мМ для исследований в отношении человеческого Р2Х7-рецептора. Инкубацию продолжали в течение 8 или 16 мин и заканчивали добавлением 25 мкл 1,3 М раствора сахарозы, содержащего 5 мМ реактивного черного 5 (ΆΙάτίοΗ), антагониста Р2Х7-рецептора. Клеточную аккумуляцию этидия определяли путем измерения флуоресценции (длина волны возбуждения 530 нм и длина волны эмиссии 620 нм) на нижней части планшета, используя прибор СапЬегга Раскагб ПиогосошИ (РапдЬоите, ИК) или ПехЧаОоп.П (Мо1еси1аг Оетюез). Значения р1С50 антагониста в отношении блокирующих АТФ ответов определяли, используя методы регрессионного анализа итерационных кривых.
Анализ на Са при использовании планшет-ридера для флуоресцентной томографии (РЫРЯ).
Исследования проводили, используя буфер для анализа на основе №1С’1 следующего состава (в мМ) для человеческого Р2Х7: 137 №С1; 20 НЕРЕ8; 5,37 КС1; 4,17 ΝίΉ^; 1 СаС12; 0,5 М§8О4 и 1г/л Όглюкозы (рН 7,4).
НЕК293-клетки, экспрессирующие человеческие рекомбинантные Р2Х7-рецепторы, культивировали на предварительно обработанных Ь-лизином 384-луночных планшетах в течение 42-48 ч (клонирование человеческого Р2Х7-рецептора описано в США 6133434). Клетки промывали три раза 80 мкл буфера для анализа, нагружали в течение 1 ч при температуре 37°С 2 мкМ Р1ио4 (ТеДаЬк), снова промывали три раза и выдерживали с 30 мкл буфера перед добавлением 10 мкл 4х концентрированного тестируемого соединения. Клетки затем инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин перед добавлением (в режиме он-лайн, при использовании измерительного прибора РЫРЯ384 или РЫРЯ3 (Мо1еси1аг Ьехчсек)) бензоилбензоил-АТФ (ВхАТР) в конечной концентрации для анализа 60 мкМ. Концентрацию ВхАТР выбирали таким образом, чтобы приблизить к ЕС80 для типа рецептора. Инкубацию и считывание продолжали в течение 90 с и увеличение содержания внутриклеточного кальция определяли путем измерения флуоресценции (длина волны возбуждения 488 нм и длина волны эмиссии 516 нм) на нижней части планшета при использовании ССО-камеры РЫРЯ. Значения р1С50 антагониста в отношении блокирующих ВхАТР ответов определяли, используя методы регрессионного анализа итерационных кривых.
Соединения примеров 1-136 тестировали путем анализа на Са при использовании РЫРЯ и/или анализа аккумуляции этидия на агонистическую активность в отношении человеческого Р2Х7-рецептора и
- 54 016076 найдено, что они имеют значения ρΣθ50>4,7 для анализа на Са при использовании ЕЫРК и/или значения рТС50>5,5 для анализа аккумуляции этидия.
Данные ίη νίνο.
Крысиная модель невропатической боли.
Путем размещения в незафиксированном состоянии стягивающих лигатур вокруг общего седалищного нерва может быть провоцирована периферическая мононевропатия, которая, таким образом, доставляет крысиной модели невропатическую боль; Веппе! е! а1., Раш, 33, 87-107 (1988). Взрослых самцов крыс Капбот Нообеб (массой 180-200 г) от Сйаг1е8 КАег, ИК, анестезировали изофураном (3%). Седалищный нерв левой ноги расположен на среднем уровне бедра, и 4 незафиксированных лигатуры из кетгута Сйготк 4.0 завязывали вокруг нерва, как описано у Веппе! е! а1., Рат, 33, 87-107 (1988). Рану закрывали и скрепляли скобами. Крыс-симулянтов подвергали такой же процедуре, но не накладывали незафиксированных лигатур. Наличие механической (тактильной) аллодинии определяли, используя наложение вручную волосяных хирургических мононитей Уоп Егеу. Хирургические мононити накладывали в восходящем порядке на подошвенную область задней лапы (диапазон: 1,4 г-26 г). Каждый волос накладывали за приблизительно 3-5 с до наблюдения ответа в виде отдергивания лапы. После подтверждения с помощью повторного наложения более низкого и/или более высокого волос, отдавая предпочтение самому нижнему волосу, отдергивание лапы регистрировали в виде порогового ответа (г). Когда устанавливали стабильную аллодинию, крысам вводили перорально, спустя 26-33 дня после оперативного вмешательства, соединение дважды в сутки в течение 8 суток при определении аллодинии, регистрируемой по меньшей мере три раза в течение периода дозирования. Ы-[(2,4-Дихлорфенил)метил]-1-метил-5оксопролинамид (Е10) и Ы-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-метил-5-оксопролинамид (Е51) в значительной степени реверсировали ССЕиндуцируемую механическую аллодинию по сравнению с ответом на наполнитель.
Крысиная модель суставной боли.
Путем измерения гиперчувствительности после внутрисуставной инъекции ЕСА в колено эффективность потенциальной аналгезии в отношении реверсирования индуцируемой ЕСА гиперчувствительности может быть определена на модели суставной боли хронической воспалительной боли. Взрослых самцов крыс Капбот Нообеб (массой 150-180 г) от Сйабек КАег, ИК, анестезировали изофураном (3%). Крысам затем инъецировали 150 мкл полного адъюванта Фрейнда (ЕСА) в левый коленный сустав (внутрисуставно, 1.ай). Способность выдерживать массу на каждой задней конечности (величина массы, г) определяли до и после оперативного вмешательства, используя двухканальный усреднитель массы (Ьш!оп йътипе 1'115). Когда устанавливалось стабильное различие в выдерживании массы между инъецированной и контралатеральной лапами, крысам обычно вводили перорально (обычно спустя 13-17 дней после оперативного вмешательства) соединение два раза в сутки в течение 5 суток с ежесуточной регистрацией измерений на выдерживание массы. Ы-[(2,4-Дихлорфенил)метил]-1-метил-5-оксопролинамид (Е10) и Ы-{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-метил-5-оксопролинамид (Е51) в значительной степени реверсировали индуцируемое ЕСА (1.аг1) различие в выдерживании массы по сравнению с ответом на наполнитель и давали значения ΕΌ50<20 мг/кг, получаемые из расчетов площади под кривой (АИС).
Крысиная модель острой воспалительной боли.
Подходящей животной моделью в отношении острой воспалительной боли является модель индуцируемого полным адъювантом Фрейнда (ЕСА) воспаления. Подобная модель, для которой используют каррагенан, что более предпочтительно, чем ЕСА, описана С1ау!оп е! а1., Вг. I. Рйагтасо1., 120, 219Р (1997). Взрослые самцы крыс Капбот Нообеб (массой 180-220 г) от С11аг1е5 Ктуег, ИК, получали внутриподошвенно (1.р1) инъекцию 100 мкл ЕСА в подошвенную поверхность левой задней лапы. Способность выдерживать массу на каждой задней конечности (величина массы, г) определяли до и спустя 24 ч после инъекции ЕСА, используя двухканальный усреднитель массы (Ьш!оп !п51гитеп15). После считывания пост-ЕСА крысам обычно вводили перорально соединение, затем регистрировали измерения на выдерживание массы. Ы-[(2,4-Дихлорфенил)метил]-1-метил-5-оксопролинамид (Е10) и Ы-{[2-хлор-3(трифторметил)фенил]метил}-1-метил-5-оксопролинамид (Е51) в значительной степени реверсировали (1.р1)-индуцируемое ЕСА различие в выдерживании массы по сравнению с ответом на наполнитель и давали значения ΕΌ50<20 мг/кг, получаемые из кривых доза-ответ.
- 55 016076

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль где Я1 представляет собой метил, или этил, или С3-5циклоалкил, пиридинилметил, или фенил, или бензил;
    Я2 и Я3 независимо представляют собой водород, галоген, С1-6алкил, нафтилметил-, бензил, С2-6алкенил, С2-6алкинил или С3-6циклоалкилметил-; и любой из указанных выше С1-6алкила, нафтилметила-, бензила, С2-6алкенила, С2-6алкинила или С3-6циклоалкилметила- необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена;
    Я4, Я5 и Я6 независимо представляют собой водород, или фтор, или метил;
    Я7, Я8, Я9, Я10 и Я11 независимо представляют собой водород, галоген, циано, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил или фенил, и любой из указанных выше С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила или фенила необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена; или Я10 и Я11 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо, которое необязательно замещено 1, 2 или 3 атомами галогена;
    при условии, что, когда Я7 и Я11, оба, выбраны из водорода или фтора, по меньшей мере один из Я8, Я9 и Я10 представляет собой атом галогена, или Я8, Я9 и Я10 выбирают из группы, состоящей из водорода и СБ3, и один, но не более чем один из Я8, Я9 и Я10 представляет собой СБ3.
  2. 2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль где Я1 представляет собой метил, или этил, или незамещенный С3-6циклоалкил, фенил или бензил;
    Я2 и Я3 независимо представляют собой водород, галоген, С1-6алкил, нафтилметил-, бензил, С2-6алкенил, С2-6алкинил или С3-6циклоалкилметил-; и любой из указанных выше С1-6алкила, нафтилметила-, бензила, С2-6алкенила, С2-6алкинила или С3-6циклоалкилметила- необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена;
    Я4, Я5 и Я6 независимо представляют собой водород или фтор;
    Я7, Я8, Я9, Я10 и Я11 независимо представляют собой водород, галоген, циано, С4-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил или фенил, и любой из указанных выше С!-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила или фенила необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена; или Я10 и Я11 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо, которое необязательно замещено 1, 2 или 3 атомами галогена;
    при условии, что, когда Я7 и Я11, оба, выбраны из водорода или фтора, по меньшей мере один из Я8, Я9 и Я10 представляет собой атом галогена, и один, но не более чем один из Я8, Я9 и Я10 представляет собой СБ3.
  3. 3. Соединение формулы (I) или его соль по п.1, где Я4, Я5 и Я6 независимо представляют собой водород или метил.
  4. 4. Соединение формулы (I) или его соль по п.1 или 3, где Я7, Я8, Я9, Я10 и Я11 независимо представляют собой водород, галоген, циано, трифторметил, С1-6алкил; или Я10 и Я11 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо.
  5. 5. Соединение формулы (I) или его соль по любому одному из пп.1-4, где Я1 представляет собой метил или этил.
  6. 6. Соединение формулы (I) или его соль по любому одному из пп.1-5, где Я2 и Я3 независимо представляют собой водород, фтор или метил.
  7. 7. Соединение формулы (I) или его соль по любому одному из пп.1-6, где Я7, Я8, Я9, Я10 и Я11 независимо представляют собой водород, хлор, фтор, бром, метил или трифторметил.
  8. 8. Соединение формулы (I) по п.1 или его соль, представляющее собой соединение, представленное ниже, или его фармацевтически приемлемую соль
    - 56 016076
    Приме р № Химическое название Структура 1 Ν-[(2-Хлор-4-фторфенил)метил]-5оксо-1-(фенилметил)пролинамид 3 Ν-[(2-Хлор-4-фторфенил)метил]—1этил-5-оксопролинамид О С1 6 Ν- I (2-хлор-4-фторфенил)метил]-1циклопентил-5-оксопролинамид ό ’ ° 7 Ν- [ (2-хлор-4-фторфенил)метил]-1циклобутил-5-оксопролинамид О ’ 9 Ν- [ [2-Хлор-4-фторфенил)метил]-5- оксо-1-фенилпролинамид о 10 N-[(2,4-Дихлорфенил)метил]-1- метил- 5-оксопролинамид * о сг
    - 57 016076
    11 Ν-[(2-Хлор-4-фторфенил)метил]-1метил-5-оксопролинамид О=\ Г о н Ν-^χ1 С1 12 1-Этил-5-оксо-Ν-[(2,3,4- Г- трифторфенил)метил)пролинамид 5 φ. 0 А Ρ к 13 Ν-[(2-бромфенил)метил]-1-этил-5оксопролинамид 0 Λ Вг 14 Ν- [(2-хлор-6-фторфенил)метил)-1- м 0 |1 этил-5-оксопролинамид 0=4 Ν'' 1 15 Ν-[(3-хлорфенил)метил]-1-этил-5оксопролинамид 0=4 , 7 О о X 1 XI 16 Ы-[(4-хлорфенил)метил]-1-этил-5- н кх 0 >С1 т оксопролинамид 0=4 7 17 Ν-[(2,4-дихлорфенил) о=4 Vя X XI г метил]-1-этил-5-оксопролинамид 0 С1 18 1-этил-5-оксо-Ы-{[2- н 0 А (трифторметил)фенил]метил}пролинам ид 0=4 3 7 Ό СР, 19 Ν-ί(4-хлор-2-метилфенил)метил]-1- /~7 V Г этил-5-оксопролинамид °=у Λ 1 20 Ν-[(2-хлор-З,€-дифторфенил)метил]- 1-этил-5-оксопролинамид 0=4 1 7 Р н 0 С1 Т 21 Ν-[(2-хлорфенил)метил]-1-этил-Б- оксопролинамид 0=4 7 7 0 А С1 22 Ν- I (3,4-дихлорфенил)метил]-1-этил- Иг ХС1 5-оксопролинамид 0=4 3 7 0 АХ ЧС1
    - 58 016076
    23 1-ЭТИЛ-Ц-{[4-φτορ-2- (трифторметил)фенил]метил}-5- оксопролинамид 24 Ν-[(2,4-диметилфенил)метил]-1этил-5-оксопролинамид 25 Ν-[(2-хлор-6-метилфенил}метил]-1- этил-5-оксопролинамид 26 Ν-[(2-хлор-6-фтор-3метилфенил)метил]-1-этил-5оксопролинамид 27 Ν-[(6-хлор-2-фтор-3метилфенил)метил]-1-этил-5оксопролинамид 7;гг' 23 Ν-[(2,3-дихлорфенил}метил]-1-этил- 5-оксопролинамид 29 Ν-[(3-хлор-2-метилфенил)метил]-1этил-5-оксопролинамид 30 Ν-[(2,б-дихлорфенил)метил]-1-этил- 5 -оксопролинамид 7~1 °Υ7ΐ 0 а 31 1-этил-Ы-{[4-фтор-З- (трифторметил)фенил]метил[-5- оксопролинамид > о 32 Ν-{[4-хлор-3- (трифторметил)фенил]метил}-1-этил- 5-оксопролинамид о=Ск .к. ΧΖΧ > о 33 Ν-[(4-бром-2-фторфенил)метил]-1этил-5-оксопролинамид X о р 34 1-этил-Н-[(2-метилфенил)метил]-5- оксопролинамид °5¥^
    - 59 016076
    35 Ν- { [2-хлор-З- (трифторметил)фенил]метил)-1-этил- 5-оксопролинамид о=п и о С1 36 Ν-[(2-хлор-3,4-дифторфенил)метил]- 1-этил-5-оксопролинам?1д у о ά 37 Ν-((2-Хлор-4-фторфенил)метил]-1- ЭТИЛ-5-ОКСО-4- (фенилметил)пролинамид (Е37) Хм? 39 1-Циклопропил-Ν-[(2,4дихлорфенил}метил]-5оксопролинамид Л 0 01 40 Ν-{ [2-Хлор-З- (трифторметил)фенил]метил}-1циклопропил-5-оксопролинамид 4 0 а 41 Ν-[(2-Хлор-4-фторфенил)метил]-1- циклопропил-5-оксопролинамид о=<Х ааД 1Г 4 0 а 42 Ν-[(2,4-Дихлорфенил)метил]-1-этил- 4,4-диметил-5-оксопролинамид 50 Ν- [ (2,З-Диметилфенил)метил]-1этил-5-оксопролинамид > О 1 51 Ν-{[2-Хлор-З- (трифторметил)фенил]метил)-1- метил-5-оксопролинамид 1 0 С1 52 Ν-[ (2,З-Дихлор-4-фторфенил)метил]- 1-ме тил-5-оксопролинамид 0=$\йх^'С| 53 Ν-[(2-хлор-З,4-дифторфенил)метил]- 1-метил- 5-оксопролинамид 1 о а
    - 60 016076
    54 Ν-[(4-хлор-2-метилфенил)метил]-1- метил-5-оксопролинамид 55 Ν-{ [4-фтор-2- (трифторметил)фенил]метил)-1- метил-5-оксопролинамид ντίρ 56 Ν-[(2,3-дихлорфенил)метил]-1метил- 5-оксолролинамид 1 о 57 Ν- [ (2,6-дихлорфенил)метил)-1метил-5-оксолролинамид ϊ 0 58 Ν-[(3-хлор-2-метилфенил)метил]-1метил-5-оксолролинамид 59 Ν-{[2-фтор-З- (трифторметил)фенил]метил}-1- метил-5-оксолролинамид • ϊ 1 60 Ν-[(3 -хлор-2-фторфенил)метил] -1 метил-5-оксолролинамид 61 Ν-[(2,4-дихлор-€- метилфенил)метил]-1-метил-5- оксопролинамид ° ϊ ъ 62 1-метил-Ν-{[2-метил-3- (трифторметил)фенил]метил}-5- оксопролинамид 63 Ν-[(2-бром-4-фторфенил)метил]-1метил-5-оксопролинамид 64 Ν-{[З-фтор-2- (трифторметил)фенил]метил)-1- метил-5-оксопролинамид г-Лхр
    - 61 016076
    65 Ν-[(2,3-дихлор-4-фторфенил)метил]- 1-этил- 5-оксопролинамид 55 1-этип-5-оксо-И-[(2,4,6- триметилфенил)метил]пролинамид 67 Ν-[(2,3-дифторфении)метил]-1-этил- 5-оксопролинамид - 0 г 68 Ν-[(3,5-дихлорфенил)метил]-1-этил- 5-оксопролинамид 69 Ν-[(3-хлор-2-фторфенил)метил]-1этил-5 -оксопролинамид > 0 89 Ν-[(5-хлор-2-метилфенил)метил]-1метил-5-оксопролинамид 92 Ν-{[2-Хлор-3- (трифторметил)фенил]метил)-5-оксо- 1-(фенилметил)пролинамид 95 Ν-{ [2-хлор-З- (трифторметил)фенил]метил)-1циклопентил-5-оксопролинамид 0=Л< 0 0 α % 103 1-Этил-И-{ [2-фтор-З-(трифторметил) фенил]метил)-5-оксопролинамид О==\ 1. Ν. 32 32 А о Р 104 Ν-[(2-цианофенил)метил]-1-этил-5оксопролинамид N 105 Ν- { [2-циано-З- (трифторметил)фенил]метил}-1-этил- 5-оксопролинамид N
    - 62 016076
    106 1-этил-ЬГ- (1-нафталенилметил) -5оксопролинамид 109 1-этил-5-оксо-К-{[3- (трифторметил) фенил]метил} - пролинамид ο==^3ί μ X- 0 110 1-Метил-Н-(1-нафталинилметил)-5- оксопролинамид 1 о Чх 111 Ν-{ [2-Хлор-4-фтор-3- (трифторметил)фенил]метил}-1- метил-5-оксопролинамид ’ о С1 112 Ν-{ [2-Хлор-3- (трифторметил)фенил]метил}-1циклобутил-5-оксопролинамид о==смиОч 4 0 01 113 Ν-[(3-хлор-2-метилфенил)метил]-1- циклобутил-5-оксопролинамид ό ° 114 1-циклобутил-Ц-[(2,4диклорфенил)метил]-5оксопролинамид <> ° ° 115 Ν-[(2-хлор-З,4-дифторфенил)метил]- 1-циклобутил-5-оксопролинамид 116 1-циклобутил-Н- [{2,3дихлорфенил)метил]-5оксопролинамид 4 ° ° 117 1-циклобутил-1Я-{ [2-метил-З- (трифторметил)фенил]метил}-5 - оксопролинамид ?* |Г 6 °
    - 63 016076
    119 Ν-{ [2-Хлор-З- (трифторметил)фенил]метил}-5-оксо- 1-(2-пиридинилметил)пролинамид ЛОЗ а ° 120 Ν-{[2-Хлор-З- (трифторметил)фенил]метил)-5-оксо- 1-(3-пиридинилметил)пролинамид сУ ’ 121 Ν- [ (2,4-Дих.порфенил) метил] -5-оксс- 1-(3-пиридинилметил)пролинамид и ° N 122 1-Циклопропил-N-[(2,4дихлорфенил)метил]-2-метил-5оксопролинамид ΚΧ-Χχ3 123 М-[(2,4-дихлорфенил)метил]-1-этил- 2-метил-5-оксопролинамид 124 1-циклобутил-Ν-[(2,4дихлорфенил)метил]-2-метил-5оксопролинамид 126 Ν-[(2,4-дихлорфенил)метил]-1,2диметил-5-оксопролинамид «ОсиХГ 0 С1 127 Ν-[ (2,4-Дихлорфенил)метил]-1,3,3триметил-5-оксопролинамид 1 о С1 128 Ν- { [2-Хлор-З- (трифторметил)фенил]метил )-1,3,3триметил- Б-оксопролинамид ' О С1 129 Ν-{ [2-Хлор-З- (трифторметил)фенил]метил}-1,3- диметил- 5-оксопролинамид 1 0 С1
    - 64 016076
    130 Ν-[(2-Хлор-4-фторфенил)метил]-1этил-4,4-диметил-5-оксопролинамид 131 Ν-{[2-Хлор-З- (трифторметил)фенил]метил)-1-этил- 4,4-диметил-5-оксопролинамид 132 Ν- [ (2-Хлор-З,4-дифторфенил)метил]- 1-этил-4,4-диметил-5- оксопролинамид о οι 133 Ν- [ (2-Хлор-4-фторфенил)метил]-1этил-5-оксо-4,4- бис(фенилметил)пролинамид АЙ а О’ / Т ~ I 134 Ц-{ [2-Хлор-З- (трифторметил)фенил]метил}-1-этил- 5-оксо-4-(фенилметил)пролинамид / О С1 Р 135 Ν- { [2-Циано-З- (трифторметил)фенил]метил}-1- метил-5-оксопролинамид N 136 Ν-(2-Бифенилилметил)-1-этил-5оксопролинамид ° ό
  9. 9. Соединение по п.1, представляющее собой №{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-метил5-оксопролинамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  10. 10. Соединение по п.1, представляющее собой №{[2-хлор-3-(трифторметил)фенил]метил}-1-метил5-оксо-Ь-пролинамид оксопролинамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  11. 11. Соединение по п.1, представляющее собой №[(2,4-дихлорфенил)метил]-1-метил-5оксопролинамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  12. 12. Соединение по п.1, представляющее собой №[(2,4-дихлорфенил)метил]-1-метил-5-оксо-Ьпролинамид оксопролинамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из предшествующих пунктов, и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
  14. 14. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12 в те рапии.
  15. 15. Применение соединения по п.14 или его соли для лечения или предупреждения боли, воспаления или нейродегенеративного заболевания.
  16. 16. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль где К1 представляет собой С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил, С3-6циклоалкилметил- или пиридинилметил-, любой из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена; или незамещенный фенил, или бензил;
    К2 и К3 независимо представляют собой водород, галоген, С1-6алкил, нафтилметил-, бензил, С2-6алкенил, С2-6алкинил или С3-6циклоалкилметил-; и любой из указанных выше С1-6алкила, нафтилметила-, бензила С2-6алкенила, С2-6алкинила или С3-6циклоалкилметила- необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена;
    К4, К5 и К6 независимо представляют собой водород, фтор или метил;
    - 65 016076
    Я7, Я8, Я9, Я10 и Я11 независимо представляют собой водород, галоген, циано, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6циклоалкил или фенил, и любой из указанных выше С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С3-6циклоалкила или фенила необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена; или Я10 и Я11 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо, которое необязательно замещено 1, 2 или 3 атомами галогена;
    при условии, что, когда Я7 и Я11, оба, выбраны из водорода или фтора, по меньшей мере один из Я8, Я9 и Я10 представляет собой атом галогена, или Я8, Я9 и Я10 выбирают из группы, состоящей из водорода и СР3, и один, но не более чем один из Я8, Я9 и Я10 представляет собой СР3, для лечения или профилактики боли, воспаления или нейродегенеративного заболевания.
  17. 17. Соединение формулы (I) или его соль по п.16, где Я1 представляет собой С1-4алкил, С2-4алкенил, С3-5циклоалкил, пиридинилметил-, фенил или бензил.
  18. 18. Соединение формулы (I) или его соль по п.17, где
    Я1 представляет собой С1-4алкил, С2-4алкенил, С3-5циклоалкил, пиридинилметил-, фенил или бензил;
    Я2 и Я3, оба, представляют собой водород;
    Я4, Я5 и Я6 независимо представляют собой метил;
    Я7, Я8, Я9, Я10 и Я11 независимо представляют собой водород, хлор, фтор, бром, метил или трифторметил;
    при условии, что, когда Я7 и Я11, оба, выбраны из водорода или фтора, по меньшей мере один из Я8, Я9 и Я10 представляет собой атом галогена, или Я8, Я9 и Я10 выбирают из группы, состоящей из водорода и СР3, и один, но не более чем один из Я8, Я9 и Я10 представляет собой СР3.
  19. 19. Соединение формулы (I) или его соль по любому одному из пп.16-18 для лечения или профилактики боли при воспалении, нейропатической боли или висцеральной боли или для лечения или профилактики болезни Альцгеймера.
  20. 20. Способ лечения человека или животного, страдающего от боли, воспаления или нейродегенеративного заболевания, включающий введение указанному выше субъекту эффективного количества соединения формулы (I) по любому из пп.1-12 или 16-18.
  21. 21. Способ по п.20, где человек или животное страдают болью при воспалении, нейропатической болью или висцеральной болью либо болезнью Альцгеймера.
  22. 22. Применение соединения по любому из пп.1-12 или 16-18 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики боли, воспаления или нейродегенеративного заболевания.
  23. 23. Применение по п.22, где болью является нейропатическая боль или висцеральная боль и заболеванием является болезнь Альцгеймера.
    4^8) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200970085A 2006-07-06 2007-07-03 Замещенные n-фенилметил-5-оксопролин-2-амиды в качестве антагонистов р2х7-рецептора и способы их применения EA016076B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0613473A GB0613473D0 (en) 2006-07-06 2006-07-06 Novel compounds
GB0622825A GB0622825D0 (en) 2006-11-15 2006-11-15 Novel compounds
GB0705263A GB0705263D0 (en) 2007-03-19 2007-03-19 Novel compounds
GB0711439A GB0711439D0 (en) 2007-06-13 2007-06-13 Novel receptor antagonists and their methods of use
PCT/EP2007/056675 WO2008003697A1 (en) 2006-07-06 2007-07-03 Substituted n-phenylmethyl -5-oxo-proline-2-amides as p2x7-receptor antagonists and their methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970085A1 EA200970085A1 (ru) 2009-06-30
EA016076B1 true EA016076B1 (ru) 2012-01-30

Family

ID=38508907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970085A EA016076B1 (ru) 2006-07-06 2007-07-03 Замещенные n-фенилметил-5-оксопролин-2-амиды в качестве антагонистов р2х7-рецептора и способы их применения

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7718693B2 (ru)
EP (1) EP2049478B1 (ru)
JP (1) JP5283620B2 (ru)
KR (2) KR101398264B1 (ru)
AR (1) AR061815A1 (ru)
AU (1) AU2007271182B2 (ru)
BR (1) BRPI0714062A2 (ru)
CA (1) CA2655675A1 (ru)
CR (2) CR10545A (ru)
CY (1) CY1113415T1 (ru)
DK (1) DK2049478T3 (ru)
EA (1) EA016076B1 (ru)
ES (1) ES2385505T3 (ru)
HK (1) HK1127604A1 (ru)
HR (1) HRP20120505T1 (ru)
IL (1) IL196181A0 (ru)
MA (1) MA30607B1 (ru)
MX (1) MX2009000117A (ru)
NO (1) NO20090267L (ru)
PE (1) PE20080997A1 (ru)
PL (1) PL2049478T3 (ru)
PT (1) PT2049478E (ru)
SI (1) SI2049478T1 (ru)
TW (1) TW200819127A (ru)
UA (1) UA100227C2 (ru)
WO (1) WO2008003697A1 (ru)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2049478B1 (en) 2006-07-06 2012-05-30 Glaxo Group Limited Substituted n-phenylmethyl -5-oxo-proline-2-amides as p2x7-receptor antagonists and their methods of use
MY147628A (en) 2006-07-06 2012-12-31 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
DE602007011628D1 (de) 2006-07-06 2011-02-10 Array Biopharma Inc Dihydrofuropyrimidine als akt-proteinkinaseinhibitoren
WO2008006039A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
DE102006047617B4 (de) * 2006-10-09 2008-11-27 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung basischer (Meth)acrylamide
DE102006047619B4 (de) * 2006-10-09 2008-11-13 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung basischer Fettsäureamide
KR101297043B1 (ko) * 2006-10-22 2013-08-14 이데브 테크놀로지스, 아이엔씨. 스트랜드 단부를 고정하기 위한 방법 및 이의 장치
GB0705882D0 (en) 2007-03-27 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2139858A1 (en) * 2007-03-28 2010-01-06 Glaxo Group Limited Piperidinone carboxamide derivatives as p2x7 modulators
WO2008119685A2 (en) * 2007-03-29 2008-10-09 Glaxo Group Limited Oxazolidine and morpholine carboxamide derivatives as p2x7 modulators
JP2010523524A (ja) 2007-04-03 2010-07-15 グラクソ グループ リミテッド Ｐ２ｘ７調節因子としてのイミダゾリジンカルボキサミド誘導体
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
CN103396409B (zh) 2007-07-05 2015-03-11 阵列生物制药公司 作为akt蛋白激酶抑制剂的嘧啶基环戊烷
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
CA2692506C (en) 2007-07-05 2015-11-24 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
WO2009074518A1 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Glaxo Group Limited Combinations of prolinamide p2x7 modulators with further therapeutic agents
GB0724625D0 (en) * 2007-12-18 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2011506554A (ja) * 2007-12-18 2011-03-03 グラクソ グループ リミテッド Ｐ２ｘ７調節因子としての５−オキソ−３−ピロリジンカルボキサミド誘導体
CA2711699A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Array Biopharma Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
EP2240455B1 (en) 2008-01-09 2012-12-26 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as akt protein kinase inhibitor
GB0803729D0 (en) * 2008-02-29 2008-04-09 Ge Healthcare Ltd Imaging the central nervous system
DE602009000550D1 (de) 2008-03-25 2011-02-24 Affectis Pharmaceuticals Ag Neuartige P2X7R-Antagonisten und ihre Verwendung
DE102008017219A1 (de) * 2008-04-04 2009-10-08 Clariant International Ltd. Verfahren zur Herstellung von Amiden in Gegenwart von überhitztem Wasser
DE102008017213B4 (de) * 2008-04-04 2012-08-09 Clariant International Limited Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Amiden aliphatischer Hydroxycarbonsäuren
DE102008017217A1 (de) * 2008-04-04 2009-10-08 Clariant International Ltd. Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Amiden aromatischer Carbonsäuren
DE102008017214B4 (de) * 2008-04-04 2012-02-16 Clariant International Limited Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Fettsäurealkanolamiden
DE102008017218B4 (de) * 2008-04-04 2011-09-22 Clariant International Ltd. Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Amiden niederer aliphatischer Carbonsäuren
DE102008017215B4 (de) * 2008-04-04 2012-08-09 Clariant International Ltd. Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Amiden ethylenisch ungesättigter Carbonsäuren
DE102008017216B4 (de) * 2008-04-04 2013-08-14 Clariant International Ltd. Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Fettsäureamiden
US8629157B2 (en) 2009-01-05 2014-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidine compounds which modulate the CB2 receptor
AU2010237302A1 (en) 2009-04-14 2011-12-01 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel P2X7R antagonists and their use
DE102009031059A1 (de) 2009-06-30 2011-01-05 Clariant International Ltd. Vorrichtung zur kontinuierlichen Durchführung chemischer Reaktionen bei hohen Temperaturen
DE102009042522A1 (de) 2009-09-22 2011-04-07 Clariant International Ltd. Kontinuierliches Umesterungsverfahren
DE102009042523B4 (de) 2009-09-22 2012-02-16 Clariant International Ltd. Vorrichtung und Verfahren zur kontinuierlichen Durchführung heterogen katalysierter chemischer Reaktionen bei hohen Temperaturen
SG182261A1 (en) * 2009-12-08 2012-08-30 Univ Vanderbilt Improved methods and compositions for vein harvest and autografting
JP2013521002A (ja) 2010-03-05 2013-06-10 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ 誘導樹状細胞組成物及びその使用
EA201201548A1 (ru) 2010-05-14 2013-05-30 Эффектис Фармасьютиклз Аг Новые способы получения p2x7r антагонистов
DE102010056564A1 (de) 2010-12-30 2012-07-05 Clariant International Limited Hydroxylgruppen und Estergruppen tragende Polymere und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102010056565A1 (de) 2010-12-30 2012-07-05 Clariant International Ltd. Verfahren zur Modifizierung Hydroxylgruppen tragender Polymere
SG191844A1 (en) * 2011-01-04 2013-08-30 Novartis Ag Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (amd)
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
US20140187533A1 (en) * 2011-03-03 2014-07-03 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Benzimidazole inhibitors of the sodium channel
SG194048A1 (en) 2011-04-01 2013-11-29 Genentech Inc Combinations of akt inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
CN103841976A (zh) 2011-04-01 2014-06-04 基因泰克公司 Akt和mek抑制剂化合物的组合及其使用方法
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
ES2574840T3 (es) 2011-07-22 2016-06-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de amidas heterocíclicas como antagonistas de receptores p2x7
EP2804865B1 (en) 2012-01-20 2015-12-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
US9075975B2 (en) * 2012-02-21 2015-07-07 Andrew Bud Online pseudonym verification and identity validation
BR112015013463B1 (pt) 2012-12-12 2022-06-14 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de carboxamida indol como antagonistas do receptor de p2x7
AR094053A1 (es) 2012-12-18 2015-07-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol carboxamida como antagonistas del receptor p2x₇
ES2616114T3 (es) 2013-01-22 2017-06-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de amida heterocíclica como antagonistas del receptor P2X7
CA2897459C (en) 2013-01-22 2021-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
FR3026102A1 (fr) * 2014-09-19 2016-03-25 Univ Nice Sophia Antipolis Conjugues d'acide amine-pyridine/pyridinium et leurs utilisations en tant qu'agents biocides
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
KR102424709B1 (ko) 2016-05-31 2022-07-22 칼비스타 파마슈티컬즈 리미티드 혈장 칼리크레인 저해제로서 피라졸 유도체
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
DE102016111711A1 (de) * 2016-06-27 2017-12-28 Abb Schweiz Ag Installationsschaltgerät mit einem Gehäuse und mit einer Schraubanschlussklemme
HRP20231682T1 (hr) * 2017-03-13 2024-03-29 Raqualia Pharma Inc. Derivati tetrahidrokinolina kao antagonisti p2x7 receptora
US20200123104A1 (en) * 2017-06-28 2020-04-23 Indiana University Research And Technology Corporation Pharmaceutical agent that binds the p2x7 receptor
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
PL3716952T3 (pl) 2017-11-29 2022-05-02 Kalvista Pharmaceuticals Limited Postacie dawkowania zawierające inhibitor kalikreiny osoczowej
US11919854B2 (en) 2018-03-29 2024-03-05 Centre National De La Recherche Scientifique P2RX7 modulators in therapy
WO2021028645A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
IL296719A (en) 2020-03-31 2022-11-01 Nomoreitis B V Treatment of hyperinflammatory syndrome

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2273533A1 (fr) * 1974-06-04 1976-01-02 Ferlux Sa Nouveaux derives n-substitues d'acides pyrrolidones-2 carboxyliques-5
WO1999029661A1 (en) * 1997-12-05 1999-06-17 Astrazeneca Uk Limited Adamantane derivatives
WO1999029686A1 (en) * 1997-12-05 1999-06-17 Astrazeneca Uk Limited Novel compounds

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2651639A (en) * 1951-08-22 1953-09-08 American Cyanamid Co 2-pyrrolidone-5-carboxamide derivatives and methods of preparing the same
JPH0699307B2 (ja) 1987-08-20 1994-12-07 キッセイ薬品工業株式会社 抗痴呆剤
US4772601A (en) 1988-01-25 1988-09-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 5-Substituted 1-(4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyl)-2-pyrrolidinones, pharmaceutical compositions and use
EP0866700A4 (en) 1995-11-13 1999-04-07 Smithkline Beecham Corp HEMORREGULATORY CONNECTIONS
US6054579A (en) * 1997-06-26 2000-04-25 Leukosite, Inc. Synthesis of substituted lactams
CA2355296A1 (en) * 1998-12-11 2000-06-15 American Biogenetic Sciences, Inc. Substituted nitrogen heterocyclic compounds and therapeutic uses thereof
CN1215028C (zh) 2002-05-24 2005-08-17 中国科学院上海有机化学研究所 外消旋的联二酚的光学拆分方法
US7288538B2 (en) * 2003-02-20 2007-10-30 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Phenylenediamine urotensin-II receptor antagonists and CCR-9 antagonists
ATE416761T1 (de) 2003-09-22 2008-12-15 Onepharm Res & Dev Gmbh Prävention und behandlung von durch entzündung ausgelöstem und/oder immunvermitteltem knochenschwund
WO2007115403A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-18 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
WO2008005368A2 (en) * 2006-06-30 2008-01-10 Abbott Laboratories Piperazines as p2x7 antagonists
EP2049478B1 (en) * 2006-07-06 2012-05-30 Glaxo Group Limited Substituted n-phenylmethyl -5-oxo-proline-2-amides as p2x7-receptor antagonists and their methods of use
JP5270542B2 (ja) * 2006-07-22 2013-08-21 オキサジェン リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
EA018036B1 (ru) * 2006-11-27 2013-05-30 Х. Лундбекк А/С Гетероариламидные производные
WO2008112205A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
GB0705882D0 (en) * 2007-03-27 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2139858A1 (en) * 2007-03-28 2010-01-06 Glaxo Group Limited Piperidinone carboxamide derivatives as p2x7 modulators
WO2008119685A2 (en) * 2007-03-29 2008-10-09 Glaxo Group Limited Oxazolidine and morpholine carboxamide derivatives as p2x7 modulators
JP2010523524A (ja) * 2007-04-03 2010-07-15 グラクソ グループ リミテッド Ｐ２ｘ７調節因子としてのイミダゾリジンカルボキサミド誘導体
JP2010523668A (ja) * 2007-04-10 2010-07-15 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット Ｐ２ｘ７拮抗薬としてのヘテロアリールアミド類似体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2273533A1 (fr) * 1974-06-04 1976-01-02 Ferlux Sa Nouveaux derives n-substitues d'acides pyrrolidones-2 carboxyliques-5
WO1999029661A1 (en) * 1997-12-05 1999-06-17 Astrazeneca Uk Limited Adamantane derivatives
WO1999029686A1 (en) * 1997-12-05 1999-06-17 Astrazeneca Uk Limited Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20100144829A1 (en) 2010-06-10
CR20140515A (es) 2014-12-01
UA100227C2 (ru) 2012-12-10
AU2007271182B2 (en) 2012-03-15
KR101398264B1 (ko) 2014-05-26
KR20140016431A (ko) 2014-02-07
AU2007271182A1 (en) 2008-01-10
HK1127604A1 (en) 2009-10-02
US7718693B2 (en) 2010-05-18
HRP20120505T1 (hr) 2012-07-31
EP2049478B1 (en) 2012-05-30
PL2049478T3 (pl) 2012-09-28
EP2049478A1 (en) 2009-04-22
CR10545A (es) 2009-01-27
EA200970085A1 (ru) 2009-06-30
CA2655675A1 (en) 2008-01-10
JP5283620B2 (ja) 2013-09-04
PT2049478E (pt) 2012-07-16
WO2008003697A1 (en) 2008-01-10
KR20090028808A (ko) 2009-03-19
AR061815A1 (es) 2008-09-24
MA30607B1 (fr) 2009-07-01
MX2009000117A (es) 2009-01-23
PE20080997A1 (es) 2008-10-02
US20080009541A1 (en) 2008-01-10
US8048907B2 (en) 2011-11-01
JP2009542595A (ja) 2009-12-03
CY1113415T1 (el) 2016-06-22
IL196181A0 (en) 2009-09-22
ES2385505T3 (es) 2012-07-25
NO20090267L (no) 2009-03-09
SI2049478T1 (sl) 2012-08-31
DK2049478T3 (da) 2012-07-09
BRPI0714062A2 (pt) 2012-12-18
TW200819127A (en) 2008-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016076B1 (ru) Замещенные n-фенилметил-5-оксопролин-2-амиды в качестве антагонистов р2х7-рецептора и способы их применения
JP7163379B2 (ja) Ｉｌ－１７調節剤としてのスピロ環インドリン
JP7264810B2 (ja) アルファｖインテグリン阻害剤としてのシクロブタン－およびアゼチジン－含有の単環およびスピロ環式化合物
EP2040700B1 (en) N- (phenylmethyl) -2- (1h-pyraz0l-4-yl) acetamide derivatives as p2x7 antagonists for the treatment of pain, inflammation and neurodegeneration
AU2008234855B2 (en) Imidazolidine carboxamide derivatives as P2X7 modulators
JP2010526793A (ja) Ｐ２ｘ７調節因子としてのピラゾール誘導体
CA2981657A1 (en) Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase for the treatment of cancer
JP2010522709A (ja) Ｐ２ｘ７モジュレーターとしてのピロールおよびイソインドールカルボキサミド誘導体
CN111164069A (zh) 作为atf4抑制剂用于治疗癌症和其它疾病的n-(3-(2-(4-氯苯氧基)乙酰胺基)双环[1.1.1]戊-1-基)-2-环丁烷-1-甲酰胺衍生物以及相关化合物
KR20150079963A (ko) 키나제 조절제로서 유용한 헤테로아릴 치환된 피리딜 화합물
WO2009074518A1 (en) Combinations of prolinamide p2x7 modulators with further therapeutic agents
JP2010523623A (ja) Ｐ２ｘ７調節因子としてのピラゾール誘導体
JP7447080B2 (ja) Ｐａｄ４阻害剤としての置換チエノピロール
JP2018527412A (ja) Ｐｅｒｋ阻害剤としての１−フェニルピロリジン−２−オン誘導体
JP2010522710A (ja) Ｐ２ｘ７調節因子としてのオキサゾリジンおよびモルホリンカルボキサミド誘導体
JP2011500767A (ja) Ｐ２ｘ７モジュレータとしての４−ベンゾイル−１−置換ピペラジン−２−オン誘導体
CN101511787B (zh) 作为p2x7-受体拮抗剂的被取代的n-苯基甲基-5-氧代-脯氨酸-2-酰胺及它们的使用方法
ES2354230T3 (es) Derivados de n-(fenilmetil)-2-(1h-pirazol-4-il)acetamida como antagonistas de p2x7 para el tratamiento del dolor, la inflamación y la neurodegeneración.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU