JP5283620B2 - Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしての置換ｎ−フェニルメチル−５−オキソ−プロリン−２−アミドおよびそれらの使用方法 - Google Patents

Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしての置換ｎ−フェニルメチル−５−オキソ−プロリン−２−アミドおよびそれらの使用方法 Download PDF

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Description

本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、かつＰ２Ｘ７受容体にてＡＴＰの効果を拮抗し得る複素環アミド誘導体（Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト）；それらの調製方法；それらを含む医薬組成物；および治療における該化合物の使用に関する。
Ｐ２Ｘ７受容体は、造血系の細胞、例えば、マクロファージ、ミクログリア、マスト細胞およびリンパ球（ＴおよびＢ）において発現され（例えば、Ｃｏｌｌｏら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３６，ｐｐ１２７７−１２８３（１９９７）を参照のこと）、かつ細胞外ヌクレオチド、特に、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）により活性化されるリガンド依存性イオン−チャネル型である。Ｐ２Ｘ７受容体の活性化は、巨細胞形成、脱顆粒、細胞傷害性細胞死、ＣＤ６２Ｌ脱落、細胞増殖の調節、ならびにインターロイキン１ベータ（ＩＬ−１β）（例えば、Ｆｅｒｒａｒｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１７６，ｐｐ３８７７−３８８３（２００６））および腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）（例えば、Ｈｉｄｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．７５，ｐｐ９６５−９７２（２０００））のごとき前炎症性サイトカインの放出に関与している。Ｐ２Ｘ７受容体はまた、抗原提示細胞、ケラチノサイト、耳下腺細胞、肝細胞、赤血球、赤血球白血球細胞、単球、線維芽細胞、骨髄細胞、ニューロンおよび腎メサンギウム細胞にある。さらに、Ｐ２Ｘ７受容体は、中枢および抹消神経系にあるシナプス前終末により発現され、また、グリア細胞においてグルタミン酸の放出を調節することが示されている（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃ．ら Ｄｒｕｇ．Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５０，ｐａｇｅ ９２（２０００））。
免疫系の主要な細胞へのＰ２Ｘ７受容体の局在化は、これらの細胞から重要な炎症性メディエーターを放出する該受容体の能力と相まって、疼痛および神経変性障害を含む多様な疾患の処置におけるＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストの潜在的役割を示唆している。最近の前臨床インビボ研究は、Ｐ２Ｘ７受容体を炎症性および神経因性疼痛の両方に直接関係付けており（Ｄｅｌｌ’Ａｎｔｏｎｉｏら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．３２７，ｐｐ８７−９０（２００２），．Ｃｈｅｓｓｅｌｌ，ＩＰら、Ｐａｉｎ，Ｖｏｌ．１１４，ｐｐ３８６−３９６（２００５），Ｈｏｎｏｒｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ．３１９，ｐ１３７６−１３８５（２００６））、一方で、Ｐ２Ｘ７受容体が皮質ニューロンのミクログリア細胞誘発性の死を介在するというインビトロでの証拠がある（Ｓｋａｐｅｒ，Ｓ．Ｄ．ら、Ｇｌｉａ，Ｖｏｌ．５４，ｐ２３４−２４２（２００６））。加えて、アルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルにおいてβ−アミロイドプラーク周囲にＰ２Ｘ７受容体のアップレギュレーションが観察された（Ｐａｒｖａｔｈｅｎａｎｉ，Ｌ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７８（１５），ｐｐ１３３０９−１３３１７（２００３））。
Ｃｏｌｌｏら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３６，ｐｐ１２７７−１２８３（１９９７） Ｆｅｒｒａｒｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１７６，ｐｐ３８７７−３８８３（２００６） Ｈｉｄｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．７５，ｐｐ９６５−９７２（２０００） Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃ．ら Ｄｒｕｇ．Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５０，ｐａｇｅ ９２（２０００） Ｄｅｌｌ’Ａｎｔｏｎｉｏら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．３２７，ｐｐ８７−９０（２００２） Ｃｈｅｓｓｅｌｌ，ＩＰら、Ｐａｉｎ，Ｖｏｌ．１１４，ｐｐ３８６−３９６（２００５） Ｈｏｎｏｒｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ．３１９，ｐ１３７６−１３８５（２００６） Ｓｋａｐｅｒ，Ｓ．Ｄ．ら、Ｇｌｉａ，Ｖｏｌ．５４，ｐ２３４−２４２（２００６） Ｐａｒｖａｔｈｅｎａｎｉ，Ｌ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７８（１５），ｐｐ１３３０９−１３３１７（２００３）
本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、かつＰ２Ｘ７受容体にてＡＴＰの効果を拮抗し得る化合物（Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト）を提供する。
第一の態様において、式（Ｉ）：
Figure 0005283620
 （Ｉ）
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−またはピリジニルメチル−であり、これらはいずれも所望により１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；或いは非置換フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アリールメチル−、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルメチル−であり；ならびに該Ｃ１−６アルキル、アリールメチル−、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルメチル−のいずれも所望により１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、フッ素またはメチルであり；ならびに
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルであり、ならびに該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルのいずれも所望により１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；或いはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環を形成し；
ただし、Ｒ７およびＲ１１が共に水素またはフッ素から選択される場合、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つはハロゲン原子であるか、或いはＲ８、Ｒ９およびＲ１０は水素およびＣＦ３からなる群より選択され、ならびにＲ８、Ｒ９およびＲ１０の複数ではなく、１つはＣＦ３である］
の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
一の実施態様において、式（Ｉ）：
Figure 0005283620
 （Ｉ）
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ３−６シクロアルキルメチルであり、これらはいずれも所望により１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；或いは非置換フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アリールメチル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルメチルであり；ならびに該Ｃ１−６アルキル、アリールメチル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルメチルのいずれも所望により１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素またはフッ素であり；ならびに
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルであり；ならびに該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルのいずれも所望により１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
ただし、Ｒ７およびＲ１１が独立して水素またはフッ素である場合、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つはハロゲン原子である］
の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
一の実施態様において、式（Ｉ）：
Figure 0005283620
 （Ｉ）
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−またはピリジニルメチル−であり、これらはいずれも所望により１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；或いは非置換フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アリールメチル−、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルメチル−であり；ならびに該Ｃ１−６アルキル、アリールメチル−、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルメチル−のいずれも所望により１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、フッ素またはメチルであり；ならびに
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルであり、ならびに該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルのいずれも所望により１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；或いはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環を形成し；
ただし、Ｒ７およびＲ１１が共に水素またはフッ素から選択される場合、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つはハロゲン原子であるか、またはＲ８、Ｒ９およびＲ１０の多くても１つはＣＦ３基である］
の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
本明細書にて用いられる場合、（基または基の一部として用いられる）「アルキル」なる用語は、特定数の炭素原子を含む直鎖または分岐炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−６アルキルは、少なくとも１個、多くても６個の炭素原子を含む直鎖または分岐炭化水素鎖を意味する。アルキルの例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ヘキシルおよびｉ−ヘキシルを含むが、これらに限定されない。
本明細書にて用いられる場合、「アルケニル」なる用語は、特定数の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素結合が二重結合である、直鎖または分岐炭化水素鎖をいう。アルケニルの例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、ｎ−ペンテニルおよびｉ−ペンテニルを含むが、これらに限定されない。
本明細書にて用いられる場合、「アルキニル」なる用語は、特定数の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素結合が三重結合である、直鎖または分岐炭化水素鎖をいう。アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ｉ−ペンチニル、ｎ−ペンチニル、ｉ−ヘキシニルおよびｎ−ヘキシニルを含むが、これらに限定されない。
別記しない限り、「シクロアルキル」なる用語は、閉環式の３ないし６員の非芳香環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。
本明細書にて用いられる場合、「アリール」なる用語は、少なくとも１つの環が芳香族である、Ｃ６−１０単環式または二環式炭化水素環をいう。かかる基の例はフェニルおよびナフチルを含む。
別記しない限り、本明細書中、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を表すために用いられる。
本発明のある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはピリジニルメチル−であり、これらはいずれも所望により１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；或いは非置換フェニルまたはベンジルである。一の実施態様において、Ｒ１は、非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ピリジニルメチル−、フェニルまたはベンジルである。別の実施態様において、Ｒ１は、非置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、ピリジニルメチル−、フェニルまたはベンジルである。さらに別の実施態様において、Ｒ１は、メチルまたはエチルである。
本発明のある実施態様において、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルメチル−であり；ならびに該Ｃ１−６アルキル、ベンジル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルメチル−のいずれも所望により１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
一の実施態様において、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素またはハロゲンであるか；非置換Ｃ１−６アルキル、ベンジル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルメチル−である。
別の実施態様において、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、フッ素またはメチルである。さらなる一の実施態様において、Ｒ２およびＲ３は共に水素である。
本発明の一の実施態様において、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素またはメチルである。別の実施態様において、Ｒ６は、水素またはメチルである。さらなる一の実施態様において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は全て水素である。
本発明の別の実施態様において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルまたは非置換Ｃ１−６アルキルであるか；或いはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換ベンゼン環を形成する。さらなる一の実施態様において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、メチルまたはトリフルオロメチルであるか；或いはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換ベンゼン環を形成する。さらに別の実施態様において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、塩素、フッ素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルである。
本発明の一の実施態様において、式（Ｉ）
［ここで、
Ｒ１は、非置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−５シクロアルキル、ピリジニルメチル−、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ２およびＲ３は共に水素であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素またはメチルであり；ならびに
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素、塩素、フッ素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
ただし、Ｒ７およびＲ１１が共に水素またはフッ素から選択される場合、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つはハロゲン原子であるか、またはＲ８、Ｒ９およびＲ１０は水素およびＣＦ３からなる群より選択され、ならびにＲ８、Ｒ９およびＲ１０の複数ではなく、１つはＣＦ３である］
の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
本発明による特定の化合物は、以下に示される実施例１〜１３６の化合物またはそれらの医薬上許容される塩を含む。
Ｐ２Ｘ７のアンタゴニストは、様々な疼痛状態（例えば、神経因性疼痛、慢性炎症性疼痛および内臓痛）、炎症および神経変性、特に、アルツハイマー病の予防、処置または改善において有用であってもよい。Ｐ２Ｘ７アンタゴニストはまた、関節リウマチおよび炎症性腸疾患の管理において有用な治療剤となってもよい。
Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、かつＰ２Ｘ７受容体にてＡＴＰの効果を拮抗し得る本発明の化合物（Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト）は、受容体機能の競合的アンタゴニスト、逆アゴニスト、負のアロステリック調節因子または間接的な調節因子であってもよい。
幾つかの場合において、式（Ｉ）のある種の化合物はその酸付加塩を形成してもよい。医薬において用いるために式（Ｉ）の化合物は塩として用いられてもよいことが理解され得、かかる場合、該塩は医薬上許容される必要がある。医薬上許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ，ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９により記載されたものを含む。式（Ｉ）の塩基性化合物は、無機酸および有機酸を含む医薬上許容される酸と共に塩を形成してもよい。かかる酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。
医薬上許容される塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成されたものを含む。
式（Ｉ）の化合物は、結晶または非結晶形態にて調製されてもよく、結晶ならば、所望により溶媒和されてもよく、例えば、水和物であってもよい。本発明は化学量論的な溶媒和物（例えば、水和物）ならびに様々な量の溶媒（例えば、水）を含む化合物をその範囲内に含む。
式（Ｉ）の化合物は立体異性形態（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）にて存在し得、本発明はこれらの立体異性形態の各々およびラセミ体を含むそれらの混合物にまで及ぶ。異なる立体異性形態は一般的な方法により互いに分離されてもよく、或いは、任意の特定の異性体は立体特異的または不斉合成により得られてもよい。最終生成物の立体化学的組成がキラルＨＰＬＣにより（より具体的には、実施例において示されるような方法（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）または（Ｄ）により）決定される実施例では、鏡像体過剰率が７０％よりも大きい最終生成物に、対応する立体特異的名称および構造が割り当てられる。絶対立体化学の割り当ては、出発材料の周知のキラリティーに基づく。最終生成物の組成がキラルＨＰＬＣにより特徴付けられなかった実施例では、最終生成物の立体化学は示されていない。しかし、恐らく、生成混合物の主要な成分のキラリティーは出発材料のキラリティーを反映していると考えられ、鏡像体過剰率は用いた合成方法に依存しており、また、類似の実施例（そのような実施例が存在する場合）について測定されたものと同様であろう。故に、あるキラル形態にて示される化合物は、適当な出発材料を用いて、別のキラル形態にて調製され得ると考えられる。或いは、ラセミ出発材料が用いられるならば、ラセミ生成物が得られ、一般的な方法により単一のエナンチオマーが分離され得ると考えられよう。本発明はまた任意の互変異性形態およびその混合物にまで及ぶ。
本発明は同位体で標識された化合物も含み、これは、１つまたは複数の原子が通常自然界で見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されているという事実を除き、式（Ｉ）およびその下位式で示されるものと同一である。本発明の化合物に取り入れられ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを含む。
前記した同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は本発明の範囲内である。同位体で標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が取り入れられているものは、薬剤および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体はそれらの準備し易さおよび検出能のために特に好ましい。１１Ｃおよび８Ｆ同位体はＰＥＴ（ポジトロンエミッション断層撮影）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（シングルフォトエミッションコンピュータ断層撮影）において特に有用である。ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴは脳撮像において有用である。さらに、重水素、すなわち、２Ｈのごときより重い同位体で置き換えることにより、インビボ半減期の増大または必要用量の軽減などの、より高い代謝的安定性に起因するある種の治療上の利点を得ることができ、それ故に、このような置き換えは幾つかの場合において好ましくあってもよい。同位体で標識された本発明の式（Ｉ）およびその下位式の化合物は、一般的に、同位体で標識されていない試薬の代わりに容易に入手できる同位体で標識された試薬を用いて、以下のスキームおよび／または実施例において開示される手段を実施することにより、調製され得る。
さらに、式（Ｉ）の化合物はプロドラッグとして投与されてもよい。本明細書にて用いられる場合、式（Ｉ）の化合物の「プロドラッグ」とは、患者に投与されると最終的にインビボで式（Ｉ）の化合物を遊離する化合物の機能性誘導体である。プロドラッグとして式（Ｉ）の化合物を投与することにより、当業者は以下：（ａ）インビボで化合物の作用発現を調節する；（ｂ）インビボで化合物の作用時間を調節する；（ｃ）インビボで化合物の輸送または分布を調節する；（ｄ）インビボで化合物の溶解性を調節する；および（ｅ）化合物の使用により引き起こされる副作用または他の問題を克服する、の１つまたは複数を実施できる可能性がある。プロドラッグを調製するために用いられる典型的な機能性誘導体は、インビボで化学的または酵素的に分解される化合物の修飾を含む。かかる修飾は当業者によく知られている。
化合物の調製
Figure 0005283620
 （Ｉ）
式（Ｉ）［ここで、可変基は上記定義の通りである］の化合物ならびにその塩および溶媒和物は、本発明のさらなる一の態様を構成する下記の方法により調製されてもよい。
式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明による方法は：
（ａ）式（２）のカルボン酸（またはその活性化誘導体）と式（３）のアミンのカップリング（スキーム１参照）。ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は上記定義の通りである。化合物（２）および（３）は所望により保護されていてもよい；
（ｂ）メタノールのごとき適当な溶媒中、１００℃のごとき適当な温度での、式（４）のジカルボニル化合物、式（５）のイソシアン化物および式（６）のアミンの反応（スキーム２参照）。ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は上記定義の通りであり、かつＲ６はＨまたはメチルである。化合物（４）、（５）および（６）は所望により保護されていてもよい。この種の過程は化学文献（例えば、Ｈ．ＴｙｅおよびＭ．Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００４，２，８１３−８１５；Ｇ．Ｃ．Ｂ．Ｈａｒｒｉｍａｎ ＷＯ ９９００３６２ Ａ１）に既に記載されている；
（ｃ）保護されている式（Ｉ）の化合物の脱保護。保護基およびそれらの除去手段の例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’（Ｊ．ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，３ｒｄ Ｅｄ．１９９９）にて見い出され得る；または
（ｄ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物へ相互変換すること。慣用的な相互変換手段の例は、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、芳香族置換、求核置換、アミドカップリングおよびエステル加水分解を含む：
を含む。
スキーム１
Figure 0005283620
式（２）の酸と式（３）のアミンのカップリングは、典型的に、ＤＭＦおよび／またはジクロロメタンのごとき適当な溶媒中、０℃ないし室温のごとき適当な温度での、活性化剤、例えば、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩またはポリマー担持カルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、および所望により、適当な塩基、例えば、第三級アルキルアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、トリエチルアミン）またはピリジンの使用を含む。或いは、（２）および（３）のカップリングは、ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、室温のごとき適当な温度で、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよび適当な第三級アルキルアミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミンで処理することにより成し遂げられてもよい。或いは、式（２）の化合物は活性化誘導体（例えば、酸塩化物、混合無水物、活性エステル（例えば、Ｏ−アシル−イソ尿素））として用いられてもよく、かかる場合では、過程（ａ）は典型的に、該活性化誘導体をアミンで処理することを含む（Ｏｇｌｉａｒｕｓｏ，Ｍ．Ａ．；Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｆ．ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌａｌ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｅｄ．Ｐａｔａｉ，Ｓ．）Ｓｕｐｐｌ．Ｂ：Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｃｉｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｐｔ．１（Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，１９７９），ｐｐ４４２−８；Ｂｅｃｋｗｉｔｈ，Ａ．Ｌ．Ｊ．ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌａｌ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｅｄ．Ｐａｔａｉ，Ｓ．）Ｓｕｐｐｌ．Ｂ：Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｄｅｓ（Ｅｄ．Ｚａｂｒｉｃｋｙ，Ｊ．）（Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，１９７０），ｐｐ７３ ｆｆ）。
スキーム２
Figure 0005283620
式（２）の化合物を調製するための代表的な方法を以下のスキーム３〜９に示す。
スキーム３
Figure 0005283620
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義の通りであり、Ｒ６はＨまたはＦであり、ならびにＰ１およびＰ２はＣ１−６アルキルのごとき適当な保護基であるか、或いはＰ１およびＰ２はＨである］
スキーム３にて示された変換について下記されるものと類似の過程は化学文献に既に記載されている（例えば、Ｇ．Ｖｅｒａｒｄｏ，Ｐ．Ｇｅａｔｔｉ，Ｅ．Ｐｏｌ，およびＡ．Ｇ．Ｇｉｕｍａｎｉｎｉ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，８０：７７９−７８８（２００２）；Ｔ．Ｇｏｄｅｔら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（２００４），６（１９），３２８１−３２８４）。
工程（ｉ）は典型的に、初めに、メタノールのごとき適当な溶媒中、０℃のごとき適当な温度で、水酸化ナトリウムのごとき塩基を用いて（７）を処理すること、その後、還元的アルキル化することを含み、該還元的アルキル化は典型的に、アルデヒドまたはケトンおよび酢酸のごとき酸で引き続き処理すること、次いで、０℃ないし室温のごとき適当な温度で水素化ホウ素ナトリウムのごとき還元剤を添加することを含む。
工程（ｉｉ）は自然に生じてもよく、かかる場合には、（９）は上記工程（ｉ）において示される（７）の反応から直接単離されるが、より典型的には、トルエンのごとき適当な溶媒中、１１０℃のごとき適当な温度で、化合物（８）を加熱して、化合物（９）を得る。
脱保護工程（ｉｉｉ）は典型的に、カルボン酸エステルを酸へ変換するための標準的な手段を含み、例えば、メタノールのごとき適当な溶媒中、０℃ないし室温のごとき適当な温度での、適当な水酸化物塩（例えば、水酸化ナトリウム）の使用を含む。
スキーム４
Figure 0005283620
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義の通りであり、Ｒ６はＨまたはＦであり、Ｌ１は適当な基、例えば、ハロゲン（例えば、塩素もしくは臭素）またはボロン酸もしくはボロン酸エステルであり、ならびにＰ３は適当な保護基、例えば、Ｃ１−６アルキルである］
スキーム４について示された変換について下記されるものと類似の過程は化学文献に既に記載されている（例えば、Ｔ．Ｉｔｏｈら、ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．，５９（２００３），３５２７−３５３６；Ｔ．ＳｉｍａｎｄａｎおよびＭ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２６（９），１８２７−１８３８（１９９６））。
工程（ｉ）は典型的に、テトラヒドロフランのごとき適当な溶媒中、０℃ないし室温のごとき適当な温度で、水素化ナトリウムのごとき塩基およびハロゲン化アルキルのごときアルキル化剤を用いて（１０）を処理することを含むか、或いは工程（ｉ）は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびキサントホス（登録商標）（９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン）の混合物のごとき適当な触媒ならびに炭化セシウムのごとき適当な塩基の存在下、１２０℃のごとき適当な温度で、トルエンのごとき適当な溶媒中、ハロゲン化アリールまたはアリールまたはアルケニルボロン酸（またはエステル）を用いて（１０）を処理することを含んでいてもよい。
脱保護（ｉｉ）は典型的に、カルボン酸エステルを酸へ変換するための標準的な手段を含み、例えば、メタノールのごとき適当な溶媒中、０℃ないし室温のごとき適当な温度での、適当な水酸化物塩（例えば、水酸化ナトリウム）の使用；またはジクロロメタンのごとき適当な溶媒中、０℃ないし室温のごとき適当な温度での、適当な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の使用を含む。
スキーム５
Figure 0005283620
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義の通りであり、Ｒ６はＨまたはＦである］
スキーム５にて示された変換について下記されるものと類似の過程は化学文献に既に記載されている（例えば、Ｓ．Ａｏｋｉら、ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６０（２００４）７０５３−７０５９）。
工程（ｉ）は典型的に、オートクレーブまたは封管にて、水のごとき適当な溶媒中、および１００〜１４０℃のごとき適当な温度で、マイクロ波照射を行って、または行わずに、（１２）を加熱することを含む。
スキーム６
Figure 0005283620
［式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は上記定義の通りであり、Ｒ２は水素またはハロゲン以外の上記定義の基であり、Ｒ６はＨまたはＦであり、Ｌ１は適当な脱離基、例えば、ハロゲン（例えば、塩素または臭素）であり、ならびにＰ４およびＰ５は適当な保護基、例えば、各々Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシカルボニルである］
スキーム６にて示された変換について下記されるものと類似の過程は化学文献に既に記載されている（例えば、Ａ．Ｂａｓｓｏｌｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００５，２５１８−２５２５）。
工程（ｉ）は典型的に、標準的なプロトコルにより、例えば、ジクロロメタンのごとき適当な溶媒中、室温のごとき適当な温度で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチルのごときアルコキシカルボニル無水物、およびトリエチルアミンのごとき塩基、および４−ジメチルアミノピリジンのごとき触媒を用いる処理により（１３）を保護することを含む。
工程（ｉｉ）は典型的に、テトラヒドロフランのごとき適当な溶媒中、−７８℃ないし室温のごとき適当な温度で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのごとき塩基、およびハロゲン化アルキルのごときアルキル化剤を用いて（１４）を処理することを含む。
工程（ｉｉｉ）は典型的に、標準的なプロトコルにより、例えば、Ｐ５がｔｅｒｔブトキシカルボニル基である場合には、ジオキサンのごとき適当な溶媒中、および室温のごとき適当な温度で、塩化水素を用いて処理することにより（１５）を脱保護することを含む。
工程（ｉｖ）は典型的に、スキーム４にて示される工程について上記した過程を含む。
スキーム７
Figure 0005283620
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義の通りであり、およびＲ６はＨまたはＦである。Ｐ５、Ｐ６およびＰ７は適当な保護基であり、例えば、Ｐ５はＣ１−６アルコキシカルボニルであり得、ならびにＰ６およびＰ７はＣ１−６アルキルであり得る（Ｐ６およびＰ７は同じである必要はない）。Ｌ１は適当な脱離基、例えば、ハロゲン（例えば、塩素または臭素）である］
工程（ｉ）は典型的に、テトラヒドロフランのごとき適当な溶媒中、−７８℃ないし室温のごとき適当な温度で、カリウムヘキサメチルジシラジドのごとき適当な塩基、およびハロゲン化アルキルのごときアルキル化剤を用いて（１７）を処理することを含む。
工程（ｉｉ）は典型的に、カルボン酸エステルを酸に変換するための標準的な手段を含み、例えば、ジクロロメタンのごとき適当な溶媒中、室温のごとき適当な温度で、適当な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いて処理することを含む。
スキーム８
Figure 0005283620
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義の通りであり、Ｒ６はＨまたはＦである。Ｐ８、Ｐ９およびＰ１０は適当な保護基であり、例えば、Ｐ８およびＰ９（Ｐ８およびＰ９は同じである必要はない）の場合にはＣ１−６アルキルであり、ならびにＰ１０の場合には適当な非環式または環式ケトンに由来する基である］
スキーム８の工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）にて示された変換について下記されるものと類似の過程は化学文献に既に記載されている（例えば、Ｊ．Ｗｅｈｂｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ．，１４（２００３），１１２３−１１２６）。
工程（ｉ）は典型的に、トルエンのごとき適当な溶媒中、１１０℃のごとき適当な温度で、（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシピナン−３−オンのごとき適当なケトン、および三フッ化ホウ素エーテルのごときルイス酸を用いて（１９）を処理することを含む。
工程（ｉｉ）は典型的に、テトラヒドロフランのごとき適当な溶媒中、−３０℃のごとき適当な温度で、臭化メチルマグネシウムのごときグリニャール試薬、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのごとき塩基を用いて（２０）を処理し、次いで、クロトン酸エチルのごとき不飽和エステル（２１）を用いて処理することを含む。
工程（ｉｉｉ）は典型的に、イミンをアミンに変換するための標準的な手段を含み、例えば、テトラヒドロフランのごとき適当な溶媒中、室温のごとき適当な温度で、適当な酸（例えば、１５％の水性クエン酸）を用いて処理することを含む。
工程（ｉｖ）は典型的に、トルエンのごとき適当な溶媒中、室温ないし１２０℃のごとき適当な温度で、（２３）を加熱することを含む。
工程（ｖ）は典型的に、スキーム４にて示される工程について上記した過程を含む。
スキーム９
Figure 0005283620
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記定義の通りであり、Ｒ２およびＲ３は各々ハロゲン以外の上記定義の基であり、Ｌ１およびＬ２は適当な脱離基、例えば、ハロゲン（例えば、塩素または臭素）であり、ならびにＰ１１は適当な保護基、例えば、トリチルである］
工程（ｉ）は典型的に、ジメチルホルムアミドのごとき適当な溶媒中、０℃ないし室温のごとき適当な温度で、水素化ナトリウムのごとき塩基、およびハロゲン化アルキルのごときアルキル化剤を用いて（２５）を処理することを含む。
工程（ｉｉ）は典型的に、テトラヒドロフランのごとき適当な溶媒中、−７８℃ないし室温のごとき適当な温度で、リチウムジイソプロピルアミドのごとき塩基、およびハロゲン化アルキルのごときアルキル化剤を用いて（２６）を処理することを含む。
工程（ｉｉｉ）は典型的に、テトラヒドロフランのごとき適当な溶媒中、−７８℃ないし室温のごとき適当な温度で、リチウムジイソプロピルアミドのごとき塩基、およびハロゲン化アルキルのごときアルキル化剤を用いて（２７）を処理することを含む。
工程（ｉｖ）は典型的に、アルコールを脱保護するための標準的な手段を含む。例えば、Ｐ１１がトリチル基である場合、メタノールのごとき適当な溶媒中、室温のごとき適当な温度で、アンバーリスト(Amberlyst)１５（登録商標）のごとき適当な酸を用いて（２８）を処理することを含む。
工程（ｖ）は典型的に、アルコールを対応するカルボン酸へ酸化するための標準的なプロトコルを含み、例えば、水性リン酸ナトリウム一塩基性バッファー溶液およびアセトニトリルの混合物のごとき適当な溶媒中、４０℃のごとき適当な温度で、亜塩素酸ナトリウム、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離ラジカル）および漂白剤（次亜塩素酸ナトリウム溶液）の組み合わせのごとき酸化剤を用いてアルコール（２９）を処理することを含む。
Ｒ２がＨであるか、またはＲ３がＨである化合物を調製するために、工程（ｉｉ）または工程（ｉｉｉ）は適宜省略され得る。
典型的に、一般式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（１０）、（１２）、（１３）、（１７）、（１９）、（２１）および（２５）の化合物は、商業的供給源から入手可能であるか、または化学文献に記載されている方法を用いて（または類似の方法を用いて）当業者により調製され得る。
適切な場合には、医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体を用いる反応により慣用的に調製されてもよい。
臨床的適応
本発明の化合物はＰ２Ｘ７受容体機能を調節し、かつＰ２Ｘ７受容体においてＡＴＰの効果を拮抗し得るので、該化合物は、急性疼痛、慢性疼痛、慢性関節痛、筋骨格系疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌に付随する疼痛、片頭痛に付随する疼痛、緊張性頭痛および群発性頭痛、機能性腸障害に付随する疼痛、腰部および頸部疼痛、捻挫および筋挫傷に付随する疼痛、交感神経依存性疼痛；筋炎；インフルエンザまたは他のウイルス感染、例えば、風邪に付随する疼痛、リウマチ熱に付随する疼痛、心筋虚血に付随する疼痛、術後疼痛、癌化学療法、頭痛、歯痛および月経困難症を含む疼痛の処置において有用であってもよいと考えられる。
慢性関節痛状態は、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎を含む。
機能性腸障害に付随する疼痛は、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群を含む。
神経因性疼痛症候群は、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異性腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症による疼痛、線維筋痛、ＨＩＶ−関連神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、および身体外傷、切断術、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素または慢性炎症性状態に起因する疼痛を含む。加えて、神経因性疼痛状態は、通常は痛くない感覚、例えば、「しびれてピリピリする感覚」に付随する疼痛（錯感覚および感覚異常）、接触に対する感受性の増大（知覚過敏）、非侵害性刺激後の痛み（動的、静的、熱的または冷的アロディニア）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱的、冷的、機械的痛覚過敏）、刺激の除去後に引き続き存在する痛み（痛覚過敏）、または選択的感覚経路の欠如もしくは欠損（痛覚鈍麻）を含む。
本発明の化合物により潜在的に処置され得る他の状態は、熱、炎症、免疫疾患、血小板機能異常疾患（例えば、血管閉塞性疾患）、インポテンスまたは勃起機能不全；異常な骨代謝または再吸収により特徴付けられる骨疾患；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ’ｓ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血行力学的副作用、循環器疾患；神経変性疾患および神経変性、外傷後の神経変性、耳鳴、依存誘発性物質、例えば、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制薬（例えば、エタノール）、精神刺激薬（例えば、コカイン）およびニコチンへの依存；Ｉ型糖尿病の合併症、腎臓機能障害、肝機能障害（例えば、肝炎、肝硬変）、胃腸障害（例えば、下痢）、結腸癌、過活動膀胱および急迫性尿失禁を含む。鬱およびアルコール依存症も本発明の化合物により潜在的に処置され得る。
炎症および炎症に付随する炎症性状態は、皮膚状態（例えば、日焼け、熱傷、湿疹、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、乾癬）、髄膜炎、眼疾患、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織への急性損傷（例えば、結膜炎）；炎症性肺障害（例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、愛鳩家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道過敏症）；胃腸管障害（例えば、アフター性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、胃炎バリアロフォルム（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流障害）；臓器移植、および炎症性要素を伴う他の状態、例えば、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット病、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎およびシェーグレン症候群を含む。
免疫疾患は、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植を含む。
異常な骨代謝または再吸収により特徴付けられる骨疾患は、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能高進症、パジェット病の骨疾患、骨溶解、骨転移を伴うまたは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症（特に、尿路結石）、固形癌、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎を含む。
循環器疾患は、高血圧または心筋虚血；アテローム性動脈硬化症；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤療法；痔核；および動脈圧の著しい低下に付随するショック状態（例えば、敗血症ショック）を含む。
神経変性疾患は、認知症、特に、変性認知症（老年性認知症、レヴィー小体に伴う認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；ならびに頭蓋内占拠性病変；外傷；感染および関連状態（ＨＩＶ感染、髄膜炎および帯状疱疹を含む）；代謝；毒素；無酸素症およびビタミン欠乏に付随する認知症；ならびに加齢に付随する軽度認識障害、特に、加齢関連記憶障害を含む。
式（Ｉ）の化合物は、神経保護のため、および卒中、心停止、肺バイパス術、外傷性脳損傷、脊髄損傷等のごとき外傷後の神経変性の処置において有用であってもよい。
本発明の化合物は、悪性細胞成長および／または転移、および筋原性白血病の処置において有用であってもよい。
Ｉ型糖尿病の合併症は、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスを含む。
腎臓機能障害は、腎炎、糸球体腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、および腎炎症候群を含む。
明確に別記されない限り、処置への言及は、確立した症状の処置および予防的処置の両方を含むことが理解されるべきである。
故に、本発明のさらなる一の態様によれば、ヒトまたは獣医用医薬において用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
本発明の別の態様によれば、Ｐ２Ｘ７受容体により介在される状態の処置において用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
本発明のさらなる一の態様によれば、Ｐ２Ｘ７受容体により介在される状態を患っているヒトまたは動物対象の処置方法であって、該対象へ式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与することを含む方法が提供される。
本発明のさらなる一の態様によれば、疼痛、炎症または神経変性疾患を患っているヒトまたは動物対象の処置方法であって、該対象へ式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与することを含む方法が提供される。
本発明のよりさらなる一の態様によれば、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛を患っているヒトまたは動物対象の処置方法であって、該対象へ式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与することを含む方法が提供される。
本発明のさらなる一の態様によれば、アルツハイマー病を患っている対象、例えば、ヒト対象の処置方法であって、該対象へ式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を有効量投与することを含む方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、Ｐ２Ｘ７受容体の作用により介在される状態の処置用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、疼痛、炎症または神経変性疾患の処置または予防用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛の処置または予防用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。
本発明の一の態様において、アルツハイマー病の処置または予防用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用が提供される。
ヒトおよび他の哺乳類の処置のために式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を使用するために、通常、それらは医薬組成物に関する標準的な薬務に従って処方される。故に、本発明の別の態様において、ヒトまたは獣医用医薬における使用に適合された、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
式（Ｉ）の化合物を治療において用いるために、通常、それらは標準的な薬務に従って医薬組成物に処方され得る。本発明は式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、および所望により医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
適当には周囲温度および大気圧にて混合により調製されてもよい本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適しており、それ自体は、錠剤、カプセル剤、経口液体調製物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元用散剤、注射用もしくは注入用溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態であってもよい。経口投与可能な組成物が一般的に好ましい。
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位投与形態であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、錠剤用潤滑剤、崩壊剤および許容される湿潤剤を含んでいてもよい。錠剤は、通常の薬務においてよく知られている方法に従ってコーティングされてもよい。
経口液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、或いは、使用前に水または他の適当なビヒクルを用いて復元するための乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調製物は、慣用的な添加物、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、防腐剤、および所望により、慣用的な香味剤または着色剤を含んでいてもよい。
非経口投与のために、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを利用して流体単位投与形態が調製される。用いるビヒクルおよび濃度に応じて、化合物はビヒクル中に懸濁または溶解され得る。溶液を調製する場合、化合物は注射用に溶解され、次いで、フィルター滅菌され、その後、適当なバイアルまたはアンプルに充填および密封され得る。有利には、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤のごときアジュバントがビヒクル中に溶解される。安定性を高めるために、組成物は、バイアルに充填され減圧下で水を除去した後に、凍結され得る。非経口用懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁させ、かつ滅菌が濾過により達成され得ないという点を除き、実質的に同じ様式で調製される。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に、エチレンオキシドに暴露させることにより滅菌され得る。有利には、化合物の一様分布を促進するために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれる。
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％ないし９９重量％、好ましくは、１０重量％ないし６０重量％の活性材料を含んでいてもよい。
前記障害の処置に用いられる化合物の用量は、障害の重篤度、患者の体重および他の同様の因子によって通常の方法で変化し得る。しかし、一般的指針として、適当な単位用量は、０．０５ないし１０００ｍｇ、より適当には、０．０５ないし２００ｍｇ、例えば、２０ないし４０ｍｇであってもよく；ならびにかかる単位用量は、１日１回以上の投与が必要とされてもよいが、好ましくは、１日に１回投与され得；ならびにかかる療法は数週間または数ヶ月に及んでもよい。
本明細書にて引用される特許および特許出願を含むがこれらに限定されない全ての刊行物は、各刊行物が出典明示により十分に示されているかのように本明細書に組み込まれるべきことを具体的および個別に示されているかのごとく、出典明示により本明細書に組み込まれる。
以下の記載および実施例は本発明の化合物の調製を説明しているが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物を調製するための一般的手法（ａ）〜（ｄ）は、上記のスキーム１〜９にて示される合成方法に加えて、以下の実施例によりさらに説明される。
実施例１ Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−プロリンアミド（Ｅ１）
Figure 0005283620
５−オキソ−１−（フェニルメチル）−プロリン（０．１７６ｇ，０．８０ｍｍｏｌ，下記の通り調製される）をジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解し、これにアルゴン雰囲気下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１９ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１１３ｍｌ，０．８１ｍｍｏｌ）、［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン（０．１３４ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１６９ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、２Ｍの水性塩化水素および飽和水性炭酸水素ナトリウムで連続的に洗浄した。有機相を相分離器に通して濾過し、次いで、蒸発させ、粗生成物を得た。粗材料を質量標的自動ＨＰＬＣにより精製し、純粋なＮ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−プロリンアミド（０．１１２ｇ）を白色固体として得た。
LC/MS[M+H]+=361.2,保持時間=2.55分間
上記手段にて用いた５−オキソ−１−（フェニルメチル）−プロリンを以下の通り調製した：
（ｉ）ジメチルＬ−グルタメート塩酸塩（０．５００ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。次いで、混合物を水酸化ナトリウム（０．０９９ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、酢酸（０．１３６ｍｌ，２．３７ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（０．３６１ｍｌ，３．５５ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１０分間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．０８８ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温まで温めておき、一晩攪拌した。混合物を再度０℃に冷却し、さらなる量の水素化ホウ素ナトリウム（０．０４４ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を再度室温まで温めておき、一晩攪拌した。メタノールを蒸発させて残渣を得、これを酢酸エチル中で処理し、濾過した。次いで、濾液を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、相分離器に通して濾過し（攪拌しながら）、蒸発させ、透明油状物（０．５６ｇ）を得た。油状物をメタノール中に溶解し、マイクロ波反応器中の密封管にて１２０℃で１０分間、次いで、１４０℃で１５分間加熱した（ＬＣ／ＭＳはこの加熱段階が混合物の組成を有意に変化しなかったことを示した）。溶媒を蒸発させ、残りを、ヘキサン中１５〜２０％の勾配の酢酸エチルで溶離するフラシュ−シリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な５−オキソ−１−（フェニルメチル）−プロリン酸メチル（０．２１２ｇ）を透明油状物として得た。
ＬC/MS[M+H]+=234,保持時間=2.15分間
（ｉｉ）５−オキソ−１−（フェニルメチル）−プロリン酸メチル（０．２１２ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を水（３ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）中に溶解し、２Ｍの水性水酸化ナトリウム（０．６８２ｍｌ，１．３６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、ジクロロメタンで洗浄した。水相を蒸発させ、残りを過剰量のエーテル中１Ｍの塩化水素（約５ｍｌ）で処理した。混合物をもう一度蒸発させ、残りをジクロロメタンでトリチュレートした。固体材料を捨て、合わせたジクロロメタンフラクションを蒸発させ、５−オキソ−１−（フェニルメチル）−プロリン（０．１８２ｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく用いた。
LC/MS[M+H]+=220,保持時間=1.72分間
実施例２ Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−５−オキソ−プロリンアミド（Ｅ２）
Figure 0005283620
１−（１−メチルエチル）−５−オキソ−プロリン（０．０６０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ，下記の通り調製される）をジクロロメタン（３ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中に溶解し、これにアルゴン雰囲気下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５２ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン（０．０６１ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０７４ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、２Ｍの水性塩化水素および飽和水性炭酸水素ナトリウムで連続的に洗浄した。有機相を相分離器に通して濾過し、次いで、蒸発させ、粗生成物を得た。粗材料を質量標的自動ＨＰＬＣにより精製し、純粋なＮ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−５−オキソ−プロリンアミド（０．０３２ｇ）を白色固体として得た。
LC/MS[M+H]+=313.1,保持時間=2.26分間
上記手段にて用いた１−（１−メチルエチル）−５−オキソ−プロリンを以下の通り調製した：
（ｉ）ジメチルＬ−グルタメート塩酸塩（０．５００ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中に溶解し、次いで、混合物を粉砕した水酸化ナトリウム（０．０９９ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）で１０分間処理した。この段階で、酢酸（０．１３６ｍｌ，２．３７ｍｍｏｌ）およびアセトン（０．２６１ｍｌ，３．５５ｍｍｏｌ）を共にテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中溶液として混合物に加えた。１０分間攪拌した後、混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウムペレット（０．０８８ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、混合物を室温に温めておき、一晩攪拌した。メタノールを蒸発させて残渣を得、これを酢酸エチル中で処理し、濾過した。次いで、濾液を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、相分離器に通して濾過し（攪拌しながら）、蒸発させ、透明油状物（０．２１７ｇ）を得た。油状物をフラシュ−シリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋なＮ−（１−メチルエチル）−グルタミン酸ジメチル（０．２００ｇ）を得た。
（ｉｉ）Ｎ−（１−メチルエチル）−グルタミン酸ジメチル（０．２００ｇ）をメタノール中に溶解し、マイクロ波反応器中の密封管にて１４０℃で２０分間加熱した。薄層クロマトグラフィーにより出発材料が未変化のままであることが示されたので、溶媒を蒸発させ、トルエンで置換した。混合物を還流温度で約３時間加熱し、次いで、蒸発させ、１−（１−メチルエチル）−５−オキソ−プロリン酸メチル（０．１５２ｇ）を淡黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次工程で用いた。
（ｉｉｉ）１−（１−メチルエチル）−５−オキソ−プロリン酸メチル（０．１５２ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を水（３ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）中に溶解し、２Ｍの水性水酸化ナトリウム（０．６８２ｍｌ，１．３６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を約４時間室温で攪拌し、次いで、ジクロロメタンで洗浄した。水相を蒸発させ、残りを過剰量のエーテル中１Ｍの塩化水素（約５ｍｌ）で処理した。混合物をもう一度蒸発させ、残りをジクロロメタンでトリチュレートした。固体材料を捨て、合わせたジクロロメタンフラクションを蒸発させ、１−（１−メチルエチル）−５−オキソ−プロリン（０．０６０ｇ）を黄色油状物として得、これを静置して結晶化させた。
実施例３ Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソ−プロリンアミド（Ｅ３）
Figure 0005283620
１−エチル−５−オキソ−プロリン酸メチル（０．１３５ｇ，０．７９ｍｍｏｌ，下記の通り調製される）をメタノール（４ｍｌ）中に溶解し、２Ｍの水性水酸化ナトリウム（０．５９２ｍｌ，１．１８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で約４時間攪拌し、次いで、蒸発させて残渣を得、次いで、過剰量のエーテル中１Ｍの塩化水素（約５ｍｌ）で１０分間処理した。混合物をもう一度蒸発させ、残りをジクロロメタン（４ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中に溶解し、濾過し、固体を除去した。得られた溶液を反応管に移し、次いで、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１７ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン（０．１３８ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１６７ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンでフラッシュし、次いで、室温で週末にかけて攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、２Ｍの水性塩化水素および飽和水性炭酸水素ナトリウムで連続的に洗浄した。有機相を相分離器に通して濾過し、次いで、蒸発させ、粗生成物を得た。粗材料を質量標的自動ＨＰＬＣにより精製し、純粋なＮ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソ−プロリンアミド（０．０８６ｇ）を白色固体として得た。
LC/MS[M+H]+=299.1,保持時間=2.13分間
鏡像体過剰率=100.0%,キラルクロマトグラフィー方法Ｂにより決定され，Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソ−Ｌ−プロリンアミドを示す。
保持時間=8.05分間
上記手段にて用いた１−エチル−５−オキソ−プロリン酸メチルを以下の通り調製した：
（ｉ）ジメチルＬ−グルタメート塩酸塩（０．５００ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中に溶解し、次いで、混合物を粉砕した水酸化ナトリウム（０．０９９ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）で１０分間処理した。この段階で、酢酸（０．１３６ｍｌ，２．３７ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（０．１９９ｍｌ，３．５５ｍｍｏｌ）を共にテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中溶液として混合物に加えた。１０分間攪拌した後、混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウムペレット（０．０８８ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、混合物を室温に温めておいた。混合物が室温に達したら、これを酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、相分離器に通して濾過し（攪拌しながら）、蒸発させ、油状の残渣を得た。油状物をトルエン中に溶解し、４時間加熱還流した。反応を確実に完了させるために、次いで、混合物を一晩加熱還流した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、ヘキサン中３０〜５０％の勾配の酢酸エチルで溶離するフラシュ−シリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、粗１−エチル−５−オキソ−プロリン酸メチル（０．１３５ｇ）を透明油状物として得、これをさらに精製することなく用いた。
実施例４〜８
実施例３について上記したものと類似の様式で、上記手段において用いたアセトアルデヒドの代わりに適当なアルデヒド（またはケトン）を用いることにより、以下（表１）に示される化合物を調製した。表１に示される化合物を作成するために用いた全てのアルデヒドおよびケトンは商業的供給源から入手可能であるか、または化学文献に既に記載されている経路を用いて調製され得る。
表１
Figure 0005283620
実施例９ Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソ−１−フェニル−プロリンアミド（Ｅ９）
Figure 0005283620
５−オキソ−１−フェニル−プロリン（０．０４７ｇ，０．２３ｍｍｏｌ，下記の通り調製される）をジクロロメタン（約２ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中に溶解し、これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０３４ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン（０．０４０ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．０３２ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０４８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４．５時間攪拌した。混合物をさらなるジクロロメタンで希釈し、２Ｍの水性塩化水素および飽和水性炭酸水素ナトリウムで連続的に洗浄した。有機相を相分離器に通して濾過し、次いで、蒸発させ、粗生成物を得た。粗材料を質量標的自動ＨＰＬＣにより精製し、純粋なＮ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソ−１−フェニル−プロリンアミド（０．０３２ｇ）を白色固体として得た。
LC/MS[M+H]+=347.1,保持時間=2.51分間
上記手段にて用いた５−オキソ−１−フェニル−プロリンを以下の通り調製した：
（ｉ）５−オキソ−Ｌ−プロリン酸メチル（０．２０４ｍｌ，１．７５ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）中に溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２４ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（０．１８４ｍｌ，１．７５ｍｍｏｌ）、炭化セシウム（０．７９５ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（Xantphos）（登録商標）（０．０４０ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１２０℃で約１８時間加熱し、次いで、室温に冷却しておいた。混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｍの水性塩化水素、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで連続的に洗浄した。相分離器に通して濾過し、次いで、蒸発させることにより、黄色／褐色油状物（約０．２００ｇ）を得た。粗材料を質量標的自動ＨＰＬＣにより精製し、純粋な５−オキソ−１−フェニルプロリン酸メチル（０．０５４ｇ）を油状物として得、これを静置して結晶化させた。
LC/MS[M+H]+=220,保持時間=2.03分間
（ｉｉ）メタノール（１ｍｌ）中、５−オキソ−１−フェニルプロリン酸メチル（０．０５４ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を２Ｍの水性水酸化ナトリウム（０．１６０ｍｌ，０．３２ｍｍｏｌ）と合わせ、室温で一晩攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残りを酢酸エチル中で処理し、２Ｍの水性塩化水素で洗浄した。水相を分け、さらなる酢酸エチルで２回洗浄し、次いで、相分離器を用いて、合わせた酢酸エチル相を乾燥し、蒸発させ、５−オキソ−１−フェニル−プロリン（０．０４７ｇ）を透明油状物として得た。
実施例１０ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソ−プロリンアミド（Ｅ１０）
Figure 0005283620
１−メチル−５−オキソ−プロリン（０．０５７ｇ，０．４ｍｍｏｌ，下記の通り調製される）を無水ジクロロメタン（６ｍｌ）中に溶解し、これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６０ｇ，０．４ｍｍｏｌ）、［（２，４−ジクロロ−フェニル）メチル］アミン（０．０５５ｍｌ，０．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．１４０ｍｌ，０．８ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１５２ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下、室温（２０℃）で３時間、次いで、一晩攪拌した。混合物をさらなるジクロロメタン（２５ｍｌ）で希釈し、２Ｍの水性塩化水素（２０ｍｌ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）、１０％の水性炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機相を疎水性フリットに通して濾過し、次いで、蒸発させ、粗生成物を得た。粗材料を、ジメチルスルホキシド（０．９ｍｌ）およびアセトニトリル（０．９ｍｌ）の混合物中に溶解し、次いで、質量標的自動ＨＰＬＣにより精製し、純粋なＮ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソ−プロリンアミド（０．０８５ｇ）を白色固体として得た。
LC/MS[M+H]+=301,保持時間=2.16分間
上記手段にて用いた１−メチル−５−オキソ−プロリンを以下の通り調製した：
（ｉ）Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸（０．５００ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を水（１ｍｌ）中に溶解し、マイクロ波反応器中の密封管にて１４０℃で３０分間加熱した。次いで、水を蒸発させ、残りをエーテルでトリチュレートし、乾燥後、１−メチル−５−オキソ−プロリン（０．２９８ｇ）を白色固体として得た。
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソ−プロリンアミドはまた下記の通り調製され得る：
１−メチル−５−オキソ−プロリン（３６．７９ｇ，０．２５７モル，上記の通り調製した）をＤＣＭ（ジクロロメタン）（５００ｍｌ）中に懸濁させた。ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン，６６．７ｇ，０．２７モル，１．０５当量）を一度に加えた。全材料は溶解したようであり、不透明な混合物を得、温度は２１℃から１０℃に低下した。これをアルゴン下で２０分間攪拌し、次いで、２，４−ジクロロベンジルアミン（３６ｍｌ，０．２７モル，１．０５当量）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液を４０分間にわたって滴下して加えた。添加の間、滴下漏斗の中に白色沈殿が形成した。混合物は穏やかに発泡し、氷／水浴を用いて温度を１５〜２０℃に維持した。アミンの添加を完了したら、滴下漏斗をさらなるＤＣＭ（５０ｍｌ）でリンスして、全沈殿を反応混合物中に洗い落とした。次いで、混合物を室温に温めておき、約１８時間攪拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）を混合物へ加え、５分間攪拌した。次いで、有機相を分け、２ＮのＨＣｌ（３×２５０ｍｌ）で洗浄した。酸で洗浄している間に、結晶が有機相中に形成し始めたので、これをさらなるＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈した。有機相を疎水性フリットに通過させることにより乾燥し、次いで、真空下で濃縮し、６５ｇのピンク色固体を得た。固体が大きな塊を形成したので、粗材料を乳棒および乳鉢で粉砕した。次いで、これらをジエチルエーテル（４００ｍｌ）でトリチュレートし、固体を濾過で取り出し、さらなるＥｔ２Ｏ（２×２００ｍｌ）で洗浄した。次いで、乾燥して、５２．９６ｇの淡いピンク色固体を得た。この材料を、同じ方法で調製したさらに２バッチ分（全量１４１．４２ｇ）と合わせ、次いで、エタノール（４３０ｍｌ）および水（７１５ｍｌ）中に懸濁し、６５℃（溶液の温度）まで徐々に温めた。混合物は、微細固体懸濁液であることを別にすれば、ほぼ透明な溶液（濃いピンク色）を形成した。６５℃で２０分間加熱した後、フラスコの加熱を除去し、室温で一晩温めておいた。この後、白色針状晶が溶液から沈殿した。混合物を氷浴中で２０分間冷却し、確実に全固体を沈殿させた。次いで、ピンク色溶液から白色固体を濾過で取り出し、３：５のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２×４００ｍｌ）で少しずつ洗浄し、これを氷浴中で冷却した。固体を真空オーブン（４０℃）にて全５日間乾燥し、純粋なＮ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソ−プロリンアミド（１２５．３７ｇ）を無色結晶として得た。
LC/MS[M+H]+=301,保持時間=2.34分間
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ2.01(m,1H),2.34(m,1H),2.37(m,1H),2.46(m,1H),2.80(s,3H),3.99(dd,1H,J=9.1,4.2Hz),4.49(dd,1H,J=14.9,5.9Hz),4.55(dd,1H,J=14.8,6.1Hz),6.56(ブロード t,1H,J=5.7Hz),7.24(dd,1H,J=8.2,2.1Hz),7.33(d,1H,J=8.2Hz),7.40(d,1H,J=2.1Hz);13C NMR δ175.9,171.3,134.5,134.3,133.7,131.5,129.6,127.5,63.8,41.2,29.4,29.2,23.4.
鏡像体過剰率=99.5%,キラルクロマトグラフィー方法Ａにより決定され，Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソ−Ｌ−プロリンアミドを示す。
保持時間=9.89分間
[α]D=-2.1° (c=1,MeOH),温度=29.3℃,波長=589nm
融点=144.0~144.8℃
実施例１１ Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソ−プロリンアミド（Ｅ１１）
Figure 0005283620
１−メチル−５−オキソ−プロリン（０．０５０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ，下記の通り調製される）を無水ジクロロメタン（約７ｍｌ）中に溶解し、これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４７ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン（０．０５６ｍｌ，０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．１６６ｍｌ，１．０４ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０６７ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。さらなるアリコートの［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン（０．１００ｍｌ，０．８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、攪拌をさらにしばらくの間続けたが、ＨＰＬＣはさらなる生成物の形成を示さなかった。混合物を２Ｍの水性塩化水素（５ｍｌ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機相を集め、蒸発させ、粗生成物を得た。粗材料を質量標的自動ＨＰＬＣにより精製し、純粋なＮ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソ−プロリンアミド（０．０１５ｇ）を白色固体として得た。
LC/MS[M+H]+=285,保持時間=2.04分間
上記手段にて用いた１−メチル−５−オキソ−プロリンを以下の通り調製した：
（ｉ）（Ｌ）−ピログルタミン酸メチルエステル（１ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解／混合し、氷浴を用いて０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．２０１ｇの油中６０％懸濁液，８．３８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。発泡が止んだ後、ヨウ化メチル（０．５２２ｍｌ，８．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に温めておき、次いで、１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水（１ｍｌ）を加えた。次いで、水相をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを蒸発させて、粗１−メチル−５−オキソ−プロリン酸メチル（０．３０８ｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で用いた。
（ｉｉ）１−メチル−５−オキソ−プロリン酸メチル（０．３０８ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）をメタノール（約１０ｍｌ）中に溶解し、これに水酸化ナトリウム（０．１５７ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）の水（約１０ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を３時間加熱還流し、次いで、冷却し、蒸発させ、最少量の水を残した。２Ｍの水性塩化水素を用いてこれをｐＨ１に酸性化した。水相をジクロロメタンで洗浄し、次いで、分け、蒸発させ、１−メチル−５−オキソ−プロリンを白色固体として（０．３００ｇ）得た。
実施例１２ １−エチル−５−オキソ−Ｎ−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］−プロリンアミド（Ｅ１２）
Figure 0005283620
１−エチル−５−オキソ−プロリン（０．０５０ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（約７ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中に溶解し、これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５２ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アミン（０．１０３ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．１５１ｍｌ，０．９５ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０７３ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で週末にかけて振盪した。さらなるアリコートの［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アミン（０．０５１ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、ＨＰＬＣがさらなる生成物の形成を示さなくなるまで、さらにしばらくの間、攪拌を続けた。混合物を２Ｍの水性塩化水素（５ｍｌ）で希釈し、次いで、相分離器に通して濾過した。次いで、有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、再度、相分離器に通して濾過した。次いで、有機相を蒸発させ、粗生成物を得た。粗材料を質量標的自動ＨＰＬＣにより精製し、純粋な１−エチル−５−オキソ−Ｎ−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］−プロリンアミド（０．０３２ｇ）を得た。
LC/MS[M+H]+=301,保持時間=2.03分間
上記手段にて用いた１−エチル−５−オキソ−プロリンを以下の通り調製した（方法Ａ）：
（ｉ）ジメチルＬ−グルタメート塩酸塩（５．０ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、次いで、アルゴン下、室温で、混合物を粉砕した水酸化ナトリウム（１．０ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、アセトアルデヒド（１．９９ｍｌ，３５．５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１０分間続けた。混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム顆粒（０．７０１ｇ，１８．９５ｍｍｏｌ）で処理した。攪拌を０℃で１時間続け、次いで、メタノールを蒸発させて除き、残りを酢酸エチル中で処理し、濾過した。次いで、濾液をブラインで洗浄し、ブライン洗液を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチルフラクションを疎水性フリットに通して濾過し、蒸発させ、透明油状物（３．２ｇ）を得た。油状物をトルエン（３０ｍｌ）中に溶解し、一晩加熱還流した。次いで、トルエンを蒸発させ、淡いオレンジ色残渣を得、これを、ヘキサン中２０〜６０％の勾配の酢酸エチルで溶離するフラシュ−シリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、部分的に純粋な１−エチル−５−オキソ−プロリン酸メチル（１．９ｇ）を透明油状物として得た。これをさらに精製することなく次工程で用いた。
（ｉｉ）１−エチル−５−オキソ−プロリン酸メチル（１．９１ｇ，１１．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）中に溶解し、２Ｍの水性水酸化ナトリウム（７．３ｍｌ，１４．５２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、ジクロロメタンで洗浄した。水相を蒸発させ、残りを過剰量のエーテル中１Ｍの塩化水素（約５ｍｌ）で処理した。混合物をもう一度蒸発させ、残りをジクロロメタンでトリチュレートした。固体材料を捨て、合わせたジクロロメタンフラクションを蒸発させ、透明油状物を得た。これを静置して結晶化させた。ヘキサンおよびエーテルでトリチュレートし、乾燥して、純粋な１−エチル−５−オキソ−プロリン（０．２７１ｇ）を白色固体として得た。
或いは、１−エチル−５−オキソ−プロリンは以下の通り調製されてもよい（方法Ｂ）：
（ｉ）５−オキソ−Ｌ−プロリン酸１，１−ジメチルエチル（２．７ｇ，１２ｍｍｏｌ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，２００５，３５（８），１１２９に記載の通り調製される）を水素化ナトリウム（０．４２８ｇ（油中６０％懸濁液），１０．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中懸濁液に加え、混合物を室温で５分間攪拌した。次いで、ヨウ化エチル（１．６７ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で２時間加熱した。さらなる量の水素化ナトリウム（０．２４ｇ）を加え、攪拌を室温で一晩続けた。この段階で、さらなる量のヨウ化エチル（０．８６ｍｌ）を混合物に加え、混合物を週末にかけて室温で静置しておいた。水（約１０ｍｌ）を混合物に加え、これを１５分間攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、残存する水相をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）ならびにクロロホルムおよびイソプロパノール（５０ｍｌ）の３：１の混合物で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通して濾過し、蒸発させ、黄色油状物を得た。トルエンを混合物に加え、次いで、蒸発させ、もう一度黄色油状物を得た。この材料を、ヘキサン中１５〜１００％の勾配の酢酸エチルで溶離する自動シリカフラッシュ−カラムクロマトグラフィー（バイオタージ(Biotage)ＳＰ４）により精製し、純粋な１−エチル−５−オキソ−プロリン酸１，１−ジメチルエチルを得た。
（ｉｉ）１−エチル−５−オキソ−プロリン酸１，１−ジメチルエチル（０．９６５ｇ）をジクロロメタン（約５ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理した。混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで、蒸発させた。得られた材料は大部分が出発材料であったので、さらなる量のトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）およびジクロロメタン（約５ｍｌ）を加え、混合物を室温で３６時間攪拌した。混合物を蒸発させ、次いで、トルエンを残りへ加え、これも順次蒸発させた。この過程をもう一度繰り返した後、粗１−エチル−５−オキソ−プロリンを暗黄色油状物として得、これをさらに精製することなく用いた。
或いは、１−エチル−５−オキソ−プロリンは以下の通り調製されてもよい（方法Ｃ）：
（ｉ）１−（１，１−ジメチルエチル）５−メチル−Ｌ−グルタメート塩酸塩（５．０ｇ，１９．７１ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の混合物中に溶解し、次いで、アルゴン下、室温で、混合物を粉砕した粉末水酸化ナトリウム（０．８２８ｇ，２０．６９ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間攪拌した後、アセトアルデヒド（１．１１ｍｌ，１９．７１ｍｍｏｌ）および酢酸（１．１３ｍｌ，１９．７１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１０〜１５分間続けた。混合物を氷浴にて０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウムペレット（０．７４６ｇ，１９．７１ｍｍｏｌ）で処理した。アルゴン下、０℃で約１時間、攪拌を続けた。混合物を室温に温めておき、濃い懸濁液を得た。微細な白色固体を濾過で除き、次いで、メタノールを蒸発させて除き、残りをジクロロメタン（約５０ｍｌ）中で処理し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（約２５ｍｌ）で洗浄した。相分離器を用いて有機相を分け、次いで、水相をさらなるジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、無色油状物（約４ｇ）を得た。油状物（３ｇ，推定１４．８ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍｌ）中に溶解し、一晩、約１６時間加熱還流し、オレンジ色溶液を得た。次いで、トルエンを蒸発させ、オレンジ色油状物（２．６ｇ）を得た。これを、同じ様式で得たさらなるバッチの油状物（０．８５０ｇ）と合わせ、次いで、ヘキサン中２０〜８０％の勾配の酢酸エチルで溶離する自動フラシュ−シリカカラムクロマトグラフィー（バイオタージＳＰ４）により精製し、純粋な１−エチル−５−オキソプロリン酸１，１−ジメチルエチル（２．１４ｇ）を得た。
（ｉｉ）１−エチル−５−オキソプロリン酸１，１−ジメチルエチル（０．９３３ｇ）をジクロロメタン（約５ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理した。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、蒸発させた。残りをトルエン中で処理し、もう一度蒸発させた。これにより、部分的に純粋な（＞９５％）１−エチル−５−オキソ−プロリンをオレンジ色／黄色油状物（０．９１４ｇ）として得、これをさらに精製することなく用いた。
実施例１３〜３６
実施例１２について上記したものと類似の様式で、上記手段において用いた［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより、以下（表２）に示される化合物を調製した。表２に示される化合物を作成するために用いた全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるか、或いは化学文献に既に記載されている経路またはそれに類似の方法を用いて調製され得る。反応に用いられる１−エチル−５−オキソ−プロリンは、いずれの場合にも、示された方法により調製された。（キラルＨＰＬＣにより）決定される場合、示される異性体の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）は、その立体特異的名称、用いたキラル分離方法（括弧書き）、および該方法での対応する保持時間（ｒ．ｔ．）と共に記載される。
表２
Figure 0005283620
Figure 0005283620
Figure 0005283620
Figure 0005283620
Figure 0005283620
Figure 0005283620
Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソプロリンアミド（実施例３６）の合成に必要とされる［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミン塩酸塩を以下の様式にて調製した。
（ｉ）アルゴン下、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３９．６ｍｌ，２６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７０ｍｌ）中溶液を−７０℃に冷却し、その後、ｓｅｃ−ブチルリチウム（２０５ｍｌ，２８８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物へ、混合物の温度が−６０℃より上昇しないように確認しながら、３，４−ジフルオロ安息香酸（１９ｇ，１２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中溶液として４０分間かけて加えた。次いで、混合物を−６８℃ないし−７０℃の温度で１時間攪拌し、その後、混合物の温度を−６０℃未満に保ちながら、ヘキサクロロエタン（１００ｇ，４２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７０ｍｌ）中溶液を３５分間かけて加えた。混合物を−６５℃ないし−７０℃の温度で２時間攪拌した。混合物を−１０℃に温めておき、次いで、水（５００ｍｌ）を加え、反応をクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２５０ｍｌ）で希釈し、得られた２相を分けた。濃水性塩化水素を用いて水相をｐＨ１に酸性化し、次いで、２×５００ｍｌのアリコートのジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通過させ、真空で減量し、黄色固体を得た。これを酢酸エチルから再結晶化し、２回分（８．３５ｇおよび４．４７ｇ）の純粋な２−クロロ−３，４−ジフルオロ安息香酸を得た。
（ｉｉ）２−クロロ−３，４−ジフルオロ安息香酸（２ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（３．０４ｍｌ）で処理し、混合物を８０℃で９０分間加熱した。次いで、混合物を冷却し、真空で減量した。残りを無水１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解し、次いで、混合物を氷−水浴で冷却した。０．８８アンモニア（水性，２５ｍｌ）を滴下して混合物に加え、次いで、これを２時間にわたって２２℃に温めておいた。１０．８ｇの２−クロロ−３，４−ジフルオロ安息香酸、８．２ｍｌの塩化チオニルおよび４５ｍｌの０．８８アンモニアを用いて、この過程を繰り返し、次いで、両混合物を合わせ、酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間で分割した。水相を分け、２×１５０ｍｌのアリコートの酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、真空で還元し、２−クロロ−３，４−ジフルオロベンズアミド（１１．８６ｇ）を白色固体として得た。
LC/MS[M+H]+=192/194,保持時間=1.69分間
（ｉｉｉ）２−クロロ−３，４−ジフルオロベンズアミド（１１．８５ｇ，６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に溶解し、１Ｍのボランテトラヒドロフラン（２４７ｍｌ，２４７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７０℃に加熱し、１８時間攪拌した。次いで、混合物を氷−水浴にて冷却し、濃水性塩化水素（１５０ｍｌ）を滴下して加えた。次いで、攪拌しながら７０℃での加熱をさらに２時間再開した。次いで、混合物を冷却しておき、溶媒を真空で蒸発させた。残りを酢酸エチル（２００ｍｌ）と２Ｎの水性塩化水素（２００ｍｌ）の間で分割した。水相を分け、５Ｎの水性水酸化ナトリウムを滴下して加えることにより、ｐＨを８〜９に調節した。得られた濁った懸濁液を酢酸エチル（４×２００ｍｌ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通過させて、容量を約２００ｍｌまで減じた。次いで、１Ｍのエーテル塩化水素（１００ｍｌ）を加えることにより、混合物を酸性化し、その結果、沈殿が形成した。溶媒を真空で蒸発させ、白色固体を得た。固体をメチル化スピリット（６０ｍｌ）から再結晶化し、３回分の純粋な［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミン塩酸塩（合計質量＝４．４６ｇ）を白色固体として得た。
実施例３７ Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−プロリンアミド（Ｅ３７）
Figure 0005283620
粗１−エチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−プロリン（０．０５２ｇ，０．０９ｍｍｏｌ，下記の通り調製される）を、ジクロロメタン（０．５ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）の混合物中に懸濁させ、これにＮ−エチルモルホリン（０．０３４ｍｌ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、材料の大部分を溶解させた。次いで、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１６ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０２２ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間攪拌し、その後、［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン（０．０１９ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を室温で一晩静置しておいた。飽和水性炭酸水素ナトリウム（約２ｍｌ）を混合物に加え、１０分間攪拌した。有機相を相分離器に通して濾過することにより単離し、次いで、２Ｍの水性塩化水素で洗浄した。有機相を再度分け、蒸発させ、黄色油状物を得、これを質量標的自動ＨＰＬＣにより精製し、純粋なＮ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−プロリンアミド（０．００４ｇ）を無色油状物として得た。
LC/MS[M+H]+=389,保持時間=2.90分間
上記手段にて用いた１−エチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−プロリンを以下の通り調製した（方法Ａ）：
（ｉ）（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジノン−５−カルボン酸メチル（０．８５ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．８６９ｍｌ，６．２４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０１０ｇ）で処理した。これに二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（１．３６ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）を加え、得られたオレンジ色溶液を一晩攪拌しておいた。混合物は青色／灰色に変化し、溶媒を蒸発させて、灰色がかった油状物（１．４ｇ）を得た。これを、ヘキサン中０〜６０％の勾配の酢酸エチルで溶離する自動フラシュ−シリカカラムクロマトグラフィー（バイオタージＳＰ４）により精製し、２−メチル−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）（１．３７ｇ）を無色油状物として得、これを静置して結晶化させた。
（ｉｉ）２−メチル−５−オキソ−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）（０．３２４ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下、アセトン／ドライアイス浴を用いて、混合物を−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（１．４ｍｌ，１．４０ｍｍｏｌ）中１Ｍの溶液を滴下して加え、アルゴン下で１時間攪拌した。次いで、これに臭化ベンジル（０．１７４ｍｌ，１．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃でさらに２．５時間攪拌した。次いで、混合物を室温に温めておき、飽和水性塩化アンモニウム（約５ｍｌ）を加えることによりクエンチし、次いで、室温で一晩静置しておいた。有機相を分け、水相をさらなる水（５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濾過し、濃縮し、黄色油状物（０．７００ｇ）を得た。これを、ヘキサン中０〜３５％の勾配の酢酸エチルで溶離する自動フラシュ−シリカカラムクロマトグラフィー（バイオタージＳＰ４）により精製し、溶媒を蒸発させた後に、２−メチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）を白色固体として（０．４１８ｇ）得た。
（ｉｉｉ）２−メチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ピロリジンジカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）（０．４１５ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｍの塩化水素に溶解し、室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、無色油状物を得、これを静置して結晶化させ、メチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−プロリン酸塩をクリーム色／白色固体（０．２０５ｇ）として得た。これをさらに精製することなく次工程に用いた。
（ｉｖ）メチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−プロリン酸塩（０．２０５ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中に溶解し、ヨウ化エチル（０．０７７ｍｌ，０．９７ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（０．０３７ｇの油中６０％懸濁液，０．９２ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１０〜１５分間攪拌した後、溶液を室温に温め、さらに３．５時間攪拌した。次いで、混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液（約２ｍｌ）で処理し、その後、ジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈した。疎水性フリットに通して濾過する（さらなるアリコートのジクロロメタン（２×５ｍｌ）で水相を洗浄する）ことにより、有機相を分けた。合わせた有機相を蒸発させ、褐色油状物（約０．１００ｇ）を得た。これを、ヘキサン中０〜１００％の勾配の酢酸エチルで溶離する自動フラシュ−シリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、部分的に精製された（約９０％純粋な）１−エチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−プロリン酸メチル（０．０２４ｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次工程で用いた。
（ｖ）１−エチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−プロリン酸メチル（０．０２４ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍｌ）中に溶解し、氷浴にて０℃に冷却した。２Ｍの水性水酸化ナトリウム（０．１３７ｍｌ，０．２７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、攪拌を０℃で３時間続けた。溶媒を蒸発させ、２Ｍの水性塩化水素（約０．２ｍｌ）で処理することにより、残りを酸性化し、濁った溶液を得た。次いで、蒸発させて、粗１−エチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−プロリン（０．０５２ｇ）を白色固体および黄色油状残渣の混合物として得た。これをさらに精製することなく用いた。
或いは、１−エチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−プロリンは以下の様式（方法Ｂ）でも調製され得る：
（ｉ）（Ｓ）−（＋）−Ｌ−５−トリチルオキシメチル−２−ピロリジノン（１．８８ｇ，２０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（９ｍｌ）中に０℃で溶解し、水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液，０．２２０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、ヨウ化エチル（０．４４４ｍｌ，５．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に温めておき、次いで、一晩攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチルと飽和水性塩化アンモニウムの間で分割し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、５０％の水性塩化ナトリウム溶液（×２）、および飽和水性塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮することにより、ベージュ色固体を得、これを、ヘキサン中０〜１００％の勾配の酢酸エチルで溶離する自動フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージＳＰ４）により精製し、純粋な１−エチル−５−｛［（トリフェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−ピロリジノン（１．７８ｇ）を得た。
（ｉｉ）リチウムジイソプロピルアミンのテトラヒドロフラン中２Ｍの溶液（１．０５０ｍｌ，２．１ｍｍｏｌ）を１−エチル−５−｛［（トリフェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−ピロリジノン（０．７７１ｇ，２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液へ−７８℃で加え、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、臭化ベンジル（０．２６２ｍｌ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、さらに−７８℃で１時間攪拌した後、混合物を一晩室温に温めておいた。混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、次いで、酢酸エチル（×３）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水、次いで、飽和水性塩化ナトリウム溶液（×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、粗油状物（１．２７ｇ）を得た。粗固体を、ヘキサン中０〜１００％の勾配の酢酸エチルで溶離する自動フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージＳＰ４）により精製し、所望の生成物（すなわち、１−エチル−３−（フェニルメチル）−５−｛［（トリフェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−ピロリジノン（０．５６１ｇ））（これを次工程で用いる）ならびに未反応の出発材料およびジアルキル化生成物、１−エチル−３，３−ビス（フェニルメチル）−５−｛［（トリフェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−ピロリジノン（０．０５３ｇ）を得た。
（ｉｉｉ）アセトニトリル（２１ｍｌ）およびギ酸（３ｍｌ）の混合物中、１−エチル−３−（フェニルメチル）−５−｛［（トリフェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−ピロリジノン（０．５６１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を室温で２４時間攪拌した。この段階で反応は完全でなかったので、溶媒を蒸発させ、ギ酸（１０ｍｌ）で置換し、攪拌を３時間続けた。反応はまだ完全ではなかったので、混合物を真空で濃縮し（メタノールと共沸させて全てのギ酸を除去する）、次いで、メタノール（２０ｍｌ）中に溶解した。次いで、アンバーリスト１５（登録商標）を混合物に加え、攪拌を室温で一晩続けた。樹脂を濾過で除去し、さらなるメタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、ガム（０．６２５ｇ）を得た。ガムを、ヘキサン中０〜１００％の勾配の酢酸エチルで溶離する自動フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージＳＰ４）により精製し、１−エチル−５−（ヒドロキシメチル）−３−（フェニルメチル）−２−ピロリジノン（０．１７０ｇ）を得、これを次工程で用いた。
（ｉｖ）１−エチル−５−（ヒドロキシメチル）−３−（フェニルメチル）−２−ピロリジノン（０．７４８ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）中に溶解し、１Ｍの水性リン酸ナトリウム一塩基性バッファー溶液（３．６９ｍｌ，３．６９ｍｍｏｌ）、少量のＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離ラジカル）の結晶、および亜塩素酸ナトリウム（０．５８０ｇ，６．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃に温めた。次いで、約１滴の漂白剤（次亜塩素酸ナトリウム溶液、有効塩素＞１２％）を混合物に加え、攪拌を４０℃で３時間続けた。次いで、１％ｗ／ｗの亜硫酸ナトリウムを含む氷−水に混合物を注ぎ、５Ｎの水性塩化水素を用いて、得られた混合物をｐＨ２に調節し、次いで、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、１−エチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）プロリン（０．８０７ｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく用いた。
実施例３８ Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−５−オキソプロリンアミド（Ｅ３８）
Figure 0005283620
粗１−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−５−オキソプロリン（約０．０７５ｇ，約０．４１ｍｍｏｌ，下記の通り調製される）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６１ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン（０．０６８ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０８７ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物をさらなるジクロロメタンで希釈し、次いで、２Ｍの水性塩化水素および飽和水性炭酸水素ナトリウムで連続的に洗浄した。有機相を相分離器に通して濾過し、蒸発させ、褐色残渣を得、これを質量標的自動ＨＰＬＣにより精製し、純粋なＮ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−５−オキソプロリンアミド（０．０１８ｇ）を白色固体として得た。
LC/MS[M+H]+=325.1,保持時間=2.40分間
上記手段にて用いた１−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−５−オキソプロリンを以下の通り調製した：
（ｉ）攪拌しながらメタノール（５５ｍｌ）を−１０℃に冷却し（ドライアイス／四塩化炭素浴を用いて）、次いで、塩化チオニルを４５分間かけて滴下して加えた。次いで、（Ｄ）−グルタミン酸（１０ｇ，６７．９６ｍｍｏｌ）を約５分間かけて３回に分けて加え、次いで、２１℃に温めながら、反応物を３時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、透明油状物（１５ｇ）を得、これを水（１５０ｍｌ）およびジオキサン（１５０ｍｌ）の混合物中に溶解した。次いで、攪拌しながらこれに炭酸ナトリウム（４６ｇ，３４０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。次いで、クロロギ酸ベンジル（９．６４ｍｌ，６８ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を一晩続けた。混合物を慎重に２Ｎの水性塩化水素（２５０ｍｌ）で処理し、次いで、酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、次いで、乾燥し、蒸発させ、透明油状物（１８．７ｇ）を得た。これをジクロロメタン（４００ｍｌ）中に溶解し、濃硫酸（１ｍｌ）で処理した。次いで、大過剰量のイソブチレンを混合物中に凝縮し、次いで、２１℃で一晩攪拌した。次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウム（約４００ｍｌ）を慎重に混合物へ加え、次いで、有機相を分け、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空で蒸発させ、透明油状物（２１．９ｇ）を得た。これを、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの３：１の混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な５−メチルＮ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝グルタミン酸１−（１，１−ジメチルエチル）（４．８７ｇ）を得た。
（ｉｉ）カリウムヘキサメチルジシラジド（１０ｍｌのトルエン中０．６Ｍ溶液，６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中溶液へ、−７０℃で、５−メチルＮ−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝グルタミン酸１−（１，１−ジメチルエチル）（１．０５ｇ，３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を約５分間かけて滴下して加えた。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、次いで、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のヨウ化メタリル（２．１８ｇ，１２ｍｍｏｌ）で処理した。−７８℃で２時間攪拌を続け、次いで、２１℃に温めた。さらに１時間攪拌した後、混合物を１Ｎの水性塩化水素に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、真空で蒸発させ、黄色油状物（１．０３ｇ）を得た。これを、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの４：１の混合物で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な１−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−５−オキソプロリン酸１，１−ジメチルエチルを透明油状物（０．３２２ｇ）として得た。
（ｉｉｉ）１−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−５−オキソプロリン酸１，１−ジメチルエチル（０．０９９ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の混合物中に溶解し、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ（トルエンと共沸させて微量のトリフルオロ酢酸を除去する）、粗１−（２−メチル−２−プロペン−１−イル）−５−オキソプロリンを褐色油状物として得、これをさらに精製することなく用いた。
実施例３９ １−シクロプロピル−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−オキソプロリンアミド（Ｅ３９）
Figure 0005283620
イソシアン化（２，４−ジクロロフェニル）メチル（０．０４７ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および４−オキソブタン酸（水中１５％，０．２６ｍｌ，０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．７５ｍｌ）中溶液へ、シクロプロピルアミン（０．０４２ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器にて３０分間１００℃に加熱した。溶媒を真空で除去し、残りを質量標的自動ＨＰＬＣにより精製し、１−シクロプロピル−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−オキソプロリンアミド（０．０７２ｇ）を白色固体として得た。
LC/MS[M+H]+=326/328,保持時間=2.29分間
実施例４０ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−シクロプロピル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ４０）
Figure 0005283620
イソシアン化［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル（０．０８８ｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびコハク酸セミアルデヒド（水中１５％，０．２６ｍｌ，０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．７５ｍｌ）中溶液へ、シクロプロピルアミン（０．０４２ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器にて３０分間１００℃に加熱した。溶媒を真空で除去し、残りを質量標的自動ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−シクロプロピル−５−オキソプロリンアミド（０．０７６ｇ）を白色固体として得た。
LC/MS[M+H]+=361/363,保持時間=2.39分間
上記手段にて用いたイソシアン化［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルを以下の通り調製した：
（ｉ）｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン（１．０５ｇ，５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を、Ｎ−ホルミルベンゾトリアゾール（０．７７２ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液へ滴下して加えた。反応物を２２℃で１８時間攪拌し、次いで、真空で減量し、残りを、ジクロロメタン（７５ｍｌ）と２Ｎの水性水酸化ナトリウム（４０ｍｌ）の間で分割した。有機相を分け、２Ｎの水性水酸化ナトリウム（４０ｍｌ）で抽出した。有機相を疎水性フリットに通過させて、真空で減量し、白色固体を得た。粗生成物を、ジクロロメタン中０〜１０％の溶媒勾配の酢酸エチルで溶離する自動フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（バイオタージＳＰ４）により精製し、｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ホルムアミドを白色固体として得た。
（ｉｉ）｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ホルムアミド（０．６７ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、氷−水浴にて冷却し、その後、ジイソプロピルアミン（１．７８ｍｌ，１２．７ｍｍｏｌ）、次いで、オキシ塩化リン（０．３９３ｍｌ，４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２〜５℃で２時間攪拌した。次いで、混合物を真空で減量し、残りを飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。有機相を疎水性フリットに通過させて、真空で減量し、黄色固体を得た。さらに真空で乾燥して、イソシアン化［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルをオレンジ色ガム（０．６６ｇ）として得、これをさらに精製することなく用いた。
実施例４１ Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロプロピル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ４１）
Figure 0005283620
イソシアン化［２−クロロ−４−フルオロ−フェニル］メチル（０．０６８ｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびコハク酸セミアルデヒド（水中１５％，０．２６ｍｌ，０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．７５ｍｌ）中溶液へ、シクロプロピルアミン（０．０４２ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器にて３０分間１００℃に加熱した。溶媒を真空で除去し、残りを質量標的自動ＨＰＬＣにより精製し、無色ガムを得、これをジエチルエーテルでトリチュレートし、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロプロピル−５−オキソプロリンアミドを淡いクリーム色固体（０．０５８ｇ）として得た。
LC/MS[M+H]+=310,保持時間=2.16分間
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミンの代わりに２−クロロ−４−フルオロフェニル］メチル｝アミンを用いることを除き、実施例４０でイソシアン化［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルの調製について記載したものと類似の様式で、出発材料として用いたイソシアン化［２−クロロ−４−フルオロ−フェニル］メチルを調製した。
実施例４２ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−エチル−４，４−ジメチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ４２）
Figure 0005283620
イソシアン化（２，４−ジクロロフェニル）メチル（０．０７５ｇ，０．４ｍｍｏｌ）および粗２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸（０．１１５ｇ，０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）中に溶解した。エチルアミン溶液（水中２Ｍ，０．３ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波反応器中の密封容器にて１００℃で３０分間加熱した。混合物を週末にかけて静置しておき、次いで、溶媒を真空で除去し、得られたオレンジ色油状物を質量標的自動ＨＰＬＣにより精製し、透明油状ガムを得、これをジエチルエーテルでトリチュレートし、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−エチル−４，４−ジメチル−５−オキソプロリンアミドを白色固体（０．０２４ｇ）として得た。
LC/MS[M+H]+=343,保持時間=2.57分間
上記手段において出発材料として用いた２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸を以下の通り調製した：
（ｉ）２，２−ジメチル−４−ペンテン酸をジクロロメタン（２５ｍｌ）中に溶解し、ＣＯ２／アセトン浴にて−７８℃に冷却し、酸素を混合物に５分間通気した。オゾン発生器のスイッチを入れ、オゾンを混合物に１５分間通気した。次いで、オゾン流を止め、混合物を酸素で５分間、次いで、アルゴンで２分間フラッシュした。反応が有意に進行していないことをＴＬＣが示したので、オゾンを混合物にさらに１５分間通気し、その後、薄青色が持続し、懸濁液が形成した。オゾン流のスイッチを切り、混合物を酸素で５分間、次いで、アルゴンで１０分間フラッシュした（排出気体が湿ったデンプン／ヨウ素紙に反応を示さなくなるまで）。次いで、硫化ジメチル（１．７２ｍｌ，２３．４１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を室温に温めておいた。室温で２時間攪拌した後、混合物を濃縮し、無色油状物（１．５ｇ）を得た。１．４ｇのこの材料を、ジクロロメタン中０〜５０％の勾配の酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸を無色油状物（０．６４９ｇ）として得た。
実施例４３ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルエチル）−５−オキソプロリンアミド（Ｅ４３）
Figure 0005283620
１−（１−メチルエチル）−５−オキソプロリン（０．１００ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、これにＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１１１ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７８ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．２２３ｍｌ，１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。最後に｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミンを混合物に加え、攪拌を約４８時間続けた。次いで、混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）で処理し、強力攪拌した。相分離器を用いて水相を除去し、次いで、アルゴンブローダウン装置を用いて、溶媒を有機相から除去した。得られた残渣を、水および酢酸エチルの混合物（２５ｍｌ，１：１）で処理し、その後、水相を捨てた。有機相を相分離器に通して濾過し、蒸発させ、油状物を得た。これをジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を得、その後、これを、質量標的自動ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（１−メチルエチル）−５−オキソプロリンアミド（０．０９７ｇ）を白色固体として得た。
LC/MS[M+H]+=363,保持時間=2.48分間
アセトアルデヒドの代わりにアセトンを用い、（実施例３に記載した脱保護およびアミドカップリングの併用と対照的に）さらに引き続きエステル脱保護工程（標準的条件、すなわち、メタノール中水酸化ナトリウムを用いる）を実施することを除き、１−エチル−５−オキソ−プロリン酸メチルの合成について既に記載したもの（実施例３を参照のこと）と類似の様式で、前記手段で用いた１−（１−メチルエチル）−５−オキソプロリンを調製した。
実施例４４〜４９
実施例４３について上記したものと類似の様式で、上記手段で用いた｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより、以下（表３）に示される化合物を調製した。別記されない限り、表３に示される化合物を作成するために用いた全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるか、または化学文献に既に記載されている経路を用いて調製され得る。
表３
Figure 0005283620
Ｎ−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−５−オキソ−Ｌ−プロリンアミド（実施例４８）の合成に必要とされる［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン塩酸塩を以下の様式で調製した：
（ｉ）亜硝酸ナトリウム（０．１７２ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェニルアミン（０．４００ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）および３７％の水性塩化水素（５ｍｌ）中攪拌溶液へ−５℃で加えた。混合物を−５℃で５分間攪拌し、次いで、温度を−５ないし０℃に維持しながら、塩化銅（Ｉ）（０．７４２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の３７％の水性塩化水素（５ｍｌ）中溶液へ一度に加えた。反応混合物を３８℃に加熱し、１時間攪拌し、次いで、混合物を冷却し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加えた。有機相を分け、１Ｎの水性塩化水素、次いで、水で洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗残渣を、石油エーテルで溶離するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、２，３−ジクロロ−１−フルオロ−４−メチルベンゼン（０．０９０ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
（ｉｉ）２，３−ジクロロ−１−フルオロ−４−メチルベンゼン（０．０９０ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、二クロム酸カリウム（０．２８４ｇ，１ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍｌ）中攪拌混合物へ加えた。次いで、９７％の硫酸（０．５ｍｌ）を混合物へ徐々に加え、その後、１００℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、水および氷を加え、このように得られた緑色固体を濾過で取り出し、冷水で洗浄し、２，３−ジクロロ−４−フルオロ安息香酸（０．０５６ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
（ｉｉｉ）２，３−ジクロロ−４−フルオロ安息香酸（０．２００ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（約４ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、室温で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１６２ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２３０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５６ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４０分間攪拌し、次いで、３２％の水性水酸化アンモニウム（０．０８８ｍｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウムで連続的に洗浄した。有機相を分け、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濃縮し、２，３−ジクロロ−４−フルオロベンズアミド（０．１５６ｇ）を白色固体として得、これをさらに精製することなく用いた。
（ｉｖ）２，３−ジクロロ−４−フルオロベンズアミド（０．７５０ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液を窒素下で９０℃に加熱した。水素化ホウ素硫化ジメチル錯体のテトラヒドロフラン中１０Ｍ溶液（１．０５ｍｌ，５．４３ｍｍｏｌ）を熱溶液へ加え、攪拌を４時間続けた。次いで、混合物を６Ｎの水性塩化水素で処理し、加熱を３０分間続けた。溶媒を蒸発させ、粗残渣を、ＳＣＸカートリッジおよびその後のジクロロメタン中５％メタノールで溶離するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られたアミンをエーテル塩化水素で処理し、［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン塩化水素（０．３６０ｇ）を白色固体として得た。
実施例５０ Ｎ−［（２，３−ジメチルフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ５０）
Figure 0005283620
１−エチル−５−オキソプロリン（０．０８０ｇ，０．５１ｍｍｏｌ，実施例１２，方法Ａについて記載したものと類似の様式で調製される）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、これにＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１１７ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．１９５ｍｌ，１．５３ｍｍｏｌ）および２，３−ジメチルベンジルアミン（０．０８２ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１７時間攪拌し、次いで、週末にかけて静置しておいた。次いで、混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（約３ｍｌ）で処理し、約１０分間強力攪拌した。疎水性フリットを用いて有機相を分け、水相をさらなるジクロロメタン（約２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、黄色油状物（約０．２ｇ）を得た。これを質量標的自動ＨＰＬＣによりさらに精製し、純粋なＮ−［（２，３−ジメチルフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソプロリンアミド（０．０７２ｇ）を白色固体として得た。
LC/MS[M+H]+=275,保持時間=2.12分間
実施例５１ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ５１）
Figure 0005283620
１−メチル−５−オキソプロリン（２．２７ｇ，１５．８８ｍｍｏｌ，下記の通り調製される）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に溶解し、これにＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．３５ｇ，１７．４７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．３６ｇ，１７．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１０分間攪拌し、次いで、トリエチルアミン（２．２１ｍｌ，１５．８８ｍｍｏｌ）および｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン（３．６６ｍｌ，１７．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩（約１７時間）攪拌しておいた。この間に白色沈殿が形成した。次いで、混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（約１００ｍｌ）で処理し、１０分間攪拌した。疎水性フリットを用いて有機相を分け、次いで、２Ｎの水性塩化水素を加え、混合し、再度分けた。有機相を濃縮し、白色固体（約２．５ｇ）を得た。固体を酢酸エチル（約２００ｍｌ）中に溶解し、水（４×５０ｍｌ）、次いで、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。次いで、相分離器に通過させることにより、有機相を乾燥し、濃縮し、純粋なＮ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソ−Ｌ−プロリンアミドを微細な白色固体（２．４８ｇ）として得た。
LC/MS[M+H]+=335,保持時間=2.24分間
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ2.02(m,1H),2.35(m,1H),2.39(m,1H),2.47(m,1H),2.81(s,3H),4.00(dd,1H,J=8.9,4.2Hz),4.60(dd,1H,J=15.1,6.2Hz),4.65(dd,1H,J=15.1,6.2Hz),6.56(ブロードt,1H,J=5.8Hz),7.38(t,1H,J=7.7Hz),7.60(dd,1H,J=7.6,1.0Hz),7.68(dd,1H,J=7.9,1.2Hz);13C NMR δ176.0,171.5,137.5,133.9,131.7,129.3,127.4,127.0,122.8,63.8,41.8,29.4,29.2,23.4.
出発材料として用いた１−メチル−５−オキソプロリンを以下の様式で調製した：
（ｉ）Ｎ−メチル−Ｌ−グルタミン酸（９．８１ｇ，６０．８７ｍｍｏｌ）を２つの等量のバッチに分け、各々を水（１５ｍｌ）中に懸濁させ、マイクロ波反応器中の密封管にて１４０℃で３０分間加熱し、透明溶液を得た。次いで、２つのバッチを合わせ、水を蒸発させ、真空で乾燥し、白色固体を得た。固体をエーテルでトリチュレートし、次いで、濾過し、さらなるエーテルで洗浄し、乾燥後、１−メチル−５−オキソ−プロリン（７．４７ｇ）を白色固体として得た。
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソプロリンアミドは下記の通り調製されてもよい：
１−メチル−５−オキソプロリン（４９．０ｇ，０．３４２ｍｏｌ，上記の通り調製される）をＤＣＭ（６００ｍｌ）中に懸濁させた（内部温度は２０℃から１３．７℃に低下する）。ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン，７５．２６ｇ，０．３５９ｍｏｌ，１．０５当量）を一度に加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、１−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（８８．７７ｇ，０．３５９ｍｏｌ，１．０５当量）のＤＣＭ（２５０ｍｌ）中溶液を混合物に２０分間かけて滴下して加え（１９℃まで若干発熱する）、次いで、さらなるＤＣＭ（１５０ｍｌ）を用いて、残りの幾らかの固体を混合物中に洗い流した。次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。
飽和水性炭酸水素ナトリウム（３００ｍｌ）を加え、混合物を５分間室温で攪拌した。有機相を分け、水（３００ｍｌ）、２Ｎの水性塩化水素（３×３００ｍｌ）、水（３００ｍｌ）および飽和水性塩化ナトリウム溶液（３００ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発させた。次いで、得られた固体をエーテル（約５００ｍｌ）でトリチュレートし、固体を集め、エーテルで洗浄し、乾燥し（３０℃，真空オーブン、週末にかけて）、無色固体（９１．１ｇ，８０％）を得た。この材料を、類似の様式で調製した同様のバッチと合わせ、加熱しながら（穏やかな還流，オーバーヘッド攪拌）、合わせた材料（全量１７８ｇ）を酢酸エチル（２．７５ｌ）中に溶解した。得られた透明熱溶液を穏やかに攪拌し、一晩室温に冷却した。固体を集め、冷酢酸エチル（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（５０℃、真空オーブンにて、約３日間）、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソプロリンアミドを無色針状晶（１４８．４ｇ）として得た。
LC/MS[M+H]+=335/337,保持時間=2.26分間
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ1.86(m,1H),2.21(m,1H),2.24(m,1H),2.28(m,1H),2.64(s,3H),4.12(dd,1H,J=8.3,3.5Hz),4.47(d,2H,J=5.8Hz),,7.58(t,1H,J=7.8Hz),7.65(dd,1H,J=7.8,1.0Hz),7.80(dd,1H,J=7.8,1.2Hz),8.81(ブロードt,1H,J=5.7Hz);13C NMR δ174.4,171.4,138.8,133.1,129.8,127.5,127.1,126.6,122.9,61.6,40.2,29.1,28.0,22.5.
鏡像体過剰率=99.1%,キラルクロマトグラフィー方法Ａにより決定され，Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソ−Ｌ−プロリンアミドを示す。
保持時間=6.99分間
[α]D=-0.8°(c=1,MeOH),温度=29.3℃,波長=589nm
融点=173℃
実施例５２ Ｎ−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ５２）
Figure 0005283620
 １−メチル−５−オキソプロリン（０．０６０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ，実施例５１について上記の通り調製される）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、これにＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０９６ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．１６０ｍｌ，１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１０分間攪拌し、次いで、［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン塩酸塩（０．０８１ｇ，０．４２ｍｍｏｌ，実施例４８にて既に記載したように調製される）を加え、混合物を一晩（約１７時間）、次いで、週末にかけて攪拌しておいた。次いで、混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（約３ｍｌ）で処理し、１０分間強力攪拌した。疎水性フリットを用いて有機相を分け、水相をさらなるジクロロメタン（約２ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機フラクションを濃縮し、クリーム色固体を得た。固体を酢酸エチル（約２０ｍｌ）と水（約１０ｍｌ）の間で分割し、次いで、相分離器に通過させることにより有機相を分け、濃縮し、純粋な−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソプロリンアミドをオフホワイト色固体として得た。
LC/MS[M+H]+=319,保持時間=2.2分間
実施例５３〜６４
実施例５２について上記したものと類似の様式で、上記手段で用いた［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン塩酸塩の代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより、以下（表４）に示される化合物を調製した。表４に示される化合物を作成するために用いた全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるか、或いは化学文献に既に記載されている経路または類似の方法を用いて調製され得る。
表４
Figure 0005283620
Figure 0005283620
以下に各々記載される手段に従って、実施例６２〜６４の合成に必要とされるアミンを調製した：
１）｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン塩酸塩（実施例６２を調製するために用いたアミン）
ボランテトラヒドロフラン（１Ｍ，３９．４ｍｌ，３９．４ｍｍｏｌ）を、２−メチル−３−トリフルオロメチルベンズアミド（２ｇ，９．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中溶液へ加え、７０℃で５時間攪拌した。ＬＣＭＳが不完全な反応を示したので、アルゴン下、７０℃で一晩加熱を続け、その後、さらに５時間加熱した。反応混合物を２Ｎの水性塩化水素で処理し、１００℃で４時間攪拌し、次いで、週末にかけて冷却しておいた。混合物を減量し、真空下で乾燥し、次いで、ジクロロメタンと２Ｎの水性水酸化ナトリウムの間で分割した。疎水性フリットを用いて有機相を分け、減量し、残渣を得、これを、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５％の２Ｎアンモニア／メタノールで溶離する）により精製した。溶媒を蒸発させ、残りをジエチルエーテル中で処理し、１Ｍのエーテル塩化水素で処理した。沈殿した固体を濾過により集め、次いで、これをジクロロメタンでトリチュレートし、濾過の後、２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン塩酸塩（１．４ｇ）を白色固体として得た。
LC/MS[M+H]+=173,保持時間=1.30分間
２）［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン塩酸塩（実施例６３を調製するために用いたアミン）
（ｉ）２−ブロモ−４−フルオロ臭化ベンジル（５ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）およびカリウムフタルイミド（４ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中で合わせ、８０℃で１８時間一晩攪拌した。混合物を真空下で減量し、残りをジエチルエーテルと水の間で分割した。固体を濾過で除去し、水相をさらなるエーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄した。エーテル相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濾過し、蒸発させ、オフホワイト色固体（３．３６ｇ）を得た。固体をメタノールでトリチュレートし、濾過し、２−［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを固体（２．０６ｇ）として得、これをさらに精製することなく次工程で用いた。
LC/MS[M+H]+=334,保持時間=3.30分間
（ｉｉ）ヒドラジン水和物（０．６５５ｍｌ，２１ｍｍｏｌ）を、２−［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２ｇ，６ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍｌ）中懸濁液へ加え、室温で一晩攪拌した。この段階で反応は完了していなかったので、混合物を１００℃で全２時間加熱した（この間、混合物は白色に濁った）。混合物を濾過し、固体を除去し、次いで、冷却し、再度濾過した。固体を冷エタノールで洗浄し、次いで、合わせたエタノールフラクションを蒸発させ、真空下で乾燥した。得られた残渣を２Ｎの水性塩化水素とジクロロメタンの間で分割した。疎水性フリットを用いて有機相を分けた。水相をさらなるジクロロメタンで洗浄し、再度分けた。次いで、水相を真空下で減量し、淡黄色固体（０．８７６ｇ）を残した。固体を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液中で処理し、ジクロロメタンで抽出した。疎水性フリットにより分け、蒸発させ、残渣を得、これをジエチルエーテル中に溶解し、エーテル塩化水素で処理した。淡黄色固体が混合物から沈殿した。蒸発させ、乾燥して、［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン塩酸塩（０．７８９ｇ）を得た。
LC/MS[M+H]+=203,保持時間=1.08分間
３）｛［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン塩酸塩（実施例６４を調製するために用いたアミン）
アルゴン下、室温で、ボランテトラヒドロフラン（１Ｍ，１９．２ｍｌ，１９．２ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１ｇ，４．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中溶液へ滴下して加えた。混合物を７０℃で加熱し、次いで、さらなるアリコートのボランテトラヒドロフラン（１０ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃での加熱を週末にかけて続けた。反応混合物を室温に冷却し、次いで、２Ｍの水性塩化水素（１５ｍｌ）で処理し、室温で１５分間攪拌した。混合物のｐＨが８〜９になるまで水性水酸化ナトリウム溶液を加え、次いで、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通して濾過し、次いで、真空下で蒸発させた。残りをジクロロメタン中に再溶解し、疎水性フリットに通して濾過し、蒸発させ、黄色油状物を得た。油状物を２Ｍの水性塩化水素中に溶解した。白色沈殿が形成し、真空濾過によりこれを集め、次いで、４×１０ｇのＳＣＸカラムへ一様にロードした。カラムをメタノールおよび水でフラッシュし、次いで、水性アンモニアを用いて生成物を洗い落とした。これらの後者のフラクションを真空下で減量し、黄色油状物（０．４ｇ）を得た。油状物をジエチルエーテル中に溶解し、さらに沈殿が形成しなくなるまで１Ｍのエーテル塩化水素で処理した。混合物を真空下で減量し、｛［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン塩酸塩を白色固体として得た。
LC/MS[M+H]+=193,保持時間=1.15分間
実施例６５〜６９
実施例１２について記載したものと類似の様式で、実施例１２に記載した手段で用いた［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより、以下（表５）に示される実施例を調製した。別記しない限り、表５で示される化合物を作成するために用いた全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるか、または化学文献に既に記載されている経路を用いて調製され得る。これらの実施例を調製するために用いた１−エチル−５−オキソ−プロリンは、方法Ａが用いられる実施例６５の場合を除き、実施例１２について記載される方法Ｃを用いて、順次調製した。
表５
Figure 0005283620
実施例７０ Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ７０）
Figure 0005283620
１−エチル−５−オキソプロリン（０．１００ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）の混合物中に溶解し、これにＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１４７ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１０４ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．２４４ｍｌ，１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、次いで、２−クロロ−４−フルオロベンジルアミンを混合物に加え、攪拌を室温で一晩（約１６時間）続けた。次いで、混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（約２ｍｌ）で処理し、約１０分間強力攪拌した。相分離器を用いて水相を除去し、さらなるジクロロメタン（２×１ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、黄色油状物を得、その後、これを質量標的自動ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソ−Ｄ−プロリンアミド（０．０６５ｇ）を白色固体として得た。
LC/MS[M+H]+=299,保持時間=2.16分間
鏡像体過剰率=80.9%,キラルクロマトグラフィー方法Ｂにより決定され，Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソ−Ｄ−プロリンアミドを示す。
保持時間=5.91分間
上記手段で用いた１−エチル−５−オキソプロリンを下記の通り調製した：
（ｉ）Ｄ−ピログルタミン酸エチルエステル（４．１７ｇ，２６．５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中に溶解し、ヨウ化エチル（２．２３ｍｌ，２７．８６ｍｍｏｌ）を加え、淡黄色溶液を得た。これを０℃に冷却し、水素化ナトリウム（油中６０％，１．１１ｇ，２７．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。全ての水素化ナトリウムを加えた後、発泡がほとんど止むまで、混合物を０℃でさらに２０分間攪拌した。次いで、混合物を室温に温め、アルゴン下、一晩攪拌した。次いで、混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液（約５ｍｌ）で処理した。有機相を分け、水相をさらなるジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通過させることにより乾燥し、次いで、濃縮し、緑色／褐色油状物（３．２ｇ）を得た。これを、ヘキサン中０〜１００％の勾配の酢酸エチルで溶離する自動フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（バイオタージＳＰ４）により精製し、１−エチル−５−オキソプロリン酸エチルを黄色油状物（１．３３ｇ）として得、これをさらに精製することなく次工程で用いた。
（ｉｉ）１−エチル−５−オキソプロリン酸エチル（１．３３ｇ，７．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、氷浴にて０℃に冷却した。これに１２．５Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液（１．７２ｍｌ，２１．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で約４時間攪拌した。エタノールを真空下で蒸発させ、２Ｎの水性塩化水素を用いて水性残渣をｐＨ１に酸性化した。真空下で水相の容量を約３ｍｌに減量し、次いで、相分離器を用いて、クロロホルムおよびイソプロパノールの３：１の混合物で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、淡黄色油状物を得、これを真空で乾燥して、結晶化させ、１−エチル−５−オキソプロリンを白色固体（１．１２ｇ）として得た。
実施例７１〜８２
実施例７０について上記したものと類似の様式で、上記手段で用いた２−クロロ−４−フルオロベンジルアミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより、以下（表６）に示される化合物を調製した。別記しない限り、表６に示される化合物を作成するために用いた全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるか、または化学文献に既に記載されている経路を用いて調製され得る。（キラルＨＰＬＣにより）決定される場合、示される異性体の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）は、その立体特異的名称、用いたキラル分離方法（括弧書き）、および該方法での対応する保持時間（ｒ．ｔ．）と共に記載される。
表６
Figure 0005283620
Figure 0005283620
Figure 0005283620
実施例８３ Ｎ−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ８３）
Figure 0005283620
１−エチル−５−オキソプロリンの代わりに１−メチル−５−オキソプロリン（下記の通り調製される）を用い、および２−クロロ−４−フルオロベンジルアミンの代わりに｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミンを用いることを除き、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソプロリンアミド（実施例７０）の合成について上記したものと類似の様式で、Ｎ−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソプロリンアミドを調製した。
LC/MS[M+H]+=319,保持時間=2.14分間
上記手段で用いた１−メチル−５−オキソプロリンを下記の通り調製した：
（ｉ）Ｄ−ピログルタミン酸エチルエステル（４．０ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。ヨウ化メチル（１．６６ｍｌ，２６．７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン下、０℃で１０分間、攪拌を続けた。次いで、水素化ナトリウム（油中６０％，１．６ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた（その都度反応させておいた）。全ての水素化ナトリウムを加えた後、混合物を室温に温めておき、アルゴン下で一晩攪拌した。次いで、混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液（約１５ｍｌ）で処理し、４時間攪拌した。有機相を分け、水相をさらなるジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濃縮し、暗色油状物を得た。これを、ヘキサン中０〜７５％の勾配の酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−メチル−５−オキソプロリン酸エチルを無色油状物（０．２７ｇ）として得、これをさらに精製することなく次工程で用いた。
（ｉｉ）１−メチル−５−オキソプロリン酸エチル（０．２７ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）中に溶解し、氷浴にて０℃に冷却した。これに２Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）を加え、混合物を０℃で約４時間攪拌した。エタノールを真空下で蒸発させ、２Ｎの水性塩化水素を用いて、水性残渣をｐＨ１に酸性化した。真空下で、水相の容量を約３ｍｌに減量し、次いで、相分離器を用いて、クロロホルムおよびイソプロパノールの３：１の混合物で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、１−メチル−５−オキソプロリンを得、これをさらに精製することなく用いた。
実施例８４〜９０
さらにまた、実施例７０について上記したものと類似の様式で、実施例７０で用いた２−クロロ−４−フルオロベンジルアミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより、以下（表７）に示される化合物を調製した。別記しない限り、表７に示される化合物を作成するために用いた全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるか、または化学文献に既に記載されている経路を用いて調製され得る。実施例７０で用いた１−エチル−５−オキソプロリンの代わりに１−メチル−５−オキソプロリン（実施例８１について上記の通り調製される）を用いた。（キラルＨＰＬＣにより）決定される場合、示される異性体の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）は、その立体特異的名称、用いたキラル分離方法（括弧書き）、および該方法での対応する保持時間（ｒ．ｔ．）と共に記載される。
表７
Figure 0005283620

Figure 0005283620
実施例９１ Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソ−１−フェニル−プロリンアミド（Ｅ９１）
Figure 0005283620
５−オキソ−１−フェニル−プロリン（０．０７２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ，下記の通り調製される）をジクロロメタン（約２ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中に溶解し、これにＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０８１ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５７ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．１３４ｍｌ，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン（０．０６７ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を室温で一晩続け、次いで、混合物をさらなるジクロロメタンおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムで希釈した。水相を分け、さらなるジクロロメタン（３アリコート）で抽出した。次いで、合わせた有機相をブラインで洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、溶媒を蒸発させて、黄色油状物を得、これを質量標的自動ＨＰＬＣにより精製した。最後に、このように得られた材料を、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルの１：１の混合物でトリチュレートし、濾過および乾燥した後、純粋なＮ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソ−１−フェニル−プロリンアミド（０．０３１ｇ）を白色固体として得た。
LC/MS[M+H]+=347,保持時間=2.46分間
上記手段にて用いた５−オキソ−１−フェニル−プロリンを以下の通り調製した：
（ｉ）Ｄ−ピログルタミン酸エチルエステル（０．２００ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）中に溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５８ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（０．３５１ｍｌ，１．５３ｍｍｏｌ）、炭化セシウム（０．６２１ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）およびキサントホス（登録商標）（０．１１０ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を一晩加熱還流し、次いで、室温に冷却しておいた。混合物をメタノールで希釈し、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、次いで、ジクロロメタンと飽和水性炭酸水素ナトリウムの間で分割した。水相をさらなるジクロロメタン（３アリコート）で抽出し、次いで、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて、鮮黄色残渣を得、これを、ヘキサン中０〜５０％の勾配の酢酸エチルで溶離するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−オキソ−１−フェニルプロリン酸メチル（０．０７８ｇ）を黄色油状物として得た。これをさらに精製することなく次工程で用いた。
（ｉｉ）エタノール（２ｍｌ）中、０℃で、５−オキソ−１−フェニルプロリン酸メチル（０．０７８ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を２Ｎの水性水酸化ナトリウム（２ｍｌ）と合わせた。混合物を−１０℃ないし０℃で５時間攪拌した。次いで、溶媒を真空で蒸発させ、２Ｍの水性塩化水素を加えることにより、残りをｐＨ１に酸性化した。これにジクロロメタンを加え、混合物を相分離器に通過させた。水相をさらなるジクロロメタンで洗浄し、次いで、合わせたジクロロメタン相を蒸発させ、５−オキソ−１−フェニル−プロリン（０．０７２ｇ）を黄色ガムとして得、これをさらに精製することなく次工程で用いた。
実施例９２ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−プロリンアミド（Ｅ９２）
Figure 0005283620
５−オキソ−１−（フェニルメチル）プロリン（０．１００ｇ，０．４６ｍｍｏｌ，下記の通り調製される）を、ジクロロメタン（２．５ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）の混合物中に溶解し、これにＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１０５ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７４ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．１４３ｍｌ，１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、次いで、｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン（０．１１５ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を加え、混合物を１５分間強力攪拌した。相分離器を用いて有機相を分け、水相をさらなるアリコートのジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で洗浄した。有機フラクションを合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、溶媒を蒸発させ、残りを質量標的自動ＨＰＬＣにより精製し、純粋なＮ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｄ−プロリンアミドを得た。
LC/MS[M+H]+=411,保持時間=2.77分間
鏡像体過剰率=100.0%,キラルクロマトグラフィー方法Ｄにより決定され，Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｄ−プロリンアミドを示す。
保持時間=10.58分間
上記方法にて用いた５−オキソ−１−（フェニルメチル）プロリンを以下の通り調製した：
Ｄ−グルタミン酸（１．４７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を２Ｎの水性水酸化ナトリウム（１０ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）中に溶解し、１５分間攪拌した。次いで、混合物をベンズアルデヒド（１．１ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）中溶液で処理し、室温で３０分間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３０ｇ）で処理した。攪拌しながら、混合物を４時間にわたって室温に温めておき、次いで、ジエチルエーテルで洗浄し（３回）、その後、濃塩酸を用いてｐＨ２に酸性化した。得られた沈殿を濾過で取り出し、ジエチルエーテルで洗浄し、その後、エタノール中でスラリーにし、さらなるエタノールと３回共沸させた。最終的に、残存する材料をエタノール（５０ｍｌ）中でスラリーとし、１６時間加熱還流した。次いで、混合物を室温に冷却し、真空で蒸発させた。乾燥して、純粋な５−オキソ−１−（フェニルメチル）プロリンを得た。
実施例９３ Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソ−１−（フェニルメチル）プロリンアミド（Ｅ９３）
Figure 0005283620
｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミンの代わりに［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミンを用いることを除き、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−オキソ−１−（フェニルメチル）プロリンアミド（実施例９２）の合成について記載したものと類似の様式で、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソ−１−（フェニルメチル）プロリンアミドを調製した。
LC/MS[M+H]+=361,保持時間=2.54分間
実施例９４ Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロペンチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ９４）
Figure 0005283620
１−シクロペンチル−５−オキソプロリン（０．１００ｇ，０．５１ｍｍｏｌ，下記の通り調製される）を、ジクロロメタン（２．５ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）の混合物中に溶解し、これにＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１１７ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０８２ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．２ｍｌ，１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、次いで、［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン（０．０９７ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）を加え、混合物を１５分間強力攪拌した。相分離器を用いて有機相を分け、水相をさらなるアリコートのジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で洗浄した。有機フラクションを合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、溶媒を蒸発させ、残りを質量標的自動ＨＰＬＣにより精製し、純粋なＮ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロペンチル−５−オキソプロリンアミドを得た。
LC/MS[M+H]+=339,保持時間=2.4分間
上記手段にて用いた１−シクロペンチル−５−オキソプロリンを以下の通り調製した：
（ｉ）ジメチルＤ−グルタメート塩酸塩（２．１ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）をメタノール（７．５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に溶解し、次いで、アルゴン下、混合物を、粉砕した水酸化ナトリウム（０．４０２ｇ，１０．０５ｍｍｏｌ）で２０分間処理した。この段階で、酢酸（０．５７５ｍｌ，１０．０５ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノン（０．８８９ｍｌ，１０．０５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。１０〜１５分間攪拌した後、混合物を氷浴にて０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウムペレット（０．３８０ｇ，１０．０５ｍｍｏｌ）で処理した。アルゴン下、混合物を３時間攪拌し、室温に温めておいた。混合物が室温に達したら、メタノールを蒸発させて除き、残りをジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（約２５ｍｌ）で洗浄した。有機相を分け、水相をさらなるジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮し、油状物を得た。油状物をトルエン（１０ｍｌ）中に溶解し、一晩加熱還流した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％の勾配のメタノールで溶離するフラシュ−シリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、粗メチル１−シクロペンチル−５−オキソプロリン酸塩を得、これをさらに精製することなく次工程で用いた。
（ｉｉ）１−シクロペンチル−５−オキソプロリン酸メチル（０．５６０ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、氷浴にて０℃に冷却した。２Ｍの水性水酸化ナトリウム（５ｍｌ）を加え、および混合物を氷温度で４時間攪拌した。次いで、エタノールを真空下で蒸発させ、２Ｎの水性塩化水素を加えることにより、水性残渣をｐＨ１に酸性化した。得られた水性混合物の容量を真空下で約３ｍｌに減量し、次いで、相分離器を用いて、これをクロロホルムとイソプロパノール各々の３：１の混合物で抽出した。水相をさらなるジクロロメタンで洗浄し、次いで、合わせた有機フラクションを蒸発させ、粗１−シクロペンチル−５−オキソプロリンを得、これをさらに精製することなく次反応に用いた。
実施例９５〜９９
実施例９４について上記したものと類似の様式で、上記手段で用いた［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより、および／または上記手段で用いたシクロペンタノンの代わりに適当なアルデヒドまたはケトンを用いることにより、以下（表８）に示される化合物を調製した。別記しない限り、表８に示される化合物を作成するために用いた全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるか、または化学文献に既に記載されている経路を用いて調製され得る。
表８
Figure 0005283620
実施例１００ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−オキソプロリンアミド（Ｅ１００）
Figure 0005283620
１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−オキソプロリン（０．１００ｇ，０．５ｍｍｏｌ，下記の通り調製される）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、これにＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１９１ｇ，１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１３５ｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン（０．２０９ｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を水、３Ｎの水性クエン酸、およびさらに水で３回、連続的に洗浄し、次いで、ハイドロマトリックスカートリッジ（バリアン(Varian)，５ｇ）に通して濾過することにより乾燥した。次いで、溶媒を蒸発させ、残りを質量標的自動ＨＰＬＣにより精製し、純粋なＮ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−オキソプロリンアミドを得た。
LC/MS[M+H]+=391/393,保持時間=2.78分間
上記方法で用いた１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−オキソプロリンを以下の通り調製した：
Ｌ−グルタミン酸（１．４７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を２Ｎの水性水酸化ナトリウム（１０ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）中に溶解し、トリメチルアセトアルデヒド（１．０９ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）中溶液で処理し、次いで、室温で３０分間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１３０ｇ）で処理した。攪拌しながら、混合物を４時間にわたって室温に温めておき、次いで、中性ｐＨに酸性化した。次いで、真空で濃縮し、その後、エタノール中でスラリーとし、さらなるエタノールで３回共沸させた。最終的に、残存する材料をエタノール（５０ｍｌ）中に懸濁させ、４８時間加熱還流した。次いで、混合物を室温に冷却し、塩を濾過で取り出し、溶媒を真空で蒸発させ、ガムを得た。ジエチルエーテルでトリチュレートし、次いで、乾燥して、純粋な固体１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−オキソプロリン（１．１ｇ）を得た。
実施例１０１ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−プロリンアミド（Ｅ１０１）
Figure 0005283620
 上記Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−オキソプロリンアミド（実施例１００）の合成について記載されているものと類似の様式で、１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−オキソプロリンの代わりに５−オキソ−１−（フェニルメチル）プロリンを用いて、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｄ−プロリンアミドを調製した。
LC/MS[M+H]+=411/413,保持時間=2.77分間
鏡像体過剰率=100.0%,キラルクロマトグラフィー方法Ｄにより決定され，Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−Ｄ−プロリンアミドを示す。
保持時間=8.09分間
トリメチルアセトアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用いることを除き、１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−オキソプロリン（実施例１００）の合成について上記したものと類似の様式で、５−オキソ−１−（フェニルメチル）プロリンを調製した。
実施例１０２ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ１０２）
Figure 0005283620
Ｎ−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソプロリンアミド（実施例８３）の合成について上記したものと類似の様式で、｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミンの代わりに［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミンを用いて、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソプロリンアミドを調製した。
LC/MS[M+H]+=300.9,保持時間=2.13分間
鏡像体過剰率=97.8%,キラルクロマトグラフィー方法Ａにより決定され，Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソ−Ｄ−プロリンアミドを示す。
保持時間=6.25分間
実施例１０３ １−エチル−Ｎ−｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−オキソプロリンアミド（Ｅ１０３）
Figure 0005283620
２−クロロ−４−フルオロベンジルアミンの代わりに２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルアミンを用いることを除き、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソ−Ｄ−プロリンアミドについて上記したもの（実施例７０を参照のこと）と類似の様式で、１−エチル−Ｎ−｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−オキソプロリンアミドを調製した。
LC/MS[M+H]+=333,保持時間=2.24分間
実施例１０４〜１０９
実施例１２について記載したものと類似の様式で、実施例１２について記載した手段で用いた［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより、以下（表９）に示される実施例を調製した。別記されない限り、表９に示される化合物を作成するために用いた全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるか、または化学文献に既に記載されている経路を用いて調製され得る。これらの実施例を調製するために用いた１−エチル−５−オキソ−プロリンは、実施例１２について記載した方法Ｃを用いて順次調製した。
表９
Figure 0005283620
実施例１０５の合成に必要とされる２−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩を以下の通り調製した：
（ｉ）｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン（１．９３ｇ，１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）中に溶解し、ビス（１，１−ジメチルエチル）二炭酸塩（２．１８ｇ，１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液で処理した。室温で２時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、淡黄色固体を得、これを、ヘキサン中１：１０〜１：５の勾配の酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（２ｇ）を得た。
（ｉｉ）｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１．１７ｇ，４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍｌ）中に溶解し、シアン化カリウム（０．２６０ｇ，４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、アルゴン下、８０℃で１．５時間、次いで、１２０℃で一晩（１６時間）、混合物を加熱した。次いで、さらなるシアン化カリウム（０．２６０ｇ，４ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１２０℃でさらに２４時間続けた。次いで、混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機抽出物を分け、水で３回、次いで、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥し、蒸発させ、褐色ガムを得、これを、ヘキサン中１：１０〜１：５の勾配の酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、部分的に純粋な｛［２−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチルを暗色固体／半固体として得、これをさらに精製することなく次工程で用いた。
LC/MS[M-BOC+H]+=201,保持時間=1.19分間
（ｉｉｉ）｛［２−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（０．１９０ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）で処理した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、蒸発させた。残りをジクロロメタン中で２回処理し、再度蒸発させ、粗２−（アミノメチル）−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩を得、これをさらに精製することなく用いた。
実施例１１０ １−メチル−Ｎ−（１−ナフタレニルメチル）−５−オキソプロリンアミド（Ｅ１１０）
Figure 0005283620
 ジクロロメタン（約８ｍｌ）中、１−メチル−５−オキソプロリン（０．０５０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ，上記実施例５１に類似の様式で調製される）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０８１ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５７ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．１６６ｍｌ，１．０５ｍｍｏｌ）および（１−ナフタレニルメチル）アミンを合わせ、混合物を室温で約２０時間攪拌した。次いで、混合物を２Ｍの水性塩化水素（５ｍｌ）で洗浄し、相分離器を用いて有機相を分けた。有機相を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、前述同様に分け、次いで、蒸発させた。残りを質量標的自動ＨＰＬＣにより精製し、純粋な１−メチル−Ｎ−（１−ナフタレニルメチル）−５−オキソプロリンアミドを白色固体（０．０６２ｇ）として得た。
LC/MS[M+H]+=283,保持時間=2.1分間
実施例１１１ Ｎ−｛［２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ１１１）
Figure 0005283620
１−メチル−５−オキソプロリン（０．０５７ｇ，０．４ｍｍｏｌ，上記実施例５１に類似の様式で調製される）をジクロロメタン（４ｍｌ）中に溶解し、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（０．１０４ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、｛［２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン塩酸塩（０．１０５ｇ，０．４ｍｍｏｌ，下記の通り調製される）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）で処理し、５分間攪拌した。疎水性フリットを用いて有機相を分け、次いで、２Ｎの水性塩化水素（２×１０ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機相を蒸発させ、純粋なＮ−｛［２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソプロリンアミド（０．１０６ｇ）を得た。
LC/MS[M+H]+=353,保持時間=2.49分間
上記方法で用いた｛［２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン塩酸塩を以下の通り調製した：
（ｉ）１−クロロ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０ｇ，５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に溶解し、アルゴン下、−７０℃に冷却し、ｓｅｃ−ブチルリチウムのシクロヘキサン中１．４Ｍ溶液（３７．５ｍｌ，５２．５ｍｍｏｌ）で処理した。攪拌を２時間続け、次いで、塩化トリメチルシリル（６．７ｍｌ，５２．５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を−７０℃のままでさらに１時間続けた。混合物を室温に温めておき、次いで、テトラヒドロフランを真空で除去した。残りをジエチルエーテルと水の間で分割し、次いで、有機相を分け、２Ｎの水性塩化水素で洗浄した。有機相を分け、濃縮し、粗生成物を得、これを、ヘキサンで溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な［４−クロロ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（トリメチル）シランを透明油状物（１０．３５ｇ）として得た。
（ｉｉ）アルゴン下、−７５℃で、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３．３ｍｌ，１９．４４ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブチルリチウム（トルエン中２．５Ｍ，７．７ｍｌ，１９．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中溶液へ徐々に加え、１５分間攪拌した。次いで、混合物の温度が−６５℃未満に保たれていることを確認しながら、［４−クロロ−２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（トリメチル）シラン（５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を混合物へ滴下して加え、攪拌を２時間続けた。−６５℃にて予めテトラヒドロフランで洗浄した過剰な固体二酸化炭素を一度に加え、混合物を２時間にわたって室温に温めておいた。混合物を真空下で減量し、淡黄色固体を得た。この材料を、ｐＨ１に酸性化した水（２００ｍｌ）とジエチルエーテル（２００ｍｌ）の間で分割した。有機相を分け、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発させて、淡褐色固体を得、これををトルエンから再結晶化し、純粋な２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−５−（トリメチルシリル）安息香酸（３．８５ｇ，３バッチにて）を白色針状晶として得た。
LC/MS[M-H]-=312,保持時間=3.29分間
（ｉｉｉ）フッ化カリウム（０．３６７ｇ，９．５５ｍｍｏｌ）の水（１５ｍｌ）中溶液を、２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−５−（トリメチルシリル）安息香酸（１ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中溶液へ加え、混合物を１００℃で一晩攪拌した。さらなるアリコートの水（１５ｍｌ）およびフッ化カリウム（０．３７０ｇ，９．６２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃での加熱をさらに４時間続けた。テトラヒドロフランを真空で蒸発させ、十分なジメチルホルムアミドで置換し、全固体を溶解させた。混合物を１００℃で一晩加熱したが、出発材料がまだ残存していたので、さらなるフッ化カリウム（０．３６７ｇ，９．５５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃での加熱を７日間続けた。この段階で、ほとんど全ての出発材料が消失したので、反応物を蒸発させ、真空下で乾燥し、２Ｎの水性塩化水素（７５ｍｌ）およびジエチルエーテル（５０ｍｌ）中で処理した。水相を分け、さらなるジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出し、次いで、合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、粗生成物を白色固体として得た。これをトルエンから再結晶化させることにより精製し、純粋な２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．５６６ｇ）を白色固体として得た。
（ｉｖ）ジクロロメタン（３０ｍｌ）中、２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．５６０ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）、アンモニウム１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オラート（０．５３４ｇ，３．４７ｍｍｏｌ，下記の通り調製される）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６４３ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．５９４ｍｌ，４．６２ｍｍｏｌ）を共に全３時間攪拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。疎水性フリットを用いて有機相を分け、次いで、２Ｎの水性塩化水素（２×５０ｍｌ）で洗浄した。再度疎水性フリットを用いて有機相を分け、真空で蒸発させて、２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．４９３ｇ）をオフホワイト色固体として得、これをさらに精製することなく次工程で用いた。
上記工程で用いたアンモニウム１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オラートを以下の通り調製した：
０℃で（氷浴）、水酸化アンモニウム（４．１５ｍｌ，７５ｍｍｏｌ）を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｇ，７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液へ徐々に加え、２時間攪拌した。濾過し、テトラヒドロフランで洗浄して、アンモニウム１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オラート（１０．５７ｇ）を白色固体として得た。
（ｖ）２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．４９０ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０．３３ｍｌ，２０．３３ｍｍｏｌ）中の１Ｍのボランで処理し、６０℃で一晩攪拌した。次いで、気体の発生が止むまで、混合物を２Ｎの水性塩化水素で処理し、次いで、１００℃で２時間攪拌した。混合物を真空で減量し、残りを最少量の水で処理し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で洗浄した。２Ｎの水性水酸化ナトリウム溶液を加えることにより、水相のｐＨをｐＨ１１に調節し、次いで、ジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。疎水性フリットを用いてジクロロメタン相を分け、合わせ、真空で蒸発させて、淡黄色油状物を残した。塩化水素のジエチルエーテル中１Ｍの溶液（３ｍｌ，３ｍｍｏｌ）を加え、得られた白色固体を濾過で取り出し、純粋な｛［２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン塩酸塩（０．２１０ｇ）を得、これをさらに精製することなく用いた。
実施例１１２ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−シクロブチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ１１２）
Figure 0005283620
１−シクロブチル−５−オキソプロリン（０．２３８ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）中に懸濁させ、これにＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１８８ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１３２ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．３１３ｍｌ，２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン（０．２０５ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、攪拌を室温で約２０時間続けた。次いで、混合物をさらなるジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで処理した。ジクロロメタン相を分け、水相をさらに３アリコートのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水、次いで、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発させ、粗生成物を得た。これを質量標的自動ＨＰＬＣによりさらに精製し、純粋なＮ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−シクロブチル−５−オキソプロリンアミド（０．１０５ｇ）を白色固体として得た。
LC/MS[M+H]+=375,保持時間=2.53分間
アセトアルデヒドの代わりにシクロブタノンを用い、（実施例３で記載した脱保護およびアミドカップリングの併用と対照的に）さらに引き続きエステル脱保護工程（標準的条件、すなわちメタノール中の水酸化ナトリウムを用いる）を実施することを除き、１−エチル−５−オキソ−プロリン酸メチルの合成について既に記載したもの（実施例３を参照のこと）と類似の様式で、上記手段で用いた１−シクロブチル−５−オキソプロリンを調製した。
実施例１１３〜１１７
実施例１１２について上記したものと類似の様式で、上記手段で用いた｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより、以下（表１０）に示される化合物を調製した。別記されない限り、表１０に示される化合物を作成するために用いた全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるか、または化学文献に既に記載されている経路を用いて調製され得る。
表１０
Figure 0005283620
Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−シクロブチル−５−オキソプロリンアミド（実施例１１５）の合成に必要とされる［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミン塩酸塩は、実施例３６について上記した通り調製した。
実施例１１８ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−オキソプロリンアミド（Ｅ１１８）
Figure 0005283620
下記の通り調製される１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−オキソプロリンを用いることを除き、実施例１００について記載したものと類似の様式で、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−オキソプロリンアミドを調製した。
LC/MS[M+H]+=391/393,保持時間=2.76分間
上記方法で用いた１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−オキソプロリンを以下の通り調製した：
Ｄ−グルタミン酸（２．２１ｇ，１５ｍｍｏｌ）を２Ｎの水性水酸化ナトリウム（１５ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、トリメチルアセトアルデヒド（１．６３ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）中溶液で処理し、次いで、室温で４５分間攪拌した。混合物を再度０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１８９ｇ，５ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。攪拌しながら混合物を４時間室温に温めておき、次いで、ジエチルエーテルで洗浄した後、濃塩酸を用いてこれを約ｐＨ４に酸性化した。得られた沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、真空オーブンにて一晩乾燥した。次いで、固体をエタノール（５０ｍｌ）中に懸濁させ、混合物を２４時間加熱還流した。濃縮し、ヘキサンでトリチュレートすることにより、１−（２，２−ジメチルプロピル）−５−オキソプロリン（１．５１ｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく用いた。
実施例１１９ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−オキソ−１−（２−ピリジニルメチル）プロリンアミド（Ｅ１１９）
Figure 0005283620
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、５−オキソ−１−（２−ピリジニルメチル）プロリン（０．２２０ｇ，１ｍｍｏｌ，下記の通り調製される）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３８４ｇ，２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３０８ｇ，２ｍｍｏｌ）を共に室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物を｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン（０．３１４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルと飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液の間で分割した。水相を分け、酢酸エチルで抽出し、次いで、合わせた酢酸エチルフラクションを水で３回洗浄し、次いで、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮し、固体残渣を得、これを質量標的自動ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−オキソ−１−（２−ピリジニルメチル）プロリンアミド（０．２６３ｇ）をもみ革色固体として得た。
LC/MS[M+H]+=412/414,保持時間=2.15分間
上記方法で用いた５−オキソ−１−（２−ピリジニルメチル）プロリンを以下の通り調製した：
Ｄ−グルタミン酸（２．２１ｇ，１５ｍｍｏｌ）を２Ｎの水性水酸化ナトリウム（１５ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）中に０℃で溶解し、次いで、ピリジン−２−カルボキサルデヒド（１．４３ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４５分間攪拌し、次いで、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１８９ｇ，５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を攪拌しながら４時間にわたって室温に温めておき、次いで、ジエチルエーテルで２回洗浄した後、これをｐＨ５〜６に酸性化した。水相を濃縮し、次いで、トルエンと３回共沸させ、次いで、１：１のエタノール：トルエン混合物と共沸させ、最後に、エタノールと共沸させた。次いで、残りをエタノール（５０ｍｌ）中で処理し、８時間還流した。濃縮することにより、油状物を得、これを真空で乾燥した場合に、５−オキソ−１−（２−ピリジニルメチル）プロリン（２．６０ｇ）を泡沫体として得、これをさらに精製することなく用いた。
実施例１２０ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−オキソ−１−（３−ピリジニルメチル）プロリンアミド（Ｅ１２０）
Figure 0005283620
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、５−オキソ−１−（３−ピリジニルメチル）プロリン（０．２１０ｇ，１ｍｍｏｌ，下記の通り調製される）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３８３ｇ，２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３０６ｇ，２ｍｍｏｌ）を共に室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物を｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン（０．３１４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルと飽和水性炭酸水素ナトリウムの間で分割した。水相を分け、さらなる酢酸エチルで抽出し、次いで、合わせた酢酸エチルフラクションを水で３回、次いで、飽和水性塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮し、固体残渣を得、これを質量標的自動ＨＰＬＣにより精製し、純粋なＮ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−オキソ−１−（３−ピリジニルメチル）プロリンアミド（０．０３１ｇ）を得た。
LC/MS[M+H]+=412/414,保持時間=1.83分間
上記方法で用いた５−オキソ−１−（３−ピリジニルメチル）プロリンを以下の通り調製した：
Ｄ−グルタミン酸（２．２１ｇ，１５ｍｍｏｌ）を２Ｎの水性水酸化ナトリウム（１５ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）中に０℃で溶解し、次いで、エタノール（３ｍｌ）中のピリジン−３−カルボキサルデヒド（１．４１ｍｌ，１５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１８９ｇ，５ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。混合物を攪拌しながら４時間にわたって室温に温めておき、次いで、ジエチルエーテルで洗浄した後、濃塩酸を用いてこれをｐＨ５〜６に酸性化した。得られた沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥した。次いで、この材料をエタノール（５０ｍｌ）中で処理し、一晩還流した。微細な固体を濾過により除去し、次いで、濃縮し、５−オキソ−１−（３−ピリジニルメチル）プロリン（２．０４ｇ）を白色固体として得、これをさらに精製することなく用いた。
実施例１２１ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−オキソ−１−（３−ピリジニルメチル）プロリンアミド（Ｅ１２１）
Figure 0005283620
｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミンの代わりに［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミンを用いることを除き、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−オキソ−１−（３−ピリジニルメチル）プロリンアミド（Ｅ１２０）の合成について上記したものと類似の様式で、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−オキソ−１−（３−ピリジニルメチル）プロリンアミドを調製した。
LC/MS[M+H]+=378/380/382,保持時間=1.70分間
実施例１２２ １−シクロプロピル−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ１２２）
Figure 0005283620
 イソシアン化（２，４−ジクロロフェニル）メチル（０．０４７ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびレブリン酸（０．０４１ｍｌ，０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）中溶液へシクロプロピルアミン（０．０４２ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器にて３０分間１００℃に加熱した。溶媒を真空で除去し、残りを質量標的自動ＨＰＬＣにより精製し、１−シクロプロピル−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−オキソプロリンアミド（０．０５４ｇ）を白色固体として得た。
LC/MS[M+H]+=341/343,保持時間=2.57分間
実施例１２３〜１２６
実施例１２２について上記したものと類似の様式で、上記手段で用いたシクロプロピルアミンの代わりに適当なアミンを用いることにより、以下（表１１）に示される化合物を調製した。表１１に示される化合物を作成するために用いた全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるか、または化学文献に既に記載されている経路を用いて調製され得る。
表１１
Figure 0005283620
実施例１２７ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，３，３−トリメチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ１２７）
Figure 0005283620
イソシアン化（２，４−ジクロロフェニル）メチル（０．０９４ｇ，０．５ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸（０．０６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，下記の通り調製される）のメタノール（２ｍｌ）中溶液へ、メチルアミン（０．０８０ｍｌ，エタノール中３３％溶液）を加えた。混合物をマイクロ波反応器にて３０分間１００℃に加熱した。溶媒を真空で除去し、残りを質量標的自動ＨＰＬＣにより精製し、無色ガムを得、これをジエチルエーテルでトリチュレートし、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，３，３−トリメチル−５−オキソプロリンアミド（０．０４３ｇ）を粘着性白色固体として得た。
LC/MS[M+H]+=329/331,保持時間=2.42分間
上記手段で用いた３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸を以下の通り調製した：
３，３−ジメチル−４−ペンテン酸（１．３ｇ，１０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）中に溶解し、ＣＯ２／アセトン浴にて−７８℃に冷却した。混合物に酸素を５分間通気し、次いで、オゾンを２５分間通気した（青色溶液を得た）。混合物に酸素をさらに５分間通気し、次いで、アルゴンを１０分間通気した。次いで、硫化ジメチル（２．２３ｍｌ，３０．４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を冷却浴から取り出し、２．５時間攪拌した。得られた無色溶液を真空で減量し、３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸を無色油状物として得、これをさらに精製することなく用いた。
実施例１２８ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，３，３−トリメチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ１２８）
Figure 0005283620
イソシアン化（２，４−ジクロロフェニル）メチルの代わりにイソシアン化［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル（実施例４０に記載の通り調製される）を用いることを除き、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，３，３−トリメチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ１２７）の合成について上記したものと類似の様式で、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，３，３−トリメチル−５−オキソプロリンアミドを調製した。
LC/MS[M+H]+=363/365,保持時間=2.49分間
実施例１２９ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，３−ジメチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ１２９）
Figure 0005283620
ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物中、１，３−ジメチル−５−オキソプロリン（０．６２０ｇ，３．６ｍｍｏｌ，下記の通り調製される）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８２２ｇ，４．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５８１ｇ，４．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（１．４ｍｌ，１０．８ｍｍｏｌ）および｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン（０．８２８ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴン下で一晩攪拌した。次いで、混合物を水（５０ｍｌ）、０．５Ｎの水性塩化水素（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で連続的に洗浄した。ジクロロメタン相を疎水性フリットに通過させて、真空で蒸発させ、粗生成物を得た。これを質量標的自動ＨＰＬＣ（１０×０．１００ｇの注入）によりさらに精製し、純粋なＮ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，３−ジメチル−５−オキソプロリンアミド（０．６１３ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９，保持時間＝２．３１，２．３８分間（２つのジアステレオ異性体）
上記手段にて用いた１，３−ジメチル−５−オキソプロリンを以下の通り調製した：
（ｉ）無水トルエン（２００ｍｌ）中、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−２−ヒドロキシピネン−３−オン（１０．９ｇ，６４．８ｍｍｏｌ）およびグリシン−ｔ−ブチルエステル（１３ｇ，９７．２ｍｍｏｌ）を三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル（０．４６０ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、アルゴン下で６時間加熱還流した。次いで、混合物を室温に冷却し、一晩攪拌した。焼結物に通して濾過し、次いで、蒸発させて、黄色ガムを得、これを、ヘキサン中２５％の酢酸エチルの混合物で溶離する自動フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージＳＰ４を用いる）により精製し、若干量の純粋なＮ−［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イリデン］グリシン酸１，１−ジメチルエチル（３．６８ｇ）および若干量の混合フラクションを得た。ヘキサン中０〜２５％の勾配の酢酸エチルで溶離する（１０カラム容積にわたって０〜１５％、および５カラム容積にわたって１５〜２５％）が、自動フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージＳＰ４）を再度用いて、不純な材料をさらに精製し、さらなる収穫分の純粋なＮ−［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イリデン］グリシン酸１，１−ジメチルエチル（１．７３ｇ）を得た。２バッチ分の純粋なＮ−［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イリデン］グリシン酸１，１−ジメチルエチル（５．４１ｇ）を合わせ、この材料を次工程で用いた。
（注意：上で用いたグリシン−ｔ−ブチルエステルはまたグリシン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩およびモル当量の炭酸カリウムで置換され得る）
（ｉｉ）Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イリデン］グリシン酸１，１−ジメチルエチル（１１．０５ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中溶液を−３０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル中３Ｍ溶液（１７．１ｍｌ，５１．１ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７．７８ｇ，５１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−３０℃でさらに２０分間攪拌した。次いで、混合物をクロトン酸エチルで処理し、攪拌を１時間続けた。飽和水性塩化アンモニウム溶液（３５ｍｌ）を加えることにより混合物をクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色油状物を得た。この材料を、ヘキサン中０〜２０％（５カラム容積にわたって）、次いで、２０〜３５％（１４カラム容積にわたって）の勾配の酢酸エチルで溶離する、自動フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージＳＰ４を用いる）により精製し、Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イリデン］−３−メチルグルタミン酸１−（１，１−ジメチルエチル）５−エチル（４．２ｇ）を得、これを次工程で用いた。
（ｉｉｉ）クエン酸の１０％水性溶液（１１ｍｌ，５．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イリデン］−３−メチルグルタミン酸１−（１，１−ジメチルエチル）５−エチル（２ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液へ加え、混合物を室温で４日間攪拌した。混合物を蒸発させ、残りを水（５０ｍｌ）中に懸濁させ、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄した。次いで、水性炭酸水素ナトリウム溶液を用いて水相を約ｐＨ７に調節し、次いで、ジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機フラクションを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、３−メチルグルタミン酸１−（１，１−ジメチルエチル）５−エチル（１．１ｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次工程で用いた。
（ｉｖ）３−メチルグルタミン酸１−（１，１−ジメチルエチル）５−エチル（１．１ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を高真空ラインに取り付けて、一晩、次いで、週末にかけて静置しておいた。この段階で出発材料はまだ明らかに認められたので、トルエン（３０ｍｌ）を加え、得られた混合物を１１０℃で一晩加熱した。蒸発させ、３−メチル−５−オキソプロリン酸１，１−ジメチルエチル（０．７９ｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で用いた。
（ｖ）３−メチル−５−オキソプロリン酸１，１−ジメチルエチル（０．７９ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中に溶解し、ヨウ化メチル（０．２７ｍｌ，４．３６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（油中６０％，０．１７０ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）を用いて少しずつ処理した。０℃で３０分後、混合物の発泡は止み、次いで、室温に温めておき、一晩攪拌した。飽和水性塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）を加えることにより混合物をクエンチし、有機相を分け、取って置いた。水相をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出し、疎水性フリットを用いて、合わせた抽出物を乾燥した。全ての有機フラクション（前に取り置いたものを含む）を合わせ、蒸発させ、粗１，３−ジメチル−５−オキソプロリン酸１，１−ジメチルエチル（０．７７０ｇ）を黄色ガムとして得、これをさらに精製することなく用いた。
（ｖｉ）１，３−ジメチル−５−オキソプロリン酸１，１−ジメチルエチル（０．７７０ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に懸濁させ、トリフルオロ酢酸（０．４ｍｌ，５．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５時間攪拌し、次いで、蒸発させた。得られた残渣をトルエンと共沸させて、未反応の出発材料（０．６００ｇ）を得た。これを再度ジクロロメタン（２ｍｌ）中で処理し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）でもう一度処理した。２時間攪拌した後、混合物を蒸発させ、残りを再度トルエン（１０ｍｌ）と共沸させ、粗１，３−ジメチル−５−オキソプロリン（０．７６０ｇ）を得、これをさらに精製することなく用いた。
実施例１３０ Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−４，４−ジメチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ１３０）
Figure 0005283620
１−エチル−４，４−ジメチル−５−オキソプロリン（０．１３０ｇ，０．７０２ｍｍｏｌ，下記の通り調製される）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１６１ｇ，１．０５３ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２０２ｇ，１．０５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し、室温で１５分間攪拌した。次いで、［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミン（０．１３４ｇ，０．８４２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１８４ｍｌ，１．０５３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で一晩、攪拌を続けた。次いで、混合物を真空で濃縮し、残りを酢酸エチルと水の間で分割し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を３Ｎのクエン酸、水、飽和水性炭酸ナトリウム、水（×３）、次いで、ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮することにより、粗固体を得、その後、これを質量標的自動ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−４，４−ジメチル−５−オキソプロリンアミド（０．１４６ｇ）を固体として得た。
LC/MS[M+H]+=327/329,保持時間=2.35分間
上記手段で用いた１−エチル−４，４−ジメチル−５−オキソプロリンを下記の通り調製した：
（ｉ）（Ｓ）−（＋）−Ｌ−５−トリチルオキシメチル−２−ピロリジノン（７．５１ｇ，２０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中に０℃で溶解し、水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液，０．８８０ｇ，２２ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、ヨウ化エチル（１．７８ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に温めておき、次いで、一晩攪拌した。次いで、混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、５０％の水性塩化ナトリウム溶液（３×）、および飽和水性塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮することにより、粗固体を得、これを、ヘキサン中０〜１００％の勾配の酢酸エチルで溶離する自動フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージＳＰ４）により精製し、純粋な１−エチル−５−｛［（トリフェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−ピロリジノン（７．０９ｇ）を得た。
（ｉｉ）リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン（１．９１２ｍｌ，３．８２ｍｍｏｌ）中２Ｍの溶液へ、１−エチル−５−｛［（トリフェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−ピロリジノン（１．３４ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を−７８℃で滴下して加え、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、ヨードメタン（０．２３９ｍｌ，３．８２ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃でさらに１時間攪拌した後、混合物を３時間にわたって室温に温めておいた。次いで、混合物を−７８℃に再度冷却し、さらなるアリコートのリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン（１．９１２ｍｌ，３．８２ｍｍｏｌ）中２Ｍの溶液を滴下して処理した。−７８℃でさらに１時間攪拌した後、混合物をヨードメタン（０．２３９ｍｌ，３．８２ｍｍｏｌ）で再度処理し、次いで、混合物を室温に温めておき、一晩攪拌した。混合物を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、次いで、酢酸エチル（２×）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水（３×）、次いで、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗油状固体（１．７ｇ）を得た。粗固体を、ヘキサン中０〜１００％の勾配の酢酸エチルで溶離する自動フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージＳＰ４）により精製し、純粋な生成物フラクション（すなわち、１−エチル−３，３−ジメチル−５−｛［（トリフェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−ピロリジノン（０．４６８ｇ））および純粋なモノアルキル化材料（すなわち、１−エチル−３−メチル−５−｛［（トリフェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−ピロリジノン（０．５２４ｇ））およびこれら２つの混合物（０．２４０ｇ）を得た。所望の生成物を取り置き、一方で、１−エチル−３−メチル−５−｛［（トリフェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−ピロリジノンおよび混合材料を合わせ、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に溶解した。次いで、この溶液を、リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン中２Ｍの溶液（１．９１２ｍｌ，３．８２ｍｍｏｌ）へ−７８℃で滴下して加え、この温度で攪拌を１時間続けた。次いで、ヨードメタン（０．２３９ｍｌ，３．８２ｍｍｏｌ）を混合物へ加え、混合物を４時間にわたって室温に温めておいた。上記の通り行って、さらなるバッチの１−エチル−３，３−ジメチル−５−｛［（トリフェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−ピロリジノン（０．８４６ｇ）を油状物として得、これを前に取り置いた材料と合わせ（全量＝１．０８ｇ）、さらに精製することなく次工程で用いた。
（ｉｉｉ）アンバーリスト１５（登録商標）（５．５６ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）をメタノールで３回洗浄し、次いで、１−エチル−３，３−ジメチル−５−｛［（トリフェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−ピロリジノン（１．０８ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を室温で４日間静置しておき、次いで、濾過（メタノールで洗浄する）により樹脂を除去した。合わせたメタノールフラクションを濃縮し、粗油状物（１．６２ｇ）を得、これを、ヘキサン中０〜１００％の勾配の酢酸エチルで溶離する自動フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージＳＰ４）により精製し、純粋な１−エチル−５−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチル−２−ピロリジノン（０．３７６ｇ）を油状物として得、これを静置して凝固させた。
（ｉｖ）アセトニトリル（３ｍｌ）中、１−エチル−５−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチル−２−ピロリジノン（０．３６６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（０．３８７ｇ，４．３ｍｍｏｌ）および１Ｍの水性リン酸ナトリウム一塩基性バッファー溶液（２．４６ｍｌ，２．４６ｍｍｏｌ）を合わせ、４０℃に加熱した。次いで、少量のＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ遊離ラジカル）の結晶および約１滴の漂白剤（次亜塩素酸ナトリウム溶液，有効塩素＞１２％）を混合物に加え、攪拌を４０℃で４時間続けた。次いで、混合物を１％ｗ／ｗの亜硫酸ナトリウムを含む氷へ注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、１−エチル−４，４−ジメチル−５−オキソプロリン（０．３９２ｇ）を白色固体として得、これをさらに精製することなく用いた。
LC/MS[M+H]+=186.
実施例１３１ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−エチル−４，４−ジメチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ１３１）
Figure 0005283620
［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミンの代わりに｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミンを用いることを除き、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−４，４−ジメチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ１３０）の合成について前記したものと類似の様式で、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−エチル−４，４−ジメチル−５−オキソプロリンアミドを調製した。
LC/MS[M+H]+=377/379,保持時間=2.63分間
実施例１３２ Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−エチル−４，４−ジメチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ１３２）
Figure 0005283620
［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミンの代わりに［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミン塩酸塩（実施例３６について上記の通り調製した）を用いることを除き、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−４，４−ジメチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ１３０）の合成について前記したものと類似の様式で、Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−エチル−４，４−ジメチル−５−オキソプロリンアミドを調製した。
LC/MS[M+H]+=345/347,保持時間=2.43分間
実施例１３３ Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソ−４，４−ビス（フェニルメチル）プロリンアミド（Ｅ１３３）
Figure 0005283620
１−エチル−４，４−ジメチル−５−オキソプロリンの代わりに１−エチル−５−オキソ−４，４−ビス（フェニルメチル）プロリンを用いることを除き、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−４，４−ジメチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ１３０）の合成について前記したものと類似の様式で、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソ−４，４−ビス（フェニルメチル）プロリンアミドを調製した。１−エチル−３，３−ジメチル−５−｛［（トリフェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−ピロリジノンの代わりに１−エチル−３，３−ビス（フェニルメチル）−５−｛［（トリフェニルメチル）オキシ］メチル｝−２−ピロリジノン（実施例３７の方法Ｂの副産物として単離された）を用いることを除き、実施例１３０で１−エチル−４，４−ジメチル−５−オキソプロリンについて前記したものと類似の様式で、１−エチル−５−オキソ−４，４−ビス（フェニルメチル）プロリンを調製した。
LC/MS[M+H]+=479/481,保持時間=3.32分間
実施例１３４ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−エチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）プロリンアミド（Ｅ１３４）
Figure 0005283620
［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミンの代わりに｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミンを用いることを除き、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−プロリンアミド（Ｅ３７）の合成について前記したものと類似の様式で、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−エチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）プロリンアミドを調製した。実施例３７で記載される方法Ｂを用いて、１−エチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−プロリンを調製した。
LC/MS[M+H]+=439/441,保持時間=2.99分間
実施例１３５ Ｎ−｛［２−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ１３５）
Figure 0005283620
１−エチル−５−オキソ−プロリンの代わりに１−メチル−５−オキソ−プロリンを用いることを除き、Ｎ−｛［２−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−エチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ１０５）の合成について前記したものと類似の様式で、Ｎ−｛［２−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソプロリンアミドを調製した。
LC/MS[M+H]+=326,保持時間=2.02分間
実施例１３６ Ｎ−（２−ビフェニリルメチル）−１−エチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ１３６）
Figure 0005283620
２，３−ジメチルベンジルアミンの代わりに（２−ビフェニリルメチル）アミンを用いることを除き、Ｎ−［（２，３−ジメチルフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ５０）の合成について前記したものと類似の様式で、Ｎ−（２−ビフェニリルメチル）−１−エチル−５−オキソプロリンアミドを調製した。
LC/MS[M+H]+=323,保持時間=2.38分間
マイクロ波反応器
上記実施例にて示される場合、用いたマイクロ波反応器は、バイオタージ・イニシエーター(Biotage Initiator)（登録商標）であった。別記しない限り、標準的な出力を用いて反応を実施した。
質量標的自動ＨＰＬＣ
上記実施例にて示される場合、以下の装置および条件を用いて質量標的自動ＨＰＬＣによる精製を実施した：
ハードウェア
ウォーターズ(Waters) ２５２５バイナリーグラジェントモジュール
ウォーターズ ５１５送液ポンプ
ウォーターズ ポンプコントロールモジュール
ウォーターズ ２７６７インジェクトコレクト
ウォーターズ カラムフルイディクスマネージャ
ウォーターズ ２９９６フォトダイオードアレイ検出器
ウォーターズ ＺＱ質量分析計
ギルソン(Gilson) ２０２フラクションコレクター
ギルソン Ａｓｐｅｃ廃棄物コレクター
ソフトウェア
ウォーターズ ＭａｓｓＬｙｎｘ バージョン４ ＳＰ２
カラム
用いたカラムはウォーターズ・アトランティス(Waters Atlantis)であり、その寸法は１９ｍｍ×１００ｍｍ（スモールスケール）および３０ｍｍ×１００ｍｍ（ラージスケール）である。固定相の粒径は５μｍである。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％のギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％のギ酸
送液用溶媒＝メタノール：水 ８０：２０
ニードルリンス用溶媒＝メタノール
方法
目的化合物の分析保持時間に応じて５つの方法を用いる。それらは１３．５分間のランタイムを有し、１０分間の勾配、次いで、３．５分間のカラムフラッシュ、および再平衡化工程を含む。
ラージ／スモールスケール １．０〜１．５＝５〜３０％のＢ
ラージ／スモールスケール １．５〜２．２＝１５〜５５％のＢ
ラージ／スモールスケール ２．２〜２．９＝３０〜８５％のＢ
ラージ／スモールスケール ２．９〜３．６＝５０〜９９％のＢ
ラージ／スモールスケール ３．６〜５．０＝８０〜９９％のＢ（６分間で、次いで、７．５分間のフラッシュおよび再平衡化）
流速
上記方法の全ての流速は、２０ｍｌ／分（スモールスケール）または４０ｍｌ／分（ラージスケール）のいずれかである。
キラルＨＰＬＣ
選択した試料のエナンチオマー純度を特徴付けるために用いた装置および条件は以下の通りであった：
方法（Ａ）
装置：アジレント(Agilent) １１００シリーズ 液体クロマトグラム
カラム：キラルパック(Chiralpak)ＡＤ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；粒径１０ｕｍ）
移動相：ヘプタン：無水エタノール（７０：３０）ｖ／ｖ ポンプ−混合
流速：１ｍｌ／分
温度：周囲
Ｕ．Ｖ．波長：２１５ｎｍ
方法（Ｂ）
装置：アジレント １１００シリーズ 液体クロマトグラム
カラム：キラルパックＡＤ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；粒径１０ｕｍ）
移動相：ヘプタン：無水エタノール（５０：５０）ｖ／ｖ ポンプ−混合
流速：１ｍｌ／分
温度：周囲
Ｕ．Ｖ．波長：２１５ｎｍ
方法（Ｃ）
装置：アジレント １１００シリーズ 液体クロマトグラム
カラム：キラルパックＡＤ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；粒径１０ｕｍ）
移動相：ヘプタン：無水エタノール（８０：２０）ｖ／ｖ ポンプ−混合
流速：１ｍｌ／分
温度：周囲 Ｕ．Ｖ．波長：２１５ｎｍ
方法（Ｄ）
装置：アジレント １１００シリーズ 液体クロマトグラム
カラム：キラルパックＡＳ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；粒径１０ｕｍ）
移動相：ヘプタン：無水エタノール（８０：２０）ｖ／ｖ ポンプ−混合
流速：１ｍｌ／分
温度：周囲
Ｕ．Ｖ．波長：２１５ｎｍ
液体クロマトグラフィー／質量分析
液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）による上記実施例の分析は、以下の装置および条件を用いて行った：
ハードウェア
アジレント １１００ グラジェントポンプ
アジレント １１００ オートサンプラー
アジレント １１００ ＤＡＤ検出器
アジレント １１００ デガッサ
アジレント １１００ オーブン
アジレント １１００ コントローラー
ウォーターズ ＺＱ質量分析計
セデーレ(Sedere) Ｓｅｄｅｘ８５
ソフトウェア
ウォーターズ ＭａｓｓＬｙｎｘ バージョン４．０ ＳＰ２
カラム
用いたカラムはウォーターズ・アトランティスであり、その寸法は４．６ｍｍ×５０ｍｍである。固定相の粒径は３μｍである。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％のギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％のギ酸
方法
用いた一般的方法は５分間のランタイムを有する。
Figure 0005283620
上記方法の流速は３ｍｌ／分である。
一般的方法についての注入量は５ｕｌである。
カラム温度は３０℃である。
ＵＶ検出範囲は２２０ないし３３０ｎｍである。
薬理データ
本発明の化合物は、以下の研究に従って、Ｐ２Ｘ７受容体におけるインビトロ生物活性について試験されてもよい：
エチジウム蓄積アッセイ
以下の組成（ｍＭ単位）：１４０ｍＭのＮａＣｌ、ＨＥＰＥＳ １０、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン ５、ＫＣｌ ５．６、Ｄ−グルコース １０、ＣａＣｌ２ ０．５（ｐＨ７．４）のＮａＣｌアッセイバッファーを用いて研究を行った。ヒト組み換えＰ２Ｘ７受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、ポリ−Ｌ−リジンで予め処理した９６ウェルプレートにて１８〜２４時間成長させた（ヒトＰ２Ｘ７受容体のクローニングはＵＳ６，１３３，４３４に記載されている）。細胞を３５０μｌのアッセイバッファーで２回洗浄し、その後、５０μｌの試験化合物を加えた。次いで、細胞を室温で（１９〜２１℃）３０分間インキュベートし、その後、ＡＴＰおよびエチジウム（１００μＭの最終アッセイ濃度）を加えた。ＡＴＰ濃度は、受容体型についてのＥＣ８０付近を選択し、ヒトＰ２Ｘ７受容体についての研究では１ｍＭであった。インキュベーションを８または１６分間続け、５ｍＭのＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト、リアクティブブラック(reactive black)５（アルドリッチ(Aldrich)）を含む１．３Ｍのスクロースを２５μｌ加えることにより終了した。エチジウムの細胞内蓄積は、キャンベラパッカード(Canberra Packard)のフルオロカウント(Fluorocount)（パンボーン(Pangbourne)，ＵＫ）またはフレックステーション(Flexstation)．ＩＩ（モレキュラーデバイス(Molecular Devices)）を用いて、プレート下からの蛍光（５３０ｎｍの励起波長および６２０ｎｍの発光波長）を測定することにより決定した。ＡＴＰ応答を阻止するためのアンタゴニストｐＩＣ５０値は、反復カーブフィッティング技法を用いて決定した。
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）Ｃａアッセイ
以下の組成（ｍＭ単位）：１３７ ＮａＣｌ；２０ ＨＥＰＥＳ；５．３７ ＫＣｌ；４．１７ ＮａＨＣＯ３；１ ＣａＣｌ２；０．５ ＭｇＳＯ４；および１ｇ／ＬのＤ−グルコース（ｐＨ７．４）のＮａＣｌアッセイバッファーを用いて、ヒトＰ２Ｘ７についての研究を行った。
ヒト組み換えＰ２Ｘ７受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、ポリ−Ｌ−リジンで予め処理した３８４ウェルプレートにて４２〜４８時間成長させた（ヒトＰ２Ｘ７受容体のクローニングはＵＳ６，１３３，４３４に記載されている）。細胞を８０μｌのアッセイバッファーで３回洗浄し、２μＭのフルオ(Fluo)４（テフラブズ(Teflabs)）を３７℃で１時間ロードし、再度３回洗浄し、３０μｌのバッファーと共に残し、その後、１０μｌの４倍濃縮した試験化合物を加えた。次いで、細胞を室温で３０分間インキュベートし、その後、６０μＭの最終アッセイ濃度のベンゾイルベンゾイル−ＡＴＰ（ＢｚＡＴＰ）を加えた（オンライン式，ＦＬＩＰＲ３８４またはＦＬＩＰＲ３装置による（モレキュラーデバイス））。ＢｚＡＴＰ濃度は、受容体型についてのＥＣ８０付近を選択した。インキュベーションおよび読み取りを９０秒間続け、細胞内カルシウム増大を、ＦＬＩＰＲ ＣＣＤカメラを用いてプレート下からの蛍光（４８８ｎｍの励起波長および５１６ｎｍの発光波長）を測定することにより決定した。ＢｚＡＴＰ応答を阻止するためのアンタゴニストｐＩＣ５０値は、反復カーブフィッティング技法を用いて決定した。
実施例１〜１３６の化合物を、ＦＬＩＰＲ Ｃａアッセイおよび／またはエチジウム蓄積アッセイにて、ヒトＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト活性について試験し、ＦＬＩＰＲ Ｃａアッセイでは４．７を超えるｐＩＣ５０値を、および／またはエチジウム蓄積アッセイでは５．５を超えるｐＩＣ５０値を有することが見出された。
インビボデータ
神経因性疼痛のラットモデル
総腓骨神経（common sciatic nerve）の周囲に収縮性の結紮糸を緩く結ぶことにより、末梢性単ニューロパシーを生じさせることができ、これが神経因性疼痛のラットモデルとなる（Ｂｅｎｎｅｔら、Ｐａｉｎ，Ｖｏｌ．３３，ｐｐ８７−１０７（１９８８））。イソフルラン（３％）を用いて、チャールズリバー(Charles River)，ＵＫ提供の成体雄ランダムフーディット(Random Hooded)ラット（１８０〜２００ｇ）に麻酔をかけた。左肢の坐骨神経を大腿部中央の準位にて暴露させ、Ｂｅｎｎｅｔら、Ｐａｉｎ，Ｖｏｌ．３３，ｐｐ８７−１０７（１９８８）により記載されているように、クロミック４．０ガット(Chromic 4.0 gut)の結紮糸で神経周囲４箇所を緩く結んだ。傷を閉じ、ステープルで固定した。シャム(Sham)ラットにも同じ手段を行ったが、緩い結紮は行わなかった。手動でフォン・フレイ・ヘア・モノフィラメント(Von Frey hair monofilament)を接触させることにより、機械的（接触性）アロディニアの存在を評価した。モノフィラメントは、後肢足底部（範囲：１．４ｇ〜２６ｇ）に昇順で接触させた。肢の逃避応答が観察されるまで、各ヘアを約３〜５秒間接触させた。より低いおよび／またはより高いヘアを繰り返し接触させることにより確認した後、肢の逃避を生じる最も低いヘアを閾値応答（ｇ）として記録した。安定したアロディニアが確立した場合、手術後２６〜３３日に、ラットに１日２回、８日間、化合物を経口投与し、投与期間中、少なくとも３回、アロディニア測定を記録した。Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソ−プロリンアミド（Ｅ１０）およびＮ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ５１）は、ビヒクル応答と比較して、ＣＣＩ−誘発性機械的アロディニアを有意に反転した。
関節痛のラットモデル
膝関節内にＦＣＡを注入した後の過敏性を測定することにより、ＦＣＡ−誘発性過敏性の反転における潜在的な鎮痛剤の効果が、慢性炎症性疼痛の関節痛モデルにおいて評価され得る。イソフルラン（３％）を用いて、チャールズリバー，ＵＫ提供の成体雄ランダムフーディットラット（１５０〜１８０ｇ）に一時的に麻酔をかけた。次いで、ラットの左膝関節に（関節内に、ｉ．ａｒｔ）１５０μｌのフロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）を注射した。デュアル・チャネル・ウェイト・アベレージャー(Dual Channel Weight Averager)（リントンインストルメンツ(Linton Instruments)）を用いて、手術前後に、各後肢への体重負荷能力（体重負荷，ｇ）を測定した。注射した肢と反対側の肢との間に、体重負荷における安定な差異が確立した場合、典型的に、ラットに１日２回、５日間（通常、手術後１３〜１７日）、化合物を経口投与し、体重負荷測定を毎日記録した。Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソ−プロリンアミド（Ｅ１０）およびＮ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ５１）は、ビヒクル応答と比較して、体重負荷におけるＦＣＡ（ｉ．ａｒｔ）−誘発性差異を有意に反転し、また、曲線下面積（ＡＵＣ）算出により得られる、２０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０値をもたらした。
急性炎症性疼痛のラットモデル
急性炎症性疼痛に有用な動物モデルは、フロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）−誘発性炎症モデルである。ＦＣＡではなくカラギナンを用いる同様のモデルは、Ｃｌａｙｔｏｎら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７；１２０，２１９Ｐに記載されている。チャールズリバー，ＵＫ提供の成体雄ランダムフーディットラット（１８０〜２２０ｇ）の左後肢の足底表面に１００μｌのＦＣＡを足底内（ｉ．ｐｌ）注射した。デュアル・チャネル・ウェイト・アベレージャー（リントンインストルメンツ）を用いて、ＦＣＡ注射前および注射の２４時間後に、各後肢への体重負荷能力（体重負荷，ｇ）を測定した。ＦＣＡ後の読み出しの後、典型的に、ラットに化合物を経口投与し、その後、体重負荷測定を記録した。Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソ−プロリンアミド（Ｅ１０）およびＮ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソプロリンアミド（Ｅ５１）は、ビヒクル応答と比較して、体重負荷におけるＦＣＡ（ｉ．ｐｌ）−誘発性差異を有意に反転し、また、用量応答曲線から得られる、２０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０値をもたらした。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005283620
     ［式中：
    Ｒ１は、非置換メチル、エチル、Ｃ３−５シクロアルキル、ピリジニルメチル−またはフェニルであり；
    Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アリールメチル−、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルメチル−であり；ならびに該Ｃ１−６アルキル、アリールメチル−、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルメチル−のいずれも１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、フッ素またはメチルであり；ならびに
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルであり、ならびに該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルのいずれも１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；或いはＲ１０およびＲ１１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環を形成する；
    ただし、Ｒ７およびＲ１１が共に水素またはフッ素から選択される場合、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つはハロゲン原子であるか、またはＲ８、Ｒ９およびＲ１０は水素およびＣＦ３からなる群から選択され、ならびにＲ８、Ｒ９およびＲ１０の複数ではなく、１つはＣＦ３である］
    の化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 式（Ｉ）：
    Figure 0005283620
     ［式中：
    Ｒ１は、非置換メチル、エチル、Ｃ３−５シクロアルキルまたはフェニルであり；
    Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、アリールメチル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルメチルであり；ならびに該Ｃ１−６アルキル、アリールメチル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルまたはＣ３−６シクロアルキルメチルのいずれも１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立して、水素またはフッ素であり；ならびに
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルであり；ならびに該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルのいずれも１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよい；
    ただし、Ｒ７およびＲ１１が独立して水素またはフッ素である場合、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つはハロゲン原子である］
    の化合物またはその医薬上許容される塩。
  3. Ｒ１がメチルまたはエチルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒ２およびＲ３が独立して水素、フッ素またはメチルである、請求項１または３記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して水素またはメチルである、請求項１、３または４いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が独立して水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、または非置換Ｃ１−６アルキルであるか；またはＲ１０およびＲ１１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって非置換ベンゼン環を形成する、請求項１、３、４または５いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、独立して、水素、塩素、フッ素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Ｒ１が、非置換メチル、エチル、Ｃ３−５シクロアルキル、ピリジニルメチル、フェニルまたはベンジルであり；
    Ｒ２およびＲ３が、両方とも水素であり；
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素またはメチルであり；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、独立して、水素、塩素、フッ素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
    ただし、Ｒ７およびＲ１１が共に水素またはフッ素から選択される場合、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つはハロゲン原子であるか、またはＲ８、Ｒ９およびＲ１０は水素およびＣＦ３からなる群から選択され、ならびにＲ８、Ｒ９およびＲ１０の複数ではなく、１つはＣＦ３である、
    請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
  9. Ｒ１がメチルまたはエチルである、請求項８記載の化合物または塩。
  10. Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソ−プロリンアミド、
    Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロペンチル−５−オキソ−プロリンアミド、
    Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロブチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソ−１−フェニル−プロリンアミド、
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソ−プロリンアミド、
    Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソ−プロリンアミド、１−エチル−５−オキソ−Ｎ−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］−プロリンアミド、
    Ｎ−［（２−ブロモフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソ−プロリンアミド、
    Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソ−プロリンアミド、
    Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソ−プロリンアミド、
    Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソ−プロリンアミド、
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソ−プロリンアミド、１−エチル−５−オキソ−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−プロリンアミド、
    Ｎ−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソ−プロリンアミド、
    Ｎ−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソ−プロリンアミド、
    Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソ−プロリンアミド、
    Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソ−プロリンアミド、１−エチル−Ｎ−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−オキソ−プロリンアミド、
    Ｎ−［（２，４−ジメチルフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソ−プロリンアミド、
    Ｎ−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソ−プロリンアミド、
    Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソ−プロリンアミド、
    Ｎ−［（６−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソ−プロリンアミド、
    Ｎ−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソプロリンアミド、１−エチル−Ｎ−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−エチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソプロリンアミド、１−エチル−Ｎ−［（２−メチルフェニル）メチル］−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−エチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）−プロリンアミド、１−シクロプロピル−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−シクロプロピル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロプロピル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−エチル−４，４−ジメチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２，３−ジメチルフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソプロリンアミド、１−メチル−Ｎ−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−｛［３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソプロリンアミド、１−エチル−５−オキソ−Ｎ−［（２，４，６−トリメチルフェニル）メチル］−プロリンアミド、
    Ｎ−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−エチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−エチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソプロリンアミド、１−エチル−Ｎ−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−｛［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−５−オキソ−１−フェニル−プロリンアミド、
    Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロペンチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−シクロペンチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−シクロブチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソプロリンアミド、１−エチル−Ｎ−｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２−シアノフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−｛［２−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−エチル−５−オキソプロリンアミド、１−エチル−Ｎ−（１−ナフタレニルメチル）−５−オキソプロリンアミド、１−エチル−５−オキソ−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝プロリンアミド、１−エチル−Ｎ−｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−オキソプロリンアミド、１−エチル−５−オキソ−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝プロリンアミド、１−メチル−Ｎ−（１−ナフタレニルメチル）−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−｛［２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−シクロブチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−１−シクロブチル−５−オキソプロリンアミド、１−シクロブチル−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−シクロブチル−５−オキソプロリンアミド、１−シクロブチル−Ｎ−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−５−オキソプロリンアミド、１−シクロブチル−Ｎ−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−オキソプロリンアミド、１−シクロプロピル−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−エチル−２−メチル−５−オキソプロリンアミド、１−シクロブチル−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−２−メチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，２−ジメチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，３，３−トリメチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，３，３−トリメチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，３−ジメチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−４，４−ジメチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−エチル−４，４−ジメチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−エチル−４，４−ジメチル−５−オキソプロリンアミド、
    Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−エチル−５−オキソ−４，４−ビス（フェニルメチル）プロリンアミド、
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−エチル−５−オキソ−４−（フェニルメチル）プロリンアミド、
    Ｎ−｛［２−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソプロリンアミドまたは
    Ｎ−（２−ビフェニリルメチル）−１−エチル−５−オキソプロリンアミド
    である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。
  11. Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソプロリンアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−５−オキソ−Ｌ−プロリンアミドである、請求項１１記載の化合物。
  13. Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチル−５−オキソ−プロリンアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  14. 請求項１ないし１３いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
  15. 治療において使用する、請求項１ないし１３いずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  16. 疼痛、炎症または神経変性疾患の処置用である、請求項１４に記載の医薬組成物。
  17. 炎症性の痛み、神経障害性の痛みまたは内臓の痛みの治療または予防用である、請求項１４に記載の医薬組成物。
  18. アルツハイマー病の治療または予防用である、請求項１４記載の医薬組成物。
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