KR20070115258A - 7-(2-(4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린의 베실레이트 염, 그의 제조및 치료제로서의 용도 - Google Patents

7-(2-(4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린의 베실레이트 염, 그의 제조및 치료제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 7-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린 베실레이트 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 7-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린 베실레이트 염의 제조 방법 및 그의 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
7-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린 베실레이트 염

Description

7-(2-(4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린의 베실레이트 염, 그의 제조 및 치료제로서의 용도 {7-(2-(4-(3-TRIFLUOROMETHYL-PHENYL)-1,2,3,6-TETRAHYDRO-PYRID-1-YL)ETHYL) ISOQUINOLINE BESYLATE SALT, PREPARATION AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명은 신규 7-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린의 염, 그의 제조 및 그의 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
하기 화학식 I의 7-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린은 문헌 WO　2001/029026에 개시되어 있다.
Figure 112007066745278-PCT00001
다른 테트라히드로피리딘 유도체 중에서 이 화합물은 TNF-α(종양 괴사 인자(Tumour Necrosis Factor))의 활성을 조정하는 분자로 기재되어 있다.
문헌 WO　2001/029026는 유리 염기 형태 또는, 디히드로클로라이드 또는 푸마레이트와 같은 다양한 염의 형태의 7-(2-(4-(3-(트리-플루오로메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린을 개시한다.
본 발명에 이르러, 이와 동일한 화합물의 모노-벤젠술포네이트 (또한 베실레이트로도 칭해짐) 염화 형태가 특히 의약에서 활성 주성분으로의 용도에 특히 적합하도록 하는 유리한 성질을 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
따라서 본 발명의 대상은 7-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린의 베실레이트 염, 그의 제조 및 치료제에서 그의 용도이다.
7-(2-(4-(3-(트리플루오로-메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)이소-퀴놀린의 베실레이트 염은 하기 화학식 II로 정의된다.
Figure 112007066745278-PCT00002
구체적으로, 예상치 못하게도 화학식 I의 화합물의 베실레이트 형태는 특히 수분과 관련한 안정성 성질을 가지며, 이는 이와 동일한 화합물의 디히드로클로라 이드 또는 푸마레이트 형태에 대하여 더욱 향상된다는 것이 입증되었다.
또한 화학식 I의 화합물의 베실레이트 형태는 추가적으로 흡습 성질을 가지며, 이는 이와 동일한 화합물의 디히드로겐술페이트, 디베실레이트 또는 디히드로클로라이드 형태에 대하여 더욱 향상된다는 것이 입증되었다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물은 국제 출원 WO　2001/029026에 개시된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 시작 물질 및 반응물질의 제조가 기재되어 있지 않은 경우에는, 이들은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 상기 문헌에 기재되어 있거나, 그렇지 않으면 그에 개시된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
유리 염기 형태 또는 디히드로클로라이드 및 푸마레이트와 같은 다른 염 류 형태에 대한 화학식 I의 화합물의 베실레이트 형태와 연관된 이점은 하기에 기재된 물리화학적 분석으로부터 나타난다.
실시예 1: 7-(2-(4-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,2,3,6- 테트라히드로피리 드-1-일)에틸)이소퀴놀린 베실레이트의 제조
3.86 g의 벤젠술폰산을 70 ℃에서 교반하면서 50　ml의 에탄올에 용해시켰다. 60　ml의 에탄올 중 11 g의 7-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린을 에탄올성 벤젠술폰산 용액에 교반하면서 첨가하였다. 그 후 용액을 70 ℃에서 20 ℃로 시간당 -20 ℃의 온도 구배로 냉각하였다.
그 후 회수된 침전물을 여과하고, 22　ml의 에탄올로 두 번 세척한 후, 진공 하의 50 ℃에서 건조시켰다.
표제 생성물을 99 %의 순도로 백색 분말의 형태로 수득하였다.
수득률: 87.3 %
M.p. = 189.5 ℃
1H　NMR (303　kHz, d4-메탄올) δ (ppm): 2.93 (복합선, 2H), 3.35 - 3.42 (복합선, 2H), 3.59 - 3.64 (복합선, 2H), 3.66 (광폭 t, J = 5.13, 2H), 4.08 (광폭 s, 2H), 6.24 (ddd, J = 6.89, 3.46, 1.62, 1H), 7.34 (복합선, 2H), 7.37 (복합선, 1H), 7.57 (t, J = 7.70, 1H), 7.62 (d, J = 7.72, 1H), 7.72 (d, J = 7.91, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.79 (dd, --, 1.72, 1H), 7.81 (dd, 2H), 7.82 (d, J = 5.57, 1H), 7.94 (d, J = 8.50, 1H), 8.05 (광폭 s, 1H), 8.42 (d, J = 5.82, 1H), 9.20 (s, 1H)
다른 염들로 수득한 물리화학적 성질의 비교
실시예 2: 화학적 안정성
디히드로클로라이드, 디히드로겐술페이트, 푸마레이트, 디벤젠술포네이트 및 모노벤젠술포네이트 형태에서 화학식 I의 화합물의 화학적 안정성을 실험하였다.
상기 다섯 개의 염 각각을 하기의 조건 하에서 열, 수분 및 빛에 노출시켰다:
- 80 ℃의 온도에서 14 일,
- 80 ℃의 온도 및 80 %의 상대 습도 (RH) 수준에서 14 일,
- 400　W.Hrs.m-2의 빛에 노출.
고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 측정한 결과를 하기 표 I에 나타내었다.
염 조건 디히드로-클로라이드 디히드로겐-술페이트 푸마레이트 디베실레이트 베실레이트
초기 순도 97.0 % 93.3 % 97.9 % 97.5 % 98.2 %
80 ℃에서 14 일 95.6 % 91.9 % 96.7 % 97.5 % 97.9 %
80 ℃/80 % RH에서 14일 92.9 % 88.5 % 32.4 % 96.2 % 96.5 %
명백하게 알 수 있듯이, 베실레이트 형태의 화학식 I의 화합물은 가장 높은 열에 대한 화학적 안정성을 나타내었다.
또한 베실레이트 형태의 화합물 I은 상기 염들 중에서 온도 및 습도에서 수행된 시험 중 가장 적게 분해되었다.
실시예 3: 물 함량
상기 다섯 개의 염의 물 함량을 열중량분석 (TGA)으로 실험하였다.
TGA 시험은 TGA850 모듈을 구비한 TA8000 장치에서 수행하였다. 온도 보정은 인듐의 용융을 사용하여 통상적으로 수행하였다.
사용한 실험 파라미터들은 다음과 같다:
시작 온도: 25 ℃
가열 구배: 10 ℃/분
최종 온도: 디히드로클로라이드에 대하여 250 ℃, 푸마레이트에 대하여 300 ℃, 디히드로겐술페이트에 대하여 200 ℃ 또는 250 ℃, 디베실레이트 및 베실레이트에 대하여 250 ℃ 또는 300 ℃.
시스템을 70　ml/분의 유속에서 질소를 사용하여 퍼징하였다.
사용된 팬은 70　μl 실리카 팬이다.
결과를 하기 표 II에 나타내었다.
염 중량 손실 (% 중량/중량) 용매의 성질
디히드로클로라이드 11.0 물
디히드로겐술페이트 2.06 용매 + 물
푸마레이트 0.45 용매 + 물
디베실레이트 0.72 물
베실레이트 0.11 물
디히드로클로라이드의 TGA 곡선은, 염이 1 몰의 무수 염 당 3 개의 물 분자를 포함하며, 삼수화물 형태로 존재하는 것으로 간주될 수 있다는 것을 나타낸다. 물의 손실은 비교적 낮은 온도에서 나타나며, 이는 이 수화물의 약하게 결합된 성질을 반영한다. 이러한 형태는 불리한 것으로 입증될 수 있으며, 화학량비가 주변 조건에 따라서 변하는 것이 가능하다. 이러한 유형의 결과는 잠재적으로 활성 주성분이 상이한 수화 형태로 존재할 수 있는 가능성을 반영한다.
푸마레이트는 TGA에 의하여 25 ℃ 및 110 ℃ 사이에서 적은 중량 손실을 나타내며, 이는 잔류 용매 및 약하게 결합된 물에 기인한 것이다. 비슷하게, 디히드로겐술페이트 및 디베실레이트는 잔류 용매 또는 약하게 결합된 물로 인하여, TGA에 의한 중량 손실을 나타내고, 그 후 높은 온도에서 생성물이 분해된다.
디히드로겐술페이트 및 디베실레이트는, 제약 조성물에 있어서 일반적으로 피하는 것이 바람직한 30 및 80 % 상대 습도 사이의 수착 사이클 중 상당한 물의 획득을 나타낸다. 탈착 중 관찰되는 이력현상(hysteresis)은 실험된 생성물의 물리적 형태의 변화를 나타내며, 이는 일반적으로 활성 물질에서 바람직하지 않다.
DVS 시험은 DVS-1 시스템을 사용하여 수행하였다. 매 분석당 20 내지 32　mg의 생성물을 사용하였고, 온도는 25 ℃ ± 0.2 ℃로 유지하였다. 질소를 샘플 용기에서 100　ml/분의 유속의 운반 기체로 사용하였다. 사이클에 따라서 상대 습도를 30 %에서 95 %로, 그 후 0 %로 변화시키고, 0.0002 %의 평형 조건 (dm/dt)이 달성되면, 5 분의 시간에 걸쳐 증가시켜 30 %에서 종결하였다.
푸마레이트의 수착 등온선은 이러한 염이 약한 흡습성이라는 것을 나타낸다. 디히드로클로라이드의 수착 등온선은 30 및 80 % 상대 습도 사이의 수착 사이클 중 1.9 % 중량/중량의 물이 얻어졌음을 나타낸다. 이러한 상당한 수착은 허용 가능한 정도이지만, 20 % 및 95 % RH 사이의 모든 실시 범위에 걸쳐 약한 이력현상이 관찰되었다.
반면, 베실레이트는 수화되지 않았고, 물 수착 등온선 측정 중 우수한 거동을 보였다. 이 염은 시험한 모든 염들 중 가장 낮은 흡습성을 나타낸다. 수착 및 탈착에서 DVS 측정 중 이력현상이 기록되지 않았으며, 이는 제약 개발에 있어서 잠재적으로 유리한 것이다.
이러한 분석으로부터 화학식 I의 화합물의 베실레이트 염은 건조 또는 습윤 가열 모두에서 흡습 및 안정성 성질을 나타낸다는 것을 알 수 있고, 이는 시험된 다른 염들보다 우수한 것이며, 이는 특히 의약의 제조에 적합하도록 하는 것이다.
또한 베실레이트 형태의 화학식 I의 화합물의 물리화학적 성질은, 빛의 존재, 온도 및 습도에 대한 과도하게 제한적인 주의가 없이도 정상 조건 하에서 저장이 가능하도록 한다.
7-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린 베실레이트는 TNF-α에 대하여 조정 성질을 나타낸다. 따라서 이는 의약, 특히 면역 또는 염증성 장애와 관련된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
이러한 질환은 아테롬성경화증, 자가면역 질환, 신경세포의 탈수초화를 초래하는 질환 (예컨대, 다발성 경화증), 천식, 류마티스성 관절염, 섬유증 질환, 특발성 폐 섬유증, 낭포성 섬유증, 사구체신염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍, 뼈 및 연골 흡수, 골다공증, 파제트병, 다발 골수종, 포도막망막염, 폐혈성 쇼크, 패혈증, 내독소성 쇼크, 이식편대숙주 반응, 이식편 거부, 성인성 호흡 곤란 증후군, 규폐증, 석면증, 폐 유육종증, 크론병, 궤양성 대장염, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 파종상 홍반성 루프스, 혈역학적 쇼크, 허혈성 병리 상태 (심근경색, 심근허혈, 관상 혈관경련, 협심증, 심부전증, 심장 마비), 허혈후 재관류 손상, 말라리아, 미코박테륨 감염, 뇌막염, 나병, 바이러스 감염 (HIV, 거대세포바이러스, 헤르페스바이러스), AIDS-연관 기회 감염, 결핵, 건선, 아토피성 및 접촉 피부병, 당뇨병, 카헥시, 암 및 방사선매개 손상을 포함한다.
이에 따라, 또 다른 측면에 따른 본 발명의 대상은 7-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린 베실레이트를 포함하는 의약이다.
이러한 의약은 특히 면역 시스템의 악화 또는 염증과 관련되거나 또는 염증성 또는 면역 합병증이 발생할 수 있는 임상적 증세의 치료 및 예방에서의 치료제로 사용된다.
이에 따라 본 발명의 또 다른 대상은 면역 또는 염증성 장애와 관련된 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 사용되는 7-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라-히드로피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린 베실레이트의 용도이다.
본 발명의 다른 측면에 따라서, 본 발명은 활성 주성분으로 7-(2-(4-(3-(트리플루오로-메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)이소-퀴놀린 베실레이트를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 제약 조성물은 유효 투여량의 7-(2-(4-(3-(트리플루오로-메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)이소-퀴놀린 베실레이트 및 하나 이상의 제약상 허용 가능한 부형제를 포함한다. 상기 부형제는 원하는 제약 형태 및 원하는 투여 방법에 따라서, 당업자에게 공지된 일반적인 부형제로부터 선택된다.
이러한 제약 조성물은 경구, 비경구 또는 정맥내 투여에 적합한 임의의 형태, 예컨대 당 코팅 정제를 비롯한 정제, 경젤라틴 캡슐제를 비롯한 캡슐제, 경구 투여 또는 주사되는 현탁액 또는 용액 등으로, 적합한 부형제와 조합되어 나타날 수 있다. 이러한 모든 형태는 유리하게는 1 회 또는 그 이상의 투여로 환자당 1 일 1 내지 1000　mg의 투여를 가능하게 하는 투여량을 포함한다. 더 높거나 더 낮은 투여량이 적절한 구체적인 경우도 있을 수 있으며, 그러한 투여량도 본 발명의 범위를 벗어나지 않는다. 일반적인 관습에 따라서, 각 환자에게 적절한 투여량은 투여 방법 및 중량 및 상기 환자의 반응에 따라서 의사에 의해 결정된다.
한 예로써, 정제 형태의 단위 투여 형태는 다음 성분을 포함할 수 있다:
7-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린 베실레이트 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
크로스카르멜로스 나트륨 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
본 발명의 또 다른 측면에 따라서, 본 발명은 또한 환자에게 7-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린 베실레이트의 유효 투여량을 투여하는 것을 포함하는, 염증 또는 면역 시스템 내의 악화와 관련되거나 또는 염증성 또는 면역 합병증이 발생할 수 있는 임상 병리의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (6)

  1. 7-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라-히드로피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린 베실레이트 염.
  2. 에탄올 중 용액 중 7-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린이 에탄올 중 벤젠술폰산의 용액과 반응하는 것을 특징으로 하는, 7-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린 베실레이트의 제조 방법.
  3. 7-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린 베실레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  4. 활성 주성분으로 7-(2-(4-(3-(트리-플루오로메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린 베실레이트 및 하나 이상의 제약상 허용 가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  5. 면역 또는 염증성 장애와 관련된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 7-(2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린 베실레이트의 용도.
  6. 제5항에 있어서, 류마티스성 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 용도.
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