DE60220779T2 - Tetrahydropyridyl-alkyl-heterozykle, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen die sie enthalten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tetrahydropyridylalkylheterocyclen, pharmazeutische Zusammensetzungen damit und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • In US 5,118,691 und US 5,620,988 werden durch einen Chinolyl-3-alkylrest substituierte Tetrahydropyridine beschrieben, die dopaminerge Wirkung zeigen.
  • Dukic, S. et al. (Arch. Pharm., 1997, 330(1/2): 25-28) beschreiben Phenylpiperidine mit einem Benzimidazol-5-ylethylsubstituenten, die ebenfalls dopaminerge Wirkung zeigen.
  • In EP-164633 werden durch einen 4-Indolylrest substituierte Tetrahydropyridine beschrieben, die auf das Zentralnervensystem wirken.
  • In WO98/48802 werden Tetrahydropyridylalkylphenyl- oder Tetrahydropyridylalkylnaphthylverbindungen beschrieben, die zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, die eine Demyelinisierung zur Folge haben, geeignet sind.
  • Gemäß Chem. Abs. 132: 30802 hat die Verbindung aus Beispiel 37 der vorhergehenden Druckschrift auch eine modulatorische Wirkung auf TNF-Alpha.
  • Es wurde nun gefunden, daß bestimmte durch stickstoffhaltige Heterocyclen substituierte Phenyl- und Pyridyltetrahydropyridine eine starke Wirkung hinsichtlich der Modulierung von TNF-Alpha (Tumor-Nekrose-Faktor) besitzen.
  • TNF-Alpha ist ein Cytokin, das kürzlich als Mediator von Immunität, Inflammation, Zellproliferation, Fibrose usw. Interesse erregt hat. Dieser Mediator ist in entzündetem Synovialgewebe reichlich vorhanden und spielt eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der Autoimmunität (Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32: 241-250).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit gemäß einem ihrer Aspekte Tetrahydropyridylalkylheterocyclen der Formel (I):
    Figure 00020001
    worin
    X für N oder CH steht;
    R1 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine CF3-Gruppe steht;
    R2 und R3 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen;
    n für 0 oder 1 steht;
    A für einen stickstoffhaltigen Heterocyclus der Formel (a)-(l) steht:
    Figure 00020002
    Figure 00030001
    worin R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe stehen;
    die gestrichelten Linien für Einfach- oder Doppelbindungen stehen;
    R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine (C1-C4)-Alkyl- oder (C1-C4)-Alkoxygruppe stehen;
    sowie N-Oxide davon und Salze oder Solvate davon, mit der Maßgabe, daß (a) nicht für einen Indol-4-ylrest steht, wenn X für CH steht.
  • In der vorliegenden Beschreibung bezeichnet der Begriff „(C1-C4)-Alkyl" einen einwertigen Rest eines gesättigten C1-C4-Kohlenwasserstoffs mit gerader oder verzweigter Kette, und der Begriff „(C1-C4)-Alkoxy" bezeichnet einen einwertigen Rest eines gesättigten C1-C4-Kohlenwasserstoffs mit gerader oder verzweigter Kette, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist.
  • In der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff „Halogen" ein unter Chlor, Brom, Iod und Fluor ausgewähltes Atom.
  • Wenn es sich bei den gestrichelten Linien um Doppelbindungen handelt, stehen die Heterocyclen (a) bis (d) für aromatische Heterocyclen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, worin n für null steht.
  • Andere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen.
  • Andere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin R1 für eine CF3-Gruppe steht.
  • Andere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin X für CH steht und R1 in der 2- oder 3-Position des Benzols steht.
  • Andere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin X für CH steht und R1 für eine CF3-Gruppe steht.
  • Andere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin X für N steht und das Pyridin in den Positionen 2 und 6 substituiert ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Methylgruppe stehen.
  • Andere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin R7 und R8 jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe stehen.
  • Andere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin A für einen Rest der Formel (a)-(d) steht, wobei diejenigen Verbindungen besonders bevorzugt sind, worin A für einen Rest der Formel (a) steht.
  • Andere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin A für einen Rest der Formel (a)-(d), insbesondere den Rest (a), steht und die gestrichelten Linien für Doppelbindungen stehen.
  • Die Ringe der Formel (a)-(d), worin die gestrichelten Linien für Doppelbindungen stehen, können in der vorliegenden Beschreibung als Indol, Isoindol, Indazol bzw. Benzimidazol bezeichnet werden. Die Ringe der Formel (a)-(d), worin die gestrichelten Linien für Einfachbindungen stehen, können in der vorliegenden Beschreibung als Indolin, Isoindolin, Indazolin bzw. Benzimidazolin bezeichnet werden. Diese Ringe können über eines der Kohlenstoffatome in den Positionen 4, 5, 6 oder 7 an den Rest des Moleküls der Formel (I) gebunden sein.
  • Die Ringe der Formel (e)-(f) können in der vorliegenden Beschreibung als Tetrahydrochinolin bzw. Tetrahydroisochinolin bezeichnet werden. Diese Ringe können über eines der Kohlenstoffatome in den Positionen 5, 6, 7 oder 8 an den Rest des Moleküls der Formel (I) gebunden sein.
  • Andere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin A für ein 1,4-Benzodiazin der Formel (i) steht.
  • Die Ringe der Formel (g)-(l) können in der vorliegenden Beschreibung alternativ als 1,2-, 1,3-, 1,4- und 2,3-Benzodiazine oder als Cinnolin, Chinazolin, Chinoxalin bzw. Phthalazin bezeichnet werden. Diese Benzodiazine können über eines der Kohlenstoffatome in den Positionen 5, 6, 7 oder 8 an den Rest des Moleküls der Formel (I) gebunden sein.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Formel (I) als N-Oxid-Derivate vorliegen. Wie in der obigen Formel gezeigt, können die Verbindungen der Formel (I) die N-Oxid-Gruppe insbesondere am Tetrahydropyridin oder auch an einem oder beiden Stickstoffatomen der Gruppen (a)-(1) tragen, oder es können alle vorhandenen Stickstoffatome gleichzeitig oxidiert sein.
  • Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umfassen sowohl Additionssalze mit pharmazeutisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Citrat, Maleat, Tartrat, Fumarat, Gluconat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat usw., als auch Additionssalze, die eine zweckmäßige Trennung oder Kristallisation der Verbindungen der Formel (I) erlauben, wie Picrat oder Oxalat, oder Additionssalze mit optisch aktiven Säuren, beispielsweise Camphersulfonsäuren und Mandelsäuren oder substituierte Mandelsäuren.
  • Die optisch reinen Stereoisomere sowie die Isomerengemische der Verbindungen der Formel (I), aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffatoms, wenn einer der Reste R2 und R3 für Methyl steht und der andere für Wasserstoff steht, in beliebigen Anteilen sind Teil der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00060001
    worin X und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00060002
    worin R2, R3, n und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und L für eine Abgangsgruppe steht, kondensiert, die Verbindung der Formel (I) isoliert und gegebenenfalls in ein Salz oder Solvat davon oder in ein N-Oxid-Derivat davon umwandelt.
  • Zur Durchführung der Kondensationsreaktion werden die Ausgangsverbindungen (II) und (III) nach herkömmlichen Methoden in einem inerten organischen Lösungsmittel gemischt.
  • Unter „inertes organisches Lösungsmittel" ist ein Lösungsmittel zu verstehen, das die Reaktion nicht stört. Derartige Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ketone, wie Isobutylmethylketon, wobei letzteres ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist.
  • Als Abgangsgruppe L kann man beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom oder auch eine Mesyloxygruppe (CH3-SO2-O-) verwenden.
  • Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen –10°C unter Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt, wobei Rückflußtemperatur bevorzugt ist.
  • Die Reaktion kann zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Protonenakzeptors, beispielsweise eines Alkalicarbonats oder eines tertiären Amins wie Triethylamin, durchgeführt werden.
  • Die Reaktion ist üblicherweise nach einigen Stunden beendet; üblicherweise reichen 1 bis 12 Stunden zur Vervollständigung der Kondensation aus.
  • Die gewünschte Verbindung wird nach herkömmlichen Techniken in Form der freien Base oder eines ihrer Salze isoliert. Die freie Base kann durch einfache Versalzung in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol oder Isopropanol, einem Ether, wie 1,2-Dimethoxyethan, Essigsäure ethylester, Aceton oder einem Kohlenwasserstoff, wie Hexan, in eines ihrer Salze umgewandelt werden.
  • Die erhaltene Verbindung der Formel (I) wird nach üblichen Techniken isoliert und gegebenenfalls in eines ihrer Salze oder Solvate oder ihre N-Oxid-Derivate umgewandelt.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) sind bekannt oder in Analogie zu den bekannten Verbindungen zugänglich.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können aus den entsprechenden Säuren oder Estern durch Reduktion der Carboxylgruppe zu einer Alkoholgruppe und Substitution der OH-Gruppe durch die gewünschte Gruppe L nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Beispiele für derartige Reaktionen finden sich im experimentellen Teil.
  • Alternativ dazu können die Ausgangsverbindungen der Formel (III) durch Umsetzung von metallorganischen Derivaten der Ringe (a)-(l) der Formel (IV) M-A (IV)worin
    M für einen Metallrest steht und A die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem geeigneten cyclischen Ether zum Alkohol der Formel (V)
    Figure 00080001
    und Substitution der OH-Gruppe durch die gewünschte Gruppe L nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden.
  • Unter „Metallrest" ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Rest zu verstehen, der mindestens ein Metall enthält und zur Öffnung eines geeigneten cyclischen Ethers unter Bildung des Alkohols der Formel (V) befähigt ist. Geeignete Verbindungen der Formel (IV) sind beispielsweise Grignard-Verbindungen der Formel Hal-Mg-A und Cuprate Hal-Cu-A, worin Hal die oben angegebene Bedeutung besitzt, sowie Lithiumderivate Li-A usw.
  • Die metallorganischen Verbindungen der Formel (IV) werden nach gut bekannten Techniken hergestellt, beispielsweise aus Halogenderivaten der obigen Ringe A durch Reaktion mit Magnesium oder einem Lithiumderivat; wenn man ein Lithiumderivat der Verbindung der Formel (IV) verwenden will, ist es zweckmäßig, vor der Durchführung der Öffnungsreaktion des geeigneten cyclischen Ethers ein Cuprat der Verbindung (IV) zu bilden, beispielsweise durch Reaktion mit CuI. Beispiele für derartige Reaktionen, die dem Fachmann gut bekannt sind, finden sich im experimentellen Teil.
  • Die cyclischen Ether werden in Abhängigkeit von der gewünschten Verbindung der Formel (I) gewählt. Wenn man beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), worin R2 und R3 für Wasserstoff stehen und n für null steht, herstellen will, handelt es sich bei dem geeigneten cyclischen Ether um Ethylenoxid.
  • Alternativ dazu können ja nach den Bedeutungen von R2, R3 und n Ketone oder Aldehyde anstelle von cyclischen Ethern verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem man:
    • (a) die Verbindung der Formel (VI):
      Figure 00100001
      worin X und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem funtionellen Derivat der Säure der Formel (VII)
      Figure 00100002
      worin R2, R3, n und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt,
    • (b) die Carbonylgruppe der so erhaltenen Verbindung der Formel (VIII) reduziert:
      Figure 00100003
    • (c) das so erhaltene Piperidinol-Zwischenprodukt der Formel (IX) dehydratisiert:
      Figure 00110001
    • (d) die so erhaltene Verbindung der Formel (I) isoliert und gegebenenfalls in ein Salz oder Solvat davon oder in ein N-Oxid-Derivat davon umwandelt.
  • Die Umsetzung von Schritt (a) kann zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen –10°C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt werden.
  • Es kann bevorzugt sein, die Umsetzung in der Kälte durchzuführen, wenn sie exotherm ist, wie bei Verwendung des Chlorids als funktionelles Derivat der Saure der Formel (VII).
  • Als geeignetes funktionelles Derivat der Saure der Formel (VII) kann man die freie Saure, gegebenenfalls aktiviert (beispielsweise mit BOP = Tri(dimethylamino)benzotriazol-1-yloxyphosphoniumhexafluorophosphat), ein Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, einen aktiven Ester oder ein Säurehalogenid, vorzugsweise das Bromid, verwenden. Unter den aktiven Estern ist der p-Nitrophenylester besonders bevorzugt, aber es kommen auch Methoxyphenyl-, Trityl- und Benzhydrylester und dergleichen in Betracht.
  • Als Reaktionslösungsmittel verwendet man vorzugsweise ein halogeniertes Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Dichlorethan, 1,1,1-Trichlorethan, Chloroform und dergleichen, aber es kommen auch andere organische Lösungsmittel in Betracht, die mit den eingesetzten Recktanten verträglich sind, beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran oder ein Kohlenwasserstoff wie Hexan.
  • Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Protonenakzeptors, beispielsweise eines Alkalicarbonats oder eines tertiären Amins wie Triethylamin durchgeführt werden.
  • Die Reduktion von Schritt (b) kann zweckmäßigerweise mit geeigneten Reduktionsmitteln wie Borankomplexen, beispielsweise Boran-Dimethylsulfid ([CH3]2S-BH3), Aluminiumhydriden oder einem komplexen Hydrid von Lithium und Aluminium, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0°C unter Rückflußtemperatur der Reakionsmischung nach üblichen Techniken durchgeführt werden.
  • Unter „inertes organisches Lösungsmittel" ist ein Lösungsmittel zu verstehen, das die Umsetzung nicht stört. Derartige Lösungsmittel sind beispielsweise Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan.
  • Bei den oben beschriebenen Umsetzungen werden die in den Ringen A vorliegenden Stickstoffatome vorzugsweise durch herkömmliche Schutzgruppen geschützt. Als Schutzgruppen eignen sich übliche Schutzgruppen für Stickstoffatome, wie beispielsweise tert-Butoxycarbonyl, Acetyl, Benzyloxycarbonyl oder Triisopropylsilyl, wobei letzteres besonders bevorzugt ist. Diese Schutzgruppen werden schließlich abgespalten, um die Verbindungen der Formel (I) zu erhalten.
  • Die Verbindungen der Formel (I) mit einer N-Oxid-Gruppe an den Stickstoffatomen der Gruppen (a)-(l) können aus den N-Oxid-Derivaten der Verbindungen der Formel (VII) hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) mit einer N-Oxid-Gruppe am Stickstoffatom des Tetrahydropyrins können durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden. In diesem Fall wird die Verbindung der Formel (I), wie sie beispielsweise durch die obige Synthese erhalten wird, einer Oxydationsreaktion nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise einer Reaktion mit m-Chlorperbenzoesäure, in einem geeigneten Lösungsmittel unterworfen und nach üblichen Techniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, isoliert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen vorteilhafte Eigenschaften hinsichtlich der Inhibierung von TNF-α.
  • Diese Eigenschaften wurden mit Hilfe eines Tests belegt, der darauf abzielt, die Wirkung von Molekülen auf die bei Balb/c-Mäusen durch Lipopolysaccharid (LPS) von Escherichia Coli (055:B5, Sigma, St. Louis, Mo) induzierte TNF-α-Synthese zu messen.
  • Die zu testenden Produkte werden Gruppen von 5 weiblichen Balb/c-Mäusen (Charles River, Frankreich) im Alter von 7 bis 8 Wochen auf oralem Wege verabreicht. Eine Stunde danach wird das LPS auf intravenösem Wege verabreicht (10 μg/Maus). 1,5 Stunden nach Verabreichung des LPS wird jedem Tier Blut entnommen. Die Proben werden zentrifugiert, wonach das Plasma gewonnen und bei –80°C eingefroren wird. Der TNF-α wird mit Hilfe handelsüblicher Kits (R und D, Abingdon, UK) gemessen.
  • Bei diesem Test erweisen sich die repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen als sehr wirksam, da sie die TNF-α-Synthese auch in sehr kleinen Dosen inhibieren.
  • Aufgrund dieser Wirkung und ihrer geringen Toxizität können die Verbindungen der Formel (I) einschließlich der Verbindungen der Formel (I), worin X für CH steht und (a) für einen Indol-4-yl-Rest steht, und Salze oder Solvate davon gut bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit Immunstörungen und inflammatorischen Störungen verbunden sind, verwendet werden. Insbesondere können die Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von Atherosklerose, Autoimmunerkrankungen, Erkrankungen, die eine Demyelinisierung von Neuronen zur Folge haben (wie Multiple Sklerose), Asthma, rheumatoider Arthritis, fibrotischen Erkrankungen, idiopathischer Lungenfibrose, cystischer Fibrose, Glumerulonephritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gicht, Knochen- und Knorpelresorption, Osteoporose, Paget-Krankheit, multiplem Myelom, Uveoretinitis, septischen Schocks, Septicämie, Endotoxinschocks, Graft-versus-Host-Reaktion, Transplantatabstoßung, Schocklunge, Silikose, Asbetose, Lungensarcoidose, Morbus Crohn, ulcerative Colitis, amyotropher Lateralsklerose, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, disseminiertem Lupus erythematodes, hämodynamischen Schocks, ischämischen Pathologien (Myocardinfarkt, Myocardischämie, coranarer Vasospasmus, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Herzattacke), postischämischen Reperfusionsschäden, Malaria, mycobakteriellen Infektionen, Meningitis, Lepra, Virusinfektionen (HIV, Cytomegalovirus, Herpesvirus), opportunistischen Infektionen in Verbindung mit Aids, Tuberkulose, Psoriasis, atopischer Dermatose, Kontaktdermatose, Diabetes, Cachexie, Krebs und Strahlungsschäden verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch unbedenkliche Salze und Solvate davon werden vorzugsweise auf oralem Wege verabreicht.
  • In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann der Wirkstoff in Einzelverabreichungsformen im Gemisch mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern an Tiere und Menschen zur Behandlung der oben aufgeführten Leiden verabreicht werden. Die geeigneten Einzelverabreichungsformen umfassen beispielsweise gegebenenfalls teilbare Tabletten, Gelatinekapseln, Pulver, Granulate und orale Lösungen oder Suspensionen.
  • Bei der Herstellung einer festen Zusammensetzung in Form von Tabletten vermischt man den Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Vehikel, wie Gelatine, Stärke, Laktose, Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum oder dergleichen. Die Tabletten können mit Saccharose oder anderen geeigneten Materialien überzogen werden oder auch derart behandelt werden, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirkung haben und eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff kontinuierlich freisetzen.
  • Eine Gelatinekapselzubereitung erhält man durch Vermischen des Wirkstoffs mit einem Verdünnungsmittel und Gießen der erhaltenen Mischung in Weich- oder Hartgelatinekapseln.
  • Eine Zubereitung in Form eines Sirups oder Elixiers kann den Wirkstoff zusammen mit einem Süßungsmittel, vorzugsweise einem kalorienfreien Süßungsmittel, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptika sowie einem geeigneten Geschmacksverbesserer und einem geeigneten Farbmittel enthalten.
  • Die wasserdispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff in Abmischung mit Dispergiermitteln, Netzmitteln oder Suspendiermitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, sowie Süßungsmitteln oder Geschmacksverbesserern enthalten.
  • Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln formuliert werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder Additiven.
  • In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann der Wirkstoff auch in Form eines Einschlußkomplexes in Cyclodextrinen, Cyclodextrinethern oder Cyclodextrinestern vorliegen.
  • Die zu verabreichende Wirkstoffmenge richtet sich stets nach dem Grad des Fortschritts der Erkrankung sowie dem Alter und Gewicht des Patienten. Trotzdem enthalten die Einzeldosen im allgemeinen 0,001 bis 100 mg, besser 0,01 bis 50 mg, vorzugsweise 0,1 bis 20 mg und vorteilhafterweise 0,5 bis 10 mg Wirkstoff.
  • Gemäß einem anderen ihrer Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung eine Kombination, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon und mindestens eine unter Immunsuppressiva, wie Interferon Beta-1b; adrenocorticotropem Hormon; Glucocorticoiden wie Prednison oder Methylprednisolon und Interleukin-1-Inhibitoren ausgewählte Verbindung enthält.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung eine Kombination, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon und mindestens eine unter Roquinimex (1,2-Dihydro-4-hydroxy-N, 1-Dimethyl-2-oxo-3-chinolincarboxanilid), Myloran (Produkt der Firma Autoimmune, das Rindermyelin enthält), Antigren (monoklonaler humaner Antikörper der Firmen Elan/Athena Neurosciences) oder rekombinantem Interferon Beta-1b ausgewählte Verbindung enthält.
  • Andere mögliche Kombinationen sind diejenigen aus einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz oder Solvat davon und einem Kaliumkanalblocker, wie beispielsweise Fampridin (4-Aminopyridin).
  • Gemäß einem anderen ihrer Aspekte betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Immunstörungen und inflammatorischen Störungen verbunden sind, insbesondere Atherosklerose, Autoimmunerkrankungen, Erkrankungen, die eine Demyelinisierung von Neuronen zur Folge haben (wie Multiple Sklerose), Asthma, rheumatoider Arthritis, fibrotischen Erkrankungen, idiopathischer Lungenfibrose, cystischer Fibrose, Glumerulonephritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gicht, Knochen- und Knorpelresorption, Osteoporose, Paget-Krankheit, multiplem Myelom, Uveoretinitis, septischen Schocks, Septicämie, Endotoxinschocks, Graft-versus-Host-Reaktion, Transplantatabstoßung, Schocklunge, Silikose, Asbetose, Lungensarcoidose, Morbus Crohn, ulcerativer Colitis, amyotropher Lateralsklerose, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, disseminiertem Lupus erythematodes, hämodynamischen Schocks, ischämischen Pathologien (Myocardinfarkt, Myocardischämie, coranarer Vasospasmus, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Herzattacke), postischämischen Reperfusionsschäden, Malaria, mycobakteriellen Infektionen, Meningitis, Lepra, Virusinfektionen (HIV, Cytomegalovirus, Herpesvirus), opportunistischen Infektionen in Verbindung mit Aids, Tuberkulose, Psoriasis, atopischer Dermatose, Kontaktdermatose, Diabetes, Cachexie, Krebs und Strahlungsschäden, wobei man eine Verbindung der Formel (I) einschließlich der Verbindungen der Formel (I), worin X für CH steht und (a) für einen Indol-4-yl-Rest steht, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon allein oder in Kombination mit andere Wirkstoffen verabreicht.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • HERSTELLUNG 1
  • 2-(1-Triisopropylsilyl)-1H-indol-5-yl)ethylmethansulfonat
  • Unter Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur von –78°C wird 1 g 5-Bromindol (10,2 mmol) in 70 ml wasserfreiem THF gelöst und tropfenweise mit 15,8 ml (15,81 mmol) LiN(SiCH3)2 in Form einer 1M Lösung in THF und danach immer noch bei –78°C und vorsichtig mit 3,9 ml Triisopropylsilylchlorid (TIPSiCl) (18,36 mmol) versetzt. Es wird 15 Minuten bei –78°C und dann über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 100 ml einer Pufferlösung mit pH 7 und 100 ml Kochsalzlösung gegossen und mit Diethylether extrahiert, wonach die organische Phase mit 1 M Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit wird. Das Produkt wird durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Hexan als Elutionsmittel gereinigt. 3 g des so erhaltenen Produkts werden bei –78°C in 30 ml THF gelöst und mit 13,4 ml einer 1,6 N Lösung von BuLi in Hexan (21,5 mmol) versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur wird die Mischung wieder auf –78°C abgekühlt und in eine Suspension von 647 mg CuI (3,4 mmol) in einer Mischung von 20 g Ethylenoxid und 20 ml THF bei –78°C gegossen. Nach 5 Stunden Rühren bei –40°C werden 43 ml einer Phosphatpufferlösung mit pH 7 zugetropft, wonach mit 17 ml kaltem Wasser verdünnt und über Celite filtriert wird. Die filtrierte Lösung wird mit 43 ml 5M NH3 und kaltem Wasser gewaschen, wonach die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit wird. Das Rohprodukt wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Essigsäureethylester und Hexan im Verhältnis 3/7 als Elutionsmittel gereinigt. So werden 1,7 g 5-(2-Hydroxyethyl)-1-(triisopropylsilyl)-1H-indol erhalten. 1 g des so erhaltenen Alkohols wird unter Stickstoffatmosphäre in 15 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,44 ml Triethylamin, 384 mg 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) und 0,243 ml Mesylchlorid versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur werden 15 ml 3%iges H3PO4 zugegeben. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. So werden 1,25 g des Titelprodukts erhalten.
  • HERSTELLUNG 2
  • 2-(1-Triisopropylsilyl)-1H-indol-6-yl)ethylmethansulfonat
  • Die Titelverbindung wird in Analogie zu Herstellung 1, aber unter Verwendung von 6-Bromindol anstelle von 5-Bromindol erhalten.
  • HERSTELLUNG 3
  • 1H-Benzimidazol-6-ylessigsäure
  • 1,9 g (9,04 mmol) (4-Amino-3-nitrophenyl)essigsäuremethylester (J. Med. Chem., 1997, 40(7):1049) werden in 300 ml Methanol gelöst und mit 480 mg 10% Pd/C versetzt. Nach 6 Stunden Hydrierung bei Umgebungstemperatur wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. So werden 1,6 g Öl erhalten, das in 18 ml 98%iger Ameisensäure gelöst und 5 Stunden auf 100°C erhitzt wird. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden so 1,6 g des Titelprodukts erhalten.
    Dünnschichtchromatographie (Elutionsmittel Essigsäureethylester/Methanol = 1/1): R.f. 0,35.
  • HERSTELLUNG 4
  • 6-(2-Chlorethyl)chinoxalin
  • 190 mg (0,9 mmol) (4-Amino-3-nitrophenyl)essigsäureethylester (erhalten wie in J. Med. Chem., 1997, 40(7) beschrieben) werden in 30 ml Methanol gelöst und mit 48 mg 10% Pd/C versetzt. Nach 6 Stunden Hydrierung bei Umgebungstemperatur wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft, was 160 mg Öl ergibt. Das so erhaltene Produkt wird in 4 ml Methanol gelöst, mit 160 ml 1,4-Dioxan-2,3-diol versetzt und 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mittels Flashchromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Cyclohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 4/6 als Elutionsmittel gereinigt, wobei der Ethylester von Chinoxalin-6-ylessigsäure erhalten wird. Das so erhaltene Produkt wird unter einem Stickstoffstrom in 3 ml wasserfreiem Diethylether gelöst. Dann werden 55 mg (1,46 mmol) LiAlH4 in Suspension in 2 ml Diethylether zugegeben. Nach 3,5 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wird die Mischung mit Diethylether verdünnt und in ein Eis/Wasser-Gemisch gegossen, wonach die Phasen getrennt werden und die organische Phase getrocknet und vom Lösungsmittel befreit wird. So werden 110 mg Rohprodukt erhalten, das an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt wird. So werden 31 mg 6-(2-Hydroxyethyl)chinoxalin erhalten, das unter einem Stickstoffstrom in 0,5 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst wird. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt, tropfenweise mit 0,3 ml SOCl2 versetzt und zwei Stunden bei 0°C und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Methylenchlorid und Wasser wird die Lösung durch Zugabe von NaHCO3 auf einen basischen pH-Wert gebracht, wonach mit Methylenchlorid extrahiert wird und die beiden Phasen getrennt werden. Die organische Phase wird getrocknet und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. So werden 34 mg des Titelprodukts erhalten.
  • HERSTELLUNG 5
  • 6-(2-Chlorethyl)-2,3-dimethylchinoxalin
  • Die Titelverbindung wird in Analogie zu Herstellung 4, aber unter Verwendung von 1,3-Butandion anstelle von 1,4-Dioxan-2,3-diol erhalten.
  • HERSTELLUNG 6
  • 6-(2-Bromethyl)-2,3-diethylchinoxalin
  • Die Titelverbindung wird in Analogie zu Beispiel 4, aber unter Verwendung von 3,4-Hexandion anstelle von 1,4-Dioxan-2,3-diol und unter Behandlung des so erhaltenen Alkoholzwischenprodukts 6-(2-Hydroxyethyl)-2,3-diethylchinoxalin mit Bromwasserstoffsäure anstelle von SOCl2 erhalten.
  • BEISPIEL 1
  • 5-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl]-1H-indol
  • Eine Mischung von 1 g (3,78 mmol) 4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 1,2 ml Triethylamin (8,71 mmol) in 10 ml Isopropanol wird 10 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe einer Lösung von 1,2 g 2-((1-Triisopropylsilyl)-1H-indol-5-yl)ethylmethansulfonat aus Herstellung 1 in 10 ml Isopropanol wird 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und das Rohprodukt mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 7/3 als Elutionsmittel gereinigt. So wird das Kondensationsprodukt erhalten. 0,9 g des so erhaltenen Produkts werden in 15 ml THF gelöst, wonach die Lösung auf 0°C abgekühlt und mit 0,66 g Tetrabutylammonium fluorid (Bu4NF·3H2O) (2,1 mmol) versetzt wird. Nach 1 Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Lösungsmittel abgedampft und das Rohprodukt mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 4/6 als Elutionsmittel gereinigt. Das so erhaltene Produkt wird in Hexan gewaschen und abfiltriert, wobei 0,4 g des Titelprodukts erhalten werden.
    Fp. 122-123°C.
  • BEISPIEL 2
  • 6-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl]-1H-indol
  • Die Titelverbindung wird in Analogie zu Beispiel 1, aber unter Verwendung des Produkts aus Herstellung 2 anstelle des Produkts aus Herstellung 1 erhalten.
    Fp. 168-169°C.
    Dünnschichtchromatographie (Elutionsmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester = 1/1): Rf. 0,2.
  • BEISPIEL 3
  • 6-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl]-1H-benzimidazol und sein Dihydrochlorid
  • 3a) 1-[4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-1-piperidinyl]-2-(6-benzimidazolyl)-1-ethanon
  • Eine Mischung von 1,46 g (0,0083 mol) 1H-Benzimidazol-6-yl-essigsäure aus Herstellung 3, 2,0 g (0,0081 mol) 4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)piperidin, 3,6 g BOP und 3,4 ml Triethylamin in 40 ml Dimethylformamid wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe einer Mischung von Essigsäureethylester und Wasser werden die beiden Phasen getrennt, wonach die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit wird. Das Rohprodukt wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Essigsäureethylester und Methanol im Verhältnis 9/1 als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
  • 3b) 6-(2-(4-Hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)piperidin-1-yl)ethyl]-1H-benzimidazol
  • 1 g des in Beispiel 3a erhaltenen Produkts wird unter einem Stickstoffstrom in 18 ml wasserfreiem THF gelöst, 30 Minuten am Rückfluß erhitzt, mit 1 ml Boran-Dimethylsulfid in 13,5 ml THF versetzt und 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird die Mischung abgekühlt, mit 13,5 ml Ethanol versetzt und 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in einer Mischung von Essigsäureethylester und verdünntem Na4OH aufgenommen, wonach die beiden Phasen getrennt werden und die organische Phase mit Wasser gewaschen wird. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das Rohprodukt wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Essigsäureethylester und Methanol im Verhältnis 8/2 als Elutionsmittel gereinigt. Es werden 0,540 g des Titelprodukts in Form eines Öls erhalten.
  • 3c) 6-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl]-1H-benzimidazol und sein Dihydrochlorid
  • 0,540 g des Produkts aus dem vorhergehenden Schritt werden in 6,5 ml Essigsäure gelöst, mit 1,5 ml 96%iger Schwefelsäure versetzt und 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Die Mischung wird in eine NaOH/Eis-Mischung gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Dann wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. So wird die Titelverbindung erhalten. Das Dihydrochloridsalz wird mit Hilfe einer mit Salzsäure gesättigten Isopropanollösung hergestellt.
    Fp. (Dihydrochlorid) 260-263°C.
  • BEISPIEL 4
  • 7-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl]-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und sein Dihydrochloridhydrat
  • Die Titelverbindung wird in Analogie zu Beispiel 3, aber unter Verwendung von N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-7-yl-essigsäure anstelle von 1H-Benzimidazol-6-yl-essigsäure erhalten.
    Fp. (Dihydrochloridhydrat) 180°C.
  • BEISPIEL 5
  • 7-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • 100 mg des Produkts aus Beispiel 4 (Base, 30 mmol) werden in 1,5 ml Chlorameisensäure-1-chlorethylester gelöst und 6 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach Zugabe von 5 ml Methanol wird die Mischung 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird das Rohprodukt mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wird das Titelprodukt erhalten.
    Dünnschichtchromatographie (Elutionsmittel 100% Methanol): Rf. 0,4.
  • BEISPIEL 6
  • 6-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl]-4-methoxychinazolin
  • Das Titelprodukt wird in Analogie zu Beispiel 3, aber unter Verwendung von 4-Methoxychinazol-6-ylessigsäure anstelle von 1H-Benzimidazol-6-ylessigsäure erhalten.
  • BEISPIEL 7
  • 6-(2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl]ethyl]-chinoxalin und sein Dihydrochlorid
  • 340 mg (1,78 mmol) 6-(2-Chlorethyl)chinoxalin aus Herstellung 4 werden in 12 ml Isopropanol gelöst und mit 791 mg (3,56 mmol) 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin versetzt. Nach 4 Stunden Erhitzen am Rückfluß wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird das Rohprodukt erhalten, das mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt wird. So wird das Titelprodukt erhalten. Sein Dihydrochloridsalz wird durch Reaktion mit Salzsäure in Isopropanol hergestellt.
    Fp. (Dihydrochlorid) 239-241°C.
  • BEISPIEL 8
  • 6-(2-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl]ethyl]-2,3-dimethylchinoxalin und sein Dihydrochlorid
  • Die Titelverbindung wird in Analogie zu Beispiel 7, aber unter Verwendung von 6-(2-Chlorethyl)-2,3-dimethylchinoxalin aus Herstellung 5 erhalten.
    Fp. (Dihydrochlorid) 209-212°C.
  • BEISPIEL 9
  • 6-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl]ethyl]-2,3-diethylchinoxalin und sein Dihydrochlorid
  • Die Titelverbindung wird in Analogie zu Beispiel 7, aber unter Verwendung von 6-(2-Bromethyl)-2,3-diethylchinoxalin aus Herstellung 6 erhalten.
    Fp. (Dihydrochlorid) 210-212°C.
  • BEISPIEL 10
  • 6-(2-(4-(6-Trifluormethylpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl]ethyl]chinoxalin und sein Oxalat
  • Die Titelverbindung wird in Analogie zu Beispiel 7, aber unter Verwendung von 4-(6-Trifluormethylpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin anstelle von 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin erhalten.
    Fp. (Oxalat) 125-128°C.
  • BEISPIEL 11
  • 6-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl]ethyl]phthalaz in
  • Die Titelverbindung wird in Analogie zu Beispiel 3, aber unter Verwendung von Phthalaz-6-yl-essigsäure erhalten.
    Dünnschichtchromatographie (Elutionsmittel Essigsäureethylester/Methanol = 8/2): Rf. 0,4.

Claims (18)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00270001
    worin X für N oder CH steht; R1 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine CF3-Gruppe steht; R2 und R3 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen; n für 0 oder 1 steht; A für einen stickstoffhaltigen Heterocyclus der Formel (a)-(l) steht:
    Figure 00270002
    Figure 00280001
    worin R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe stehen; die gestrichelten Linien für Einfach- oder Doppelbindungen stehen; R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine (C1-C4)-Alkyl- oder (C1-C4)-Alkoxygruppe stehen; sowie N-Oxide davon und Salze oder Solvate davon, mit der Maßgabe, daß (a) nicht für einen Indol-4-ylrest steht, wenn X für CH steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin n für null steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 und R3 jeweils für Wasserstoff stehen.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für eine CF3-Gruppe steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin X für CH steht und R1 in der 3-Position des Benzols steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin X für CH steht und R1 in der 2-Position des Benzols steht.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin X für N steht und das Pyridin in den Positionen 2 und 6 substituiert ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe stehen.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, worin A für einen Ring der Formel (a) steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe stehen.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, worin A für ein 1,4-Benzodiazin der Formel (i) steht.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 in Form ihrer N-Oxid-Derivate.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter 5-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl]-1H-indol, 6-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl]-1H-indol, 6-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl]-1H-benzimidazol, 7-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl]-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 7-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 6-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl]-4-methoxychinazolin, 6-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl]chinoxalin, 6-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl]-2,3-dimethylchinoxalin, 6-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl]-2,3-diethylchinoxalin, 6-[2-(4-(6-Trifluormethylpyrid-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl]chinoxalin, 6-[2-(4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl)ethyl]phthalazin, N-Oxid-Derivaten und Salzen oder Solvaten davon.
  14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem man eine Verbindung der Formel (II)
    Figure 00300001
    worin X und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00300002
    worin R2, R3, n und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und L für eine Abgangsgruppe steht, die Verbindung der Formel (I) isoliert und gegebenenfalls in ein Salz oder Solvat davon oder in ein N-Oxid-Derivat davon umwandelt.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,001 bis 100 mg Wirkstoff enthält.
  17. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 00310001
    worin X für N oder CH steht; R1 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine CF3-Gruppe steht; R2 und R3 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe stehen; n für 0 oder 1 steht; A für einen stickstoffhaltigen Heterocyclus der Formel (a)-(l) steht:
    Figure 00320001
    worin R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine (C1-C4)-Alkylgruppe stehen; die gestrichelten Linien für Einfach- oder Doppelbindungen stehen; R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine (C1-C4)-Alkyl- oder (C1-C4)-Alkoxygruppe stehen; oder N-Oxiden davon oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz oder Solvat davon zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit Immunstörungen und inflammatorischen Störungen verbunden sind.
  18. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder Solvat davon.
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