DE69910121T2 - Piperidone als Tachykinin-Hemmer - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft Piperidone. Insbesondere betrifft die Erfindung 5-(2-[Azetidin-1-yl)ethyl])piperidin-2-on-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte bei deren Herstellung, Zusammensetzungen, die dieselben enthalten, und Verwendungen solcher Derivate.
  • Die vorliegenden Verbindungen sind Antagonisten von Tachykininen, einschließlich Neurokinin A (NKA), Neurokinin B (NKB) und Substanz P, die an dem Human-Neurokinin-1 (NK1)-, Neurokinin-2 (NK2)- oder Neurokinin-3 (NK3)-Rezeptor oder beliebigen Kombinationen davon wirken. Die Derivate sind deshalb verwendbar zum Behandeln einer entzündlichen Erkrankung, wie Arthritis, Psoriasis, Asthma oder entzündliche Darmerkrankung, eine Störung des zentralen Nervensystems (ZNS), wie Angstzustand, Depression, Demenz oder Psychose, einer Störung des Gastrointestinaltrakts (GI), wie funktionelle Darmkrankheit, reizbares Darmsyndrom, gastro-ösophagealer Reflux, Stuhlinkontinenz, Colitis oder Crohnsche Krankheit, einer Krankheit, verursacht durch Helicobacter pylori oder andere Urease-positive Gram-negative Bakterien, einer Störung des Urogenitaltraktes, wie Inkontinenz, Impotenz, Hyperreflexie oder Zystitis, einer Luftwegstörung, wie chronische obstruktive Luftwegerkrankungen, einer Allergie, wie Ekzem, Kontaktdermatitis oder Schnupfen, einer Hypersensibilitätsstörung, wie auf Giftsumach, einer vasospstischen Krankheit, wie Angina oder Reynaud'sche Krankheit, einer fibrosierenden oder Collagenkrankheit, wie Scleroderma oder eosinophile Fascioliasis, refluxsympathetischer Dystrophie, wie Schulter/Hand-Syndrom, einer Suchtstörung, wie Alkoholismus, einer stressbedingten somatischen Störung, einer peripheren Neuropathie, wie diabetische Neuropathie, Neuralgie, Kausalgie, schmerzvolle Neuropathie, einer Verbrennung, herpetischer Neuralgie oder post-herpetischer Neuralgie, einer neuropathologischen Störung, wie Alzheimerkrankheit oder multiple Sklerose, einer Störung, die mit Immunstärkung oder -schwächung verbunden ist, wie systemischer Lupus Erythematosis, einer rheumatischen Erkrankung, wie Fibrositis, Emesis, Husten oder akuten oder chronischen Schmerzen, Migräne oder einer ophthalmischen Krankheit, wie proliferative Retinopathie.
  • WO 97/19942 offenbart 5-Azabicyclo(3.1.0)hexylalkyl-2-piperidone und -glutarimide als NK-Rezeptorantagonisten. EP 0791592 offenbart Azetidine, die als Tachykininantagonisten Anwendung finden. EP 0790248 offenbart 3-Aza-piperidon-(tetrahydropyrimidin-2-on)- und 3-Oxa-piperidon(1,3-oxazin-2-on)-derivate, die als Tachykinin/Neurokininantagonisten verwendbar sind.
  • WO-A-96/05193 und WO-A-97/27185 offenbaren Azetidinylalkyllactam-Derivate mit Tachykininantagonistenwirkung. Bezüglich dieses Standes der Technik wurde von den vorliegenden Verbindungen überraschenderweise gefunden, dass sie wirksamere NK2-Rezeptorantagonisten darstellen und/oder erhöhte metabolische Stabilität aufweisen und/oder verbesserte Selektivität als Antagonisten für den NK2-Rezeptor im Gegensatz zu NK3-Rezeptor aufweisen.
  • Wie vorstehend ausgewiesen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders wirksame und selektive Antagonisten für Tachykinine, einschließlich NKA, NKB und Substanz P, die auf den Human-NK2-Rezeptor wirken. Sie sind deshalb besonders verwendbar beim Behandeln einer entzündlichen Erkrankung, wie Arthritis, Psoriasis, Asthma oder entzündliche Darmerkrankung, einer Störung des zentralen Nervensystems (ZNS), wie Angstzustand, Depression, Demenz oder Psychose, einer Störung des Gastrointestinaltrakts (GI), wie funktionelle Darmkrankheit, reizbares Darmsyndrom, gastro-ösophagealer Reflux, Stuhlinkontinenz, Colitis oder Crohnsche Krankheit, einer Störung des Urogenitaltraktes, wie Inkontinenz, Hyperreflexie oder Zystitis, einer Luftwegsstörung, wie chronische obstruktive Luftwegserkrankungen, einer Allergie, wie Ekzem, Kontaktdermatitis oder Schnupfen, einer Hypersensibilitätsstörung, wie auf Giftsumach, einer peripheren Neuropathie, wie diabetische Neuropathie, Neuralgie, Kausalgie, schmerzvolle Neuropathie, einer Verbrennung, herpetischer Neuralgie oder post-herpetischer Neuralgie, Husten oder akuter oder chronischer Schmerz.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder Solvat davon bereit,
    worin R C3-C7-Cycloalkyl, (C3-C7-Cycloalkyl)C1-C4-alkylen oder Benzyl darstellt;
    R1 Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor und Chlor, darstellt;
    X O oder NSO2R2 darstellt; und
    R2 C1-C4-Alkyl oder Halogen (C1-C4)alkyl darstellt.
  • In der vorstehenden Definition einer Verbindung der Formel (I) können eine Alkylgruppe, die 3 oder 9 Kohlenstoffatome enthält, und eine Alkylengruppe, die 2 oder mehr Kohlenstoffatome enthält, gerad- oder verzweigtkettig sein.
  • Bevorzugte C3-C7-Cycloalklygruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Bevorzugte C1-C4-Alkylengruppen sind Methylen und 1,2-Ethylen.
  • Bevorzugte C1-C4-Alkylgruppen sind Methyl und Ethyl.
  • Vorzugsweise ist R (C3-C7-Cycloalkyl)C1-C4-alkylen.
  • Vorzugsweise ist R Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, 2-Cyclopropylethyl, Cyclohexylmethyl oder Benzyl.
  • Vorzugsweise ist R Cyclopropylmethyl.
  • Vorzugsweise ist R1 3,4-Difluorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl oder 4-Chlor-3-fluorphenyl.
  • Vorzugsweise ist R1 3,4-Dichlorphenyl.
  • Vorzugsweise ist X NSO2(C1-C4-Alkyl).
  • Vorzugsweise ist X O, NSO2CH3 oder NSO2CH2CH3.
  • Vorzugsweise ist X NSO2CH3.
  • Vorzugsweise ist R2 C1-C4-alkyl.
  • Geeignete Säureadditionssalze werden aus Säuren gebildet, die nicht-toxische Salze bilden, und Beispiele schließen die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Sulfat-, Hydrogensulfat-, Nitrat-, Phosphat-, Hydrgenphosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Lactat-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Succinat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat-, 5-Sulfosalicylat- und 10-Campher-sulfonat-Salze ein.
  • Für eine Übersicht über geeignete Säureadditionssalze, die verwendet werden können, siehe Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1–19 (1977).
  • Die pharmazeutisch verträglichen Solvate der Verbindungen der Formel (I) schließen die Hydrate davon ein.
  • Auch eingeschlossen innerhalb des vorliegenden Umfangs der Verbindungen der Formel (I) sind polymorphe und radiomarkierte Derivate davon.
  • Eine Verbindung der Formel (I) enthält mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und liegt deshalb in zwei oder mehreren stereoisomeren Formen vor. Die vorliegende Erfindung schließt die einzelnen Stereoisomeren der Verbindung der Formel (I) und Gemische davon ein.
  • Die Trennung der Diastereoisomeren kann durch übliche Techniken, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder HPLC eines stereoisomeren Gemisches einer Verbindung der Formel (I) oder eines geeigneten Salzes oder Derivats davon erzielt werden. Ein einzelnes Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) kann auch aus einem entsprechenden optisch reinen Zwischenprodukt oder durch Auftrennung, wie durch HPLC des entsprechenden Racemats, unter Verwendung eines geeigneten chiralen Trägers oder durch fraktionierte Kristallisation der durch Reaktion des entsprechenden Racemats mit einer geeigneten, optisch aktiven Säure gebildeten Diastereoisomerensalze hergestellt werden.
  • Die bevorzugten Verbindung der Formel (I) haben (S) – Stereochemie an der 5-Position des Piperidin-2-on-Rings, d. h.
    Figure 00050001
    worin R, R1 und X wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind jene der nachstehenden Beispiele.
  • Eine bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist 5(S)-1-(Cyclopropylmethyl)-5-(3,4-dichlorphenyl)-5-(2-[3-(1-[methylsulfonyl]4-piperidinyl)-1-azetanyl]ethyl)tetrahydro- 2(1H)-pyridinon oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder Solvat davon.
  • Die durch die Erfindung bereitgestellten Verbindungen der Formel (I) können durch die nachstehenden Verfahren, worin R, R1, R2 und X wie vorstehend für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind, sofern nicht anders ausgewiesen, hergestellt werden.
  • 1) Die Verbindungen der Formel (I) können durch reduktive Aminierung unter Verwendung einer Verbindung der Formel
    Figure 00060001
    und einer Verbindung der Formel:
    Figure 00060002
    oder eines Säureadditionssalzes davon, als Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Säure, beispielsweise Essigsäure, ausgeführt.
  • Die Reaktion verläuft über die anfängliche Bildung eines Zwischenproduktiminiumsalzes der Formel:
    Figure 00060003
    worin W ein Anion (beispielsweise Acetat), abgeleitet von einer geeigneten Säure (beispielsweise Essigsäure), darstellt, welches stabil und isolierbar sein kann. Die Reaktion wird vorzugsweise ohne Isolierung des Zwischenprodukts der Formel (IV) ausgeführt, wobei sie in diesem Fall in situ reduziert wird, um eine Verbindung der Formel (I) bereitzustellen.
  • In einem typischen Verfahren wird ein Aldehyd der Formel (II) mit einem Azetidin der Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, vermischt und das Gemisch wird dann mit einem geeigneten Reduktionsmittel, beispielsweise Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, in Gegenwart einer geeigneten Säure, beispielsweise Essigsäure, behandelt unter Gewinnung des geforderten Produkts. Wenn ein Säureadditionssalz eines Azetidins der Formel (III) als Ausgangsmaterial verwendet wird, wird vorzugsweise vor der Zugabe des Reduktionsmittels ein geeigneter Säureakzeptor, beispielsweise Triethylamin, zugegeben und keine zusätzliche Säure ist erforderlich.
  • Die Reaktion wird typischerweise bei Raumtemperatur ausgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (III) können durch übliche Verfahren hergestellt werden.
  • Die Aldehyde der Formel (II) können durch übliche Verfahren, wie jene beschrieben in WO-A-96/05193 und WO-A-97/27185 oder durch dazu analoge Herstellungen, hergestellt werden.
  • 2) Die Verbindungen der Formel (I) können durch Alkylierung einer N-deprotonierten Form einer Verbindung der Formel:
    Figure 00070001
    mit einer Verbindung der Formel: R-Y1 (VI)
    worin Y1 eine geeignete Abgangsgruppe, beispielsweise Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, Methansulfonyloxy oder para-Toluolsulfonyloxy darstellt, hergestellt werden.
  • In einem typischen Verfahren wird zuerst eine Verbindung der Formel (V) mit einer geeigneten Base, beispielsweise Natriumhydrid, deprotoniert und anschließend in situ mit einer Verbindung der Formel (VI), worin Y1 vorzugsweise Brom oder Methansulfonyloxy darstellt, alkyliert. Die Reaktion wird typischerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, ausgeführt.
  • Alternativ kann die Reaktion durch Umsetzen der Ausgangsmaterialien der Formeln (V) und (VI) miteinander in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Kaliumhydroxid, und in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfoxid, bei etwa Raumtemperatur ausgeführ werden. Wenn eine Verbindung der Formel (VI), worin Y1 Chlor darstellt, verwendet wird, kann auch Kaliumjodid zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit zugesetzt werden.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formel (V) können durch übliche Verfahren, wie durch Herstellungen ähnlich zu jenen, die in WO-A-96/05193 und WO-A-97/27185 beschrieben wurden, hergestellt werden.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel (VI) können durch übliche Verfahren hergestellt werden.
  • 3) Die Verbindungen der Formel (I) können durch Reaktion einer Verbindung der Formel:
    Figure 00080001
    worin Y2 eine geeignete Abgangsgruppe, beispielsweise Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyl oxy oder p-Toluolsulfonyloxy, darstellt, mit einer Verbindung der Formel (III) hergestellt werden. Die Verbindung der Formel (III) kann in situ aus einem Säureadditionssalz davon unter Verwendung eines geeigneten Säureakzeptors erzeugt werden.
  • In einem typischen Verfahren wird eine Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (III) oder einem Säureadditionssalz davon in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, beispielsweise Triethylamin oder Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, umgesetzt.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formel (VII) können durch übliche Verfahren, wie jene, die in WO-A-96/05193 und WO-A-97/27185 beschrieben wurden oder durch analoge Herstellungen dazu hergestellt werden.
  • Alle vorstehend genannten Reaktionen und Herstellungen der neuen Ausgangsmaterialien, die in den vorangehenden Verfahren verwendet wurden, sind übliche und geeignete Reagenzien und Reaktionsbedingungen für deren Ausführung oder Herstellung, und auch die Verfahren zur Isolierung der gewünschten Produkte dürften dem Fachmann mit dem Bezug auf Literaturpräzedenzfälle und die Beispiele und Herstellungen hierzu gut bekannt sein.
  • Ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (I) kann leicht durch Vermischen miteinander von Lösungen einer Verbindung der Formel (I) und der gewünschten Säure hergestellt werden. Das Salz kann aus der Lösung ausfallen und durch Filtration gesammelt werden oder kann durch Verdampfung des Lösungsmittels gewonnen werden.
  • Die Affinität der Verbindungen der Formel (I) und deren Salze für den Human-NK1-Rezeptor kann in vitro durch Testen ihrer Fähigkeit, [3H]-Substanz P-Binden an Membranen, die aus Human-IM9-Zelllinie hergestellt wurden, unter Exprimieren des Human-NK1-Rezeptors unter Verwendung einer Modifizierung des Verfahrens, beschrieben in McLean, S. et al. J. Pharm. Exp. Ther., 267, 472–9 (1993), in dem Ganzzellen verwendet wurden, zu inhibieren, getestet werden.
  • Die Affinität der Verbindungen der Formel (I) und deren Salze für den Human-NK2-Rezeptor kann in vitro durch Testen ihrer Fähigkeit, mit [3H]-NKA (Neurokinin A) hinsichtlich des Bindens an Membranen, präpariert aus chinesischen Hamster-Ovarienzellen, die den geklonten Human-NK2-Rezeptor exprimieren, zu konkurrieren, getestet werden. In diesem Verfahren werden gewaschene chinesische Hamster-Ovarienzellmembranen, wie für das vorangehende Verfahren beschrieben, worin IM9-Zellen anstelle verwendet wurden, hergestellt. Die Membranen werden (90 min, 25°C) mit [3H]-NKA und mit einem Bereich von Konzentrationen der Testverbindung inkubiert. Unspezifisches Binden wurde in Gegenwart von 10 μM NKA bestimmt.
  • Die NK2-Rezeptorantagonistenwirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) kann in vitro durch Testen ihrer Fähigkeit, den kontraktilen Wirkungen des selektiven NK2-Rezeptoragonisten [βAla8]NKA(4-10) in der pulmonaren Arterie eines Kaninchens entgegenzuwirken, unter Verwendung des Verfahrens von Patacchini und Maggi, Eur. J. Pharmacol., 236, 31–37 (1993) getestet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze können auf NK2-Rezeptorantagonistenwirksamkeit in vivo durch Testen ihrer Fähigkeit, durch [βAla8]NKA(4-10) in dem anästhesierten Meerschweinchen induzierte Bronchokonstriktion unter Verwendung des von Murai et al., J. Pharm. Exp. Ther., 262, 403–408 (1992) oder Metcalfe et al., Br. J. Pharmacol., 112, 563P (1994) beschriebenen Verfahrens zu inhibieren, getestet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze können auf NK3-Rezeptoraffinität in vitro durch Testen ihrer Fähigkeit, [3H]-Senktidbinden an Membranen von Meerschweinchenkortex unter Verwendung des Verfahrens von Guard, et al., Br. J. Pharmacol., 99, 767–773 (1990) zu inhibieren, getestet werden.
  • Die metabolische in vitro-Stabilität der Verbindungen der Formel (I) und deren Salze kann durch Inkubieren von Proben für eine Stunde bei 37°C in Gegenwart einer „mittleren Wirksamkeit" (d. h. Konzentrationen von Cytochromen p450 Enzymen, die vorliegen) Human-Lebermicrosomalzubereitung (hergestellt aus Human-Leberhomogenisaten) getestet werden. Die Proben wurden durch HPLC in regelmäßigen Intervallen während dieses Einstundenzeitraumes analysiert und die Halbwertszeit (t½) bestimmt (in Minuten).
  • Zur Humanverwendung können die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze einzeln verwendet werden, im Allgemeinen werden sie jedoch in Anmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger, ausgewählt bezüglich des beabsichtigten Verabreichungsweges und der pharmazeutischen Standardpraxis, verabreicht. Beispielsweise können sie oral, einschließlich sublingual und bukkal, in Form von Tabletten, die solche Exzipienten, wie Stärke oder Laktose, enthalten oder in Kapseln oder Ovulis entweder einzeln oder in Anmischung mit Exzipienten oder in Form von Elixieren, Lösungen oder Suspensionen, die Geschmacks- oder färbende Mittel enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan, injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung, die andere Substanzen enthalten kann, beispielsweise ausreichend Salz oder Glukose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen, verwendet.
  • Zur oralen und parenteralen Verabreichung an menschliche Patienten wird der tägliche Dosierungsspiegel der Verbindungen der Formel (I) und deren Salze 0,001 bis 20 und vorzugsweise 0,01 bis 20 und besonders bevorzugt 0,1 bis 10 mg/kg (in Einzel- oder verteilten Dosen) sein. Solche Tabletten oder Kapseln der Verbindungen enthalten 0,1 bis 500, vorzugsweise 10 bis 200, mg Wirkstoff zur Verabreichung einzeln oder, falls geeignet, zwei oder mehrere gleichzeitig. Der Arzt wird in jedem Fall die tatsächliche Dosierung bestimmen, die für den jeweiligen Patienten besonders geeignet ist und sie wird mit dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten schwanken. Die vorstehenden Dosierungen sind für den mittleren Fall beispielhaft; es kann natürlich einzelne Fälle geben, wo höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche angebracht sind und solche liegen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (I) intranasal durch Inhalation oder in Form eines Suppositoriums oder Pessars verabreicht werden oder sie können örtlich in Form einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder stäubendem Pulver verabreicht werden. Ein alternatives Mittel der transdermalen Verabreichung ist die Verwendung eines Hautpflasters. Beispielsweise können sie in eine Creme, umfassend eine wässrige Emulsion von Polyethylenglycolen oder flüssigem Paraffin, eingearbeitet werden, oder sie können bei einer Konzentration von zwischen 1 und 10 Gew.-% in eine Salbe, die aus einem weißen Wachs oder weißer weicher Paraffingrundlage besteht, erforderlichenfalls zusammen mit Stabilisatoren und Konservierungsmitteln eingearbeitet werden. Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form einer Aerosolspraydarreichung oder durch Anwenden einer trockenen Pulverinhalator-Formulierung verabreicht werden.
  • Es sollte angemerkt werden, dass Bezugnahme auf eine Behandlung eine heilende, lindernde und prophylaktische Behandlung einschließt.
  • Somit stellt die Erfindung bereit:
    • (i) Eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder Solvat davon;
    • (ii) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes oder Solvats davon;
    • (iii) Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder Solvat davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger;
    • (iv) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz, Solvat oder Zusammensetzung davon zur Verwendung als ein Arzneimittel;
    • (v) Die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, Solvats oder einer Zusammensetzung davon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Krankheit durch Erzeugen einer Antaonistenwirkung auf ein Tachykinin, das auf den Human-NK1-, NK2- oder NK3-Rezeptor oder eine beliebige Kombination davon wirkt;
    • (vi) Verwendung wie in (v) , worin die Krankheit eine entzündliche Krankheit ist, wie Arthritis, Psoriasis, Asthma oder entzündliche Darmerkrankung, eine Störung des zentralen Nervensystems (ZNS), wie Angstzustand, Depression, Demenz oder Psychose, eine Störung des Gastrointestinaltrakts (GI), wie funktio nelle Darmkrankheit, reizbares Darmsyndrom, gastroösophagealer Reflux, Stuhlinkontinenz, Colitis oder Crohnsche Krankheit, eine Störung des Urogenitaltraktes, wie Inkontinenz, Hyperreflexie oder Zystitis, eine Luftwegsstörung, wie chronische obstruktive Luftwegserkrankungen, eine Allergie, wie Ekzem, Kontaktdermatitis oder Schnupfen, eine Hypersensibilitätsstörung, wie auf Giftsumach, eine periphere Neuropathie, wie diabetische Neuropathie, Neuralgie, Kausalgie, schmerzvolle Neuropathie, eine Verbrennung, herpetische Neuralgie oder post-herpetische Neuralgie, Husten oder akuter oder chronischer Schmerz darstellt.
    • (vii) Eine Verbindung der Formel (III) oder ein Sureadditionssalz davon;
    • (viii) Eine Verbindung der Formel (IV) und
    • (ix) eine Verbindung der Formel (V).
  • In dem nachstehenden experimentellen Abschnitt, bedeutet „Ac" Acetyl, bedeutet „Me" Methyl, bedeutet „Et", Ethyl, bedeutet „Ph" Phenyl, bedeutet „Ms" Mesyl, bedeutet „Ts" Tosyl, bedeutet „THF" Tetrahydrofuran und bedeutet „DCM" Dichlormethan.
  • Es sollte angemerkt werden, dass die in dem experimentellen Abschnitt verwendete Azetan-Nomenklatur das IUPAC-System-Äquivalent von Azetidin ist.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Formel (I): Beispiel 1 (5S)-1-(Cyclopropylmethyl)-5-(3,4-dichlorphenyl)-5-(2-[3-[1-(methylsulfonyl)-4-piperidinyl]-1-azetanyl)ethyl)tetrahydro-2(1H)-pyridinon
    Figure 00150001
  • Zu einer Lösung des Aldehyds (3,20 g, 9,40 mMol)(siehe WO-A-96/05193, Beispiel 123) und 4-(3-Azetanyl)-1-(methylsulfonyl)piperidin (2,058, 9,40 mMol) (siehe Herstellung 1) in trockenem Dichlormethan (70 ml) unter Stickstoff wurde Eisessig (0,65 ml, 11,28 mMol) gegeben, unmittelbar gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (2,80 g, 13,17 mMol). Nach Rühren für 3,5 Stunden wurde die Reaktion mit ca. 5 ml Eisessig gestoppt und 20 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit wurde das erhaltene Gemisch mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und zwischen zuerst Wasser und Dichlormethan, dann 2 M wässriger Natriumhydroxidlösung und Dichlormethan verteilt, wobei der organische Teil zwischen den wässrigen Waschungen zurückgehalten wurde. Schließlich wurde der organische Teil über Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel durch Verdampfung unter vermindertem Druck entfernt unter Herstellung eines weißen Schaums. Dieser Schaum wurde in minimaler Menge in Dichlormethan gelöst und durch Säulenchromatographie an Kieselgel durch Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : Ammoniak (100 : 0 : 0, auf das Volumen) unter Verändern von Dichlormethan : Methanol : Ammoniak (94 : 5 : 1, auf das Volumen) gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (3,38 g). DC Rf = 0,2 (Kieselgel, Methanol : Dichlormethan, 1 : 19, auf das Volumen). LRMS m/z = 542,2 (m + 1)+.
    Gefunden: C, 56,52; H, 7,01; H, 7,43. C26H3 7Cl2N3SO3. 0,5 H2O erfordert C, 56,61; H, 6,93; J, 7,61%
    1H-NMR (CDCl3): δ = 0,2–0,4 (m, 2H), 0,5–0,7 (m, 2H), 1-1,3 (m, 4H), 1,4–1,9 (m, 4H), 1,9–2,2 (m, 6H), 2,2–3 (m, 8H), 3-3,6 (5H, m), 3,7–3,9 (m, 3H), 7,1–7,2 (m, 1H), 7,3–7,5 (m, 2H).
  • Beispiele 2 bis 7 Die Verbindungen der nachstehenden tabellarischen Beispiele der allgemeinen Formel:
    Figure 00160001
    wurden durch ein ähnliches Verfahren wie in jenem von Beispiel 1 unter Verwendung der geeigneten Aldehydausgangsmaterialien und des Azetans von Herstellung 1 hergestellt.
  • Figure 00160002
  • Figure 00170001
  • Fußnoten:
    • 1. Siehe Herstellung 9 für die Herstellung des Aldehydausgangsmaterials.
    • 2. Siehe WO-A-96/05193, Herstellung 188, oder WO-A-97/27185, Herstellung 2, für die Herstellung des Aldehydausgangsmaterials.
    • 3. Siehe WO-A-96/05193, Herstellung 138, für die Herstellung des Aldehydausgangsmaterials.
    • 4. Siehe Herstellung 7 für die Herstellung des Aldehydausgangsmaterials.
    • 5. Siehe WO-A-96/05193, Herstellung 139, für die Herstellung des Aldehydausgangsmaterials.
    • 6. Siehe Herstellung 8 für die Herstellung des Aldehydausgangsmaterials.
  • Beispiel 8 (5S)-1-(Cyclopropylmethyl)-5-(3,4-dichlorphenyl)-5-(2-[3[1-(ethylsulfonyl)-4-piperidinyl]-1-azetanyl]ethyl)tetrahydro-2(1H)-pyridinon
    Figure 00180001
  • Die Titelverbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Beispiel 1 unter Verwendung der geeigneten Aldehyd- (siehe WO-A-96/05193, Beispiel 123) und Azetan- (siehe Herstellung 2) Ausgangsmaterialien hergestellt.
    LRMS m/z: 558,3 (m + 1)+
    Gefunden: C, 56,7; H, 7,09; N, 7,29. C27H39Cl2N3O3S. H2O erfordert C, 56,44; H, 7,19; N, 7,31%.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 0,2–0,4 (m, 2H), 0,5–0,7 (m, 2H), 0,7–0,9 (m, 1H), 1–1,25 (m, 3H), 1,3 (m, 3H), 1,4–1,3 (m, 4H), 1,9–2,2 (m, 6H), 2,2–2,5 (m, 1H), 2,5–2,8 (m, 4H), 2,8–3,0 (m, 2H), 3,3–3,5 (m, 2H), 3,6–3,8 (m, 3H), 7,1–7,1 (m, 1H), 7,25–7,35 (m, 2H).
  • Beispiele 9–11 Die Verbindungen der nachstehenden tabellarisch angeführten Beispiele der allgemeinen Formel:
    Figure 00190001
    wurden durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Beispiel 1 mit der Ausnahme, dass Triethylamin an Stelle von Essigsäure verwendet wurde, unter Verwendung der geeigneten Aldehyd- und Azetan- (siehe Herstellung 3) Ausgangsmaterialien hergestellt.
  • Figure 00190002
  • Figure 00200001
  • Die nachstehenden Herstellungen erläutern die Synthese von bestimmten bei der Herstellung der vorangehenden Beispiele verwendeten Zwischenprodukten:
  • Herstellung 1 4-(3-Azetanyl)-1-(methylsulfonyl)piperidin
    Figure 00200002
  • a) 1-Benzhydryl-3-jodoazetan
  • Zu einer Lösung von 1-Benzhydryl-3-methansulfonyloxazetan (siehe WO-A-96/05193) (60 g, 0,189 Mol) in 1,2-Dimethoxyethan (600 ml) wurde eine Lösung von Kaliumjodid (60 g) in Wasser (300 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und dann zwischen Essigsäureethylester und verdünnter wässriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Der organische Teil wurde zurückbehalten, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert. Das Lösungsmittel wurde von dem Filtrat durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgel durch Elution mit Diethylether chromatographiert. Die geforderten Säulenfraktionen wurden vereinigt, unter vermindertem Druck zur Trokne eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Diisopropylether kristallisiert unter Bereitstellung der Titelverbindung (41 g).
    LRMS m/z = 282,2 (m)+
    1H-NMR (CDCl3): δ = 3,4–3,6 (m, 2H), 3,8–4 (m, 2H) , 4,4– 4,5 (m, 1H), 4,7 (s, 1H), 7,1–7,5 (m, l0H).
  • b) 4-(1-Benzhydryl-3-azetanyl)pyridin
  • Zu einer Suspension von Zinkstaub (17 g, 0,26 Mol) in Tetrahydrofuran (40 ml) unter Stickstoff wurde 1,2-Dibromethan (2,1 ml, 24 mMol) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde zum Starten der Reaktion, welche exotherm wurde, erhitzt und wurde ca. 4 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen, dann kurz erneut zu der Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde Trimethylsilylchlorid (2,5 ml, 20 mMol) zugegeben, was eine Gasentwicklung und eine exotherme Reaktion ergab. Nach Rühren für eine weitere Stunde wurde 1-Benzhydryl-3-jodazetan (70 g, 0,20 Mol) in Tetrahydrofuran (40 ml) portionsweise innerhalb 1–2 Minuten zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch stark exotherm und die Innentemperatur wurde zwischen 28–32°C unter Verwendung eines kalten Wasserbades gehalten. Nachdem die Exothermie beendet war, wurde das Reaktionsgemisch weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde 4-Chlorpyridin (22,78, 0,2 mMol) zugegeben, gefolgt von Dipalladiumtribenzy-lidenaceton (2,8 g, 3 mMol) und Tri-o-furylphosphin (2,4 g, 10 mMol) und das Reaktiongemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und das Rühren für weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch zwischen verdünnter Natriumcarbonatlösung und Essigsäureethylester verteilt. Die wässrige Schicht wurde drei weitere Male mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Portionen über Natriumsulfat getrocknet. Der organische Teil wurde unter vermindertem Druck zur Trockne aufkonzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel durch Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Essigsäureethylester : Pentan (80 : 20, auf das Volumen) unter Verändern auf Essigsäureethylester gereinigt. Dies lieferte die Titelverbindung als ein gelbes Öl (14 g).
    LRMS m/z = 301,3(m + 1)+
    1H-NMR (CDCl3): δ = 3,1–3,2 (m, 2H), 3,5–3,7 (m, 3H), 4,4 (s, 1H), 7,1–7,5 (m, 12H), 8,5 (m, 2H).
  • c) 4-(1-Benzhydryl-3-azetanyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von 4-(1-Benzhydryl-3-azetanyl)pyridin (29,78, 99 mMol) in Methanol (300 ml) wurde wässrige Salzsäure (1,0 M, 200 ml), eine weitere Portion von Methanol (100 ml) und Wasser (100 ml) gegeben. Zu diesem Gemisch wurde Platin(IV)oxid (5,0 g) gegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei 50°C und 414 kPa (60 p.s.i) hydriert. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig durch ArbocelTM (Achtung-feuergefährlich) filtriert und das Filtrat zurückbehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft unter Entfernen des meisten Wassers. Eine Lösung von Natriumhydroxid (25 g) in Wasser (200 ml) wurde zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde drei Mal mit Diethylether extrahiert. Der etherische Teil wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert unter Bereitstellung eines Feststoffs, der mit kaltem Diisopropylether (50 ml) verrieben wurde, unter Bereitstellung der Titelverbindung als ein Feststoff (22,7 g).
    LRMS m/z = 307,2 (m + 1)+
    1H-NMR (CDCl3): δ = 0,8–1 (m, 2H), 1,3–1,8 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,4–2,6 (m, 2H), 2,6–2,8 (m, 2H), 2,9–3,1 (m, 2H), 3,2–3,4 (m, 2H), 4,3 (s, 1H), 7,1–7,4 (m, l0H).
  • d) 4-(1-Benzhydryl-3-azetanyl)-1-(methylsulfonyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von 4-(1-Benzhydryl-3-azetanyl)piperidin (22 g, 72 mMol) in trockenem Dichlormethan (200 ml) wurde Triethylamin (14 ml, 0,1 Mol) gegeben und das Gemisch wurde unter Verwendung eines Eis/Aceton-Bades gekühlt. Zu diesem Gemisch wurde Methansulfonylchlorid (6,2 ml, 80 mMol) tropfenweise innerhalb 10 Minuten gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden rühren lassen. Nach dieser Zeit wurden eine weitere Portion Triethylamin (5 ml) und Methansulfonylchlorid (0,7 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die organische Portion wurde zurückbehalten, über Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert unter Bereitstellung eines Feststoffs, der durch Säulenchromatographie an Kieselgel durch Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Essigsäureethylester : Pentan : Dichlormethan (40 : 40 : 20, auf das Volumen) unter Verändern von Essigsäureethylester : Pentan : Dichlormethan (50 : 0 : 50 auf das Volumen) gereinigt wurde, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein Feststoff (15,1 g).
    LRMS m/z = 385,2 (m + 1)+
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1,1–1,3 (m, 2H), 1,4–1,6 (m, 1H), 1,6–1,8 (m, 2H), 2,1–2,3 (m, 1H), 2,5–2,7 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 5H), 3,2–3,4 (m, 2H), 3,7–3,8 (m, 2H), 4,3 (s, 1H) , 7,1–7,4 (m, 10H).
  • e) 4-(3-Azetanyl)-1-(methylsulfonyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von 4-(1-Benzhydryl-3-azetanyl)-1-(methylsulfonyl)piperidin (15,0 g, 39 mMol) in Methanol (400 ml) wurde wässrige Salzsäure (2,0 M, 25 ml) gegeben. Zu diesem Gemisch wurde Palladium(II)hydroxid (20% Gew./Gew. auf Kohlenstoff) (2,09) gegeben und das Gemisch wurde 5 Stunden bei 60°C und 414 kPa (60 p.s.i.) hydriert. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig durch ArbocelTM (Vorsicht – feuergefährlich) filtriert und das Filtrat zurückbe halten. Das Lösungsmittel wurde von dem Filtrat unter vermindertem Druck entfernt, um das meiste Wasser zu entfernen. Der Rückstand wurde dann zwischen Dichlormethan und wässriger Natriumhydroxidlösung (1M) verteilt. Die Dichlormethanportion wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit kaltem Diethylether (200 ml) verrieben unter Erzeugung der Titelverbindung als ein Feststoff (6,8 g).
    LRMS m/z = 219,2 (m + 1)+
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1,1–1,3 (m, 2H), 1,5–1,7 (m, 1H) , 1,7-1,8 (m, 2H), 2–2,1 (s, 1H), 2,4–2,5 (m, 1H), 2,5–2,7 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), 3,3–3,5 (m, 2H), 3,6–3,7 (m, 2H), 3,7–3,9 (m, 2H).
  • Fußnote
  • 1. Es sollte angemerkt werden, dass diese Verbindung auch durch einen analogen Weg zu jenem, der in dieser Herstellung unter Verwendung einer t-Butyloxycarbonylschutzgruppe an Stelle der Benzhydrylschutzgruppe hergestellt werden kann.
  • Herstellung 2 4-(3-Azetanyl)-1-(ethylsulfonyl)piperidin
    Figure 00250001
  • a) 4-(1-Benzylhydryl-3-azetanyl)-1-(ethylsulfonyl)piperidin
  • Eine Lösung von 4-(1-Benzhydryl-3-azetanyl)piperidin (siehe Herstellung 1 (c)) (0,6 g, 1,96 mMol) und Triethylamin (0,28 ml, 196 mMol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von Ethylsulfonylchlorid (0,186 ml, 1,96 mMol) in trockenem Dichlormethan (l0 ml) tropfenweise innerhalb 30 Minuten gegeben und das Reaktionsgemisch wurde langsam innerhalb 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert und die organischen Portionen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und über vermindertem Druck aufkonzentriert. Dies lieferte die Titelverbindung als einen weißen Schaum (0,72 g).
    LRMS m/z = 400 (m + 1)+
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1,1–1,3 (m, 2H), 1,3–1,4 (m, 3H), 1,4–1,7 (m, 3H), 2,1–2,3 (m, 1H), 2,5–2,6 (m, 1H), 2,7-2,8 (m, 4H), 2,9 (m, 2H), 3,2–3,4 (m, 2H), 3,7–3,8 (m, 2H), 4,3 (s, 1H), 7,1–7,4 (m, l0H).
  • b) 4-(3-Azetanyl)-1-(ethylsulfonyl)piperidin
  • Diese wurde durch ein ähnliches Verfahren zu jenem, das in Herstellung 1(e) verwendet wurde, unter Verwendung der Verbindung von Herstellung 2(a) als Ausgangsmaterial hergestellt.
    LRMS m/z = 233,2 (m + 1)+
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1,1–1,3 (m, 2H), 1,3–1,4 (m, 3H), 1,4–1,7 (m, 3H), 2,0–2,2 (m, 1H), 2,5–2,6 (m, 1H), 2,7- 2,8 (m, 4H), 2,9 (m, 2H), 3,2–3,4 (m, 2H), 3,6–3,8 (m, 2H).
  • Herstellung 3 3-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)azetanhydrochlorid
    Figure 00270001
  • a) 4-(p-Tosyloxy)tetrahydro-2H-pyran
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von Tetrahydro-2H-pyran-4-ol (15 g, 0,147 Mol) in Dichlormethan (200 ml) wurde Pyridin (36 ml, 0,441 Mol), gefolgt von 4-Me thylbenolsulfonylchlorid (56 g, 0,294 Mol) portionsweise gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Gemisch zwischen 2N wässriger Salzsäurelösung und Dichlormethan verteilt. Die wässrige Portion wurde mit Dichlormethan weiter extrahiert und die organischen Fraktionen wurden vereinigt und mit Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Gradientenelution mit Diethylether : Hexan (50 : 50, auf das Volumen) unter Verändern auf Diethylether : Hexan (100 : 0, auf das Volumen) gereinigt. Dies erzeugte die Titelverbindung als ein farbloses Öl, das beim Kratzen der Kolbenwände verfestigte (30,3 g) .
    LRMS m/z = 274,4 (m + NH4)+
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1,6–1,9 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 3,4–3,5 (m, 2H), 3,8–3,9 (m, 2H), 4,6–4,7 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 2H), 7,7–7,8 (m, 2H).
  • b) (2-Cyano-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl])essigsäureethylester
  • Frisch geschnittenes Natrium (2,368, 0,103 Mol) wurde zu Ethanol (100 ml) gegeben und gerührt, bis sich das gesamte Natrium gelöst hatte. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 2-Cyanoessigsäureethylester (11,5 ml, 0,107 Mol) in Ethanol (25 ml) gegeben, was die Bildung eines weißen Niederschlags ergab. Das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff gerührt und eine Lösung von 4-(p-Tosyloxy)tetrahydro-2H-pyran (25 g, 0,0977 Mol) in Ethanol (50 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
  • Nach dieser Zeit wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und verdünnter, wässriger Zitronensäurelösung verteilt. Die organische Portion wurde zurückbehalten, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert unter Gewinnung eines roten Öls. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Gradientenelution mit Hexan : Diethylether (2 : 1 unter Verändern auf 1 : 1 unter Verändern auf 1 : 2, auf das Volumen) gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung (7,9 g).
    LRMS m/z = 215,2 (m + NH4)
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1,2–1,4 (m, 3H), 1,5–1,8 (m, 4H), 2,2–2,4 (m, 1H), 3,3–3,5 (m, 3H), 3,9–4,1 (m, 2H), 4,2-4,4 (m, 2H).
  • c) 3-Amino-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1-propanol
  • Zu einer eisgekühlten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2,94 g, 77,4 mMol) in trockenem Diethylether (100 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde eine Lösung von (2-Cyano-2-[tetrahydro-2H-pyran-4-yl])essigsäureethylester (7,3 g, 37 mMol) in Diethylether (50 ml) tropfenweise, unter Halten der Innentemperatur bei 5°C, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 30 Minuten bei 5°C gerührt. Nach dieser Zeit wurde Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben, gefolgt von einer Lösung von Wasser (3 ml) in Tetrahydrofuran (l0 ml), dann 6N wässriger Natriumhydroxidlösung (3 ml) und schließlich weiterem Wasser (8,8 ml). Das Gemisch wurde weitere 20 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde mit Kaliumcarbonat (150 g) getrocknet und durch weitere 50 g Kaliumcarbonat filtriert. Die Filterlage wurde mit Tetrahydrofuran gewaschen und die vereinigte organische Portion unter vermindertem Druck aufkonzentriert unter Bereitstellung des Produkts als ein Öl.
    LRMS m/z = 160,2 (m + 1)+
    1H-NMR (CDCl3): δ = 0,2–0,6 (m, 6H), 2–2,8 (bs, 3H), 2,8-3 (m, 1H), 3–3,2 (m, 1H), 3,2–3,4 (m, 2H), 3,6–3,8 (m, 2H), 3,8–4 (m, 2H).
  • d) 4-(3-[p-Tosyloxy]-1-[p-tosylamino]prop-2-yl)tetahydro-2H-pyran
  • Zu einer Lösung von 3-Amino-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1-propanol (5,4 g, 34 mMol) in Pyridin (30 ml) unter Stickstoff wurde p-Tosylchlorid (16 g, 84,9 mMol) und 4-Dimethylaminopyridin (katalytische Menge) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur zwei Tage rühren lassen. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch zwischen Essigsäureethylester und verdünnter wässriger Zitronensäurelösung verteilt. Die organische Portion wurde zurückbehalten und mit weiterer verdünnter wässriger Zitronensäurelösung, dann mit Salzlösung gewaschen (2x) und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt unter Gewinnung eines rohen Feststoffs, der durch Säulenchromatographie an Kieselgel durch Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Essigsäureethylester : Hexan (10 : 90 unter Verändern auf 20 : 80 unter Verändern auf 50 : 50, auf das Volumen) gereinigt wurde, unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (7,01 g).
    LRMS m/z = 485,4 (m + NH4)+
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1,1–1,3 (m, 2H), 1,3–1,4 (m, 1H), 1,4–1,5 (m, 1H), 1,5–1,7 (m, 2H), 2,4–2,5 (s, s, 6H), 2,8–3 (m, 2H), 3,1–3,3 (m, 2H), 3,8–3,9 (m, 2H), 3,9–4 (m, 1H), 4–4,1 (m, 1H), 4,7–4,8 (m, 1H), 7,2–7,4 (m, 4H), 7,6–7,8 (m, 4H).
  • e) 1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)azetan
  • Zu einer Lösung von 4-(3-[p-Tosyloxy]-1-[p-tosylamino]prop-2-yl)tetrahydro-2H-pyran (5,85 g, 12,5 mMol) in trockenem 1,2-Dimethoxyethan (800 ml) wurde Kalium-tert-butoxid (1,70 g, 13,2 mMol) gegeben und das Gemisch 20 Minuten auf 60°C erhitzt, wonach ein feiner weißer Feststoff erzeugt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und verdünnter wässriger Zitronensäurelösung verteilt. Die organische Portion wurde zurückbehalten, über Magnesiumsulfat getrocknet und an Kieselgel durch Elution mit Essigsäureethylester chromatographiert. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte die Titelverbindung (4,3 g).
    LRMS m/z = 313,5 (m + NH4)
    1H-NMR (CDCl3): δ = 0,9–1,5 (m, 4H), 2,1–2,3 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 3,2–3,3 (m, 2H), 3,4–3,5 (m, 3H), 3,7–3,8 (2H), 3,8–3,9 (m, 2H), 7,3–7,4 (m, 2H), 7,7–7,8 (m, 2H).
  • f) 3-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)azetanhydrochlorid
  • Eine Lösung von Naphthalin (6,84 g, 53,42 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (50 ml) wurde unter Verwendung eines Trockeneis/Acetonbades auf –78°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde unter Stickstoff frisch geschnittenes Natrium (1,17 g, 50,87 mMol) gegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden, bis sich eine sehr dunkle grüne Lösung gebildet hatte, gerührt. Eine Lösung von 1-[(4-Methylphenyl)sulfonyl]-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)azetan (0,295 g) in 1,2-Dimethoxyethan (l0 ml) wurde unter Verwendung eines Trocken eis/Acetonbades auf –78°C gekühlt. Dazu wurde die vorstehende vorgebildete Lithiumnaphthalidlösung gegeben, bis eine dauerhaft vorliegende grüne Farbe beobachtet wurde (nachdem ca. 7 ml Lösung zugegeben waren). Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Wasser (2 ml) gestoppt und auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Wasserfreies Kaliumcarbonat wurde zum Trocknen der Lösung zugegeben, das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Diethylether suspendiert, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert und durch Säulenchromatographie an Kieselgel durch Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Methanol : Dichlormethan : Ammoniak (5 : 95 : 0 unter Verändern auf 5 : 95 : 0,5 unter Verändern auf 10 : 90 : 1, auf das Volumen) gereinigt. Die geeigneten Säulenfraktionen wurden unter vermindertem Druck auf konzentriert, mit Dichlormethan azeotrop behandelt und der Rückstand mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und unter vermindertem Druck bei 80°C getrocknet unter Bereitstellung der Titelverbindung (74 mg) .
    LRMS 142,5 (m + 1)+
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1,1–1,3 (m, 2H), 1,4–1,5 (m, 2H), 1,8–1,9 (m, 1H), 2,6–2,7 (m, 1H), 3,2–3,4 (m, 2H), 3,7-4,2 (m, 6H), 9,3–9,8 (bs, 2H).
  • Herstellung 4 (5S)-1-Cyclopentyl-5-(3,4-diclorphenyl)-5-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)tetrahydro-2(1H)-pyridinon
    Figure 00330001
  • (5S)-5-(3,4-Dichlorphenyl)-5-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)tetrahydro-2(1H)-pyridinon (siehe WO-A-96/05193, Beispiel 123) (10 g, 30,3 mMol) wurde in 1,2-Dimethoxyethan (250 ml) suspendiert. Zu diesem Gemisch wurde Kalium-tert-butoxid (3,4 g, 30,3 mMol) unter Veranlassen von Auflösung des Ausgangsmaterials gegeben. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von Cyclopentylbromid (3,25 ml, 30,3 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (6,75 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf 60°C erhitzt. Nach 20 Minuten bei 60°C wurde eine weitere Menge Kalium-tert-butoxid (3,4 g, 30,3 mMol) zugegeben, gefolgt von weiterem Cyclopentylbromid (3,25 ml, 30,3 mMol) nach 20 Minuten. Dieses weitere Zugabeverfahren wurde 8 Mal wiederholt. Nachdem dieses Mehrfachzugabeverfahren beendet war, wurde das Reaktionsgemisch zwischen Essigsäureethylester und 2N wässriger Natriumhydroxidlösung verteilt. Die organische Schicht wurde zurückbehalten und die wässrige Schricht mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Portionen wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert unter Gewinnung eines orange/braunen Fest stoffs. Dieser wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel durch Elution mit Essigsäureethylester gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen kristallinen Feststoff (9,3 g).
    LRMS m/z = 398,2 (m)+
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1,5–1,9 (m, 10H), 2–2,2 (m, 4H), 2,4-2,5 (m, 1H), 3,2–3,3 (m, 1H), 3,5–3,6 (m, 1H), 3,6–3,7 (m, 1H), 3,8–3,9 (m, 1H), 4,3–4,4 (m, 1H), 4,8–5 (m, 1H), 7–7,4 (m, 3H).
  • Herstellung 5 1-Cyclohexyl-5-(3,4-difluorphenyl)-5-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)tetrahydro-2(1H)-pyridinon
    Figure 00340001
  • sEine Lösung des Nitrils (hergestellt in analoger Weise zu jener, die zum Herstellen von 4(S)-4-Cyano-4-(3,4-dichlorphenyl)-5-(1,3-dioxolan-2-yl)pentan-1-säure in WO-A-96/05193, Beispiel 123 verwendet wurde) (9,8 g, 31 mMol) und Cyclohexanon (16 ml, 157 mMol) in Eisessig (50 ml) wurde bei 414 kPa (60 p.s.i.) und 50°C über Platin(IV)oxid (1,0 g) für 15 Stunden hydriert. DC-Analyse wies aus, dass die Reaktion 50% bis zur Vollständigkeit abgelaufen war. Weiteres Cyclo hexanon (16 ml) und Platinoxid (1,0 g) wurden zugegeben und die Hydrierung für weitere 15 Stunden fortgesetzt. Nach dieser Zeit wurden weiteres Cyclohexanon (16 ml) und Platinoxid (1,0 g) zugegeben und die Hydrierung über Nacht fortgesetzt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch durch ArbocelTM (Vorsicht – feuergefährlich) filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert unter Gewinnung eines gelben Öls. Dieser Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Gradientenelution mit Dichlormethan : Methanol (100 : 0 unter Verändern auf 98 : 2, auf das Volumen) gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (7,77 g).
    LRMS m/z = 380,2 (m + 1)+
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1–2 (m, 11H), 2–2,3 (m, 4H), 2,3–2,5 (m, 1H), 3,3–3,4 (m, 1H), 3,5–3,8 (m, 3H), 3,8–4 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, 1H), 4,4–4,6 (m, 1H), 6,9–7,2 (m, 3H).
  • Herstellung 6 (5S)-1-Cyclohexyl-5-(3,4-difluorphenyl)-5-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)tetrahydro-2(1H)-pyridinon
    Figure 00350001
  • Die racemische Verbindung von Herstellung 5 wurde durch chirale HPLC unter Verwendung einer Chiralcel OD (Han delsmarke) 250 × 20 mm Säule und Eluieren mit Isopropanol : Hexan (10 : 90, auf das Volumen) bei einer Fließgeschwindikeit von 10 ml/min unter Nachweisen von Peaks bei 210 nm aufgelöst. Peak 2 entsprach der Titelverbindung, die dann isoliert wurde.
    1H-NMR LRMS waren identisch mit jenen, die für die Verbindung von Herstellung 5 wiedergegeben wurden.
  • Herstellung 7 5(S)-1-Cyclopentyl-5-(3,4-dichlorphenyl-5-(formylmethyl)tetrahydro-2(1H)-pyridinon
    Figure 00360001
  • Ein Gemisch von Dioxolan (siehe Herstellung 4) (9 g, 22,6 mMol), Methanol (100 ml) und Amberlyst 15 (Handelsmarke)-Harz (9 g) wurde 24 Stunden miteinander gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Gemisch filtriert und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde zurückbehalten und mit Wasser (2x) gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde die organische Portion filtriert und unter vermindertem Druck zu einem Öl. aufkon zentriert. Dieses Öl wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst und wässrige Salzsäurelösung (1N, 30 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf konzentriert, um das Tetrohydrofuran zu entfernen und dann mit Essigsäureethylester (2x) extrahiert. Die organische Portion wurde zurückbehalten, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert unter Bereitstellung eines Öls. Dieses wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Gradientenelution Tetrahydrofuran : Pentan (50 : 50 unter Verändern auf 66 : 33 unter Verändern auf 80 : 20, auf das Volumen) gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung (7,15 g).
    LRMS m/z = 354,2 (m + 1)+
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1,4–1,8 (m, 9H), 2–2,5 (m, 4H) , 2,6-2,8 (m, 1H), 2,8–3 (m, 1H), 3,3–3,4 (m, 1H), 3,5–3,6 (m, 1H), 4,8–5 (m, 1H), 7–7,4 (m, 3H), 9,4 (s, 1H).
  • Herstellung 8 5(S)-1-Cyclohexyl-5-(3,4-difluorphenyl)-5-(formylmethyl)tetrahydro-2(1H)-pyridinon
    Figure 00370001
  • Diese Verbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren zu jenem von Herstellung 7 unter Verwendung des geeigneten Dioxolanausgangsmaterials (siehe Herstellung 6) hergestellt.
    LRMS m/z = 337 (m + 1)+
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1–2 (m, l0H), 2–2,5 (m, 5H), 2,6–2,8 (m, 1H), 2,8–3 (m, 1H), 3,3–3,4 (m, 1H), 3,6–3,8 (m, 1H), 4,4-4,6 (m, 1H), 7–7,3 (m, 3H), 9,4 (s, 1H).
  • Herstellung 9 5(S)-1-Cyclopropylmethyl-5-(4-chlor-3-fluorphenyl)-5-(formylmethyl)tetrahydro-2(1H)-pyridinon
    Figure 00380001
  • a) 4-Chlor-3-fluorphenylacetonitril
    Figure 00380002
  • Zu einer Lösung von 4-Brom-1-chlor-2-fluorbenzol (100 g, 476 mMol) in Diisopropylether (500 ml) wurde bei –78°C n-Butyllithium (2,5M in Hexan, 200 ml, 500 mMol) unter Halten der Temperatur unter –70°C gegeben. Ein weißer Niederschlag bildete sich. Nach 30 Minuten wurde Zinkchlorid (0,5M in THF, 1000 ml, 500 mMol) zugegeben unter Halten der Temperatur unter –50°C. Das erhaltene Gemisch wurde zu einer Lösung von Bromacetonitril (120 g, 1000 mMol), Nickel(II)acetylacetonat (12,2 g, 47,6 mMol) und Tri-o-tolylphosphin (14,5 g, 47,6 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck auf konzentriert und zwischen Essigsäureethylester und 2N wässriger Natriumhydroxidlösung verteilt. Die organische Schicht wurde zurückbehalten und die wässrige Schicht mit Essigsäureethylester erneut extrahiert. Die organischen Portionen wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert unter Gewinnung eines braunen Öls. Dieses wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel durch Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Diethylether : Hexan (20 : 80, auf das Volumen) unter Verändern auf Diethylether : Hexan (50 : 50, auf das Volumen) gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen roten kristallinen Feststoff (26,5 g).
    DC Rf = 0,25 (Kieselgel, Diethylether : Hexan, 1 : 1, auf das Volumen).
    LRMS m/z = 169,0 (m)+
    1H-NMR (CDCl3): δ = 3,7 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (dd, 1H).
  • b) 5(S)-1-Cyclopropylmethyl-5-(4-chlor-3-fluorphenyl)-5-(formylmethyl)tetrahydro-2(1H)-pyridinon
  • Die Titelverbindung wurde durch ein analoges Verfahren zu jenem, das zum Herstellen von 5(S)-1-Cyclopropylmethyl-5-(3,4-dichlorphenyl)-5-formylmethyl-2-piperidon in WO-A-96/05193, Beispiel 123, unter Verwendung der Verbindung von Herstellung 9(a) als das Ausgangsmaterial verwendet wurde.
    LRMS m/z = 324,3 (m + 1)+.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 0,2–0,4 (m, 2H), 0,5–0,7 (m, 2H), 1-1,2 (m, 1H), 2–2,3 (m, 3H), 2,3–2,5 (m, 1H), 2,6–3,1 (m, 2H), 3,2–3,5 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 3,8–4 (m, 1H), 7–7,4 (m, 3H), 9,5 (m, 1H).
  • Pharmakologische Daten
  • Die Verbindungen der vorliegenden Beispiele und die Verbindungen, die in dem nächsten Stand der Technik WO-A-96/05193 beschrieben wurden, wurden auf NK2-Rezeptoraffinität und/oder NK3-Rezeptoraffinität und/oder metabolische Stabilität getestet und die Ergebnisse werden in Tabellen 1 und 2 gezeigt. Diese Ergebnisse zeigen, dass die vorliegen- den Verbindungen überraschenderweise stärkere NK2-Rezeptorantagonisten sind und/oder erhöhte metabolische Stabilität aufweisen und/oder verbesserte Selektivität als Antagonisten für den NK2-Rezeptor im Gegensatz zu dem NK3-Rezeptor, verglichen mit den Verbindungen von WO-A-96/05193, aufwiesen.
  • Die Affinität der Verbindungen von Tabellen 1 und 2 für den Human-NK2-Rezeptor wurde in vitro durch Testen ihrer Fähigkeit mit [3H]-NKA hinsichtlich des Bindens an Membranen, präpariert aus chinesischen Hamster-Ovarienzellen, welche den geklonten Human-NK2-Rezeptor exprimieren, zu konkurrieren, unter Verwendung des auf Seite 9 ausgewiesenen Verfahrens, getestet.
  • Die Verbindungen von Tabellen 1 und 2 wurden auf NK3-Rezeptoraffinität in vitro durch auf der Seite 9 und 10 durch Testen von ihrer Fähigkeiten [3H]-Senktidbinden an Membranen aus Meerschweinchenkortex unter Verwendung des Verfahrens von Guard, et al., Br. J. Pharmacol., 99, 767–773 (1990) zu inhibieren, getestet.
  • In Tabellen 1 und 2 ist die „pKi"-Messung der negative Logarithmus der molaren Affinität der Testverbindung für den Rezeptor wie durch Radioligandenbindungsassays unter Verwendung der Standardprotokolle bestimmt. Ein 1,0 log.-Einheitsunterschied in jeder der NK2- oder NK3-Rezeptoraffi nitätszahlen entspricht einem 10-fachen Aktivitätsunterschied.
  • Die metabolische Stabilität der Verbindungen von Tabellen 1 und 2 wurde in vitro durch das auf Seite 10 gemäß dem nachstehenden Versuchsprotokoll beschriebene Verfahren bestimmt.
  • Bestimmung von metabolischer Stabilität in vitro
  • (a) Herstellung von hepatischen Microsomen (HLM/37)
  • Humanlebergewebe mit Transplantat-Qualität wurde aus dem International Institute for the Advancement of Medicin (Exton, PA) erhalten. Die Spender lagen im Bereich vom Alter von 26 bis 65 Jahren und schlossen 3 männliche und 3 weibliche ein. Hepatische Microsomen wurden aus einzelnen Humanlebern durch das Verfahren der verschiedenen Zentrifugierung hergestellt. Lebergewebe wurde somit in 50 mM Tris HCl (pH 7,4), enthaltend 250 mM Saccharose, homogenisiert und dann bei 9 000·g für 20 Minuten zentrifugiert, um die Zelldebris und Kernfraktion zu entfernen. Die Überstandsschicht wurde entfernt und bei 105 000·g 60 Minuten zum Pelletieren der microsomalen Fraktion weiter zentrifugiert. Dieses Pellet wurde mit 100 mM Tris HCl (pH 7,4) gewaschen und bei 105 000·g 60 Minuten zentrifugiert, um beliebiges verunreinigendes Hämoglobin zu entfernen. Das fertige Pellet wurde in 100 mM Kaliumphosphat (pH 7,4) resuspendiert und vor der Verwendung bei –80°C gelagert. Der Cytochrom P450-Anteil wurde unter Verwendung des Verfahrens von Omura, T., Sato, R., J. Biol. Chem., 239, 2379–2385 (1964) bestimmt und die Proteinkonzentration wurde unter Verwendung des Verfahrens von Lowry et al., Biol. Chem., 193, 265–275 (1951) mit Rinderserum Albumin als dem Proteinstandard bestimmt.
  • Die metabolischen Wirkungen der 6 hauptsächlichen Arzneistoff-metabolisierenden Cytochrom P450-Enzyme wurden für HLM/37 bestimmt und mit den aus einer Bank aus einzelnen Humanlebern (n = 19) erhaltenen Werten verglichen.
  • Figure 00420001
  • Bezogen auf diese Analyse erschien HLM/37 eine „mittlere" Humanlebermicrosomalzubereitung wiederzugeben.
  • (b) Inkubationen, um das Verschwinden von Halbwertszeiten zu bestimmen.
  • Jede Inkubation (Endvolumen 1,2 ml) wurde von microsomalen Proteinen (äquivalent zu 0,5 μM Cytochrom P450), 50 mM Tris HCl (pH, 7,4), 5 mM MgCl2 und 5 μM MnCl2 umfasst. Reduzierende Äquivalente, die für Cytochrom P450-Metabolismus erforderlich sind, wurden durch NADPH (1 mM) bereitgestellt, das in situ durch ein Zitronensäure (5 mM)/Isozitronensäuredehydrogenase (1 Einheit/ml)-System (n. b. 1 Einheit/ml bedeutet das jeweils 1 ml des Inkubationsgemisches eine Einheit Isozitronensäuredehydrogenase enthält, wobei 1 Einheit diese Enzyms als die Menge des Enzyms definiert ist, die erforderlich ist, um 1,0 Micromol Isozitrat zu α-Ketoglutarat pro Minuten bei pH 7,4 und 37°C umzuwandeln). Das Inkubationsgemisch wurde bei 37°C in Gegenwart der Testverbindung (1 μM) vor der Zugabe von NADPH zum Starten der Reaktion bei 37°C vorinkubiert.
  • Aliquote Mengen (100 μl) wurden aus der Inkubation bei 0, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 45 und 60 Minuten nach Zugabe von NADPH entnommen. Die Reaktion wurde durch Eintauchen in eiskaltes Methanol (100 μl) beendet. Die erhaltenen Proben wurden bei 12500 U/min für 5 Minuten zentrifugiert. Nach Zentrifugierung wurden 150 μl aliquote Mengen entfernt und 120 μl von jeder dieser durch HPLC an einer Hypersil HS C18 5 μ Säule (50 × 4,6 mm) mit einer mobilen Phase von Methanol : Wasser (90 : 10, auf das Volumen) enthaltend 2 mM Ammoniumacetat, analysiert. Der Nachweis war durch Massenspektrometrie unter Verwendung eines Sciex API-100 Einzelquadrupolmassenspektrometers unter Verfolgen des protonierten Molekülions (MH+) der Testverbindung. Die Analyse der Chromatogramme wurde unter Verwendung von MacQuan 1,5 ausgeführt.
  • Die Halbwertszeit des Verschwindens für jede Inkubation der Testverbindung wurde durch Auftragen des natürlichen log der Testverbindungspeakfläche gegen die Zeit erhalten. Der Anstieg der Linie der besten Annäherung durch die Punkte ergibt die Geschwindigkeit des Metabolismus (k). Dies wurde unter Verwendung der nachstehenden Beziehung umgerechnet zu einer Halbwertszeit:
    Halbwertszeit (t½) = ln2/k Tabelle 1
    Figure 00440001
    Figure 00450001
    Tabelle 2
    Figure 00450002
    Figure 00460001

Claims (26)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00470001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder Solvat davon, worin R C3-C7-Cycloalkyl, (C3-C7-Cycloalkyl) C1-C4-alkylen oder Benzyl darstellt; R1 Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Fluor und Chlor, darstellt; X O oder NSO2R2 darstellt; und R2 C1-C4-Alkyl oder Halogen (C1-C4) alkyl darstellt .
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin der in den Definitionen von R als C3-C7-Cycloalkyl und (C3-C7-Cycloalkyl)C1-C4-alkylen verwendete Begriff „C3-C7-Cycloalkyl" Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin der in der Definition von R als (C3-C7-Cycloalkyl) C1-C4-alkylen verwendete Begriff „C1-C4-Alkylen" Methylen oder 1,2-Ethylen bedeutet.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin der in den Definitionen von R2 als C1-C4-Alkyl und Halogen(C1-C4)alkyl verwendete Begriff „C1-C4-Alkyl" Methyl oder Ethyl bedeutet.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R (C3-C7-Cycloalkyl)C1-C4-alkylen darstellt.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, 2-Cyclopropylethyl, Cyclohexylmethyl oder Benzyl darstellt.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R Cyclopropylmethyl darstellt.
  8. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin R1 3,4-Difluorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl oder 4-Chlor-3-fluorphenyl darstellt.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R1 3,4-Dichlorphenyl darstellt.
  10. Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin R2 C1-C4-Alkyl darstellt.
  11. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin X NSO2(C1-C4-Alkyl) darstellt.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin X O, NSO2CH3 oder NSO2CH2CH3 darstellt.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, worin X NSO2CH3 darstellt.
  14. Verbindung nach Anspruch 1 mit der (S)-Stereochemie an der 5-Position des Piperidin-2-on-Rings nämlich eine Verbindung der Formel (IA)
    Figure 00490001
    worin R, R1 und X wie in einem der vorangehenden Ansprüche definiert sind.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5(S)-1-(Cyclopropylmethyl)-5-(3,4-dichlorphenyl)-5-(2-[3-(1-[methylsulfonyl]-4-piperidinyl)-1-azetanyl]ethyl)tetrahydro-2(1H)-pyridinon oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder Solvat davon.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder Solvat davon nach einem der vorangehenden Ansprüche zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
  17. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz, Solvat oder eine Zusammensetzung davon nach einem der Ansprüche 1 bis 15 bzw. 16 zur Verwendung als ein Arzneimittel.
  18. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, Solvats oder einer Zusammensetzung davon nach einem der Ansprüche 1 bis 15 bzw. 16 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Erkrankung durch Erzeugen einer Antago nistenwirkung auf ein Tachykinin, das an dem Human-NK1-, -NK2- oder -NK3-Rezeptor oder einer beliebigen Kombination davon wirkt.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Erkrankung eine entzündliche Erkrankung, wie Arthritis, Psoriasis, Asthma oder entzündliche Darmerkrankung, eine Störung des zentralen Nervensystems (ZNS), wie Angstzustand, Depression, Demenz oder Psychose, eine Störung des Gastrointestinaltrakts (GI), wie funktionelle Darmkrankheit, reizbares Darmsyndrom, gastrooesophagealer Reflux, Stuhlinkontinenz, Colitis oder Crohnsche Krankheit, eine Störung des Urogenitaltraktes, wie Inkontinenz, Hyperreflexie oder Zystitis, eine Luftwegsstörung, wie chronische obstruktive Luftwegserkrankungen, eine Allergie, wie Ekzem, Kontaktdermatitis oder Schnupfen, eine Hypersensibilitätsstörung, wie auf Giftsumach, eine periphere Neuropathie, wie diabetische Neuropathie, Neuralgie, Kausalgie, schmerzvolle Neuropathie, eine Verbrennung, herpetische Neuralgie oder post-herpetische Neuralgie, Husten oder akuter oder chronischer Schmerz darstellt.
  20. Verbindung der Formel:
    Figure 00500001
    oder ein Säureadditionssalz davon, worin X wie in Anspruch 1 definiert ist.
  21. Verbindung der Formel:
    Figure 00510001
    worin W ein von einer Säure abgeleitetes Anion darstellt und R, R1 und X wie in Anspruch 1 definiert sind.
  22. Verbindung der Formel:
    Figure 00510002
    worin R1 und X wie in Anspruch 1 definiert sind.
  23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, worin R, R1 , R2 und X wie in Anspruch 1 definiert sind, das umfasst: (a) reduktive Aminierungsreaktion einer Verbindung
    Figure 00510003
    und einer Verbindung der Formel:
    Figure 00510004
    oder eines Säureadditionssalzes davon, worin R, R1 und X, wie in diesem Anspruch definiert sind; der Formel. (b) Alkylierung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00520001
    die von N-Schutzgruppen befreit wurde, mit einer Verbindung der Formel: R-Y1 (VI) worin Y1 eine Abgangsgruppe darstellt und R, R1 und X wie in diesem Anspruch definiert sind; oder (c) eine Umsetzung einer Verbindung der Formel:
    Figure 00520002
    worin Y2 eine Abgangsgruppe darstellt und R und R1 wie in diesem Anspruch definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00520003
    wobei jedem dieser Verfahren (a) bis (c) Gegebenenfalls Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon folgt.
  24. Verfahren nach Anspruch 23, Teil (a), wobei ein Reduktionsmittel und eine Säure vorliegen.
  25. Verfahren nach Anspruch 23, Teil (b), wobei Y1 Halogen, Methansulfonyloxy oder para-Toluolsulfonyloxy darstellt.
  26. Verfahren nach Anspruch 23, Teil (c), wobei Y2 Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy darstellt.
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