DE3785963T2

DE3785963T2 - Dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.

Info

Publication number: DE3785963T2
Application number: DE8787301433T
Authority: DE
Inventors: Alan David Borthwick; Giovanni Gaviraghi; Dino Micheli; Daniele Pieraccioli; Claudio Semeraro
Original assignee: Glaxo SpA
Current assignee: GlaxoSmithKline SpA
Priority date: 1986-02-20
Filing date: 1987-02-19
Publication date: 1993-09-02
Anticipated expiration: 2007-02-20
Also published as: JPS62252769A; US4935548A; ATE89818T1; IT1204460B; EP0242950A2; IT8619482A0; EP0242950A3; DE3785963D1; EP0242950B1

Description

Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Derivate, die auf das Einströmen von Calciumionen durch die Membran in die Zellen des Herzmuskels und glatten Muskels eine Wirkung zeigen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung in der Therapie.
Die Rolle intrazellularer Calciumionen bei der Kontrolle des kontraktilen Systems des Herzmuskels und des glatten Muskels ist gut bekannt. Es wurde weiterhin sichergestellt, daß Verbindungen, die die intrazellulare Calciumionenkonzentration begrenzen, indem sie das Einströmen von Calciumionen durch die Membran in Zellen des kontraktilen Systems des Herzmuskels und des glatten Muskels verhindern oder verringern, nützlich sind bei der Behandlung kardiovaskulärer Krankheiten bzw. Störungen.
Es wurde jetzt eine neue Gruppe von Verbindungen gefunden, die die intrazellulare Calciumionenkonzentration verringern, indem sie das Einströmen von Calciumionen durch die Membran begrenzen und somit für die Behandlung kardiovaskulärer Krankheiten bzw. Störungen, wie Bluthochdruck, Angina pectoris, myokardiale Ischämie, kongestives Herzversagen, zerebrale vaskuläre und periphere Störungen, und für die Behandlung von Krankheiten, die durch eine reversible Luftwegstörung charakterisiert sind, wie Asthma und chronische Bronchitis, nützlich sind. Die verschiedenen Literaturstellen, in denen Verbindungen mit solcher Aktivität beschrieben werden, umfassen die folgenden:
In der US-A-3 455 945 werden Verbindungen der Formel (A):
beschrieben, worin
R&sub1; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;
R&sub2; COOR' oder COR'' bedeutet, worin R' und R'' C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten;
R&sub3; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder -CH&sub3; bedeutet;
R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeutet;
R&sub5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet.
In der DE-A-3 207 982 werden Verbindungen der Formel (B):
beschrieben, worin der Substituent in der 4-Stellung des 1,4-Dihydropyridinrings inter alia ein Benzolring sein kann. Der Benzolring trägt als Substituenten XBY, worin X eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel oder eine Sulfoxidgruppe bedeuten kann, B eine Bindung oder eine Alkylengruppe bedeuten kann und Y eine Gruppe einer großen Zahl von Gruppen, einschließlich einer Alkenylgruppe, die mindestens 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet. Die Gruppe Y kann durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus einem Bereich von Substituenten, einschließlich Carbalkyloxy, substituiert sein. Die Substituenten R¹ bis R&sup5; können ebenfalls aus einer großen Vielzahl von Möglichkeiten, wie in der Druckschrift selbst beschrieben, ausgewählt werden.
In der EP-A-0 071 829 werden Verbindungen der allgemeinen Formel
beschrieben.
Diese Formel umfaßt eine sehr große Zahl von Möglichkeiten, wie es in der Druckschrift selbst beschrieben wird, einschließlich von Verbindungen, worin die Gruppe R&sup7; eine Arylgruppe, substituiert durch eine Alkenylgruppe oder eine Gruppe COORv, bedeutet, worin Rv eine Alkylgruppe sein kann, oder worin R&sup7; eine Arylgruppe bedeutet, die durch eine Alkylgruppe substituiert ist, die ihrerseits durch die Gruppe COORv substituiert sein kann.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
und ihre physiologisch annehmbaren Salze, worin
R&sub1; eine Formyl- oder Nitrilgruppe oder eine Gruppe CH&sub2;A, worin A Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder O(CH&sub2;)nNR&sub7;R&sub8; bedeutet (worin R&sub7; und R&sub8; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten und n 2 oder 3 bedeutet), bedeutet;
R&sub2; und R&sub3; unabhängig eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl- oder -Alkoxyalkylgruppe bedeuten;
R&sub4; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet;
R&sub5; eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub3;-Alkylgruppe oder eine C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppe, die durch eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe substituiert sein kann, bedeutet; und
R&sub6; ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe bedeutet.
Die durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen können in mehr als einer isomeren und/oder enantiomeren Form auftreten, und Gegenstand der Erfindung sind alle solche Isomeren, Enantiomeren und ihre Gemische.
Der Ausdruck "Alkyl" als Gruppe oder als Teil einer Gruppe bedeutet, daß die Gruppe geradkettig oder verzweigtkettig ist.
Die Verbindungen der Formel (I), worin die Gruppe R&sub1; basisch ist, bilden mit anorganischen oder organischen Säuren Salze. Besonders geeignete Salze sind solche von physiologisch annehmbaren anorganischen und organischen Säuren und umfassen die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Formiate, Acetate, Maleate, Fumarate, Succinate, Phosphate, Citrate, Tartrate und Benzoate.
Beispiele geeigneter Gruppen für R&sub1; umfassen Hydroxymethyl, C&sub1;&submin;&sub2;- Alkoxymethyl (beispielsweise Ethoxymethyl), Formyl, Nitril, CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2; und CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;NH&sub2;.
Beispiele geeigneter Gruppen für R&sub2; und R&sub3; umfassen unabhängig C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen, wie Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl- oder t-Butylgruppen, oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe (wie Ethyl), substituiert durch C&sub1;&submin;&sub3;- Alkoxy (beispielsweise Methoxy oder Propoxy).
Beispiele für geeignete Gruppen für R&sub4; umfassen Methyl- und Ethylgruppen.
Wenn die Gruppe R&sub5; eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub3;-Alkylgruppe bedeutet, kann diese beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, 2,6-Dimethyl-4-heptyl-, Octyl- oder Tridecylgruppe sein. Wenn R&sub5; eine Cycloalkylgruppe bedeutet, bedeutet sie zweckdienlich eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe, die durch eine Methylgruppe substituiert sein kann.
Wenn R&sub6; eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe bedeutet, kann diese beispielsweise eine Methyl-, Ethyl- oder n-Propylgruppe sein und ist bevorzugt eine Methyl- oder Ethylgruppe.
Wenn R&sub6; ein Halogenatom bedeutet, kann dies beispielsweise Chlor, Brom oder Iod sein, und es ist bevorzugt Brom.
Die Gruppe -CH=CR&sub6;CO&sub2;R&sub5; in den Verbindungen der Formel (I) kann in (Z)- oder (E)-Konfiguration vorliegen, und bevorzugte Verbindungen sind solche, worin das Wasserstoffatom und die Gruppe R&sub6; zueinander in trans- Stellung stehen.
R&sub1; bedeutet bevorzugt Hydroxymethyl, Nitril oder CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;.
R&sub2; und R&sub3; bedeuten bevorzugt unabhängig C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, beispielsweise eine Methyl- und/oder mehr bevorzugt eine Ethylgruppe.
R&sub4; bedeutet bevorzugt eine Methylgruppe.
R&sub5; bedeutet bevorzugt eine C&sub2;&submin;&sub9;-Alkylgruppe und ist mehr bevorzugt tert.-Butyl.
R&sub6; bedeutet bevorzugt eine Methyl- oder Ethylgruppe oder mehr bevorzugt ein Wasserstoffatom.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
2-[(2-Dimethylamino-1-ethoxy)methyl]-6-methyl-4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarbon-säurediethylester;
2-Hydroxymethyl-4-methyl-4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1- propenyl)pheny l)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester;
2-Cyano-6-methyl-4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester und insbesondere die (E)-Isomeren davon und ihre physiologisch annehmbaren Salze.
Die Fähigkeit der Verbindungen, die Wirkung von Calciumionen auf den Tonus des vaskulären glatten Muskels zu begrenzen oder zu inhibieren kann unter Verwendung der depolarisierten Kaninchenohrarterie, hergestellt gemäß dem Verfahren von R. Towart et al., Br. J. Pharmacol., 1982, 75, 1508, erfolgen.
Die blutdrucksenkende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch intravenöse und/oder orale Verabreichung der Verbindung an männliche, spontan unter Bluthochdruck leidende Ratten gezeigt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit von Interesse für die Behandlung von Bluthochdruck und Krankheiten, die durch reversible Luftwegundurchgängigkeit charakterisiert sind, wie Asthma und chronische Bronchitis. Sie sind weiterhin potentiell nützlich für die Behandlung anderer kardiovaskulärer Störungen bzw. Krankheiten, einschließlich Angina pectoris, myokardiale Ischämie, kongestives Herzversagen, zerebrale vaskuläre und periphere Störungen.
Die Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise für die Verwendung mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Exzipientien formuliert werden.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate der Verbindungen der Formel (I), die für die orale, sublinguale, transdermale, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert sind oder die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation formuliert sind.
Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Präparate die Form von beispielsweise Tabletten, die mit einem Film oder Zucker überzogen sein können, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lösungen, einschließlich Sirups, oder Suspensionen einnehmen, die auf an sich bekannte Weise mit geeigneten Exzipientien hergestellt werden. Für die sublinguale Verabreichung können die Präparate in Form von Tabletten oder Lutschbonbons vorliegen, die in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Eine vorgeschlagene tägliche Dosis der erfindungsgemäßen aktiven Verbindung für die Behandlung des Menschen liegt im Bereich von 0,03 mg bis 100 mg, wobei diese Dosis zweckdienlich einmal oder in mehreren Dosen verabreicht werden kann. Die genaue verwendete Dosis wird vom allgemeinen Zustand des Patienten wie auch von dem Verabreichungsweg abhängen.
Für die orale Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckdienlich dem menschlichen Patienten in einer Dosis im Bereich von 0,3 bis 100 mg pro Tag verabreicht. Für die parenterale Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckdienlich in einer Dosis im Bereich von 0,03 bis 30 mg pro Tag verabreicht.
Für die Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen einem menschlichen Patienten zweckdienlich in einer Dosis im Bereich von 0,1 mg bis 10 mg pro Tag verabreicht.
Für die orale Verwendung werden die Verbindungen bevorzugt zweimal oder insbesondere einmal am Tag verabreicht.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) werden im folgenden beschrieben. Bei den im folgenden beschriebenen Zwischenprodukten besitzen R&sub1;-R&sub8; und n, sofern nicht anders angegeben, die oben für die Verbindungen der Formel (I) angegebenen Bedeutungen oder sind solche Gruppierungen in geschützter Form.
Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; eine Formylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxymethylgruppe oder eine Gruppe CH&sub2;O(CH&sub2;)nNR&sub7;R&sub8; bedeutet, können durch Umsetzung des α,β-ungesättigten Ketons (II) (worin RaRbCH R&sub1;, wie oben definiert, oder ein geschütztes Derivat davon darstellt) mit einem Aminoester (III) und anschließende Entfernung von irgendwelchen Schutzgruppen, sofern erforderlich, hergestellt werden.
Die Reaktion wird zweckdienlich in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, beispielsweise Ethanol oder Isopropanol, und bevorzugt unter Erhitzen, beispielsweise bei 40 bis 150ºC, durchgeführt.
Wenn R&sub1; eine Formylgruppe bedeutet, wird die Reaktion zweckdienlich unter Verwendung eines geschützten Derivats der Formel (II), worin RaRbCH ein Acetal, beispielsweise (CH&sub3;O)&sub2;, bedeutet, und anschließende Hydrolyse zur Entfernung der Schutzgruppe durchgeführt. Die Hydrolyse kann unter Verwendung einer organischen Säure, wie Ameisensäure, Oxalsäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, erfolgen. Geeignete Lösungsmittel für die Hydrolyse umfassen Wasser, Ketone (beispielsweise Aceton), Alkohole (beispielsweise Methanol oder Ethanol) oder Amide (beispielsweise N,N-Dimethylformamid) oder halogenierte Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Methylenchlorid).
Das α,β-ungesättigte Keton (II) kann durch Umsetzung des Aldehyds (IV) mit dem Ketoester (V) in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, beispielsweise Ethanol oder Isopropanol, oder einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Toluol, bevorzugt unter Erhitzen, beispielsweise bei 40 bis 150ºC, durchgeführt werden. Zweckdienlich wird diese Reaktion in Anwesenheit eines Katalysators, wie Piperidin oder Piperidinacetat, durchgeführt.
Bei einer Modifizierung dieses Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann der Aldehyd (IV) mit einem Gemisch aus Aminoester (III) und dem Ketoester (V) in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, beispielsweise Ethanol oder Isopropanol, oder einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Toluol oder Essigsäure, bevorzugt unter Erhitzen, beispielsweise bei 40 bis 150ºC, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; eine Bedeutung besitzt, können in die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; eine andere Bedeutung besitzt, unter Verwendung von Standardverfahren für Zwischenumwandlung durchgeführt werden.
Somit können Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; Hydroxymethyl bedeutet, aus der entsprechenden Formylverbindung durch Reduktion hergestellt werden. Geeignete Reduktionsmittel umfassen Alkalimetallborhydride, wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid. Die Reaktion findet in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Alkohols (beispielsweise Ethanol), oder eines Ethers (beispielsweise Tetrahydrofuran) oder eines Amids (beispielsweise N,N-Dimethylformamid), statt.
Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; eine Nitrilgruppe bedeutet, können aus der entsprechenden Formylverbindung durch Umsetzung mit Hydroxylamin oder einem Salz davon, beispielsweise dem Hydrochlorid, und anschließende Dehydratisierung des Oxims, das als Zwischenprodukt gebildet wird, hergestellt werden. Die Reaktion zur Bildung des Oxims kann zweckdienlich bei sauren Bedingungen unter Verwendung von beispielsweise Essigsäure in Anwesenheit eines Alkalimetallacetats, wie Natriumacetat, erfolgen. Die Dehydratisierung kann unter Verwendung eines Standard-Dehydratisierungsmittels, wie eines Carbonsäureanhydrids, beispielsweise Essigsäureanhydrid, erfolgen.
Die Verbindungen der Formel (IV) können durch Umsetzung des Bisaldehyds (VI) mit dem Triphenylphosphoran (VII) in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Toluol:
hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (IV) können ebenfalls durch Umsetzung des 2-Halobenzaldehyds (VIII):
(worin Hal ein Brom- oder Iodatom bedeutet) mit einem Acrylester CH&sub2;=CR&sub6;CO&sub2;R&sub5; (IX) in Anwesenheit einer katalytischen Menge eines Palladiumsalzes, wie Palladiumacetat, in Anwesenheit einer geeigneten organischen Base, wie Trialkylamin, beispielsweise Triethylamin oder Tri-n-butylamin, hergestellt werden. Die Reaktion wird ebenfalls bevorzugt in Anwesenheit eines Triarylphosphins, wie Tri-o-tolylphosphin oder mehr bevorzugt Triphenylphosphin, durchgeführt.
Die Reaktion wird zweckdienlich in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Xylol oder t-Butylacetat, oder zweckdienlicher in Dimethylformamid oder in einem Gemisch aus Lösungsmitteln, beispielsweise Xylol/Dimethylformamid, bevorzugt unter Erhitzen durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird bevorzugt innerhalb eines Temperaturbereiches von 80 bis 150ºC, mehr bevorzugt bei 100 bis 110ºC, erhitzt.
Die Verbindungen der Formeln (III), (V), (VI), (VII) und (VIII) sind entweder bekannte Verbindungen, oder sie können nach Verfahren hergestellt werden, die analog zu denen sind, wie sie für die bekannten Verbindungen verwendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in ºC angegeben.

Zwischenprodukt 1

(E)-3-(2-Formylphenyl)-2-propensäure-1-1-dimethylethylester

Zwischenprodukt 2

2-((E)-2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)methylen-1--dimethoxy-3-oxo-butansäure-ethylester

Eine Lösung des Zwischenprodukts 1 (33,7 g), 3-oxo-4,4-Dimethoxybutansäure-ethylester (35,5 g) und Piperidin (6,8 ml) in Toluol (100 ml) wird 24 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann wird das Wasser durch azeotrope Destillation abgetrennt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Eluierung mit Cyclohexan/Ethylacetat, 7:3, gereinigt, wobei die Titelverbindung (6 g) als Öl erhalten wird.
TLC (Cyclohexan/Ethylacetat, 6:4), Rf 0,43.

Zwischenprodukt 3

2-(Dimethoxymethyl)-6-methyl-4(E)-(2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1--propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester

Eine Lösung des Zwischenprodukts 2 (12 g) und 3-Amino-2-butensäure-ethylester (6,13 g) in Ethanol (200 ml) wird 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Eluierung mit Cyclohexan/Ethylacetat, 7:3, gereinigt, wobei die Titelverbindung (5 g) als Öl erhalten wird.

Beispiel 1

2-[(2-Dimethylamino-1-ethoxy)methyl]-6-methvl-4(E)-(2-(3-(1,1-dimeth-ylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester-hydrochlorid

Eine Lösung von 3-Amino-4-(2-dimethylaminoethoxy)-2-butensäureethylester (24,11 g), Zwischenprodukt 1 (25,86 g), 3-Oxobutansäure-ethylester (14,46 g) und Essigsäure (0,5 ml) wird 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Eluierung mit 1,1,1-Trichlorethan/- Methanol, 9:2, gereinigt, wobei die freie Base der Titelverbindung (6 g) erhalten wird. In eine Lösung der freien Base (6 g) in Ether wird gasförmiges HCI durchgeblasen, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff, Fp. 174 bis 175º, erhalten wird.
Mikroanalyse für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub7;·HCl berechnet: C: 62,21; H: 7,48; N: 4,83; Cl: 6,12
gefunden: C: 60,48; H: 7,41; N: 4,77; Cl 5,81%.

Beispiel 2

2-Formyl-6-methyl-4(E)-(2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)p-henyl)- 1,4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester

Eine Losung des Zwischenprodukts 3 (2,9 g), Silicagel (10 g) und Oxalsäure (0,7 g) in Dichlormethan (35 ml) wird 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Losungsmittels wird der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Eluierung mit Cyclohexan/- Ethylacetat, 7:3, gereinigt, wobei die Titelverbindung (1,5 g) erhalten wird.

Beispiel 3

2-Hydroxymethyl-6-methyl-4(E)-(2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1-pro-penyl)phenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester

Eine Lösung des Produkts von Beispiel 2 (0,95 g) in Ethanol (20 ml) wird bei 0º mit Natriumborhydrid (0,76 g) behandelt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Eluierung mit Cyclohexan/Ethylacetat, 1:1, gereinigt, wobei die Titelverbindung (0,2 g) als farbloser Feststoff, Fp. 163 bis 164º, erhalten wird.
TLC (Cyclohexan/Ethylacetat, 1:1), Rf 0,23.

Beispiel 4

2-Cyano-6-methyl-4(E)-(2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)ph-enyl)- 1,4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester

Eine Lösung des Produkts von Beispiel 2 (2,9 g), Hydroxylaminhydrochlorid (0,51 g) und Natriumacetat (0,76 g) in Essigsäure (30 ml) wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird Essigsäureanhydrid (2,2 g) zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wird bei 95 bis 100 5 Stunden erhitzt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 5%igem Natriumhydroxid und Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Eluierung mit Cyclohexan/Ethylacetat, 7:3, gereinigt, wobei die Titelverbindung (0,45 g) als gelber Feststoff, Fp. 146 bis 147º, erhalten wird.
Mikroanalyse für:
C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub6; berechnet: C: 66,94; H: 6,48; N: 6,00
gefunden: C: 67,00; H: 6,45; N: 5,80%.

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

und die physiologisch annehmbaren Salze davon,

worin

R&sub1; eine Formyl- oder Nitrilgruppe oder eine Gruppe CH&sub2;A, worin A Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder O(CH&sub2;)nNR&sub7;R&sub8; bedeutet (worin R&sub7; und R&sub8; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bedeuten und n 2 oder 3 bedeutet) bedeutet;

R&sub2; und R&sub3; unabhängig eine geradkettige oder verzweigt kettige C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder -Alkoxyalkylgruppe bedeuten;

R&sub4; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet;

R&sub5; eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub3;-Alkylgruppe oder eine C&sub5;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppe, die durch eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylgruppe substituiert sein kann, bedeutet; und

R&sub6; ein Wasserstoff- oder Halogenatoin oder eine C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylgruppe bedeutet.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub1; Hydroxymethyl, C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxymethyl, Formyl, Nitril, CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2; oder CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;NH&sub2; bedeutet.

3. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 oder 2, worin R&sub1; Hydroxymethyl, Nitril oder CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2; bedeutet.

4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R&sub2; und R&sub3; unabhängig eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten.

5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R&sub4; eine Methylgruppe bedeutet.

6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R&sub5; eine C&sub2;&submin;&sub9;-Alkylgruppe bedeutet.

7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R&sub5; eine tert.-Butylgruppe bedeutet.

8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R&sub6; ein Wasserstoffatom bedeutet.

9. Verbindung, ausgewählt aus:

2-[(2-Dimethylamino-1-ethoxy)methyl]-6-methyl-4-(2-(3- (1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro- 3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester;

2-Hydroxymethyl-6-methyl-4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxy)- 3-oxo-1-propenyl)pheny l)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester;

2-Cyano-6-methyl-4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-1- propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester,

und ihre physiologisch annehmbaren Salze.

10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin das Wasserstoffatom und die Gruppe R&sub6; in der Gruppierung -CH=CR&sub6;CO&sub2;R&sub5; zueinander in trans-Stellung stehen.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

(a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; Formyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxymethyl oder CH&sub2;O(CH&sub2;)nNR&sub7;R&sub8; bedeutet, eine Verbindung der Formel (II) (worin RaRbCH R&sub1;&sub1; wie oben definiert, oder ein geschütztes Derivat davon darstellt) mit dem Aminoester (III), in dem die entsprechenden Gruppen R&sub6;, R&sub5;, R&sub2;&sub1; R&sub3; und R&sub4; die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird:

und gegebenenfalls anschließend irgendwelche vorhandenen Schutzgruppen entfernt werden;

(b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; Formyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxymethyl oder CH&sub2;O(CH&sub2;)nNR&sub7;R&sub8; bedeutet, der Aldehyd der Formel (IV) mit einem Aminoester (111) und dem Ketoester (V), worin die entsprechenden Gruppen R&sub6;, R&sub5;, R&sub4;, R&sub3; und R&sub2; die bei Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen und RaRbCH R&sub1;, wie oben definiert, oder ein geschütztes Derivat davon darstellt, umgesetzt wird:

(c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; Hydroxymethyl bedeutet, die entsprechende Formylverbindung reduziert wird;

(d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; Nitril bedeutet, die entsprechende Formylverbindung mit Hydroxylamin oder einem Salz davon umgesetzt wird und anschließend eine Dehydratisierung durchgeführt wird.

12. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.

13. Präparat nach Anspruch 12 in einer für die orale, sublinguale, transdermale, parenterale oder rektale Verabreichung geeigneten Form oder in einer für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeigneten Form.

14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin

R&sub2; eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder -Alkoxyalkylgruppe bedeutet;

R&sub3; eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet;

R&sub5; eine C&sub2;&submin;&sub9;-Alkylgruppe bedeutet; und

R&sub6; Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylgruppe bedeutet.