DE3529997C2 - Substituierte 4-Phenyl-1,4-dihydropyridincarbonsäureester - Google Patents

Substituierte 4-Phenyl-1,4-dihydropyridincarbonsäureester

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DE3529997C2
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Description

Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1, die eine Wirkung auf den transmembranalen Zufluß von Calciumionen in die Zellen des Herzmuskels und der glatten Muskulatur aufweisen, ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie Zwischenprodukte hierfür und dieselben enthaltende pharmazeutische Mittel.
Die Rolle von intrazellulären Calciumionen bei der Steuerung des Kontraktilsystems des Herzmuskels und der glatten Muskulatur ist wohl bekannt. Außerdem ist festgestellt worden, daß Verbindungen, die die intrazelluläre Calciumionenkonzentration begrenzen, durch Verhinderung oder Reduzierung des transmembranalen Calciumionenzuflusses zu Zellen des Kontraktilsystem vom Herzmuskel und der glatten Muskulatur, zur Behandlung von cardiovaskulären Störungen brauchbar sind.
Die US 3 455 945 offenbart 4-Phenyl-1,4-dihydroxypyrimidine, worin die Phenylgruppe durch eine Carboxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist. Diese Verbindungen weisen eine hypotensive Wirksamkeit auf.
Die DE-OS 22 28 363 betrifft 4-Phenyl-1,4-dihydropyridine mit einem A(CHR₁)n-B-Substituenten am Phenylring, worin A Sauerstoff, Schwefel oder eine NH-Gruppe darstellt und (CHR₁)n eine wahlweise substituierte Methylgruppe ist. Solche Verbindungen sind ebenfalls geeignet zur Behandlung cardiovaskulärer Erkrankungen.
Die DE-OS 24 05 658 beschreibt ähnliche Verbindungen, wobei der Phenylring durch eine Alkenyl- oder Alkenyloxygruppe substituiert ist und welche eine cardiovaskuläre Wirksamkeit aufweisen.
Es wurde eine neue Gruppe von Verbindungen gefunden, die die intrazelluläre Calciumionenkonzentration reduzieren durch Begrenzung des transmembranalen Calciumionenflusses und somit geeignet sind zur Behandlung von cardiovaskulären Störungen, wie Hypertension, Angina pectoris, Myocardialischaemie, kongestives Herzversagen, cerebrale vaskuläre und peripherale Störungen.
Die Erfindung betrifft die E-Isomeren von Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
R₁ und R₂ unabhängig voneinander eine C₁-C₄-Alkylgruppe,
R₂ und R₃ unabhängig voneinander eine C₁-C₄- gerade oder verzweigte Alkylkette,
R₅ eine gerad- oder verzweigtkettige C2-9-Alkylgruppe oder eine C5-7-Cycloalkylgruppe, die durch einen C1-3- Alkylsubstituenten substituiert sein kann, bedeuten.
Zu den Beispielen geeigneter Gruppen für R₂ und R₃ gehören unabhängig voneinander C1-4- gerade oder ungerade Alkyle, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl, t-Butyl.
Die Gruppe R₅ kann eine C2-9-Alkylgruppe darstellen, beispielsweise Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, 2,6-Dimethyl-4- heptyl-, Octyl- und Tridecylgruppen. Wenn R₅ eine Cycloalkylgruppe darstellt, so stellt sie eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe dar, wobei die Cycloalkylgruppen durch eine C1-3-Alkylgruppe, z. B. eine Methylgruppe, substituiert sein können.
Bevorzugte Bedeutungen für die Gruppen R₁ und R₄ sind Methyl, für R₂ und R₃ Methyl oder Ethyl, während R₅ eine t-Butylgruppe darstellt.
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist das E-Isomere von 4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4- dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester.
Andere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die E-Isomeren von
4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4- dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-3-methylester- 5-(2-methylpropyl)ester;
4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4- dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-dimethylester;
4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4- dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-3-methylester- 5-ethylester.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen begrenzen die intrazellulären Ionenkonzentrationen durch Verhinderung oder Reduzierung des transmembranalen Calciumionenzuflusses in Zellen.
So begrenzen oder inhibieren beispielsweise die Verbindungen die Wirkung von Calciumionen auf den Tonus von depolarisierter vaskulärer glatter Muskulatur.
Die anti-hypertensive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch intravenöse und/oder orale Verabreichung der Verbindungen an spontan hypertensive Rattenmännchen demonstriert. In diesen Tests stellte man fest, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und besonders die vorstehend genannten spezifischen Verbindungen ein besonders vorteilhaftes Wirkungsprofil aufweisen, einschließlich einer relativ langen Wirkungsdauer.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit zur Behandlung von Hypertension von Interesse. Sie sind außerdem potentiell brauchbar zur Behandlung anderer cardiovaskulärer Störungen, einschließlich Angina pectoris, Myocardialischaemie, kongestives Herzversagen, cerebrale vaskuläre und peripherale Störungen. Sie lassen sich auf übliche Weise mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern zubereiten.
Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Mittel der Verbindungen der Formel I, die zur oralen, sublingualen, transdermalen, parenteralen oder rektalen Verabreichung formuliert worden sind.
Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Mittel die Form von beispielsweise Tabletten, die mit einem Film oder mit Zucker überzogen sein können, Kapseln, Pulver, Granulaten, Lösungen einschließlich Sirupe oder Suspensionen aufweisen, die auf übliche Weise mit verträglichen Exipientien hergestellt wurden. Für sublinguale Verabreichung kann das Mittel die Form von Tabletten oder Pastillen aufweisen, die auf übliche Weise hergestellt wurden.
Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen der Formel I als eine Bolusinjektion oder durch kontinuierliche Infusion verabreicht werden. Die Mittel können Formen aufweisen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern und können Hilfsmittel enthalten, wie Suspensionsmittel und Stabilisatoren. Zur Verabreichung durch Injektion können dieselben die Form einer Einfachdosisdarreichung oder einer Mehrfachdosisdarreichung aufweisen, vorzugsweise mit einem zugesetzten Konservierungsmittel.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich als Salben oder Cremes zur transdermalen Verabreichung und als Suppositorien oder Retentionsklistiere zur rektalen Verabreichung formulieren.
Eine Tagesdosis des Wirkstoffs zur Behandlung eines Menschen liegt im Bereich von 0,005 bis 50 mg, beispielsweise 0,01 bis 20 mg, die zweckmäßigerweise in einer oder mehreren Dosen verabreicht werden kann. Die genaue verwendete Dosis hängt vom Alter und vom Zustand des Patienten ab, sowie vom Verabreichungsweg.
Zur oralen Anwendung wird zweckmäßigerweise eine Dosis von 0,01 bis 50 mg, vorzugsweise 0,1 bis 20 mg pro Tag verabreicht, zur parenteralen Anwendung 0,005 bis 1 mg, vorzugsweise 0,01 bis 0,5 mg.
Zur oralen Anwendung wird die Verbindung vorzugsweise zwei- oder insbesondere einmal am Tag verabreicht.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I werden nachstehend beschrieben, und für die nachstehend beschriebenen Zwischenprodukte haben R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ die vorstehend für die Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen oder sind solche Gruppen in geschützter Form.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen durch Umsetzung des α,β-ungesättigten Ketons II mit dem Aminoester III. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie einem Alkanol, z. B. Ethanol oder Isopropanol und vorzugsweise unter Erhitzen, z. B. auf 40-150°C.
Das α,β-ungesättigte Keton (II) läßt sich herstellen durch Umsetzung des Aldehyds (IV) mit dem Ketoester (V) in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Ethanol oder Isopropanol, vorzugsweise unter Erhitzen, z. B. auf 40-150°C. Zweckmäßigerweise wird diese Reaktion in Gegenwart eines Katalysators, wie Piperidinacetat durchgeführt.
In einer Modifikation dieses Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I kann der Aldehyd (IV) umgesetzt werden mit einem Gemisch aus dem Aminoester (III) und dem Ketoester (V) unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen für die Reaktion des α,β-ungesättigten Ketons (II) mit dem Aminoester (III).
Verbindungen der Formel I, worin R₁ und R₄ gleich sind und R₂ und R₃ gleich sind, lassen sich durch Umsetzung des Aldehyds (IV) mit dem Aminoester (III) in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators herstellen. Beispiele für geeignete Säurekatalysatoren sind organische Säuren, wie Oxalsäure, Alkansäuren, z. B. Essigsäure oder Halogenalkansäure, wie Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure oder Piridinsalze davon, oder eine Sulfonsäure, wie eine Alkansulfonsäure, z. B. Methansulfonsäure, oder eine Arylsulfonsäure, z. B. Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eine Tetrahalogenborsäure, wie Tetrafluorborsäure. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und bei einer Temperatur von -70 bis 30°C, vorzugsweise -30 bis 10°C durchgeführt. Zu den geeigneten Lösungsmitteln für die Reaktion gehören aprotische Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, z. B. Hexan oder Cyclohexan, Acetonitril oder Ether, wie tertiärer Butylmethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder protische Lösungsmittel, wie ein Alkanol, z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol.
Verbindungen der Formel I, worin R₁ und R₄ gleich und R₂ und R₃ gleich sind, lassen sich außerdem herstellen durch Umsetzung des Aldehyds (IV) mit dem Ketoester (V) und Ammoniumacetat. Diese Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie Pyridin unter Erhitzen auf 50-120°C, zweckmäßigerweise unter Rückfluß.
In einem weiteren Verfahren lassen sich die Verbindungen der Formel I herstellen durch Veresterung der entsprechenden Säure der Formel I, worin R₅ Wasserstoff bedeutet. So lassen sich in einer Ausführungsform dieses Verfahrens Verbindungen der Formel I herstellen durch Behandlung einer Verbindung der Formel I, worin R₅ Wasserstoff bedeutet, mit einem Alkylierungsmittel R₅X, worin R₅ die in Formel I angegebene Bedeutung hat und X eine sich abspaltende Gruppe wie Chlorid, Bromid, Iodid oder Mesylat darstellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, wie einem Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, z. B. Kaliumcarbonat in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulphoxid, gegebenenfalls unter Erhitzen. So kann beispielsweise die Umsetzung bei einer Temperatur von 10-100°C durchgeführt werden.
In einer weiteren Ausführungsform dieses Verfahrens lassen sich erfindungsgemäße Verbindungen herstellen aus der entsprechenden Carbonsäure der Formel I, worin R₅ Wasserstoff bedeutet, auf dem Weg über ein aktiviertes Derivat davon, wie ein gemischtes Anhydrid, durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol R₅OH, worin R₅ die in Formel I angegebene Bedeutung hat, oder dem entsprechenden Alkoxid davon.
Die Verbindungen der Formel I, worin R₅ Wasserstoff bedeutet, lassen sich durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel I herstellen, worin R₅ eine tertiäre Butylgruppe darstellt. Die Hydrolyse läßt sich durchführen durch Verwendung von Bromwasserstoff in Essigsäure in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dichlormethan. Vorzugsweise wird die Reaktion bei niedrigen Temperaturen, z. B. -78 bis -35°C durchgeführt.
Zur Herstellung des E-Isomeren der Verbindungen gemäß Formel I wird eine Verbindung der Formel (VI)
(worin Hal ein Brom- oder Iodatom darstellt) mit einem Acrylsäureester CH₂=CHCO₂R₅ (VII), in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Palladiumsalzes, wie Palladiumacetat, in Gegenwart einer geeigneten organischen Base, wie Trialkylamin, z. B. Triethylamin oder Tri-n-butylamin behandelt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Triarylphosphins, wie Tri-o-tolylphosphin oder besonders bevorzugt Triphenylphosphin durchgeführt.
Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, wie Xylol oder t-Butylacetat oder besonders zweckmäßig in Dimethylformamid oder in einem Gemisch aus Lösungsmitteln, z. B. Xylol/Dimethylformamid, vorzugsweise unter Erhitzen. Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise auf eine Temperatur von 80-150°C, besonders bevorzugt 100-110°C erhitzt.
Die Carbonsäuren, die durch die Verbindungen der Formel I dargestellt werden, worin R₅ Wasserstoff bedeutet, sind neue Verbindungen und geeignete Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und stellen ein weiteres Merkmal der Erfindung dar.
Verbindungen der Formel (I) lassen sich außerdem herstellen aus der Umsetzung der Verbindung (XI) mit dem Phosphoran (IX) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Tetrahydrophoran oder Toluol. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Erhitzen auf beispielsweise 40-120°C durchgeführt, zweckmäßigerweise unter Rückfluß.
In den Beispielen bedeutet DSC Dünnschichtchromatographie an "Merck silica gel 60F-254". Alle Temperaturen beziehen sich auf °C.
A. Zwischenprodukte Zwischenprodukt 1
  • 1a. (E)-3-(2-Formylphenyl)-2-propensäure-1,1-dimethyl- ethylester:
    Eine Lösung aus Triphenylphosphoranylidenessigsäure- 1,1-dimethylethylester (54,7 g) in trockenem Dichlormethan (100 ml) wurde einer Lösung von o-Phthalaldehyd (19,3 g) in trockenem Dichlormethan bei 0°C binnen 15 Minuten zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Öl in Diethylether aufgenommen. Das feste Triphenylphosphinoxid wurde filtriert, mit Ether gewaschen und das Filtrat zur Trockne eingedampft unter Bildung eines gelben Öles (36 g), das an einer Silicagelsäure (Petrolether/Diethylether, 7 : 3) eluiert wurde unter Bildung der Titelverbindungg dieses Beispiels als farbloses Öl (21,4 g).
    DSC (Petrolether/Diethylether, 1 : 1) Rf. = 0,45.
  • 1b. Auf gleiche Weise wurde (E)-3-(2-Formylphenyl)-2- propensäureethylester (12 g) hergestellt aus o-Phthalaldehyd (13,4 g und Triphenylphosphoranylidenessigsäureethylester (34,8 g). DSC (Petrolether/Diethylether 1 : 1, Rf. = 0,40.
Zwischenprodukt 2 2-(Diethoxymethyl)brombenzol
Ein Gemisch aus 2-Brombenzaldehyd (33,2 g), Triethylorthoformiat (29 g) und pulverförmigem Ammoniumchlorid (0,379 g) in Ethanol (30 ml) wurde 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei entstehende Suspension wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Das dabei entstehende gelbe Öl wurde bei verringertem Druck destilliert unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels (31 g). Siedepunkt 63°C bei 0,3 mm Hg; DSC (Petrolether/Diethylether, 6 : 1) Rf. = 0,6.
Zwischenprodukt 3 2-(Diethoxymethyl)benzaldehyd
Eine Lösung aus Tetrahydrofuran (250 ml) und Ether (250 ml) wurde mit einer 1,2-M-Lösung Butyllithium in Hexan (160 ml) versetzt. Das Gemisch wurde gerührt und auf -70°C abgekühlt und dann Zwischenprodukt 2 (50 g) tropfenweise zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch bei -70°C 30 Minuten lang gerührt und dann eine Lösung von Dimethylformamid (165 ml) in Tetrahydrofuran (75 ml) langsam tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur bei -65°C gehalten wurde.
Eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid (150 ml) wurde zugesetzt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert (2×70 ml). Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das dabei entstehende braune Öl wurde bei vermindertem Druck destilliert unter Bildung der Titelverbindung des Beispiels (30 g) als ein weißer, wachsartiger Feststoff. Siedepunkt 87°C bei 0,9 mm Hg; DSC (Petrolether/Diethylether, 7 : 3) Rf. = 0,6.
Zwischenprodukt 4 4-(2-Formylphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridincarbonsäuredi-ethylester
Eine Lösung von Ethyl-3-aminocrotonat (9,3 g) in Eisessig (5 ml) wurde unter Rühren bei 0°C tropfenweise mit Zwischenprodukt 3 (5 g) versetzt. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in Ethylacetat (100 ml) gegossen und mit 10%iger Salzsäure geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das rückständige braune Öl wurde mit Hilfe von Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, Dichlormethan/Ethylacetat 7 : 3) und aus Diethylether kristallisiert unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels (0,200 g) als ein gelber Feststoff. Schmelzpunkt 172-173°C; DSC (Petrolether/Ethylacetat, 7 : 3) Rf. = 0,4.
Zwischenprodukt 5 4-(2-(2-Carboxyethenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl- 3,5-pyridindicarbonsäurediethylester
Eine Lösung der Verbindung des Beispiels 1 (10 g) in Dichlormethan (70 ml) wurde bei -78°C langsam mit einer Lösung von HBr/CH₃COOH 33% Dichlormethan (70 ml) versetzt.
Das Gemisch wurde dann auf -35°C erwärmt und nach 10 Minuten in Eiswasser gegossen. Der pH-Wert wurde auf 6 eingestellt und das Gemisch mit Methylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab einen Feststoff, der aus Petrolether/ Ethylacetat (1 : 1) umkristallisiert wurde unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels als einen weißen Feststoff (6,5 g). DSC (CH₂Cl₂/CH₃CO₂C₂H₅/CH₃COOH, 8 : 2 : 1) Rf. = 0,4; Schmelzpunkt 175-178°C.
Zwischenprodukt 6 6a. 2,6-Dimethyl-4-heptylmethansulphonat
Eine Lösung von Methansulphonylchlorid in Diethylether wurde tropfenweise einer Lösung von 2,6-Dimethyl-4- Heptanol und Triethylamin in Ether bei 0°C zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung dieses Beispiels (2,6 g) als farbloses Öl. DSC (Ethylacetat/Cyclohexan, 4 : 6) Rf. = 0,55.
Auf ähnliche Weise wurde hergestellt:
6b. 2-Methylcylohexylmethansulphonat
Aus Methansulphonylchlorid und 2-Methylcyclohexan; DSC (Methylenchlorid/Ethylacetat, 7 : 3) Rf. = 0,75.
Zwischenprodukt 7 4-(2-Bromphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridin- carbonsäurediethylester
  • (a) Eine Lösung von Brombenzaldehyd (83,7 g) in absolutem Ethanol (1350 ml) wurde unter Rühren auf -10°C abgekühlt. Dieser Lösung wurde Trifluoressigsäure (108 g) schnell zugesetzt, und anschließend wurde eine Lösung von Ethyl-3-aminocrotonat (146 g) in Ethanol (750 ml) tropfenweise binnen 1 Stunde zugesetzt. Das Rühren wurde eine weitere Stunde bei -10°C fortgesetzt und das Gemisch dann tropfenweise einer 0,3%igen Salzsäurelösung (7000 ml) unter heftigem Rühren zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und Petrolether gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels (156 g). Schmelzpunkt 142-143°C; DSC (Ethylacetat/Petrolether, 8 : 2) Rf. = 0,5.
  • (b) Eine Lösung von 2-Brombenzaldehyd (10,8 g), Ethyl-3- aminocrotonat (9,36 g) und Ethylacetoacetat (9,12 g) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde unter Rückfluß 15 Minuten lang erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, mit absolutem Ethanol verdünnt (250 ml) und tropfenweise einer 0,2%igen Salzsäurelösung (2000 ml) unter heftigem Rühren zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Petrolether gewaschen (150 ml) und im Vakuum getrocknet unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels (19,3 g). Schmelzpunkt 142-143°C.
Zwischenprodukt 8 4-(2-Iodphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridincarbonsäuredieth-ylester
Nach dem Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukt 7 (a) ergaben 2-Iodbenzaldehyd (46,4 g) und Ethyl-3-aminocrotonat (73 g) die Titelverbindung dieses Beispiels (54,8 g). Schmelzpunkt 178°C; DSC (Dichlormethan/Ethylacetat, 9 : 1) Rf. = 0,5.
Zwischenprodukt 9 2-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)- methylen)-3-oxo-butansäuremethylester
Eine Lösung von Piperidin (0,11 g) und Essigsäure (0,078 g) in Isopropanol (1 ml) wurde einer Lösung von 3-(2-Formyl- phenyl)propensäure-1,1-dimethylethylester (5,2 g) und Methylacetoacetat (2,55 g) in Isopropanol (15 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 60°C eine Stunde lang gerührt, dann das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Ether (100 ml) aufgenommen. Die Lösung wurde mit 1N HCl, Wasser, gesättigter Bicarbonatlösung, dann wieder mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein Öl, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Gradient Petrolether/Ether, 7 : 3-1 : 1) unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels als ein blasses Öl (4,2 g); Gemisch von E/Z Isomeren).
B. Endprodukte Beispiel 1 (E)-4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)- 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester
Ethyl-3-aminocrotonat (24 g) wurd einer Lösung von Zwischenprodukt 1a) (21,4 g) in Essigsäure bei Raumtemperatur zugesetzt. Die rote Lösung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels gab ein dunkles Öl, das an einer Silicagelsäule eluiert wurde (CH₂Cl₂/Ethylacetat 9 : 1). Die Titelverbindung dieses Beispiels wurde als weißer Feststoff erhalten (3,6 g) und aus Ethylacetat umkristallisiert. Schmelzpunkt 173-175°C; DSC (Methylenchlorid/Ethylacetat, 9 : 1) Rf. = 0,4.
Beispiel 2 4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4- dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester
Eine Lösung des Zwischenprodukts 4 (0,1 g) in Dichlormethan (0,5 ml) wurde mit Triphenylphosphoranylidenessigsäure-1,1- dimethylethylester (0,1 g) in Dichlormethan (0,5 ml) bei Raumtemperatur versetzt. Nach 12 Stunden Rückfluß in Dichlormethan wurde Tetrahydrophoran zugesetzt und der Rückfluß 12 Stunden lang fortgesetzt. Dann wurde Toluol zugesetzt und das Gemisch weitere 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt und aus Ethylacetat kristallisiert, unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels (120 mg) als ein Gemisch aus E- und Z-Isomeren.
Beispiel 3 (E)-4-(2-(3-Ethoxy-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro- 2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester
Ethyl-3-aminocrotonat (13 g) wurde einer Lösung von Zwischenprodukt 1b. (10,2 g) in Essigsäure (150 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Die rote Lösung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein dunkles Öl (20 g), das an einer Silicagelsäule eluiert wurde (CH₂Cl₂/Ethylacetat, 7 : 3). Die Titelverbindung dieses Beispiels wurde als ein weißer Feststoff erhalten (4,5 g) und aus Petrolether/Diethylether (9 : 1) umkristallisiert; Schmelzpunkt 130-131°C; DSC (Methylenchlorid/Ethylacetat, 8 : 2) Rf. = 0,50.
Beispiel 4 4a) (E)-4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl) phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure- 3-methylester-5-ethylester
Zwischenprodukt 1a. (0,5 g), Ethyl-3-aminocrotonat (0,27 g) und Methylacetoacetat (0,24 g) in Ethanol wurden 14 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde dann eingedampft und das rohe Öl an einer Silicagelsäule eluiert (Diethylether/Petrolether 7 : 3) unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels als ein blaß-gelber Feststoff (0,25 g); Schmelzpunkt 165-167°C (Petrolether); DSC (Diethylether/ Petrolether 9 : 1) Rf. = 0,3.
Auf ähnliche Weise wurden hergestellt:
4b) (E)-4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl) phenyl)-1,4-dihydro-2,6-diemethyl-3,5-pyridindicarbonsäure- 3-methylester-5-(2-methylpropyl)-ester
Schmelzpunkt 147-149°C (Petrolether); DSC (Petrolether/ Ethylacetat 6 : 4) Rf. = 0,35 aus dem Zwischenprodukt 1a., Methyl-3-aminocrotonat und 2-Methylpropylacetoacetat.
4c) (E)-4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl) phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylest-er
Schmelpunkt 158-162°C (Petrolether/Diethylether 100 : 1); DSC (Petrolether/Ethylacetat 6 : 4) Rf. = 0,25 aus Zwischenprodukt 1a., Methyl-3-aminocrotonat und Methylacetoacetat.
4d) (E)-4-(2-(3-Ethoxy-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4- dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäureethyl-(1,1-dimethyl))-ethylester
Aus Zwischenprodukt 1b., 3-Oxobutansäureethylester und 3-Aminobutensäure-1,1-dimethylethylester.
Beispiel 5 5a) (E)-4-(2-(3-Octyloxy-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4- dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester
Eine Suspension des Zwischenprodukts 5 (0,5 g), Octylbromid (0,38 g) und Kaliumcarbonat (10 g) wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet.
Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein Öl, das mit Petrolether trituriert und aus Petrolether umkristallisiert wurde unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels als einen weißen Feststoff (0,3 g); Schmelzpunkt 110-112°C; DSC (Methylenchlorid/ Ethylacetat 9 : 1) Rf. = 0,5.
Auf ähnliche Weise wurden hergestellt:
5b) (E)-4-(2-(3-Methoxy-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4- dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester
Schmelzpunkt 138-140°C (Petrolether); DSC (Methylenchlorid/ Ethylacetat 8 : 2) Rf. = 0,40 aus dem Zwischenprodukt 5 und Methylbromid.
5c) (E)-4-(2-(3-(1-Methylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)- 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester
Schmelzpunkt 145-147°C (Petrolether); DSC (Methylenchlorid/ Ethylacetat 8 : 2) Rf. = 0,45 aus dem Zwischenprodukt 5 und 1-Methylethylbromid.
5d) (E)-4-(2-(3-(2-Methylpropyloxy)-3-oxo-1-propenyl) phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethyleste-r
Schmelzpunkt 172-174°C (Petrolether); DSC (Methylenchlorid/ Ethylacetat 8 : 2) Rf. = 0,55 aus dem Zwischenprodukt 5 und 2-Methylpropylbromid.
5e) (E)-4-(2-(3-Cyclohexyloxy-3-oxo-1-propenyl)phenyl)- 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester
Schmelzpunkt 175-177°C (Petrolether); DSC (Methylenchlorid/ Ethylacetat 9 : 1) Rf. = 0,40 aus dem Zwischenprodukt 5 und Cyclohexylbromid.
5f) (E)-4-(2-(3-Cycloheptyloxy-3-oxo-1-propenyl)phenyl)- 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester
Schmelzpunkt 192-194°C; DSC (Methylenchlorid/Ethylacetat 8 : 2) Rf. = 0,45 aus dem Zwischenprodukt 5 und Cycloheptylbromid.
5g) (E)-4-(2-(3-Cyclopentyloxy-3-oxo-1-propenyl)phenyl)- 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester
Schmelzpunkt 182-184°C; DSC (Ethylacetat/Cyclohexan 1 : 1) Rf. = 0,42 aus dem Zwischenprodukt 5 und Cyclopentylbromid.
Beispiel 6 (E)-4-(2-(3-Octyloxy-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro- 2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester
Eine Suspension von Zwischenprodukt 5 (0,1 g), Octylmethansulfonat (0,077 g) und Kaliumcarbonat (2 g) in Dimethylformamid (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, das mit Petrolether trituriert und aus Petrolether umkristallisiert wurde unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels als einen weißen Feststoff (0,04 g). Schmelzpunkt 110-112°C; DSC (Methylenchlorid/Ethylacetat 9 : 1) Rf. = 0,5.
Beispiel 7 (E)-4-(2-(3-(1,1-Dimethyloxy-3-oxo-1-propenyl)phenyl)- 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester
Eine Suspension von Zwischenprodukt 5 (0,2 g) und Kaliumcarbonat (0,07 g) in N,N-dimethylformamid (5 ml) wurde mit tert.-Butylbromid (0,14 g) behandelt und bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen mit Ethylacetat extrahiert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, das aus Petrolether kristallisiert wurde unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels als einen weißen Feststoff (0,005 g). Schmelzpunkt 173-175°C.
Beispiel 8 8a) (E)-4-(2-(3-(2,6-Dimethyl-4-heptyloxy)-3-oxo-1- propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5- pyridindicarbonsäurediethylester
Eine Suspension von Zwischenprodukt 5 (2 g), 2,6-Dimethyl- 4-heptylmethansulfonat (1,6 g) und Kaliumcarbonat (40 g) in Dimethylformamid (30 ml) wurde 12 Stunden lang bei 60°C gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, sorgfältig mit Wassers gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab ein rohes Öl (3 g), das an einer Silicagelsäule eluiert wurde (Diethylether/ Petrolether 8 : 2) unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels (0,66 g) als weißen Feststoff. Schmelzpunkt 49-52°C; DSC (Petrolether/Ethylacetat 6 : 4) Rf. = 0,45.
Auf ähnliche Weise wurde hergestellt:
8b) (E)-4-(2-(3-(2-Methylcyclohexyloxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)- 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester
Schmelzpunkt 165-166°C; DSC (Methylenchlorid/Ethylacetat 8 : 2) Rf. = 0,55 aus Zwischenprodukt 5 und 2-Methylcyclohexylmethansulfonat.
Beispiel 9 (E)-4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)- 1,4-dihydro-2,6-diethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester
Eine Lösung von Zwischenprodukt 1a) (3,2 g) in Ethanol (25 ml) wurde auf 0°C gekühlt. Danach wurde Trifluoressigsäure (2 ml) und anschließend eine Lösung von Ethyl- 3-aminocrotonat (10 g) in Ethanol (25 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt, dann in Wasser gegossen, mit 10%igem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10%iger Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, das an einer Silicagelsäule eluiert wurde (Gradient Ether/Petrolether 3 : 7 bis 7 : 3) unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels (2 g) als blaß-gelben Feststoff. Schmelzpunkt 154-155°C; DSC (Petrolether/Ethylacetat 1 : 1) Rf. = 0,65.
Beispiel 10 (E)-4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)- 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester
(a) Ein Gemisch von Zwischenprodukt 7 (171,5 g), tert.- Butylacrylat (67,0 g), Tributylamin (97,6 g), Palladiumacetat (0,94 g) und Triphenylphosphin (4,4 g) in Dimethylformamid (200 ml) wurde unter Stickstoff 24 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, der Katalysator abfiltriert und das organische Lösungsmittel zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Aceton (700 ml) gelöst und die dabei entstehende Lösung tropfenweise unter heftigem Rühren einer 0,5%igen Salzsäurelösung zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und Petrolether gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet unter Bildung eines gelben Feststoffs. Der Feststoff wurde zweimal aus Ethylacetat umkristallisiert (500 ml) unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels (100 g). Schmelzpunkt 174-175°C; DSC (Dichlormethan/Ethylacetat 8 : 2) Rf. = 0,48.
(b) Auf ähnliche Weise ergaben das Zwischenprodukt 8 (91 g) und tert.-Butylacrylat (33 g) die Titelverbindung dieses Beispiels (46 g).
Beispiel 11 (E)-4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)- 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester
Eine Lösung von Ethyl-3-aminocrotonat (19,5 g) in absolutem Ethanol (75 ml) wurde einem Gemisch aus (E)tert.-Butyl-2- formyl-cinnamat (11,6 g) und Trifluoressigsäure (11,4 g) in absolutem Ethanol (90 ml) bei -10 bis 0°C zugesetzt. Man ließ das Gemisch 1,5 Stunden bei dieser Temperatur stehen und setzte dann 8%iges wäßriges Natriumbicarbonat (150 ml) zu. Das Produkt wurde mit tert.-Butylmethylether (3×200 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen (2×150 ml) und getrocknet (MgSO₄). Filtration und anschließende Verdampfung des Lösungsmittels ergaben ein Öl, das mit Petrolether (50 ml) trituriert und dann filtriert wurde unter Bildung eines granulierten Feststoffes. Die Kristallisation aus Ethylacetat (30 ml) ergab die Titelverbindung dieses Beispiels (8,5 g). Schmelzpunkt 174-175°C.
Beispiel 12 (E)-4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)- 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuremethylethylester
Ethyl-3-aminocrotonat (1,13 g) und das Zwischenprodukt 9 (2,9 g) in Ethanol (20 ml) wurden unter Rückfluß 13 Stunden lang erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das rückständige Öl durch Säulenchromatographie gereinigt (Gradient Petrolether/Ethylacetat 7 : 3 bis 1 : 1) unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels (0,42 g) als einen weißen Feststoff. Schmelzpunkt 163-167°C.
C. Pharmazeutische Mittel (a) Tabletten
(I)
mg/Tablette
Wirkstoff
1
Polyvinylpyrrolidon (PVP) 20
Lactose B. P. 127
Magnesiumstearat B. P. 2
Gewicht der zu verpressenden Masse 150
Der Wirkstoff wurde durch eine Lösung von PVP in Ethanol granuliert, mit den Hilfsstoffen vermischt und unter Verwendung von geeigneten Stempeln verpreßt.
(II)
mg/Tablette
Wirkstoff
1
Microcrystalline Cellulose BPC 40
Lactose B. P. 100
Natriumcarboxymethylcellulose 8
Magnesiumstearat B. P. 1
Gewicht der zu verpressenden Masse 150
Der Wirkstoff wurde durch ein geeignetes Sieb gesiebt, mit den Hilfsstoffen vermischt und unter Verwendung von geeigneten Stempeln verpreßt.
Tabletten anderer Stärke lassen sich herstellen durch Veränderung des Gewichts der zu verpressenden Masse und Verwendung von geeigneten Stempeln. Die Tabletten können mit einem Film überzogen sein mit geeigneten filmbildenden Materialien, z. B. Methylcellulose, Ethylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose unter Verwendung von Standardtechniken. Wahlweise können die Tabletten mit Zucker überzogen sein.
(b) Weichgelatinekapseln
mg/Kapsel
Wirkstoff
1
Polyethylenglycol (PEG) 400 199
Füllgewicht 200
Der Wirkstoff wurde in PEG 400 unter Rühren gelöst und das Gemisch in Weichgelatinekapseln gefüllt unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine. Andere Dosen lassen sich herstellen durch Veränderung des Füllgewichts und falls erforderlich, Veränderung der Kapselgröße, um sie diesem veränderten Füllgewicht anzupassen.
In den vorstehenden pharmazeutischen Beispielen betrifft der Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I, ist jedoch vorzugsweise (E)-4-(2-(3-(1,1- Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propyl)phenyl)-1,4-dihydro- 2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester.
D. Vergleichsversuche (nachgereicht am 10. Januar 1992)
1) Um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Derivat nachzuweisen, wurde folgender Vergleichsversuch durchgeführt:
Gemäß dem in der Anmeldung beschriebenen Test wurde die antihypertensive Wirksamkeit der Verbindungen an spontan hypertensiven Rattenmännchen demonstriert. Hierbei wird die Testverbindung in verschiedenen Mengen intravenös oder oral verabreicht und die Menge bestimmt, die eine 25%ige Reduktion des Blutdrucks bewirkt. Der erhaltene ED₂₅- Wert wird in mg/kg angegeben.
Folgende Verbindungen der unten angegebenen Formel (A) wurden getestet:
worin R die Bedeutung hat:
Verbindung
R
A. Beispiel 1 (Erf.)
CH=CHCO₂C₄H₉
B. Beispiel 3 (Erf.) CH=CHCO₂C₂H₅
C. Gemäß Formel I aus US 3 455 945 (Vergl.) CO₂C₄H₉(o-Position)
D. Gemäß Formel I aus DE-OS 22 28 363 (Vergl.) OCH₂CO₂C₂H₅
Die als Vergleichsverbindungen gemäß US 3 455 945 und DE-OS 22 28 363 herangezogenen Derivate sind zwar nicht beispielhaft in den Entgegenhaltungen genannt, fallen jedoch unter den jeweils offenbarten Bereich und verfügen über die größtmögliche Strukturnähe zu den erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die Ergebnisse sind in nachfolgender Tabelle 1 zusammengefaßt:
Verbindung
ED₂₅ (mg/kg, oral oder i. v.)
A (Erf.)
0,33 (oral)
A (Erf.) 0,006 (i. v.)
B (Erf.) 0,04 (i. v.)
C (Vergl.) 30 (oral, bei nur 19% Blutdruckreduktion)
D (Vergl.) ,5 (i. v.).
Wie hieraus ersichtlich ist, verfügen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise über eine weitaus höhere antihypertensive Wirksamkeit, d. h. eine bessere cardiovaskuläre Aktivität, als die bekannten Verbindungen und sind diesen gegenüber unerwarteterweise überlegen.
2) In nachfolgender Tabelle 2 sind weitere ED₂₅-Werte anspruchsgemäßer Verbindungen angegeben, die nach intravenöser oder oraler Verabreichung in spontan hypertensiven Ratten bestimmt wurden.
A. Intravenöse Verabreichung
Beispiel Nr.
ED₂₅ mg/kg
1
0,006
4a 0,008
5a 0,02
5b 0,05
5c 0,013
5d 0,012
5e 0,009
B. Orale Verabreichung
Beispiel Nr.
ED₂₅ mg/kg
1
0,33
4a 0,3
4b 0,65
4c 0,43
8a 6,8
8b <5
Wie hieraus ersichtlich ist, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgezeichnete Wirksamkeit zur Behandlung cardiovaskulärer Erkrankungen auf.

Claims (7)

1. Das E-Isomere einer Verbindung der allgemeinen Formel worin
R₁ und R₄ unabhängig voneinander eine C₁-C₄- Alkylgruppe;
R₂ und R₃ unabhängig voneinander eine C1-4- gerade oder verzweigte Alkylkette;
R₅ eine gerad- oder verzweigtkettige C₂-C₉-Alkylgruppe oder eine C5-7-Cycloalkylgruppe, die durch eine C1-3- Alkylgruppe substituiert sein kann, bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R₁ und R₄ jeweils eine Methyl- und R₂ und R₃ eine Methyl- oder Ethyl- und R₅ eine t-Butylgruppe bedeuten.
3. 4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)- 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester.
4. Eine Verbindung, ausgewählt aus
4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)- 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-3- methylester-5-(2-methylpropyl)ester;
4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)- 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester;
4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)- 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure- 3-methylester-5-ethylester.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • (a) eine Verbindung der Formel (II) worin R₁, R₂ und R₃ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben mit dem Aminoester (III) worin R₃ und R₄ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt,
  • (b) den Aldehyd der Formel (IV) mit einem Aminoester der Formel (III) und dem Ketoester der Formel (V) worin die Gruppen R₅, R₄, R₃, R₂ und R₁ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt,
  • (c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R₁ und R₄ gleich sind und R₂ und R₃ gleich sind, den Aldehyd (IV) mit dem Aminoester der Formel (III) oder einem Ketoester der Formel (V) in Gegenwart eines Ammoniumsalzes umsetzt,
  • (d) die entsprechende Säure der Formel I, worin R₅ Wasserstoff bedeutet, verestert,
  • (e) zur Herstellung des E-Isomers der Formel (I) eine Verbindung der Formel VI worin R₁, R₂, R₃ und R₄ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Hal Brom oder Iod bedeuten, mit einem Acrylsäureester CH₂=CHCOOR₅ (VII) in Gegenwart eines Palladiumsalzes und einer organischen Base umsetzt,
  • (f) eine Verbindung der Formel XI worin R₁, R₂, R₃ und R₄ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit dem Triphenylphosphoran (IX) worin R₅ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
    umsetzt.
6. Pharmazeutische Mittel, enthaltend eine Verbindung des Anspruchs 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
7. Zwischenverbindungen der Formel I, worin R₁, R₂, R₃ und R₄ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R₅ ein Wasserstoffatom bedeutet.
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