NL8502296A - Heterocyclisch derivaat. - Google Patents

Description

i · i »

Sfc.

- Heterocyclisch derivaat -

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe heterocyclische derivaten die een effekt hebben op de instroming door het membraan heen van calciumionen in de cellen van hart- en gladde spier, op werkwijzen voor de bereiding ervan, 5 op farmaceutische preparaten die ze bevatten en op het gebruik ervan in de geneeskunde.

De rol van intracellulaire calciumionen bij de regeling van het contractiel systeem van hart- en gladde spier is békend. Bovendien is vastgesteld, dat verbindingen die 10 de intracellulaire calciumionconcentratie beperken door de instroming van calciumionen door het membraan heen in cellen van het contractiel systeem van hart- en gladde spier te verhinderen of te verminderen, bruikbaar zijn bij de behandeling van cardiovasculaire aando eningen.

Er is nu een nieuwe groep verbindingen ontdekt die de intracellulaire calciumionconcentratie verminderen door de instroming van calciumionen door het membraan heen te beperken en die derhalve bruikbaar kunnen zijn voor de behandeling van cardiovasculaire aandoeningen zoals hypertensie, 20 angina pectoris, myocar'diaal ischemie, congestieve hartstoring, cerebraal vasculaire en perifere aandoeningen.

De uitvinding verschaft derhalve verbindingen met de algemene formule 1 , waarin

Rj en/of R^ een alkylgroep voorstellen, 25 * r ^ - :¾

·γ- · * ψ ' tA

W ^ i·' -e w J

» i - 2 - ]*2 en/of R^ een rechte of vertakte alkyl- keten die door een zuurstofatoom onderbroken kan zijn, voorstellen, R,- een alkylgroep met rechte of vertakte 5 keten of een Cc „ cycloalkylgroep die door een C, - alkyl- 0—0 l—o substituent gesubstitueerd kan zijn, voorstelt.

De door formule 1 voorgestelde verbindingen kun-hen in meer dan één isomere en/of enantiomere vorm voorkomen, en de uitvinding omvat al dergelijke isomeren , enantiomeren 10 en mengsels daarvan. Zo kan de groep -Cl^CHCC^Rg in verbindingen met formule 1 in de cis (Zl - of de trans (E) configuratie voorkomen, en de uitvinding omvat beide isomeren en mengsels daarvan.

Voorbeelden van geschikte groepen voor R2 en/of 15 R3 zijn rechte of vertakte alkyl zoals methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, t—butyl of door een c^_3 alkoxy, bijvoorbeeld methoxy- of propoxygroep , gesubstitueerde C^_4 alkyl (zoals methyl, ethyl of n-propyl}..

Wanneer de groep R,_ een alkylgroep voorstelt, 20 kan deze bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2,6-dimethy 1-4-heptyl, octyl en tridecyl zijn. Wanneer Rg een cycloalkylgroep voorstelt, is deze geschikt cyclopentyl, cyclohexyl of cycloheptyl, welke 25 door een alkylgroep, bijvoorbeeld een methylgroep, gesubstitueerd kan zijn. Verbindingen met formule 1 waarin de groep C^CHCC^Rg in de (El- configuratie voorkomt , hebben de voorkeur.

De groepen R^ en/of R^ stellen bij voorkeur 30 ethyl of in hetbijzonder methyl'voor.

R2 en/of Rg stellen bij voorkeur C^_4 alkyl, bijvoorbeeld methyl, ethyl , isopropyl of isobutyl of door 2 alkoxy, bijvoorbeeld methoxy of propoxy, gesubstitueerde ethyl voor .

«502 29 6 i i - 3 -

Rj. stelt bij voorkeur rechte of vertakte C^_g alkyl voor, zoals isopropyl, tert-butyl, 2,6-dimethyl-4-heptyl of octyl, of ^ cycloalkyl, bijvoorbeeld cyclopentyl of cyclohexyl, welke door een methylgroep gesubstitueerd kan zijn.

5 Een groep verbindingen volgens de uitvinding die in het bijzonder de voorkeur heeft , is die met formule 1 waarin Rj en R4 methyl voorstellen, R£ en/of R^ methyl, ethyl, isopropyl , isobutyl, propoxyethyl of methoxyethyl voorstellen en Rg C3_galkyl , in het bijzonder isopropyl, 10 tert-butyl , 2,6-dimethyl-4-heptyl of octyl , of een cyclo-hexylgroep die door een methylgroep gesubstitueerd kan zijn, voorstelt.

Binnen deze groep verbindingen die in het bijzonder de voorkeur hebben, hebben vooral die verbindingen waarin 15 Rg een tertiaire butylgroep voorstelt de voorkeur.

Een verbinding volgens de uitvinding die in het bijzonder de voorkeur heeft, is 4-(2-(3-(l,l-dimethylethoxy)- 3- oxo-l-propenyllfenyll1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedi-carbonzuur, diethylester en vooral het E-isomeer daarvan .

20 Andere verbindingen volgens de uitvinding die de voorkeur hebben, zijn 4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxyl-3-oxo-1-propenyl)fenyl)—1,4-dihydro—2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbon-zuur, 3-methylester, 5-(2-methylpropyl)ester; 4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxy). -3-oxo-l-propenyl) f enyl) -1,4-dihydro-2,6-25 dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, dime thy les ter; 4- (2-(3-(1,1 -dimethylethoxy 1 -3-oxo-i -propenyl) f enyl-1,4- dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, 3-methylester 5- ethylester; en in het bijzonder de E- isomeren daarvan.

30 De verbindingen van de uitvinding beperken de intracellulaire ionconcentraties door de instroming van calciumionen in cellen door het membraan heen te verhinderen of te verminderen. Derhalve beperken of onderdrukken de verbindingen bijvoorbeeld het effekt van calciumionen op de 35 tonus van gedepolariseerde vasculaire gladde spieren.

8502296 f % - 4 -

De antihypertensieve werking van de verbindingen van de uitvinding werd aangetoond door intraveneuze en/of orale toediening van de verbinding aan mannelijke spontaan hypertensieve ratten. Bij deze proeven is gebleken, dat ver-5 bindingen van de uitvinding en vooral de hiervoor genoemde specifieke verbindingen een bijzonder voordelig werkings-profiel hebben, waaronder een betrekkelijk lange werkingsduur.

De verbinding van de uitvinding zijn derhalve van belang bij de behandeling van hypertensie. Zij zijn ook 10 potentieel bruikbaar voor de behandeling van andere cardiovasculaire aandoeningen waaronder angina pectoris, myocardiale ischemie, congestieve hartstoring, cerebraal vasculaire en perifere aandoeningen. Zij kunnen op een gebruikelijke wijze met één of meer farmaceutische dragers tot 15 preparaat verwerkt worden.

Een ander aspect van de uitivinding omvat derhalve farmaceutische preparaten van de verbindingen met formule 1 die geformuleerd zijn voor orale, sublinguale, transdermale, parenterale of rectale toediening.

20 Voor orale toediening kan het farmaceutische preparaat bijvoorbeeld de vorm hebben van tabletten, die met een laagje of suiker bedekt kunnen worden,capsules,poeders, korrels,oplossingen zoals siropen of suspensies welke op gebruikelijke wijze met aanvaardbare excipienten bereid zijn.

25 Voor sublinguale toediening kan het preparaat de vorm hebben van tabletten of pastilles, welke op gebruikelijke wijze geformuleerd zijn.

Voor parenterale toediening kunnen de verbindingen met formule 1 gegeven worden als een injectie in één keer of 30 met behulp van continue infusie . De preparaten kunnen bijvoorbeeld de vorm hebben van suspensies, oplossingen of emulsies in olieachtige of waterige dragers, en kunnen verwer-kingsmiddelen bevatten, zoals suspendeer-, stabiliseer- en/of dispergeermiddelen. Voor toediening door middel van een 35 injectie kunnen deze preparaten gepresenteerd worden als een eenheidsdosis of als een multidosis bij voorkeur met een 850 2 29 6

I I

- 5 - toegevoegd conserveermiddel.

Aan de andere kant kan voor parenterale toediening het werkzame bestanddeel aanwezig zijn in poedervorm zodat het met een geschikte drager gereed gemaakt kan worden.

5 De verbindingen met formule 1 kunnen worden verwerkt tot zalven en crèmes voor transdermale toediening en als zetpillen of retentie enema's voor rectale toediening.

Een voorgestelde dagelijkse dosering werkzame verbinding volgens de uitvinding voor de behandeling van de 10 mens bedraagt 0,005-50 mg, bijvoorbeeld 0,01-20 mg, die geschikt in één of meer doses toegediend kan worden. De precieze gebruikte dosis, hangt af van de leeftijd en toestand van de patient als ook van de toedieningsweg.

Voor oraal gebruik worden de verbindingen van 15 de uitvinding geschikt aan de menselijke patient toegediend in een dosis van 0,01-50 mg , bij voorkeur 0,1-20 mg, per dag. Voor parenteraal gebruik worden de verbindingen van de uitvinding geschikt toegediend in een dosis van 0,005-1 mg , bij voorkeur 0,01—0,5 mg , per dag.

20 Voor oraal gebruik wordt de verbinding bij voor keur tweemaal of meer in het bijzonder éénmaal daags toegediend.

Werkwijzen voor het bereiden van de verbindingen met formule 1 worden hieronder beschreven, en voor de hieronder beschreven tussenprodukten hebben R^ , R2, R^ / Rj en Rj. de 25 hierboven voor verbindingen met formule 1 gedefinieerde bete kenissen of zijn dergelijke groepen in een beschermde vorm.

Zo kunnen verbindingen met formule 1 en in het bijzonder de E-isomeren daarvan, bereid worden door reaktie van het ®C, 1b - onverzadigde keton 2 met de aminoester 3.

30 De reaktie wordt geschikt uitgevoerd in een oplosmiddel zoals een alkanol, bijvoorbeeld ethanol of isopropanol en bij o voorkeur onder verhitting , bijvoorbeeld op 40-150 C.

Het K, ^-onverzadigde keton 2 kan bereid worden door het aldehyd 4 met de ketoester 5 te laten reageren , 35 85 0 2 2 Ö ü - 6 - t \ in een oplosmiddel zoals een alkanol, bijvoorbeeld ethanol of isopropanol, bij voorkeur onder verhitting, bijvoorbeeld bij 40-150°C. Deze reaktie wordt geschikt uitgevoerd in aanwezigheid van ear katalysator zoals piperidineacetaat.

5 In een modificatie van deze werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 1 kan men· het aldehyd 4 laten reageren met een mengsel van de aminoester 3 en de ketoester 5 onder de hiervoor voor de reaktie van het o(, β -onverzadigde keton 2 met de aminoester 3 beschreven omstandig-10 heden.

Verbindingen met formule 1 en in het bijzonder de E-isomeren daarvan waarin R^ en R^ hetzelfde zijn en Rg en Rg hetzelfde zijn , kunnen bereid worden door het aldehyd 4 met de aminoester 3 in aanwezigheid van een geschikte zure 15 katalysator te laten reageren. Voorbeelden van geschikte zure katalysatoren zijn organische zuren zoals oxaalzuur, alkaan-zuren, bijvoorbeeld azijnzuur of halogeenalkaanzuren, zoals trichloorazijnzuur of trifluorazijnzuur of pyridiniumzouten daarvan, of een sulfonzuur zoals een alkaansulfonzuur, bij-20 voorbeeld methaansulfonzuur , of een arylsulfonzuur, bijvoor beeld benzeensulfonzuur of p-tolueensulfonzuur, of een tetrahalogeenboorz-uur , zoals tetrafluorboorzuur . De reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een oplosmiddel en bij een temperatuur tussen “70 -30°C, bij voorkeur 25 ~30-10°C. Geschikte oplosmiddelen voor de reaktie zijn bij voorbeeld aprotische oplosmiddelen zoals koolwaterstoffen, v.

bijvoorbeeld hexaan of cyclohexaan, acetonitril of ethers zoals tertiair-butylmethylether, dioxan of tetrahydrofuran, of protische oplosmiddelen zoals een alkanol , bijvoorbeeld 30 methanol, ethanol, propanol, isopropanol of butanol.

Verbindingen met formule 1 en in het bijzonder de E-isomeren daarvan waarin R^ en R^ hetzelfde zijn en R2 en Rg hetzelfde zijn, kunnen ook bereid worden door het aldehyd 4 met de ketoester 5 en ammoniumacetaat te laten reageren.

35 Deze reaktie wordt geschikt uitgevoerd in een oplosmiddel zoals 85 ö £ k ij ij t * - 7 - pyridine onder verhitting bij 50-120°C , op geschikte wijze onder terugvloeiing.

Verder kunnen de verbindingen met formule 1 volgens de uitvinding bereid worden door het overeenkomstige 5 zuur met formule 1 waarin Rg waterstof is , te veresteren.

Zo kunnen in één uitvoeringsvorm van deze werkwijze verbindingen met formule 1 bereid worden door een verbinding met formule 1 waarin Rg waterstof is, te behandelen met een alkylerend middel RgX waarin Rg de bij formule 1 gedefinieerde betekenis ^ heeft, en X een vertrekkende groep zoals chloride, bromide, jodide of mesylaat is. De reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een base zoals een alkali of aard-alkalicarbonaat , bijvoorbeeld kaliumcarbonaat in een polair aprotisch oplosmiddel , zoals dimethylformamide of dimethyl-15 sulfoxyde, desgewenst onder verhitting. Zo kan de reaktie bijvoorbeeld uitgevoerd worden bij 10-100°C.

Xn een andere uitvoeringsvorm van deze werkwijze kunnen verbindingen volgens de uitvinding bereid worden van het overeenkomstige carbonzuur met formule 1 waarin R_ 20 ö waterstof is, via een geactiveerd derivaat daarvan zoals een gemengd anhydride, door reaktie met een geschikte alkohol

RgOH, waarin Rg de bij formule 1 gedefinieerde betekenis heeft , of het overeenkomstige alkanolaat daarvan.

De verbindingen met formule 1 waarin R- water-25 stof voorstelt, kunnen bereid worden door hydrolyse van een verbinding met formule 1 waarin R^ een tertiaire butylgroep voorstelt. De hydrolyse kan uitgevoerd worden onder toepassing van waterstofbrcanide in azijnzuur, in aanwezigheid van een oplosmiddel zoals dichloormethaan. Bij voorkeur wordt ^ de reaktie bij lage temperaturen, bijvoorbeeld ”78-35°C, uitgevoerd.

Volgens nog een andere werkwijze van de uitvinding kunnen de E—isomeren van verbindingen met formule 1 bereid worden door een verbinding met formule 6 (waarin Hal 35 een broom- of jodiumatoom voorstelt} te behandelen met een 8502 286

9 V

- 8 - acrylzuurester met formule 7 , in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid van een palladiumzout zoals palladium-acetaat, in aanwezigheid van een geschikte organische base, zoals een trialkylamine, bijvoorbeeld triethylamine 5 of tri-n-butylamine. De reaktie wordt ook bij voorkeur uitge voerd in aanwezigheid van een triarylfosfine zoals tri-o-tolylfosfine, of nog liever , trifenylfosfine.

De reaktie wordt op geschikte wijze uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel zoals xyleen of t-butylacetaat, 10 of beter nog in dimethylformamide of in een mengsel van op losmiddelen, bijvoorbeeld xyleen/dimethylformamide, bij voorkeur onder verhitting. Het reaktiemengsel wordt bij voorkeur verhit bij 80-150°C , met grotere voorkeur bij 100-110°C.

15 De carbonzuren die voorgesteld worden door de verbindingen met formule 1 waarin Rj. waterstof voorstelt, zijn nieuwe verbindingen en bruikbare chemische tussenprodukten voor het bereiden van de verbindingen met formule 1 en vormen een ander kenmerk van de uitvinding.

20 Verbindingen met formule 4 kunnen bereid wor den door het bisaldehyd 8 met het trifenylfosforaan 9 te laten reaggren in een oplosmiddel zoals methyleenchloride of tolueen.

Verbindingen met formule 4 kunnen eveneens bereid 25 worden door een 2-halogeenbenzaldehyd 10 (waarin Hal een broom— of jodiumatoom voorsteltï te laten reageren met een v.

NJ· acrylzuurester 7. De reaktie heeft plaats onder de hiervoor voor de reaktie tussen de verbinding met formule 6 en de acrylzuurester met formule 7 beschreven omstandigheden.

30 De verbindingen met formule 6 kunnen bereid worden door het 2-halogeenbenzaldehyd 10 te laten reageren met de aminoester 3 en/of de ketoester 5 onder de hierboven voor de reaktie tussen de verbinding met formule 4 en de aminoester 3 en/of de ketoester 5 beschreven omstandigheden.

35 P R .1 ί· . . ».

<5=9 3 y y *** w «a fc a sj - 9 ~

De verbindingen met formules 3,5,7,8,9 en 10 zijn ofwel bekende verbindingen of kunnen bereid worden met behulp van werkwijzen die analoog zijn aan die welke voor bekende verbindingen gebruikt worden.

5

Verbindingen met formule 1 waarin de groep -CHiCHCC^Rij de cis (Z1 configuratie heeft , kunnen bereid worden door een oplossing van het overeenkomstige trans(E)-isomeer te bestralen. Wanneer een oplossing van het E-isomeer in dichloormethaan onder een stikstofatmosfeer: aan daglicht 10 blootgesteld wordt , wordt derhalve een mengsel van de E- en Z-isomeren verkregen , welke van elkaar gescheiden kunnen worden met behulp van standaardmethoden zoals gefraktioneerde kristallisatie en/of chromatografie.

Verbindingen met formule 1 kunnen eveneens be-15 reid worden vanuit de reaktie van de verbinding 11 met het fosforaan 9 in een geschikt oplosmiddel zoals dichloormethaan, tetrahydrofuran of tolueen. Bij voorkeur wordt de reaktie uitgevoerd onder verhitting , bijvoorbeeld bij 40-120°C, op geschikte wijze onder terugvloeiing.

20

Het tussenprodukt 11 kan bereid worden door waterige zure hydrolyse van het overeenkomstige acetaal 12 , waarin Rg een alkylgroep voorstelt.

De verbinding met formule 12 kan bereid worden uit het aldehyd 13 door reaktie met een verbinding met formule 25 3 en/of 5 onder de hierboven voor het bereiden van verbindingen met formule 1 uit het tussenprodukt 4 beschreven omstandigheden. Het tussenprodukt 13 kan bereid worden uit het broombenzeenderivaat 14 door reaktie met butyllithium in oplosmiddel, gevolgd door toevoeging van dimethylformamide.

30

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe. Wanneer in de voorbeelden t.l.c. genoemd wordt , wordt hiermee dunnelaagchromatografie op Merck silicagel 60F-254 bedoeld. Alle temperaturen hebben betrekking op °C.

35 C'382 296 ψ \ - 10 -

Tussenprodukt I

Ia. (E)-3-(2-Formylfenyl)-2-propeenzuur, 1,1-di-methylethylester

Een oplossing van trifenylfosforanylideenazijn-5 zuur 1,1-dimethylethylester (54,7 g) in droge dichloormethaan (100 ml} werd toegevoegd aan een oplossing van orthoftaalal-dehyde (19,3 g) in droge dichloormethaan bij 0°C in 15 minuten. Het oplosmiddel werd afgedampt en de olie met diethyl-ether opgenomen. Het vaste trifenylfosfineoxyde werd afge-filtreerd, gewassen met ether en het filtraat drooggedampt onder verkrijging van een gele olie (36 g) , die op een silicagel kolom geelueerd werd ( petroleumether/diethylether 7:3) , onder verkrijging van de titelverbinding als een kleurloze olie (21,4 g}.

15 T.l.c. (petroleumether/diethylether, 1:1) Rf = 0,45.

Ib. Op een soorgelijke wijze werd fE)-3-(2-formylfenyl)-2-propeenzuur, ethylester (12 g) bereid uit o-ftaalaldehyde (13,4 g) en trifenylfosforanylideenazijnzuurethylester (34,8 g).

T.l.c. (^petroleumether/diethylether, 1: l) Rf= 0,40.

20

Tussenprodukt II

2—(Diethoxymethyl)broombenzeen

Een mengsel van 2-broombenzaldehyde (33,2 g) , triethylorthoformiaat (29 g) en gepoederd ammoniumchloride 25 (0,379 g) in ethanol (30 ml), werd gedurende 8 uur bij kamer temperatuur geroerd. De resulterende suspensie werd gefiltreerd en het filtraat ingedampt. De resulterende gele olie werd gedestilleerd onder verminderde druk onder verkrijging van de titelverbinding (31 g). Kpt. 63°C 0,3 mm Hg. T.l.c. (petroleum/ 3q dlethylether, 6:1 ) Rf = 0,6.

Tussenprodukt III

2—(Diethoxymethyl)benzaldehyde

Aan een oplossing van tetrahydrofuran (250 ml) 35 en ether (250 ml) werd een 1,2M oplossing van butyllithium in ö 5 0 2 2 § β φ . ' - 11 - hexaan (160 mil toegevoegd. Het mengsel werd geroerd en tot ”70°C afgekoeld, waarna tussenprodukt II (50 g) toegedruppeld werd. Na de toevoeging werd het mengsel bij 70° gedurende 30 minuten geroerd , waarna een oplossing van dimethylformamide 5 (165 ml} in tetrahydrofuran (75 ml) langzaam werd toege druppeld waarbij de temperatuur op ~65° gehouden werd. Een verzadigde waterige oplossing van ammoniumchloride (150 ml) werd toegevoegd, de organische fase werd afgescheiden en de waterige fase werd met ether (2 x 70 ml ) geextraheerd.

10 De gecombineerde organische fase werd gedroogd (MgSO^) en ingedampt . De resulterende bruine olie werd onder verminderde druk gedestilleerd onder verkrijging van de titelverbinding (30 g). als een witte wasachtige vaste stof. Kpt. 87°C 0,9 mm Hg. T.l.c, (petroleum/diethylether, 7:3) Rf= 0,6.

15

Tussenprodukt IV

4-( 2-Formylfenyll-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinecarbonzuur, diethylester

Aan een oplossing van ethyl-3-aminocrotonaat 20 (9,3 gl in ijsazijn (5 ml} werd bij 0° onder roeren tussen produkt III (5 g) toegedruppeld. Na twee uur werd het reaktiemengsel in ethylacetaat (100 ml) gegoten en met 10% zoutzuur geschud . De organische fase werd afgescheiden, gedroogd (MgSO^l en ingedampt. De overblijvende bruine olie 25 werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (silicagel, dichloormethaan/ethylacetaat 7:3) en gekristalliseerd uit diethylether onder verkrijging van de titelverbinding (0,200 g) als een gele vaste stof. Smpt 172-173°. T.l. c. (petroleum/ ethylacetaat,7:3) Rf= 0,4.

30

Tussenprodukt V

4-(2-(2-Carboxyethenyl)fenyl)-1,4-dihydro- 2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diethylester

Aan een oplossing van de verbinding van voorbeeld 35

OÓ0229S

• '» - 12 - I (10 g) in dichloormethaan (70 ml) werd bij _78°C langzaam een oplossing van HBr/CH^COOH 33% in dichloormethaan (70 ml)

toegevoegd. Het mengsel werd vervolgens opgewarmd tot ~35°C

en na 10 minuten in ijs/water gegoten. De pH werd op 6 inge-5 steld en het mengsel werd geextraheerd met ethylacetaat, gewassen met water en gedroogd over Na^O^. Door afdampen van hd: -oplosmiddel werd een vaste stof verkregen die opnieuw uit petroleumether/ethylacetaat (1:1) gekristalliseerd werd onder verkrijging van de titelverbinding als een witte vaste 10 stof (6,5 gl. T.l.c. (CH^l^CH^C^Hg/C^CDOH, 8:2:1 Rf= 0,4

Smpt. 175-178°.

Tussenprodukt VI

Vla. 2,6-Dimethyl-4-heptylmethaansulfonaat 15 Een .oplossing van methaansulfonylchloride in diethylether werd bij 0°C aan een oplossing van 2,6-dimethyl- 4-heptanol en triethylamine in ether toegedruppeld. Het mengsel werd daarna gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens in water uitgegoten en met ether geextra-20 heerd. De organische fase werd gewassen met verdund zout zuur, vervolgens met water en gedroogd over Na^O^. Door afdampen, van het oplosmiddel werd de titelverbinding (2,6 g) verkregen als een kleurloze olie . T.l.c.(ethylacetaat/ cyclohexaan, 4:61. Rf= 0,55.

25 Op dezelfde wijze werd bereid: VIb. 2-Methylcyclohexylmethaansulfonaat T.l.c. (methyleenchloride/ethylacetaat, 7:3) Rf= 0,75.

uit methaansulfonylchloride en 2-methylcyclohexaan.

30 Tussenprodukt VII

4- (2-Broomf enyl). -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyrldine-carbonzuur, diethylester (al Een oplossing van 2-broombenzaldehyde (83,7 gl in absolute ethanol (1350 ml) werd onder roeren 3502 2 §β - 13 -

A

/ * afgekoeld tot -10°. Aan de oplossing werd snel trifluorazijnzuur (108 g) toegevoegd, gevolgd door een oplossing van ethyl-3-aminocrotonaat (146 g) in ethanol (750 ml ) die in 1 uur toegedruppeld werd. Het roeren werd gedurende nog 1 uur voortgezet ^ bij "10°, waarna hetmengsel onder krachtig roeren aan een 0,3% zoutzuuroplossing (7000 ml) toegedruppeld werd. De vaste stof werd verzameld door filtratie, gewassen met water en petroleumether en onder vacuum gedroogd bij 60° onder verkrijging van de titelverbinding (156 g). Smpt. 142-143°.

10 T.l.c. (ethylacetaat/petroleumether, 8:2) Rf= 0,5.

(b) Een oplossing van 2-broombenzaldehyde (10,8 g ) , ethyl- 3-aminocrotonaat (9,36 g) en ethylacetoacetaat (9,12 g) in absolute ethanol (50 ml), werd onder terugvloeiing gedurende 15 uur verhit. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld, verdund met absolute ethanol (250 miy en onder krachtig roeren aan een 0,2% zoutzuuroplossing(2000 ml) toegedruppeld. De vaste stof werd door filtratie verzameld, met petroleumether ¢150 ml) gewassen en onder vacuum gedroogd onder verkrijging van de titelverbinding (19,3 g), Smpt. 142-143°.

20

Tussenprodukt VIII

4-(2-Joodfenyl) —1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridine-carbonzuur, diethylester

De werkwijze bij tussenprodukt VII (a) volgend

OC

werd uit 2-jodiumbenzaldehyde (46,4 g) en ethyl-3-aminocrotonaat (73 gl de titelverbinding (54,8 g) verkregen; Smpt. 178°.

T.l.c. (dichloormethaan/ethylacetaat,9:1) Rf = 0,5.

Tussenprodukt IX

2-2-(3-(1,1-Dimethylethoxy) -3-oxo-l-propenyl) fenyl)-methyleen-3-oxo-butaanzuur, methylester

Een oplossing van piperidine (0,11 g) en azijnzuur (0,078 g) in isopropanol (1 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van 3-(2-formylfenyl)propeenzuur 1,1-dimethyl-35

35 0 2 2 9 S

\ - 14 - ethylester (5,2 g) en methylacetoacetaat (2,55 g) in iso-propanol (15 ml). Het mengsel werd gedurende 1 uur bij 60°C geroerd , waarna het oplosmiddel afgedampt werd en het residu met ether (100 ml) opgenomen werd. De oplossing werd 5 gewassen met IN HCl , water, met verzadigde bicarbonaat- oplossing, daarna weer met water en gedroogd over Na2SO^.

Door afdampen van het oplosmiddel werd een olie verkregen welke gezuiverd werd door kolomchromatografie (gradient petroleum/ether, 7:3-1:1). onder verkrijging van *0 de titelverbinding als een lichte olie (4,2 g; mengsel van E/Z isomeren)..

Voorbeeld I

(El-4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-l-15 propenyllfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbon- zuur, diethylester

Ethyl-3-aminocrotonaat (24 g) werd bij kamertemperatuur toegevoegd aan een oplossing van tussenprodukt Ia (21,4 g). in azijnzuur . De rode oplossing werd gedurende 5 20 uur bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens in water gegoten en met ethylacetaat geextraheerd. De organische fase werd met 5% waterige natriumbicarbonaatoplossing gewassen, vervolgens met water en gedroogd over Na2SO^ . Door afdampen van het oplosmiddel werd een donkere olie verkregen, die op een 25 silicagelkolom geelueerd werd ( C^C^/ethylacetaat, 9:11. De titelverbinding werd als een witte vaste stof (3,6 gl verkregen en opnieuw gekristalliseerd uit ethylacetaat, Smpt. 173-175°C. T.l.c. (methyleenchloride/ethylacetaat, 9:1)

Rf= 0,4.

30

Voorbeeld II

4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy) -3-oxo-l-propenyl). fenyl)- 1,4-dlhydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diethylester 35 8502296 * ί - 15

Aan een oplossing van tussenprodukt IV (0,1 g) in dichloormethaan (0,5 ml) werd trifenylfosforanylideenazijnzuur 1,1-dimethylethylester (0,1 g) in dichloormethaan (0,5 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Na 12 uur verhitten onder terug-5 vloeiing in dichloormethaan werd tetrahydrofuran toegevoegd en het verhitten onder terugvloeiing gedurende 12 uur voortgezet. Daarna werd tolueen toegevoegd en werd het mengsel gedurende nog eens 5 uur onder terugvloeiing verhit. Het mengsel werd ingedampt en het residu met behulp van kolomchroraatogra- yuit petroleum 10 fie gezuiverd en gekristalliseerd/onder verkrijging van de titelverbinding (120 mg) als een mengsel van E- en Z-isomeren.

Voorbeeld III

(E)-4- (2-(3-Ethoxy-3-oxo-l-propeny1)fenyl)-1,4-15 dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diethylester

Ethyl—3-aminocrotonaat (13 g) werd bij kamertemperatuur toegevoegd aan een oplossing van tussenprodukt Ib (10,2 g) in azijnzuur (150 ml). De rode oplossing werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur geroerd, daarna in water 20 gegoten en met ethylacetaat geextraheerd . De organische fase werd met 5% waterige natriumbicarbonaatoplossing gewassen, daarna met water en gedroogd over . Door afdampen van het oplosmiddel werd een donkere olie (20 g) verkregen, die op een silicagelkolom geelueerd werd ( CHjClj/ethyl- 25 acetaat, 7:3). De titelverbinding werd verkregen als een witte vaste stof (4,5 g) en opnieuw gekristalliseerd uit petroleum-ether/diethylether (9:1) ; Smpt 130-131°C; T.l.c (methyleen-chloride/ethylacetaat, 8:2) Rf= 0,50.

30 Voorbeeld IV

IVa. (El-4— (2-(3-(1,1-dimethylethoxyI-3-oxo-l-propenyl)-fenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridine-dicarbon-zuur, 3-methylester, 5-ethylester

Tussenprodukt Ia (0,5 g 1 , ethyl-3-aminocrotonaat 35 •3 -3Ö2 29 6 - 16 - (0/27 gl en methylacetoacetaat (0,24 g) in ethanol werden gedurende 14 uur onder terugvloeiing verhit. Het oplosmiddel werd vervolgens afgedampt en de ruwe olie werd op een silicagel-kolom geelueerd (diethylether/petroleumether 7:31 onder 5 verkrijging van de titelverbinding als een lichtgele vaste stof (0,25 g) , smeltpunt 165-167°C (petroleumether). T.l.c. (diethylether/petroleumether# 9:11 Rf= 0,3.

Evenzo werden bereid: 10 IVb. (El—4—(2—(3—0. ,l-dimethylethoxy)--3-oxo-l- propenyll—f enyll—1,4-dihydro—2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbon-zuur, 3-methylester, 5-(2-methylpropyl) ester,Smpt. 147°-149° (petroleumether). T.l.c. (petroleumether/ethylacetaat 6:4)

Rf= 0,35, uit tussenprodukt Ia, methyl-3-aminocrotonaat en 15 2-methylpropylacetoacetaat.

IVc. (E}-4—(2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-l- propeny 1) -f enyll -1,4-dihydro—2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbon-zuur, 3-(l-methylethyl) ester, 5- (2-methoxyethyl) ester, smpt= 20 156°-157°C (petroleumether) T.l.c. (ethylacetaat/cyclohexaan 1:1) Rf= 0,35 uit tussenprodukt Ia, l-methylethyl-3-aminocrotonaat en 2-methoxyethylacetoacetaat.

IVd. (E) -4- (2-(3- (1,1-dimethylethoxy) -3-oxo-l-propenyl) -feny])-l, 25 4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, dimethylester, smpt =158°-162° (petroleumether/diethyletherf100:1). T.l.c. (petroleum/ethylacetaat,6:4) Rf = 0,25 uit tussenprodukt Ia/ methyl-3-aminocrotonaat en methylacetoacetaat.

20 IVe. (E)-4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-l- propenyl) -fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbon-zuur , bis-2-n-propoxyethylester, smpt = 115-116 (petroleum/ether) 35 35 0 2 2 9 6 - 17 - T.l.c. (ethylacetaat/cyclohexaan 1:1) Rf= 0,40 uit tussen-produkt Ia, n-propoxyethyl-3-aminocrotonaat en n-propoxyethyl-acetoacetaat.

5 IVf. (E)—4-(2—(3-Ethoxy-3-oxo—1-propenyl)fenyl)- 1.4- dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, ethyl(1,1-dimethyl)ethylester uit tussenprodukt Ib, 3-oxobutaanzuur ethylester en 3-amino- -buteenzuur 1,1-dimethyleth.ylester.

10

Voorbeeld V

Va. (E)-4-(2—(3-Octyloxy-3-oxo-l-propenyl)fenyl)- 1.4- dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diethylester Een suspensie van het tussenprodukt V (0,5 g) , octylbromide 15 (0,38 g) en kaliumcarbonaat (10 g) werd gedurende 20 uur bij kamertemperatuur geroerd . Het mengsel werd in water uitgegoten en geextraheerd met ethylacetaat, grondig met water gewassen en over ^£30^ gedroogd. Door afdampen van het oplosmiddel werd een olie verkregen die met petroleumether aangewre-20 ven werd en opnieuw uit petroleumether gekristalliseerd werd onder verkrijging van de titelverbinding als een witte vaste stof (0,3 g ), smpt. 110-112°. T.l.c.(methyleenchloride/ethyl-acetaat,9:l) Rf= 0,5.

Evenzo werden bereid: 25

Vb. (E)-4-(2-(3-Methoxy-3-oxo—1-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro- 2,6-dimethyl—3,5-pyridinedicarbonzuur, diethylester, smpt 138-140°C (petroleumether). T.l.c. (methyleenchloride/ ethylacetaat,8:2) Rf= 0,40, uit tussenprodukt V en methylbromide. 30

Vc. (E)-4-(2-(3-(l-Methylethoxy)-3-oxo-l-propenyl) fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diethylester, smpt. 145—145°C (petroleumether) T.l.c. (methyleenchloride/ethylacetaat, 8:2) Rf= 0,45, uit 35 '* .T Λ P) p fi - 18 - tussenprodukt V en 1-methylethylbromide.

Vd. (E)-4-(2-(3-(2-Methvlpropyloxy)-3-oxo-l-propenyl)-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbon-zuur·,diethylester, smpt. 172-174°C (petroleumether).

0 T.l.c. (methyleenchloride/ethylacetaat, 8:2) Rf= 0,55 , uit tussenprodukt V en 2-methylpropylbromide.

Ve. (El—4—(2-(3-Cyclohexyloxy-3-oxo-l-propenyl) fenyl ).-l, 4-dihydro-2,6-dimeth.yl-3,5-pyridinedicarbonzuur, ^ diethylester, smpt. 175-177°C (petroleumether ) T.l.c. (methyleenchloride/ethylacetaat, 9:1)

Rf= 0,40 uit tussenprodukt V en cyclohexylbromide.

Vf. (E).-4- (2- (3-Tridecyloxy-3-oxo-l-propenyl) ^ fenyl~lt4-dihydro—2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diethylester, smpt.= 87-89°C. T.l.c. (petroleumether/ethyl-acetaat,6:4). Rf= 0,40. Uit tussenprodukt V en tridecylbromide bij kamertemperatuur.

20 Vg. (E) -4— (2—(3 -Cy clohepty loxy—3-oxo-l -propeny 1) fenyl) -4,4-dihydro—2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diethylester, smpt.= 192-194°C. T.l.c. (methyleenchloride/ ethylacetaat, 8:21 Rf= 0,45.

Uit tussenprodukt V en cycloheptylbromide.

25

Vh. (E)_ -4— (2— (3 -Cy c lopenty loxy-3 -oxo-1 -pr openy 1) fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diethylester, smpt. 182-184°C. T.l.c. (ethylacetaat/cyclohexaan, 1:1) Rf= 0,42.

00 uit tussenprodukt V en cyclopentylbromide.

Voorbeeld VI

(El-4-(2-(3-Octyloxy-3-oxo-l-propenyl)fenyl)1,4- dihydro-2,6-dimethyl—3,5-pyridinedicarbonzuur,diethylester.

35 85 0 2 2 9 ·j - 19 -

Een suspensie van het tussenprodukt V (0,1 g) , octylmethaan-sulfonaat (0,077 g). en kaliumcarbonaat (2 g) in dimethyl-formamide (5 ml), werd gedurende 20 uur bij kamertemperatuur geroerd- Het mengsel werd in water uitgegoten en met ethyl-5 acetaat geextraheerd, grondig met water gewassen en over

NajSO^ gedroogd. Door af dampen van het oplosmiddel werd een olie verkregen die met petroleumether aangewreven werd en opnieuw uit petroleumether gekristalliseerd werd onder verkrijging van de titelverbinding als een witte vaste stof 10 (0,04 g) . Srnpt. 110-112°C . T.l.c. (methyleenchloride/ ethylacetaat, 9:IJ Rf= 0,5.

Voorbeeld VII

(El-4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxyl —3-oxo—1-15 propenyl Jfenyl) —1,4-dihydro-2,6-dlmethyl-3,5-pyridinedicarbon- zuur, diethylester.

Een suspensie van het tussenprodukt V (0,2 g) en kaliumcarbonaat (0,07 g) in Ν,Ν-dimethylformamide (5 mil werd behandeld met tert-butylbromide (0,14 gj en bij kamertemperatuur ge-20 durende 20 uur geroerd. Het mengsel werd uitgegoten in water en geextraheerd met ethylacetaat , grondig gewassen met water en gedroogd over Door af dampen van het oplosmiddel werd een olie verkregen die uit petroleumether gekristalliseerd werd onder verkrijging van de titelverbinding als een witte 25 vaste stof (0,005 gj srnpt. 173—175°C.

Voorbeeld VIII

(Zj-4-(2-(3-(l, 1-Dimethylethoxy) -3-oxo-l-propenylJ fenyl1-1,4-dihydro-2,6-dimethyl—3,5-pyridinedicarbon-30 zuur, diethylester

Uit een oplossing van de verbinding van voorbeeld I (1 gj in dichloormethaan (250 mil verwijderde men de zuurstof met een stikstofstroom gedurende 3 minuten, waarna men de oplossing gedurende twee weken in daglicht onder een stikstofatmos-35 8502296 4 - 20 - feer liet staan. De oplossing werd daarna ingedampt en de vaste stof werd tweemaal uit petroleum/diethylether (9:1). opnieuw gekristalliseerd. De verkregen witte vaste stof (0,2 g) werd 5 keer geelueerd op een silicagelplaat ^ (CH2CI2)- ter verkrijging van een kleurloze olie. Door kristal lisatie uit petroleumether/diethylether (9:1) werd de titelverbinding verkregen als een witte vaste stof (0,05 g), smpt. 143-145°C. T.l.c. (methyleenchloride/ethylacetaat, 9:1) Rf= 0,40.

10

Voorbeeld IX

IXa. (E) -4- (2— (3—(2,6-Dimethyl-4-hep tyloxy) -3- oxo-1-propenyl).fenyl)-l, 4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridine-

dlcarbonzuur, diethylester 1 R

Een suspensie van tussenprodukt V (2 g) , 2,6-dimethyl-4-heptylmethaansulfonaat (1,6 g) en kaliumcarbonaat (40 g) in dimethylformamide (30 ml) werd gedurende 12 uur bij 60°C geroerd. Het mengsel werd in water uitgegoten en met ethyl-acetaat geextraheerd, grondig met water gewassen en over 20 gedroogd. Door afdampen van het oplosmiddel werd een ruwe olie (3 gl verkregen die op een silicagelkolom geelueerd werd (diethylether/petroleumether 8:2) onder verkrijging van de titelverbinding (0,66 g). als een witte vaste stof. Smpt. 49-52°C. T.l.c. (petroleumether/ethylacetaat, 6:4) Rf= 25 0,45. Evenzo werd bereid: IXb. (E) -4—(2—(3—(2-Mëth.ylcyclohexyloxy)—3-oxo— 1 -propenyl 1 f eny 1)_ —1,4-dih.ydrof--2,6-dimethyl—3,5-pyridinedi- o carbonzuur,diethylester, :smpt. 165-166 C. T.l.c. (methyleen-00 chloride/ethylacetaat, 8:2) Rf= 0,55. Uit tussenprodukt V en 2-methylcyclohexyl-methaansulfonaat.

Voorbeeld X

(E)-4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-l-^ propenyl)fenyl)-1,4-dihydro—2,6-diethyl—3,5-pyridinedicarbonzuur, 8502 29 6 - 21 - a diethylester.

Een oplossing van tussenprodukt Ia (3,2 g) in ethanol (25ml) werd tot 0°C afgekoeld, waarna trifluorazijnzuur (2 ml) toegevoegd werd, gevolgd door een oplossing van ethyl-3-amino-^ crotonaat (10 gl in ethanol(25 ml) - Het mengsel werd gedurende 1 uur bij 0°C geroerd, vervolgens in water uitgegoten en met 10% natriumbicarbonaat geneutraliseerd en met ethylacetaat geextraheerd. De organische laag werd met 10% zoutzuur en daarna met water gewassen en gedroogd over Na2SO^. Door ^ afdampen van het oplosmiddel werd een olie verkregen die op een silicagelkolom geelueerd werd (gradient ether/petroleum, 3:7-7:31 onder verkrijging van de titelverbinding (2 g) als een lichtgele vaste stof. Smpt. = 154-155°C.

T.l.c. (petroleumether/ethylacetaat, 1:1 ) Rf= 0,65.

15

Voorbeeld -XI

(El-4-(2— (3—(1,1-Dimethylethoxy) 3-oxo-l-propenyl) fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diethylester

2Q

(al Een mengsel van het tussenprodukt VII (171,5 g), tertiair butylacrylaat (67,0 g). , tributylamine (97,6 g), palladium-acetaat (0,94 gl en trifenylfosfine (4,4 g ) in dimethyl-formamide (200 mil werd gedurende 24 uur onder stikstof verhit op 110°. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld, de kata-lysator door filtratie verwijderd en de oplossing drooggedampt.

Het residu werd in aceton (700 mil opgelost en de resulterende oplossing werd aan een 0,5% zoutzuuroplossing (8000 ml) onder krachtig roeren toegedruppeld. De vaste stof werd door filtratie verzameld,met water en petroleumether gewassen en in vacuum gedroogd bij 60° onder verkrijging van een gele vaste stof. De vaste stof werd tweemaal uit ethylacetaat (500 ml) opnieuw gekristalliseerd onder verkrijging van de titelverbinding (100 g) , smpt. 174-175°.

T.l.c. (dichloormethaan/ethylacetaat,8:2) Rf= 0,48.

^ (bl Op soortgelijke wijze leverden het tussenprodukt VIII

8502 29 6 - 22 - (91 g) en tertiair butylacrylaat (33 g) de titelverbinding (46 g).

Voorbeeld XII

5 (Ei—4—(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-l- propenyl)fenyll-1,4-dihydro—2/6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbon-zuur , diethylester

Een oplossing van ethyl-3-aminocrotonaat (19,5 g) in absolute ethanol (75 mil werd toegevoegd aan een mengsel van (E)tertio butyl-2-formylcinnamaat (11,6 gl en trifluorazijnzuur (11,4 g) in absolute ethanol (90 mil bij 10-0°C. Men liet het mengsel gedurende 1,5 uur in dit temperatuurtrajekt rijpen, waarna men 8% waterige natriumbicarbonaat (150 ml) toevoegde.

Het produkt werd geextraheerd met tert-butylmethylether (3x200 ml), 15 de gecombineerde extracten werden gewassen met water (2x150 ml) en gedroogd (MgSO^i. Door filtreren en daarna afdampen van het oplosmiddel werd een olie verkregen die met petroleumether (50 ml) aangewreven werd, en vervolgens gefiltreerd onder verkrijging van een korrelige vaste stof. Door kristallisatie 20 uit ethylacetaat (30 ml) verkreeg men de titelverbinding (8,5 gl. Smpt. 174-175°.

Voorbeeld XIII

(E)-4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-l-25 propenyl) f enyi)-l, 4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbon- zuur, methylethylester

Ethyl-3-aminocrotonaat (1,13 gl en het tussenprodukt IX (2,9 gl in ethanol (20 mil werden gedurende 13 uur onder terugvloeiing verhit. Het oplosmiddel werd afgedampt en de 30 overblijvende olie werd met behulp van kolomchromatografie gezuiverd ( . gradient petroleum/ethylacetaat, 7:3- 1:1). onder verkrijging van de titelverbinding (0,42 g) als een witte vaste stof, smpt. = 165-167°C.

35 8502 29 6 - 23 -

Voorbeeld XIV Farmaceutische preparaten (a) Tabletten 5 (I) mg/tablet

Werkzaam bestanddeel 1

Polyvinylpyrrolidon (PVP) 20

Lactose B.P. 127

Magnesiumstearaat B.P. 2 10

Persingsgewicht 150

Het geneesmiddel wordt gegranuleerd met behulp van een oplossing van PVP in ethanol, gemengd met de excipienten en 15 samengeperst met behulp van geschikte stansstempels.

(II) mg/tablet

Werkzaam bestanddeel 1

Microkristallijne cellulose BPC 40 20 Lactose B.P. 100

Natriumcarboxymethylcellulose 8

Magnesiumstearaat B.P. 1

Persingsgewicht 150 25

Het geneesmiddel wordt gezeefd door een geschikte zeef, gemengd met de excipienten en samengeperst met behulp van geschikte stansstempels.

Tabletten met een andere sterkte kunnen bereid 30 worden door het persingsgewicht te veranderen en geschikte stansstempels te gebruiken. De tabletten kunnen bedekt worden met een dunne laag met geschikte dunnelaagvormende materialen, bijvoorbeeld methylcellulose, ethylcellulose of hydroxypropyl-methylcellulose, onder toepassing van standaardmethoden.Aan 35 2502296 J * - 24 - de andere kant kunnen de tabletten met suiker bedekt worden, (b) Zachte gelatinecapsules mg/capsule

Werkzaam bestanddeel 1 2 Polyethyleenglycol (PEG). 400 199

Vulgewicht 200

Het geneesmiddel wordt onder roeren opgelost in 10 PEG 400 en het mengsel wordt in zachte gelatinecapsules af-gevuld met behulp van een geschikte vulmachine. Andere doses kunnen bereid worden door het vulgewicht te veranderen en zonodig de grootte van de capsule te veranderen ter aanpassing aan de verandering in vulgewicht.

15 In de bovengenoemde farmaceutische voorbeelden verwijst het werkzame bestanddeel naar één of meer verbindingen met de algemene formule 1, maar bij voorkeur is het 4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxy). -3-oxo—1-propenyl) fenyl) -1,4-dihydro—2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diethylester, 20 en vooral het E-isomeer daarvan.

8502 29 6

Claims (15)

1. Verbinding met de algemene formule 1 , waarin Rj en/of een alkylgroep voorstellen, R^ en/of R3 een rechte of vertakte C^_g alkyl-5 keten die door een zuurstofatoom onderbroken kan zijn, voor stellen, Rg een alkylgroep met rechte of vertakte keten of een Cg g cycloalkylgroep die door een ^ alkylgroep gesubstitueerd kan zijn , voorstelt.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het ken merk, dat R^ en/of methyl- of ethylgroepen voorstellen.

3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat zowel R^ als R^ methyl voorstelt.

4. Verbinding volgens één van de conclusies 1- 15 3, met het kenmerk, dat R2 en/of Rg een alkylgroep, welke door een C^_3 alkoxygroep gesubstitueerd kan zijn , voorstellen.

5. Verbinding volgens één van de conclusies 1-4 met het kenmerk, dat R2 en/of Rg methyl, ethyl, iso- 20 propyl, isobutyl, t-butyl, methoxyethyl of propoxyethyl voorstellen.

6. Verbinding volgens één van de conclusies 1- 5 met het kenmerk, dat Rg een rechte of vertakte Cg_g alkylgroep of een Cg_y cycloalkylgroep welke door een C^_g alkyl- 25 groep gesubstitueerd kan zijn, voorstelt.

7. Verbinding volgens één van de conclusies 1- 6 met het kenmerk, dat Rg een isopropyl-, tertiair butyl-, 2,6-dimeth.yl-4-heptyl-, octyl- of cyclohexylgroep of een door een methylgroep gesubstitueerde cyclohexylgroep voorstelt.

8. Verbinding volgens één van de conclusies 1-7 met het kenmerk, dat R^ en R^ een methylgroep voorstellen, R2 en/of Rg een methyl—, ethyl-, isopropyl-, isobutyl-, propoxyethyl- of methoxyethylgroep voorstellen en Rg een 35 v ύ 2 2 9 6 -3 * . '1 - 26 - isopropyl-, tert-butyl-, 2,6-dimethyl-4-heptyl-,octyl- of cyclohexylgroep of een door een methylgroep gesubstitueerde cyclohexylgroep voorstelt.

9. Verbinding volgens één van de conclusies 5 1-8 met het kenmerk,dat een tertiaire butylgroep voorstelt. 10. 4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbon-zuur, diethylester. 10 11. 4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl) fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur,3-methylester , 5-(2-methylpropyl)ester; 4-(2-(3-(l,l-dimethyl-ethoxy)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl- 3,5-pyridinedicarbonzuur, dimethylester; of 4-(2-(3-(1,1-15 dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6- dimethy1-3,5-pyridinedicarbonzuur, 3-methylester 5-ethylester.

12. E-isomeer van de verbinding volgens één van de conclusies 1-11. 13 .Werkwijze voor het bereiden van een verbin-20 ding met de in conclusie 1 gedefinieerde algemene formule 1, met het kenmerk, dat men : (a) een verbinding met formule 2 waarin R^ , R£ en R*. de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben , laat reageren met de aminoester 3 waarin R^ en R^ de 25 in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben, (b) het aldehyd met formule 4 laat reageren met een aminoester met formule 3 en de ketoester met formule 5 , waarin de respectievelijke groepen R^, R^, R^ , R2 en Rj de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen 30 hebben, (c) . ter bereiding van verbindingen met formule 1 waarin R^ en R^ hetzelfde zijn en R2 en R^ hetzelfde zijn , het aldehyd 4 laat reageren met (A) de aminoester met formule 3 of (B) een ketoester met formule 5 in aan-35 wezigheid van een ammoniumzout , 8502 29 6 - 27 - (d) het overeenkomstige zuur met formule 1 waarin R^ waterstof voorstelt, verestert, (e) ter bereiding van het E-isomeer met formule 1 , een verbinding met formule 6 waarin R^, R^r R^ en R4 de 5 in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben en Hal broom of jodium voorstelt, laat reageren met een acrylzuurester met formule 7 in aanwezigheid van een palladiumzout en een organische base, (fl een verbinding met formule 11 waarin R^ , R2 , R^ en 10 R4 de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben, laat reageren met het trifenylfosforaan met formule 9 waarin R^ de in conclusie 1 gegeven betekenis heeft, (g) ter bereiding van het Z-isomeer van een verbinding met formule 1, een oplossing van het overeenkomstige 15 E-isomeer met formule 1 bestraalt.

14. Farmaceutisch preparaat met het kenmerk, dat het een verbinding volgens conclusie 1 omvat , desgewenst in combinatie met een farmaceutisch aanvaardbare drager of verdunningsmiddel.

15. Preparaat volgens conclusie 14 in een voor orale, sublinguale , transdermale, parenterale of rectale toediening geschikte vorm.

16. Preparaat volgens conclusie 15 voor orale toediening in de vorm van een tablet of capsule.

17. Preparaat volgens conclusie 16 met het ken merk, dat het een dosis van 0,01-50 mg werkzaam bestanddeel bevat.

18. Verbinding met formule 1, waarin de groepen R^ , R.2> R3 R^ de in conclusie 1 gegeven betekenissen 30 hebben en Rr een waterstofatoom voorstelt. Z> 3 i 0 2 2 S δ