LU86775A1 - Composes heterocycliques,leur preparation et composition pharmaceutique - Google Patents

Description

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La présente invention ccncerne de nouveaux dérivéshé-térocycliques qui ont un effet sur l’influx transmembraneux d’ions calcium dans les cellules des muscles cardiaques et lisses, des procédés de préparation de ces déri-5 vés, des compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur emploi dans le domaine thérapeutique.

Le rôle joué par les ions calcium intracellulaires dans la commande du système de contraction des muscles du coeur et des muscles lisses est bien connu. On a éta-10 bli que des composés qui limitent la concentration en ions calcium intracellulaires en empêchant ou en réduisant 1’ "" influx d’ions calcium transmembraneux dans les cellules du système de contraction des muscles du coeur et des muscles lisses convenaient pour le traitement de troubles cardio-15 vasculaires.

La demanderesse a découvert à présent un nouveau groupe de composés qui réduisent la concentration en ions calcium intracellulaires en limitant l’influx d’ions calcium transmembraneux et, par conséquent, que ces composés pou-20 valent être intéressants pour le traitement de troubles 2 * à cardiovasculaires, comme l’hypertension, 1*angine de poitrine, 1*ischémie du myocarde, la défaillance cardiaque congestive, les troubles vasculaires cérébraux et périphériques. Les composés de ce genre peuvent également 5 être intéressants pour le traitement de troubles caractérisés par une obstruction réversible des voies respiratoires, comme l’asthme et la bronchite chronique.

La présente invention a donc plus particulièrement pour objet des composés de la formule générale (I) 10 //\ • · I n •\\ A ?7 . ch=cco2r6 15 Ma<\ ^ ^OjRj

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r/ N XAlkNR1R2 H

20 et leurs sels physiologiquement acceptables ou compatibles, formule dans laquelle représente un atome d’hydrogène ou un radical al-kyle en C^-C^, Rg représente un atome d’hydrogène, un ra- 25 dical alkyle en C^-Cg ou phénylalkyle (en où le noyau phényle peut être substitué par un radical nitro, alkyle en C^-C^, alcoxy en C^-C^ ou hydroxyle, ou par un atome d’halogène, ou bien R^ et R^ peuvent former ensemble avec l’atome d’azote auquel ils sont attachés, un noy- 30 au pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, morpholino, thiamorpholino, thiamorpholino S-oxyde, thiamorpholi-no S,S-dioxyde, pipérazino, N-méthylpipérazino ou N-phé-nylpipérazino;

Alk représente une chaîne méthylène ou éthylène; 35 R^ et R^ représentent, indépendamment, un radical al- coxyalkyle ou alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée

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x · *· * 3 en C.j-Cg; R(j représente ion radical alkyle en C^-C^;

Rg représente un radical alkyle en C^-C^ ou m ra~ dical cycloalkyle en C,j-Cqi peut être substitué par 5 un groupe alkyle en C^-C-^î et

Ry représente un atome d'halogène ou un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle en C^-C^.

Les composés représentés par la formule (I) peuvent exister sous forme de plus d'une forme d'isomère et/ou 10 énantiomorphe et, par conséquent, la portée de la présente invention s'étend à tous les isomères, énantiomorphes et leurs mélanges«

Le terme "alkyle" en tant que groupe signifie que ce groupe est à chaîne droite ou à chaîne ramifiée.

15 Les composés de la formule (I) forment des sels avec des acides inorganiques et organiques et la portée de la présente invention s'étend bien évidemment à ces sels· A titre de sels plus particulièrement intéressants, on peut citer ceux obtenus avec des acides inorganiques et orga-20 niques physiologiquement acceptables ou compatibles et ces sels comprennent les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, tosylates, méthane sulfonates, acétates, maléa-tes, fumarates, formiates, succinates, phosphates, citrates, benzoates, tartrates et dibenzoyltartrates. On pré-25 fère les chlorhydrates et les bromhydrates.

Lorsque R^ représente un radical alkyle en C^-C^ et/ ou R2 représente un radical alkyle en C«j-Cg, ils peuvent, indépendamment, être, par exemple des radicaux méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle.

30 Des exemples de radicaux appropriés pour R^ et R^ englobent, indépendamment, les radicaux alkyle en C^-C^, tels que méthyle, éthyle, isopropyle, isobutyle ou buty-le tertiaire, ou alkyle en (^-C^ (tels qu'éthyle) substitués par des radicaux alcoxy en C^-C^ (P2^ exemple métho-35 xy ou propoxy)« ‘ 4

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Des exemples de radicaux qui conviennent pour englobent les groupes méthyle et éthyle.

Lorsque le symbole Rg représente un radical alkyle en ce dernier peut être, par exan pie un radical 5 méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle tertiaire, pentyle, isopentyle, néopentyle, hexy-le, 2,6-diméthyl-4-heptyle ou octyle. Lorsque le symbole Rg représente un radical cycloalkyle, ce dernier est, commodément un groupe cyclopentyle, cyclohexyle ou cyclo-10 heptyle, qui peut être substitué par un radical méthyle.

Lorsque le symbole Ry représente un groupe alkyle en C-I"C3» ce dernier peut être, par exemple, un radical méthyle, éthyle ou n-propyle.

Lorsque le symbole Ry représente un atome d'halogè-15 ne, celui-ci peut être, par exemple, un atome de chlore, de brome ou d'iode.

Le radical -CH=CRyC02Rg dans les composés de la formule (I) peut exister sous la configuration cis ou trans. Les composés que l'on préfère sont ceux dans les-20 quels l'atome d'hydrogène et le groupe Rg se présentent en configuration trans l'un par rapport à l'autre et 1' on se référera à ces isomères dans la suite du présent mémoire sous l'appellation d'isomères trans.

Les composés suivant la présente invention possèdent 25 un atome de carbone asymétrique en position 4 du noyau dihydropyridine et la formule I englobe tant les énantio-morphes que leurs mélanges. Les deux énantiomorphes indi-* viduels peuvent se représenter par les formules (la) et (Ib) et on préfère l'énantiomorphe représenté par la for-30 mule (1b), auquel on se référera dans la suite du présent mémoire sous l'appellation d'énanfciomorphe S. Dans la suite du présent mémoire, on se référera à l'énantiomorphe représenté par la formule (1a) sous l'appellation d'énan-tiomorphe R.

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I ·» //'“C0A M2c—xx î ·, • · · · I I · » \\ / \\ / I h h\ i Rî*02C\ / \ /C02R3 R3°2C^ ^ ?Ri* • * · ♦ ^ ii il nu a a, λ , , A a R-S N (CH 2) NR iR 2 RiR2N(CH2) N· Rs s H ^ n w 1 Δ ^ n H s (1a) (1b)

Les composés préférés de la formule (a) sont ceux dans lesquels représente, de préférence un atome d'hydrogène ou le radical méthyle et 5 Rg représente, de préférence, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C^-C^ , tel que méthyle, éthyle, propy-le ou isopropyle.

Lorsque R^ et Rg forment, ensemble avec l'atome d* azote auquel ils sont attachés, un noyau hétérocyclique, 10 celui-ci est, de préférence, un groupe pyrrolidino, pipé-ridino, morpholino, pipérazino et thiomorpholino.

R3 représentent, indépendamment, de préférence des radicaux alkyle en C^-C^, par exemple méthyle ou éthyle.

15 R^ représente, de préférence, le radical méthyle.

Rg représente, de préférence, un radical alkyle en Cg-Cg, tel qu'un groupe éthyle, propyle, isopropyle, bu-tyle tertiaire, pentyle ou octyle, ou un radical cycloal-; kyle en C^-C^ qui peut être substitué par un groupe alky- 20 le en C^-C^, par exemple cyclohexyle;

Ry représente, de préférence, un atome de brome ou ‘ 6 V - h un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C^-C^, tel qu'un groupe méthyle ou éthyle·

Une classe particulièrement préférée de composés suivant la présente invention est celle formée par les 5 substances de la formule (I) dans laquelle R-jRgN représente un radical amino, méthylamino, éthylamino, isopro-pylamino, diméthylamino ou morpholino, Alk représente une chaîne éthylène ou, plus particulièrement, méthylène, R^ et R^ représentent indépendamment des radicaux méthyle ou 10 éthyle, plus particulièrement éthyle, R^ représente un radical méthyle, Rg représente un radical cyclohexyle ou alkyle en Cg-Cg, par exemple éthyle, propyle, isopropyle, butyle tertiaire, pentyle ou octyle et Ry représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle.

15 Une autre classe particulièrement préférée de compo sés suivant la présente invention est celle formée par les substances de la formule (I) dans laquelle R^RgN re-— présente un radical méthylamino, isopropylamino, diméthylamino ou morpholino, Alk représente une chaîne éthylène, 20 R-j et représentent indépendamment un groupe éthyle ou méthyle, R^ représente un radical méthyle et Rg représente un radical isopropyle ou, plus particulièrement un radical tert-butyle lorsque Ry représente un atome d'hydrogène, ou Rg représente un radical alkyle en Cg-Cg, plus 25 particulièrement un radical éthyle, isopropyle, propyle, tert-butyle ou pentyle et Ry représente un radical méthyle ou éthyle.

Comme composés suivant l'invention particulièrement préférés, on peut citer les substances qui suivent : 30 2-diméthylaminoéthyl-6-méthyl-4-(2-(3-(1,1-diméthylétho-xy)-3-oxo-1 -propényl ) phényl-1,4-dihydr opyr idine-3,5-di-carboxylate de diéthyle; et plus particulièrement son isomère trans (E) et leurs énantiomorphes S et leurs sels physiologiquement acceptables, plus particulièrement le brom-35 hydrate ou le chlorhydrate.

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i.

D’autres composés préférés suivant la présente invention sont les substances qui suivent : 2-méthylaminométhyl-6-méthyl-4-(2-(3-(1,1-diméthyléthoxy)--3-ΟΧΟ-1-propényl)phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicar-5 boxylate de diéthyle; 2-aminométhyl-6-méthyl-4-(2-(2-(1,1-diméthyléthoxy)-3--oxo-1-propényl)phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate de diéthyle; 2-isopropylaminométhyl-6-mé thyl-4-(2-(3-(1,1 -diméthylétho-10 xy)-3-oxo-1-propényl)phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-di-carboxylate de diéthyle; 2-mé thylaminomé thyl-6-mé thyl-4-(2-(3-éthoxy-3-oxo-2-mé-thyl-1 -pr opényl ) phényl ) -1,4-dihydr opyr idine-3,5-dicarbo-xylate de diéthyle; 15 2-méthylaminométhyl-6-méthyl-4-(2-(3-éthoxy-3-oxo-2-éthyl- -1-propényl)phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate de diéthyle; 2-propylaminométhyl-4-(2-(3-(1,1-diméthyléthoxy)-3-oxo--1-propényl)phényl)-6-méthyl-1,4-dihydropyridine-3,5-di-20 carboxylate de diéthyle; 2-mé thylaminomé thyl-4-(2-(3-(1,1-diméthyléthoxy)-3-oxo--1-propényl)phényl)-β-méthyl-1,4-dihydropyridine-3,5-di-carboxylate de méthyle et d’éthyle; 2-diméthylaminométhyl-6-méthyl-4-(2-(3-propoxy-3-oxo-2-25 -méthyl-1-propényl)phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicar- boxylate de diéthyle; 2-méthylaminométhyl-6-méthyl-4-(2-(3-propoxy-3-oxo-2-mé-thyl-1-propényl)phényl)-1,4-dihydropyr idine-3,5-dicarboxy-late de diéthyle; 30 et, plus particulièrement, leurs isomères trans (E) et leurs énantiomorphes S, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables.

L’aptitude des composés conformes à la présente invention à limiter ou à inhiber l’effet des ions calcium 35 sur le tonus des muscles lisses vasculaires a été déter- Λ 8

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miné en se servant d’une artère d’oreille de lapin dépolarisée, préparée selon le procédé de Towart. R. et coli. Br. J. Pharmacol. 1982, 75, 1508.

On a démontré l’activité anti-hypertension des com-5 posés suivant la présente invention par l’administration intraveineuse et/ou orale du composé à des rats mâles spontanément hypertendus.

On a découvert que les composés suivant la présente invention testés possédaient un profil d'activité parti-10 culièrement avantageux, y compris une durée d'action relativement longue.

Les composés suivant la présente invention présentent par conséquent de l’intérêt pour le traitement de l’hypertension et de maladies caractérisées par une obstruction 15 des voies respiratoires réversible, comme l’asthme et la bronchite chronique.

Ils sont également potentiellement intéressants pour le traitement d'autres troubles cardiovasculaires, y compris l’angine de poitrine, l'ischémie du myocarde, la dé-20 faillance cardiaque congestive, les troubles vasculaires cérébraux et périphériques.

On peut présenter les composés conformes à la présente invention en vue de leur utilisation d'une manière classique, en se servant d'un ou plusieurs excipients ou 25 véhicules pharmaceutiques.

Par conséquent, suivant l’une de ses caractéristiques, la présente invention a aussi pour objet des compo- 1.

sitions pharmaceutiques qui comprennent les composés de la formule (I) et/ou des sels d'addition physiologique-30 ment acceptables de ceux-ci, adaptées à l'administration par la voie orale, sub-linguale, transdermique, paranté-rale ou rectale, ou à l'administration par inhalation ou - insufflation.

En vue de l'administeation par la voie orale, la 35 composition pharmaceutique peut prendre la forme, par ex— * » 9 emple, de comprimés, qui peuvent être enrobés dfune pellicule ou de sucre, de gélules, de poudres, de granules, de solutions y compris des sirops, ou de suspensions, que l’on prépare par tout moyen classique avec des exci-5 pients acceptables. En vue de l’administration par la voie sub-linguale, la composition peut prendre la forme de comprimés ou de de pastilles que l’on obtient de la manière classique.

Pour l’administration par la voie parantérale, on 10 peut administrer les composés de la formule (I) comme par l’injection d’un bol ou par perfusion continue. Les composés peuvent adopter des formes comme des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composi-15 tion, comme des agents de mise en suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. Pour l’administration par injection, on peut présenter les composés suivant la présente invention sous la forme d’une dose unitaire ou sous ~ la forme de doses multiples contenant, de préférence,un 20 conservateur supplémentaire.

En vue de l’administration par la voie parantérale, l’ingrédient actif peut aussi se présenter sous la forme d’une poudre, la composition étant alors reconstituée par mélange de la poudre à un véhicule approprié.

25 On peut présenter les composés de la formule (I) sous la forme de pommades et de crèmes pour l’administration par voie transdermique et également sous la forme de sup- I.

positoires ou de lavement médicamenteux pour l’administration par la voie rectale.

30 Pour l’administration par inhalation, on peut présen ter les composés de la formule (I) de telle façon qu’ils puissent être inhalés sous forme d’une dispersion très fine d’aérosol/poudre.

La dose quotidienne proposée de composé actif suivant 35 l’invention pour le traitement de l'être humain varie de 10 \ 0,03 mg à 100 mg, que l'on peut commodément administrer en une ou plusieurs doses. La dose précise utilisée dépend de l'âge et de l'état du patient, comme aussi du mode d'administration.

5 Pour l'utilisation par la voie orale, on administre commodément les composés suivant l'invention au patient humain en une dose qui fluctue de 0,3 à 40 mg par jour. Pour l’emploi par la voie parantérale, on administre commodément les composés suivant la présente invention 10 en une dose qui varie de 0,01 à 2 mg, de préférence 0,03 à 1 mg, par jour.

Pour l'utilisation par inhalation, on administre commodément les composés suivant la présente invention au patient humain en une dose qui varie de 0,1 mg à 10 15 mg par jour.

Pour l'utilisation par la voie orale, on administre de préférence le composé 2 fois ou, plus particulièrement, une fois par jour.

On décrit ci-dessous des procédés de préparation 20 des composés de la formule (I) ainsi que des intermédiaires et, dans les formules qui suivent^ R^-R^ et Alk possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées à propos de la définition des composés de la formule (I), ou bien ces symboles représentent des grou-25 pements qui se présentent sous une forme protégée, sauf spécification contraire.

On peut préparer les composés de la formule (I) dans laquelle Alk représente le radical méthylène, à partir de composés de la formule (II) dans laquelle X représente un 30 groupe labyle, comme un atome d'halogène 11 /Λ /Λ

î Î I II

*\\ /*\ ί7 *\\ /*\ f? - CH=cco2R6 ch=cco2r6 R,o2C\ 7co2r3 R,o2cx /Co2r3

Il II II î

Rs N ch2x r' Y \h3 (III) et de l’amine appropriée La réaction se réalise, de préférence, dans un solvant aprotique, tel qu’un hydrocarbure halogéné, par exemple le chloroforme, le di-chlorométhane ou le 1,1,1-trichloréthane et à une tempéra-5 ture qui fluctue de -20 à +20°C, de préférence inférieure à 0°C. On peut également commodément réaliser la réaction en présence d'une base supplémentaire, par exemple la py-r idine.

On prépare commodément les composés de la formule 10 (II) in situ au départ des composés de la formule (III).

Ainsi, on peut traiter les composés de la formule (III) par un agent d'halogénation approprié, comme le chlore, le brome, le N-chlorosuccinimide ou le N-bromosuc-cinimide ou, plus particulièrement, le perbromure de brom-15 hydrate de pyridine. On peut commodément réaliser la réaction d’halogénation dans un solvant aprotique approprié, comme le chloroforme, ou, plus commodément, le dichloro-méthane, à une température qui varie de -20 à 40°C, de préférence de -15 à 20°C. On peut préparer les composés 20 de la formule (II) dans laquelle X représente un atome d’ iode par échange d'ions à partir du bromure correspondant.

Les isomères trans des composés de la formule (I) * 12 » dans laquelle et/ou Rg ne représentent pas d'atomes d'hydrogène et Ry représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, peuvent également se préparer à partir de composés de la formule (IV) 5 #\ I li ♦ · \\ / \

Hsl 10 M2cwlwc°2R3 (iv) à i • t „ / \ / \ R â N Alk NRiR, 3 H 1 * 15 (dans laquelle Hal représente un atome de brome ou d* iode) par réaction sur un ester acrylique de la formule ?7 CH2=CC02Rg dans laquelle Ry représente un atome d'hydro-20 gène ou un radical alkyle.

La réaction a lieu en présence d'une quantité catalytique d'un sel de palladium, comme l'acétate de palladium, en présence d'une base organique, comme une trial-kylamine, par exemple la triéthylamine ou la tri-n-butyl-25 amine. La réaction se réalise également de préférence en présence d'une triarylphosphine, comme la tri-o-tolylphos-phine ou la triphénylphosphine.

On met commodément la réaction en oeuvre dans un solvant approprié, comme le xylène ou l'acétate de t-bu-50 tyle, ou, plus avantageusement encore, dans le diméthyl-acétamide, le diméthylformamide, ou dans un mélange de solvants, par exemple le xylène/diméthylformamide, de = préférence sous chauffage. On chauffe de préférence le mélange réactionnel à une température qui fluctue de 60°C 55 à 150eC, de préférence de 80°C à 110°C.

13

On peut aussi préparer les composés de la formule (I) dans laquelle Alk représente le radical éthylène, à partir de composés dé la formule (III) par aminométhyla-tion faisant intervenir une réaction sur une amine R«|R2NH, 5 ou un sel de cette dernière et le formaldéhyde. On peut procéder à la réaction en faisant réagir une solution aqueuse de l’amine sur du formaldéhyde en solution aqueuse et le composé (III) , en présence d'un acide approprié, comme l'acide acétique glacial, sous chauffage, de pré-10 férence dans une plage qui fluctue de 80 à 100°C. En alternative, lorsque l'on utilise l'amine sous la forme de son sel du type chlorhydrate, on peut réaliser la réaction en se servant d'un alcanol, tel que l'éthanol, à titre de solvant, en présence d'acide chlorhydrique, au reflux.

15 Suivant un autre procédé, on peut préparer les composés conformes à la présente invention de la formule (I) en estérifiant l'acide correspondant de la formule (I) dans laquelle Rg représente un atome d'hydrogène. Ainsi, suivant une forme de réalisation de ce procédé, on peut pré-20 parer des composés de la formule (I) en traitant un composé de la formule (I) dans laquelle Rg représente un atome d'hydrogène, par un agent d'alkylation RgX dans lequel Rg possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées à propos· de la définition de la formule 25 (I) et X représente un groupe labile, comme un atome d' halogène ou un radical mésylate. On réalise de préférence la réaction en présence d'une base, comme un carbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, par exemple le carbonate de potassium, dans un solvant aprotique, tel que 50 le diméthylformamide ou le sulfoxyde de diméthyle, éventuellement sous chauffage. Ainsi, par exemple, on peut réaliser la réaction à une température qui varie de 10 à * . 100°C.

Suivant une autre forme de réalisation de ce procédé, 55 on peut préparer les composés conformes à la présente in- 14 vention à partir de 1*acide carboxylique correspondant de la formule (I) dans laquelle Rg représente un atome d* hydrogène, via un dérivé activé de celui-ci, comme un anhydride mixte, par réaction sur un alcool approprié de la 5 formule RgOH dans laquelle Rg possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées à propos de la définition de la formule (i), ou son alcoolate.correspondant.

On peut préparer les composés de la formule (I) dans 10 laquelle Rg représente un atome d'hydrogène, par l'hydrolyse d’un composé de la formule (I) dans laquelle Rg représente un radical butyle tertiaire. On peut réaliser 1* hydrolyse en se servant d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique, en présence d'un solvant, tel que le dichloro-15 méthane. De préférence, on procède à la réaction à de basses températures, par exemple de -78 à -35°C.

Les acides carboxyliques représentés par les composés de la formule (I) dans laquelle Rg représente un atome d* hydrogène sont de nouvelles substances et constituent des 20 intermédiaires chimiques intéressants pour la préparation des composés de la formule (I) et par conséquent, la portée de la présente invention s’y étend également.

Les composés de la formule (i) dans laquelle le groupe -CH=CRyC02Rg se présente en configuration cis peuvent 25 se préparer par l'irradiation d’une solution de l’isomère trans correspondant. Ainsi, lorsque l'on expose une solution de l’isomère trans dans du dichlorométhane, sous atmosphère d'azote, à la lumière du jour, on obtient un mélange des isomères cis et trans et l'on peut séparer ces 30 derniers par des techniques classiques, comme une cristallisation fractionnée et/ou une chromatographie.

On peut également préparer les composés de la formule 5 (I) par la réaction du composé (VI) sur le phosphorane

PhjPsCRyCO^Rg dans un solvant approprié, tel que le dichlo-35 rométhane, le tétrahydrofuranne ou le toluène. De préfé- 15 « * .

rence, on procède à la réaction sous chauffage, par exemple 40-120°C, commodément au reflux.

5 Λ\ Λ\ · · · · "I il | *\ //-CH0 ·\ //-CH(0Ra)2

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Rs N A1KNR1R2 R 5 N 'aIKNR.R, H H 12 (vin) (VI) (VII) 15 On peut préparer l’intermédiaire (VI) par hydrolyse à l’acide en solution aqueuse de l’acétal correspondant (Vil) (dans lequel RQ représente un radical alkyle).

On peut préparer le composé de la formule (VII) à partir de l’aladéhyde (VIII) par réaction sur un composé 20 de la formule (XI) et/ou (XIII) dans les conditions décrites ci-dessous à propos de la préparation de composés de la formule (III) à partir de l'intermédiaire (XI). On peut préparer l’intermédiaire (VIII) à partir du dérivé de bromobenzène (IX) par réaction sur le butyllithium, 25 dans un solvant, cette réaction étant suivie de l'addition de diméthylformamide.

/wch(or8)2 I î 30 \ Λ • Br (IX)

On peut préparer les composés de la formule (III) en 35 faisant réagir l’acétone a,β-insaturée (IX) sur l’amino- 16 ester (X). On procède commodément à la réaction dans un solvant, tel qu'un alcanol, par exemple l’éthanol ou 1’ Isopropanol et, de préférence, en chauffant, par exemple, à 40-150°C.

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A

ï f f 7 /HC02R3 . .-ch=cco2r6 h 2N-C^ f ch3 1° rî02cx 7/ch Γ (XI)

A

15 0n~peut préparer l’acétone a,β-insaturée (X) en faisant réagir l’aldéhyde (XII) sur le cétoester (XIII), dans un solvant, tel qu'un alcanol, par exemple l’éthanol ou 1’Isopropanol, de préférence sous chauffage,, Cette ré- 20 action se réalise commodément en présence d’un catalyseur, tel que l'acétate de pipéridine.

// \ .CH2CO2ÎU

• j ç/ 25 \/\ f7 Λ*

• CH=CC02Rs CHO

(XII) (XIII) 30 Suivant une variante de ce procédé, on peut faire réagir l'aldéhyde (XII) sur un mélange de l’aminoester (XI) et du cétoester (XIII) dans les conditions précédemment décrites à propos de la réaction de la cétone α, ß— -insaturée (X) sur l'aminoester (XI).

35 Les composés de la formule (III) dans laquelle et 9 ί .

17 R^ sont identiques et représente le radical méthyle, peuvent se préparer en faisant réagir 1*aldéhyde (XII) sur l'aminoester (XI), en présence d'un catalyseur acide convenable. Comme exemples de catalyseurs acides appro-5 priés, on peut citer des acides organiques, tels que 1' acide oxalique, des acides alcanoïques, par exemple 1' acide acétique, ou des acides haloalcanoïques, tels que l’acide trichloracétique ou l’acide trifluoracétique, ou leurs sels de pyridimium, ou un acide sulfonique, -tel 10 qu'un acide alcane sulfonique, par exemple l'acide méthane sulfonique, ou un acide arylsulfonique, par exemple 1' acide benzène sulfonique ou l'acide p-toluène sulfonique, ou un acide tétrahaloborique, tel que l'acide tétrafluo-roborique. On peut réaliser la réaction en présence d'un 15 solvant et, de préférence, à une température qui fluctue de -70°C à 30°C, plus avantageusement de -30°C à 20°C. A titre de solvants appropriés à la mise en oeuvre de la réaction, on peut citer des solvant aprotiques, comme des hydrocarbures, par exemple l'hexane ou le cyclohexane, 1' 20 acétonitrile ou des éthers, tels que l'éther tert-butyl--méthylique, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, ou des solvants protiques, tels qu'un alcanol, par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, 1'isopropanol ou le butanol· 25 On peut préparer des composés de la formule (XII) dans laquelle Ry possède les significations qui lui ont , été précédemment attribuées, autres qu'un atome d'halogè ne, en faisant réagir un 2-halobenzaldéhyde (XIV)

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• ·

I II

• · \al (XIV)

CHQ

5 18 (dans laquelle Hal représente un atome de brome ou d' iode) L7 sur un ester acrylique de la formule CHgsCCOgRg, dans les conditions décrites à propos de la réaction entre les' com-5 posés de la formule (IV) . sur l1 ester acrylique de la F7 formule CHgsCCO^Rg.

On peut également préparer les composés de la formule (XII) en faisant réagir le bisaldéhyde (XV) sur le triphénylphosphorane Ph^P^RyCOgRg dans un solvant, tel 10 que le chlorométhane, le dichlorométhane ou le toluène.

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I II

• « \\ / \

15 · CHQ

CHO

(XV)

On peut préparer les composés de la formule (IV) à partir de composés de la formule (XVI) 20 /Λ I lî • · \\ / \ • Hal 25 M2<\ 7·χ /C0-2R3 r.

• · II . Il • · D / \ I \ R 5 fj CH 3 (XVI) en utilisant les procédés d’amination et d'aminométhyla— tion précédemment décrits à propos de la préparation de composés de la formule (I).

.30

V

19

On peut également préparer des composés de la formule (i) par la réaction de la cétone a,β-insaturée (X) sur le diaminoester (XVII). On réalise commodément la réaction dans un solvant, tel qu’un alcanol approprié, 5 par exemple l'éthanol ou l'isopropanol et, de préférence, sous chauffage, par exemple à une température de 40 à 150°C.

10 A

• · 1 « \\ A i7 ♦ ch=c-co2r6 M2Cw/CH fJH CO 2R 3 'c ,c λ e i / \ D ,C.. H2N (ch2) -nr,r2 R 5 0 (X) (XVII) 20 En vue de la préparation des composés de la formule (I) dans laquelle R^ et/ou R2 représentent des atomes d' hydrogène, il est nécessaire d'utiliser un diaminoester de la formule (XVII) dans laquelle R-j et R2 représentent un groupe que l'on peut enlever, de façon à obtenir un 25 atome d'hydrogène. C'est ainsi que l'on peut préparer les composés de la formule (I) dans laquelle R^ et R2 représentent tous deux des atomes d'hydrogène, en utilisant un diaminoester (XVII) dans lequel le radicalNR^Rg représente un groupe phtalimido. Le composé résultant de la 30 formule (I) dans laquelle R,,R2N représente un groupe phtalimido peut alors être converti en le composé dans lequel R.j et R2 représentent des atomes d'hydrogène, par traitement par de l'hydrazine dans un solvant approprié, comme un alcanol.

35 On peut préparer les intermédiaires de la formule (XVI) à partir de composés des formules (XI), (XIII) et * 20 * (XIV) selon une réaction analogue à celle qui a été précédemment décrite à propos de la préparation des composés de la formule (III) à partir des composés des formules (XI), (XII) et (XIII).

5 On peut préparer les composés de la formule (I) dans laquelle l’un des symboles et représente un atome d' hydrogène, en traitant le composé correspondant de la formule (l) dans laquelle le symbole R^ ou Rg approprié représente un radical benzyle, par un ester convenable de 10 l’acide chloroformique et en hydrolysant ensuite le dérivé du type carbamate ainsi obtenu. Comme esters appropriés de l'acide chloroformique, on peut citer des chloroformia-tes d’haloéthyle, comme le chbrotofate de trichloréthyle et on procède commodément à cette étape de la réaction dans 15 un solvant, tel qu’un hydrocarbure, par exemple le toluène et, de préférence, sous chauffage. On peut réaliser l’hydrolyse du carbamate ainsi obtenu, par exemple le carbamate de trichloréthyle, en se servant de zinc et de 1* acide approprié, tel que l’acide formique ou l’acide acé-20 tique et on procède éventuellement à cette hydrolyse dans un solvant, tel que le diméthylformamide.

Dans les procédés généraux de préparation des composés de la formule (I) décrits ci-dessus, on peut obtenir le produit voulu et/ou l’isoler sous la forme d’un sel, 25 commodément sous la forme d’un sel physiologiquement acceptable ou compatible. Lorsqu'on le souhaite, on peut t convertir des sels de ce genre en la base libre correspon dante de la formule (I) par mise en oeuvre de procédés classiques.

30 On peut préparer des sels physiologiquement accepta bles ou compatibles des composés de la formule (I) en faisant réagir un composé de la formule (I) sur un acide approprié, dans un solvant convenable, tel que l’acétone, l’acétate d'éthyle, ou un alcanol, par exemple l'éthanol. 35 Lorsqu'il est nécessaire d’obtenir un énantiomorphe » 21 spécifique de la formule (1a) ou (1b), on peut obtenir celui-ci par la résolution d’un mélange d’énantiomorphes du composé correspondant de la formule générale (I) en utilisant les procédés classiques. Ainsi, suivant un exem-5 pie, on peut utiliser un acide optiquement actif approprié pour former des sels avec un mélange d’énantiomorphes d' un composé .de la formule générale (I). On peut séparer le mélange de sels isomères ainsi obtenu, par exemple, par cristallisation fractionnée, en les sels diastéréoisomères 10 individuels, à partir desquels on peut isoler l’énantio-morphe voulu de la formule (1a) ou (1b), que ce soit sous forme de la base libre ou sous forme d’un sel.

Les composés des formules (V), (IX), (XI), (XIII), (XIV), (XIV) et (XVII) sont des composés connus, ou bien 15 peuvent se préparer selon des procédés analogues à ceux mis en oeuvre pour l’obtention de substances connues.

Les exemples qui suivent illustrent la présente invention. Dans ces exemples, on donne les températures en degrés Celsius. Dans la totalité des exemples qui suivent, 20 l’abréviation c.c.m. désigne la chromatographie en couche mince sur des plaques de silice et, sauf spécification contraire, en se servant d'acétate d'éthyle/cyclohexane/ méthanol (7:3:2) comme solvant. On a réalisé la chromatographie en colonne sur du gel de silice en procédant à 1* 25 élution avec de l’acétate d'éthyle/cyclohexane/méthanol (7:5:2), sauf spécification contraire.

Intermédiaire 1 4-( 2-BromoT)hénvl ) -1.4-dihvdro-2.6-dimé thvl-5.5-nvr idine-carboxylate de diéthyle 30 Intermédiaire 2 (s) -3-(2-Formvlnhénvl) -2-T>ronénoate de 1 « 1 -diméthyle et d'éthyle » ♦ 22

Intermédiaire 5 (E) -4- (2-(3-(1,1 -Diméthyléthoxv) -5-oxo-1 -propénvl ) phényl ) --1.4-dihydro-2.6-diméthyl-3 « 5-pyridinedicarboxvlate de diéthyle 5 Intermédiaire 4 (a) (S)-3-(2-Formvlphénvl)-2-méthvl-2-propénoate d'éthyle

On a ajouté une solution de 2-(triphénylphosphoran-ylidène)propanoate d'éthyle (8 g) dans du dichlorométhane sec à une solution d'ortho-phtalaldéhyde (2,9 g) dans du 10 dichlorométhane sec (10 ml) à 0°C. On a évaporé le solvant et on a repris l'huile par de l'éther diéthylique. On a filtré l'oxyde de triphénylphosphine solide, on l'a lavé à l'éther et on a évaporé la solution jusqu'à siccité de façon à obtenir une huile incolore que l'on a éluée sur 15 une colonne de gel de silice (éther diéthylique/éther de — pétrole, 1:1) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile incolore (4,3 g).

De manière similaire, on a préparé le composé qui suit : 20 (b) (S)-5-(2-Formylphényl)-2-méthyl-2-propénoate de 1.1- dim é thylé thyle A partir de 2-(triphénylphosphoranylidène)propanoate de 1,1-diméthyléthyle et d’ortho-phtalaldéhyde (c) (S)-3-(2-Formylphényl)-2-éthyl-2-propénoate d'éthyle 25 On a ajouté une solution de 2-(triphénylphosphoran- ylidène)butanoate d'éthyle (5,6 g) dans du dichlorométhane sec (10 ml) à une solution d'ortho-phtalaldéhyde (2 g) dans du-dichlorométhane sec (10 ml) à 0°C. On a évaporé le solvant et on à repris l'huile par de l'éther diéthyl-30 ique. On a séparé l'oxyde de triphénylphosphine solide par filtration, on l'a lavé à l'éther et on a évaporé la 23 \ t solution obtenue jusqu’à siccité de façon à recueillir une huile incolore que l'on a éluée sur une colonne de gel de silice (gradient éther de pétrole/acétate d'éthyle, 9:1 - 8:2), de façon à obtenir le composé indiqué dans 5 le titre sous la forme d'une huile incolore (3 g).

De manière similaire, on a préparé les composés qui suivent : (d) (S) -3-(2-f ormvlphénvl) -2-nro,pvl-2-pro-pénoate d'éthyle sous forme d'une huile incolore 10 A partir de o-phtalaldéhyde et de 2-(triphénylphos- phoranylidène)-pentanoate de 1,1-diméthyléthyle.

Intermédiaire 5 (a) (B)-4-(2-(3-Sthoxv-3-oxo-2-méthvl-1-propénvl)phényl- -1.4-dihydro-2.6-diméthyl-3.5-Pvridinedicarboxvlate 15 de diéthyle

On a dissous du 3-araino-2-buténoate d'éthyle dans de l'acide acétique (3 ml) et on a traité cette solution par une solution de l'intermédiaire 4(a) (3 g) dans de l'acide acétique (5 ml) à la température ambiante. On a agité la 20 solution ainsi obtenue à la température ambiante pendant 2 heures, puis on l'a versée dans de l’eau et extraite par de l'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique avec du NaHCO^ à 5 % et ensuite avec de l'eau et on a séchée sur du î^SO^. L’évaporation du solvant a donné une huile 25 jaune que l'on a éluée à 2 reprises sur une colonne de gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle, 7:3), de façon à obtenir un solide de teinte jaune. On a recristallisé ce solide dans un mélange d'éther de pétrole et d’éther diéthylique (1:1) de façon à obtenir le composé indiqué 30 dans le titre sous la forme d'un solide jaune pâle (0,45 g), possédant un point de fusion de 105-106°C.

On a préparé le composé qui suit de manière similaire: (b) (B)-4(2-(3-(1.1-Diméthvléthoxy)-3-oxo-2-méthyl-1-propé-

V

♦ X .......

24 nyl)phényl)-1,4-dihydro-2t 6-diméthyl-3« 5-pyridinecarboxyla-te de diéthyle P.F. 130-131° A partir de 1*intermédiaire 4(b) et de 3-amino-2-buténoate d'éthyle.

5 (c) (B)-4-(2-(3-Ethoxy-3-oxo-2-éthvl-1-propényl)phényl)- 1 * 4-dihydro-2,6-diméthvl-3.5-pvtidinecarboxvlate de de diéthyle

On a refroidi une solution de l’intermédiaire 4(c) (6 g) dans de l'éthanol (50 ml) jusqu’à -10°C et on y aen-10 suite ajouté de l'acide trifluoracétique (4 ml), cette' addition étant suivie de celle d’une solution de 3-amino--2-buténoate d'éthyle (17 g) dans de l'éthanol (50 ml).

On a agité le mélange à -10°C pendant une heure, on l'a évaporé sous vide et on a repris le résidu dans de l'acé-15 täte d'éthyle, puis on a opéré un lavage avec du HCl à 10 Vî (3 x 50 ml), puis un lavage à l'eau et un séchage sur du NagSO^. L'évaporation du solvant a donné une huile que l'on a purifiée par chromatographie sur de la silice (éther de pétrole/éther diéthylique) gradient 7:3 - 3:7), 20 de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc possédant un point de fusion de 92-94°.

On a obtenu les composés qui suivent de manière similaire : 25 (d) (B)-4-(2-(3-Bthoxv-5-oxo-2-propyl-1-propényl)phénvl)- -1,4-dihydro-2t 6-diméthyl-3.5-pyridinecarboxylate de diéthyle P,F. 93-95° • A partir de l'intermédiaire 4(d) et de 3-amino-2--buténoate d'éthyle.

30 (e) (B)-4-(2-(3-(1.1 -diméthvléthoxv)-3-oxo-2-éthvl-1 -pro-

pyl ) phényl ) -1.4-dihydr o-2.6-dimé thyl-3 « 5-pyr idinedicar-boxylate de diéthyle P.F. 99-101°C

i 25 A partir de l'intermédiaire 4(e) et de 3-amino-2-buténoate d'éthyle.

Intermédiaire 6 (a) (S)-4-(2-(2-Carboxy-1-propényl)phényl)-1.4-dihvdro- 5 -2.6diméthyl-3,5-pyridinedicarboxylate de diéthvle A une solution de l'intermédiaire 5(b) (5 g) dans du dichlorométhane (30 ml) à -78°, on a lentement ajouté une.solution d'HBr/acide acétique à 33 % ( 15 ml) dans du dichlorométhane (30 ml). On a ensuite chauffé le mé-10 lange jusqu'à -30° et on l'a agité à -30°C pendant 20 minutes. On a versé le mélange dans de l'eau glacée, on y ajouté du NaHCO^ (5 g) et on a extrait le mélange par du dichlorométhane, on l'a lavé à l'eau et on l'a séché sur du Na^SO^. L'évaporation du solvant a donné un solide 15 que l'on a recristallisé dans un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle ,(1:1), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (3,5 g) possédant un point de fusion de 205-207°.

(b) On a préparé le (S)-4-(2-(2-carboxv-1-buténvl)nhénvl)- 20 -1.4-dihydro-2,6-diméthvl-3.5-Pvridinedicarboxylate de diéthyle de manière similaire à partir de l'intermédiaire 5 (e).

, Intermédiaire 7 (a) (2)-4-(2-(5-Propoxy-5-oxo-2-méthyl“1-propényl)phényl-25 -1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3,5-pyridlnedicarboxylate de diéthvle • On aagité une suspension de l'intermédiaire 6(a) de bromure de propyle et de carbonate de potassium dans le diméthylformamide, à la température ambiante, pendant 6 30 heures. On a versé le mélange dans de l'eau et on l'a en- 26

V

V

. -t- '* » trait par de l'acétate d'éthyle, puis on l'a vigoureusement lavé à l'eau et sèche sur du NagSO^. L'évaporation du solvant a donné une huile que l'on a triturée avec du pétrole et recristallisée dans de l’éther de pétrole de 5 façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, possédant un point de fusion de 108-110°.

(b) (B)-4-(2-(5-uentvloxv-3-oxo-2-méthvl-1-orooénvl)ohé- nyl)-1.4-dihvdro-2,6-diméthyl-3.5-Pvridinecarboxvla- te de diéthyle P.F. 126-127° préparé à partir de 1' 10 intermédiaire 6(a) et de 1-bromopentane.

(c) (B)-4-(2-(5-orot>oxv-3-oxo-2-éthyl-1 -propényl)nhényl)- -1.4-dihydro-2« 6-diméthyl-3.5-pyridinecarboxylate de diéthyle préparé à partir de l'interméidiare 6(b) et de propyl bromide.

15 (d) (B)-4-(2-(5-pentyloxy-5-oxo-2-éthvl-1-propénvl)phé- nyl)-1,4-dihydro-2.6-dlméthyl-5.5-Ovridinedicarboxy- late de diéthyle préparé à partir de l'intermédiaire 6(b) et de 1-bromopentane.

Intermédiaire 8 20 4-(2-FormvlOhénvl)-1.4-dihvdro-2-diméthylamino-méthvl-6- -méthyl-3.5-T?vridinedicarboxvlate de diéthyle

On a ajouté du perbromure de bromhydrate de pyridine (3,2 g) à une solution de 4-(2-formylphényl)-1,4-dihydro--2,6-diméthyl-3,5-pyridinedicarboxylate de diéthyle (3,15 25 g) et de pyridine (1,3 ml) dans du dichlorométhane (100 ml), à 0°C et on a agité le tout pendant 0,5 heure. On a ensuite refroidi le mélange jusqu'à -10°C, on l'a traité par de la diméthylamine (10,6 ml) et on l'a agité à -10°C pendant une heure. On a évaporé le solvant et on a repris le résidu 30 avec de l'acétate d'éthyle. On a séparé le solide par fil- 27 tration et on a évaporé la solution jusqu'à siccité de manière à obtenir une huile rouge que l'on a éluée sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle/éther de pétrole/méthanol, 7:3:1), de façon à obtenir le composé 5 indiqué dans le titre sous la forme d'un solide jaune (dans de l'éther de pétrole) (2,3 g), P.F. 115-120°C. c.c.m. (CH^Clg/méthanol, 95:5), Rf. 0,38.

Intermédiaire 9 2-Dimé thvlaminomé t hvl-6-mé t hvl- ( 5 ) -4- ( 2- ( 2-carboxvé thénvl ) -10 nhénvl)~1,4-dihydro-3.5",Pvridinedicarboyvlate de diéthyle. bromhvdrate (1) Méthode (A)

On a ajouté du perbromure de bromhydrate de pyridine à une solution de (E)-4(-2(2-carboxyéthényl)phényl)-1,4-15 -dihydro-2,6-diméthyl-3,5-pyridinedicarboxylate de diéthyle (3,5 g) et de pyridine (2 ml) dans du dichloromé-thane (100 ml) à 0°C et on a agité le tout à la même température pendant 30 minutes. On a ensuite refroidi le mélange jusqu'à -10°C et on y a lentement ajouté de la dimé-20 thylamine (10,6 ml). On a agité le mélange à -10°C pendant une heure. On a ensuite évaporé le solvant et on a repris le résidu par du méthanol de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide jaune que l'on a recristallisé dans un mélange d'éther de pétrole et 25 de méthanol (8:2) (2,7 g), P.F. 145-150°C (déc), c.c.m. (CH2Cl2/Méthanol, 8:2) Rf. = 0,50 Méthode (B) A une solution du composé de l'exemple 3 (1g) dans du dichlorométhane (10 ml), à -70°C, on a lentement ajou-30 té une solution d'acide bromhydrique à 33 % dans de l'acide acétique (3 ml) dans du dichlorométhane (5 ml). On a en- 4 * --- " 28 suite porté le mélange réactionnel jusqu'à -35°C et, après 10 minutes, on l'a versé dans un mélange de glace et d'eau. On a ajusté le pH à 6 et on a extrait le mélange par du dichlorométhane, puis on l'a lavé à l'eau 5 et on l'a séché au CaCl2. L'évaporation du solvant a permis d'obtenir la base libre du composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide jaune (0,5 g)5 P.F. 135-145°C (déc.).

c.c.m. (CH2Cl2/Méthanol, 8:2) Rf. 0,50.

10 Intermédiaire 10 (a) 3-Amino-4-diméthylamino-2-buténoate d'éthyle

On a ajouté du perbromure de bromhydrate de pyridine (48 g) à une solution d'acétoacétate d'éthyle (19,4 g) dans du chlorure de méthylèneanhydre (500 ml) à la tempé-15 rature ambiante, en l'espace de 20 minutes. On a agité le mélange pendant 2 heures et.on l'a ensuite ajouté, goutte à goutte, à une solution de diméthylamine (48,8 g) dans du chlorure de méthylène anhydre (100 ml) à -15-0®, en l'espace d'une heure. On a refroidi le mélange ainsi obte-20 nu jusqu’à -20® et on a fait barboter de l'ammoniac à travers le mélange, sous agitation, pendant une heure et, pendant 2 heures à la température ambiante. La réaction s* acheva en laissant reposer le mélange jusqu'au lendemain à environ 5°C. Après l'évaporation du solvant, on a traité 25 le résidu par de l'éther, on a séparé le solide par filtration et on a évaporé la solution, de façon à obtenir une huile brune que l'on a purifiée par chromatographie en colonne sur gel de silice de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre.(10,8 g) sous la forme d'une huile 30 orange, c.c.m. Rf. = 0,4.

De manière similaire, on a obtenu le (b) 3-Amino-4-diméthylamino-2-buténoate de méthyle sous la forme d'une huile rouge (c.c.m. Rf. = 0,38) à partir d' » . ------- 29 acétoacétate de méthyle (16,2 ml) et de diméthylamine (60 ml).

Intermédiaire 11 3-(2-Formylphényl)-2-bromo-2-propénoate d * é thyle 5 On a ajouté une solution de 2-brorao-2-(triphénylphos- phoranylidène)acétoate d’éthyle (15 g) dans du dichloro-méthane sec (30 ml) à une solution d’ortho-phtaldéhyde (4,7 g) dans du dichlorométhane sec (.30 ml), à 0°C. On a évaporé le solvant et on a repris l’huile par de l’éther 10 diéthylique. On a séparé l’oxyde de triphénylphosphine solide par filtration, on l’a lavé à l'éther et on a évaporé la solution jusqu'à siccité de façon à obtenir une huile incolore que l’on éluée sur une colonne de gel de silice (gradient ; éther de pétrole/acétate d’éthyle, 15 8:2 —> 6:4), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (6,2 g) sous la forme d'une huile incolore (6,2 g), c.c.m. (éther de pétrole/acétate d’éthyle, 7:3) Rf.

= 0,41.

Intermédiaire 12 20 (z)-4-(2-(3-Ethoxv-3-oxo-2-bromo-1-oropénvl)phényl)-1.4- -dlhvdro-2.6-diméthyl-3.5-pyridinedicarboxylate de diéthyle

On a refroidi une solution de l’intermédiaire 11 (5,5 g) dans de l'éthanol (50 ml) à -10° et on y ensuite ' ajouté de l’acide trifluoracétique (4 ml), cette addition 25 étant suivie de celle d’une solution de 3-amino-2-buténoa-te d’éthyle (12,3 g) dans de l’éthanol (50 ml). On a agité le mélange à -10° pendant une heure, on l’a évaporé sous vide et on a repris le résidu dans de l’acétate d’éthyle, on l’a lavé avec de l’HCl à 10 %, puis avec de l’eau et on 30 l'a séché sur du Na2S0^. L’évaporation du solvant a permis d'obtenir une huile. La purification de l’huile par chromatographie sur colonne (gradient : éther diéthylique/éther 30 de pétrole, 8:2 9:1) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme drun solide blanc (3,2 g), possédant un point de fusion de 137°. c.c.m. (éther de pétro-le/acétate d’éthyle, 1:1) Rf. = 0,38o 5 Intermédiaire 13 (a) 2-(2-(3-(1.1-Diméthvléthoxy)-3-OXO-1-propényl)phényl)- -méthylène-3-oxo-buténoate de méthyle

On a ajouté une solution de pipéridine (0,11 g) et d’acide acétique (0,078 g) dans de 1’isopropanol (1 ml) 10 à une solution de l'intermédiaire 2 (5,2 g) et d'acéto- acétate de méthyle (2,55 g) dans de 1'isopropanol (15 ml). On a agité le mélange à 60°C pendant une heure, puis on a évaporé le solvant et on a repris le résidu dans de 1' éther (100 ml). On a lavé la solution par de l’acide chlor-15 hydrique 1N HCl, de l'eau, une solution saturée de bicarbonate, puis de nouveau de Veau et on l’a séchée sur du Na2S0^. L’évaporation du solvant a permis d’obtenir une huile que l’on a purifiée par chromatographie sur colonne (gradiant : pétrole/éther, 7:3 - 1:1), de façon à obtenir 20 le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile pâle (4,2 g, mélange d'isomères E/Z).

'On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire : (b) 2-(2-(3-(1.1 -Diméthyléthoxy)-2-oxo-1 -propényl)phényl)- *./ 25 -méthylène-3-oxo-butanoate d’éthyle préparé à partir de l’intermédiaire 2 et d’acétoate d'éthyle

Exemple 1 2-Aminométhvl-6-méthvl-4(S) (2-(3-(1.1-diméthvléthoxy)--3-ΟΧΟ-1 -propényl ) phényl ) -1.4-dihydro-3.5-pyridinedicarbo-30 xylate de diéthyle. bromhydrate

On a ajouté du perbromure de bromhydrate de pyridine 31 (13,5 g) à une solution de l'intermédiaire 3 (15,4 g) et de pyridine (5 ml) dans du chlorure de méthylène anhydre (350 ml), à 0°, en l'espace de 10 minutes. On a agité le mélange à 0-3° pendant 30 minutes et on l'a ensuite in-5 troduit goutte à goutte dans une solution saturée d'ammoniac dans du chlorure de méthylène (180 ml), à -10°, en l'espace de 30 minutes. On a fait barboter de l'ammoniac à travers le mélange ainsi obtenu, sous agitation, pendant -1-,30 heure, à -10 à -5e et ensuite pendant 2 heures à la 10 température ambiante. On a séparé le bromhydrate de pyridine par filtration et on a lavé la solution avec du HBr 0,1N et une saumure. Après l'évaporation du solvant, on a purifié le résidu par chromatographie sur colonne de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (4,2 g) 15 possédant un point de fusion de 165-8°. c.c.m. Rf. = 0,2.

Exemple 2 „ 2a 2-Isopropvlaminométhyl-6-méthvl-4(E) (2-(3-(1 «1-diméthyl--éthoxy) -5-ΟΧΟ-1 -propényl)phényl) -1 « 4-dihydro-3 ♦ 5-pyri-20 dine-dicarboxylate de diéthyle, bromhydrate

On a ajouté du perbromure de bromhydrate de pyridine (4,5 g) à une solution de l'intermédiaire 3 (5,1 g) et de pyridine (1,75 ml) dans du chlorure de méthylène anhydre (125 ml) à 0°C, en l'espace de 10 minutes. On a agité le ,, 25 mélange à 0-3° pendant 30 minutes et on l'a ensuite in troduit goutte à goutte dans une solution d'isopropylamine (6,5 ml) dans du chlorure de méthylène (50 ml), à 0° et en l'espace de 20 minutes. On a agité le mélange ainsi obtenu pendant 2 heures à la température ambiante. On a séparé 30 le solide par filtration et on a lavé la solution avec du HBr 0,1N et une saumure. Après l'évaporation du solvant, on a traité le résidu par de l'acétate d'éthyle/éther éthylique de façon à obtenir un précipité jaune du composé 32 V ' '

X

décrit dans le titre (3,1 g), possédant un point de fusion de 218-220°, c.c.m. Rf. 0,28.

On a obtenu la base libre du composé indqué dans le titre possédant un point de fusion de 135-137° par trai-5 tement du bromhydrate par une base inorganique.

Microanalyse pour C29N4qN2°6 exiSe C67,94;H7,86;N5,46 trouvé C68,21;H7,84;N5,49%

Le traitement de la base libre par une quantité équimolaire d'acide chlorhydrique a donné le chlorhydrate 10 correspondant possédant un point de fusion de 204-205°.

De manière similaire, on a obtenu les composés qui suivent : 2b 2-Méthvlaminométhvl-6-méthvl-4(B)(2-(3-(1.1-diméthyl-éthoxy) -3-ΟΧΟ-1 -•pro-pényl)phénvl) -1,4-dihvdro-3.5-pyridine-15 dicarboxylate de diéthyle. bromhydrate (5,5 g) P.F. 208-210°, c.c.m. Rf. 0,125 à partir de l'intermédiaire 3 (10,2 g) et de méthylamine (10 ml).

On a obtenu la base libre du composé indiqué dans le titre en traitant le bromhydrate par une solution d’hydro-20 xyde de sodium. P.F. 151-153°.

2c 2-Diméthylaminométhyl-6-méthyl-4(5)(2-(5-(1.1-diméthyl- éthoxy)-5-oxo-1~pronényl)nhényl)-1.4-dlhydro-5.5-pyri- dine-dicarboxylate de diéthyle. bromhydrate (1,6 g) P.F. 192-194°, c.c.m Rf. 0,33 à partir de 1*intermédiaire 25 3 (5,1 g) et de diméthylamine (5 ml).

·' 2d 2-Méthylaminométhyl-6-méthyl-4(B)-(2-(3-éthoxy-3-oxo-2- -méthyl-1-propényl)phényl)-1,4-dihydro-5,5-pyridinedi- carboxylate de diéthyle (3 g). P.F. 96-98°. c.c.m. (acétate d'éthyle/méthanol, 1:1) Rf. 0,22 à partir de l’intermé-30 diaire 5a (5,08 g) et de méthylamine (7 ml).

On a obtenu le chlorhydrate 7 correspondant en traitant une solution de la base libre (940 mg) dans un mélange de méthanol et d'acétone (3:1) par de l'HBr 0,1N (20 ml).

V

\ 33

J

On a séché le mélange sous vide et on l’a traité par de l’éther diéthylique de façon à obtenir le bromhy-drate (850 mg) possédant un point de fusion de 245-247°.

On a également obtenu le chlorhydrate 7 correspon-5 dant, possédant un point de fusion de 230-2.32°.

2e 2-Isopronvlaminométhyl-6-méthyl-4(5)-(2-(3-éthoxv-3- -oxo-2-méthvl-1 -or opénvl ) nhényl ) -1.4-dihvdro-3.5-pyri- dinedicarboxylate de diéthvle (850 mg) à partir de 1' intermédiaire 5a (3,15 g) et d’isopropylamine (4,82 ml).

10 On a obtenu lè chlorhydrate sel correspondant, ce produit possédant un point de fusion.de 124-128°.

2f 2-Diméthvlaminométhvl-6-méthvl-4(E) -(2-( 3-éthoxv-3- -oxo-2-méthvl-1-propénvl)phénvl)-1.4-dihydro-3.5-nvri- dinedicarboxylate de diéthvle (1.15 g) à partir de 1’ 15 intermédiaire 5a (2,74 g) et de diméthylamine (3,1 ml).

On a obtenu le chlorhydrate sel correspondant, possédant un point de fusion de 208-210°.

2g 2-Diméthylaminométhvl-6-méthvl-4(B)-(2-(3-éthoxv-3- -oxo-2-éthvl-1-propénvDphénvl)-1.4dihydro-3.5-nvri- 20 dinedicarboxylate de diéthvle (1,5 g) à partir de l’in termédiaire 5c (3 g) et de diméthylamine (3,1 ml).

On a obtenu le chlorhydrate sel correspondant possédant un point de fusion de 185-187°.

2h 2-Dimé thvlaminomé thvl-6-mé thvl-4 (S ) - ( 2- ( 3-é thoxv-5-oxo- 25 -2-~proOvl-1 -•propényl)ohénvl) -1.4-dihydro-3.5-nvridine- dicarboxylate de diéthvle. chlorhydrate. P.F. 118-120°.

A partir de l'intermédiaire 5d (2,7 g) et de diméthylamine (-2,8 ml).

2i 2-Diméthylaminométhyl-6-méthy1-4(3) -2(2-( 3-pr opoxy-3-30 -oxo-2-méthyl-1 -propényl)phényl) -1,4-dihydro-3,5-pyridi- 54 * nedicarboxylate de diéthvle. chlorhydrate. P.F. 198-199°. c.c.m. Rf. 0,50.

A partir de l'intermédiaire 7a (2,6 g) et de diméthylami-ne (2,7 ml).

5 2j 2-Pro-pvlaminométhvl-6-méthvl-4(2)-(2-(5.1.1 -diméthvl- é thöxy)-5-oxo-1-or on ényl)ohényl)-1.4-dihvdro-5 « 5-nvr i- dinedicarboxylate de diéthyle (2,7 g). P.F. 70-75°. c:c.m. Rf, 0,54 A partir de l'intermédiaire 5 (4,55 g) et de propylamine 10 (5,1 ml). .

On a obtenu le chlorhydrate sel correspondant en traitant une solution de la base libre (2,6 g) dans de 1' acétone (50 ml) par de l'HCl 0,2N (26 ml). On a séché le mélange sous vide et on l'a traité par de l'éther diéthyl-15 ique de façon à obtenir le chlorhydrate possédant un point de fusion de 182-184°.

2k 2-Pyrrolidonométhvl-6-méthvl-4(E)-(2-(5-(1.1-diméthvl- éthoxy)-5-ΟΧΟ-1-propénvl)phénvl)-1 « 4-dihydro-5.5-pyridi- nedicarboxylate de diéthvle. chlorhydrate (1,2 g) P.F.

20 211-215°. c.c.m.(acétate d'éthyle/méthanol 1:1) Rf. 0,44 A partir de l'intermédiaire 5 (4,55 g) et de pyrrolidone (4,15’ml).

21 2-Pipérazinométhyl-6-méthyl-4(B)-(2-5(-1,1-diméthylétho- xy-5-oxo-1-propényl)phényl)-1,4-dihydro-5,5-pyridinedi- 25 carboxylate de diéthyle, dichlorhydrate (5,6 g) P.F.

195-200°. c.c.m. (acétate d'éthyle/cyclohexane/méthanol/ NH20H 20 %, 7:5:2:0,5) Rf. 0,54.

A partir de l'intermédiaire 5 (6,8 g) et de pipérazine (0,75 g).

jO 2m 2-méthylaminométhyl-6-méthvl-4(5)-(2-(5-octyloxy-5-oxo- -1-pronényl)phényl)-1.4-dihvdro-5.5-pyridinedicarboxyla-te de diéthvle, chlorhydrate (0,75 g). P.F. 200-202°C.

35 \ λ c.c.m. comme à 1*exemple 21 Rf. 0,43 à partir de méthyl-amine (3,1 ml) et de (E)-4-(2-(3-octyloxy-3-oxo-1-propényl )phényl)-1 ,4-dihydro-2,6-diméthyl-3,5-pyridinedicarbo-xylate de diéthyle (5,4 g).

5 2n S-Méthylaminométhvl-6-méthyl-4(E)-(2-(3-cyclohexyloxy- -3-0X0-1 -·ρηορέηνΐ)·ρ]^ην1 ) -1.4-dihydro-3 « 5-pyridinedicar- boxylate de diéthyle, chlorhydrate (0,40 g) P.F. 210-211°.

c.c.m. (Acétate d'éthyle/cyclohexane/méthanol/ NH^OH 20 c/a Ί0 7:3:2:0,2) Rf 0,18 A partir de méthylamine (3,45 ml) et de (E)-4-(3-cyclohe-xyloxy-3-oxo-1 -propényl)phényl) -1,4-dihydro-2,6-diméthyl--3,5-pyridinedicarboxylate de diéthyle (5,65 g).

2o 2-Mé thylaminométhyl-6-méthyl-4 (S)-(2-( 3-iso,propvloxy-5-15 -oxo-1 -propényl)phényl) -1.4-dihvdro-3.5-pyridinedicar- boxylate de diéthyle. chlorhydrate ( 1., 1 g) c.c.m. comme à 1*exemple 2n Rf 0,24.

A partir de méthylamine (3,1 ml) et de (E) 4-(2-(3-(1 -méthylé thoxy ) -3-OXO-1 -propényl ) phényl ) -1,4-dihydro-2,6-di-20 méthyl-3,5-pyridinedicarboxylate de diéthyle (4,66 g).

2p 2-( 1 -Morpholinométhyl) -6-méthvl-4(E) -2-(3-( 1 « 1-diméthyl- éthoxy) -3-OXO-1 -propényl)phényl) -1,4-dihydro-3,5-pyri- dinedicarboxylate de diéthyle. chlorhydrate (3,5 g)

P.F. 210-12°C

*' 25 c.c.m. (Acétate dféthyle/cyclohexane7:3) Rf 0,23.

A partir de l'intermédiaire 3 (6,83 g) et de morpholine (9,1 ml).

2q 2-Diméthylamlnométhyl-6-méthyl-4(E)-(2-(3-pentyloxy-3- -oxo-2-méthyl-1 -propényl) phényl-1.4-dihydro-3,5-pyridi- 30 nedicarboxylate de diéthyle. chlorhydrate (0,38 g) P.F.

155-57°C

c.c.m. (acétate d'éthyle/cyclohexane/MeOH 7:3:1) Rf 0,33.

36 A partir de l'intermédiaire 7b (1,3 g) et de diméthylami- ne (1,3 ml).

2r -2-(1-Morpholinométhvl)-6-méthvl-4( 5 ) - (2-(3-éthoxy)--3-oxo-2-mé thyl-1 -propényl ) phérryl ) —1.4-dihydro-5 « 5-py-5 ridinedicarboxylate de diéthyle. chlorhydrate (1,21 g) P.F. 14°C.

c.c.m. (Acétate d'éthyle/CHgClg 1:1) Rf 0,45.

A partir de l'intermédiaire 5a (3 g) et de morpholine (4,4ml).

Ί0 2s 2-Méthylaminométhyl-6-méthvl-4(32)-(2-(3-pentyloxy-3- -oxo-2-mé thyl-1 -propénvl)phénvl-1.4-dihydro-3.5-pyrfdîne dicarboxylate de diéthyle. chlorhydrate (3 g) P.F.

185-186°C.

c.c.m. (Acétate d'éthyle/cyclohexane/MeOH 7:3:2) Rf 0,25.

-j5 A partir de l'intermédiaire 7b (1,4 g) et de méthylamine (1,0 ml).

2t 2-Mé thvlamionomé thyl-6-mé thvl-4 ( E) - ( 2- ( 3-propoxv-3-oxo--2-méthvl-1-propényl)phénvl-1.4-dihydro-3.5-pyridine-dlcarboxylate de diéthyle, chlorhydrate (0,67 g) P.F.

20 206-208°C.

c.c.m. (Acétate d'éthyle/cyclohexane/MeOH 7:3:2). Rf = 0,21.

A partir de l'intermédiaire (7a) (2,66 g) et de méthylami-' ne (1,9 ml).

25 2u 2-Ethylaminométhyl-6-méthyl-4(S)(2-(3-éthoxy-3-oxo-2- -éthyl-1-propényl)phényl)1.4-dihydro-3.5-pyridinedicar-boxylate de diéthyle, chlorhydrate (1,7 g) P.F. 149-153°C.

c.c.m. (Acétate d'éthyle/cyclohexane/MeOH/NH^OH 20 %, 30 7:3 :2 : 0,3). Rf. 0,6 > 37 A partir de l'intermédiaire (5c) (5,63 g) et d’éthylamine (5 ml), 2v 2-Méthvlaminométhvl-6-méthvl-4(5) (2-(3-propoxv-3-oxo- -2-éthvl-1 -propénvl ) phénvl ) -1.4-dlhydro-3 « 5-pyridine- 5 dicarboxvlate de diéthvle. chlorhydrate (0,98 g) P,F. 189-190°C, c.c.m. (1,1,1,trichloréthane/Me0H/NH40H 20 Si, 8:1:0,5)

Rf = 0,45.

A partir de méthylamine (3,1 ml) et de l'intermédiaire 7c 10 (5,0 g).

2w 2-Méthvlaminométhvl-6-méthvl-4 (S) -(2-(5-(1.1 -diméthvl- éthoxv)-3-oxo-2-éthvl-1-propénvl) phénvl·)-1.4-dihvdro- -•3.5-Pvridinedicarboxvlate de diéthvle, chlorhydrate (1,2 g) P.F. 198-200°.

15 c.c.m. (Acétate d'éthyle/cyclohexane/MeOH/NH^OH 20 % 7:3:2:0,3). Rf = 0,61.

A partir de méthylamine (3,1 ml) et de l'intermédiaire 5e (5,1.3 g).

2x 2-Méthvlaminométhvl-6-méthvl-4(E)-(2-(3-pentvloxv-3-20 -oxo-2-éthyl-1-propénvl)phénvl)-1.4-dihydro-3.5-pyri- dinedicarhoxylate de diéthvle, chlorhydrate P.F. 190-200°.

c.c.m. A partir de l'intermédiaire 7d (1,8 g) et de méthylamine (3,1 ml).

’ 25 2y 2-Pipéridinométhyl-6-méthyl-4(E)-(2-(3-(1,1-diméthyl- éthoxy) 3-oxo-l -propényl)phényl) 1,4-dihydro-3,5-pyridine- dicarboxylate de diéthyle, chlorhydrate (2,98 g) P.F. 218-220°.

c.c.m. (Cyclohexane/Acétone/MeOH 7:2:1) Rf = 0,42. c 50 A partir de l'intermédiaire 3 (6,8 g) et de pipéridine (10,3 ml).

38

Exemple 3 2-Diméthvlaminométhvl-6-méthyl-4(ff)(2-(3-(1«1-diméthyl- éthoxy)-5-oxo-1-propényl)phény1)-1.4-dihydro-3.5-pyridine dicarboxylate de diéthyle 5 (1) 2-diméthylaminométhyl-6-mé thyl-4-(2-bromophényl)-1,4- -dihydro-3.5-pyridine-dicarboxylate de diéthyle

On a ajouté du perbromure de bromhydrate de pyridine (7,68 g) à une solution de 1*intermédiaire 1 (6,86 g) et de pyridine (2,6 ml) dans du chlorure de méthylène anhy-10 dre (100 ml) à 0°, pendant 10 minutes. On a agité le mélange à 0° pendant 40 minutes et on l’a ajouté à une solution de diméthylamine (6,3 g) dans du chlorure de méthylène (50 ml) à 0°, en 1*espace de 20 minutes. On a agité le mélange ainsi obtenu pendant 30 minutes, on a séparé le so-15 lide par filtration et on a évaporé le solvant. On a dissous le résidu dans de l’acétate d’éthyle, on l’a lavé_ par de l’hydroxyde de sodium_0,1N et de l’eau. Après évaporation de l’acétate d’éthyle, on a élué le résidu sur une colonne de gel de silice (acétate d’éthyle/cyclohexa-20 ne 3:7), de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (4 g) possédant un point de fusion de 142-143°. c.c.m. Rf 0,36.

(ii) 2-Diméthvlaminométhyl-6-méthyl-6-méthvl-4(E)-(2-(3- -(1,1-diméthyléthoxv)-3-oxo-1-propénvl)phénvl)-1,4- ,./ 25 dihydro-5.5-pyridine-dicarboxylate de diéthyle

On a chauffé un mélange du produit de l’étape (i) (3,71 g), d’acrylate de tert-butyle (1,21 ml), de tri--n-butylamine (3 ml), d'acétate de palladium (0,0225 g), ' de triphénylphosphine (0,05 g) et de tétrahydrofuranne 30 (5 ml), sous agitation, à 110° pendant 72 heures. On a refroidi le mélange, on l’a filtré et on l’a concentré sous vide jusqu’à obtenir une huile brune que l’on a puri- 39 fiée par chromatographie sur colonne en utilisant du gel de silice et en procédant à l'élution avec un mélange d* acétate d’éthyle et de méthanol 9:1, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide 5 jaune (1,15 mg), possédant un point de fusion de 146-148°· c.c.m* .(acétate dféthyle/méthanol 9:1) Rf * 0,38,

Avec l'acide maléique, le composé indiqué dans le titre a donné le maléate sel possédant un point de fusion de 154-156°, 10 Exemple 4 (a) 2-(2-(N,N-Diméthylamino) éthvl)-4(E)-(2-(3-0,1-dimé- thvlé thoxy) -5-oxo-1 -propénvl)phénvl)-6-méthvl-1,4-di- hydro-3.5-pyridine-dicarboxylate de diéthyle

On a porté un mélange de l'intermédiaire 3 (4,6 g), 15 d'une solution à 35 % de diméthylamine (3 ml), d’une solution à 40 % de formaldéhyde (1,15 ml) et d'acide acétique (10 ml) au reflux pendant 5 heures. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on a ajouté de l'eau (150 ml) et ensuite du NaOH à 10 % jusqu'à l'obtention d* 20 un pH de 9« On a séparé le solide obtenu par filtration, on l'a lavé à l'eau et on l'a élue sur une colonne de gel de silice (1,1,1-trichloréthane/MeOH 1:1), de façon à obtenir, après cristallisation dans un mélange d'éther dié-thylique et de n-hexane, le composé indiqué dans le titre 25 (0,9 g). P.F. 150-151° c.c.m. (1,1,1-trichloréthane/MeOH, 1:1) Rf 0,21.

(b) 2-(2-(N-morpholino)éthyl)-4(S)-(2-(3-(l,1-diméthylétho- xy)-5-OXO-1-propényl)phényl)-6-méthyl-1,4-dihydro-3,5--pyridine-dicarboxylate de diéthyle « 30 On a porté un mélange de l'intermédiaire 3 (9,2 g), de morpholine (4,35 ml), d'une solution à 40 % de formaldéhyde (3,8 ml) et d'acide acétique (20 ml) au reflux pendant 40 2 heures. Après refroidissement, on a ajouté de l’eau (environ 250 ml) et ensuite du NaOH à 10 % jusqu’à 1*obtention d’un pH de 9. On a extrait le mélange aqueux par de l’acétate d'éthyle et on a lavé la couche organique 5 avec une saumure. Après évaporation du solvant, on a purifié le résidu par chromatographie sur colonne, de manière à obtenir, après cristallisation dans du méthanol, le composé indiqué dans le titre (1,6 g) possédant un point de fusion de 170-172°. c.c.m. Rf 0,5.

10 (c) 2-(2-(N.N-Diméthvlamino)éthvl)-6-mé thvl-4,(E) -(2-(3- -éthoxv-5-oxo-2-méthvl-1 -or ot) envi ) -phényl ) -1,4-dihy- dro-5.5-pyridine dicarboxylate.de dléthyle

On a porté un mélange de l’intermédiaire 5(a) (10 g), d'une solution à 35 % de diméthylamine (4,55 ml), d’une 15 solution à 40 % de formaldéhyde (2,34 ml) et d’acide acétique (20 ml) au reflux pendant une heure. L'évaporation de l'acide acétique sous vide a permis d’obtenir un résidu que l'on a traité par de l'acétate d'éthyle, lavé avec du NaOH à 10 % et de l'eau. Après l'évaporation du solvant, 20 on a purifié le résidu par chromatographie en colonne sur gel de silice (acétate d'éthyle/méthanol 7:3), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (3 g) possédant· un point de fusion de -109°C. c.c.m. (1,1,1-trichlorétha-ne/méthanol 1:1) Rf 0,46.

25 Exemple 5 5a 2-Méthylaminométhyl-6-méthyl-4(S)-(2-(3-éthoxy-3-oxo--2-éthyl-1-propényl)-1,4-dihydro-3,5-pyridinecarboxyla-te de diéthyle

On a lentement ajouté du perbromure de bromhydrate 30 de pyridine (3,2 g) à une solution de l’intermédiaire 5c (4 g) et de pyridine (1,3 ml) dans du chlorure de méthylène (100 ml) à 0° et on a agité le mélange à la même tem- » 41

X

# pérature pendant 30 minutes. On a ensuite ajouté la solution refroidie, goutte à goutte, à une solution de méthyl-amine (5 g) dans du chlorure de méthylène (30 ml), à -30°C, pendant 15 minutes. On a ensuite agité le mélange 5 pendant une heure, période au cours de laquelle la température s'éléva jusqu’à 0°C et on l'a ensuite versé dans un mélange de glace et d'eau. On a alcalinisé la solution aqueuse par l’addition d'une solution aqueuse à 10 % d' hydroxyde de sodium, on l'a extraite par du chlorure de 10 méthylène et on a séché la phase organique (NagSO^). L' évaporation du solvant a permis d'obtenir une huile (4,5 g).que l'on a éluée sur une colonne de gel de silice de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (3 g) possédant un point de fusion de 78-80°.

15 5b 2-Méthvlaminométhvl-6-méthvl-4(B)-(2-(3-éthoxv-5-oxo- -2-éthyl-1-propényl)phényl)-1.4-dihydro-5.5-Pvridine- dicarboxylate de diéthyle. chlorhydrate sel

On a dissous le composé de l'exemple 5a (2,7 g) dans de l'acétone (25 ml) et on a traité la solution par de 1' 20 acide chlorhydrique 1N (5,5 ml). On a évaporé la solution jusqu'à un petit volume,ony a ensuite ajouté de l’acétone et on a agité le mélange obtenu à 0° pendant 20 heures. On a séparé le solide blanc (2,7 g) par filtration et on l'a recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et 25 de méthanol (8:2), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (2 g) sous la forme d'un solide blanc possédant un point de fusion de 210-212°.

5c 2-Méthylaminomé thyl-6-méthyl-4(5)-(2-(3-éthoxy-5-oxo- -2-éthyl-1-propényl)phényl)-1.4-dihydro-3 5-pyridinedi- 50 carboxylate de diéthyle, chlorhydrate sel 42 Λ *

On a agité un mélange du composé de l'exemple 5a (1 g), d'acide bromhydrique (48 S®) (5 ml) dans de l'acétate d'éthyle (30 ml) et d'eau (5 ml) dans de l'acétate d'éthyle (30 ml) et de l'eau (50 ml), pendant 10 minutes.

5 On a filtré le mélange de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,6 g) sous la forme d'un solide garnie possédant un point de fusion de 231-233°.

On a préparé les sels ci-dessous de manière similaire, à partir du composé de l'exemple 5a et de l'acide ap-10 proprié.

5d 2-Méthylaminométhvl-6-méthyl-4(3)-(2-(3-éthoxv-3-oxo--2-éthyl-1 -propényl)phénvl)-1,4-dihydro-3.5-Pvridine-dicarboxylate de diéthyle.tosylate. P.F. 160° 5e 2-Mé thylaminomé thyl-6-méthvl-4(S)-(2-(3-éthoxv-3-oxo-15 -2-éthyl-1-propényl)phénvl)-1.4-dihvdro-3.5-pyridine- dicarboxylate de diéthyle. formiate. P.F. 184-185°

Exemple 6 2-(N-benzvl-N-méthyl)aminométhyl-6-méthyl-(E)-4-(2-(3- -(1.1-diméthyléthoxy)-5-oxo-1-propényl)phénvl)-1.4-dihv- 20 dro-3.5-pyridinedicarboxylate de 3-éthyle et de 5-méthyle

On a chauffé une solution de l'intermédiaire 13a (12 ^ g) et de 3-amino-4-(N-benzyl-N-méthylamino)-2-buténoate d'éthyle (7,5 g) dans de l'éthanol (100 ml), au reflux, pendant 22 heures. On a évaporé le solvant et on élué 1' 25 huile brute sur une colonne de gel de silice (acétate d' éthyle/éther de pétrole, 7:3), de façon à obtenir le composé* indiqué dans le titre sous la forme d'une huile de teinte jaune pâle (3,7 g).

c.c.m. (Ether de pétrole/acétate d'éthyle 7:3), Rf = 0,27.

43

Exemple 7 2-Méthylaminomé thvl-6-mé thyl- (B) -4- ( 2- ( 3-1.1 -diméthyl-éthoxy) -3-OXO-1 -propényl)phényl) -1,4-dihydro-3.5-pyridine-dicarboxylate de 3-éthyle et de 5-méthylej chlorhydrate 5 On a ajoute du chloroformiate de 2,2,2-trichloréthy le (1,0 ml) à une solution de l’exemple 6 (3,6 g) dans du toluène sec (35 ml) et on a chauffé le mélange à 50°C pendant 45 minutes. On a évaporé le solvant et on a dissous le résidu (3 g) dans du diméthylformamide (40 ml) et 10 onlTa traité par de l’acide formique (0,7 g). On a ensuite ajouté du zinc (l,2 g), à 0°G ët on .a'agité le mélange pendant une heure à la température ambiante. L’évaporation du solvant a donné une huile que l’on a éluée sur une colonne de gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle/mé-15 thanol, 7:3:2), de façon à obtenir une huile incolore (3,2 g) que l’on a dissoute dans de l’acétate d’éthyle et lavée à 2 reprises avec de l'eau. On a évaporé le solvant et on a recristallisé le solide formé dans de l'éther éthylique, de façon à obtenir un liquide jaune que l'on a ensuite 20 traité par de l'acide chlorhydrique dans du méthanol de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d’un solide de teinte jaune (0,6 g) possédant un point de fusion de 208-210°C.

c.c.m. (Acétate d'éthyle/méthanol, 1:1), Rf * 0,22.

25 Exemple 8 2-(Diméthylaminométhyl-6-méthyl-4(B)-(2-(3-1,1-diméthyl-éthoxy ) -5-OXO-1 -propényl)phényl) -1,4-dihydro-3,5-pyridine-dicarboxylate de diéthyle, chlorhydrate

On a ajouté de la pyridine (1,7 g) et du perbromure 30 de bromure de pyridinium (6,68 g) à une solution de l'intermédiaire 3 (10 g) dans du chlorure de méthylène (120 ml), refrodie jusqu'à -20°C. On a laissé la température de 44 1* » la solution s’élever Jusqu’à +4°C en l’espace de 1,5 heure, puis on l'a de nouveau refroidie Jusqu’à -20°C. On a ensuite ajouté de la N,N-diméthylamine (4,9 g) et on a laissé la température s'élever Jusqu'à +15° en l'espace 5 d’une heure· On a versé la solution sur un mélange de glace et d’eau (approximativement 200 ml), on a séparé la couche organique et ai l’a concentrés sous vide. On a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle (200 ml) et on a lavé la solution à 2 reprises avec une solution aqueuse 10 à 10 % d'hydroxyde de sodium (2 x 50 ml) et de l'eau (2 x 200 ml). On a séché la phase aqueuse sur du Na2S0^ et on l'a concentrée sous vide de façon à obtenir une huile rouge que l'on a reprise par de l'acétate d'éthyle (25 ml) et traitée par une solution 1,2N dracide chlorhydrique dans 15 de l'acétate d'éthyle (20 ml). On a laissé reposer le mé lange à 0°C pendant un Jour, on l'a filtré et on a lavé le solide jaune avec de l'acétate d’éthyle (5 ml) et séché sous vide de façon à obtenir,le-composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide Jaune (7,6 g) possédant 20 un point de fusion de 190-193°C.

c.c.m. (Acétate d'éthyle/méthanol, 8:2) Rf = 0,43.

Sxemnle 9 2-Diméthvlaminométhvl-6-méthvl-4(E) -(2- ( 3-1.1 -diméthyl-éthoxv) -5-OXO-1 -nr onénvl ) nhényl ) -1.4-dihvdro-5 « 5-nvr idine-25 dîcarboxylate de diéthyle. chlorhydrate

On a ajouté l'intermédiaire 10a (6,25 g) à une solution de l'intermédiaire 13b (5 g) dans de l'alcool isopro-pylique (50 ml) et on a chauffé le mélange à 40-45°C pendant 48 heures. On a chassé le solvant par évaporation 30 sous vide, de manière à obtenir un résidu orange que l'on a dissous dans du chlorure de méthylène (100 ml) et on a lavé la solution ainsi obtenue à 2 reprises avec de l'aci-4 de chlorhydrique dilué par de l'eau. On a concentré la 45 couche organique sous vide et on a élué le résidu sur une colonne de gel de silice (acétate dféthyle/méthanol 9:1), de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d’un solide jaune (0,9 g), possédant un 5 point de fusion de 190-193°C.

c.c.m. (Acétate d’éthyle/méthanol, 8:2) Rf = 0,43.

Exemple 10 (a) (-)(S)-(S)-4—(2-(3-(1.1-diméthvléthoxv)-3-oxo-1-propé-nvl)phénvl)-2-diméthvlaminométhvl-6-méthvl-1. 4-dihv-10 dro-5.5-pyridine dicarboxvlate de diéthvle. chlorhy drate

On a ajouté de l’acide (-)-dibenzoyl-L-tartrique mono-hydraté (8,0 g) à une solution de (E)-4-(2-(3-(1,1-dimé-thyléthoxy-3-oxo-1-propényl)phényl)-2-diméthylaminométhyl-15 -6-méthyl-1,4-dihydro-3,5-pyridinedicarboxylate de diéthy-le (Exemple 3) (10,6 g) dans de 1’isopropanol (360 ml) et on a chauffé le mélange jusqu’à la température ambiante et on l'a agité pendant 20 heures. On a recueilli les cristaux jaunes par filtration et on les a purifiés à 3 repri-20 ses par cristallisation dans de 1'isopropanol. On a dissous le solide (1,50 g) dans du dichlarométhane (50 ml) et on l'a traité par une solution à 10 c/o d’hydroxyde de sodium (40 ml). On a évaporé la couche organique, on a dissous le résidu dans de l’acétate d'éthyle (20 ml) et on *' 25 l’a acidifié avec de l'acide chlorhydrique dans de l'acé tate d'éthyle (1,2N) (2 mi). On a séparé le solide par filtration et on l'a séché de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,63 g) possédant un point de fusion de 202-203°C, 30 c.c.m. (Acétate d'éthyle/méthanol, 8:2) Rf « 0,43 - 69,2 (c = 1,04 dans éthanol 95 %).

De manière similaire, on a préparé le 46

Il t (b) (+) (R)-(E)-4-(2-(3-(1.1-Diméthvléthoxv)-3-oxo-1-pro-pényl)phénvl) -2-diméthvlaminométhvl-6-méthvl-1.4-di-hydro-5.5-pyridinedicarboxylate de diéthvle. chlorhv- t drate (0,65 g) c.c.m. (acétate d’éthyle/méthanol, 5 8:2) Rf = 0,43^° +0,5 ( c= 1,04 dans EtOH 95 %) à par tir du composé de l’exemple 3 (10,6 g) avec de l’acide ( + ) dibenzoyl-D-tartrique monohydraté (8,0 g), P.F, 203°C.

Exemple 11 2-Dimé thvlaminomé thvl-6-mé thyl- (E) -4- (2-(3-(1.1 -diméthvl-10 é thoxy) -5-oxo-1 -propényl ) phényl ) -1-1.4-dihydro-3 « 5-pyridi- ne-dicarboxylate de diéthyle

On a ajouté du triphénylphosphoranylidène acétate de 1,1-diméthyle (0,38 g) à une solution de l’intermédiaire 8 (2,3 g) dans du toluène (20 ml) et on a chauffé le mélange 15 au reflux pendant 8 heures. On a ajouté une quantité sup-plémentaire de phosphorane (0,38 g) et on a chauffé le mélange au reflux pendant 8 heures. On a évaporé le solvant et on a purifié le résidu par chromatographie sur colonne (dichlorométhane/méthanol, 95 :5), de façon à obtenir le 20 composé indiqué dans le titre sous la forme d’un solide jaune (0,1 g) (à partir de pétrole/éther,8:2) possédant un point de fusion de 146-148°. c.c.m. (Dichlorométhane/méthanol, 95 : 5) = 0,30 c.c.m. (Acétate d’éthyle/méthanol, 9:1)= 0,38.

25 Exemple 12 2-Diméthvlaminométhyl-6-méthvl-(S)-4-(2-(5-(1,1-diméthyl- é thoxy )-3-oxo-1 -propényl)phényl-1,4-dihydro-3 ♦ 5-pyridine- dicarboxylate de diéthyle, chlorhydrate

On a traité une suspension de l’intermédiaire 9 (0,1 30 g) et de carbonate de potassium (1 g) dans du N,N-diméthyl- 47 formamide (10 ml) par de petites fractibns de bromure de tert-butyle (2,74 g) sous vigoureuse agitation, à la température ambiante, en 1*espace de 4 heures. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis 5 on l*a versé dans de l'eau et on l*a extrait par de 1*acétate d'éthyle, on l'a vigoureusement lavé à l'eau et on l'a séché sur du Na2S0^. L'évaporation du solvant a donné une huile (0,07 g). On a traité un échantillon de la base par du HCl/NaOH dans de l'éther éthylique de façon à ob-10 tenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d* un solide jaune possédant un point de fusion de 190-193°C. c.c.m. (Acétate d'éthyle/méthanol, 8:2) Rf * 0,43

Fxemple 13 (a) 2-Diméthylaminométhyl-6-méthvl-4(35)-(2-(3-( 1.1 -dimé- 15 thyléthoxy) -3-oxo-propényl)phényl) -1.4-dihydro-3 ♦ 5- -pyridinedicarboxylate de 5-éthvle et de 5-méthyle

On a porté un mélange de l'intermédiaire 13(a) (18,33 g) et de l'intermédiaire 10(a) (5,1 g) dans de l'isopropa-nol, à l'ébullition, pendant 24 heures. Après l'évapora-20 tion du solvant, on a élue le résidu sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane/MeOH 7:3:2).

On a purifié la dihydropyridine (3,5g) isolée par cristallisation dans de l'éther de pétrole de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide 25 jaune (2 g) possédant un point de fusion de 126-128°C.

*./

De manière similaire, on a obtenu les composés qui suivent : (b) 2-Diméthylaminométhyl-6-méthyl-4(S)-(2-(3~(1,1-dimé-thyléthoxy) -5-oxo-propényl)phényl) -1,4-dihydro-3.5- 30 pyridinedicarboxylate de 3-méthyle et de 5-éthyle sous forme de solide blanc, P.F. 132-133° (1,2 g) à partir de l'intermédiaire 13b (15,7 g) et de l'intermédiaire » “ ' 48

A

* 10b (4,2 g).

c.c.m. (acétate d'éthyle/cyclohexane/MeOH/ilH^OH 20 %, 7:3:2:0,3) Rf. = 0,7.

(c) 2-Diméthvlaminométhvl-6-méthvl-4(S)-(2-(3-éthoxv-3- 5 -oxo-2-é thvl-1-propénvl)phényl)-1.4-dihydro-5.5-Pvri- dine-dicarboxylate de 3-éthyle et de 5-méthvle (0,51 g) sous forme de solide blanc, P.F. 98-99°C.

A partir de 1*intermédiaire 13c (3,9 g) et de l’intermédiaire (10a) (1,9 g) 10 c.c.m. (acétate d'éthyle/cyclohexane/MeOH/NH^OH 20 7:3:2:0,3) Rf. = 0,32.

Exemple 14 (Z)-2-Diméthvlaminométhvl-6-méthvl-4-(2-(5-éthoxv-3-oxo- -2-bromo-1-propényl)phényl)-1,4-dihydro-3,5-pyrjriinp dî- 15 carboxylate de diéthyle. chlorhydrate

On a lentement ajouté du perbromure de chlorhydrate de pyridine (1,7 g) à une solution de l'intermédiaire 12 (2,3 g) et de pyridine (0,8 ml) dans du dichlorométhane sec (50 ml), à 0°. On a agité le mélange à 0° pendant 30 20 minutes et on l'a ensuite ajouté, goutte à goutte, à une solution de diméthylamine (2,2 ml) dans du dichlorométhane (20 ml) à 0°. On a agité le mélange ainsi obtenu à 0° pendant 2 heures, on a évaporé le solvant et ona repris le résidu par de l'acétate d'éthyle et on l'a lavé avec 25 du HCl à 10 %f du MeOH à 10 % et une saumure. L'évaporation du solvant a permis d'obtenir une huile que l'on a éluée sur une colonne de gsl de silice de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,4 g) (dans éther de pétrole/éther diéthylique, 8:1), après traitement par de 30 l'HCl 0,1N, le produit-possédant un point de fusion de 193-195°.

c.c.m. (chlorure de méthylène/méthanol, 9:1) Rf = 0,42.

\ 49 Λ ·

Dans les exemples qui suivent B.P, se rapporte à la pharmacopée britannique.

Exemple 15

Compositions parmaceutiques 5 (a) COMPRIMES

^ mg/comprimé

Ingrédient actif 1

Polyvinylpyrrolidone (PVP) 20

Lactose B.P. 127 10 Stéarate de magnésium B.P. 2

Poids après compression 150

On granule la substance médicamenteuse à l’aide d’une solution de PVP dans de l’éthanol, on mélange les granules aux excipients et on les comprime en se servant de 15 poinçons appropriés· mg/comprimé

Ingrédient actif 1

Cellulose microcristalline BPC 40

Lactose B.P. 100

Carboxyméthylcellulose sodique 8 20 Stéarate de magnésium B.P. 1 y

Poids après compression 150

On tamise la substance médicamenteuse à travers un tamis approprié, on la mélange aux excipients et on comprime le tout en se servant de poinçons appropriés. On peut 25 préparer des comprimés d’autres teneurs en substance active en modifiant le poids après compression et en utilisant les poinçons convenables.

On peut enrober les comprimés d’une pellicule en se 50 * · servant de substances filmogènes ou feuillogènes convenables, par exemple la méthylcellulose, 1’éthylcellulose ou l'hydroxypropylméthylcellulose, en ayant recours à des techniques classiques. On peut aussi enrober les compri-5 mes de sucre.

(b) GELULES EN GELATINE MOLLIS

mg/gélule

Ingrédient actif 1 ’

Polyéthylène glycol (PEG) 400 199 • f

Poids après remplissage 200 10 On dissout la substance active dans du PSG 400 sous agitation et on introduit le mélange dans des gélules en gélatine molle en se servant d’une machine de remplissage appropriée. On peut préparer d’autres doses en modifiant le poids après remplissage et, si cela se révèle 15 nécessaire, en changeant le calibre des gélules pour s’ adapter au changement de poids après remplissage.

In.iection quantité/amnoules * Ingrédient actif 1,0 mg

Eau pour injection jusqu’à 2,0 ml 20 * quantité exprimée sous forme de base libre.

On dissout le principe actif dans de l’eau pour injection sous agitation. On stérilise la solution par filtration et on l’introduit dans des ampoules en verre dans des conditions stériles. On peut préparer d’autres doses 25 en modifiant le volume de remplissage ou la concentration en ingrédient actif. Dans les exemples pharmaceutiques ci-dessus, l'expression "ingrédient actif" se rapporte un ou plusieurs composés de la formule générale (I) mais » .51 désigne, de préférence, le 2-diméthylaminométhyl-6-mé-thyl-4-(2-(3-(1,1-diméthyléthoxy)-3-oxo-1 -propényl)phé-nyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridine-dicarboxylate de diéthyle et, de manière plus particulière, l’isomère E de ce compo-5 se et leurs énantiomorphes S,

En général, les composés sont atoxiques aux doses thérapeutiquement efficaces. Ainsi, par exemple, on n* observe pas d’effets nuisibles lorsque l’on administre les composés des exemples par la voir orale en doses de 10 10 mg/kg au rat conscient.

Claims (17)

1. Des composés de la formule générale (i) /Λ Γ i 5 \ Λ i7 · t ch=cco2r6 R-°A A /“*"» • ·

1 II

10. A A (I) R5 N AlkNR |_R £ et leurs sels physiologiquement acceptables ou compatibles, formule dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un radical al-kyle en C^-C^, R2 représente un atome d'hydrogène, un ra- 15 dical-alkyle en C«]-Cg ou phénylalkyle (en C^-C^) où le noyau phényle peut être substitué par un radical nitro, alkyle en C^-C^, alcoxy en ou hydroxyle, ou par un atome d'halogène, ou bien et R£ peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un noy- 20 au pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, morpholino, thiamorpholino, thiamorpholino S-oxyde, thiamorpholi-no S,S-dioxyde, pipérazino, N-méthylpipérazino ou N-phé-nylpipérazino; Alk représente une chaîne méthylène ou éthylène;

25 R^ et R^ représentent, indépendamment, un radical al- coxyalkyle ou alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée en (3,,-Cg; représente un radical alkyle en C.J-C4; Rg représente un radical alkyle en C^-C^ ou un ra- 30 dical cycloalkyle en Ce-C , qui peut être substitué par O 8 un groupe alkyle en C^-C^; et Ry représente un atome d'halogène ou un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle en C^-C^. \ 53 > » *

2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R<j représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle et R2 représente un atome d’hydrogène ou un radical alkyle en ou bien et R^ forment, avec 5 l'atome d’azote, un .groupe pyrrolidono, pipéridino, morpholino., pipérazino ou thiomorpholino; e-fc *^4 représentent, indépendamment, des radicaux alkyle en C^-C^; représente le radical méthylej

10 Rg représente un radical alkyle en C2-Cg ou un radical cycloalkyle en C^-Cy qui peut être substitué par un radical alkyle en C^-C^î Ry représente un atome de brome ou un atome d'hydrogène j ou un radical alkyle en C^-C^.

3. Composé suivant l'une quelconque, des revendica tions 1 et 2, caractérisés en ce que R^ et R^ représentent, indépendamment, des radicaux méthyle ou éthyle.

4. Composés suivant l’une quelconque des revendications 1 à .3, caractérisés en ce que R^RgN représente un 20 radical amino, méthylamino, éthylamino, isopropylamino, diméthylamino ou morpholino, R^ et R^ représentent, indé-! pendamment, des radicaux méthyle ou éthyle, R^ représente | le radical méthyle, Rg représente le radical éthyle, pro- pyle, isopropyle, butyle tertiaire, pentyle, cyclohexyle 25 ou octyle et Ry représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou éthyle.

5. Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R^RgN représente un radical méthylamino, isopropylamino ou diméthylamino ou 30 morpholino, Alk représente une chaîne méthylène, R^ et R^ représentent des radicaux méthyle ou éthyle, R^ représente le radical méthyle, Rg représente le radical isopropyle . ou tert-butyle et Ry représente un atome d'hydrogène, Rg représente un radical éthyle, isopropyle, propyle, tert- 35 -butyle ou pentyle et Ry représente le radical méthyle ou 54 s * éthyle.

6. Composés suivant l’une quelconque des revendications 1 à 5» caractérisés en ce que Rg représente un radical du type butyle tertiaire. 5 . 2-Diméthylaminométhyl-6-méthyl-4-(2-(3-(l,1-di- méthyléthoxy)-3-oxo-1-propényl)phényl)-1,4-dihydropyridi-ne-3,5-dicarboxylate de diéthyle; et ses sels physiologiquement acceptables ou compatibles. 12. 2-Méthylaminométhyl-6-méthyl-4-(2-(3-(1,1 -diméthyl-10 éthoxy)-3-oxo-1-propényl)phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5- , -dicarboxylate de diéthyle; 2-aminométhyl-6-méthyl-4-(2-(3-(1,1-diméthyléthoxy)-3-oxo--1-propényl)phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate de diéthyle; 15 2-isopropylaminométhyl-6-méthyl-4-(2-(3-(1,1-diméthyl-étho xy )-3-OXO-1-propényl)phényl)-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylate de diéthyle; 2-mé thylaminomé thyl-6-mé thyL-4- ( 2- ( 3-éthoxy-3-oxo-2-mé-thyl-1 -propényl ) phényl ) -1,4-dihydr opyr idine -3,5-dicarboxy-20 late de diéthyle; 2-méthylaminométhyl-6-méthyl-4-(2-(3-éthoxy-3-oxo-2--éthyl-1-propényl)phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate de diéthyle; i 2-pr opylaminomé thyl-4-(2-(3-(1,1-dimé thy1é thoxy)-3-oxo-1-25 -propényl)phényl)-6-méthyl-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicar boxylate de diéthyle; 2-mé thylaminomé thyl-4-(2-(3-(1,1 -dimé thylé thoxy )-3-oxo--1 -propényl ) phényl ) -6-méthyl-1,4-dihydropyr idine-3,5-dicarboxylate de méthyle et d’éthyle; 30 2-dimé thylaminomé thyl-6-mé thyl-4-( 2-(3-propoxy-3-oxo-2- -méthyl-1-propényl) phényl )-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate de diéthyle; , 55 *. . * * „ 2-méthylaminométhyl-6-méthyl-4-(2-(3-propoxy-3-oxo-2- -méthyl-1-propényl)phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicar-boxylate de diéthyle; et leurs sels physiologiquement acceptables ou compati-5 blés.

9. Les isomères trans des composés suivant l’une quelconque des revendications à 8,

10. Les énantiomorphes S des composés suivant l’une quelconque des revendications1 à 9· 10 ίι ·. Procédé de préparation du composé de la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1, caractérisé en ce qu’il comprend : (a) la préparation du composé de la formule (I) dans laquelle Alk représente un radical méthylène, en faisant Ί5 réagir un composé de la formule (II) dans laquelle X représente un groupe labile et R^-Ry possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées dans la revendication 1, sur une amine R^RgNH dans laquelle R1 et R,, possèdent les significations qui leur ont été précé-20 demment attribuées dans la revendication 1j //\ i II • · R - \\ / \ T7

25. CH=CC02R6 m2cn / \ /C02R3 • · il II • . · / \ / \ R s N CH,X

5 H 2 (II) l» 56 * * (b) la préparation des isomères trans de composés de la formule (I) dans laquelle R-j et/ou Rg ne représentent pas d’atomes d'hydrogène et Ry représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cen faisant réagir 5 un· composé de la formule (IV) dans laquelle R.j-R^ possèdent les singifications qui leur ont été précédemment attribuées dans la revendication 1 et Hal représente un atome de brome ou d'iode, sur un ester acrylique de la formule CHgsCRyCOgRg dans laquelle Rg possède les signi- 10 fications qui lui ont été précédemment attribuées dans la revendication 1 et Ry représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C^-C^, en présence d'un sel de palladium et d'une base organique^ // \ Γ |î -------- \\ / \ • Hal 20 ’’ R4°2C\ /\ /C02R3 1' Ί / \ / \ R5 N AlkNR1R2 H CIV) 25 (c) la préparation de composés de la formule (I) dans laquelle Alk représente un radical éthylène, en faisant réagir un composé de la formule (III) dans laquelle R^-Ry possèdent les significations qui leur ont été précédemment 30 attribuées dans la revendication. 1, sur une amine R-^NH ou un sel de cette dernière et le formaldéhyde te »V 57 % . • 1 · ; ’ ' /Λ , \ A î7 ? CH=CCa2Rs R"°2C\ À Z02"3 1' lî „ / \ / \ Rs N CH3 H (XII) (d) L’estérification de l'acide correspondant de la formule (I) dans laquelle Rg représente un atome d'hydrogène^ (e) La réaction d’un composé de la formule (V) dans laquel-5 le R«j-R(j possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées dans -la revendication 1, sur le triphénylphosphorane de la formule Ph^P=CRyC02Rg dans laquelle Rg et Ry possèdent les significations qui leur ont ; été précédemment attribuées dans la revendication 1 10 //\ i iî « 1· \\ / \ . CHO

15 M2<\ /n /D!Sî ji I R/ \/ N'AlkNR1R2 H (V) 20 : (f) La préparation de composés de la formule (I) en fai- * sant réagir un composé de la formule (X) dans laquelle les symboles R^f R^, Rg et R^ possèdent les significations qui 4. 58 V η - ' * ., Λ leur ont été précédemment attribuées dans la revendication 1, sur le diaminoester (XVII) dans lequel les radicaux R«j, Rg ^3 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées dans la revendication 1, 5 ou sont des groupes convertibles en de tels radicauxj A ' ! i !7 !0 \ / CHsC-C0**-‘ CO 2R 3 î CH7 M2<\ /H I £ H2N ^(CH2)nNRiR2 ' / \\

15 R5 0 (X) (XVII) (g) La préparation d’un isomère cis d’un composa.de la 20 formule (I) par l’irradiation d’une solution de l’isomère trans de la formule (I) correspondant) (h) La préparation des énantiomorphes S et/ou R séparés d’un composé de la formule (I) par la résolution de l’isomère cis ou trans approprié d’un composé de la formule (I) 25 en utilisant un acide optiquement actif; et si on le souhaite, la conversion du composé ainsi obtenu de la formule (I) ou d’un sel de ce dernier en un sel physiologiquement acceptable de celui-ci·

12. Compositions pharmaceutiques comprenant un compo-30 sé suivant la revendication 1, en association avec un diluant, véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. ft 1