KR950011410B1 - 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

헤테로사이클릭 화합물의 제조방법

본 발명은 심장근과 평활근 세포내로 칼슘 이온의 막을 통한 유입에 효과가 있는 신규 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 치료제로서의 용도에 관한 것이다.

세포내의 칼슘이온이 심장근과 평활근의 수축시스템을 조절하는 역할은 잘 공지되어 있다. 심장근 및 평활근의 수축시스템의 세포내에서 막을 통한 칼슘 이온 유입을 방지하거나 감소시켜 세포내 칼슘 이온 농도를 제한하는 화합물을 심장혈관계 질병을 치료하는데 유용하다고 알려져 있다. 본 발명인들은 막을 통한 칼슘 이온 유입을 제한하여 세포내의 칼슘 이온 농도를 감소시켜서 고혈압, 협심증, 심근허혈, 울혈성 심부전증, 뇌혈관 질병 및 말초혈관 질병과 같은 심장형관계 질병 치료에 사용할 수 있는 말초혈관 질병과 같은 심장혈관계 질병 치료에 사용할 수 있는 새로운 화합물을 발명했다. 이러한 화합물은 천실이나 만성 기관지염 같은 가역성 호흡기 장애의 치료에도 유용할 수 있다.

본 발명은 일반식(I)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염을 제공한다.

상기식에서 R₁은 수소 또는 C_1-4알킬 그룹이고, R₂은 수소 또는 C_1-4알킬 그룹이며, AlK는 메틸렌 또는 에틸렌 쇄이고, R₃와 R₄는 독립적으로 C_1-4직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고, R₅는 C_1-4알킬 그룹이고, R₆는 C_1-13알킬 그룹이거나, C_1-3알킬 그룹으로 치환될 수 있는 C_5-8사이클로알킬 그룹이며, R₇은 수소원자 또는 C_1-3알킬그룹이다.

일반식(I)의 화합물은 1개 이상의 이성체 및/또는 거울상 이성체 형태로 존재하며 본 발명은 이와 같은 이성체, 거울상 이성체 형태로 본 발명은 이와 같은, 이성체, 거울상 이성체 및 이들의 혼합물 모두 포함한다.

용어 "알킬" 그룹은 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 뜻한다. 일반식(I)의 화합물은 무기산 및 유기산과 염을 형성하며 본 발명은 이와 같은 염을 포함한다. 특히 생리학적으로 허용되는 유기산과 무기산의 염이 유용하며 특히 유용한 염으로 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 토실레이트 메탄술폰산염, 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 포름산염, 숙신산염, 인산염, 시트르산염, 벤조산염, 타르타르산염, 디벤조일 타르타르산염이 있는데 이중에서 염산염과 브롬화수소산염이 바람직하다.

일반식(I)의 화합물에 있어서 -CH=CR₇CO₂R₆그룹은 시스 또는 트랜스 배위로 존재할 수 있다. 바람직한 화합물은 수소원자 R₆그룹이 서로에 대해 트랜스 배위인 화합물이며 이러한 이성체를 이하 "트랜스 이성체"라 칭한다.

본 발명은 화합물은 디하이드로피리딘 환의 4-위치에 비대칭 탄소원자를 가지며 일반식(I)은 2가지 각각의 거울상 이성체는 일반식(Ia) 및 (Ib)로 나타낼 수 있으며, 일반식(Ib)의 거울상 이성체가 바람직하며 이를 이하 "S-거울상 이성체"로 칭한다. 일반식(Ia)의 거울상 이성체는 이하 "R-거울상 이성체"라 칭한다.

본 발명의 화합물중 바람직한 화합물은 R₁R₂N이-아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필 아미노 또는 디메틸아미노 그룹이고, Alk는 에틸렌, 또는 특히 메틸렌 쇄이며, R₃및 R₄는 독립적으로 메틸 또는 에틸, 특히 에틸이고, R₅는 메틸이며, R₆은 사이클로헥실 또는 C_2-9알킬(예 : 에틸, 프로필, 이소프로필, 3급 부틸, 펜틸 또는 옥틸)이며, R₇은 수소 원자 또는 메틸 그룹 또는 에틸 그룹인 일반식(I)의 화합물이다.

본 발명의 화합물중 더욱 바람직한 화합물은 R₁R₂N은 메틸아미노, 이소로프로필아미노 또는 디메틸아미노 그룹이고, Alk는 메틸렌 쇄이며, R₃및 R₄는 각각 에틸 그룹이고, R₅는 메틸이며, R₆는 이소프로필 또는, 특히 3급-부틸 그룹이고, R₇은 수소이거나, R₆는 C_2-6알킬 그룹(특히 에틸, 이소프로필, 프로필, 3급-부틸 또는 펜틸 그룹)이고, R₇은 메틸 또는 에틸 그룹인 일반식(I)의 화합물이다.

본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 다음 화합물이다: 2-디메틸아미노메틸 -6-메틸-4-(2-(3-(1, 1-디메틸-에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐-1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 디에틸 에스테르, 특히 이의 트랜스(E) 이성체, S-거울상 이성체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 특히 브롬화수소산염 또는 염산염.

혈관 평활근에 미치는 칼슘 이온의 효과를 제한하거나 억제하는 본 발명 화합물의 능력을 문헌[Towart. R. et al Br. J. Pharmaco1. 1982, 75, 1508]의 방법에 따라 제조한 탈분극 시킨 토끼 귀 동맥을 사용하여 측정했다.

본 발명 화합물의 혈압강하 활성은 자발적 고혈압성 쥐숫컷에 화합물을 정맥내 투여 및/또는 경구투여하여 확인되었다.

이러한 테스트에서 본 발명 화합물은 비교적 긴 작용 시간을 비롯해서 특히 유리한 활성 측면을 갖는 것이 밝혀졌다.

그러므로, 본 발명의 화합물은 고혈압과 가역성 호흡기 장애가 특징인 질병(예 : 천식, 만성기관지염)의 치료에 중요하다.

이들은 또한 잠재적으로 협심증, 심근허혈, 울혈성 심부전증, 뇌혈관 및 말초혈관 질병을 비롯한 기타 심장혈관계 질병의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물은 1개 이상의 약제학적 담체나 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 제형화할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 또 다른 면은 경구투여, 설하투여, 비경구투여 또는 직장투여용으로, 또는 흡입 또는 가스 주입법에 의한 투여용으로 제형화된 일반식(I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 부가염의 약제학적 조성물을 포함한다.

경구투여용 약제학적 조성물은, 허용되는 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조한 예를 들어, 필름 또는 당 피복될 수 있는 정제, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽을 포함한 액제, 현탁액의 형태를 취할 수 있다. 설하투여용 조성물은 통상적인 방법으로 제형화된 정제나 함당정제(로젠지)의 형태일 수 있다.

비경구투여용으로 일반식(I)의 화합물은 일시 주사 또는 연속 주입에 의해 투여된다. 조성물은 오일성 또는 수성 담체중의 현탁액, 액제, 또는 유액 형태를 취할 수 있고, 제형 화제(예 : 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제)를 함유할 수 있다. 주사를 통한 투여용으로, 이들은 단위 투여량 또는 다중 투여량을 제공하는 형태를 취할 수 있고 방부재를 가하는 것이 바람직하다.

다른 비경구투여용으로 활성성분은 적절한 부형제와 함께 재구성하기 위한 분말형태일 수 있다.

일반식(I)의 화합물은 경피 투여용 연고제 및 크림제로 제형화할 수 있고 직장투여용 좌제나 정체형관장약으로 제형화할 수 있다.

흡입 투여용으로, 일반식(I)의 화합물은 매우 미세한 에어로졸/분말 분산물의 형태로 흡입될 수 있도록 제형화한다.

인체 치료를 위한 본 발명 활성 화합물의 제안된 일일 투여량은 0.03 내지 100mg이며, 이는 1회 또는 그 이상의 투여량으로 편리하게 투여할 수 있다. 사용하는 정확한 투여량은 투여 경로뿐 아니라 환자의 연령과 상태에 의해 좌우될 것이다.

경구투여의 경우, 본 발명 화합물은 편리하게 1일당 0.3 내지 40mg의 투여량을 환자에게 투여한다. 비경구투여의 경우, 본 발명의 화합물은 1일당 0.01 내지 2mg, 바람직하게는 1일당 0.03 내지 1mg의 투여량으로 편리하게 투여한다.

흡입투여의 경우, 본 발명 화합물은 편리하게는 환자에게 1일당 0.1 내지 10mg의 투여량을 투여한다.

경구 투여의 경우, 본 발명 화합물은 하루에 2회 이상 또는, 특히 1회 투여하는 것이 바람직하다.

일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법은 하기에 기술되어 있고, 하기에 기술된 중간체들에 대해, R₁내지 R₇및 Alk는 달리 서술하지 않는 한 일반식(I)의 화합물에 대해 상기에서 정의한 바와 같거나, 그러한 그룹들의 보호된 형태이다.

1) Alk가 메틸렌 쇄인 일반식(I)의 화합물은 X가 할로겐과 같은 이탈그룹인 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 적절한 아민 R₁R₂NH으로부터 제조할 수 있다.

본 반응은 비양성자성 용매[예 : 할로겐화 탄화수소(예 : 클로로포름, 디클로로메탄 또는 1, 1, 1-트리클로로에탄)] 중에서 -20 내지 20℃의 온도, 바람직하게는 0℃이하에서 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 추가로 염기(예 : 피리딘)의 존재하에서 반응을 편리하게 수행할 수 있다.

상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물로부터 동일반응계에서 편리하게 제조한다.

즉, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 적절한 할루겐화제(예 : 염소, 브롬, N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드 또는 특히, 피리딘-하이드로브로마이드-퍼브로마이드]로 처리하여 제조할 수 있다. 할로겐화 반응은 적절한 비양성자성 용매[예 : 클로로포름, 특히 편리하게는 디클로로메탄]중에서 -20 내지 40℃, 바람직하게는 -15 내지 20℃의 온도에서 편리하게 수행할 수 있다. X가 요오드인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 상응하는 브로마이드로 부터 이온교환에 의해 제조할 수 있다.

2) R₁및/또는 R₂가 수소가 아닌 일반식(I)의 화합물의 트랜스 이성체는 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 아크릴산

에스테르

[여기서, R₆및 R₇는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다]의 반응시켜 제조할 수 있다.

상기식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 Alk는 상기 정의한 바와 같고 Hal는 브롬 또는 요오드이다.

이 반응은 적절한 유기염기[예:트리알킬아민 또는 트리-n-부틸아민)]의 존재하에서 촉매량의 팔라듐 염[예:팔라듐 아세테이트]의 존재하에 일어난다. 또한, 반응은 트리아릴포스핀[예:트리-O-톨릴포스핀 또는 트리페닐포스핀]의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.

반응은 편리하게 적절한 용매[예:크실렌 또는 3급-부틸아세이트, 또는 더 편리하게는 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드] 또는 용매의 혼합물[예:크실렌/디메틸포름아미드] 중에서 바람직하게는, 가열하면서 수행한다. 반응 혼합물은 60 내지 150℃, 더욱 바람직하게는 80 내지 110℃의 온도 범위 내에서 가열하는 것이 바람직하다.

3)Alk가 에틸렌쇄인 일반식(I)의 화합물은 아민 R₁R₂NH 또는 이의 염 및 포름알데히드와의 반응을 포함하는 아미노메틸화에 의해 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이 반응은 상기 아민의 수용액과 수성 포름알데히드 및 일반식(Ⅲ)의 화합물을 적절한 산[예:빙초산]의 존재하에서, 바람직하게는 80 내지 100℃의 범위내에서, 가열하면서 반응시켜 수행할 수 있다. 또한, 상기 아민을 염산염의 형태로 사용할 때, 환류하에 염산의 존재하에서 알칸올[예:에탄올]을 용매로 사용하여 반응을 수행할 수 있다.

4) R₆위치가 수소인 일반식(I)의 화합물에 상응하는 산을 에스테르화시켜 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.

즉, 일반식(I)의 화합물은 R₆위치가 수소인 일반식(I)의 화합물에 상응하는 산을 알킬화제 R₆X[여기서, R₆은 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, X는 이탈그룹(예:할로겐 또는 메실레이트)이다]로 처리하여 제조할 수 있다. 이 반응은 염기[예:알칼리 또는 알칼리 토금속 탄산염(예:탄산칼륨)]의 존재하에 비양성자성 극성 용매(예:디메틸프름아미드 또는 디메틸술폭사이드)중에서 임의로 가열하면서 수행하는 것이 바람직하다. 따라서, 예를들어, 10 내지 100℃의 온도 범위내에서 반응을 수행할 수 있다.

R₆위치가 수소인 일반식(I)의 화합물에 상응하는 산을 R₆가 3급-부틸 그룹인 일반식(I)의 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다. 가수분해는 디클로로메탄과 같은 용매의 존재하에서, 아세트산중의 브롬화수소를 사용하여 수행할 수 있다. 바람직하게는 반응을 저온[예: -78℃ 내지 35℃]에서 수행한다.

R₆위치가 수소인 일반식(I)의 화합물에 상응하는 카복실산은 신규 화합물이며, 일반식(I)의 화합물 제조에 유용한 화학적 중간체이고 본 발명의 또 다른 특징을 나타낸다.

5) 그룹-CH=CR₇CO₂R₆이 시스 배위인 일반식(I)의 화합물은 상응하는 트랜스 이성체의 용액에 광선을 조사하여 제조할 수 있다. 즉, 질소 대기하에서 디클로로메탄에 용해된 트랜스 이성체 용액을 햇빛에 노출시켰을 때 시스 이성체와 트랜스 이성체의 혼합물이 수득되는데 이를 표준기술(예:분별결정법 및/또는 크로마토그래피)에 의해 분리시켜서 시스 이성체를 수득할 수 있다.

6) 일반식(I)의 화합물은 또한 적절한 용매(예:디클로로메탄, 테트라하이로푸란 또는 톨루엔 중에서 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 포스포란 Ph₃P=CR₅CO₂R₆₇과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 바람직하게는, 가열(예를 들어, 40 내지 120℃)하면서, 편리하게는 환류하에 수행한다.

일반식(Ⅵ)의 중간체 화합물은 R₈가 알킬 그룹인 상응하는 일반식(Ⅶ)의 아세탈을 수성 산 가수분해시켜 제조할 수 있다.

일반식(Ⅶ)의 화합물은, 일반식(XI)의 화합물로 부터 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조하기 위해 하기에 기술한 조건하에서, 하기 일반식(Ⅷ)의 알데히드를 하기 일반식(XI) 및/또는 (X Ⅲ)의 알데히드를 하기 일반식(XI) 및/또는 (X Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

일반식(Ⅷ)의 화합물은 용매중에 하기 일반식(Ⅸ)의 브로모벤젠 유도체를 부틸리튬과 반응시킨 다음, 디메틸포름아미드를 첨가시켜 제조할 수 있다.

일반식(Ⅲ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅹ)의 α, β-불포화 케톤을 상기 일반식(XI)의 아미노에스테르와 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 편리하게는 알칸올[예:에탄올 또는 이소프로판올]과 같은 용매중에서 수행하며, 바람직하게는 가열(예를 들어, 40 내지 150℃)하면서 수행한다.

α, β-불포화 케톤(Ⅹ)은 알칸홀[예:에탄올, 이소프로판올]과 같은 용매중에서, 바람직하게는 가열하면서 하기 일반식(XⅡ)의 알데히드를 상기 일반식(X Ⅲ)의 케토에스테르와 반응시켜 제조할 수 있다. 편리하게는 이러한 반응을 피페리딘아세테이트와 같은 촉매의 존재하에서 수행한다.

이 방법의 변형으로, α, β-불포화 케톤(Ⅹ)과 아미노 에스테르(XⅡ)를 아미노에스테르(XI)와 케토에스테르(X Ⅲ)의 혼합물과 반응시킬 수 있다.

R₂및 R₄는 동일하고, R₅는 메틸 그룹인 일반식(Ⅲ)의 화합물은 적절한 산 촉매의 존재하에 알데히드(XⅡ)를 아미노에스테르(XI)와 반응시켜 제조할 수 있다. 적절한 산촉매의 예로는 유기산[예:옥살산, 알카노산(예:아세트산) 또는 할로알카노산(예:트리클로로아세트산 또는 트리플루오로 아세트산), 또는 이들의 피리디늄염)] 또는 술론산[예:알칸술폰산(예:메탄술폰산) 또는 아릴술폰산(예:벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산)]또는 테트라할로붕산(예:테트라플루오로붕산)이 포함된다. 이 반응은 용매의 존재하에 그리고, 바람직하게는 -70 내지 30℃, 더욱 바람직하게는 -30 내지 20℃의 온도 범위 내에서 수행할 수 있다. 이 반응에 적절한 용매로서 비양성자성 용매[예:탄화수소(예:헥산 또는 사이클로헥산), 아세토니트릴 또는 에테르(예:3급-부틸 메틸 에테르), 디옥산 또는 테트라하이드로푸란], 또는 양성자성 용매[예:알칸올(예:메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 부탄올)]가 포함된다. 일반식(XⅡ)의 화합물은, 일반식(Ⅳ)의 화합물과 아크릴산 에스테르

와의 반응에서 기술한 조건하에서, 하기 일반식 (X Ⅳ)의 2-할로벤즈알데히드를 아크릴산아크릴산 에스테르

와 반응시켜 제조할 수 있다.

상기식에서, Hal는 브롬 또는 요오드이다. 일반식(XⅡ)의 화합물은 또한 클로로메탄) 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 용매중에서 하기 일반식(X V)의 비스알데히드와 트리페닐포스포란 Ph₃P=CR₇CO₂R₆을 반응시켜 제조할 수 있다.

일반식(Ⅳ)의 화합물은 일반식(I)의 화합물의 제조에서 이미 기술한 아민화 및 아미노메틸화 방법을 사용하여 일반식(X Ⅵ)의 화합물로부터 제조할 수 있다.

7) 일반식(I)의 화합물은 또한 일반식(Ⅹ)의 α, β-불포화케톤을 하기 일반식(X Ⅶ)의 디아미노에스테르와 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 편리하게는 알칸올(예:에탄올, 이소프로판올)과 같은 용매중에서 수행하며, 가열(예를 들어, 40 내지 150℃)하여 수행하는 것이 바람직하다.

R₁및/또는 R₂가 수소원자인 일반식(I)의 화합물을 제조하려면, R₁과 R₂가 수소원자를 제공하기 위해 제거될 수 있는 그룹인 일반식(X Ⅶ)의 디아미노에스테르를 사용하는 것이 필요하다. 예를 들어, R₁및 R₂이 수소인 일반식(I)의 화합물은 NR₁R₂그룹이 프탈이미도 그룹인 디아미노에스테르(X Ⅵ)를 반응시키고, 생성되는 그룹 R₁R₂N이 프탈아미도인 일반식(I)의 화합물을 적절한 용매(예:알칸올) 중에서 하이드라진으로 처리하여 R₁및 R₂가 수소인 화합물로 전환시킬 수 있다.

일반식(X Ⅵ)의 중간체는 일반식(XI), (XⅡ), (XⅢ)의 화합물로부터 일반식(Ⅲ)의 화합물의 제조에서 이미 설명한 것과 유사한 반응에 의해 일반식 (XI), (XⅡ), (XⅢ)의 화합물로 부터 제조할 수 있다.

R₁또는 R₂그룹이 수소인 일반식(I)의 화합물은 적절한 그룹 R₁또는 R₂가 벤질 그룹인 상응하는 일반식(I)의 화합물을 클로로포름산의 적합한 에스테르로 처리한 다음, 생성된 카바메이트 유도체를 가수분해하여 제조할 수 있다. 적합한 클로로포름산의 에스테르는 할로에틸클로로포름메이트(예:트리클로로에틸포르메이트)가 포함되며, 상기 반응 단계를 편리하게는 탄화수소(예:톨루엔)와 같은 용매 중에서 수행하고, 바람직하게는 가열하면서 수행한다. 생성된 카바메이트(예:트리클로로에틸카바메이트)의 가수분해는 아연과 적절한 산(예:포름산 또는 아세트산)을 사용하고, 임의로 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 수행할 수 있다.

일반식(I)의 화합물의 제조에 대해 상술한 일반적인 방법에서는 필요한 생성물을 염의 형태, 편리하게는 생리학적으로 허용되는 염의 형태로 수득하고/하거나 분리할 수 있다. 경우에 따라, 이러한 염은 통상적인 방법을 사용하여 상응하는 일반식(I)의 유리 염기로 전환시킬 수 있다.

일반식(I)의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 적절한 용매[예:아세톤, 에틸 아세테이트 또는 알칸올(예:에탄올)]중에서 일반식(I)의 화합물을 적절한 산과 반응시켜 제조할 수 있다.

일반식(1a) 또는 (1b)의 특정 거울상 이성체가 필요한 경우, 이는 상응하는 일반식(I)의 화합물의 거울상 이성체들의 혼합물을 통상적인 방법으로 사용하여 분할함으로써 수득할 수 있다. 예를 들면, 적절한 광학 활성 산을 사용하여 일반식(I)의 화합물의 거울상 이성체들의 혼합물과 염을 형성시킬 수 있다. 생성된 이성체 염들의 혼합물을 예를들어, 분별 결정화에 의해 개개 부분입체 이성체 염으로 분리할 수 있고, 이 부분입체 이성체 염으로부터 일반식(I a) 또는 (I b)의 필요한 거울상 이성체를 유리염기나 이의 다른 염으로서 분리시킬 수 있다.

일반식(Ⅴ), (Ⅸ), (XI), (X Ⅲ), (X Ⅳ), (X Ⅵ) 및 (X Ⅶ)의 화합물들은 공지된 화합물이거나 공지된 화합물에 대해 사용하는 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

다음의 실시예로 본 발명을 설명한다. 온도는 ℃로 나타낸다. 실시예에서 사용된 기호TLC는 용매로서는 달리 지시하지 않는 한, 에틸 아세테이트/사이클로헥산/ 메탄올 (7:3:2)을 사용하는 실리카 박판상에서의 박충 크로마토그래피를 의미하며, 컬럼 크로마토그래피는 달리 지시하지 않는 한, 실리카겔상에서 에틸아세테이트/ 사이클로헥산/ 메탄올(7:3:2)을 사용하여 용출시키면서 수행한다.

[중간체 1]

4-(2-브로모페닐)-1, 4-디하이로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘-카복실산, 대에틸 에스테르

[중간체 2]

(E)-3-(2-포르밀페닐)-2-프로페노산, 1, 1-디메틸 에틸 에스테르

[중간체 3]

(E)-4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥시-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르

[중간체 4]

(a)(E)-3-(2-포르밀페닐)-2-메틸-프로페노산 에틸 에스테르

무수 디클로로메탄에 용해된 2-(트리페닐포스포라닐리덴)프로파노산 에틸 에스테르 8g의 용액을 0℃에서 무수 디클로로메탄 10ml에 용해된 오르토 프탈알데히드 2.9g의 용액에 가한다. 용매를 증발시키고 오일을 디에틸 에테르로 용해시킨다. 고체 트리페닐포스핀 옥사이드를 여과시키고 에테르로 세척한 다음, 용액을 증발 건조시켜 무색 오일을 수득하고, 이를 실리카겔 칼럼(디에틸 에테르:페트롤 에테르=1:1) 상에서 용출시켜 표제 화합물 4.3g을 무색 오일로서 수득한다.

유사한 방법으로 다음을 제조한다 :

(b) (E)-3-(2-포르밀페닐)-2-메틸-2-프로페노산 1, 1-디메닐에틸 에스테르

표제 화합물은 2-(트리페닐포스포라닐리덴)프로파노산 1, 1-디메닐에틸에스테르와 오르토 프탈알데하이드로부터 상기 (a)와 유사하게 제조한다.

(c) (E)-3-(2-포르밀페닐)-2-에틸-2-프로페노산 에틸 에스테르

무수 디클로로메탄 10ml에 용해된 2-(트리페닐스포로라닐리덴)부타노산 에틸 에스테르 5.6g을 용액을 0℃에서 무수 디클로로메탄 10ml에 용해된 오르토 프탈알데히드 2g의 용액에 가한다. 용매를 증발시키고 오일을 디에틸 에테르로 용해시킨다. 고체 트리페닐포스핀 옥사이드를 여과시키고, 에테르로 세척한 다음, 용액을 증발 건조시켜 무색 오일을 수득하고, 이를 실리카켈 칼럼(페트롤 에테르:에틸 아세테이트 농도 구배=9:1-8:2)상에서 용출시켜 표제 화합물 3g을 무색 오일로서 수득한다.

[중간체 5]

(a) (E)-4-(2-(3-에톡시-3-옥소-2-메틸-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산 디에틸 에스테르

3-아미노-2-부테노산 에틸 에스테르를 아세트산 3ml에 용해시키고 실온에서 아세트산 5ml에 용해된 중간체 4(a) 3g의 용액으로 처리한다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고 에틸 아세테이트 추출한다. 유기층을 5%의 NaHCO₃로 세척한 다음, 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 실리카겔 칼럼(페트롤 에테르:에틸 아세테이트=7:3)상에서 2회 용출시켜 황색 고체를 수득한다.

이를 페트롤 에테르/디에틸 에테르(1:1)로부터 재결정화 하여 표제 화합물 0.45g을 담황색 고체로서 수득한다(융점:105 내지 106℃).

유사한 방법으로 다음을 제조한다.

(b) (E)-4-(2-(3-1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-2-메틸-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산-디에틸 에스테르

표제 화합물은 중간체 4(b)와 3-아미노-2-부테노산 에틸 에스테르로부터 제조한다(융점:130 내지 131℃).

(c) (E)-4-(2-(3-에톡시-3-옥소-2-메틸-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산 디에틸 에스테르

에탄올 50ml에 용해된 중간체 4(c) 6g의 용액을 -10℃까지 냉각시킨 다음, 트리플루오로아세트산 4ml를 가하고, 이어서 에탄올 50ml에 용해된 3-아미노-2-부테노산 에틸 에스테르 17g의 용액을 가한다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 10%HCl로 세척(매회 50ml씩 3회)한 다음, 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 실리카 상에서 칼럼 프로마토그래피(페트롤 에테르:디에틸 에테르 농도 구배=7:3-3:7)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(융점:92 내지 94℃).

[중간체 6]

(E)-4-(2-(2-카복시-1-프로페닐)페닐-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸 -3, 5-피리딘디카복실산 디에틸 에스테르

-78℃에 디클로로메탄 30ml에 용해된 중간체5(b) 5g의 용액을 디클로로메탄 30ml에 용해된 33% 아세트산/HBr 15ml의 용액에 서서히 가한다. 이어서, 혼합물을 -30℃에서 20분 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고, NaHCO₃5g을 가한 다음, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 페트롤 에테르/에틸 아세테이트(1:1)로 부터 재결정화하여 표제 화합물 3.5g을 백색 고체로서 수득한다(융점:205 내지 207℃)

[중간체 7]

(E)-4-(2-(3-프로폭시-3-옥소-2-메틸-1-프로페닐)-페닐-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산 디에틸 에스테르

디메틸로플아미드에 현탁시킨 중간체6(a), 프로필 브로마이드 및 탄산칼륨의 현탁액을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 물로 충분히 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 페트롤로 연마시키고, 페트롤 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다(융점:108 내지 110℃).

[중간체 8]

4-(2-포르밀페니)1, 4-디하이드로-2-디메틸아미노-메틸-6-메틸-3,5-피리딘디카복실산 디에틸 에스테르

피리딘 하이드로브로마이드 퍼브로마이드 3.2g을, 0℃에서 디클로로메탄 100ml에 용해된 4-(2-포르밀페닐)1-4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산 디에틸 에스테르 3.15g과 피리딘 1.3ml의 용액에 가하고 0.5시간 동안 교반한다. 이어서, 이 혼합물을 -10℃까지 냉각시키고, 디메틸 아민 10.6ml로 처리한 다음, -10℃에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해시킨다. 고체를 여과시키고 용액을 증발 건조시켜 적색 오일을 수득하고, 이를 실리카겔 칼럼(에틸 아세테이트/페트롤 에테르/메탄올(7:3:1)상에서 용출시켜 표제화합물 2.3g을 황색 고체로서(페트롤 에테르로부터) 수득한다[융점:115 내지 120℃, TLC(CH₂Cl₂:메탄올(95:5), R₁:0.38)].

[중간체 9]

2-디메틸아미노메틸-6-메틸-4-(2-(2-카복실-에테닐)페닐)-1,4-디하이드로-3,5-피리딘디카복실산 디에틸 에스테르, 하이드로브로마이드

피리딘 하이드로브로마이드 퍼브로마이드를, 0℃에서 디클로로메탄 100ml에 용해된 (E)-4-(2-(2-카복실에테닐)페닐)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산 디에틸 에스테르 3.5g과 피리딘 2ml의 용액에 가하고, 동일온도에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 이 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 용매를 증발시키고 잔류물을 메탄올로 용해시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하고, 이를 페트롤 에테르/메탄올(8:2)로 부터 재결정화하여 2.7g을 수득한다[융점:145 내지 150℃(분해), TLC(CH₂Cl₂:메탄올(8:2), R₁:0.50)].

[중간체 10]

3-아미노-4-디메틸아미노-2-부테노산 에틸 에스테르

피리딘-하이드로브로마이드-퍼브로마이드 48g을 실온에서 무수 메틸렌 클로라이드 500ml에 용해된 에틸 아세토아세테이트 19.4g의 용액에 20분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 무수 메틸렌 클로라이드 100ml에 용해된 디메틸아민 48.8g의 용액에 -15 내지 0℃에서 1시간에 거쳐 적가한다. 생성된 혼합물을 -20℃까지 냉각시키고, 암모니아를 혼합물을 통해 교반하에 1시간 동안 버블시킨 다음, 실온에서 2시간 동안 버블시킨다. 혼합물을 약 5℃에서 밤새 방치하여 반응을 완결시킨다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에테르로 처리하고, 고체를 여과시키고, 용액을 증발시켜 갈색 오일을 수득한 다음, 이를 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물 10.8g을 오렌지색 오일로서 수득한다[TLC:R_f=0.4].

[중간체 11]

(a)2-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-메틸렌-3-옥소-부타노산, 메틸 에스테르

이소프로판올 1ml에 용해된 피페리딘 0.11g과 아세트산 0.078g의 용액을, 이소프로판올 15ml에 용해된 중간체 2(5.2g)과 메틸 아세토아세테이트(2.55g)의 용액에 가한다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시키고 잔류물을 에테르 100ml로 용해시킨다. 용액을 N HCl, 물, 포화 중탄산염 용액으로 세척한 다음, 다시 물로 세척하고 황산나트륨 상에 건조시킨다. 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(페트롤:에텔 농도 구배=7:3=1:1)로 정제하여 표제 화합물을 빛깔이 희미한 오일(4.2g, E/Z 이성체 혼합물)로서 수득한다.

다음 화합물을 유사한 방법으로 제조한다.

(b) 2-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)3-옥소-1-프로페닐)-페닐)-메틸렌-3-옥소-부타노산 에틸 에스테르

표제 화합물을 중간체 2와 에틸 아세토아세테이트로부터 제조한다.

[실시예 1]

2-아미노메틸-6-메틸-4(E)-(2-(3-1, 1-디메틸에톡시)-3-옥시-1-프로페닐)페닐)1, 4-디하이드로 3, 5-피리딘디카복실산 디에틸 에스테르 하이드로브로마이드

피리딘-하이드로브로마이드-퍼브로마이드 13.5g을 0℃에서 무수 메틸렌 클로라이드 350ml에 용해된 중간체 3(15.4g)과 피리딘(5ml)의 용액에서 10분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 0 내지 3℃에서 30분 동안 교반한 다음, -10℃에서 메틸렌 클로라이드 180ml에 용해된 암모니아 포화 용액에 30분에 걸쳐 적가한다. 교반하에서 생성된 혼합물을 통해 암모니아를 1-0 내지 -5℃에서 1.30시간 동안 버블시킨 다음, 실온에서 2시간 동안 버블시킨다. 교체 피리딘 하이드로브로마이드를 여과 제거하고 용액을 0.1N HBr과 염수로 세척한다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4.2g을 수득한다(융점:165 내지 168℃, TLC:R_f=0.2).

[실시예 2]

2a) 2-이소프로필아미노메틸-7-메틸-4(E)-(2-(3-(1, 1-디메틸-에톡시)3-옥소-1-프로페닐)페닐)1, 4-디하이드로-3, 5-피리딘-디카복실산 디에틸 에스테르 하이드로브로마이드

피리딘-하이드로브로마이드-퍼브로마이드 4.5g을 0℃에서 무수 메틸렌 클로라이드 125ml에 용해된 중간체 3(5.1g)과 피리딘(1.75ml)의 용액에 10분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 0 내지 3℃ 에서 30분 동안 교반하고 0℃에서 메틸렌 클로라이드 50ml에 용해된 이소프로필아민 6.5ml의 용액에 20분에 걸쳐 적가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 고체를 여과 제거하고 용액을 0.1N HBr과 염수로 세척한다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/에틸 에테르로 처리하여 표제 화합물 3.1g을 황색 침전물로서 수득한다(융점:218 내지 220℃, TLC:R_f=0.28].

표제 화합물의 유리 염기[융전:135 내지 137℃]는 하이드브로마이들 무기염기로 처리하여 수득한다. 하이드로브로마이드를 무기염기로 처리하여 수득한다. C₂₉N₄₀N₂O₆의 마이크로 분석 : 계산치 : C 67.94; /H 7.86; N 5.46, 실측치 : C 68.21 ; H 7.84 ; N 5.49%

유리 염기를 등몰량의 염산으로 처리하여 상응하는 하이드로클로라이드를 수득한다(융점 : 204 내지 205℃).

유사한 방법으로 다음을 제조한다 :

2b) 2-메틸 아미노메틸-6-메틸-4(E)-(2-(3-(1, 1-디메틸-에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-3, 5-피리딘-디카복실산 디에틸 에스테르 하이드로브로마이드(5.5g)

표제화합물을 중간체 3(10.2g)과 메틸아민(10ml)로 부터 제조한다(융점:208 내지 210℃, TLC:R_f=0.125).

표제 화합물의 유리 염기는 하이드로브로마이드를 수산화 나트륨 용액으로 처리하여 수득한다(융점:151 내지 153℃).

2c) 2-디메틸아미노메틸-6-메틸-4(E)-(2-(3-(1, 1-디메틸-에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-3, 5-피라딘-디카복실산 디에틸 에스테르 하이드로브로마이드(1.6g)

표제화합물은 중간체 3(5.1g)과 디메틸아민(5ml)로부터 제조한다(융점:192 내지 194℃, TLC:R_f=0.33).

2d) 2-메틸아미노메틸-6-메틸-4(E)-(2-(3-에톡시-3-옥소-2-메틸-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-3, 5-피리딘디카복실산 디에틸 에스테르(3g)

표제화합물은 중간체 5a(5.08g)과 메틸아민(7ml)로 부터 제조한다(융점:96 내지 98℃, TLC(에틸 아세테이트:메탄올=1:1):R_f=0.22.

상응하는 하이드로브로마이드 염은 메탄올/아세톤(3:1)에 용해된 유리염기 940mg의 용액을 0.1N HBr 20ml로 처리하여 수득한다. 혼합물을 진공줌에서 건조시키고 디에틸 에테르로 처리하여 하이드로브로마이드 850mg을 수득한다. 융점:245 내지 247℃.

또한, 상응하는 하이드로클로라이드 염도 수득한다. 융점:230 내지 232℃.

2e) 2-디메틸아미노메틸-6-메틸-4(E)-2-(2-(3-프로폭시-3-옥소-2-메틸-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-3, 5-피리딘 디카복실산 디에틸 에스테르 하이드로클로라이드

표제화합물은 중간체 7(2.6g)과 디메틸아민(2.7ml)로 부터 제조한다. 융점:198 내지 199℃, TLC:R_f=0.50.

2f) 2-프로필아미노메틸-6-메틸-4(E)-(2-(3, 1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-3, 5-피리딘디카복실산 디에틸 에스테르(2.7g)

표제화합물은 중간체 3(4.55g)과 프로필아민(5.1ml)로 부터 제조한다. 융점: 70 내지 75℃, TLC:R_f=0.34.

상응하는 하이드로클로라이드 염은 아세톤 50ml에 용해된 유리 염기 2.6g의 용액을 0.2N HCl 26ml로 처리하여 수득한다. 혼합물은 진공중에서 건조시키고 디에틸에테르로 처리하여 하이드로클로라이드를 수득한다.

(융점:182 내지 184℃, TLC:R_f=0.33)

2g) 2-메틸아미노메틸-6-메틸-4(E)-(2-(3-프로폭시-3-옥소-2-메틸-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-3, 5-피리딘 디카복실산 디에틸 에스테르, 하이드로클로라이드(0.67g)

표제화합물은 중간체 7(2.66g)과 메틸아민(1.9ml)로 부터 제조한다. 융점:206 내지 208℃, TLC(에틸아세테이트: 사이클로헥산: MeOH=7:3:2): R_f=0.21.

[실시예 3]

2-디메틸아미노메틸-6-메틸-4(E)-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-3, 5-피리딘 디카복실산 디에틸 에스테르

(i) 2-디메틸아미노메틸-6-메틸-4-(2-브로모페닐)-1, 4-디하이드로-3, 5-피리딘-디카복실산디에틸 에스테르

피리딘-하이드로브로마이드-퍼브로마이드 7.68g을 0℃에서 무수 메틸렌클로라이드 100ml에 용해된 중간체 1(6.36g)과 피리딘(2.6ml)의 용액에 10분이 걸쳐 가한다. 혼합물은 0℃ 에서 40분 동안 교반하고, 0℃에서 메틸렌클로라이드 50ml에 용해된 디메틸아민 6.3g의 용액에 20분에 걸쳐 가한다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고 고체를 여과 제거하고 용매를 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.1N 수산화나트륨과 물로 세척한다. 에틸 아세테이트를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔칼럼(에틸 아세테이트:사이클로헥산=3.7)상에서 용출시켜 표제 화합물 4g을 수득한다(융점:142 내지 143℃, TLC:R_f=0.36).

(ii) 2-디메틸아미노메틸-6-메틸-4(E)-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-3, 5-피리딘-디카복실산 디에틸 에스테르

단계(i)로 부터의 생성물 3.71g, 3급-부틸아크릴레이트 1.21ml, 트리-n-부틸아민 3ml, 팔라듐 아세테이트 0.0225g, 트리페닐포스핀 0.05g 및 테트라하이드로푸란 5ml의 혼합물을 110℃에서 72시간 동안 교반하면서 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 여과시킨 다음, 진공하에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 실리카겔을 사용하고 에틸 아세세이트/메탄올(9:1)로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물, 1.15mg을 황색 고체로 수득한다[융점:146 내지 148℃, TLC(에틸 아세테이트:메탄올=9:1):R_f=0.38].

본 표제 화합물을 말레산으로 처리하면 말레산 염(융점:154 내지 156℃)을 수득한다.

[실시예 4]

2-(2-N,N-디메틸아미노)에틸-4(E)-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-6-메틸-1, 4-디하이드로-3, 5-피리딘-디카복실산 디에틸 에스테르

중간체 3(4.6g), 디메틸아민 35% 용액(3ml), 포름 알데히드 40% 용액 (1.15ml), 아세트산(10ml)의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 150ml을 가하고, pH 9가 될 때까지 10% NaOH를 가한다. 수득된 고체를 여과시키고 물로 세척하고, 실리카겔 칼럼(1, 1, 1-트리클로로에탄:MeOH=1.1)상에 용출시킨 다음, 디에틸 에테르/n-헥산으로부터 결정화 하여 표제 화합물 0.9g을 수득한다[융점:150 내지 151℃, TLC (1, 1, 1, 트리클로로에탄:MaOH=1:1)R_f= 0.21)].

[실시예 5]

2-디메틸아미노메틸-6-메틸-4(E)-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소 -1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-3, 5-피리딘카복실산 디에틸 에스테르

피리딘-하이드로브로마이드-퍼브로마이드 3.2g을 0℃에서 메틸렌 클로라이드 100ml에 용해된 중간체 5c(4g)과 피리딘(1.3ml)의 용액에 서서히 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반한다. 차게 한 용액을 메틸렌 클로라이드 30ml에 용해된 메틸아민 5g의 용액에 -30℃에서 15분간 동안 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하면 이 동안 온도는 0℃로 상승한다. 그러면, 반응혼합물을 빙수 혼합물에 붓는다. 수용액에 10% 수산화나트륨 수용액을 가하여 알칼리성으로 만들고, 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음, 유기층 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 오일 4.5g을 수득하고, 이를 실리카겔 칼럼 상에서 용출시켜 표제 화합물 3g을 수득한다(융점:78 내지 80℃).

[실시예 6]

2-디메틸아미노메틸-6-메틸-4(E)-(2-(3, 1, 1-디메틸-에톡시)-3-옥소 -1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-3, 5-피리딘 디카복실산 디에틸 에스테르 하이드로클로라이드

피리딘 1.7g과 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 6.68g을 -20℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드 120ml에 용해된 중간체 3(10g)용액에 가한다. 용액의 온도를 1.5시간에 걸쳐 +4℃로 상승시킨 다음, 다시 -20℃로 냉각시킨다. 이어서, N, N-디메틸아민 4.9g을 가하고 온도를 1시간을 걸쳐 +15℃까지 상승시킨다. 용액을 얼음/물 대략 200ml에 붓고, 유기층을 분리시키고, 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 200ml에 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 200ml에 용해시키고 10% 수산화나트륨 수용액(매회 50ml)과 물(매회 200ml)로 2회씩 세척한다. 수성층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 적색 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 25ml로 용해시키고 에틸 아세테이트 20ml에 용해된 염화수소의 1.2M 용액으로 처리한다. 혼합물을 0℃에서 하루동안 방치한 다음, 여과시키고, 황색 고체를 에틸 아세테이트 5ml로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 표제화합물 7.6g을 황색 고체로서 수득한다(융점:190 내지 193℃, TLC(에틸 아세테이트:메탄올=8:2):R_f=0.43].

[실시예 7]

2-디메틸아미노메틸틸-6-메틸-(E)-4-(2-(3-(1,1-디메틸-에톡시)-3 -옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-3, 5-피리딘 디카복실산 디에틸 에스테르 하이드로클로라이드

중간체10(6.25g)을 이소프로필 알콜 50ml에 용해된 중간체 11b(5g)의 용액에 가하고, 혼합물을 40 내지 45℃ 에서 48시간 동안 가온한다. 용매를 진공하에서 증발시켜 제거함으로써 오렌지색 잔류물을 수득하고, 이를 메틸렌 클로라이드 100ml로 용해시키고 물로 희석한 염산으로 2회 세척한다. 유기층을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼(에틸 아세테이트:메탄올=9.1)상에서 용출시켜 표제화합물 0.9g을 황색 고체로서 수득한다(융점:190 내지 193℃, TLC (에틸 아세테이트:메탄올=8:2): R_f0.43).

[실시예 8]

(a)(-)(S)-(E)-4-(2-(3-(1,1-디메틸에톡시)-3-옥시-1-프로페닐)-페닐-2-디메틸아미노메틸-6-메틸-1, 4-디하이드로-3, 5-피리딘 디카복실산, 디에틸 에스테르 하이드로클로라이드

(-)-디벤조일-L-타르타르산 1수화물 8.0g을 이소프로판을 360ml에 용해된 (E)-4-(2-(3-(1, 1-디메틸-에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-2-디메틸아미노-메틸-1, 4-디이드로-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르(실시예 3) 10.6g의 용액에 가하고, 혼합물을 실온까지 가온한 다음, 20시간 동안 교반한다. 황색 결정을 여과시켜서 모으고 이소프로판올로 부터 재결정화에 의해 3회 정제한다. 고체(1.50g)를 디클로로메탄 50ml에 용해시키고 10% 수산화나트륨(40ml)으로 처리한다. 유기층을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 20ml에 용해시키고, 고체를 여과시키고, 건조시켜 표제화합물 0.63g을 수득한다(융점:202 내지 203℃, TLC(에틸 아세테이트:메탄올=8:2)R_f=0.43, a²⁰ _D=-69.2(65% 에탄올 중에서 C=1.04).

유사한 방법으로 다음을 제조한다.

(b) (+)(R)-(E)-4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)3-옥소-1-프로페닐)페닐-2-디메틸아미노메틸-6-메틸-1, 4-디하이드로-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.65g)

표제 화합물은 실시예 3회 화합물(10.6g)과 (+) 디벤조일-D-타르타르산 1수화물(8.0g)로 부터 제조한다(융점: 203℃, TLC(에틸 아세데이트:메탄올 =8.2):R_f= 0.43, a²⁰ _D= +68.5(95% EtOH 중에서 C=1.04).

[실시예 9]

2-디메틸아미노메틸-6-메틸-(E)-4-(2-(3-(1, 1-디메틸-에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-3, 5-피리딘디카복실 디에틸 에스테르

틀루엔 20ml에 용해된 중간체 8(2.3g)의 용액에 트리페닐포스포라닐리덴 아세트산, 1, 1-디메틸 에틸에스테르 0.38g을 가하고 혼합물을 8시간 동안 환류시키면서 가열한다. 포스포란(0.38g)을 더 가하고 혼합물을 8시간 동안 환류시키면서 가열한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=95.5)로 정제하여 표제 화합물 0.1g을 황색 고체(페트롤/에테르(8:2)로 부터)로서 수득한다. 융점:146 내지 148℃, TLC(디클로로메탄:메탄올=95.5):R_f=0.30, TLC(에틸 아세테이트:메탄올=9:1:R_f=0.38

[실시예 10]

2-디메틸아미노메틸-6-메틸-(E)-4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐-1, 4-디하이드로-3, 5-피리딘-디카복실산 디에틸 에스테르, 하이드로클로라이드

N, N-디메틸포름아미드 10ml에 현탁시킨 중간체 9(0.1g) 및 탄산칼륨(1g)의 현탁액을 실온에서 격렬하게 교반하면서 3급-부틸 브로마이드(2.74g)를 4시간에 걸쳐 소량씩 가하여 처리한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 충분히 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 오일 0.07g을 수득한다. 염기 샘플을 에틸 에테르 중의 HCl/MeOH로 처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다(융점:190 내지 193℃, TLC(에틸 아세테이트:메탄올=8.2):R_f=0.43)

[실시예 11]

약제학적 조성물

(a) 정제

[표 1]

약제를 에탄올 중의 PVP의 용액으로 과립화하고, 부형제와 혼합하고, 펀치를 사용하여 적절하게 압축시킨다.

[표 2]

약제를 적절한 체로 치고, 부형제와 혼합하고, 편치를 사용하여 적절하게 압축시킨다.

압축 중량을 변화시켜 다른 강도의 정제를 펀치를 사용하여 적절하게 제조할 수 있다. 본 정제는 적절한 필름 형성물질(예:메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈)로 표준 기술을 사용하여 필름 피복시킬 수 있다. 또한, 정제에 당을 피복시킬 수 있다.

(b) 연질 젤라틴 캅셀제

[표 3]

약제를 PEG 400에 교반하면서 용해시키고, 혼합물을 적절한 충진기를 사용하여 연질 젤라틴 캅셀에 충진시킨다. 충진 중량을 변화시켜 다른 투여량으로 제조할 수도 있으며, 필요한 경우, 캅셀의 크기를 충진 중량의 변화에 따른 변화시킬 수 있다.

[표 4]

주사제

약제를 주사용수를 교반하면서 용해시킨다. 용액을 여과하여 멸균시키고, 멸균 조건하에서 유리 앰플에 충진시킨다. 충진 부피 또는 활성성분의 농도를 변화시켜 다른 투여량으로 제조할 수도 있다.

상기한 약제학적 조성물의 실시예에서, 활성 성분은 일반식(I)의 화합물 하나 이상을 가리키지만, 2-디메틸아미노메틸-6-메틸-4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-3, 5-피리딘-디카복실산 디에틸 에스테르가 바람직하며, 더욱 특히, 이의 E-이성체 및 S-거울상 이성체가 바람직하다.

Claims (45)

1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(A)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여 하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

   

   

   R₁R₂NH (A)

   상기식에서, R₁은 수소 원자 또는 C_1-4알킬 그룹이고, R₂는 수소 원자 또는 C_1-4알킬 그룹이며, Alk는 메틸렌 쇄이고, R₃와 R₄는 독립적으로 C_1-4직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고, R₅는 C_1-4알킬 그룹이고, R₆는 C_1-13알킬 그룹이거나, C_1-3알킬 그룹으로 치환될 수 있는 C_5-8사이클로알킬 그룹이며, R₇은 수소 원자 또는 C_1-3알킬 그룹이고, X는 이탈 그룹이다.
2. 제1항에 있어서, R₁R₂N은 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노 또는 디메틸아미노, 그룹이고, R₃및 R₄는 독립적으로 메틸 또는 에틸 그룹이고, R₅는 메틸 그룹이고, R₆는 사이클로헥실, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3급-부틸, 펜틸 또는 옥틸 그룹이고, R₇은 수소원자 또는 메틸 또는 에틸 그룹인 방법.
3. 제1항에 있어서, R₁R₂N은 메틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노 또는 모르폴리노 그룹이고, R₃및 R₄는 에틸 그룹이고, R₅는 메틸 그룹이고; R₆는 이소프로필 또는 3급-부틸 그룹이고 R₇은 수소 원자이거나; R₆이 에틸, 이소프로필, 프로필, 3급-부틸 또는 펜틸 그룹이고, R₇이 메틸 또는 에틸 그룹인 방법.
4. 제1항에 있어서, R₆이 3급-부틸 그룹인 방법.
5. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 2-디메틸아미노메틸-6-메틸-4-(2-(3-(1, 1-디메틸-에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐-1, 4-디하이드로피리딘 -3, 5-디카복실산 디에틸에스테르인 방법.
6. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 트랜스 이성체의 형태인 방법.
7. 제1항에 있어서, 추가로 일반식(I)의 화합물의 시스 또는 트랜스 이성체를 광학활성 산을 사용하여 분할함으로써 일반식(I)의 화합물의 S-또는 R-거울상 이성체를 분리함을 특징으로 하는 방법.
8. 제7항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 S-거울상 이성체의 형태인 방법.
9. 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 팔라듐 염 및 유기 염기의 존재하에서 일반식(B)의 아크릴산 에스테르와 반응시킴을 특징으로 하여 하기 일반식(I)의 화합물의 트랜스 이성체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

   

   상기식에서, R₁은 C_1-4알킬 그룹이고, R₂는 C_1-4알킬 그룹이며, Alk는 메틸렌 또는 에틸렌 쇄이고, R₃와 R₄는 독립적으로 C_1-4직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고, R₅는 C_1-4알킬 그룹이고, R₆는 C_1-13알킬 그룹이거나, C_1-3알킬 그룹으로 치환될 수 있는 C_5-8사이클로알킬 그룹이며, R₇은 수소 원자 또는 C_1-3알킬 그룹이고, Hal은 브롬 또는 요오드이다.
10. 제9항에 있어서, R₁R₂N은 디메틸아미노 그룹이고, R₃및 R₄는 독립적으로 메틸 또는 에틸 그룹이고, R₅는 메틸 그룹이고, R₆는 사이클로헥실, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3급-부틸, 펜틸 또는 옥틸 그룹이고, R₇은 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸 그룹인 방법.
11. 제9항에 있어서, R₁R₂N은 디메틸아미노 또는 모르폴리노 그룹이고, Alk는 메틸렌 쇄이고, R₃및 R₄는 에틸 그룹이고, R₅는 메틸 그룹이고; R₆은 이소프로필 또는 3급-부틸 그룹이고 R₇은 수소 원자이거나; R₆이 에틸, 이소프로필, 프로필, 3급-부틸 또는 펜틸 그룹이고, R₇이 메틸 또는 에틸 그룹인 방법.
12. 제9항에 있어서, R₆이 3급 부틸 그룹인 방법.
13. 제9항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 2-디메틸아미노메틸-6-메틸-4-(2-(3-(1, 1-디메틸-에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐-1, 4-디하이드로피리딘 -3, 5-디카복실산 디에틸 에스테르인 방법.
14. 제9항에 있어서, 추가로 일반식(I)의 화합물의 시스 또는 트랜스 이성체를 광학활성 산을 사용하여 분할함으로써 일반식(I)의 화합물의 S-또는 R-거울상 이성체를 분리함을 특징으로 하는 방법.
15. 제14항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 S-거울상 이성체의 형태인 방법.
16. 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 하기 일반식(A)의 아민 또는 이의 염 및 포름알데히드와 반응시킴을 특징으로 하여 하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

    

    상기식에서 R₁은 C_1-4알킬 그룹이고, R₂는 C_1-4알킬 그룹이며, Alk는 에틸렌 쇄이고, R₃와 R₄는 독립적으로 C_1-4직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고, R₅는 C_1-4알킬 그룹이고, R₆는 C_1-13알킬 그룹이거나, C_1-3알킬 그룹으로 치환될 수 있는 C_5-8사이클로알킬 그룹이며, R₇은 수소 원자 또는 C_1-3알킬 그룹이다.
17. 제16항에 있어서, R₁R₂N은 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노 또는 디메틸아미노 그룹이고, R₃및 R₄는 독립적으로 메틸 또는 에틸 그룹이고, R₅는 메틸 그룹이고, R₆는 사이클로헥실, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3급-부틸, 펜틸 또는 옥틸 그룹이고, R₇은 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸 그룹인 방법.
18. 제16항에 있어서, R₆이 3급 부틸 그룹인 방법.
19. 제16항에 있어서, 일반식(I)의 화합물의 트랜스 이성체의 형태인 방법.
20. 제16항에 있어서, 추가로 일반식(I)의 화합물의 시스 또는 트랜스 이성체를 광학활성 산을 사용하여 분할함으로써 일반식(I)의 화합물의 S-또는 R-거울상 이성체를 분리함을 특징으로 하는 방법.
21. 제20항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 S-거울상 이성체의 형태인 방법.
22. 하기 일반식(C)의 산을 에스테르화함을 특징으로 하여 하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

    

    상기식에서 R₁은 C_1-4알킬 그룹이고, R₂는 C_1-4알킬 그룹이며, Alk는 메틸렌 또는 에틸렌 쇄이고, R₃와 R₄는 독립적으로 C_1-4직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고, R₅는 C_1-4알킬 그룹이고, R₆는 C_1-13알킬 그룹이거나, C_1-3알킬 그룹으로 치환될 수 있는 C_5-8사이클로알킬 그룹이며, R₇은 수소 원자 또는 C_1-3알킬 그룹이다.
23. 제22항에 있어서, R₁R₂N은 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노 또는 디메틸아미노 그룹이고, R₃및 R₄는 독립적으로 메틸 또는 에틸 그룹이고, R₅는 메틸 그룹이고, R₆는 사이클로헥실, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3급-부틸, 펜틸 또는 옥틸 그룹이고, R₇은 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸 그룹인 방법.
24. 제22항에 있어서, R₁R₂N은 메틸아미노 이소프로필아미노, 디메틸아미노 또는 모르폴리노 그룹이고, Alk는 메틸렌 쇄이고, R₃및 R₄는 에틸 그룹이고, R₅는 메틸 그룹이고; R₆은 이소프로필 또는 3급-부틸 그룹이고 R₇은 수소 원자이거나; R₆이 에틸, 이소프로필, 프로필, 3급-부틸 또는 펜틸 그룹이고 R₇이 메틸 또는 에틸 그룹인 방법.
25. 제22항에 있어서, R₆이 3급 부틸 그룹인 방법.
26. 제22항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 2-디메틸아미노메틸-6-메틸-4-(2-(3-(1, 1-디메틸-에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐-1, 4-디하이드로피리딘 -3, 5-디카복실산 디에틸 에스테르인 방법.
27. 제22항에 있어서, 일반식(I)의 화합물의 트랜스 이성체의 형태인 방법.
28. 제22항에 있어서, 추가로 일반식(I)의 화합물의 시스 또는 트랜스 이성체를 광학활성 산을 사용하여 분할함으로써 일반식(I)의 화합물의 S-또는 R-거울상 이성체를 분리함을 특징으로 하는 방법.
29. 제28항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 S-거울상 이성체의 형태인 방법.
30. 하기 일반식(V)의 화합물을 하기 일반식(D)의 트리페닐포스포란과 반응시킴을 특징으로 하여 하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

    

    상기식에서, R₁은 수소 원자 또는 C_1-4알킬 그룹이고, R₂는 수소 원자 C_1-4알킬 그룹이며, Alk는 메틸렌 또는 에틸렌 쇄이고, R₃와 R₄는 독립적으로 C_1-4직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고, R₅는 C_1-4알킬 그룹이고, R₆는 C_1-13알킬 그룹이거나, C_1-3알킬 그룹으로 치환될 수 있는 C_5-8사이클로알킬 그룹이며, R₇은 수소 원자 또는 C_1-3알킬 그룹이다.
31. 제30항에 있어서, R₁R₂N은 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노 또는 디메틸아미노 그룹이고, R₃및 R₄는 독립적으로 메틸 또는 에틸 그룹이고, R₅는 메틸 그룹이고, R₆는 사이클로헥실, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3급-부틸, 펜틸 또는 옥틸 그룹이고, R₇은 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸 그룹인 방법.
32. 제30항에 있어서 R₆에 있어서, R₁R₂N은 메틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노 또는 모르폴리노 그룹이고, Alk는 메틸렌 쇄이고, R₃및 R₄는 에틸 그룹이고, R₅는 메틸 그룹이고; R₆은 이소프로필 또는 3급-부틸 그룹이고 R₇은 수소 원자이거나; R₆이 에틸, 이소프로필, 프로필, 3급-부틸 또는 펜틸 그룹이고 R₇이 메틸 또는 에틸 그룹인 방법.
33. 제30항에 있어서, R₆이 3급 부틸 그룹인 방법.
34. 제30항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 2-디메틸아미노메틸-6-메틸-4-(2-(3-(1, 1-디메틸-에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐-1, 4-디하이드로피리딘 -3, 5-디카복실산 디에틸 에스테르인 방법.
35. 제30항에 있어서, 일반식(I)의 화합물의 트랜스 이성체의 형태인 방법.
36. 제30항에 있어서, 추가로 일반식(I)의 화합물의 시스 또는 트랜스 이성체를 광학할성 산을 사용하여 분할함으로써 일반식(I)의 화합물의 S-또는 R-거울상 이성체를 분리함을 특징으로 하는 방법.
37. 제36항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 S-거울상 이성체의 형태인 방법.
38. 하기 일반식(X)의 화합물을 하기 일반식(X Ⅶ)의 디아미노에스테르와 반응시킴을 특징으로 하여 하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

    

    상기식에서, R₁은 수소 원자 또는 C_1-4알킬 그룹이고, R₂는 수소 원자 C_1-4알킬 그룹이며, Alk는 메틸렌 또는 에틸렌 쇄이고, R₃와 R₄는 독립적으로 C_1-4직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고, R₅는 C_1-4알킬 그룹이고, R₆는 C_1-13알킬 그룹이거나, C_1-3알킬 그룹으로 치환될 수 있는 C_5-8사이클로알킬 그룹이며, R₇은 수소 원자 또는 C_1-3알킬 그룹이고, 단, 일반식(X Ⅶ)의 경우, R₁, R₂및 R₃은 상기 정의한 바와 같거나, 그러한 그룹으로 전환될 수 있는 그룹이다.
39. 제38항에 있어서, R₁R₂N은 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노 또는 디메틸아미노 그룹이고, R₃및 R₄는 독립적으로 메틸 또는 에틸 그룹이고, R₅는 메틸 그룹이고, R₆는 사이클로헥실, 에틸, 프로필, 이소프로필, 3급-부틸, 펜틸 또는 옥틸 그룹이고, R₇은 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸 그룹인 방법.
40. 제38항에 있어서, R₁R₂N은 메틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노 또는 모르폴리노 그룹이고, Alk는 메틸렌 쇄이고, R₂및 R₄는 에틸 그룹이고, R₅는 메틸 그룹이고; R₆은 이소프로필 또는 3급-부틸 그룹이고 R₇은 수소 원자이거나; R₆이 에틸, 이소프로필, 프로필, 3급-부틸 또는 펜틸 그룹이고 R₇이 메틸 또는 에틸 그룹인 방법.
41. 제38항에 있어서, R₆이 3급 부틸 그룹인 방법.
42. 제38항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 2-디메틸아미노메틸-6-메틸-4-(2-(3-(1, 1-디메틸-에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐-1, 4-디하이드로피리딘 -3, 5-디카복실산 디에틸 에스테르인 방법.
43. 제38항에 있어서, 일반식(I)의 화합물의 트랜스 이성체의 형태인 방법.
44. 제38항에 있어서, 추가로 일반식(I)의 화합물의 시스 또는 트랜스 이성체를 광학활성 산을 사용하여 분할함으로써 일반식(I)의 화합물의 S-또는 R-거울상 이성체를 분리함을 특징으로 하는 방법.
45. 제44항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 S-거울상 이성체의 형태인 방법.