PL152350B1 - Sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych - Google Patents

Description

OPIS PATENTOWY

152 350

URZĄD

PATENTOWY

RP

Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 87 02 19 /P. 264195/

Int. Cl.⁵ C07D 211/90 A61K 31/44

Pierwszeństwo —

Zgłoszenie ogłoszono: 89 05 30

Opis patentowy opublikowano: 1991 05 31

Twórcy wynalazku: Claudio Sameraro, Dino Michali, Daniela Pieraccioli, Giovanni Gaviraghi, Alan D. Borthwick

Uprawniony z patentu: Glaxo S.p.A.,

Werona /Włochy/

SPOSÓB AYTWARRANIA NOWCH ZWIĄZKÓW HETEROCYKLICZNYCH

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych. Związki te hamują wnikanie jonów wapnia poprzez błonę komórkową do komórek mięśnia sercowego i męiśn^ gładkich.

Wpływ jonów wapnia na układy powodujące skurcz mięśnia sercowego i mięśni gładkich jest dobrze znany. Ustalono, że związki ograniczające stężenie jonów wapnia w komórkach dzięki zapobieganiu lub zmniejszaniu wnikania jonów wapnia poprzez błonę komórkową do komórek układów kurczących mięsień sercowy lub mięśnie gładkie, są użyteczne w leczeniu zaburzeń sercowo-naczyniowych.

Sposobem według wynalazku wytwarza się związki mmjące zdolność zmniejszaiia wnikania wapnia do komórek, a zatem użyteczne w leczeniu zaburzeń sercowo-naczyniowych, takich jak nadciśnienie, dusznica bolesna, niedokrwienie mięśnia sercowego, przewlekła niewydolność krążeniowa prawokomorowe, a także zaburzenia pracy naczyń w mózgu i zaburzenia około naczyniowe.

Zgodnie z wynalazkeem wytwarza się nowe związki heterocykliczne o ogólnym wzorze 1, w którym R- i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru lub Cj-C^-aakU, względnie i R₂ razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę morfolinową, R- i R- niezależnie oznaczają prostoaańcuchowy lub rozgałęziony ^--^-^ΙΙΙ, R& oznacza C^-Cc-aalk1, R- oznacza

-C—-alkil lub C^-Cg-cykkooakii ewennualnie podstawiony C^-Cg-alkilem, a R7 oznacza atom wodoru lub C-C^c^^a^kil* a także ich fj^2:joLogi^^ni^e dopuszczalne sole.

Związki o wzorze 1 mogą istnieć w więcej niż jednej postaci izomerycznej i/łb eijicjomerycznej i zakresem wynalazku objęte Jest wytwarzanie wszystkich tych izomerów, mancjomerów i ich mieszanin.

152 350

152 350

Określenie alkil oznacza prostołfińcuchowy lub rozgałęzioną grupę alkilową·

Związki o wzorze 1 tworzą sole z kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Szczególnie użyteczne są sole fizjooogicznie dopuszczalnych kwasów organicznych i nieorganicznych, takie jak chlorowodooki, bromowoodokk, siarczany, toluenosulfoniany, metanoosUfoniany, octany, maaeiniany, fumarany, mrówczany, bursztyniany, fosforany, cytryniany, benzoesany, winiany 1 dwoUbezoilowOniany. Korzystne 6y chlorowodorki i bromowodhlki.

Grupa -CH=0R₇C0₂Rg w zwiyzkach o wzorze 1 może mieć konfigurację cis lub trans. Korzystne sy związki, w których atom wodoru i podstawnik Rg znajduję się względem siebie w położeniu trans /zwlązki takie okreóla się dalej Jako izomery trans/·

Związki o wzorze 1 maję asymeeryczny atom węgla w pozycci 4 pierścienia dihydropirydyny, a wzór 1 obejmuje oba enacjomery i ich mieszaniny. Poszczególne enancjomery można przedstawić wzorami la /enacjomer R/ i lb /enacjomtk S/· Korzystny jest enecjomer S.

Korzystny grupę zwiyzków stanowię zwiyzki o wzorze 1, w którym grupa R^RgN oznacza grupę aminową, ^^e:y]^oamino^^, etyloaminową, izopropyloaminooą lub dwumθtyloaminowę, Rg i R^ niezależnie oznaczajy lub etyl, a zwłaszcza etyl, Rg oznacza Rg oznacza cykloheksyl lub C2-Cg-alkil, np. etyl, propyl, izopropyl, t-butyl, pentyl lub oktyl, a R? oznacza atom wodoru, meeyl lub etyl·

Inny korzystny grupę stanowię zwiyzki o wzorze 1, w którym grupa R^2N oznacza grupę ^^^yl^^ami^no^^, izopropyloaminową, dwi^^met^^L^^ml^r^^wy lub molfolinooą, Rg i R^ oznaczajy grupy etylowe, Rg oznacza meeyl, R$ oznacza izopropyl lub t-butyl, zwłaszcza t-butyl, a R? oznacza atom wodoru, względnie Rg oznacza etyl, izopropyl, propyl, t-butyl lub pentyl, a R? oznacza mefyl lub etyl·

Szczególnie korzystnymi zwiyzkami według wynalazku sy 2-dwumaeyloaminooet meeylo-f²-/ 3-/1,lddoueityloetoksy/-3-keto^propθny^ąo-l /^ny^J-l^-^h^rofJi-^dynddtfuka^oksylan-3,5 dwuueylu, a zwłaszcza jego izomer trans /E/ i enacjomer S oraz ich fizjooogicznie dopuszczalne sole, zwłaszcza broeooodoΓek i chlorowodorek.

Poniżej omówiono szczegółowo sposób według wynalazku. We wszystkich wymienionych tu wzorach R^-R? o ile nie zaznaczono inaczej, znaczenie podane dla tych sym^bo^ w odniesieniu do wzoru 1, względnie oznaczajy odpowwednie grupy zabezpieczone grupami zabezpieczajyzyei· Tak więc zgodnie z wynalazkiem zwiyzki o wzorze 1, wytwarza się poddajyc zw^yzek o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza grupę odszczepiajązą się, taky jak atom chlorowca, reskcc! z aminy o w^c^rze R^R^NH, po czym ewentualnie rozdziela się izomer cis lub trans zwiyzku o wzorze 1 przy użyciu optycznie czynnego kwasu z wytworzeniem enanzjoeeru S i/uub R zwiyzku o wzorze l i/uub ewen^a^^ przeprowadza się powwtały zwiyzek o wzorze 1 lub jego sól w fizjologicznie dopuszczalny sól.

Reakcję tę korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku niepra^oow/ym, takim jak chlorowco węglowodór, np. chloroform, dwuchlorometan lub 1,1-trójchloroetan, w teeprratukze od -20°C ^do ²0°C, korzystniej poniżej 0°C. można wygodnie ^owadz^ w otacności ^dodat^kowej zasady, np. pirydyny.

W praktyce sposobu według wynalazku zwiyzki o wzorze 1 można wytwarzać i/uub wyodrębniać w postaci soli, korzystnie fizjdogicznie dopuszczalnych. Gdy jest to pożądane, sole takie można przeprowadzać w odpowwednie wolne zasady o wzorze 1 ttotując znane sposoby.

Fizjologicznie dopuszczalne sole związkóo o wzorze 1, można wytwarzać poddajyc zwiyzek o wzorze 1 reakeci z odpowiednim kwasem w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak aceton, octan etylu lub alkanol, np. etanol. Gdy chce się otrzymać dany ^a^omer o wzorze la lub lb, można to zrealioować rozdziela jąc ttanzjoιkeryczną mieszaninę, np. z użyciem optycznie czynnego kwasu tworzącego sole z enancjoeeraιii· Mieszaninę takich soli można rozdzżelić, np. drogy krystalizacji frakcjonowanej na poszczególne sole diasteΓeoioomekyczne, z których enancj^^^ry o wzorach la i lb można uwalniać w postaci wolnej zasady lub innej jej soli.

Związki o wzorze 2 wygodnie wytwarza się in situ ze zwiyzków o ogólnym wzorze 3. Tak więc na z^^yzek o wzorze 3 można działać odpowiednim środkiem chloroocującym, takim jak chlor, brom, N-zhlorosukcytimid lub N-bromo8ukcynieih, a szczególnie nadbromkiem bkoeowodorku pirydyny. Reakcję chlorowcowania wygodnie prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku nie152 350 protonowym, takim jak chloroform, a korzystniej dwuchlorometan, w temperaturze od -20°C do ⁴⁰°C a ^korzystnie o^d -15°C ^do ²°°C. Związki o wzorze w Ittórym X ^ozna^cza atom ^jodu można wytwarzać w reakcji wymiany z odpowiedniego bromku·

Związki o wzorze 3 można wytwarzać drogą reakcji , β-nienasyconego ketonu o wzorze 4 z arainoestrem o wzorze 5· Reakcją wygodnie prowadzi sią w rozpuszczalniku, takim jak alkanol, ' np-· etanol lub izopropanol, korzystnie 'w trakcie ogrzewania, np· w 40 - 150 C·

Keton o wzorze 4 można wytworzyć poddając aldehyd o wzorze 6 reakcji z ketoestrem o wzorze 7, w rozpuszczalniku, takim jak alkanol, ' np· etanol lub izopropanol, korzystnie w trakcie ogrzewania· Wygodne jest prowadzenie tej reakcji w obecności katalizatora, takiego jak octan piperydyny·

Modyfikacja tego procesu polega na tym, że aldehyd o wzorze 6 można poddać reakcji z mieszaniną ketoestru o wzorze 7 i aminoe9tru o wzorze 5 w warunkach opisanych powyżej ' w odniesieniu do reakcji związków o wzorach 4 i 5·

Związki o wzorze 3, w którym R^ i są jednakowe, a R^ oznacza meeyl, można wytwarzać w reakeci aldehydu o wzorze 6 z aiiiorstΓem o wzorze 5, w obecności odpowiedniego katalizatora kwasowego· Przykładami takich katalizaooóów są kwasy organiczne, takie jak kwas szczawiowy, kwasy αlkaiokαrboksyldwθ, np· kwas octowy i kwasy chloΓOwcoalkaiokarboksflowe, takie jak kwas trójchdodoocdowy lub trójfldoddocdowy wzglądnie ich sole pirydyniowe, kwasy sulfonowe, takie jak kwasy alkanosulfonowe, np· kwas me^nosu^onowy i kwasy arflosufdonowe, np· kwas benzenosulfonowy lub p-tolueiosuldonowy, a także kwasy cztarochlorowcoborowe, takie jak kwas cztrrofldodbbodoif· Reakcją można prowadzić w obecności rozpuszczzanika, korzystnie w temperaturze o^d -⁷°°^{C d}o ³⁰°C, a z^taszcza o^d -³°°C ^do ²0°C· Odpowiednimi rozpuszczalnikami stosowanymi w reakeci są rdipuszizilniki nieprotonowe, takie jak węglowodory, np· heksan lub cykloheksan, acetonntryl lub eter, taki jak eter me^lowo-butyłowy, dioksan lub tetrahydrofuran, wzglądnie rozpuszcczlniki protonowe, takie jak alkanol, np· mo^nol, etanol., propanol, izopropanol lub butanol·

Związki o wzorze 6 można wytwarzać poddając 2-chdodOwcdbeiilldehyd o wzorze 8, w którym HCl oznacza atom bromu lub jodu, reakcji z akryaanem o wzorze CH₂«CR7C0Rg·

Związki o wzorze 6 można także wytwarzać poddając dwualdehyd o wzorze 9 reakcci ze związkeem o wzorze Ph^PsCRRCCgRg, w rozpuszczalniku takim jak chlorometan, dwuchlorometan lub toluen ·

Związki o wzorach 5, 7 i 8 są znane albo można je wytwarzać sposobami analogicznymi do sposobów wytwarzania związków znanych·

Zdolność związków o wzorze 1 do inhibioowania wpływu jonów wapniowych na ton miąśni gładkich naczyń określono w teście ze zdepol^^i^^zł^^aną tątnicą uszną królika, który to preparat przygotowuje sią sposobem R^Towarta i innych podanych w Br· O.Pharmacoo, 1982, 75, 150B·

Działanie hipotensyjne związków o wzorze 1 zademonstrowano przy dożylnym i/uub doustnym ich podawaniu samcom szczura z wrodzonym nadciśnieniem·

W testach tych związki o wzorze 1 wykazały szczególnie korzystny profil aktywności, w tym stosunkowo długi czas działania· Tak wiąc związki o w^i^rze 1 są interesującymi środkami farmakologicznymi przydatnymi w leczeniu nadciśnienia i odwracalnych chorób dróg oddechowych, takich jak astma i przewlekłe zapalenie oskrzeli· Są one także potenccalnie użyteczne w leczeniu innych zaburzeń sercowo-naczyniowych, w tym dusznicy bolesnej niedokrwienia miąśnia sercowego, przewlekłej niewydolności krążeniowej prawokomidowir, zaburzeń pracy naczyń w mózgu i zaburzeń około naczyniowych·

Związkom o wzorze 1 można nadawać postać preparatów farmakologicznych, zawierających jeden lub wiąkszą liczbą nośników farmaceutycznych i/uub jedną lub wiąkszą liczbą zaróbek· środki zawierające związki o wzorze 1 i/uub ich fizjodogicznlr dopuszczalne sole można podawać doustnie, podjęifkowd, poprzez skórą, pozajelidowd, doodbyfnicio lub w postaci preparatów do wdychania lub wdmiuCiwiπia· .

środki mogą mieć zatem postać tabletek powlekanych powłokami lub cukrem, kapsułek, proszków, granulek, roztworów, w tym syropów lub zawiesin wytwarzanych znanymi sposobamu z użyciem znanych zaróbek· Do podawania podjęzykowego można stosować tabletki lub pastylki

152 350 podjęzykowe sporządzone znanymi sposobami·

Pozajelitowo można podawać związki o wzorze 1 drogą iniekcji z użyciem bolusów lub w postaci ciągłego wlewu· środki do podawania pozajelitowego mogą mieć formą zawiesin, roztworów lub ernuUiSi w podłożach oleistych lub wodnych i mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak dyspergatory, stabilizatory· Preparaty przeznaczone do iniekcji mogą stanowić dawki pojedyńcze lub wielokrotne, przy czym korzystnie powinny one . zawierać konserwanty· Preparat do iniekcji może mieć także postać proszku przeznaczonego do roztworzenia w odpowiednim nośniku.

Związkom o wzorze 1 można nadawać postać maści i kramów do podawania poprzez skórą, a także czopków i enem do podawania doodbytniczego.

Preparaty do inhalacji mogą mieć postać aerozoli o drobnych cząstkach lub silnie rozdrobnionych proszków, Proponowana dzienna dawka stanowiącego substancję czynną związku o wzorze 1 wynosi dla ludzi 0,03 - 100 mg, przy czym można podawać je jednorazowo lub w dawkach podzielonych, Rzeczywista dawka bądzie zależeć od wieku i stanu pacjenta oraz drogi ptdawonia·

Dawka doustna dla człowieka wynosi 0.3 - 40 mg dziennie, zaś dawka pozajelitowa 0*01 - 2 mg, a korzystniej 0,03 - 1 mg dziennie,

Dawka substancji czynnej w preparatach do inhalacji dla człowieka wynosi 0,1 - 10 mg dziennie.

W przypadku podawania doustnego, związki o wzorze 1 korzystnie podaje sią dwukrotnie w ciągu dnia, a szczególnie korzystnie raz dziennie, Działanie flztotogjczne reprezentatywnych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku badano w następującej próbie,

Próba działania hipttenstjnego·.

Próbą przeprowadzono na samcach szczurów z wrodzonym nadciśnieniem, Szczurom podawano różne dawki badanych związków w celu określenie dawki, przy której wartość ciśnienia krwi obniży sią o 25% /ED₂£ ** ^m9/k9/· Osko związek porównawczy zastosowano nitrendipine, wprowadzony ostatnio na rynek środek hipotensyjny z grupy dibydrop^rydyn, Wyniki próby przedstawiono w tablicy, Jak wynika z uzyskanych danych związki o wzorze 1 mają silne działanie hipotensyjne, znacznie silniejsze od znanego leku o podobnym charakterze chemicznym.

Tabela

	Związek z przykładu nr	1 1	ED25 Ag/kg/
		----T---
	I	1	o.e
	II	1 |	0,34
	III	1 1	0,34
	IV	1	0,72
	V	1	2,7
	VI	1 1	2.4
	VII	1	poniżej 3,0
	VIII	1	2,3
	IX	1 1	3.1
	XI	1	0,27
	XII	1 — — — — 1.	2,19
	nitrendipine	1	11,5

Wynnlazek ilustrują poniższe przykłady· Stosowany w nich skrót “t^lcC* oznacza chromaac^aiią ciθnkowaΓsOwooę na płytkach powleczonych krzemionką, z użyciem, o ile nie podano inaczej, octanu etylu z cykloheksanem i metanolem /7 : 3 : 2 / jako rozpuszczalnika, ChΓtmajotgrfią kolumnową ^sll^wano z użyciem, o ile nie podano inaczej, octanu etylu z

152 350 cykloheksanem i metanolem /7 : 3 : 2/· Skrót tt oznacza temperaturę topnienia.

Przykład I· Brom^i^c^c^c^i^ek 2-aminoom t elo-6-mm telo-4/E/-{2-/ 3-/1 _t1-dwumetyloetoksy/-³-ketopro^nylo^-1 /^eenyl^o)^-1,4-cJihydropir^ddyno^dwukarboksy^yanu-3,^{5 d}wuutylu.

Nadbromek bromowodorku pirydyny /13,5 g/ dodaje się w 0°C w ciągu 1Q mni^t, do roztworu 15,4 g /E/-4-{2-/ 3-/1,1-dwuumtyloetokky/-33ketopΓopeeyro-l /fenylo} -1,4-diiydro-2,6dwuumtyOopProdynodwuUaΓbdkksranu-3,5 dwueeylu i 5 ml pirydyny w 350 ml bezwodnego cilorku i^yl-enu, Mieszaninę m.esza się ' w O - 3°C przez 30 a potem wkrapla w -10 C przez minut, do nasyconego roztworu amoniaku w cilorku meeylenu /180 ml/. Przez powstałą mieszaninę przepuszcza się w trakcie mieszania pęcherzyki aDni^ku, przez 1,3 godziny w temperaturze od -10°C do -5°C, a potem przez 2 godziny w temperaturze pokojowej Stały bromowodorek pirydyny odsącza się i roztwór przemywa 0,ln HBr i sdaną. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszcza się w kolumnie chromatograficznej Otrzymuje się 4,2 g związku tytułowego o t.t. 165 - 168^OC. T.l.c.: Rf » 0,2.

Przykład II. Brom^i^c^i^c^rek /-izopΓopyloαmiπoma tyrog-6matyroo-/E/- £ 2-/ 3-/1,1 dwummt yloo ^^yZ^-ke topropeny^ro-l /-fan^o} -¹,⁴-^dihydropiry⁰ynodoukar^boksylanu-3^{,5 d}wuueylu.

W 0°C w ciągu 10 minut, 4,5 g nadbromku bromowodorku pirydyny dodaje się do roztworu 5^,1 ^g /E/-4- {2-/ 3-/l-^-l-dwamyt^oloytokz^o/-3-ketopΓgpenylo-l /fan^ylo^} -1 ^-dhytJro^^d^umet⁰loρiry^dyngdoukaΓbogkyraπuu3,5 dwueeylu i 1,75 ml pirydyny w 125 ml bezwodnego cilorku aetyleiu. Mliesz^^ę m.esza się w 0 - 3°C przez 30 minut, a potem wkrapla w 0°C przez 20 minut do roztworu 6,5 ml izopropoloaminr w 50 ml cilorku aatylenu. Powwsałą mieszaninę miesza się przez 2 godziny w tem^pr^t:urze pokojowej Substancję stałą podsącza się i roztwór przemywa 0,ln HBr i solanką. Po odparowaniu rozpuszczalnika na pozostałość działa się octanem etylu z eterem etygowym, otrzymując żółty osad totugowθro związku /3,1 g/ o t.t. 218 - 220°C. T.l.c.: Rf»0,28.

Związek oytugooo w postaci wolnej zasady o t.t. 135 - 137°C otrzymuje się działając na bromowodorek zasadą nieorganiczną.

Analiza elementarna dla C2gH40N2°6 /%/

Obliczono: C 67,94 H 7,86 N 5,66 '

Stwierdzono: C 68,21 H 7,84 N 5>49.

Działając na wolną zasadę róongmolgoą ilością kwasu solnego otrzymuje się odpowóedni cⁱlgΓoogdore^k o t.t. ²°4 - 205°C.

PΓz^okład III. Bromowodorek 2-mt)^].ga[^lΠigmy]^ϋo6--at):^r0g4/^/- ^{2“/ ³“/1»1ylooeoksyZ-3-ketopropen^o-l /fen^o} l,4ddⁱ⁰ydgppiΓy⁰ⁱoodwu^kar^bok8ylanu-3^,5 dwietylu wytwarza się analogicznie jak w przykładzie I z 10,2 g /E/-4-/ 2-/3-eCokso-3-keto-2-aetylopropeenroolZ-fenylo /-l,4-drdygro-2,6-UauyetglorrrydyodOwukarboksylαiu-3,5 dwueeylu i 10 ml aetylgaminy. Otrzymuje się 5,5 g żądanego związku o o.ti 208 - 210°C. T.l.c.: Rf » 0,125.

Związek o^u^w⁰ w ^postaci wolnej zasa^do o t.t. 151 - 153°C otrzymuje si^ę, ^dzia^łając na broaowodoΓyk roztworem NaOH.

Wyjciowo /E/-4-/ 2-/3-egokso-3-keto-2-aetoloptopQnirogl/fenylo /-1,4-diiodro-2,6dwummtyrogiΓydynodwoUatbbgkyrani3,5 dwuueylu wytwarza się następująco.

Roztwór 8 g 2-/trójfnrygogosgotnniltdegoZpgppgontanu etylu w bezwodnym dwuchiorgmetao nie dodaje się do roztwgtu 2,9 g o-doufoΓaylobenzynu w 10 ml bezwodnego dwuchlotgmetaiu w 0 C. Rozpuuzczalnik odparowuje się i powozały olej roztwarza eterem eoygowym. Stały tlenek trójfenylofosfino odsącza się i przemywa eterem, po czym roztwór odparowuje się, otrzymując bezbarwny olej. Olej ciromaOggrafuje się w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując eter etylowy z eterem iafcowym /1 : 1/ jako eluent. Otrzymuje się 4,3 g /E/-3-/2-foamygotβnylg/-2-me0yloakrylanu etylu w postaci bezbarwnego deju.

W Oya^PΓ^t:utzy pokojowej 3 g powese^go związku w 5 ml kwasu octowego poddaje się reakcji z 3,amiiokrgtonαinem etylu rozpuszczonego w 3 ml kwasu octowego. Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a potem wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylu.

Fazę organiczną przemywa się 5% NaHCO^, a potem wodą i suszy nad NagSO^· Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się żółty dej, który dwuUkogniy cirommaoggafuje się w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując yteyβm naf^^w^^m z octanem etylu /7 : 2/. Otrzymaną żółtą substancję

152 350 stałą rekrystalizuje się z eteru naftowego z eterem etylowym /1 : 1/ otrzymując 0,45 g /<E/-4-/ 2-/3-etoksy-3-keto-2- meeylopropenylo-1 /fenylo/-l,4-dihydro-2,6-doumetylopirydynodwu^uaabo^os^slannu3,⁵ dwuultylu jako bla^dożółt^ą substancję stałą o t.t· ^{105 -} 1Ό⁶°0·

Przykład IV· Bromowodorek 2-dwuιnttyll4atnometylo-4-metyyo-44/E/- J 2-/ 3-/

1,l-dwumetlo©toksyy-3-ketopropennlo-l ^οηο^} -l^ddHiddoppirylnoddoukarboksylanu-B^ dwuutylu wytwarza sią podobnie jak o przykładzie I· z 5,1 g /E/-4- ( 2-/ 3-/1 ,1-dwummeyl4etoksy/^-ke topropenylo-1 zeBnilo} -1,4-dihydΓO-2,6-Owumeyol<’pioydynodwukarbo4syOanu-3,5 dwuueylu ¹ 5 ml ^umm^loaminy· Otrzymuje s^ią 1^,6 ^g żądane^go związku o y·y·.192 - 194°C.

T.l.c.: Rf · 0,33,

Przykład V· 2-Metyloaatnn4ttyyo-6-ιmtyyy-4-/E/-/ 2-/3-eloksy-3-keto-2-metyllpropenylo/fenylo /-1,4-dihydropilydynodoukarbokkylan-3i5 dwueeylu wytwarza sią podobnie z 5,08 g /E/-4-/ 2-/3-elokyy-3-keto-2-mety1oρrlpθnnlool/fenylo /il,4-iihydoo22,6-wwumatylopirydyno-dwukarboksylanu-3,5 dwueeylu i 7 ml mθtyloaniny·· Otrzymuje sią 3 g żądanego związku o t.t. 96 - 98°C. T.l.c. /octan etylu z metanolem, 1 : 1/: Rf 0,22,

Odpowwadni bromowodorek otrzymuje sią działając na roztwór 940 mg wolnej zasady w mieszanie mmtanolu z acetonem /3 : 1/ 20 ml 0,ln HBr. Mieszaniną suszy sią pod próżnią i ^zada^je ^erem etyłwym· ^Otrzymuje s^ią 850 m^g ^(^owado^u o t.t· ²⁴⁵ - ²⁴⁷°C· Analog Icznie wytwarza sią odpowiedni chlorowodorek o t.t. 230 - 232°C·

Przykład VI· Chlorowodorek 2-dwucttylolloitonotyeo-4-6-tylo-4-4E/-/ 2-/3pnpoksy-3-ketο-2-mθtyllpropeπylo-l/fenylo /-l,4-dihydrppOΓydn4ddwukarboksylanu-3,5 dwueeylu wytwarza sią podobnie. jak w przykładzie I z 2,6 g związku pośredniego ///-4-/ 2-/3-p4opokyy3-keto-2-mtyyloproρenylo4l/fenylo /ll,4-iOdyOro-2,6odwteyoylppiΓydn4odwukarboksylanu-3,5 dwuetylu i 2^,7 ml dwumtt^yloatlny· ^Otrzymuje s^ią produlct o t.t· 1⁹⁸ - 1⁹⁹°^C· ^T»l.c·: ^{Rf 0,50}·

W celu wytworzenia wyjściowego /E/-4-/ 2-/3-p40p4ksy-3-keto-2-metyloproppenlool/ fenylo /-4,4ii0hy0fo-2,6-Uwuey0ylpp0Γy^dy4d0wukarboksylanu-3,5 można postąpić nastąpująco.

W -78°C do roztworu 5 g /E/-4-J2-/ 3-/1ll-dwumttyloetokkyO-3-keyol2-metyl4propenyOo-l / fenylo} -1,4-dihydlO-2,6-OwuttyylopioydynodwukaΓbokβylanu-3,5 dwueeylu otrzymanego z /E/-3-/2flrtylofenyl4/-2-ttyyloakΓylanLł 1,1-doumttyloβty1u i 3-amLnokrotoni^anu etylu w 30 ml dwuchioro^^itanu dodaje sią powo4i roztwór 15 ml 33% roztworu HBr w kwasie octowym w 30 ml dwuccioromianu, Mieszaniną ogrzewa sią do -30°C i miesza w -30° C przez 20 mi-nut, a potem wlewa do wody z lodem. Po dodaniu 5 g NaHCOg mieszaniną ekstrahuje sią dwuchl4r4mθyaneml przemywa wodą i suszy nad Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sią substancją stałą, którą skrystalizuje sią z eteru naftowego z octanem etylu /1 :1/, otrzymując 3,5 g /E/-4-/ 2-/2-kaoboksopnpennllol-Zfenylo /-1,4ldihodro-2,-dOwutetyloproydynodoukarboksylanu-3,5 dwuctylu·

Zawiesiną 4yrzmtantgo związku bromku propylu i węglanu potasowego w dwumttyloformamidzie miesza sią w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, a potem wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylu· Ekstrakt przemywa sią dokładnie wodą i suszy nad Na£S04· Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sią olej, który rozciera sią w nafcie· Powwsałą substancją rekrys ^aJ-izuje sią z eteru naftowego, otrzymując żądany związek wyjściowy o t.t· 108 - 11O°C.

Przykład VII· 2-pr4pyloamtLnottyly-6-aιatyOo44/E/- { 2-/ 3/1,1-dwuιnttyloet4k^y/

-3-ketopropenylo-1 /eenolo} -1l4-dihydΓopily^dynodwukaΓbokkylan-3,5 dwueeylu wytwarza sią podobnie z 4,55 g /E/-4- {2-/ 3-/1,1-dwumtty0ooty4sy/-3-kttopΓopennlo-l /fonilo) -1,4-dihydn2l6-dwuίoatylopiΓydon4douUaΓbo4kyOanuc3,5 dwL^^eylu i 5,1 ml propyloaminy· Otrzymuje sią 2,7 g żądanego zwi^ąz^ku o t.t. ⁷⁰ - 75°^C. ^T.l.c.j R^f 0^,34.

Odpowwadni chlorowodorek wytwarza sią działając na roztwór 2,6 g wolnej zasady w 50 ml acetonu 26 ml 0,2n HCl. Mieszaniną suszy sią pod próżnią i zadaje eterem ety4owyml otrzymując ci^rowo^rek o t.t· 182 - 1⁸4°C. ^T»l.c.: R^f « 0^,33.

Przykład VIII. Chlorowodorek 2-metyl4βmiinoetyyy-6-metyyo-4-/E/-/ 2-/3propolkyo3-kθto-²-mttyloρrooptylo-l/-feno1o /-1l4-dihydloproyOynodwukaΓbok8y0annc3,5 dwuetylu wytwarza sią podobnie z 2,66 g /E/-4-/ 2-/3-p4op4kyy-3lkeyo-2-metyl4propeanOo4l/fenylo /-1,4diiydro-2,-dOwumetolopilydyπodwukaΓbolsylanuc3,5 dwu6tylc i 1,9 ml mety1oaminy· Otrzymuje sią 0,67 g żądanego związku o t.t· 206 - 208°C« T.l.c. /octan etylu z cykloheksenem 1 m^^anolem, l 3 l 2/» Rf - 0.21·

152 350

Przykład IX· 2-MetyloaminoCTQtylo-6-metylo-4-/E/“/ 2-/3-etoksy-3-keto-2~ etylopropenylo-l/fenylo /-1,4-dihydropioyOonodwukarboksyO.anu-3,5 dwuetylu· ^W 0°c ^yo roztworu ⁴ g /^E/^-4-/ ²-/3-etoks^y-³-kyto-²-ftylopro^pen^oyo-l/fa^nyl^o /-1,4dihydro-2,6ydwuietylopioydynodwukarbo09sOanu-3,5 dwuetylu i 1,3 il pirydyny w 100 «1 chlorku metylenu dodaje się powwoi 3,2 g nadbromku bromowodorku pirydyny· . Następnie zimny roztwór wkrapla s^ię w -³⁰°^C w ciągu' ^{15 m}inut, ^do roztworu ^{5 g} mety^loamin^o w 30 il chlork^u metylenu· Następnie mieszaninę miesza się przez 1 godzinę, w wyniku czego temperatura jej wzrasta ^do 0°C, po czym wlewa sl.ę ję ^do wo^dy z lodem· Wodn^y roztw^ór alkalizuje si^ę 10%

NaOH i ekstrahuje chlorkeem mmeylenu, po czym /azę organicznę suszy się za pomocę ^^04·

Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 4,5 g oleju, który chrommtoogafuje się w kolumⁿi^{e z} żelem krzemionkow^ym· ^Otrzymuje si^{ę 3 g} zwi^ęzku tytu^oowe^go o t.t. 70 - BO°C·

W celu wytworzenia ///-4-/ 2-/3-β0okso-3-krco-/-etyloproρenyOool/fenylo /-1,4dihydro-2,6ddwuietylopioydynodwukkΓboOk0Oanu-3,5 di^^ylu można postępić następująco·

Roztwór 5,6 g /-/rró/fnoy0/0t/0rαonidideoo/mmaślane etylu w 10 ml bezwodnego dwuchloroaetanu dodaje się do roztworu 2 g o-dwu/ormylobenzenu w 10 ml bezwodnego ywuchloromet8nu w 0°C. Roztwór odparowuje się i powwtały olej roztwarza się w eterze etyoowym· Stały tlenek trójeenylofos/iny odsęcza się i przemywa eterem, po czym roztwór odparowuje się· Otrzymany bezbarwny olej eluuje się w kolumnie z żelem /elucja gradientowa eterem na/ow^ym z octanem etylu, od 9 : 1 do 0 : 2/· Otrzymuje się 3 g ///-3-/6-forrnylofenylo/22ycoy0aakoylanu etylu w postaci bezbarwnego oleju·

Roztwór 6 ^g otrzymane^go zwi^ęz^ku w ⁵⁰ ml etanolu c^hło^dzi si^{ę d}o ^1⁰°C, ^po cz^ym ^kole^jno dodaje się 4 ml kwasu tró/flooooccowwsgo i roztwór 17 g 3^a^^nokrotoni^a^^u etylu w 50 ml etanolu· Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w -10°C i odparowuje pod próżnię, a pozostałość roztwarza się octanie etylu, przemywa 10% HCl /3 x 50 ml/, a potem wodę i suszy nad N82S04· Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się olej, który oczyszcza się chrommttoraficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym, stotejęc eter na/towy z eterem'^yow^/m /elucja gradientowa/, od 7 1 3 do 3 : 7/· Otrzymuje się żędany związek wyjściowy jako białę substancję stałę o t.t. 92 - 94°C·

Przykład X. Chlorowodorek /-yweyeCylo ayiooye Colo-6-me tylo-4///- (2-/ 3-/1,1dwuurtylooto0kt/-3-keto-propenyOo-l /fenylo} 6l,4-^dihydΓppirydoodddekarbok8ylanu-3,5 dwuutyle·

Do roztworu 10 ^g /^-4-( ²-/ ³-/1^,l-dwemrty^Oooto⁰k^tO-3-kstoρropθn^oOo-l /fsn^ej -1,4dihodro-2,6ddwumθtylopioydynoddukaΓbo0stOanu-3,5 dwuetyle w 120 ml chlorku mθtylenu ochłodzonego do -20°C dodaje się 1,7 g pirydyny i 6,60 g nadbromku bromowodorku pirydyny· Pozwala się, b^{y w c}ią^{gu 1,}5 ^rodzin^o tempera tura roztworu wzrosła ^do 4°C, po cz^ym roztwór ^ponownie dniowi się do -20°C· Po dodaniu 4,9 g dwumrtyloamioy pozwala się, by w cięgu 1 godziny temperatura wzrosła do 15°C· Roztwór wlewa się do wody z lodem /około 200 ml/, po czym warstwę organicznę oddziela się i zatęża pod próżnię· Pozostałość rozpuszcza się w 200 ml octanu etylu i przemywa kolejno 10% NaOH /2 x 50 ml/ i wodę /2 x 200 ml/· Fazę wodnę suszy się nad Na2S0₄ i zatęza pod próżnię, otrzymujęc czerwony olej, który roztwarza się w 25 ml octanu etylu i zadaje 20 ml l,2n roztworu HCl w octanie etylu. Mieszaninę pozostawia się w 0°C na 1 dzień, a potem przasę« cza· Otrzymaną żółtę substancję stałę przemywa się 5 ml octanu etylu i suszy pod próżnię, ^otrzy^mujęc 7^,6 ^g zwi^ęzku tytutaeoo o t.t· 1⁹0 - 1⁹3°^C· T«^l»c· /octan et^ylu z metanolem, ⁰ : ²/:

R/ » 0,43.

Przykład XI. Chlorowodorek /-/SS/-/E/-4- { 2-/ 3-/1 ,d-dwuretyloe toksynaketopropenylo-1 /eenylo} /-dwemrtyloαrinomβtolo66-mθrcOool_t46dihydropioydynoywukaΓboksyOan-2dwuutyle·

Do roztworu 10,6 g ///-4-( 2-/ 3-/1,1-dduertylooto0st/-3-ketopropenoOo-l /fenylo} -2dwoumtyOoomrnomeryCo-6-tnrtyloo6l4-dihydroproyOonodwukarbok3ylanu-3,5 dwuetyle w 360 ml izopropanolu dodaje się 0,0 g jednowodzianu kwasu /-/-duubθnzoi0o-6dw0oowego, mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza przez 20 godzin. Odsącza się żółte kryształy 1 oczyszcza je prowadzęc trzykrotnie rekrystalizację z izopropanolu· Substancję stałę /1,5 g/ rozpuszcza się w dwueChoromrranir /50 ml/ i zadaje 40 ml 10% NaOH· Fazę organicznę odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza się w 20 ml octanu etylu 1 zakwasza 2 ml lt2n roztworu HCl w octanie etylu· S^ubstaⁿc^ję stałę o^ds^ęcza s^ię i suβzy^l otrzymując ⁰*^{63 g} zwi^ęzku ^tu^we^ o ^t*t· ²⁰² - ²⁰³°C·

152 350

T.l.c· /octan etylu z ^^^anolem, 8 : 2/i Rf 0,43· / Ζ^θ a -69^,2° /c « 1,°⁴ w 95% e^nolu/·

Prz^ykład XII· Chlorowodorek /+//^R/-/^E/-4- { 2-/ ³-/l,l-dwurnet^yloetoksy/3-ketopropen^nyioi/fen^ylo^J -2-dwurnet^yloaminornet^ylo-6-me^tylo-l,⁴-^dihydoop^rr^ddⁿoodwu^kerbo^ks^y].an-3,6 ^dwuety].u w^ytwarza się podobnie ja^{k w} prz^kła^ic ^χΙ z 10,^{6 g} /^E/-4^- (²·/ 3-/¹,^{1 d}wuuetylootoksyZ-S-ketojpropen^ooi /fen^ylo^{} -2}-dwurnet^ylo^aminomet^ylo-⁶-mety^yc^^o-L,^4->lih^ydropiΓydynodwuUaabo^ksydanu-3,6 lwuutylu i 6,0 g Jednowodzienu kwasu /♦/-dwubenzoio--D-wnoowego· Otrzymuje s^{ię 0,66 g p}ro^duktu o ' t.t· ²⁰³°^C· ^T«l.c· /octan et^ylu z metanolem., ⁸ : 2/:

^Rf · ⁰^³· / /^θ * 68,5° /c ^1,04 w ⁹⁶% ^etanolu/·

Claims (5)

1. Zastrzeżenia patentowa

   1· Sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych o ogólnym wzorze l, w którym R^ i R2 nie zależnie oznaczają atom wodoru lub - C4 - alkil, względnie R^ i R^ razem z atomem azotu, do którego yą przyłączone tworzą grupę mrfi^^i^r^ową, R^ i R4 niezależnie oznaczają prostołańcuchowy lub rozgałęziony -alkil, Rg oznacza C^-Cc^alkl, Rg oznaczę Cj-C^alkil lub Cg-C_Q- cykloalkil ewentualnie podstawiony C₁-C₃-alkilee, a R? oznacza atom wodoru lub C -C -alkil, a także ich fj^żjjoU^gi^c^znj^e dopuszczalnych soli, znamienny t y e, że 1 3 związek o ogólnym wzorze 2, w którym χ oznacza grupę odszczepiającą się, a Rg - R? mm Ją wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym morze R^R^NIH, w którym R^ i mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie rozdziela się izomer cis lub trans związku' o wzorze 1 przy użyciu optycznie czynnego kwasu z wytworzeniem enancjomeru S i/uub R związku o wzorze 1 i/uub ewennualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 lub Jego sól w fizjooogicznie dopuszczalną sól·
2. 2. Sposób według zastrze., znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym Rg oznacza t-butyl, a Rg, R^, Rg, R? i X mają znaczenie podane w zastrzel, poddaje się reakcji z aminą o wzorze R^rNH, w którym R_x i R2 mają znaczenie podane w zastrz.l·
3. 3· Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R3 i R4 niezależnie oznaczają meeyl lub etyl, Rg oznacza met^l, Rg oznacza cykloheksyl, etyl, propyl, izopropyl, t-butyl, pentyl lub oktyl, R? oznacza atom wodoru, eeeyl lub etyl, a X oznacza grupę odszczepiającą się, poddaje się reakcci z aminą o wzorze RjRgNH, w którym grupa RnR₂N- oznacza grupę aminową, eetdCoaeitosą, eydloaminrwę, izrpropyroaminową lub lwumetyloaminową·
4. 4. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którye R3 1 R4 rznaczaJ3 grupy etylowe, Rg oznacza meeyl, Rg oznacza izopropyl lub t-butyl, R? oznacza atom wodoru, względnie Rg oznacza etyl, izopropyl, propyl, t-butyl lub pentyl, e R? oznacza lub etyl, zaś X oznacza grupę odszczepiającą się, poddaje się reakcci z aminą o wzorze RnR₂NH, w którym grupa RnN2^N oznacza grupę metylraminrwę, izopΓopyroaminrsą, dwumetyloaminową lub eorfrlinosą.
5. 6· Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-dsumetyroaminoretyror5-eetylo- { 2-/ 3-/l,d-dwumeydloetrkβy/-3-ketoρrrpenylo-l /fenylo} -1,4dihylrrρirydynodwukkrborkyranuu3,6 dwuueylu związek o wzorze 2, w którym Rg i Rn oznaczają grupy etylowe, Rg oznacza Rg oznacza t-butyl, R? oznacza atom wodoru, a X oznacza grupę odszczepiającą się, poddaje się reakcci z dwumetyloaminą·

   6· Sposób według zastrz.l albo 2, albo 3« albo 4, albo 6, znamienny tym, że reakcji poddaje się związek o wzorze 2 w postaci izomeru trans·

   152 350 .

   CHrCCO^F^g

   ORs ROC

   CC^Rg ^CHŁ ROC,’.COfi _r^n c°nr,r_{2 r};'N7ch₂W2

   Wzór 4

   R'. c zCHCO-R,

   CH₃

   Wzór 5

   CHCC-F.

   Q ?⁷ .-ΓΗ—Ο)/ r₆ CHO

   Wzór 6

   O''^C'R

   Wzór 7

   Hal CHO

   Wzór δ 'CHO CHO

   Wzór 9