BG60409B2 - 4-арил-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксилни производни - Google Patents
4-арил-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксилни производни Download PDFInfo
- Publication number
- BG60409B2 BG60409B2 BG098061A BG9806193A BG60409B2 BG 60409 B2 BG60409 B2 BG 60409B2 BG 098061 A BG098061 A BG 098061A BG 9806193 A BG9806193 A BG 9806193A BG 60409 B2 BG60409 B2 BG 60409B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- general formula
- group
- dimethyl
- compound
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 104
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- -1 methoxyethyl Chemical group 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006225 propoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 131
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 7
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWLBZQGGXQGSH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)CC(C(O)=O)=C(C)N1 FEWLBZQGGXQGSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N isocinchomeronic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N pyridinedicarboxylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N dinicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1 MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- APDGYQVYBWGBSD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(diethoxymethyl)benzene Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=CC=C1Br APDGYQVYBWGBSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQFXJSOUBPGBGW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C)=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O WQFXJSOUBPGBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutanoic acid Chemical compound CC(N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNGHWBLGGHLOET-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(2-methylpropyl)pentane-1-sulfonic acid Chemical compound CC(C)CC(CC(C)C)CS(O)(=O)=O WNGHWBLGGHLOET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004768 bromobenzenes Chemical class 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- WQACUBIAIFEJIX-UHFFFAOYSA-N (2-methylcyclohexyl) methanesulfonate Chemical compound CC1CCCCC1OS(C)(=O)=O WQACUBIAIFEJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctane Chemical compound CCCCCCCCBr VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFDNZQUBFCYTIC-UHFFFAOYSA-N 1-bromotridecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCBr BFDNZQUBFCYTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXSSKELATWFECN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[2-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1C=CC(=O)OC(C)(C)C BXSSKELATWFECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHYOOLILMDESPS-UHFFFAOYSA-N 2-(diethoxymethyl)benzaldehyde Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=CC=C1C=O HHYOOLILMDESPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLUODAMHWQWCR-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethoxymethyl)benzaldehyde Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1C=O LBLUODAMHWQWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYXNLVMBIHVDRH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpropyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(C)COC(=O)CC(C)=O ZYXNLVMBIHVDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWKKTHALZAYYAI-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzaldehyde Chemical compound IC1=CC=CC=C1C=O WWKKTHALZAYYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PLHCSZRZWOWUBW-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 3-oxobutanoate Chemical compound COCCOC(=O)CC(C)=O PLHCSZRZWOWUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PBJZBRWKTBIWOK-FPLPWBNLSA-N 2-propoxyethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCCOCCOC(=O)\C=C(\C)N PBJZBRWKTBIWOK-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 1
- BBBJXPCSKOPGLI-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyethyl 3-oxobutanoate Chemical compound CCCOCCOC(=O)CC(C)=O BBBJXPCSKOPGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUMNQBNEUJSSL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-formylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1C=O ZIUMNQBNEUJSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXQPUEQDBSPXTE-UHFFFAOYSA-N Diisobutylcarbinol Chemical compound CC(C)CC(O)CC(C)C HXQPUEQDBSPXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REEVUBVBEQNVEP-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methyl acetate Chemical compound CC(O)=O.COC(C)=O REEVUBVBEQNVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- LOXORFRCPXUORP-UHFFFAOYSA-N bromo-Cycloheptane Chemical compound BrC1CCCCCC1 LOXORFRCPXUORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N bromocyclohexane Chemical compound BrC1CCCCC1 AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- UDKUAXAILJHIFV-BUHFOSPRSA-N diethyl 2,6-dimethyl-4-[2-[(E)-3-oxo-3-propan-2-yloxyprop-1-enyl]phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=C(C=CC=C1)\C=C\C(=O)OC(C)C)C(=O)OCC)C)C UDKUAXAILJHIFV-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- YTQRPRCIESSITI-BQYQJAHWSA-N ethyl (e)-3-(2-formylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1C=O YTQRPRCIESSITI-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GKQPCPXONLDCMU-UHFFFAOYSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1C=CC(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GRJPLADOIKKOGS-UHFFFAOYSA-N octyl methanesulfonate Chemical compound CCCCCCCCOS(C)(=O)=O GRJPLADOIKKOGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- DBCAVMLQRAABFF-UHFFFAOYSA-M potassium;carbonic acid;hydrogen carbonate Chemical compound [K+].OC(O)=O.OC([O-])=O DBCAVMLQRAABFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- YCKAGGHNUHZKCL-XQRVVYSFSA-N propan-2-yl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)\C=C(\C)N YCKAGGHNUHZKCL-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- AXPDMCJJNSJNCA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(2-formylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1C=O AXPDMCJJNSJNCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKSOPLXZQNSWAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl bromide Chemical compound CC(C)(C)Br RKSOPLXZQNSWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C03—GLASS; MINERAL OR SLAG WOOL
- C03B—MANUFACTURE, SHAPING, OR SUPPLEMENTARY PROCESSES
- C03B2205/00—Fibre drawing or extruding details
- C03B2205/44—Monotoring or regulating the preform feed rate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Съединенията имат ценни фармакологични свойства и са приложими като лекарствени средства. Синтезираните 4-арил-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксилни производни имат обща формула в която r1 и r4, независимо един от друг, означават с1-4 алкилна група; r2 и r3, независимо един от друг, означават с1-6 алкилна група с права или разклонена верига, която може да бъде прекъсната от кислороден атом; r5 означава с1-13 алкилна група с права или разклонена верига или с5-8 циклоалкилна група, в даден случай субституирана с с1-3 алкилна група. Изобретението се отнася и до методи за получаване на съединенията. 18 претенции
Description
Изобретението се отнася до нови хетероциклени производни, които оказват влияние върху трансмембранния поток на калциевите йони в клетките на сърдечния и гладък мускул, до методи за получаването им, до съдържащите ги фармацевтични състави и до приложението им в терапията.
Известна е ролята на вътрешноклетъчните калциеви йони при контрола на контрактивната система на сърдечната и гладка мускулатура. Установено е, че съединения, които ограничават вътрешноклетъчната концентрация на калциевите йони чрез препятстване или намаляване на трансмембранния поток на калциевия йон и клетките на контрактивната система на сърдечната и гладка мускулатура, са полезни при лечението на сърдечносъдови смущения.
Открита е нова група съединения, които намаляват вътрешноклетъчната концентрация на калциевите йони чрез ограничаване на трансмембранния им поток и по такъв начин могат да бъдат полезни при лечението на такива сърдечносъдови смущения, като хипертония, ангина пекторис, исхемия на миокарда, конжестивни сърдечни оплаквания, мозъчни, съдови и периферни смущения.
Изобретението се отнася до съединения с обща формула (I):
в която R, и R4 означават, независимо един от друг, С1Ч алкилна група, R2 и R3 означават, независимо един от друг, С( алкилна група с права или разклонена верига, която може да бъде прекъсната от кислороден атом. R3 означава Сь алкилна група с права или разклонена верига или С5, циклоалкилна група, която може да бъде субституирана с Cj 3 алкилов радикал. Съединенията с обща формула (I) могат да съществуват в повече от една изомерна и/или енантиомерна форма и изобретението включва всички изомери, енантиомери и смесите им. Така, групата СН=<НСО2Р5 в съединенията с обща формула (I) може да съществува в цис- или трансконфигурации и изобретението включва двата изомера и техните смеси.
Примери на подходящи групи, означени с Rj и R} са С| 4 алкил с права или разклонена верига като метил, етил, изопропил, изобутил, т-бутил или С| 4 алкил (като метил, етил или η-пропил), субституиран с С, 3 алкокси група, например метокси или пропокси група.
Когато групата R} означава С||3 алкилна група, тя може да бъде, например: метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.бутил, трет.бутил, пентил, изопентил, неопентил, хексил, 2,6-диметил-4-хептил, октил и тридецил. Когато Rs означава циклоалкилна група, найчесто това означава циклопентил, циклохексил и циклохептил, като тези циклоалкилни групи могат да бъдат заместени с С,3 алкилни групи, например метилова група. Предпочитаните съединения с обща формула (I) са тези, при които групата CH=CHCO2R3 е в трансконфигурация. Предпочитаните значения за групите Rj и R4, независимо една от друга, са етил и по-специално метил. За предпочитане е R2 и R3 да бъдат, независимо един от друг, С14 алкил, например метил, етил, изопропил или изобутил или етил, субституиран с С13 алкокси, например метокси или пропокси.
Rs за предпочитане е Ci 9 алкил с права или разклонена верига, като изопропил, трет.бутил, 2,6-диметил-4-хептил или октил или С3, циклоалкил, например циклопентил или циклохексил, който може да бъде заместен с С, 3 алкилна група, например метил.
Особено предпочитан клас съединения съгласно изобретението са тези с обща формула (I), в която R1 и R4 означават метил, R2 и R3, независимо един от друг, означават метил, етил, изопропил, изобутил, пропоксиетил или метоксиетил, a R3 означава С3 9 алкил, по-специално изопропил, трет.бутил, 2,6-диметил-4хептил или октил или циклохексилна група, която може да бъде субституирана с метилова група.
В този предпочитан клас съединения, онези, в които R3 означават третична бутилна група са особено предпочитани.
Особено предпочитано съединение, съгласно настоящото изобретение е диетилов естер на 4-(2-(3-(1,1-диметилетокси)-3-оксо-13 пропенил) фенил) -1,4-дихидро-2,6-диметил-
3,5-пиридин дикарбоксилна киселина и по-специално неговия трансизомер.
Други предпочитани съединения, съгласно изобретението са З-метил и 5-(2-метоксипропил) естерът на 4-(2-(3-(1,1-диметилетокси)-
3-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин дикарбоксилна киселина, диметил естера на 4-(2-(3-(1,1-диметилетокси)-
З-оксо-1-пропенил) фенил)-1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин дикарбоксилна киселина, 3метил и 5-етил естера на 4-(2-(3-(1,1-диметилетокси) -З-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин дикарбоксилна киселина и по-точно, техните транс-изомери.
Съединенията съгласно изобретението ограничават вътрешномолекулната йонна концентрация чрез препятстване или намаляване трансмембранния поток на калциеви йони в клетките. Така например, съединенията ограничават или инхибират ефекта на калциевите йони върху тона на деполяризирания съдов гладък мускул.
Антихипертоничното действие на съединенията съгласно изобретението е показано чрез венозно и орално приемане на съединението от мъжки плъхове, спонтанно хипертонизирани. При тези тестове е установено, че съединенията съгласно изобретението и по-специално специфичните съединения, изброени по-горе, проявяват особено добър профил на активност, включително относително дълъг период на действие.
Ето защо съединенията съгласно изобретението са приложими при лекуване на хипертония. Също така те са потенциално полезни за лекуването на други сърдечносъдови смущения, включващи ангина пекторис, исхемия на миокарда, конжестивни сърдечни оплаквания мозъчно-съдови и периферни смущения. Те могат да бъдат приготвени в лекарствени форми по традиционния начин с един или повече фармацевтични разредители или носители.
Поради това, друга цел на изобретението са фармацевтични състави на съединенията с обща формула (I), приготвени за орално, подезично, подкожно, парентерално или ректално приемане.
За орално приемане, фармацевтичният състав може да бъде под формата на таблетки, капсули, прахове, гранули, разтвори, включващи сиропи или суспензии, приготвени по традиционния начин с приемливи инертни пълнители. За подезично приемане съставите могат да бъдат под формата на таблетки или ромбове, приготвени във формите по подходяща рецептура.
За парентерално приемане съединенията с обща формула (I) могат да бъдат прилагани под формата на единична инжекция или чрез непрекъсната инфузия. Съставите могат да бъдат под формата на суспензии, разтвори или емулсии в мастни или водни носители и могат да съдържат и рецептурни средства от типа на суспендиращи, стабилизиращи и/или диспергиращи такива. За приемане чрез инжектиране те могат да бъдат под формата на единична доза или множество дози, като е препоръчително прибавянето на консервант.
Съответно, за вътрешно приемане, активната съставка може да бъде в прахообразна форма, смесена с подходящ носител. Съединенията с обща формула (I) могат да бъдат под формата на кремове и унгвенти за трансдермално приемане или като супозитори и или забавена клизма за ректално приемане.
Предложената дневна доза активна съставка съгласно изобретението за лекуване на човек е в диапазона 0,005 mg до 50 mg, напр. 0,01 до 20 mg, която може да бъде приета по подходящ начин на една или няколко части. Точно използваната доза зависи от възрастта и състоянието на пациента, както и от начина на приемане.
При орално приемане на съединенията съгласно изобретението, най-подходяща дозировка в хуманната медицина е в границите от 0,01 до 50 mg, по-препоръчително от 0,1 до 20 mg дневно. При парентерално приемане на съединенията от изобретението, най-подходяща дозировка е в границите от 0,005 до 1 mg, по-препоръчително 0,01 - 0,5 mg дневно.
При орално приемане на съединението е препоръчително да се приема на два пъти и по-специално веднъж дневно.
Методите за получаване на съединенията с обща формула (I) са описани по-долу. В междинните продукти, описани по-долу, Rp R2, R3, R4 и R3 имат същите значения, както са дефинирани по-горе за съединенията с обща формула (I) или са такива групировки в защитена форма.
И така, съединенията с обша формула (I) и по-точно техните транс-изомери, могат да бъдат получени при взаимодействието на α, β -ненаси4 тен кетон (II) с аминоестер (III). Обикновено реакцията се извършва в разтворител, алканол, например етанол или изопропанол, за предпочитане при нагряване, например от 40 до 150°С.
(II)
CHC02R% r4 (III) α, β-ненаситеният кетон (II) може да се 20 получи при взаимодействие на алдехида (IV) с кетоестера (V) в среда на подходящ разтворител, някакъв алканол, напр. етанол или изопропанол, за предпочитане при нагряване от 40° до 150°С. Обикновено реакцията се из- 25
| вършва в присъствието на катализатор, какъвто | |
| е пиперидинацетатът. | |
| СНаСО4Рг> / ' зо Г | |
| сно | |
| (IV) | (V) |
При една от модификациите на процеса 35 за получаване на Съединенията с обща формула (I), алдехидът (IV) може да реагира със смес от аминоестера (III) и кетоестера (V) при условията, описани по-горе, т.е. при реакцията на а, β-ненаситения кетон (II) с аминоес- 40 тера (III).
Съединенията с обща формула (I) и поточно - транс-изомерите, при които Rt и R4 са едни и същи, и R2 R3 са едни и същи, могат да бъдат получени при взаимодействието на ал- 45 дехида (IV) с аминоестера (III) в присъствието на подходящ кисел катализатор. Като примери за такива катализатори могат да се посочат органични киселини, като оксалова киселина, алканови киселини, като оцетната 50 или халоалканови киселини, като трихлороцетната или трифлуороцетната или пиридиновите им соли, сулфонови киселини, като някоя алкансулфонова киселина, напр. метансулфонова или арилсулфонова киселина, като напр. бензолсулфонова или р-толуенсулфонова, тетрахалоген борна киселина, като напр. тетрафлуорборна киселина. Реакцията се провежда, за предпочитане, в присъствието на подходящ разтворител и при температура в диапазона от - 70° до 30°С, за предпочитане от - 30° до 10°С. Подходящи разтворители са непротонните разтворители като въглеводородите, например хексан или циклохексан, ацетонитрил или етери, като третичен бутил-метилетер, диоксан или тетрахидрофуран, или протонни разтворители, каквито са алканолите, например метанол, етанол, пропанол, изопропанол или бутанол.
Съединенията с обща формула (I) и поточно транс-изомерите им, в които Rj и R4 са еднакви и R2 и Rj са еднакви, могат да бъдат получени също така при реакцията на алдехида (IV) с кетоестера (V) в присъствието на амониева сол, например амониев ацетат. Обикновено, тази реакция протича в разтворител, какъвто е пиридинът при нагряване от 50°С до 120®С, нормално, под обратен хладник.
При друг процес съгласно изобретението, съединенията с обща формула (I) могат да се получат чрез естерифициране на съответна киселина с формула (I), в която R3 е водород. Така, при едно от изпълненията на този метод, съединенията с обща формула (I) могат да се получат чрез обработка на съединение с обща формула (I), в която R3 е водород с алкилиращ агент RjX, където Rs е дефиниран във формула (I), a X е отцепваща се халогенна група, например хлор, бром, йод или мезилат. За предпочитане е реакцията да се проведе в присъствието на алкално действащо съединение, напр. алкален или алкалоземен карбонат - калиев карбонат в полярен непротонен разтворител, като диметилформамид или диметилсулфоксид, за предпочитане с нагряване. Реакцията може да се проведе при температура в интервала от 10°С до 100°С.
При друго изпълнение на метода, съединенията съгласно изобретението могат да се получат от съответната карбоксилна киселина с обща формула (I), в която R3 е водород, през активирано производно на тази киселина, като смесен анхидрид, и взаимодействие със съответен алкохол R3OH, където R3 е дефиниран във формула (I) или съответния алкоксид.
Съединенията с обща формула (IV) могат да се получат също така при взаимодействието на 2-халоген бензалдехид (X)
Съединенията с формула (I), в които R3 представлява водород, могат да се получат чрез хидролиза на съединение с обща формула (I), в което R3 означава третична бутилна група. Хидролизата може да се проведе, като се из- 5 ползва бромоводород в оцетна киселина, в присъствието на разтворител, напр.дихлорметан. За предпочитане реакцията се повежда при ниска температура, например от -78° до -35°С.
При друг процес съгласно изобретението, 10 трас-изомерите на съединенията с обща формула (I) могат да се получат чрез обработка на съединение с обща формула (VI):
СНО
(където Hal е бром или йод) с акрилов естер CH2“CHCO2R2 (VII), в присъствието на каталитично количество паладиева сол, напр. паладиев ацетат и на подходяща органична база от 25 типа на триалкиламина, например триетиламин или три-п-бутиламин. За препоръчване е реакцията да се проведе в присъствието на триарилфосфин, например три-о-толилфосфин или още по-добре трифенилфосфин. 30
Обикновено реакцията се провежда в подходящ разтворител, като ксилол или трет.бутилацетат или още по-добре в диметилформамид или в смес от разтворители, напр. ксилен диметилформамид, за препоръчване при нагря- 35 ване. Обикновено реакционната смес се нагрява в температурния интервал 80°С до 150°С, и по-точно в интервала 100°С - 110°С.
Карбоксилните киселини, представени от съединенията с обща формула (I), в която R3 40 означава водород, са нови съединения, а полезните междинни полупродукти за получаването им са друга характерна особеност на изобретението.
Съединенията с обща формула (IV) могат 45 да бъдат получени при реакцията на бис-алдехид (VIII) с трифенилфосфорен (IX) в подхо(където Hal означава бром или йод), с акрилов естер (VII). Реакцията се извършва при описаните по-горе условия на взаимодействие на съединението (VI) с акриловия естер (VII).
Съединенията с обща формула (VI) могат да се получат при взаимодействието на 2халоген-бензалдехида (X) с аминоестера (III) и/или кетоестера (V), съгласно описаните погоре условия на реакцията между съединението с формула (IV) и аминоестера (III) и/или кетоестера (V).
Съединенията с общи формули (III), (V), (VII), (IX) и (X) са или известни съединения или могат да се получат по аналогични за тяхното получаване методи.
Съединенията с обща формула (I), в които групата -CH-CHCO2R3 е в цис- конфигурация, могат да се получат чрез облъчване на разтвор, съдържащ съответните трансизомери. Така например, когато разтвор на транс-изомер в дихлорметан и под азотна атмосфера се изложи на дневна светлина, се получава смес от транс- и цис- изомери и те могат да бъдат разделени посредством стандартните техники, като напр. фракционна кристализация и/или хроматографски.
Съединенията с обща формула (1) могат да се получат също така при взаимодействието на съединението (XI) с фосфоран (IX) в подходящ разтворител, като дихлорметан, тетрахидрофуран или толуен. Препоръчително е реакцията да се проведе при нагряване, например между 40° и 120°С, обикновено, под обдящ разтворител като метиленхлорид или толуен.
Ph3P=CHC0aR5 50 (IX)
CH(ORf )г
CHO (XIII)
Междинното съединение (XI) може да се получи чрез водно-кисела хидролиза на съответния ацетал (XII, в който R6 означава алкилна група).
Съединенията с обща формула (XII) могат да бъдат получени от алдехида (XIII) при реакция със съединение с формула (III) и/или (V) при условията, описани по-горе за получаване на съединенията (I) от междинно съединение (IV). Междинното съединение (Х1П) може да бъде получено от бромобензолното производно (XIV) при взаимодействието с бутиллитий в разтворител, последвано от добавянето на диметилформамид.
Дадените по-долу примери илюстрират изобретението.
В примерите, които следват, съкращението т.с.х. означава тънкослойна хроматография върху Merck (RTM) силикагел 60F-254. Всички посочени температури са в градуси по Целзий.
1. Получаване на междинното съединение.
la. 1,1-диметил-етилов естер на транс-
3- (2-формилфенил) -2-пропенова киселина
Разтвор на 1,1-диметилов естер на трифенилфосфоранилиден оцетна киселина (54,7 g) в сух дихлорметан (100 ml) се прибавя към разтвор на о-фталовалдехид (19,3 g) в сух дихлорметан при 0°С в продължение на 15 мин.
Разтворителят се изпарява, а масловидната течност се отстранява с диетилов етер. Твърдият трифенилфосфинов оксид се филтрира, промива се с етер и филтратът се изпарява до сухо за получаването на жълто масло (36 г), което се елюира върху силикагелова колона (петролев етер/диетилетер, 7:3) за получаване на съединението от заглавието под формата на безцветна масловидна течност (21,4 г).
Т.с.х. (петролев етер/диетил етер, 1:1)
Rf - 0,45.
16. По същия начин от етилов естер на трифенилфосфоранилиден оцетна киселина (34,8 g) и О-фталовалдехид (13,4 g) се получава етилов естер на транс—3-(2-формилфенил)-2-пропеновата киселина (13,4 г).
Т.с.х. (Петролев етер/диетил етер, 1:1) Rf = 0,40.
2. Получаване на междинното съединение 2-(диетоксиметил)бромбензен
Смес от 2-бромобензалдехид (33,2 g), триетил-орто-формиат (29 g) и прахообразен амониев хлорид (0,379 g) в етанол (30 ml) се разбърква в продължение на осем часа при стайна температура. Получената суспензия се филтрира и филтратът се изпарява. Полученото жълто масло се дестилира при понижено налягане, като се получава съединението съгласно заглавието (31 g). Т.к. 63°С при 0,3 мм жив.ст. Т.с.х. (бензин/диетил етер, 6:1) Rf - 0,6.
3. Получаване на междинното съединение 2-(диметоксиметил)бензалдехид
Към смес от 250 ml тетрахидрофуран и 250 ml етер се прибавя 160 ml 1,2 М разтвор на бутиллитий в хексан. Сместа се разбърква и охлажда до -70®С, след което се прибавя на капки 2-(диетоксиметил)бромбензен. След приключване на смесването, сместа се разбърква при -70°С в продължение на 30 мин и се прибавя бавно, на капки, разтвор на диметилформамид (165 ml) втетрахидрофуран (75 ml), като температурата се под държа -65°С. Прибавя се наситен воден разтвор на амониев хлорид (150 ml), органичната фаза се отделя, а водната се екстрахира с етер (2 х 70 ml). Обединената органична фаза се суши ( MgSO«) и изпарява. Полученото кафяво масло се дестилира под понижено налягане, като се получава съединението съгласно заглавието, (30 g), под формата на бяла смолиста маса. Т.к. 87°С при 0,9 mm жив.стълб.
Т.с.х. (бензин/диетилов етер, 7:3) Rf 0,6.
4. Получаване на междинното съединение. Диетилов естер на 4-(2-формилфенил) -
1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоксилна киселина.
Към разтвор на етил-3-аминокарбонат (9,3 g) в ледена оцетна киселина (5 ml) се прибавя при непрекъснато разбъркване и на капки 2-(диетоксиметил)бензалдехид (5 g), ка7 то температурата на реакционната смес се поддържа 0°С. След 2 h реакционната смес се излива в етилацетат (100 ml) и се разклаща с 10%-на солна киселина. Органичната фаза се отделя, суши (с магнезиев сулфат) и се изпарява. Полученото като остатък кафяво масло се пречиства чрез хроматографиране на колона силикагел, дихлорметан/етилацетат 7:3) и кристализира из диетилов етер, като се получава съединението съгласно заглавието (0,200 g) под формата на жълто твърдо вещество. Т.т. 172°-173°С, Т.с.х.
(бензин/етилацетат, 7:3) Rf - 0,4.
5. Получаване на междинното съединение. Диетилов естер на 4-(2-(2-карбоксиетенил) фенил)-1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоксилна киселина.
Към разтвор на съединението от пример 1 (10 g) в дихлоретан (70 ml) при -78°С, се прибавя бавно разтвор НВг/СН3СООН 33% в дихлорметан (70 ml). След това сместа се затопля до -35°С и след 10 мин се излива в ледена вода. pH се наглася на 6 и сместа се екстрахира с етилацетат, промива се с вода и се суши върху натриев сулфат. Изпаряването на разтворителя дава твърдо вещество, което се прекристализира из петролев етер/етилацетат (1:1), като се получава съединението съгласно заглавието под формата на бяло, твърдо вещество (6,5 g). Т.с.х. (метиленхлорид/етилацетат/ оцетна киселина, 8:2:1) Rf-0,4 т.т. 175°-178°С.
6а. Получаване на междинното съединение 2,6-диметил-4-хептилметансулфонат
Разтвор на метансулфонилхлорид в диетилов етер се прибавя на капки към разтвор на 2,6-диметил-4-хептанол и триетиламин в етер при 0°С. След това сместа се разбърква в продължение на 2h при стайна температура, излива се във вода и се екстрахира с етер. Органичната фаза се промива с разредена солна киселина, след това с вода и се суши върху натриев сулфат. Изпаряването на разтворителя дава съединението съгласно заглавието (2,6 g) под формата на безцветно масло. Т.с.х. (етил ацетат/циклохексан, 4:6). Rf - 0,55.
6б По същия начин се получава и 2-метилциклохексилметансулфонат от метансулфонилхлорид и 2-метилциклохексан Т.с.х. (метален хлорид/етилацетат, 7:3) Rf - 0,75.
7. Получаване на междинното съединение Диетилов естер на 4(2-бромфенил)-1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоксилна киселина.
(а) Разтвор на 2-бромбензалдехид (83,7 g) в абсолютен етанол (1350 ml) се охлажда до 10°С при разбъркване. Към разтвора се прибавя бързо трифлуороцетна киселина (108 g), последвана от разтвор на етил-3-аминокарбонат (146 g) в етанол (750 ml), който се прибавя на капки в продължение на 1 h. Разбъркването продължава още 1 h при температура - 10°С и след това получената смес се прибавя на капки към 0,3%-ен разтвор на солна киселина (7000 ml) при енергично разбъркване. Твърдият продукт се събира чрез филтриране, промива се с вода и петролев етер и се суши под вакуум при 60°С, като се получава съединението съгласно заглавието (156 g Т.т.142°-143°С. Т.с.х. (етилацетат/петролев етер, 8:2) Rf - 0,5.
(б) Разтвор на 2-бромбензалдехид (10,8 g), етил-3-аминокротонат (9,36 g) и етил-ацетоацетат (9,12 g) в абсолютен етанол (50 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 15 h. След това сместа се охлажда, разрежда се с абсолютен етанол (250 ml) и се прибавя на капки към 0,2%-ен разтвор на солна киселина (2000 ml) при енергично разбъркване. Твърдият продукт се събира чрез филтриране, промива се с петролев етер (150 ml) и се суши под вакуум, като се получава съединението съгласно заглавието (19,3 g) с т.т. 142-143°С.
8. Получаване на междинното съединение Диетилов естер на 4-(2-йодфенил)-1,4дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоксилна киселина.
Следвайки процедурата, описана за получаване на междинното съединение от 7 (а) 2-йодбензалдехид (46,4 g) и етил-3-аминокротонат (73 g) се получава съединението съгласно заглавието (54,8 g) с т.т. 178°С. Т.с.х. (дихлорметан/етилацетат, 9:1) Rf - 0,5.
9. Получаване на междинното съединение Метилов естер на 2-(2-(3-(1,1-диметилетокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил) -метилен-3оксо-бутенова киселина.
Разтвор на пиперидин (0,11 g) и оцетна киселина (0,078 g) в изопропанол (1 ml) се прибавя към разтвор на 1,1-диметилетилов естер на 3 (2-формилфенил) пропенова киселина (5,2 g) и метил-ацетоацетат (2,55 g) в изопропанол (15 ml). Сместа се разбърква в продължение на 1 h при 60°С, след което разтво8 рителят се изпарява и остатъкът се разбърква в етер (100 ml). Разтворът се промива с 1N НС1, вода, наситен бикарбонатен разтвор, след това отново с вода и се суши върху натриев сулфат. След изпаряването на разтворителя се получава масло, което се пречиства чрез хроматографиране на колона (градиент бензин/етер, 7:3 1:1) като се получава съединението съгласно заглавието като светло масло (4,2 г; смес от цис- и трансизомери).
Пример 1. Диетилов естер на транс-4(2-(3-(1,1 -диметилетокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилна киселина.
Етил-З-аминокротонат (24 g) се прибавя към разтвор на междинно съединение съгласно la (21,4 g) в оцетна киселина при стайна температура. Червеният разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 5 h, след това се излива във вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат, след това с вода и се суши върху натриев сулфат. Изпаряването на разтворителя дава тъмно масло, което се елюира върху силикагелна колона (метиленхлорид/етилацетат, 9:1). Получава се съединението съгласно заглавието под формата на бяло твърдо вещество (3,6 g) и се прекристализира из етилацетат; т.т. 173-175°С. Т.с.х. (метален хлорид/етилацетат, 9:1) Rf “ 0,4.
Пример 2. Диетилов естер на 4-(2-(3(1,1 -диметилетокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилна киселина.
Към разтвор на междинното съединение от 4 (0,1 g) в дихлорметан (0,5 ml) се прибавя
1,1 -диметилов естер на трифенилфосфоранилиден оцетна киселина (0,1 g) в дихлорметан (0,5 ml) при стайна температура. След нагряване 12 h под обратен хладник в дихлорметан, се прибавя тетрахидрофуран и нагряването под обратен хладник продължава още 12 h. След това се прибавя толуен и сместа се нагрява още 5 h под обратен хладник. Сместа се изпарява и остатъкът се пречиства посредством хроматография на колона и прекристализира из бензин, като се получава съединението съгласно заглавието (120 mg), като смес от циси трансизомерите.
Пример 3. Диетилов естер на транс-4(2- (З-етокси-З-оксо-1 -пропенил) фенил-1,4дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилна киселина.
Етил-З-кротонат (13 g) се прибавя към разтвор на междинното съединение съгласно 16(10,2 g) в оцетна киселина (150 ml), при стайна температура. Червеният разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 3 h, след това се излива във вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат, след това с вода и се суши върху натриев сулфат. Изпаряването на разтворителя дава тъмно масло (20 g), което се елюира върху колона от силикагел (метилен хлорид/ етилацетат, 7:3). Получава се съединението съгласно заглавието под формата на бяло твърдо вещество и се прекристализира из петролев етер/диетилов етер, (9:1); т.т. 130-131°С;
Т.с.х. (метилен хлорид/етилацетат, 8:2) Rf - 0,50.
Пример 4. а) З-метилов, 5-етилов естер на транс-4- (2- (3-(1,1 -диметилетокси) -3-оксо1-пропенил) фенил)-1,4-дихидро-2,6-диметил-
3.5- пиридиндикарбоксилна киселина.
Междинното съединение съгласно 1а (0,5 g), етил-3-аминокротонат (0,27 g) и метил-ацетоацетат (0,24 g), в етанол се нагряват под обратен хладник в продължение на 14 h. След това разтворителят се изпарява и суровото масло се елюира върху колона със силикагел (диетилов етер/петролев етер 7:3), като се получава съединението съгласно заглавието под формата на бледожълто твърдо вещество (0,25 g) с т.т.165-167°С (из петролев етер).
Т.с.х. (диетилов етер/петролев етер, 9:1) Rf - 0,3.
По същия начин се получават:
б) 3-метил,5-(2-метилпропил)-ов естер на на транс-4-(2-(3-(1,1-диметилетокси)-3-оксо-1-пропенил) фенил) 1-,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилна киселина с т.т. 147-149°С (из петролев етер).
Т.с.х. (петролев етер/етилацетат 6:4) Rf = 0,35.
Съединението е получено от междинното съединение съгласно 1а, метил-3-аминокротонат и 2-метилпропил-ацетоацетат.
в) 3-(1-метилетил), 5-(2-метоксиетил)ов естер на транс-4-(2-(3-(1,1-диметилетокси-3-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4-дихидро-
2.6- диметил-3,5-пиридиндикарбоксилна киселина с т.т. на 156°-157°С (из петролев етер).
Т.с.х. (етилацетат/циклохексан, 1:1) Rf-0,35. Съединението е получено от междинното съединение съгласно 1а, 1-метилетил-З-аминокротонат и 2-метоксиетил-ацетоацетат.
г) Диметилов естер на транс-4-(2-(3(1,1 -диметилетокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин-дикарбоксилна киселина с т.т. 158-162°С (из петролев етер/диетилов етер, 100:1). Т.с.х. (бензин/етилацетат, 6:4) Rf “ 0,25.
Съединението е получено от междинното съединение съгласно 1а, метил-3-аминокротонат и метил-ацетоацетат.
д) Бис-2-п-пропоксиетилов естер на транс4-(2-(3-(1,1 -диметилетокси) -З-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилна киселина.
Т.т. 115-116°С (из бензин/етер)
T.cjc (етилацетат/циклохексан 1:1) Rf=0,40.
Съединението е получено от междинното съединение съгласно 1а, п-пропоксиетил-3аминокротонат и n-пропоксиетил ацетоацетат.
е) Етил-(1,1-диметил) етилов естер на транс-4-(2- (З-етокси-З-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин-дикарбоксилна киселина.
От междинното съединение съгласно 16, етилов естер на 3-оксобутенова киселина и 1,1диметилов естер на 3-аминобутенова киселина.
Пример 5.
а) диетилов естер на транс-4-(2- (3-октилокси-3-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4-дихидро-
2.6- диметил-3,5-пиридиндикарбоксилна киселина.
Суспензия на междинното съединение съгласно 5 (0,5 g), октилбромид (0,38 g) и калиев карбонат (10 g) се разбърква при стайна температура в продължение на 20 h. Сместа се излива във вода и се екстрахира с етилацетат, промива се добре с вода и се суши върху натриев сулфат.
Изпарението на разтворителя дава масло, което се разклаща с петролев етер и кристализира из петролев етер за получаването на съединението съгласно заглавието под формата на бяло твърдо вещество с т.т.- 110-112°С. Т.с.х. (метиленхлорид/етилацетат, 9:1) Rf “ 0,5.
По същия начин се получават:
б) Диетилов естер на транс-4-(2-(3-метокси-3-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4-дихидро-
2.6- диметил-3,5-пиридинкарбоксилна киселина с т.т. 138-140°С (из петролев етер). Т.с.х. (метален хлорид/етилацетат, 8:2) Rf - 0,40.
От междинното съединение съгласно 5 и метилбромид.
(в) Диетилов естер на транс-4-(2-(3-(1метилетокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил)-1,4дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин-дикарбоксилна киселина с т.т. 145-147°С (из петролев етер). Т.с.х. (метален хлорид/етилацетат, 8:2) Rf * 0,45.
От междинното съединение съгласно 5 и 1 -метилетилбромид.
Диетилов естер на транс-4-(2-(3-(2метилпропилокси) -З-оксо-1 -пропенил) фенил) -
1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин-дикарбоксилна киселина с т.т. 172-174°С (из петролев етер). Т.с.х. (метален хлорид/етилацетат, 8:2) Rf - 0,55.
От междинното съединение съгласно 5 и 2-метилпропилбромид.
Диетилов естер на транс-4-(2-3-циклохексилокси-3-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин-дикарбоксилна киселина с т.т. 175-177°С (из петролев етер). Т.с.х. (метален хлорид/етилацетат, 9:1) Rf - 0,40.
От междинното съединение съгласно 5 и циклохексилбромид.
(е) Диетилов естер на транс-4-(2-(3тридецилокси-3-оксо-1 -пропенил) фенил-1,4дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин-дикарбоксилна киселина с т.т. 87-89°С. Т.с.х. (петролев етер/етилацетат, 6:4) Rf - 0,40.
От междинното съединение съгласно 5 и тридецилбромид при стайна температура.
(ж) Диетилов естер на транс-4-(2-(3циклохептилокси-3-оксо-1 -пропенил) фенил) -
1.4- дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин-дикарбоксилна киселина с т.т. 192-194°С. Т.с.х. (метален хлорид/етилацетат, 8:2) Rf - 0,45.
От междинното съединение съгласно 5 и циклохептилбромид.
(з) Диетилов естер на транс-4-(2-(3циклопенталокси-З-оксо-1-пропенил) фенил) -
1.4- дихидро-2,6-диметал-3,5-пиридин-дикарбоксилна киселина с т.т. 182-184°С. Т.с.х.
(етилацетат/циклохексан, 1:1) Rf = 0,42.
От междинното съединение съгласно 5 и циклопентилбромид.
Пример 6. Диетилов естер на транс-4(2- (З-октилокси-З-оксо-1 -пропенил) фенил) -
1.4- дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин-дикарбоксилна киселина.
Суспензия от междинното съединение съгласно 5 (0,1 g), октилметансулфонат (0,077 g) и калиев карбонат (2 g) в диметилформамид (5 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 20 h. Сместа се излива във вода и се екстрахира с етилацетат, промива се обилно с вода и се суши върху натриев сулфат. Изпаряването на разтворителя дава масло, което се стрива с петролев етер и кристализира из петролев етер, като се получава съединението съгласно заглавието под формата на бяло твърдо вещество (0,04 г) с т.т. 110-112°С.
Т.с.х. (метиленхлорид/етилацетат, 9:1) Rf ·= 0,5.
Пример 7. Диетилов естер на транс-4(2-(3-(1,1- диметилетокси)-3-оксо-1 -пропенил) фенил)-1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин-дикарбоксилна киселина.
Суспензия от междинното съединение съгласно 5 (0,2 g) и калиев карбонат (0,07 g) в Ν,Ν-диметилформамид (5 ml) се обработва с трет.бутилбромид (0,14 g) и се разбърква при стайна температура в продължение на 20 h. Сместа се излива във вода и се екстрахира с етилацетат, промива се обилно с вода и се суши над натриев сулфат. Изпаряването на разтворителя дава масло, което кристализира из петролев етер, като се получава съединението съгласно заглавието под формата на бяло твърдо вещество (0,005 g) с т.т. 173-175°С.
Пример 8. Диетилов естер на цис-4-(2(3-(1,1 - диметилетокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилна киселина.
През разтвор на съединението от пример 1 (1 g) в дихлорметан (250 ml) се пропуска поток от азот в продължение на 3 мин за продухване на кислорода и разтворът се оставя да престои под азотна атмосфера на дневна светлина в продължение на две седмици. След това разтворът се изпарява и твърдият остатък се прекристализира двукратно из бензин/ диетилов етер (9:1). Полученото бяло твърдо вещество (0,2 g) се елюира петкратно върху плака от силикагел (метиленхлорид) до получаването на безцветно масло. Кристализацията из петролев етер/диетилов етер (9:1) дава съединението съгласно заглавието под формата на твърдо бяло вещество (0,05 g) с т.т. 143145°С. Т.с.х. (метилен - хлорид/етилацетат, 9:1) Rf »0,40.
Пример 9.
9а. Диетилов естер на транс-4-(2-(3(2,6-диметил-4-хоптилокси)-3-оксо-1-пропенил) фенил) -1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин-дикарбоксилна киселина.
Суспензия на междинното съединение 5 (2 g), 2,6-диметил-4-хептилметансулфонат (1,6 g) и калиев карбонат (40 g) в диметилформамид (30 ml) се разбърква при 60°С в продължение на 12 h. След това сместа се излива във вода и се екстрахира с етилацетат, промива се обилно с вода и се суши върху натриев сулфат. Изпаряването на разтворителя дава сурово масло (3 g), което се елюира върху колона от силикагел (диетилов етер/петролев етер, 8:2), като се получава съединението съгласно заглавието (0,66 g) под формата на бяло твърдо вещество с т.т. 49-52°С. Т.с.х. (петролев етер/етилацетат, 6:4) Rf » 0,45.
96. По същия начин се получава: Диетилов естер на транс-4-(2-(3-(2-метилциклохексилокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4дихидро-2,6-диметил-3,5-пиперидин-дикарбоксилна киселина с т.т. 165-166°С. Т.с.х. (метилен хлорид/етилацетат, 8:2) Rf » 0,55. От междинното съединение съгласно 5 и 2-метилциклохексил-метансулфонат.
Пример 10. Диетилов естер на транс-4(2- (3-(1,1 -диметилетокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил)-1,4-дихидро-2,6-диетил-3,5-пиридиндикарбоксилна киселина. Разтвор на междинното съединение съгласно la (3,2 g) в етанол (25 ml) се охлажда до 0° и след това се прибавя трифлуороцетна киселина (2 ml), последвано от разтвор на етил-3-аминокротонат (10 g в етанол (25 ml). Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 1 h, след това се излива във вода и се неутрализира с 10%-ен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с 10 %на солна киселина с вода и се суши върху натриев сулфат. Изпаряването на разтворителя дава масло, което се елюира върху клона от силикагел (градиент етер/бензин, 3:7 - 7:3), като се получава съединението съгласно заглавието (2 g) под формата на бледожълто твърдо вещество с т.т. 154-155°С.Т.с.х. (петролев етер/етилацетат, 1:1) Rf - 0,65.
Пример 11. Диетилов естер на транс-4(2-3- (1,1 -диметилетокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилна киселина.
(а) Смес от междинното съединение съгласно пример 7 (171,5 g), третичен бутилак11 и полученото масло се пречиства чрез хроматографиране на колона (градиент бензин/ етилацетат, 7:3 - 1:1) като се получава съединението съгласно заглавието (0,42 g) под формата на твърдо бяло вещество с т.т. 165-167°С.
рилат (67,Og), трибутиламин (97,6 g), паладиев ацетат (0,94 g) и трифенилфосфин (4,4 g) в диметилформамид (200 ml) се нагрява до 110°С в продължение на 24 h под азот. След това сместа се охлажда, катализаторът се отстра- 5 нява чрез филтриране и органичният разтворител се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря в ацетон (700 ml) и полученият разтвор се прибавя на капки към 0,5%-ен разтвор на солна киселина (8000 ml) при енергично 10 разбъркване. Твърдата фаза се събира чрез филтриране, промива се с вода и петролев етер и се суши под вакуум при 60°С, като се получава жълто твърдо вещество. Последното се прекристализира двукратно из етилацетат (500 ml), 15 като се получава съединението съгласно заглавието (100 g) с т.т. 174-175®С. Т.с.х. (дихлорметан/етилацетат, 8:2) Rf = 0,48.
(б) По същия начин от междинното съединение съгласно пример 8 (91 g) и третичен 20 бутилакрилат (33 g) се получава съединението съгласно заглавието (46 g).
Пример 12. Диетилов естер на транс-4(2-(3-(1,1 -диметилетокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил)-1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин- 25 дикарбоксилна киселина.
Разтвор на етил-3-аминокротонат (19,5 g) в абсолютен етанол (75 ml) се прибавя към смес от транс-трет.бутил-2-формил-цинанат (11,6 g) и трифлуороцетна киселина (11,4 g) в 30 абсолютен етанол (90 ml) при температура 10° до 0*С. Сместа престоява 1,5 h в този температурен интервал и след това се прибавя 8%ен воден разтвор на натриев бикарбонат (150 ml). Продуктът се екстрахира с тритичен бутилме- 35 тилов етер (3 х 200 ml), обединените екстракти се промиват с вода (2 х 150 ml) и се сушат върху магнезиев сулфат. Филтрирането, последвано от изпаряване на разтворителя, дава масло, което се стрива с петролев етер (50 ml), 40 след това се филтрира, като се получава зърнисто твърдо вещество. Прекристализирането му из етилацетат (30 ml) дава съединението съгласно заглавието (8,5 g). Т.т. 174-175°.
Пример 13. Метилетилов естер на транс- 45
4-(2-(3-(1,1 -диметилетокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин-дикарбоксилна киселина.
Етил-З-аминокротонат (1,13 g) и междинното съединение съгласно 9 (2,9g) в етанол 50 (20 ml) се нагряват под обратен хладник в продължение на 13 h. Разтворителят се изпарява
Пример 14.
Фармацевтични състави (а) Таблетки (I)
Активна съставка mg/таблетка
Поливинилпиролидон (PVP) 20 Лактоза127 магнезиев стеарат2
Компресионно тегло150
Активният компонент се гранулира с разтвор на PVP в етанол, смесва се с останалите компоненти и се таблетира, като се използват подходящи матрици.
II mg/таблетка
Активна съставка1
Микрокристална целулоза 40
Лактоза100
Натриева карбоксиметилцелулоза8
Магнезиев стеарат1
Компресионно тегло150
Активната съставка се пресява през подходящо сито, смесва се с останалите компоненти и се таблетира, като се използват подходящи матрици.
Таблетките или другите форми могат да се приготвят, като се променя компресионното тегло и като се използват подходящи матрици. Таблетките могат да бъдат покрити, като се използват подходящи филмообразуващи материали, напр. метилцелулоза, етилцелулоза или хидроксипропилметилцелулоза, при използването на стандартните техники. Таблетките могат да бъдат покрити със захар.
(б) Меки желатинови капсули mg/капсула
Активна съставка 1 Полиетиленгликол (ПЕГ) 400 199
Общо тегло 200
Активният компонент се разтваря в ПЕГ 400 с разбъркване и сместа се поставя в меки желатинови капсули, като се използва подходяща пълначна машина. Могат да се приготвят и други дози, чрез промяна на общото тегло и, ако е необходимо, на размера на капсулата, за да поеме новото общо тегло.
В посочените по-горе фармацевтични примери, активната съставка означава едно или повече съединения с обща формула (I), но е препоръчително да бъде диетилов естер на 4(2-(3-(1,1 -диметилетокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил-1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоксилна киселина и по-специално, неговия трансизомер.
Claims (18)
- Патентни претенции1. Съединения с обща формула (I) в която: R, и R4 означават, независимо един от друг, С14 алкилна група, R2 и R3 означават, независимо един от друг, См права или разклонена алкилна верига, която може да бъде прекъсната от кислороден атом, R5 означава права или разклонена Смз алкилна група или CJ8 циклоалкилна група, която може да бъде заместена с С13 алкилна група.
- 2. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R4 означават, независимо един от друг, метилова или етилова група.
- 3. Съединения съгласно претенции 1 или 2, характеризиращи се с това, че Rj и R4 означават едновременно метилова група.
- 4. Съединения съгласно някоя от претенции 1 до 3, характеризиращи се с това, че Rj и Rj означават, независимо един от друг, Cj 4 алкилна група, която може да бъде заместена с Cj алкокси група.
- 5. Съединения съгласно някоя от претенции 1 до 4, характеризиращи се с това, че Rj и Rj означават, независимо един от друг, групи, подбрани от следните радикали: метил, етил, изопропил, изобутил, трет.-бутил, метоксиетил или пропоксиетил.
- 6. Съединения съгласно някоя от претенции от 1 до 5, характеризиращи се с това, че Rj означава С-3 9 права или разклонена алкилна група или С,_, циклоалкилна група, която може да е субституирана с С, 3 алкилна група.
- 7. Съединения съгласно някоя от претенции от I до 6, характеризиращи се с това, че Rj означава изобутил, третичен бутил, 2,6диметил-4-хептил, откил или циклохексилна група или циклохексилна група, субституирана с метилова група.
- 8. Съединения съгласно някоя от претенции от 1 до 7, характеризиращи се с това, че Rj и R4 означава метална група, R2 и R3 означават, независимо един от друг, метил, етил, изопропил, изобутил, пропоксиетил или метоксиетилова група и Rj означава изопропил, трет-бутил, 2,6-диметил-4-хептил, октил или циклохексилна група или циклохексилна група, заместена с метилова група.
- 9. Съединения съгласно някоя от претенции от 1 до 8, характеризиращи се с това, че Rj означава третична бутилов група.
- 10. Диетилов естер на 4-(2-(3-(1,1-диметилетокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил) -1,4дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридин-карбоксилна киселина.
- 11. Съединение, избрано от:3-метилов или 5-((2-метилпропилов) естер на 4-(2-(3-(1,1-диметилетокси)-3-оксо-1пропенил) фентил)-1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоксилна киселина, диметилов естер на 4-(2-(3-(1,1-диметилетокси)-3-оксо1-пропенил) фенил)-1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоксилна киселина, 3-метилов или 5-етилов естер на 4-(2-(3-(1,1-диметилетокси) -3-оксо-1 -пропенил) фенил) 1,4-дихидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоксилна киселина.
- 12. Трансизомер на съединение, съгласно някоя от претенции от 1 до 11.
- 13. Метод за получаване на съединение с обща формула (I), съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че (а) съединение с обща формула (II), ®<2°2С \ СИI с Z W о (II) в която Rj, Rj и Rj имат значенията, съгласно претенция 1, взаимодейства с аминоестер в която R, Rj, R3 и R4 имат значенията, съгласно претенция 1, a Hal означава бром или йод, с акрилов естер CH“CHCO2R5 (VII) в присъствието на паладиева сол и органична база.(е) взаимодействие на съединение с об-СНСО21гг r4III в който R3 и R4 имат значенията, съгласно претенция 1;(б) алдехидът с обща формула (IV) ch=chco4r5 сно (IV) взаимодейства с аминоестер с формула (III) и кетоестер с формула (V)
ща формула (XI), (ί R ; 02 C |ί |f CHO COjRi II r4 H 'R< (XI) СН^CO2RaА (V) при което, съответните групи R3, R4, R3, Rj Rj имат същите значения, дадени по-горе в претенция 1; ^5 (в) получаване на съединенията с обща формула (I), в която Rj и R4 са еднакви и R2 и R, са еднакви, чрез взаимодействие на алдехида (IV) с (1) аминоестер с обща формула (III) в при- 30 съствието на подходящ кисел катализатор или (2) с кетоестер с обща формула (V), в присъствието на амониева сол;(г) естерифициране на съответната киселина с обща формула (V), в която R3 озна- 35 чава водород;(д) получаване на трансизомер с обща формула (I), чрез взаимодействие на съедине-ние с обща формула (VI), 40 Hal R3°zc ' COj, r£ н R< VI 45 в която Rl, Rj, Rj и R4 имат значенията, определени в претенция 1, с трифенилфосфоран с формула (IX),Ph3P=CHC02R5 (IX) в която Rs има значението, дадено в претенция 1;(ж) получаването на цисизомер на съединението с обща формула (I), чрез облъчване на разтвор на съответния трансизомер с обща формула (I). - 14. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение, както е заявено съгласно претенция 1, заедно с фармацевтичноприемлив носител или разредител.
- 15. Състав съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че е под форма, подходяща за орално, подезично, кожно, парентерално или ректално приемане.
- 16. Състав съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че оралното приемане е под формата на таблетки или капсули.
- 17. Състав съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че съдържа активната съставка в количество от 0,01 до 50 mg.
- 18. Съединение с обща формула (I), характеризиращо се с това, че R3 и R4 имат значения, дадени в претенция 1, a R3 означава водороден атом.
Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б Експерт: O.Накова Редактор: Е.Синкова
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22383/84A IT1175620B (it) | 1984-08-22 | 1984-08-22 | Derivati piridinici |
| IT21460/85A IT1187678B (it) | 1985-07-05 | 1985-07-05 | Procedimento di preparazione di derivati eterociclici |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG60409B2 true BG60409B2 (bg) | 1995-02-28 |
Family
ID=26327905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG098061A BG60409B2 (bg) | 1984-08-22 | 1993-08-20 | 4-арил-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксилни производни |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4801599A (bg) |
| JP (2) | JPS6193162A (bg) |
| KR (1) | KR920004482B1 (bg) |
| AT (1) | AT394042B (bg) |
| AU (1) | AU578724B2 (bg) |
| BE (1) | BE903103A (bg) |
| BG (1) | BG60409B2 (bg) |
| CA (1) | CA1268180A (bg) |
| CH (1) | CH666684A5 (bg) |
| CS (1) | CS403091A3 (bg) |
| CY (1) | CY1494A (bg) |
| DE (1) | DE3529997C2 (bg) |
| DK (1) | DK165949C (bg) |
| ES (5) | ES8703839A1 (bg) |
| FI (1) | FI81568C (bg) |
| FR (1) | FR2569402B1 (bg) |
| GB (1) | GB2164336B (bg) |
| GR (1) | GR852016B (bg) |
| HK (1) | HK52990A (bg) |
| HU (1) | HU196754B (bg) |
| IE (1) | IE58486B1 (bg) |
| LU (2) | LU86047A1 (bg) |
| MX (1) | MX159974A (bg) |
| NL (2) | NL193065C (bg) |
| NO (2) | NO167142C (bg) |
| NZ (1) | NZ212895A (bg) |
| PH (1) | PH22014A (bg) |
| PT (1) | PT81000B (bg) |
| SA (1) | SA91120277B1 (bg) |
| SE (1) | SE459920B (bg) |
| SG (1) | SG40889G (bg) |
| SK (1) | SK278327B6 (bg) |
| ZW (1) | ZW13185A1 (bg) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ212895A (en) * | 1984-08-22 | 1988-07-28 | Glaxo Spa | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| EP0226271B1 (en) * | 1985-08-21 | 1990-11-22 | GLAXO S.p.A. | 1,4-dihydropyridine compounds and their preparation and pharmaceutical formulation |
| NZ217282A (en) * | 1985-08-21 | 1989-01-27 | Glaxo Spa | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| IT1204460B (it) * | 1986-02-20 | 1989-03-01 | Glaxo Spa | Derivati eterociclici |
| IT1204461B (it) * | 1986-02-20 | 1989-03-01 | Glaxo Spa | Derivati eterociclici |
| IT1204462B (it) * | 1986-02-20 | 1989-03-01 | Glaxo Spa | Derivati eterociclici |
| IT1233370B (it) * | 1988-11-21 | 1992-03-27 | Glaxo Spa | Procedimento di preparazione di derivati diidropipiridinici utili nel trattamento di disturbi cardiovascolari |
| EP0395369B1 (en) | 1989-04-27 | 1997-07-02 | Canon Inc. | Optical recording medium and process for production thereof |
| US5177202A (en) * | 1990-10-09 | 1993-01-05 | Merck & Co., Inc. | 2-phenanthrenyl-carbapenems |
| US5196529A (en) * | 1990-10-09 | 1993-03-23 | Merck & Co., Inc. | 2-phenanthrenyl carbapenem intermediates |
| US5132421A (en) * | 1990-10-09 | 1992-07-21 | Merck & Co., Inc. | 2-naphthyl-carbapenem intermediates |
| US5132422A (en) * | 1990-10-09 | 1992-07-21 | Merck & Co., Inc. | 2-naphthyl-carbapenem intermediates |
| US5144028A (en) * | 1990-10-09 | 1992-09-01 | Merck & Co., Inc. | 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem intermediates |
| US5356889A (en) * | 1990-08-01 | 1994-10-18 | Merck & Co., Inc. | 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem intermediates |
| US5208329A (en) * | 1990-10-09 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | 2-biphenyl carbapenem intermediates |
| IT1244728B (it) * | 1991-02-13 | 1994-08-08 | Glaxo Spa | Impiego medicamentoso di derivati diidropiridinici |
| TW483763B (en) * | 1994-09-02 | 2002-04-21 | Astra Ab | Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound |
| AU1042199A (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan |
| CN1681495B (zh) | 2002-08-19 | 2010-05-12 | 辉瑞产品公司 | 用于治疗过度增生性疾病的组合物 |
| KR20110117731A (ko) * | 2003-05-30 | 2011-10-27 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | 치환된 피롤 유도체와 ｈｍｇ―ｃｏ 억제제로서의 이의 용도 |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| KR20070054644A (ko) * | 2004-07-26 | 2007-05-29 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 미립자 제형으로 흡입된 일로프로스트에 의한 폐고혈압의치료 |
| WO2006113309A1 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-26 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Lacidipine particles |
| US20070043088A1 (en) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Eswaraiah Sajja | Process for preparing lacidipine |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| ATE551059T1 (de) | 2005-10-26 | 2012-04-15 | Asahi Kasei Pharma Corp | Fasudil in kombination mit bosentan zur behandlung von pulmonaler arterieller hypertonie |
| AU2006313430B2 (en) * | 2005-11-08 | 2012-09-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| WO2008020314A2 (en) * | 2006-03-14 | 2008-02-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Statin stabilizing dosage formulations |
| WO2008010087A2 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of an hmg-coa reductase inhibitor and uses thereof |
| US20080089947A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-04-17 | Knox Clayton D | Calcium Influx Inhibitors in the Treatment of Ischemia |
| JP5498168B2 (ja) | 2006-12-01 | 2014-05-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体 |
| WO2012037665A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Oral Delivery Technology Ltd. | Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions |
| PL2705839T3 (pl) | 2012-09-10 | 2018-07-31 | Rivopharm Sa | Farmaceutyczna kompozycja zawierająca lacydypinę i proces przygotowania |
| EP2986599A1 (en) | 2013-04-17 | 2016-02-24 | Pfizer Inc. | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| BR112021013807A2 (pt) | 2019-01-18 | 2021-11-30 | Astrazeneca Ab | Inibidores de pcsk9 e seus métodos de uso |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3455945A (en) * | 1967-06-07 | 1969-07-15 | Smithkline Corp | 4-(carboxy (and carbo-lower alkoxy)phenyl)-1,4-dihydropyridines |
| DE2228363A1 (de) * | 1972-06-10 | 1974-01-03 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| GB1409865A (en) * | 1973-02-13 | 1975-10-15 | Science Union & Cie | Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them |
| US4307103A (en) * | 1978-09-08 | 1981-12-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| DE3018259A1 (de) * | 1980-05-13 | 1981-11-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-dihydropyridine mit unterschiedlichen substituenten in 2- und 6-position, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| DE3207982A1 (de) * | 1982-03-05 | 1983-09-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln |
| NZ212895A (en) * | 1984-08-22 | 1988-07-28 | Glaxo Spa | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1985
- 1985-07-29 NZ NZ212895A patent/NZ212895A/xx unknown
- 1985-08-20 SE SE8503888A patent/SE459920B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-08-20 GR GR852016A patent/GR852016B/el unknown
- 1985-08-20 NL NL8502296A patent/NL193065C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-08-20 ZW ZW131/85A patent/ZW13185A1/xx unknown
- 1985-08-20 US US06/767,593 patent/US4801599A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-20 DK DK378085A patent/DK165949C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 FI FI853206A patent/FI81568C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 IE IE205485A patent/IE58486B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 LU LU86047A patent/LU86047A1/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1985-08-21 CY CY1494A patent/CY1494A/xx unknown
- 1985-08-21 CH CH3593/85A patent/CH666684A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 GB GB08520924A patent/GB2164336B/en not_active Expired
- 1985-08-21 LU LU88267C patent/LU88267I2/xx unknown
- 1985-08-21 MX MX206376A patent/MX159974A/es unknown
- 1985-08-21 ES ES546324A patent/ES8703839A1/es not_active Expired
- 1985-08-21 NO NO853293A patent/NO167142C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 JP JP60181934A patent/JPS6193162A/ja active Granted
- 1985-08-22 AT AT0245485A patent/AT394042B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 BE BE0/215493A patent/BE903103A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 PH PH32680A patent/PH22014A/en unknown
- 1985-08-22 PT PT81000A patent/PT81000B/pt unknown
- 1985-08-22 CA CA000489261A patent/CA1268180A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-22 FR FR8512631A patent/FR2569402B1/fr not_active Expired
- 1985-08-22 AU AU46576/85A patent/AU578724B2/en not_active Expired
- 1985-08-22 DE DE3529997A patent/DE3529997C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-22 HU HU853202A patent/HU196754B/hu unknown
- 1985-08-22 KR KR1019850006044A patent/KR920004482B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-02-14 ES ES552050A patent/ES8707930A1/es not_active Expired
- 1986-02-14 ES ES552048A patent/ES8707931A1/es not_active Expired
- 1986-02-14 ES ES552049A patent/ES8802497A1/es not_active Expired
- 1986-02-14 ES ES552051A patent/ES8707932A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-07-27 JP JP63185661A patent/JPH0686430B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-23 US US07/300,022 patent/US5011848A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-06 SG SG40889A patent/SG40889G/en unknown
-
1990
- 1990-07-12 HK HK529/90A patent/HK52990A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-16 SA SA91120277A patent/SA91120277B1/ar unknown
- 1991-12-23 CS CS914030A patent/CS403091A3/cs unknown
- 1991-12-23 SK SK4030-91A patent/SK278327B6/sk unknown
-
1993
- 1993-08-20 BG BG098061A patent/BG60409B2/bg unknown
-
1998
- 1998-11-27 NL NL980037C patent/NL980037I2/nl unknown
-
1999
- 1999-04-23 NO NO1999007C patent/NO1999007I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG60409B2 (bg) | 4-арил-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксилни производни | |
| US4946851A (en) | 1.4-dihydropyridines | |
| US4806533A (en) | 1,4-Dihydro pyridine 3,5 dicarboxylic acid derivatives and compositions | |
| EP0215250B1 (en) | 2-substituted-1,4-dihydropyridines, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4839348A (en) | 1,4-dihydropyridines | |
| US5162345A (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| EP0242950B1 (en) | Dihydropyridines, process for their preparation and their use as therapeutics | |
| EP0238211B1 (en) | Dihydropyridines, process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0226271B1 (en) | 1,4-dihydropyridine compounds and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| RU1816282C (ru) | Способ получени производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина или их энантиомеров | |
| FI94242B (fi) | Menetelmä heterosyklisten johdannaisten valmistamiseksi | |
| KR950011410B1 (ko) | 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 | |
| HU198907B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| LU86775A1 (fr) | Composes heterocycliques,leur preparation et composition pharmaceutique | |
| NO174419B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser |