DE3529997A1

DE3529997A1 - Substituierte 4-phenyl-1,4-dihydropyridincarbonsaeureester

Info

Publication number: DE3529997A1
Application number: DE19853529997
Authority: DE
Inventors: Allan David London Borthwick; Giovanni Verona Gaviraghi; Dino Modena Micheli; Daniele Pieraccioli; Claudio Bresso Semeraro
Original assignee: Glaxo SpA
Current assignee: GlaxoSmithKline SpA
Priority date: 1984-08-22
Filing date: 1985-08-22
Publication date: 1986-03-06
Anticipated expiration: 2005-08-23
Also published as: PT81000A; PH22014A; SA91120277B1; NO1999007I1; GR852016B; LU88267I2; ES546324A0; DK378085D0; SE8503888L; NL980037I2; FR2569402B1; ES8707930A1; JPS6193162A; SE8503888D0; LU86047A1; SE459920B; MX159974A; BE903103A; GB2164336B; CH666684A5

Description

if- "Ph&Ayl "A₁*- dihydropyrid'm -

Die Verbindung betrifft neue heterocyclische Derivate, die eine Wirkung auf den transmembranalen Zufluß von Calciumionen in die Zellen des Herzmuskels und der glatten Muskulatur aufweisen, ein Verfahren zur Herstellung derselben und dieselben enthaltende pharmazeutische Mittel.

Die Rolle von intrazellulären Calciumionen bei der Steuerung des Kontraktilsystems des Herzmuskels und der glatten Muskulatur ist wohl bekannt. Außerdem ist festgestellt worden, daß Verbindungen, die die intrazelluläre Calciumionenkonzentration begrenzen, durch Verhinderung oder Reduzierung "des transmembranalen Calciumionenzuf lusses zu Zellen des Kontraktilsy stems von Herzmuskel und der glatten Muskulatur, zur Behandlung von cardiovaskulären Störungen brauchbar sind.

Es wurde eine neue Gruppe von Verbindungen gefunden^ die ■intrazelluläre Calciumionenkonzentration reduzieren durch Begrenzung des transmembranalen Calciumionenzuflusses und sonu.: geeignet sind zur Behandlung von cardiovaskulären Störungen, wie Hypertension, Angina pectoris, Myocardialischae·^'^, kongestives Herzversagen, cerebrale vaskuläre und peripherale Störungen.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I

35299S7

(I)

I I

worin. R₁ und R₂ unabhängig voneinander eine C-* Alkylgruppe, B._ und R~ unabhängig x^oneinander eine C^_^ gerade oder verzweigte Alky!kette, die durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann,

R₅ eine grad- oder verzweigtkettige C .,..^ Alkylgruppe oder eine Cr ο Cycloalky!gruppe, die durch einen C-_g Alkylsubstituenten substituiert sein kann, bedeuten.

Bie e*s*xcn X daryest-ellfeen Yerbindüngen könnsr» in ütshr als elfter isomeren und/oder enatiomeren Form vorliegen und die Erfindung schließt alle diese Isomeren, Enatiomeren und Gemische davon ein. So kann die Gruppe -CH=CHCOOR₅ in Verbindungen der Formel I in der (Z) oder der (E)-Konfiguration vorliege und die Erfindung schließt beide Isomeren und Gemische davon ein.

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l· ac

(β ·

Zu den Beispielen geeigneter Gruppen für R₂ und R^ gehören unabhängig voneinander C₄. __Λ gerade octer verzweigte Alkyle, wie Methyl, Ethyl, Isopropyl, Xsobutyi, t-Butyl oder C- . Alkyle (wie Methyl, Ethyl oder n-Propyl), die durch eine C, ₃ Alkoxygruppe z.B. Methoxy- oder Propoxygruppe substituiert sind.

Wenn die Gruppe R₅ eine C_1-13 Alkylgruppe darstellt, kann dies beispielsweise einschlieSsn Methyl·; Ethyl·; Propyl-ί Iso= propyp; Butyl·; Isobutyl·; sec,Butyl-; tert.ButylT Pentyl·; Isopentyl-Neopentyl-? Hexyl7 2,6-Dimethyl-4-heptyl·; Octyl-und Tridecylgruppen. Wenn R₅ eine Cycloalkylgruppe darstellt, so stellt sie zweckmäßigerweise eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe dar, wobei die Cycloalkylgruppen durch eine C₁^-Alkylgruppe, z.B. eine Methylgruppe substituiert sein können.

Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, in denen die CH=CHCOOR₅ Gruppe in der (E)-Konfiguration existiert.

Bevorzugte Bedeutungen für die Gruppen R₁ und R^ sind unabhängig voneinander Ethyl oder insbesondere Methyl.

R₀ und R, sind vorzugsweise unabhängig voneinander C_1-4 Alkyl, z.B. Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Isobutyl oder durch C_1-3 Alkoxy, z.B. Methoxy oder Propoxy substituiertes Ethyl.

R₅ stellt vorzugsweise ein C_3-9 gerade;oder verzweigtes Alkyl dar, wie Isopropyl, tert.Butyl, 2,6-Dimethyl-4-heptyl oder Octyl oder C_5-7 Cycloalkyl, z.B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, aas durch exne nerhy!gruppe substituiert sein kann.

"*35299S7

Eine besonders bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin R^ und R. Methyl darstellen, R₂ und R₃ unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, Propoxyethyl oder Methoxyethyl und R₅ C₃__g Alkyl darstellen, insbesondere Isopropyl, tert.Butyl, 2,6-Dimethyl-4-heptyl oder Octyl oder eine Cyclohexy!gruppe, die durch eine Methylgruppe substituiert sein kann.

IiMinerhalb dieser besonders bevorzugten Verbindungsklasse sind diejenigen, worin R₅ eine tertiäre. Butylgruppe darstellt, besonders bevorzugt.

Eine besonders bevorzugte erfindungsgeisräSe Verbindung ist 4-{2-(3-{1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-i-propenyl)phenylH,A-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester und ganz besonders das Ε-Isomere davon.

Andere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-i-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-3-&ethylester- 5-(2-methylpropyl)ester;

4-(2-(3-(1,1-Dimethyletboxy)-3-oxo-l-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2 ₁ 6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-dimethy!ester; 4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-l-propenyl)phenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridiiedicarbonsäure-3-methylester- 5-ethylester

und ganz besonders das Ε-Isomere davon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen begrenzen die intrazellulären Ionenkonzentrationen durch Verhinderung oder Reduzierung des transmembranalen Calciumionenzuflusses in Zellen.

So begrenzen oder inhibieren beispielsweise die Verbindungen die Wirkung von Calciumionen auf den Tonus von depolarisierter vaskulärer glatter Muskulatur.

Die anti-hypertensive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde ^urch intravenöse und/oder orale Verabreichung der Verbindungen an spontan hypertensive Rattenmännchen demonstriert. In diesen Tests stellte man fest, daß die erf indursg_ogemäßen Verbindungen und besonders die vorstehend genannten spezifischen Verbindungen ein besonders vorteilhaftes Wirkungsprofil aufweisen, einschließlich einer relativ langen Wirkungsdauer.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit zur Behandlung von Hypertension von Interesse. Sie sind außerdem potentiell brauchbar zur Behandlung anderer cardiovaskulärer Störungen, einschließlich Angina pectoris, Myocardialischaemie, kongestives Herzversagen, cerebrale vaskulare und peripherale Störungen. Sie lassen sich auf übliche Weise mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern zubereiten.

Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Mittel der Verbindungen der Formel I, die zur oralen, sublingualen, txansdermalen, perenteralen oder rektalen Verabreichung formuliert wor-ien sind.

Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Mittel die Form von beispielsweise Tabletten, die mit einem Film oder mit Zucker überzogen sein können, Kapseln, Pulver, Granulaten, Lösungen einschließlich Sirupe oder Suspensionen aufweisen, die auf übliche Weise mit verträglichen Exipientien hergestellt wurden. Für sublinauale Verabreichung kann das Mittel die Form von Tabletten oder Pastillen aufweisen, die auf übliche Weise hergestellt wurden.

Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen der Formel I als eine Bolusinjektion oder durch kontinuierliche Infusion verabreicht werden. Die Mittel können Formen aufweisen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln und können Hilfsmittel enthalten, *>i.3 £■ .&ς.-itnäi*yns&}.ti&l, Stabilisator.;!; J.r.~< '-.dssr Upiarigsiiitel. Zur Verabreichung durch Injektion können dieselben die Form einer Einfachdosisdarreichung oder einer Mehrfachdosisdarreichung aufweisen, vorzugsweise mit einem zugesetzten Konservierungsmittel .

Wahlweise kann £er Wirkstoff zur parenteralen Verabreichung in Fcrsa eines Pulvers zur Rekonstituieruö-g &ii sinem geelgne^sn Vehikel vorliegen.

Die VeibiBdungen der Formel I lassen sich als Salben oder Creses zur transdermalen Verabreichung unä als Süppositorien ode." Reüentionskliestiere zur rektalen Veribi•sich'-ing formulieren.

Eine vorgeschlagene Tagesdosis des Wirkstoffs der Erfindung zur Behandlung eines Menschen liegt im Bereich von 0,005 bis 50 mg, beispielsweise 0,01 bis 20 mg, die zweckmäßigerweise in einer oder mehreren Dosen verabreicht werden kann. Die g^tftaue verwendete Dosis hängt vom Alter und vom Zustand des Patienten ab, sowie vom Verabreichungsweg.

Zur oralen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckmäiBigerweise an den menschlichen Patienten iii einer Dosis vco« OfOl öis 50 mg, vorzugsweise 0_r1 bis 20 mg pro Tsg verabreicht. Zur parenteralen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckmäßigerweise in einer Dosis von O₇OOS bis 1 mg, vorzugsweise 0,01 bis 0,5 mg pro Tag verabreicht.

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Φ 4

Eur oralen Anwendung wird die Verbindung vorzugsweise zwei- oder insbesondere einmal am Tag verabreicht.

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I werden nachstehend beschrieben, und für die nachstehend beschriebenen Zwischenprodukte haben R.., R₂, R-, R. und R₅ die vorstehend für die Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen oder sind solche Gruppen in geschützter Form.

Die Verbindungen der Formel I und insbesondere deren E-Isomeren lassen sich herstellen durch Umsetzung des JL ,ß-ungesättigten Ketons II mit dem Aminoester III. Die Reaktion wird zweckmäßigsrwsise in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie einem Alkasol, z*B. Ethanol oder Isopropanol und vorzugsweise unter Erhitzen, z.B. auf 40 - 150 °C.

1 i

\ /~^CH=CHC0 2^R 5 CHCO ₂R 3

J H₂N-C

Das JL,ß-ungesättigte Keton {II) läßt sich herstellen durch umsetzung des Aldehyds (IVJ mit dem Ketoester (V) in einem Lösungsmittel _f wie einem Alieanol, z.B. Ethanol oder Isopropanol, vorzugsweise unter Erhitzen, z.B. auf 40 - 150 ⁰C. Zweckmäßigerweise wird diese Reaktion in Gegenwart eines Katalysators, wie Piperidinacetat durchgeführt.

/ \. ,CH₂CO₂R₂

I ι c

\\/\ 0^//XRl

• CH=CHCO₂R₅

CHO (IV) (ν)

In einer Modifikation dieses Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I kann der Aldehyd (IV) umgesetzt werden mit einem Gemisch aus dem Aminoester (III) und dem Ketoester (V) unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen für die Reaktion des «L.-ß-üxigesätt igten Ketons (II) mit dem Aminoester (III).

Verbindungen der Formel I und insbesondere deren E-Isomeren, worin R.. und R. gleich sind und R- und R, gleich sind, lassen sich durch umsetzung des Aldehyds (IV) mit dem Aminoester (III) in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators herstellen. Beispiele für geeignete Säurekatalysatoren sind organische Säuren, wie Oxalsäure, Alkansäuren, z.B. Essigsäure oder Halogenalkansäure, wie Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure oder Piridinsalze davon, oder eine Sulfonsäure, wie eine Alkansulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure, oder eine Arylsulfonsäure, z.B. Benzolsulfonsäure oder p-Tuluolsulfonsäure, oder eine Tetrahalogenborsäure, wie Tetrafluorborsäure. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und bei einer Temperatur von - 70 bis 30 ⁰C, vorzugsweise

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• · · a ca *

- 30 bis 10 ⁰C durchgeführt. Zu den geeigneten Lösungsmitteln für die Reaktion gehören aprotische Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan oder Cyclohexan, Acetonitril oder Ether, wie tertiärerButylmethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder protische Lösungsmittel, wie ein Alkanol, z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol.

Verbindungen der Formel I und insbesondere die E-Isortieren davon, worin R₁ und R^ gleich und R^ und R- gleich sind, lassen sich außerdem herstellen durch Umsetzung des Aldehyds (IV) mit dem Ketoester (V) und Ammoniumacetat. Diese Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie Pyridin unter Erhitzen auf 50 - 120 ⁰C, zweckmäßigerweise unter Rückfluß.

In einem weiteren erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich die Verbindungen der Formel I herstellen durch Veresterung der entsprechenden Säure der Formel I, worin R- Wasserstoff bedeutet. So lassen sich in einer Ausführungsform dieses Verfahrens Verbindungen der Formel I herstellen durch Behandlung einer Verbindung der Formel I, worin R₅ Wasserstoff bedeutet, mit einem Alkylierungsmittel R₅Xr worin R₁- die in Formel I angegebene Bedeutung hat und X eine sich abspaltende Gruppe wie Chlorid, Bromid, Iodid oder Mesylat darstellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, wie einem Alkali- oder Erdalkalip^tallcarbciiiiL, z.B. Kaliumcarbonat in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulphoxid, gegebenenfalls unter Erhitzen. So kann beispielsweise die Umsetzung bei einer Temperatur von 10 - 100 °C durchgeführt werden.

In einer weiteren Ausführungsform dieses Verfahrens lassen sich erfindungsgemäße Verbindungen herstellen aus der entsprechenden Carbonsäure der Formel I, worin R₅ Wasserstoff bedeutet, auf dem Weg über ein aktiviertes Derivat davon, wie ein gemischtes Anhydrid, durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol R₅OH, worin R^ die in Formel I angegebene Bedeutung hat, oder dem entsprechenden Alkoxid davon.

Die Verbindungen der Formel 1, worin R₅ wasserstoff bedeutet, lassen sich durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel I herstellen^ worin Rc eine tertiäre Buty!gruppe darstellt. Die Hydrolyse läßt sich durchführen durch Verwendung von Bromwasserstoff in Essigsäure in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dichlormethan. Vorzugsweise wird die Reaktion bei niedrigen Temperaturen, z.B. -78 bis - 35 ⁰C durchgeführt.

In noch einem anderen erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich die Ε-Isomeren der Verbindungen der Formel I herstellen durch Behandlung einer Verbindung der Formel (VI)

/A

e ·

f Hal

!I

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Κ«, Ν R

— »"J7

(worin Hal ein Brom- oder Iodatom darstellt) mit einem Acrylsäureester CH =CHCO₂R₅ (VII), in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Palladiumsalzes, wie Paliadiumacetat, in Gegenwart einer geeigneten organischen Base, wie -Trialkylamin, z.B. Triethylamin oder Tri-n-butylamin. Die umsetzung wird außerdem vorzugsweise in Gegenwart eines Triarylphosphins/ wie Tri-o-tolylphosphin oder besonders bevorzugt Triphenylphosphin durchgeführt.

Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, wie Xylol-oder t-Butylacetat oder besonders zweckmäßig in Dimethylformamid oder in einem Gemisch aus Lösungsmitteln, z.B, Xylol/Dimethylformamid, vorzugsweise unter Erhitzen. Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise auf eine Temperatur von 80 - 150 ⁰C, besonders bevorzugt 100 - 110 ⁰C erhitzt.

Die Carbonsäuren, die durch die Verbindungen der Formel I dargestellt werden, worin R- Wasserstoff bedeutet, sind neue Verbindungen und geeignete Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und stellen ein weiteres Merkmal der Erfindung dar.

_λ Verbindungen der Formel (IV) lassen sich herstellen durch Umsetzung des Bisaldehyds (VIII) mit dem Triphenylphosphoran (IX) in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Toluol.

/\ Ph₃P = CHCO₂R₅

!_χχ ί-CHO (IX)

I (VIII)

CHO

Verbindungen der Formel IV lassen sich außerdem herstellen durch Umsetzung eines 2-Halogenbenzaldehyds (X)

/A

• Hai
CHO

(worin Hai ein Brom- oder lodatom darstellt) mit einem Acrylsäureester (VII). Diese Reaktion findet statt unter den vorstehend für die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel(vi) und dem Acrylsäureester /VII) beschriebenen Bedingungen.

Die Verbindungen der Formel (VI) lassen sich herstellen durch üm^etzvng des 2-Halogenbenzaldehyds (X) mit dem Aminoester (III) und/oder dem Ketoester (V) gemäß den Bedingungen/ wie sie vorstehend für die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (IV) und dem Aminoester (III) und/oder dem Ketoester (V) beschrieben worden sind.

Die Verbindungen der Formeln (III), (V) , (VII), (VIII), (IX), (X) sind entweder bekannte Verbindungen oder lassen sich durch Analogieverfahren zu solchen, die für bekannte Verbindungen benutzt werden, herstellen.

Verbindungen der Formel (I), worin die Gruppe -CH=CHCO₂R₅ in der eis (Z)-Konfiguration vorliegt, lassen sich durch Bestrahlen einer Lösung des entsprechenden trans (E)-Isomers herstellen. Wenn somit eine Lösung des E-Isomers in Dichlor-

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methan unter einer Stickstoffatmosphäre Tageslicht ausgesetzt wird, erhält man ein Gemisch aus den E- und Z-Isomeren und diese lassen sich durch Standardtechniken trennen, wie fraktionierte Kristallisation und/oder Chromatographie.

Verbindungen -ier Formel (I) lassen sich außerdem herstellen aus dar Umsetzunc _uer Verbindung (xi) mit dem Phosphoran (IX) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Tetrahydrophora^ oder Tuluol. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Erhitzen auf beispielsweise 40 - 120 ⁰C durchgeführt, zweck-mäßigerweise unter Rückfluß.

^i _x^

_/C0₂R₂ R₃O₂C_{x ;}Ι_{χ /C}0₂R₂ j I._CH(0

\ Il

_CH(0 • · · · \ Il

Ii II ·

A /*\ _ö /*\/"\_D CHO

P ^R ^ K ^Rl (XIII)

(XI)

Das Zwischenprodukt (XI) läßt sich herstellen durch wässrige Säurehydrolyse des entsprechenden Acetals (XII), worin R_g eine Alkylgruppe bedeutet).

Die Verbindung der Formel (XII) läßt sich herstellen aus dem Aldehyd (XIII) durch l/ms^-tzung mit einer Verbindung der Fonael (XII) "nd/ocier (V) unter den Bedingungen- wie sie vorstehend für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus dem Zwischenprodukt (IV) beschrieben wurden.

Das Zwischenprodukt (XIII) läßt sich herstellen aus dem Brombenzolderivat (XIV) durch Umsetzung mit Butyllithium in einem Lösungsmittel und anschließender Zugabe von Dimethylformamid.

i \

\ Λ

Br

(XIV)

e Beispiele «äienen der weiteren Erläuterung der In dsn Bei&pislen bedeutet DSC Duanschichtchromatc-§rapjaie an Merck silica gel 60F-254. Alle Temperaturen ^ich atxf ^aC,

Zwischenprodukt 1

c*. i[5>-3»· (2»Formy!phenyl) -2-propensäure-1 ,! ethylester

Eine Lösung aus Triphenylphosphoranylidenessigsäure-1,1-dimethylethylester (54,7 g) in trockenem Dichlorsisthan i100 ml) wurde einer Lösung von o-^htalaldehyd (19,3 g) in trockenem Dichlormethan bei Q ^C binnen 15 Minuten zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das öl in Diethylether aufgenommen. Das feste Triphenylphosphinoxid wurde filtriert, mit. Ether gewaschen

ÖS3 Filtrat zur Trockne eingedampft tinter Bildung ss gelben Öles C36 g), das as einer Silicagelsäure

(petrolether/Diethylether, 7:3) eluiert wurde unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels als farbloses öl (21,4 g).

DSC (Petrolether/Piethylether, 1 : 1) Rf. = 0,45.

1 b. Auf gleiche Weise wurde (E}-3-(2-Formylphenyl)-2-propensäureethylester (12 g) hergestellt aus o-Phthalaldehyd (13,4 g) und Triphenylphosphoranylidenessigsäursethylester (34,8 g). DSC (Petrolfether/Di-. ethylether 1:1, Rf. = 0,40.

Zwischenprodukt 2

2-(Diethoxymethyl)brombenzol

Ein Gemisch aus 2-Brombenzaldehyd (33,2 g), Triethylorthoformis-t (29 g) und pulverförmigem Ammoniumchlorid (0,379 g) in Efeh-axiol (30 ial) wurde 8 Stünden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei entstehende Suspension wurde filtriert und da? Filtrat eingedampft. Das dabei entstehende gelbe öl wurde bei verringertem Druck destilliert unter Bildung der Titelv-srbindung dieses Beispiels (31 g) . Siedepunkt 63 ⁰C bei 0,3 mm Hg.; DSC (Petrolether/Diethyiether, 6:1) Rf. = 0,6.

Zwischenprodukt 3

2-(Diethoxymethyl)benzaldehyd

Eine Lösung aus Tetrahydrofuran (250 ml) und Ether (250 ml) wurde mit einer 1,2 M Lösung Butyllzthium in Hexan (160 ml) versetzt. Das Gemisch wurde gerührt und auf - 70 ⁰C abgekühlt und dann Zwischenprodukt 2 (50 g) tropfenweise zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch bei - 70 ⁰C 30 Minuten lang gerührt und dann eine Lösung von Dimethylformamid (165 ml) in Tetrahydrofuran (75 ml) langsam tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur bei - 65 ⁰C gehalten wurde.

Eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid (150 ml) wurde zugesetzt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit Ether extrahiert (2 χ 70 ml). Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet (MgSCK) und eingedampft. Das dabei entstehende braune Öl wurde bei vermindertem Druck destilliert unter Bildung der Titelverbindung des Beispiels (30 g) als ein weißer, wachsartiger Feststoff. Siedepunkt 87 ⁰C bei 0,9 mm Hg.; DSC (Petrolether/Diethyleiuie^ 7 : 3) Rf. = 0,6.

Zwischenprodukt 4

*M2-Formy!phenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridincarbonsäurediethylester

Eine Lösung von Ethyl-3-aminocrotonat (9,3 g) in Eisessig (S igI) wurde unter Rühren bei 0 ⁰C tropfenveise mit Zwischenprodukt 3 (5g) versetzt. Nach 2 Stünden wurde das Reaktionsgemisch in Ethylacetat (100 ml) gegossen und mit 10 %-iger Salzsäure geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO.) und eingedampft. Das rückständige braune öl wurde mit Hilfe von Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel, Dichlormethan/Ethylacetat 7 : 3) und aus Diethylether kristallisiert unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels (0,200 g) als ein gelber Feststoff. Schmelzpunkt 172 - 173 ⁰C; DSC (Petrolether/Ethylacetat, 7 : 3) Rf. = 0,4.

Zwischenprodukt 5

4-(2-(2-Carboxyethenyl)phenyl)-1,4-dihyaro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethy!ester

Eine Lösung der Verbindung des Beispiels 1 (10 g) in Dichlormethan (70 ml) wurde bei - 78 ⁰C langsam mit einer Lösung von HBr/CH₃COOH 33 % Dichlormethan (70 ml) versetzt.

Das Gemisch wurde dann auf - 35 ⁰C erwärmt und nach 10 Minuten in Eiswasser gegossen. Der pH-Wert wurde auf 6 eingestellt und das Gemisch mit Methylacetat extrahiert/ mit Wasser gewaschen und über Na₂SO, getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab einen Peststoff/ der aus Pe~ trolether/Ethylacetat (1 : 1) umkristallisiert wurde unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels als einen weißen Feststoff (6,5 g). DSC (CH₂CI₂ZCH₃CO₂CA₂H₅ZCH₃CuOH₇ 8: 2:1) Rf. =0,4; Schmelzpunkt 175 - 178 ⁰C.

Zwischenprodukt 6

a. 2,6-Dimethyl-4-hepty!methansulphonat Eine Lösung von Methansulphonylchlorid in Diethylether wurde tropfenweise einer Lösung von 2,6-Dimethyl-4-Heptanol und Triethylamin in Ether bei 0 ⁰C zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und über Na-SO. getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung dieses Beispiels (2,6 g) als farbloses öl. DSC (EthylacetatZCyclohexan, 4 : 6) Rf. = 0,55.

Auf ähnliche Weise wurde hergestellt:

b. 2-Methylcyclohexylmathansulphonat Aus Methansulphonylchlorid und 2-Methylcyclohexan; DSC (MethylenchloridZEthylacetat, 7 : 3} Rf. = 0,75.

Zwischenprodukt 7

4-(2-Bromphenyl)-1,4-dihydro-2 , 6-dimethyl-3,5-pyridin carbonsä ured iethy!ester

(a) Eine Lösung von Brombenzaldehyd (83/7 g) in absolutem Ethanol (1 350 ml) wurde unter Rühren auf - 10 ⁰C abgekühlt. Dieser Lösung wurde Trifluoressigsäure (108 g) schnell zugesetzt und anschließend wurde eine Lösung von Ethyl-3-aminocrotonat (146 g) in Ethanol (750 ml) tropfenweise binnen 1 Stunde zugesetzt- Das Rühren wurde eine weitere Stunde bei - 10 ⁰C fortgesetzt und das Gemisch dann tropfenweise einer 0,3 %-igen Salzsäurelösung (7 000 ml) unter heftigem Rühren zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und Petrolether gewaschen und im Vakuum bei 60 ⁰C getrocknet unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels (156 g) . Schmelzpunkt 142 - 143 ⁰C; DSC (Ethylacetat/Petrolether, 8 : 2) Rf. = 0,5.

(b) Eine Lösung von 2-Brombenzaldehyd (10,8 g), Ethyl-3-aminocrotonat (9,36 g) und Ethylacetoacetat (9,12 g) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde unter Rückfluß 15 Minuten lang erhitzt, Das Gemisch wurde dann abgekühlt, ίΰχί. absolutem Ethanol verdünnt (250 ial) ui-id tropfenweise einer 0,2 %-igen Salzsäurelösung (2 000 tbj.) unter heftigem Rühren zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Petrolether gewaschen (150 ml) und im Vakuum getrocknet unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels (19,3 g). Schmelzpunkt 142 - 143 ⁰C.

Zwischenprodukt 8

4° C 2-Iodphenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridincarbon säurediethyleöter

Nach dem Verfahren zur Herstellung von Zv7ischenprodukt 7 (a) ergaben 2-Iodbenzaldehyd (46,4 g) und Ethyl-3-aminocrotonat {73 g) die Titelverbindung dieses Beispiels (54,8 g). Schmelzpunkt 178 ⁰C; DSC (Dichlormethan/Ethylacetat, B : 1) Rf. = 0,5.

Zwischenprodukt 9

2- (2- (3-1, r-Dimethyl ethoxy) -3-oxo-1 -propenyl) phenyl) ^ methylen- 3-oxo-butansäuremehtylester

Eine Lösung von Piperidin (0,11 g) und Essigsäure (0,078 g) in Isopropänol (1 ml) wurde einer Lösung von 3-(2-Formyl-

phsnyiypropsnssurs—1 /1—diissth^leth^lsstsr {5/2 ^) —ncl Ksth"!

acetoacetat (2,55 g) in Isopropänol (15 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 60 ⁰C eine Stunde lang gerührt, dann das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Ether (100 ml) aufgenommen. Die Lösung wurde mit 1N HCl, Wasser, gesättigter Bicarbonatlösung, dann wieder mit Wasser gewaschen und über Na₃SO₄ getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein Öl, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde

(Gradient Petrolether/Ether, 7:3-1:1) unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels als ein blasses öl (4,2 g; Gemisch von E/Z Isomeren).

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(E)-4-(2-(3-(1,1-Dimethylsthoxy)-3-oxo-i-propenyl)phenyl) -Tr 4-dihydro-2,6-dimethyl-3,S-pyridindicarbonsäurediethylester

Ethyl-3-aminocrotonat (24 g) wurde einer Lösung von Zwischenprodukt 1a) (21,4 g) in Essigsäure be?. Raumtemperatur zugesetzt. Die rote Lösung werde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert= Die organische Phase wurde mit 5 %-iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Na₂SO- getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels gab ein dunkles öl, das an einer Silicagelsäule eluiert wurde

(CH₂C1₂/Ethylacetat 9:1). Die Titelverbindung dieses Beispiels wurde als weißer Feststoff erhalten (3,6 g) und aus Ethylacetat umkristallisiert. Schmelzpunkt 173-175 ⁰C; DSC (Methylenchlorid/Ethylacetat, 9:1) Rf,,= 0,4.

Beispiel 2

4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4- dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinaicarbonsäuredlethylester

Eine Lösung des Zwischenprodukts 4 (0,1 g) in Dichlormethan (0,5 ml) wurde mit Triphenylphosphoranylidenessigsäure-1,1-dimethylethylester (0,1 g) in Dichlormethan (0,5 ml) bei Raumtemperatur versetzt. Nach 12 Stunden Rückfluß in Dichlormethan wurde Tetrahyclrophoran zugesetzt und der Rückfluß 12 Stunden lang fortgesetzt. Dann wurde Toluol zugesetzt und das Gemisch weitere 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatogriiphie gereinigt und. aus Ethylacetat kristallisiert, unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels (120 mg) als ein Gemisch aus E- und Z-Isomeren.

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Beispiel 3

(E) -4- (2- (3-EtJiOXy-S-OXO-1 -propenyl) phenyl) -1,4-dihydro- 2 / 6-dimethyl-3 , 5-pyridindicarbonsäurediet.hy Lester

Ethyl-3-aminocrotonat (13 g) wurde einer Lösung von Zwischenprodukt 1 b. Π π,2 g) in Essigsäure (150 ml) bei Raumtemperatur zugese-LzL. ^.,e rote Lösung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Ethylaeet-ät. er-rahiert. Die organische Phase wurde mit einer 5 %-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung \ind dann mit Wasser gewaschen und über Na-SO. getrocknet. Das Vordampfen des Lösungsmittels ergab ein dunkles öl {20 g), das an einer Silicagelsäule eluiert wurde (CH^^/Ethylacetat, 7:3). Die Titelverbindung dieses Beispiels wurde als ein weißer Feststoff erhalten (4,5 g) und aus Petrolether/Diethylether (9:1) umkristallisiert; Schmelzpunkt 130 - 131 ⁰C; DSC {Methylenchlorid/Ethylacetat, 8 : 2) Rf. = 0,50.

Beispiel 4

4 a) (E)-4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)- phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridin-dicarbon- säure-3-methylester-5--ethy !ester

Zwischenprodukt 1 a. (0,5 g), Ethyl-3-aminocrotonat (0,27 g) und Methylacetoacetat (0,24 g) in Ethanol wurden 14 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft und das rohe öl an einer Silieagelsäure eluiert: (Diethylether/Petrolether 7:3) unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels als ein blaß-gelber Feststoff (0,25 g); Schmelzpunkt 165 - 167 "C (Petrolether); DSC (Diethylether/Petrolether 9 : 1) Rf. = 0,3.

Auf ähnliche Weise wurden hergestellt:

b) (E)-4-(2-( 3-ti- 1-Dimethylethoxy)-3-oxo-1-propenyl)-phenyl)-1,4-dlhydro-2/6-dieroethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-B-gtethylester-S- (2-miethylpropyl) -ester

Schmelzpunkt 147 - 149 ^eC (Petrolether}; DSC CPstrclevner/Stuyia^etat 6 : 4) Rf = 0/33 .:s dfc*n Zwischenprodukt 1 a,, Methyl-3-aminocrotonat und 2-Methylpropyl- | acetoacetat. 1

c) (E) -4- (2" (3- (1,1-Dimethylethoxy) -3-oxo-1-propenyl) -phenyl) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicar-

Schmelzpunkt 156 - 157 ⁰C (Petrolether:?? DSC (Ethylacetat/Cyclohexan 1 : 1) Rf = 0,35 aus ".wisehenprodukt
1 a,, i-Methylethyl-S-aininocrotottat anä 2-Methoxyethylacetoacetat.

m \£) -4- (2- j 3- (1,1 -Dimethylethoxy) -3-oxo-1 -px'openyl) - j phenyli-4 _r 4-dibydro-2,6-dimethyl-3,5-pyrid Lndicarbon- | sauredimethylester I

gchnielzpT2nkt 158 - 162 ⁰C (Petrolether/Diethylether I 100 ; 1); DSC (Petrolether/Sthylacetat 6 2 4} Rf = 0,25 ] aus Zwischenprodukt Λα. Metnyl-3-aminocrotonat und Methyl-|

acetoacetat. j

e) gg)-4-(2-(3-C1r1 -Dimethylethoxy)-3-oxo-i-propenyl)- j

phenyl)-1_y4-dihydro-2,6-dimethyl-3,S-pyriäindicarbon- I säitre-bis-2-n-propoxyethylester I

Scixmelzpunkt 115 - 116 ⁰C (Petrolether); DSC (Ethyl- |

acetat/Cyclchexan 1 i 1) Rf =0,40 aus Zwischenprodukt f

1 a.·, ii-Propoxjethyl-S-aiainocrotonat und n-p-ropoxy- |

ethylacetoacetat. |

f) (E)-4-(2-(3-Ethoxy-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4- dihydro~2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäureethyl-(1,1-dimethyl)-ethylester

Aus Zwischenprodukt 1 b., 3-tfxo.butansäureethylester und 3-Aminobntensäure-1,1-dimethylethylester.

Beispiel 5

a) (E) -A- (2-O-Octyloxy-S-oxo-i-propenyl)phenyl)-1,4- dihydro-2/6-dimethyl-3/5-pyridindicarbonsäurediethylester

Eine Suspension des Zwischenprodukts 5 (0,5 g), Octylbroniid (Ö/3S g) und Kaliumcarbonat (10 g) wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt» Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert/ sorgfältig mit Wasser gewaschen und über Na~S0^ getrocknet,

Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein öl/ das mit Petrolether trituriert und aus Petrolether umkristallisiert wurde unter Bildung der Titelverbxndung dieses Beispiels als einen weißen Feststoff (0,3 g); Schmelzpunkt 110 - 112 ⁰C; DSC (Methylenchlorid/ Ethylacetat 9 : 1) Rf. = 0,5.

Auf ähnliche Weise wurden hergestellt:

b) (E)-4-(2-(3-Methoxy-3-oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4-dihyäro-2/6-dimethyl-3 , 5-pyridindicarbonsäurediethylester

Schmelzpunkt 138 - 140 ⁰C (Petrolether); DSC (Methylenchlorid/Ethylacetat 8 : 2) Rf. = 0,40 aus dem Zwischenprodukt: 5 und Methylbromid.

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c) (E)-4-(2-(3-(1-Methylethoxy)-3-oxo-i-propenyl)phenyl) -1/4-dihydro~2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester

Schmelzpunkt 145 - 147 ⁰C (Pstrolcther); DSC (Methylenchlorid/Ethylacetat 8 : 2) Rf = 0,45 aus dem Zwischenprodukt 5 und 1-Methylethylbromid.

d) (E)-4-(2—(3-{2-Methylpropyloxy)-3-oxo-i-propenyl)-phenyl)-1,4~dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridincarbonsäurediethy!ester

Schmelzpunkt 172 - 174 °C (Petrolether); DSC (Methylenehlorid/Ethylacetät-8 : 2) Rf = 0,55 aus Zwischenprodukt 5 und 2-Methylpropylbromid.

e) (E)-4-(2-P-Cyclohexyloxy-S-oxo-i-propenyl)phenyl) -1,4-dihydro~2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester

Schmelzpunkt 175 - 177 ⁰C (Petrolether); DSC (Methylenchlorid/Ethylacetat 9 : 1) Rf = 0,40 aus Zwisfchenprotlokt 5 und Cyclohexylbromid.

f) · (E) -4-(2- (3 -Tridecyloxy-S-oxo-i-propenyl) phenylV-1, A- dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester

Schmelzpunkt 87 - 89 ⁰C; DSC (Petrolether/Ethylacetat 6 : 4) Rf = 0,40 aus Zwischenprodukt 5 und Tridecylbromid bei Raumtemperatur.

• ·* 4* ♦ 4 * 4 «

5 g) (E)-4-(2 . ,-^Cycloheptyloxy - 3-oxo-1-property Dpheny])--1,4-dihydro-2/6-dimethyl-3,S-pyridindicarbonsäurediethylester

Schmelzpunkt 192 - 194 ⁰C? DSC (Methylenchlorid/Ethylacetat 8 : 2) Rf = 0,45 aus Zwischenprodukt 5 und Cycloheptilbromid.

5 h) (E)-4-(2-(3- Cyclopentyloxy -3-oxo-1-propenyi)phenyl)-1 r 4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester

Schmelzpunkt 182 - 184 ⁰C; DSC (Ethylacetat/Cyclohexan 1 : 1) Rf - 0,42 aus Zwischenprodukt 5 und Cyclopentilbromid.

Beispiel 6

(E)-4-(2-(3-OCtVlOXy-3-oxo-1-propenyl)phenylH _r 4-dihydro- 2/6-dimethyl-3 , S-pyridindicarbonsäurediethylester

Eine Suspension von Zwischenprodukt 5 (0,1 g), Octylmethansulfonat {0,077 g) und Kaliumcarbonat (2 g) in Dimethylformamid (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethyli.^etat extrahiert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und über Na_?2O₄ getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein öl, das niit Petrolether trituriert und aus Petrolether umkrisfr.llisiert wurde unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels als einen weißen Feststoff (0,04 g) . Schmelzpunkt 110 - 112 ⁰C? DSC (Methylenchlorid/Ethylacetat 9:1) Rf = 0,5.

* I

Beispiel 7

(E) -4-(2-(3-{1/ 1 -Dimethylethoxy)-3-oxo-l-propenyl)phenyl)-1 j 4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester

Eine Suspension von Zwischenprodukt 5 (0,2 g) und Kaliumcarbonat (0,07 g) in Ν,Ν-dimethylformaiaid (5 ml) wurde mit tert.-Butylbromid (0,14 g) behandelt und bei Raumtemperatur 20 Stünden lang gerührt. Das Gemisch wurde in nasser gegossen mit Ethylacetat extrahiert, sorgfältig mit Wajsser gewaschen \rad über Na₇SO₄ getrocknet. Das Verdampfen, des Lösungsmittels ergab ein öl, das aus Petrolether kristallisiert wurde unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels als einen weißen Feststoff (0,005 g). Schmelzpunkt 173 - 175 ⁰C.

Beispiel 8

( z) -4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-l-propenyl)phenyl)- 1,4-dihvdro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethyl-

Eine Lösung der Verbindung des Beispiels 1 (1g) in Dichlormethan (250 ml) wurde mit einem Stickstoffstrom 3 Minuten lan<" decxygeniert und dann unter einer Stickstof fatmosphäre bei tageslicht 2 Wochen lang stehen gelassen, f'ie Lösung wurde dann eingedampft und der Feststoff zweiiaal aus Petrolether/Diethylether (9 : 1) umkristallisiert. Der erhaltene weiSe Feststoff (0,2 y} mixde xünzinal an einer Siiicagei= platte eluiert (CH-Cl-) unter Erzielung eines farblosen Öles. Kr stai-Xisierung aus Pefcrolether/Diethyle*-her (9 : 1) ergab die xitelverbindung dieses Beispiels als einen weioen Feststoff (0,05 g) . Schmelzpunkt 143 - 145 ^CC; DSC (Methylenc^orid/Ethylacetst 9 ι 1) Rf = 0,40.

Beispiel 9

a) (E)-4-(2-(3-(2,6-Dimethyl-4-heptyloxy)-3-οχο-Ι- propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3 , 5- pyridindicarbonsäurediethy!ester

Eine Suspension von Zwischenprodukt 5 (2 g), 2,6-dimethyl-4-heptylmethansulfonat (1,6 g) und Kaliumcarbonat (40 g) in Dimethylformamid (30 ml) wurde 12 Stunden lang bei 60 ⁰C gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, sorgfältig ir.it Wasser gewaschen und- über Na₂^^O4 getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels ergab ein rohes öl (3 g) , das an einer Silicagelsäure eluiert wurde (Diethylether/ Petrolether 8 : 2) unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels (0,66 g) als weißen Feststoff. Schmelzpunkt 49 - 52 ⁰C; DSC (Petrolether/Ethylacetat 6:4) Rf = 0_r45.

Auf ähnliche Weise wurden hergestellt:

b) (E)~4-(2-(3-(2-Methylcyclohexyloxy)-3-oxo-1-propenyl) -phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester

Schmelzpunkt 165 - 166 ⁰C; DSC (Methylenchlorid/Ethylacetat 8 : 2) Rf = 0_r55 aus Zwischenprodukt 5 und 2-MethylcyclohexylmethansulfoDat.

Beispiel 10

(E)-4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy) -3-oxo-i-propenyl)phenyl) -1,4-dihydro-2,6-diethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester

Eine Lösung von Zwischenprodukt la) (3,2 g) in Ethanol (25 ml; wurde auf 0 ⁰C gtjcühlt. Danach wurde Trifluoressigsäure (2 ml) und anschließend eine Lösung von Ethyl-3-aniinocrotonat (10 g) in Ethanol (25 ial} zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 0 ⁰C gerührt, dann in Wasser gegossen, mit 10 %-igero Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10 %-iger Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und über Na₃SO₄ getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein öl, das an einer Silicagelsäule eluiert wurde (Gradient Ether/Petrolether 3 : 7 bis 7 : 3) unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels (2 g) als blaß-gelben Feststoffe Schmelzpunkt 154 - 155 ^eC; DSC (Pe-troiether/Ethylacetat 1 : 1) Rf = 0,65.

Beispiel Π

(E)-4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-i-propenyl)phenyl-) -1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester

(a) Ein Gemisch von Zwischenprodukt 7 (171,5 g), tert.-butylacrylat (67,0 g), Tributjlnmin (97,6 g) , Palladiuinacetai (0,94 g) und Tripheny!phosphin (4,4 g) in Dimethylformamid (200 ml) wurde unter Stickstoff 24 Stunden lang auf 110 ⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde ciiin HxJgCUIiJL ucl KöLäjySäLOi äsjίJ^L·jLliΐίL· und das

organische Lösungsmittel zur Trockne verdampft. Der

■ j * · c · r»rre

Rückstand wurde in Aceton {700 ml) gelöst und die dabei entstehende Lösung tropfenweise unter heftigem Rühren einer Q, 5 %-igen Salzsäurelösung zugesetzt= Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und Petrolether gewaschen und im Vakuum bei 60 ⁰C getrocknet unter Bildung eines gelben Feststoffs. Der Feststoff wurde zweimal aus Ethylacetat uirJcri_Lallisiert (500 ml) unter Bildung der Titelverbindmig Jieses Beispiels (100 g). Schmelzpunkt 174 -- '75 ⁰C; DSC (Dichlormethan/Ethylacetat 8 : 2) Rf - 0,48.

(b) Auf ähnliche Weise ergaben das Zwischenprodukt 8 (91 g) und ter ί:.-Butylacrylat (33 g) die Titelverbindung dieses Beispiels (46 g).

Beispiel 12

(E) -4- (2- (3- (1,1 -Pimethylethoxy) -3-oxo-1 -propenyl) phenyl) - ι _? 4—d,ihy^^T'o~2 _? 6— ä vme-fchyX—3 _f 5—pyridindicarbonsäurediethyl—

Eine Lösung von Ethyl-3-aminocrotonat (19,5 g) in absolutem Ethanol (75 ml) wurde einem Gemisch aus (E)tert.-Butyl-2-formyl-cinnamat (11,6 g) und Trifluorsssigsäure (11,4 g) in absolutem Ethanol (90 ml) bei -10 bis 0 ⁰C zugesetzt, Man iieB das Gemisch 1,5 Stunden bei dieser Temperatur stehen und setzte dann 8 %-iges wässriges Natriumbicarbonat (150 ml) zu. Das Produkt wurde mit tert.-ßutylmethylether (3 r, 200 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen (2 χ 150 ml) und getrocknet (MgSO.). Filtration und anschließende Verdampfung des Lösungsmittels ergaben ein öl, das mit Petrolether (50 ml) trituriert und dann filtriert wurde unter Bildung eines granulierten Feststoffes. Die Kristallisation aus Eihylacetat (30 ml) ergab die Titelverbittdung dieses Beispiels (8,5 g}. Schmelzpunkt 174 - 175 ⁰C.

3528997

Beispiel 13

(E) -4- (2.-* (3- (1,1 -Pimethylethoxy) -3-oxo-i-propenyl) phenylV 1,4-dihyaro-2 _r 6-dimethyl-3 / 5-pyridindicarbonsäureiBethyletKyle&ter

(1/13 g) "sad d^« ''•wis^henF-oöafit 9

{2,9 g) in Ethanol (20 ml) wurden unter ÄücJcflaß 13 Stunden lang erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das rückständige öl durch Saulenchroinatographie gereinigt (Gradient Petrolether/Ethylacetat 7 : i>is i : 1) unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels ; (G_g42 g) als einen weißen Feststoff. Schmelspunkt 153 - 167 ^ccl

feaisaiel. 14 Pi--f-.rma.^eutisch.e Mittel

(a) Tabletten 1)

Wirkstoff Polyvinylpyrrolidon (PVP) Lactose B.P. Magnesiumstearat B.P.

Gewicht der zu verpressenden

iiasse 150

Der Wirkstoff wurde durch eine Lösung von PVP in Ethanol granuliert, mit den Hilfsstoffen vermischt und unter Verwendung von geeigneten Stempeln verpre&t.

	3529997
CJi)	mg/Tablette
Wirkstoff	1
Microcrystalline Cellulose BPC	40
Lactose B.P.	100
Katrs uidcarboxymethylcellulose	8
Siagiiesiumstearat B. P.	1

Gewicht der zu verpressenden

Masse 150

Der Wirkstoff wurde durch ein geeignetes Sieb gesiebt/ unit den HilfsStoffen vermischt und unter Verwendung von geeigneten Stempeln verpreßt.

Tabletten anderer Stärke lassen sich herstellen durch Veränderung des Gewichts der zu verpressenden Kasse und Verwendung von geeigneten Stempeln. Die Tabletten kcpnen mit einem Film überzogen sein mit geeigneten f umbildenden Materialien, z.B. Methylcellulose, Ethylcellülose oder Hydroxypropylmethylcellulose unter Verwendung von Standardtechniken. Wahlweise können die Tabletten mit Zucker überzogen sein.

(b) Weichgelatinekapseln

mg/Kapsel

Wirkstoff 1

Polyethylenglycol (PEG) 400 199

Füllgewicht 200

Der Wirkstoff wurde in PEG 400 unter Rühren gelöst und das Gemisch in Weichgel^atinekapseln gefüllt unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine. Andere Dosen lassen sich herstellen durch Veränderung des Füllgewichts und falls erforderlich, Veränderung der Kapselgröße

- Il J ■ '> 1

« % 1 t 0

• · » . 5 3 0

um sie diesem veränderten Füllgewicht anzupassen.

In den vorstehenden pharmazeutischen Beispielen betrifft der Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1, ist jedoch vorzugsweise 4-(2-(3-1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-i-propyl)phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethy !ester und insbesondere das Ε-Isomere davon.

Claims

Patentansprüche

Ru N R₁

worin R. und R, unabhängig voneinander eine C₁-C. Alkyigfiippe; R₂ und R₃ unabhängig voneinander eine C_1-6'gerade oder verzweigte Alkylkette, die durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann;

R₅ eine grad- oder verzweigtkettige C_1-13 Alkylgruppe oder eine C_5-8 Cycloalkylgruppe, die durch eine C_1-3 Alkylgruppe substituiert sein kann, bedeuten.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R₁ und R₄ unabhängig voneinander Methyl- oder Ethylgruppen bedeuten.

3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R₁ und R₄ Methyl bedeuten,

4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R_ VlaCl R₃ unabhängig voneinander eine C .,-C^ Alkylgruppe bedeuten, die durch eine C_1-3 Alkoxygruppe substituiert sein kann.

-.2

5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R₂ und R, unabhängig voneinander Gruppen, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, t-Butyl, Methoxyethyl oder Propoxyethyl bedeuten.

6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R_ eine C₃_g gerade oder verzweigte Alkylgruppe oder eine Cr - Cycloalky!gruppe bedeuten, die durch eine C_1-3 Aixy!gruppe substituiert sein kann.

7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R₅ eine Isopropyl-, tertiäre Butyl-, 2,6-Dimethyl-4-heptyl-, Octyl-, Cyclohexyl- oder durch eine Methylgruppe substituierte Cyclohexylgruppe bedeutet.,

8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R₁ und R. Methylgruppen, R- und R₃ unabhängig voneinander eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl·-, Propoxyethyl· oder Metiioxyethy!gruppe und R₅ eine Isopropyl-, tertiäre Butyl-, 2,6-Dimethyl-4-heptyl-, Octyl-, Cyclohexyl- oder durch eine Methylgruppe substituierte Cycloliexylgruppe bedeuten.

9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R_p eine tertiäre Butylgruppe bedeutet.

10. 4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxy)-3-oxo-i-propenyl)phenyl) -1,4~dihydro-2,o-dimethyi-3,5-pyriäindicarbonsäurediethylester.

11. Eine Verbindung, ausgewählt aus

4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3~oxo-1-propenyl)phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,S-pyridindicarbonsäure-S-methylester-5-(2-methylpropyl) ester;

Si I > ·« «1

) I · · · SI

4- (2- (3- (1,1 -dimethylethoxy) -3-oxo-1 -propenyl) phenyl' 1/4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester;

4-{2-(3-(1,1-dimethylethoxy)-3-oxo-i-propenyl)phenyl] 1 f 4-dihydro-2₇ 6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-3-methylester-5-ethylester.

12o Das Ε-Isomer der Verbindung einer der Ansprüche 1 biJ

13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge meinen: Formel (I) gemäß Anspruch T, dadüreH gekennzeichnet, daß man

(a) eine Verbindung der Formel (II)

/ W

\ /A
* CH=CHCO₂R₅

R ₂0 ₂

:=o

in)

worin R_-1, R^ und R^ die am Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben mit dem Aminoester (III)

H ₂N—C

_7/CHC0₂R₃
\

(III)

« . ■ .« nt ««♦

worin R₃ und R₄ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt,

(b) den Aldehyd der Formel (IV)

Il I

\ /Λ

• CH=CHCO₂R₅ CHO

(iv)

rait «xjjejn Äaiinoester der Formel iiTil utxä dem Ketoester der Formel (V)

(V)

worin die Gruppen R₅, R₄, R₃, R und R^ die im Anspruch| t abgegebene Bedeutung haben, umsetzt,

ic) zur Herstellung von Verbindungen der /Formel (I) , worin Ig und R₄ gleich sind und R- und R₃ gleicit find, den Aldehyd {IV} mit dem Aminoester der Formel (ΪΙΙΪ oder eil Setoester der Formel {V} in Segenwart eines ajamoniumsalzes umsetzt,

id) die entsprechende Säure der Formel I, worin R₅ Wasserstoff badeutet verestert,

nachgereichtI

(e) zur Herstellung des E-Isomers der Formel (i) eine Verbindung der Formel VI

A\

Γι Ϊ

Hai CO₂R₂

• ·

R₁₁ N R (VI)

worin R^, R₂/ R2 und R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Hai- Brom oder Iod bedeuten mit einem Acrylsäureester CH₂=CHCOO' R₅ (VII) in Gegenwart sines Palladiumsalzes und einer organischen Base umsetzt,

(f) eine Verbindung der Formel XI

\ // \
• - CKO

A. /^C°^2F

R₁, N R₁
(XI)

worin R., R₂, R, und R. die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit dem Triphenylphosphoran (IX)

β .· σι H ft Φ η Mit

J 9* * 4 1 »90

a t ο ■ a ti nt

9 ι a * '■ » *·» s t

ί ο j 9 SJ JI Il >ΙΙ

Ph₃P=CHCO₂R₅ (IX)

worin R₅ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und

(g) zur Herstellung des Z-Isomers einer Verbindung der Formel I eine Lösung des entsprechenden E-Isomers der Formel I bestrahlt.

14. Pharmazeutische Kittel enthaltend eine Verbindung des Anspruchs 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.

15. Mittel nach Anspruch 14 in einer oral, lingual, transderlaal, parenteral oder rektal zu verabreichenden Form.

16. Mittel nach Anspruch 15 zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel.

17. Mittel nach Anspruch 16 enthaltend eine Dosis von 0,01 bis 50 mg des Wirkstoffs.

18. Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁, R_. R₃ und R. die

im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R₅ ein Wasserstoff atom bedeutet.