SK278327B6

SK278327B6 - 4-aryl-1,4-dihydropiridine-3,5-dicarboxylates and pharmaceutical agents containing them

Info

Publication number: SK278327B6
Application number: SK4030-91A
Authority: SK
Inventors: Alan D Borthwick
Original assignee: Borthwick Alan D.
Priority date: 1984-08-22
Filing date: 1991-12-23
Publication date: 1996-11-06
Also published as: IE852054L; NO853293L; ES8802497A1; MX159974A; ES8707930A1; NO167142C; JPS6193162A; FI853206L; JPH0686430B2; ATA245485A; AU578724B2; HUT40625A; SE8503888L; NO1999007I1; LU86047A1; ES552048A0; SG40889G; DK165949B; GB2164336B; NL980037I1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka 4-ary 1-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylátových derivátov, ktoré sú účinné na prenos vápnikových iónov do buniek cez membrány srdcového 5 svalu a hladkých svalov. Vynález sa týka aj farmaceutických prostriedkov s ich obsahom, ktoré je možné použiť pri liečbe rôznych ochorení srdcového a cievneho systému.

Doterajší stav techniky

Úloha vnútrobunkových vápnikových iónov pri riadení kontraktačného systému srdcového svalu a hladkých 15 svalov je dobre známa. Okrem toho bolo dokázané, že zlúčeniny, ktoré obmedzujú vnútrobunkovú koncentráciu vápnikových iónov tým, že zamedzujú alebo znižujú prítok vápnikových iónov membránou do buniek kontraktačného systému srdcového svalu a hladkých svalov 20 sú vhodné na liečbu porúch srdcového a cievneho systému.

Podstata vynálezu

Teraz bola zistená skupina nových zlúčenín, znižujúcich obsah vápenatých iónov v bunkách obmedzením ich prívodu membránou. Tieto látky je možné využiť na liečbu srdcových a cievnych ochorení, ako je zvýšený 30 krvný tlak, angína pectoris, ischémia srdcového svalu, kongestívne srdcové zlyhanie, a tiež mozgové a periférne cievne poruchy.

Podstatou vynálezu sú predovšetkým zlúčeniny všeobecného vzorca (I), 35

R¹ a R⁴ znamenajú nezávisle od seba alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

R² a R³ znamenajú nezávisle od seba alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne prerušený atómom kyslíka,

R⁵ znamená alkyl s 1 až 13 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo cykloalkyl s 5 až 8 atómami uhlíka, prípadne substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 3 atómami uhlíka.

Zlúčeniny vyjadrené všeobecným vzorcom (I) môžu existovať vo viacerých než v jednej izomémej forme a/alebo enantiomémej forme, vynález zahŕňa všetky izoméry, enantioméry a ich zmesi.

Skupina-CH=CHCO₃R³ v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) môže existovať v konfigurácii cis (Z) alebo trans (E), vynález zahŕňa obidva izoméry a ich zmesi.

Príklady horných skupín vo význame R² a R³ nezávisle zahŕňajú alkylové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka ako metyl, etyl, izopropyl, izobutyl, terc, butyl alebo aj alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metyl, etyl alebo n-propyl, substituovaný alkoxyskupinou, obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka, napríklad metoxyskupinou alebo propoxy60 skupinou.

V prípade, že symbol R⁵ znamená alkylovú skupinu s 1 až 13 atómami uhlíka , môže ísť napríklad o metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek. butyl, terc, butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl, 2,6-dimetyl-4-heptyl, oktyl a tridecyl. V prípade, že symbol R⁵znamená cykloalkylovú skupinu, môže ísť napríklad o cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl, pričom tieto cykloalkylové skupiny sú prípadne substituované alkylovým zvyškom s 1 až 3 atómami uhlíka, napríklad metylovým zvyškom.

Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú tie látky, v ktorých sa skupina CH=CIICO₂R³ nachádza v konfigurácii (E).

Výhodným významom pre symboly R¹ a R⁴ je nezávisle etyl a zvlášť metyl.

R² a R³ výhodne znamenajú nezávisle od seba alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metyl, etyl, izopropyl alebo izobutyl alebo aj etyl, substituovaný alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, napríklad metoxyskupinou alebo propoxyskupinou.

R⁵ výhodne znamená alkyl s 3 až 9 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom ako izopropyl, terc, butyl, 2,6-dimetyl-4-heptyl alebo oktyl, alebo cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka, napríklad cyklopentyl alebo cyklohexyl, prípadne substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 3 atómami uhlíka, napríklad metylovým zvyškom.

Zvlášť výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú tie látky, v ktorých R¹ a R⁴ znamenajú metyl; R² a R³ znamenajú nezávisle od seba metyl, etyl, izipropyl, izobutyl, prpopoxyetyl alebo metoxyetyl a R⁵znamená alkyl s 3 až 9 atómami uhlíka, zvlášť izopropyl, terc, butyl, 2,6-dimetyl-4-heptyl alebo oktyl alebo tiež cyklohexyl, prípadne substituovaný metylovým zvyškom.

V tejto výhodnej skupine zlúčenín sú zvlášť vhodné tie látky, v ktotých R⁵ znamená terc, butyl.

Zvlášť výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu je dietylester kyseliny 4-(2-(3-(1, l-dimetyletoxy)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylovej a zvlášť jeho izomér v konfigurácii E.

Ďalšími výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú nasledujúce zlúčeniny: -3-metylester, 5-(2-metylpropyl)ester kyseliny 4-(2-(3-(1,1 -dimetyltoxy)-3-oxo-1 -propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylovej, -dimety lester kyseliny 4-(2-(3-( 1,1 -dimetyloxy)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylovej a 3-metylester, 5-etylester kyseliny 4-(2-(3-( 1,1 -dimetyletoxy)-3 -oxo-1 -propeny ljfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimctyl-3,5-pyridíndikarboxylovej a zvlášť E-izoméry týchto zlúčenín.

Zlúčeniny podľa vynálezu obmedzujú intracelulárnu koncentráciu iónov tak, že bránia prechodu alebo znižujú prechod vápenatých iónov cez membránu do buniek. Napríklad tieto látky môžu obmedziť alebo celkom vylúčiť účinok vápenatých iónov na tonus depolarizovaných hladkých svalov ciev.

Antihypertenzivnu účinnosť zlúčenín podľa vynálezu možno dokázať vnútrožilovým a/alebo perorálnym podaním týchto látok samcom potkanov so spontánne zvýšeným krvným tlakom.

Pri týchto pokusoch mali zlúčeniny podľa vynálezu a zvlášť uvedené výhodné látky, špecifický výhodný profil účinnosti, vrátane dlhého trvania účinku.

Zlúčeniny podľa vynálezu je teda možné využiť pri liečbe zvýšeného krvného tlaku. Sú tiež potencionálne použiteľné na liečebu porúch srdcového a cievneho systému, ako je napríklad angína pectoris, ischémia srdcového svalu, kongestívne srdcové zlyhanie a poruchy prekrvenia mozgových a periférnych ciev. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné spracovať na farmaceutické prostriedky zvyčajnými spôsobmi pri použití jedného alebo väčšieho počtu nosičov alebo riedidiel, prijateľných z farmaceutického hľadiska.

Podstatu vynálezu tvoria aj farmaceutické prostriedky, ktoré ako svoju účinnú zložku obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a sú určené na perorálne podanie, podanie pod jazyk, transdermálne, parenterálne alebo rektálne podanie.

Na perorálne podanie môže mať farmaceutický prostriedok napríklad formu tablety, prípadne potiahnutú filmom alebo povlakom cukru, ďalej môže ísť o kapsuly, prášky, granuly, roztoky vrátane sirupov alebo suspenzie, pripravené zvyčajnými prostriedkami pri použití prijateľných pomocných látok. Na podanie pod jazyk je možné prostriedky spracovať na tablety alebo prostriedky kosoštvorčekového tvaru zvyčajným spôsobom.

Na parenterálne podanie je možné použiť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo forme injekcie, pri ktorej sa podá väčšie množstvo účinnej látky naraz alebo vo forme kontinuálnej infúzie. Prostriedky na injekčné podanie môžu mať formu suspenzie, roztoku alebo emuzie v oleji alebo vo vodnom prostredí a môžu obsahovať pomocné látky, napríklad látky napomáhajúce vzniku suspenzie, stabilizátory a/alebo dispergačné činidlá. Na injekčné podanie je možné zlúčeniny podľa vynálezu spracovať na jednotlivé dávky alebo prostriedky plniť do fľaštičiek, obsahujúcich väčší počet dávok, v tomto prípade sa výhodne pridáva konzervačný prostriedok.

Prostriedok na parenterálne podanie môže tiež mať formu prášku, ktorý je určený na rekonštitúciu pridaním vhodného prostriedku tesne pred použitím.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je tiež možné spracovať na masti alebo krémy na podávanie kožou, alebo na čapíky alebo nálevy na rektálne podanie.

Predpokladaná denná dávka pre človeka sa pohybuje v rozmedzí 0,005 až 50 mg, napríklad 0,01 až 20 mg, túto dávku je možné podať naraz alebo v niekoľkých čiastkových dávkach. Celková dávka bude závisieť od veku a stavu chorého a tiež od cesty podania.

V prípade perorálneho podania u ľudí sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú v dávke 0,01 až 50 mg, výhodne 0,1 až 20 mg denne. V prípade parenterálneho podania sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú v dávkach 0,005 až 1 mg, výhodne 0,01 až 0,5 mg denne.

V prípade perorálneho podania sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú dvakrát alebo výhodne raz denne.

Ďalej bude opísaný spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich medziproduktov . V týchto látkach môžu byť skupiny vo význame uvedených symbolov prípadne vybavené ochrannou skupinou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a zvlášť ich izoméry E je možné spôsobom podľa vynálezu pripraviť tak, že sa uvedie do reakcie α,β-nenasýtený ketón všeobecného vzorca (II),

kde R¹, R² a R⁵ majú uvedený význam, s aminoesterom všeobecného vzorca (III),

CHCOjR³ // h₂n - C (III) x R⁴ kde R³ a R⁴ majú uvedený význam

Reakciu je možné vykonávať v rozpúšťadle, napríklad alkanole, etanole alebo izopropanole, výhodne za mierneho zohriatia, napríklad na teplotu 40 až 150°C.

Východiskový α,β-nenasýtený ketón všeobecného vzorca (II) je možné pripraviť tak, že sa uvedie do reakcie aldehyd všeobecného vzorca (IV),

CHO kde R⁵ má uvedený význam, s ketoesterom všeobecného vzorca (V), ch₂co₂r² / c t^y) // X

O R³ kde R¹ aR² majú uvedený význam, v rozpúšťadle, napríklad alkanole, etanole alebo izopropanole, výhodne za zohriatia, napríklad na teplotu 40 až 150°C. Reakciu je možné vykonávať za prítomnosti katalyzátora, napríklad piperidínacetátu.

V modifikácii tohto postupu na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možné uviesť do reakcie aldehyd všeobecného vzorca (IV) v uvedenom význame so zmesou aminoesteru všeobecného vzorca (III) a ketoresteru všeobecného vzorca (V) za podmienok, ktoré boli uvedené pre reakciu α,β-nenasýteného ketónu všeobecného vzorca (II) s aminoesterom všeobecného vzorca (III).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), zvlášť ich E-izoméry, v ktorých R¹ a R⁴ majú rovnaký význam a R²a R³ majú taktiež rovnaký význam, je možné pripraviť reakciou aldehydu všeobecného vzorca (IV) s aminoesterom všeobecného vzorca (III) za prítomnosti vhodného katalyzátora kyslej povahy. Príkladom vhodného katalyzátora na toto použitie môžu byť organické kyseliny, napríklad kyselina šťaveľová, alkán kyseliny, napríklad kyselina octová alebo halogénalkánové

SK 278327 Β6 kyseliny, napríklad kyselina trichlóroctová alebo trifluóroctová alebo pyridíniové soli týchto kyselín, alebo sulfónové kyseliny, napríklad alkánsulfónové kyseliny napríklad kyselina metánsulfónová alebo arylosulfónové kyseliny, napríklad kyselina benzénsulfónová alebo p- 5

-toluénsulfónová, alebo tetrahalogénborité kyseliny, napríklad kyselina tetrafluórboritá. Reakcia sa výhodne vykonáva za prítomnosti rozpúšťadla pri teplote -70°C až 30°C, výhodne -30°C až 10°C. Vhodným rozpúšťadlom je aprotické rozpúšťadlo, možné je použiť aj uhľovodíky, 10 ako hexán alebo cyklohexán, acetonitril alebo étery, ako terc.butylmetyléter, dioxán alebo tetrahydrofurán, alebo také protické rozpúšťadlá, ako alkanol, napríklad metanol, etanol, propanol, izopropanol alebo butanol.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a najmä ich E- 15

-izoméry, v ktorých R¹ a R⁴ majú rovnaký význam a R² a R³ majú taktiež rovnaký význam, je možné pripraviť aj tak, že sa uvedie do reakcie aldehyd všeobecného vzorca (IV) s ketoesterom všeobecného vzorca (V) za prítomnosti amónnej soli, napríklad octanu amónneho. Táto re- 20 akcia dobre prebieha v rozpúšťadle, napríklad v pyridíne za súčasného zohrievania na teplotu 50°C až 120°C, výhodne pri teplote varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť 25 aj tak, že sa esterifíkuje zodpovedajúca kyselina všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁵ znamená atóm vodíka. V jednom uskutočnení tohto spôsobu je možné získať zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁵ znamená atóm vo- 30 díka pôsobí alkylačným činidlom všeobecného vzorca R⁵X, kde R⁵ má význam uvedený vo vzorci (I) a X znamená ľahko odštiepitcľnú skupinu, napríklad atóm chlóru, brómu, jódu alebo mesylátový zvyšok. Reakcia sa výhodne vykonáva za prítomnosti bázy, napríklad uhliči- 35 tanú alkalického kovu alebo alkalických zemín, napríklad uhličitanu draselného v polárnom aprotickom rozpúšťadle, napríklad dimetylformamide alebo dimetylsulfoxide za prípadného zohrievania. Reakciu je napríklad možné vykonávať pri teplote 10°C až 100°C. 40

Ďalej je možné získať zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁵ znamená atóm vodíka, cez aktivovaný derivát týchto kyselín, napríklad zmesový anhydrid reakciou s príslušným alkoholom všeobecného 45 vzorca R⁵OH, kde R⁵ má význam uvedený vo vzorci (I) alebo reakciou so zodpovedajúcim alkoxidom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁵, znamená atóm vodíka, je možné pripraviť hydrolýzou zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁵ znamená 50 terc.butyl. Hydrolýzu je možné vykonať pri použití bromovodíka v kyseline octovej za prítomnosti rozpúšťadla, napríklad dichlórmetánu. Reakcia sa výhodne vykonáva pri nízkych teplotách, napríklad -78°C až -35°C.

E-izoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možné 55 pripraviť aj tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca

Hal znamená atóm brómu alebo jódu a

R¹, R², R³ a R⁴ majú význam uvedený vo vzorci (I), s esterom kyseliny akrylovej všeobecného vzorca (VII)

CH₂ = CHCO,R⁵, (VII) kde R⁵ má význam uvedený vo vzorci (I), za prítomnosti katalytického množstva soli paládia, napríklad octanu, za prítomnosti vhodnej organickej bázy ako je trialkylamín, napríklad trietylamín alebo tri-n-butylamín.Reakcia sa výhodne vykonáva za prítomnosti triarylfosfínu, ako tri-o-tolylfosfinu alebo výhodne za prítomnosti trifenylfosfínu.

Reakcia ľahko prebieha vo vhodnom rozpúšťadle, ako v xyléne alebo terc.butylacetáte, alebo výhodne v dimetylformamide, alebo tiež v zmesi rozpúšťadiel, napríklad v zmesi xylénu a dimetylformamidu, výhodne za súčasného zohrievania. Reakčná zmes sa výhodne zohrieva na teplotu v rozmedzí 80°C až 150°C, zvlášť 100°C až 110°C.

Karboxylové zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom R⁵ znamená atóm vodíka, sú nové zlúčeniny, ktoré sú cennými medziproduktmi na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I) a tvoria taktiež podstatu vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) v uvedenom význame je možné pripraviť tak, že sa uvedie do reakcie v rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride alebo v toluéne bisaldehyd vzorca (VIII),

CHO s trifenylfosforanom všeobecného vzorca (IX),

Ph₃P = CHCO,R⁵, (IX) kde

Ph znamená fenyl a

R⁵ má význam uvedený vo vzorci (I).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) je možné získať aj tak, že sa uvedie do reakcie 2-halogénbenzaldehyd všeobecného vzorca (X),

Hal znamená atóm brómu alebo jódu, s esterom kyseliny akrylovej všeobecného vzorca (VII) tak, ako bol uvedený. Reakcia sa vykonáva za podmienok, ktoré boli uvedené pre reakciu medzi zlúčeninou všeobecného vzorca (VI) a esterom akrylovej kyseliny všeobecného vzorca (VII).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) je možné pripraviť tak, že sa uvedie do reakcie 2-halogénbenzaldehyd všeobecného vzorca (X) v uvedenom význame s aminoesterom všeobecného vzorca (III) a/alebo ketoesterom všeobecného vzorca (V) za podmienok, ktoré boli uvedené pre reakciu medzi.

SK 278327 Β6 zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) a aminoesterom všeobecného vzorca (III) a/alebo ketoesterom všeobecného vzorca (V).

Zlúčeniny vzorcov (III), (V), (VII), (VIII), (IX) a (X) sú známe látky alebo je možné ich pripraviť spôsobmi, známymi na výrobu známych látok.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých sa skupina všeobecného vzorca -CH=CHCO₂R⁵, v ktorej R⁵ má význam uvedený vo vzorci (I), nachádza v konfigurácii cis (Z) je možné pripraviť ožiarením roztoku, ktorý obsahuje zodpovedajúci izomér trans (E). V prípade, že sa roztok E-izoméru v dichlórmetáne vystaví v dusíkovej atmosfére napríklad pôsobeniu denného svetla, získa sa zmes izomérov E a Z a tieto izoméry je možné od seba oddeliť známym spôsobom, napríklad frakčnou kryštalizáciou a/alebo chromatografiou

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné získať aj tak, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzor-

kde R¹, R², R³ a R⁴ majú význam uvedený vo vzorci (I), s fosforanom uvedeného všeobecného vzorca (IX), vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, tetrahydrofuráne alebo toluéne. Reakcia sa výhodne vykonáva za súčasného zohrievania, napríklad na teplotu 40°C až 120°C, zvlášť pri teplote varu pod spätným chladičom.

Medziprodukt všeobecného vzorca (XI) je možné získať tak, že sa hydrolyzuje vodným roztokom kyseliny zodpovedajúci acetál všeobecného vzorca (XII),

kde

R⁶ znamená alkylový zvyšok a

R¹, R², R³ a R⁴ majú význam uvedený vo vzorci (I).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) je možné získať tak, že sa uvedie do reakcie aldehyd všeobecného vzorca (XIII),

CHO kde

R⁶ má uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) a/alebo (V) v uvedenom význame za podmienok, ktoré boli opísané na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I) z medziproduktu všeobecného vzorca (IV). Medziprodukty všeobecného vzorca (XIII) je možné pripraviť z brómbenzénového derivátu všeobecného vzorca (XIV),

kde

R⁶ má uvedený význam, reakciou s butyllítiom v rozpúšťadle, s následnou adíciou dimetylformamidu.

Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi. V príkladovej časti znamená skratka tlc chromatografiu na tenkej vrstve na RTn silikagéli 60 F-254 (Merck). Všetky teplotné údaje sú uvedené v °C.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Medziprodukt 1 la) 1,1-Dimetylester kyseliny (E)-3-(2-formylfenyl) -2-propénovej

Roztok 54,7 g 1,1-dimetylesteru kyseliny trifenylfosforanylidénoctovej v 100 ml bezvodého dichlórmetánu sa pridá k roztoku 19,3 g o-ftalaldehydu v bezvodom dichlórmetáne pri teplote 0°C v priebehu 15 minút. Rozpúšťadlo sa odparí a získaný olej sa zmieša s dietyléterom. Vzniknutý tuhý trifenylfosfínoxid sa prefiltruje, premyje éterom a filtrát sa odparí do sucha, čím sa získa 36 g žltého oleja, ktorý sa chromatografuje na stĺpci silikagélu pri použití zmesi petroléteru a dietyléteru v pomere 7: 3 ako elučného činidla, čím sa získa

21.4 g výsledného produktu ako bezfarebného oleja. T. 1. c. (petroléter/dietyléter 1: 1), R_f=0,45.

lb) Podobným spôsobom je možné získať 12 g etylesteru kyseliny (E)-3-(2-formylfenyl)-2-propénovej z

13.4 g o-ftalaldehydu a 34,8 g etylesteru kyseliny trifenylfosforany lidénoctovej.

T. 1. c. (petroléter/dietyléter 1: 1), Rf = 0,40.

Medziprodukt 2

2-(Dietoxymetyl) brómbenzén

Zmes 33,2 g 2-brómbenzaldehydu, 29 g trietylortomravčanu a 0,379 g práškového chloridu amónneho v 30 ml etanolu sa mieša 8 hodín pri teplote miestnosti. Výsledná suspenzia sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Výsledný žltý olej sa destiluje za zníženého tlaku, čím sa získa 31 g výsledného produktu s teplotou varu 63° C pri tlaku 44 Pa.

T. 1. c. (petroléter/dietyléter 6: 1), Rf=0,60.

Medziprodukt 3 2-(Dietoxymetyl) benzaldehyd

K roztoku 250 ml tetrahydrofúránu a 250 ml éteru sa pridá 160 ml 1,2 M roztoku butyllítia v hexáne. Zmes sa mieša a súčasne sa chladí na teplotu -70° C, po kvapkách sa pridá 50 g medziproduktu 2. Po skončenom pridávaní sa zmes ešte 30 minút mieša pri teplote -70° C, a potom sa pridá pomaly a po kvapkách roztok 165 ml dimetylformamidu v 75 ml tetrahydrofúránu, pričom sa teplota udržiava na hodnote -65° C. Pridá sa 150 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje

SK 278327 Β6 x 70 ml éteru. Organické fázy sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa. Výsledný hnedý olej sa destiluje za zníženého tlaku, čím sa získa 30 g výsledného produktu ako biela voskovitá tuhá látka s teplotou varu 87° C pri tlaku 120 Pa.

T. 1. c. (petroléter/dietyléter 7: 3), Rf = 0,60.

Medziprodukt 4

Diéty lester kyseliny 4-(2-formylfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimety 1-3,5-pyridínkarboxylovej

K miešanému roztoku 9,3 g etyl-3-aminokrotontátu v 5 ml ľadovej kyseliny octovej sa pri teplote 0° C po kvapkách pridá 5 g medziproduktu 3. Po 2 hodinách sa reakčná zmes vleje do 100 ml etylacetátu a zmes sa pretrepe s 10% kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa síranom horečnatým a potom sa odparí. Získaný hnedý olej sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 7 : 3, a potom sa nechá kryštalizovať z dietyléteru, čím sa získa 0,2 g výsledného produktu ako žltá tuhá látka s teplotou topenia 172 až 173° C.

T. 1. c. (petroléter/dietyléter 7 : 3), Rf = 0,40

Medziprodukt 5

Dietylester kyseliny 4-(2-(2-karboxyetenyl) fenyl)- 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridínkarboxylovej

K roztoku 10 g zlúčeniny z príkladu 1 v 70 ml dichlórmetánu sa pomaly pri teplote -78° C pridá roztok bromovodíka v kyseline octovej s koncentráciou 33% v 70 ml dichlórmetánu. Potom sa zmes zohreje na -35° C a po 10 minútach sa vleje do zmesi vody a ľadu. Potom sa upraví pH na hodnotu 6, zmes sa extrahuje etylacetátom, premyje sa vodou s vysuší síranom sodným. Odparením rozpúšťadla sa získa tuhá látka, ktorá sa nechá prekryštalizovať zo zmesi petroléteru a etylacetátu v pomere 1 : : 1, čím sa získa 6,5 g výsledného produktu ako biela tuhá látka.

T. 1. c. (metylénchlorid, etylacetát a kyselina octová v pomere 3 : 2 : 1), Rf = 0,4, teplota topenia 175° C až 178° C.

Medziprodukt 6

6a) 2,6-Dimetyl-4-heptylmetánsulfonát

Roztok metánsulfonylchloridu v dietyléteri sa po kvapkách pridá k roztoku 2,6 dimetyl-4-heptanolu a trietylamínu v éteri pri teplote 0° C. Zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa vleje do vody a zmes sa extrahuje éterom. Organická fáza sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, a potom sa dosuší síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 2,6 g výsledného produktu vo forme bezfarebného oleja.

T. 1. c. (etylacetát/cykolohexán 4: 6), R_f = 0,55.

Podobným spôsobom ako v predchádzajúcom stupni je možné pripraviť aj nasledujúcu zlúčeninu: 6b) 2-Metylcyklohexylmetánsulfonát

Výsledný produkt je možné získať pri použit9 metánsulfonylchloridu a 2-metylcyklohexánu.

T. 1. c. (metylénchlorid/etylacetát 7 : 3), R_f= 0, 75.

Medziprodukt Ί

Dietylester kyseliny 4-(2brómfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridínkarboxylovej

a) Roztok 83,7 g 2-brómbenzaldehydu v 1350 ml absolútneho etanolu sa ochladí počas miešania na teplotu -10° C. Potom sa k tomuto roztoku lýchlo pridá 108 g kyseliny trifluóroctovej, a potom sa ešte po kvapkách v priebehu 1 hodiny počas roztok 146 g 3-aminokronátu v 750 ml etanolu. Zmes sa ešte 1 hodinu mieša pri teplote -10° C, a potom sa po kvapkách pridá počas energického miešania k 7000 ml 0,3% roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Výsledný tuhý podiel sa odfiltruje, 10 premyje sa vodou a petroléterom, a potom sa suší vo vákuu pri teplote 60° C, čím sa získa 156 g výsledného produktu s teplotou topenia 142 až 143° C.

T. 1. c. (etylacetát/cyklohexán 3 : 2), R_f = 0,5.

b) Roztok 10,8 g 2-brómbenzaldehydu 9,36 g etyl-3-

-aminokrotonátu a 9,12 g etylacetoacetátu v 50 ml absolútneho etanolu sa 15 hodín zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes ochladí, zriedi sa 250 ml absolútneho etanolu, a potom sa po kvapkách pridá k 0,2 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej počas 20 energického miešania, použije sa 2000 ml tohto roztoku. Tuhý podiel sa odfiltruje, premyje sa 150 ml petroléteru, a potom sa suší vo vákuu, čím sa získa 19,3 g výsledného produktu s teplotou topenia 142° C až 143° C.

Medziprodukt 8

Dietylester kyseliny 4-(2-jódfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridínkarboxylovej

Postupuje sa spôsobom uvedeným pri výrobe medziproduktu 7a, ale použije sa 46,4 g 2-jódbcnzaldehydu a 73 g etyl-3-aminokrotonátu, čím sa získa 54,8 g výsledného produktu s teplotou topenia 178° C.

T. 1. c. (dichlórmetán /etylacetylát 9: 1), Rf = 0,5 35

Medziprodukt 9

Metylester kyseliny 2-(2-(3-(1,l-dimetyletoxy)-3-oxo-1-propenyl) fenyl) metylén-3-oxobutánovej

Roztok 0,11 g piperidínu a 0,078 g kyseliny octovej v lml izopropanolu sa pridá k roztoku 5,2 g 1,1-dimetyl-esteru kyseliny 3-(2-formfenyl) propénovej a 2,55 g metylacetoacetátu v 15 ml izopropanolu. Zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 60°C, potom sa rozpúšťadlo odparí a odparok sa rozpustí v 100 ml éteru. Roztok sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, ynova vodou a potom sa vysuší síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa olej, ktorý sa čistí chromato50 grafiou na stĺpci (gradient petroléter/éter 7 : 3 až 1 : 1), čím sa získa 4,2 g vo forme výsledného produktu vo forme svetlého oleja ako zmes izomérov E/Z.

Príklad 1

Dietylester kyseliny (E)-4-(2-(3-(l,l-dimetyletoxy)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylovej g etyl-3-aminokrotonátu sa pridá k roztoku 21,4 g medziproduktu la v kyseline octovej pri teplote 60 miestnosti. Červený roztok sa mieša 5 hodín pri teplote miestnosti, potom sa vleje do vody a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje 5% vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, potom vodou, a potom sa vysuší síranom sodným. Odparením rozpúš65 ťadla sa získa tmavý olej, ktorý sa chromatografuje na stĺpci silikagélu pri použití metylénchloridu a etylacetátu v pomere 9:1. Týmto spôsobom sa získa 3,6 g

SK 278327 Β6 výsledného produktu ako biela tuhá látka, ktorá má po prekryštalizovaní z etylacetátu teplotu topenia 173° C až 175° C.

T. 1. c. (metylénchlorid/etylacetát 9 : 1), R_f = 0,4.

Príklad 2

Dietylester kyseliny 4-(2-(3-( 1,1-dimetyletoxy )-3-oxo-1-propenyl) fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylovej

K roztoku 0,1 medziproduktu 4 v 0,5 ml dichlórmetánu sa pridá pri teplote miestnosti 0,1 g 1,1 -dimetyletylesteru kyseliny trifenylfosforanylidénoctovej v 0,5 ml dichlórmetánu. Zmes sa 12 hodín varí v dichlórmetáne pod spätným chladičom, potom sa pridá tetrahydrofurán a zmes sa varí pod spätným chladičom ďalších 12 hodín. Potom sa pridá toluén a zmes sa varí ďalších 5 hodín pod spätným chladičom, potom sa odparí a odparok sa čistí chromotografiou na stĺpci, a potom sa nechá kryštalizovať z petroléteru, čím sa získa 120 mg výsledného produktu vo forme zmesi izomérov E a Z.

Príklad 3

Dietylester kyseliny (E)-4-(2-(3-etoxy-3-oxo-l-propeny l)-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimety 1-3,5-py ridíndikarboxylovej g etyl-3-aminokrotonátu sa pridá k roztoku 10,2 g medziproduktu lb v 150 ml kyseliny octovej pri teplote miestnosti. Červený roztok sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa vleje do vody a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje 5% vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, potom vodou a vysuší sa síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa 20 g tmavého oleja, ktorý sa chromatografuje na stĺpci silikagélu pri použití zmesi metylénchloridu a etylacetátu v pomere 7:3. Týmto spôsobom sa získa 4,5 g výsledného produktu ako biela tuhá látka, ktorá má po prekryštalizovaní zo zmesi petroléteru a dietyléteru v pomere 9 :1 teplotu topenia 130ažl31°C.

T. 1. c. (metylénchlorid/etylacetát 8 : 2), R_f= 0,50.

Príklad 4

4a) 3-Metylester, 5-etylester kyseliny (E)-4-(2-(3-(l,l-dimetyletoxy)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylovej

0,5 g medziproduktu, 0,27 g etyl-3-aminokrotonátu a 0,24 g metylacetoacetátu v etanole sa 14 hodín varí pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšťadlo odparí a surový olej sa chromatografuje na stĺpci silikagélu pri použití dietyléteru a petroléteru v pomere 7 : 3, čím sa získa 0,25 g výsledného produktu ako svetložltá tuhá látka, ktorá po prekryštalizovaní z petroléteru má teplotu topenia 165° C až 167°C.

T. 1. c. (diétyléter/petroléter, 9: 1), R_f = 0,3.

Obdobným spôsobom ako v príklade 4a je možné pripraviť nasledujúce zlúčeniny:

4b) 3-Metylester-5-(metylpropyl) ester kyseliny (E)-4-(2-(3-(1, l-dimetyletoxy)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylovej Teplota topenia: 147°C až 149° C (petroléter).

T. l.c. (petroléter/metylacetát, 6 : 4), R_f = 0,35.

Východiskovými látkami je medziprodukt la, metyl-3-aminokrotonát a 2-metylpropylacetoacetát.

4c) 3-(l-Metyletyl) ester,5-(2-metoxyetyl) ester kyseliny (E)-4-(2-(3-(1, 1-dimety letoxy)-3-oxo-1 propenyljfeny 1)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylovej Teplota topenia: 156° C až 157° C (petroléter).

T.l.c. (etylacetát/cyklohexán, 1 : 1), R_f= 0,35.

Východiskovými látkami je medziprodukt la, 1-metyletyl-3-aminokrotonát a 2-metoxyetylacetoacetát. 4d) Dimetylester kyseliny (E)-4-(2-(3-( 1,1-dimetyletoxy )-3-oxo-1 -propenyljfenyl)-1,4-dihydro-2,6dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylovej Teplota topenia: 158° C až 162° C (petroléter/dietyléter, 100: 1).

T.l.c (petroléter/etylacetát, 6 : 4), R_f = 0,25.

Východiskovými látkami je medziprodukt la, mety 1-3-aminokrotonát a metylacetoacetát.

4e) Bis-2-n-propoxyetylester kyseliny (E)-4-(2-(3(l,l-dimetyletoxy)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-2,6- dimetyl-3,5-pyridindikarboxylovej Teplota topenia: 115° C až 116° C (petroléter). T.l.c. (etylacetát/cyklohexán, 1 :1), R_r= 0,40.

Východiskovými látkami je medziprodukt la, n-propoxyetyl-3-aminokrotonát a n-propoxyetylacetoacetát.

4f) Etyl-(l,l-dimetyl)etylester kyseliny (E)-4-(2-(3-etoxy-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylovej

Východiskovými látkami je medziprodukt ld, etylester kyseliny 3-oxobutánovej a 1,1-dimetyletylester kyseliny 3-aminobuténovej.

Príklad 5

5a) Dietylester kyseliny (E)-4-(2-(3-otyloxy-3-oxo-l-propenyljfenyi)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylovej

Suspenzia 0,5 g medziproduktu 5, 0,38 g oktylbromidu a 10 g uhličitanu draselného sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmes vleje do vody a extrahuje etylacetátom, dôkladne sa premyje vodou a potom sa vysuší síranom sodným.

Odparením rozpúšťadla sa získa olej, ktorý sa rozotrie s petroléterom a potom sa nechá prekryštalizovať z petroléteru, čím sa získa 0,3 g výsledného produktu ako biela tuhá látka s teplotou topenia 110 až 112° C. T.l.c. (metylénchlorid/etylacetát, 9 : 1), Rf=0,5.

Obdobným spôsobom ako v príklade 5a je možné pripraviť aj nasledujúce zlúčeniny:

5b) Dietylester kyseliny (E)-4-(2-(3-metoxy-3-oxo-l-propenyljfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylovej

Teplota topenia: 138° C až 140° C( petroléter).

T.l.c. (metylénchlorid/etylacetát, 8 : 2), R_f= 0,40.

Výsledný produkt sa získa použitím medziproduktu 5 a metylbromidu.

5c) Dietylester kyseliny (E)-4-(2-(3-(l-metyletoxy)-3-oxo-1 -propenyljfenyl)-1,4-dihy dro-2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylovej

Teplota topenia: 145° C až 147° C (petroléter).

T.l.c. (metylénchlorid/etylacetát, 8 : 2), R_f=0,45.

Výsledný produkt sa získa použitím medziproduktu 5 a 1-metyletylbromidu.

5d) Dietylester kyseliny (E)-4-(2-(3-(2-metylpropyloxy)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxy lovej

Teplota topenia: 172° C až 174° C (petroléter).

T.l.c. (metylénchlorid/etylacetát, 8 : 2), Rf = 0,55.

Výsledný produkt sa získa použitím meziproduktu 5 a 2-metylpropylbromidu.

5e) Dietylester kyseliny (E)-4-(2-(3-cyklohexyloxy-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylovej

Teplota topenia: 175° C až 177° C (petroléter).

T.l.c. (metylénchlorid/metylacetát, 9 : 1), R_f= 0,40.

Výsledný produkt sa získa použitím medziproduktľ 5 a cyklohexylbromidu.

5f) Dietylester kyseliny (E)-4-(2-(3-tridecyloxy-3-oxo-1 -propeny l)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylovej

Teplota topenia: 87° C až 89° C T.l.c. (petroléter/etylacetylát, 6 : 4), R_f = 0,40.

Výsledný produkt sa získa použitím medziproduktu 5 a tridecylbromidu pri teplote miestnosti.

5g) Dietylester kyseliny (E)-4-(2-(3-cykloheptyloxy-3-oxo- l-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylovej

Teplota topenia: 192°C až 194° C T.l.c. (metylénchlorid/etylacetát, 8 : 2), Rf=0,45.

Výsledný produkt sa získa použitím medziproduktu 5 a cykloheptylbromidu.

5h) Dietylester kyseliny (E)-4-(2-(3-cyklopentyloxy-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylovej

Teplota topenia: 182° C až 184° C T.l.c.(etylacetát/cykolohexán, 1 : 1), R_f = 0,42.

Výsledný produkt sa získa použitím medziproduktu 5 a cyklopentylbromidu.

Príklad 6

Dietylester kyseliny (E)-4-(2-(3-oktyloxy-3-oxo-l-propeny l)-feny 1)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylovej

Suspenzia 0,1 g medziproduktu 5, 0,077 g oktylmetánsulfonátu a 2 g uhličitanu draselného v 5 ml dimetylformamidu sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmes vleje do vody. Zmes sa extrahuje etylacetátom, extrakt sa dôkladne premyje vodou a vysuší sa síranom sodným. Odparením rozpúšťadla sa získa olej, ktorý' sa rozotrie s pertoléterom a nechá sa prekryštalizovať z petroléteru, čím sa získa 0,04 g výsledného produktu ako biela tuhá látka s teplotou topenia 110° C až 112°C. T.l.c. (metylénchlorid/etylacetát), 9 : 1, R_f = 0,5.

Príklad 7

Dietylester kyseliny (E)-4-(2-(3-(l,l-dimetyletoxy)-3-oxo-1 -propeny l)feny 1)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5pyridíndikarboxylovej

Suspenzia 0,2 g medziproduktu 5 a 0.07 g uhličitanu draselného v 5 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa zmieša s 0,14 g terc, butylbromidu a výsledná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmes vleje do vody. Zmes sa extrahuje etylacetátom, etylacetát sa premyje vodou a vysuší sa síranom sodným. Odparením rozpúšťadla sa získa olej, ktorý sa nechá kryštalizovať z petroléteru, čím sa získa 0,005 g výsledného produktu ako biela tuhá látka s teplotou topenia 173° C až 175° C.

Príklad 8

Dietylester kyseliny (Z)-4-(2-(3-(l, l-dimetyletoxy)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylovej

Roztok 1 g zlúčeniny z príkladu 1 v 250 ml dichlórmetánu sa zbaví kyslíka prechodom prúdu dusíka počas 3 minút, potom sa nechá stáť v dusíkovej atmosfére na dennom svetle 2 týždne. Roztok sa odparí a tuhý produkt sa nechá dvakrát prekryštalizovať zo zmesi petroléteru a dietyléteru v pomere 9:1. Získa sa 0,2 g bielej tuhej látky, ktorá sa päťkrát chromatografuje na silikagélovej doske pri použití metylénchloridu, čím sa získa bezfarebný olej. Kryštalizáciou zo zmesi éteru a dietyléteru v pomere 9 : 1 sa získa 0,05 g výsledného produktu ako biela tuhá látka s teplotou topenia 143° C až 145° C. T.l.c. (metylénchlorid/etylacetát, 9 : 1), R_f = 0,40.

Príklad 9

9a) Dietylester kyseliny (E)-4-(2-(3-(2,6-dimetyl-4-hepty l-oxy)-3-oxo-1 -propeny l)feny 1)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylovej

Suspenzia 2 g medziproduktu 5, 1,6 g 2,6-dimetyl-4-heptylmetánsulfonátu a 40 g uhličitanu draselného v 10 30 ml dimetylformamidu sa mieša 12 hodín pri teplote

60° C. Zmes sa vleje do vody a výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom, extrakt sa dôkladne premyje vodou a potom sa vysuší síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získajú 3 g surového oleja, ktorý sa chro15 matografuje na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dietyléteru a petroléteru v pomere 8 : 2, čím sa získa 0,66 g výsledného produktu ako biela tuhá látka s teplotou topenia 49° C až 52° C.

T.l.c. (pertoléter/etylacetát, 6 : 4), R_f = 0,45.

Obdobným spôsobom ako v príklade 9a je možné získať aj nasledujúcu zlúčeninu:

9b) Dietylester kyseliny (E)-4-(2-(3-(2-metylcyklohexyloxy )-3-oxo-1 -propeny ljfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylovej

Teplota topenia : 165° C až 166° C.

T.l.c. (metylénchlorid/etylacetát, 8 : 2), R_f= 0,55.

Výsledný produkt sa získa použitím medziproduktu 5 a 2-metyl-cyklohexylmetánsulfonátu.

Príklad 10

Dietylester kyseliny (E)-4-(2-(3-(l, l-dimetyletoxy)-3-oxo-1 -propeny ljfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimety 1-3,5-py ridíndikarboxy 1 ovej

Roztok 3,2 g medziproduktu la v 25 ml etanolu sa ochladí na 0° C, pridajú sa 2 ml kyseliny trifluóroctovej a potom roztok 10 g etyl-3-aminokrotonátu v 25 ml etanolu. Zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0° C, potom sa vleje do vody a neutralizuje sa 10% hydrogénuhliči40 tanom sodným, potom sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje 10% kyselinou chlorovodíkovou a vysuší sa síranom sodným. Odparením rozpúšťadla sa získa olej, ktorý sa chromatografuje na stĺpci silikagélu pri použití gradientu éteru a petroléteru v pomere 3 : 7 až 7 : 3, čím sa získajú 2 g výsledného roztoku vo forme svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 154° C až 155° C.

T.l.c. (petroléter/etylacetát, 1:1), R_f = 0,65.

Príkladll

Dietylester kyseliny (E)-4-(2-(3-(l, l-dimetyletoxy)-3-oxo-1 -propenyljfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylovcj

a) Zmes 171,5 g medziproduktu 7, 67,0 g terc, buty55 lakrylátu, 97,6 g tributylamínu, 0,94 g acetátu paládia a

4,4 g trifenylfosfínu v 200 ml dimetylformamidu sa zohrieva pod dusíkom 24 hodín na teplotu 110° C. Potom sa zmes ochladí, katalyzátor sa odfilruje a organické rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Odparok sa roz60 pustí v 700 ml acetónu a výsledný roztok sa po kvapkách pridá k 8000 ml, 0,5% roztoku kyseliny chlorovodíkovej počas energického miešania. Výsledný produkt sa odfiltruje, premyje sa vodou a petroléterom a suší sa vo vákuu pri teplote 60° C, čím sa získa žltá tu65 há látka, ktorá sa nechá dvakrát prekryštalizovať z 500 ml etylacetátu. Týmto spôsobom sa získa 100 g výsledného produktu s teplotou topenia 174° C až 175°C.

SK 278327 Β6

T.l.c. (dichlórmetán/etylacetát, 8 : 2), Rf = 0,48.

b) Obdobným spôsobom je možné získať pri použití 91 g medziproduktu 8 a 33 g terc.butylakrylátu celkom 46 g výsledného produktu.

Príklad 12

Dietylester kyseliny (E)-4-(2-(3-(l,l-dimetyletoxy-3-oxo-1 -propeny lfenyl-1,4-dihydro-2,6-dimety 1-3,5pyridíndikarboxylovej

Roztok 19,5 g etyl-3-aminokrotonátu v 75 ml absolútneho etanolu sa pridá k zmesi 11,6 g (E)-terc.butyl-2-formylcínamátu a 11,4 g kyseliny trifluóroctovej v 90 ml absolútneho etanolu pri teplotnom rozmedzí -10° C až 0° C. Zmes sa nechá stáť ešte 1,5 hodiny pri tej istej teplote a potom sa pridá 150 ml 8% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Produkt sa extrahuje 3 x 200 ml terc.butylmetyléteru, extrakty sa spoja, premyjú sa 2 x 150 ml vody a potom sa vysušia síranom horečnatým. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa olej, ktorý sa rozotrie s 50 ml petroléteru a materiál sa prefiltruje, čím sa získa granulovaná tuhá látka. Tento produkt sa nechá kryštalizovať z 30 ml etylacetátu, čím sa získa, 8,5 g výsledného produktu s teplotou topenia 174° C až 175° C.

Príklad 13

Metylester kyseliny (E)-4-(2-(3-(l,l-dimetylctoxy-3-oxo-l-propenylfenyl-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylovej

1,13 g etyl-3-aminokrotonátu a 2,9 g medziproduktu 9 v 20 ml etanolu sa zohrieva 13 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom, Rozpúšťadlo sa odparí a získaný olej sa čistí chromatografiou pri použití gradientu petroléteru a etylacetátu v pomere 7 : 3 až 1: 1, čím sa získa 0,42 g výsledného produktu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 165° C až 167° C.

Príklad 14

Farmaceutické prostriedky

a) Tablety zloženie zmesi I_________________________mg / tableta účinná zložka1 polyvinylpyrolidón PVP20 laktóza B.P.127 steam horečnatý B.P.2

150

Účinná zložka sa granuluje zvlhčením roztokom PVP v etanole, potom sa pridajú pomocné látky a výsledná zmes sa lisuje na tablety.

zloženie zmesi II________________________mg ! tableta účinná zložka1 mikrokryštalická celulóza BPC40 laktóza B. P.100 sodná soľ karboxymetylcelulózy8 stearan horečnatý B.P.1

150

Účinná zložka sa pretlačí sitom, zmieša sa s pomocnými látkami a výsledná zmes sa lisuje na tablety vhodnej veľkosti.

Tablety s odlišným obsahom účinnej látky je možné pripraviť zmenou hmotnosti tablety a úpravou veľkosti tablety. Získané tablety je možné poťahovať použitím vhodných materiálov na výrobu povlakov, ako sú metylcelulóza, etylcelulóza alebo hydroxypropylmetylcelulóza pri použití štandardných postupov. Tablety je tiež možné poťahovať cukrovým povlakom.

b) Kapsuly z mäkkej želatíny zloženie_____________________________mg / kapsulu účinná zložka 1 polyetylénglykol 400 PEG 199

200

Účinná zložka sa rozpustí v PEG 400 počas miešania a zmes sa plní do kapsúl z mäkkej želatíny pri použití vhodného plniaceho zariadenia. Kapsuly s inou dávkou účinnej látky je možné pripraviť zvýšením hmotnosti zmesi a prípadne použitím kapsuly iného rozmeru na zmenené množstvo obsahu.

V uvedených príkladoch farmaceutických prostriedkov môže byť účinnou zložkou jedna alebo väčší počet zlúčenín všeobecného vzorca (I), ale výhodne sa ako účinná zložka použije dietylester kyseliny 4-(2-(3-(1,1-dimetyletoxy )-3-oxo-1 -propeny l)-feny 1)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylovej, a zvlášť Eizomér tejto látky.

Claims

1. 4-Aryl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxyláty všeobecného vzorca (I),

R¹ a R⁴ znamenajú nezávisle od seba alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,

2. 4-Aryl-l,4-dihydropyridín -3,5-dikarboxyláty podľa nároku 1, v ktorých R'a R⁴ znamenajú nezávisle od seba metyl alebo etyl.

3. 4-Aryl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxyláty podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých R¹ a R⁴ znamená metyl.

4. 4-Aryl-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxyláty podľa nárokov 1 až 3, v ktorých R² a R³ znamenajú nezávisle od seba alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka.

5. 4-Aryl-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxyláty podľa nárokov 1 až 4, v ktoiých R²a R^J znamenajú nezávisle od seba metyl, etyl, izopropyl, izobutyl, terc.butyl, metoxyetyl alebo propoxyetyl.

6. 4-Aryl-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxyláty podľa nárokov 1 až 5, v ktorých R⁵ znamená alkyl s 3 až 9 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným

SK 278327 Β6 reťazcom alebo cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka, prípadne substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 3 atómami uhlíka.

7. 4-Aryl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxyláty podľa nárokov 1 až 6, v ktorých R⁵ znamená izopropyl, terc.butyl, 2,6-dimetyl-4-heptyl, oktyl alebo cyklohexyl, prípadne substiiuovaný metylovým zvyškom.

8. 4-Aryl-l,4-dihydroryridín-3,5-dikarboxyláty podľa nárokov 1 až 7, v ktorých R¹ a R⁴ znamenajú metyl, R²a R³ znamenajú nezávisle od seba metyl, etyl, izopropyl, izobutyl, propoxyetyl alebo metoxyetyl a R⁵ znamená izopropyl, terc.butyl, 2,6-dimetyl-4-heptyl, oktyl alebo cyklohexyl, prípadne substituovaný metylovým zvyškom.

9. 4-Aryl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxyláty podľa nárokov 1 až 8, v ktorých R⁵ znamená terc.butyl.

10. Dietylester kyseliny 4-(2-(3-(1,1-dimetyletoxy)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylovej.

11.4-Aryl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikyrboxyláty podľa nároku 1, a to: 3-metylester, 5-(2-metylpropyl) ester kyseliny 4-(2-(3-(1,1 -dimetyletoxy)-3-oxo-1 -propenyljfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-pyridíndikarboxylovej,dimetylester kyseliny 4-(2-(3-(1, l-dimetyletoxy-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylovej a 3-metylester, 5-etylester kyseliny 4-(2-(3-(1,1-dimetyletoxy)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylovej.

12. 4-Aryl-l ,4-dihydropyridín-3,5-dikyrboxyláty podľa nárokov 1 až 11, vo forme E-izomcrov.

13. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako svoju účinnú zložku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 spolu s nosičom alebo riedidlom, prijateľným z farmaceutického hľadiska.

14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým,že má formu vhodnú na perorálne, sublinguálne, transdermálne, parenterálne alebo rektálne podanie.

15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že má formu tablety alebo kapsuly, vhodné na perorálne podanie.

16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 15, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje 0,01 až 50 mg účinnej látky.