SE459920B - Estrar av 4-(2-(2-karboxietenyl)fenyl)-dihydropyridindikarboxylsyror, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition - Google Patents
Estrar av 4-(2-(2-karboxietenyl)fenyl)-dihydropyridindikarboxylsyror, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk kompositionInfo
- Publication number
- SE459920B SE459920B SE8503888A SE8503888A SE459920B SE 459920 B SE459920 B SE 459920B SE 8503888 A SE8503888 A SE 8503888A SE 8503888 A SE8503888 A SE 8503888A SE 459920 B SE459920 B SE 459920B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- ester
- group
- dimethyl
- alkyl group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C03—GLASS; MINERAL OR SLAG WOOL
- C03B—MANUFACTURE, SHAPING, OR SUPPLEMENTARY PROCESSES
- C03B2205/00—Fibre drawing or extruding details
- C03B2205/44—Monotoring or regulating the preform feed rate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
459 920
/f\
Û O
I
.\ #--cH=cHcn2R5
' <1)
\ /l\ (CÛ2R2
E 1
/'\ /'\
Ru r Q R
Râozc
1
vari
Rl och R4 oberoende av varandra betecknar en Cl_4-alkylgrupp;
R2 och R3 oberoende av varandra betecknar en Cl_6-rak eller
grenad alkylkedja som kan vara avbruten av en syreatom;
RS betecknar en rak eller grenkedjig Cl_l3-alkylgrupp eller en
C5_8-cykloalkylgrupp, som kan vara substituerad med en C
1-3"
alkylsubstituent:
Föreningarna åskådliggjorda av formeln (I) kan existera i mer
än en isomer och/eller enantiomer form och uppfinningen inne-
fattar alla sådana isomerer, enantiomerer och blandningar
därav. Således kan gruppen -CH=CHCO2R5 i föreningar med for-
meln (I) existera i cis (Z) eller trans (E) -konfiguration och
uppfinningen innefattar båda isomererna och blandningar därav.
Exempel på lämpliga grupper för R2 och R3 innefattar oberoende
av varandra Cl_4-raka eller grenade alkylkedjor såsom metyl,
etyl, isopropyl, ísobutyl, t-butyl eller Cl_4-alkyl (såsom
metyl, etyl eller n-propyl) substituerad med en Cl_3-alkoxi,
t.ex. metoxi- eller propoxigrupp.
När gruppen R5 betecknar en Cl_l3-alkylgrupp kan denna exem-
pelvis innefatta metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-
butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl,
hexyl, 2,6-dimetyl-4-heptyl, oktyl och trídecylgrupper. När RS
betecknar en cykloalkylgrupp utgör denna lämpligen cyklopen-
3 459 920
tyl, cyklohexyl och cykloheptyl, vilka cykloalkylgrupper kan
vara substituerade med en Cl_3-alkylgrupp, t.ex. en metyl-
Qfüpp.
Föredragna föreningar med formeln (I) är sådana vari gruppen
CH=CHCO2R5 existerar i (E)-konfiguration.
Föredragna betydelser.för grupperna Rl och R4 innefattar obe-
roende av varandra etyl och särskilt metyl.
R2 och R3 representerar företrädesvis oberoende av varandra
Cl_4-alkyl, t.ex. metyl, etyl, isopropyl eller isobutyl eller
etyl substituerad med Cl_3-alkoxi, t.ex. metoxí eller propoxi.
Rs betecknar företrädesvis rak eller grenad C3_9-alkyl, såsom
isopropyl, tert.~butyl, 2,6-dimetyl-4-heptyl eller oktyl,
eller C5_7-cykloalkyl, t.ex. cyklopentyl eller cyklohexyl som
kan vara substituerad med en metylgrupp.
En särskilt föredragen klass av föreningar enligt uppfinningen
är sådana med formeln (I) vari Rl och R4 betecknar metyl, R2
och R3 oberoende av varandra betecknar metyl, etyl, isopropyl,
isobutyl, propoxietyl eller metoxietyl och Rs betecknar C3_9-
alkyl, särskilt isopropyl, tert.-butyl, 2,6-dimetyl-4-heptyl
eller oktyl, eller en cyklohexylgrupp, som kan vara substi-
tuerad med en metylgrupp.
Inom denna särskilt föredragna klass av föreningar föredras
särskilt de vari RS betecknar en tertiär butylgrupp.
En särskilt föredragen förening enligt uppfinningen är 4-(2-
(3~(l,l-dimetyletoxí)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-
dimetyl-3,5~pyridindikarboxy1syra. dietylester och allra helst
E-isomeren därav.
Andra föredragna föreningar enligt uppfinningen är 4-(2-(3-
(l,l-dimetyletoxi)-3-oxo-l~propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-2,6-
dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, 3-metylester, 5-(2-metyl-
459 920
propyl)-ester;
4-(2-(3-(1.l-dimetyletoxi)-3-oxo-1-propenyl)fenyl)-l,4-
dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dimetylester;
4-(2-(3-(l,l-dimetyletoxi)-3-oxo-l-propenyl)fenyl-l,4-dihydro-
2,6-dimetyl-3,5-pyridinkarboxylsyra, 3-metylester, 5-etyl-
ester;
och särskilt E-isomererna därav.
Föreningarna enligt uppfinningen begränsar intracellulära jon-
koncentrationer genom att förhindra eller reducera det trans-
membranala kalciumjoninflödet i cellerna. Sålunda begränsar
eller inhiberar exempelvis föreningarna effekten av kalcium-
jonerna på tonus (the tone) av depolariserad vaskulär glatt
muskulatur.
Den antihypertensiva aktiviteten hos föreningarna enligt upp-
finningen demonstrerades genom intravenös och/eller oral ad-
ministration av föreningen på spontant hypertensiva råttor av
hankön. I dessa test har föreningar enligt uppfinningen och
särskilt de specifika föreningar som omnämnts ovan befunnits
ha en särskilt fördelaktigt aktivitetsprofil innefattande en
relativt lång aktivitetsvaraktighet.
Föreningarna enligt uppfinningen är sålunda av intresse för
behandling av hypertension. De är även potentiellt användbara
för behandling av andra kardiovaskulära sjukdomar innefattande
angina pectoris, myokardial ischemi, kongestivt hjärtfel,
cerebrala vaskulâra och perifera sjukdomar. De kan beredas på
konventionellt sätt med en eller flera farmaceutiska bärare.
En ytterligare aspekt av föreliggande uppfinning innefattar
farmaceutiska kompositioner av föreningarna med formeln (I)
beredda för oral, sublingual, transdermal, parenteral eller
rektal administration.
För oral administration kan den farmaceutiska kompositionen ta
formen av exempelvis tabletter, som kan vara film- eller soc-
kerbelagda, kapslar, pulver, granuler, lösningar innefattande
5 459 920
sirap, eller suspensioner framställda på konventionellt sätt
med acceptabla konstituenter. För sublingual administration
kan kompositionen ta formen av tabletter eller lozenger
beredda på konventionellt sätt.
För parenteral administration kan föreningarna med formeln (I)
ges som bolusinjektion eller genom kontinuerlig infusion. Kom-
positionerna kan ta sådana former_som suspensioner, lösningar
eller emulsioner i olje- eller vattenhaltig vehikel och kan
innehålla beredningsmedel såsom suspenderings-, stabilise-
rings- och/eller dispergeringsmedel. För administration genom
injektion kan de ta formen av en enhetsdos eller som en mul-
tipeldos, företrädesvis med ett tillsatt konserveringsmedel.
Alternativt för parenteral administration kan den aktiva be-
ståndsdelen vara i pulverform för rekonstitution med en lämp-
lig vehikel.
Föreningarna med formeln (I) kan beredas som salvor och krämer
för transdermal administration och som suppositoria eller
retentionslavemang för rektal administration.
En föreslagen dagsdos av den aktiva föreningen enligt upp-
finningen för behandling av människa ligger i området 0,005 mg
till 50 mg, exempelvis 0,01 mg till 20 mg, och kan lämpligen
administreras i en eller flera doser. Den exakt använda dosen
beror på åldern och tillståndet hos patienten liksom admini-
strationssättet.
För oral användning administreras föreningarna enligt upp-
finningen lämpligen till den mänskliga patienten i en dos i
området 0,01 till 50 mg, helst 0,1 till 20 mg per dag. För
parenteral användning administeras föreningarna enligt upp-
finningen lämpligen i en dos i området 0,005 till l mg, helst
0,0l~0,5 mg per dag.
För oral användning administreras föreningen företrädesvis två
eller i synnerhet en gång per dag.
459 920 6
Sätt för framställning av föreningarna med formeln (I)
beskrives nedan och för de nedan beskrivna intermediärerna har
Rl, R2, R3, R4 och R5 den ovan för föreningar med formeln (I)
angivna betydelsen eller är sådana grupper i skyddad form.
Sålunda kan föreningarna med formeln (I) och särskilt E-iso~
mererna därav framställas genom omsättning av den Omß-omätta-
de ketonen (II) med aminoestern (III). Reaktíonen sker lämp-
ligen i ett lösningsmedel såsom en alkanol, t.exI etanol eller
isopropanol och företrädesvis under upphettning, t.ex. 40-
lSO°C.
,/ \_ flcucozna
I 1~cu=cHco2R5 HzN-C\
\// M
R2o2c\ flpa
Ä (lïí)
/ \ ,
RI Ü (Iñ
Den «',ß-omättade ketonen (II) kan framställas genom omsätt-
ning av aldehyden (IV) med ketoestern (V) i ett lösningsmedel
såsom en alkanol, t.ex. etanol eller isopropanol, företrädes-
vis under upphettning, t .ex. 40-l50°C. Denna reaktion kan
lämpligen ske i närvaro av en katalysator såsom piperidinace-
tat.
0
.W \_ /CH2CÛzR2
1 f //°\
\\/\ 0 R*
T cH=cHco2R5
CHO
(IV) (V)
7 i 459 920
Enligt en modifikation av detta förfarande för framställning
av föreningarna med formeln (I) kan aldehyden (IV) omsättas
med en blandning av aminoestern (III) och ketoestern (V) under
de betingelser som tidigare beskrivits för omsättningen av den
c(,ß-omättade ketonen (II) med aminoestern (III).
Föreningar med formeln (I) och särskilt E-isomererna därav
vari Rl och R4 är lika och R2 och R3 är lika kan framställas
genom omsättning av aldehyden (IV) med aminoestern (III) i
närvaro av en lämplig syrakatalysator. Exempel på lämpliga
syrakatalysatorer innefattar organiska syror såsom oxalsyra,
alkansyror, t.ex. ättiksyra eller halogenalkansyror, såsom
triklorättiksyra eller trifluorättiksyra eller pyridinium-
salter därav, eller en sulfonsyra såsom alkansulfonsyra, t.ex.
metansulfonsyra eller en arylsulfonsyra, t.ex. bensensulfon-
syra, eller p-toluensulfonsyra eller en tetrahalogenborsyra
såsom tetrafluorborsyra. Omsättningen genomföres företrädesvis
i närvaro av ett lösningsmedel och vid en temperatur i området
-70 till 30°C, företrädesvis -30 till l0°C. Lämpliga lösnings-
medel för reaktionen innefattar aprotiska lösningsmedel såsom
kolväten, t.ex. hexan eller cyklohexan, acetonitril eller
etrar såsom tertiär butylmetyleter, dioxan eller tetrahydro-
furan eller protiska lösningsmedel såsom en alkanol, tïex.
metanol, etanol, propanol, isopropanol eller butanol.
Föreningar med formeln (I) och särskilt E~isomererna därav,
vari Rl och R4 är lika och R2 och R3 är lika kan även fram-
ställas genom omsättning av aldehyden (IV) med ketoestern (V)
och ammoniumacetat. Denna omsättning sker lämpligen i ett
lösningsmedel såsom pyridin under upphettning vid 50-l20°C,
lämpligen vid återlopp.
Enligt ett ytterligare förfarande enligt uppfinningen kan
föreningar med formeln (I) framställas genom förestring av
motsvarande syra med formeln (I), vari R5 är väte. Enligt en
utföringsform av detta förfarande kan sålunda föreningar med
formeln (I) framställas genom behandling av en förening med
formeln (I), vari RS är väte med ett alkyleringsmedel RSX,
459 920 8
vari R5 har den i formeln (I) angivna betydelsen och X är en
lämnande grupp såsom klorid, bromid, jodid eller mesylat.
Omsättningen sker lämpligen i närvaro av en bas såsom ett
alkali- eller alkaliskt jordartsmetallkarbonat, t.ex. kalium-
karbonat i ett polärt aprotiskt lösningsmedel såsom dimetyl-
formamid eller dimetylsulfoxid, eventuellt under upphettning.
Sålunda kan exempelvis omsättningen genomföras vid en tempera-
tur i området 10-l00°C.
Enligt en ytterligare utföringsform av föreliggande förfarande
kan föreningarna enligt uppfinningen framställas från mot-
svarande karboxylsyra med formeln (I), vari Rs är väte, via
ett aktiverat derivat därav såsom en blandad anhydrid, genom
omsättning med en ändamålsenligt alkohol RSOH, vari R5 har den
i formeln (I) angivna betydelsen eller motsvarande alkoxid
därav.
Föreningarna med formeln (I), vari Rs betecknar väte, kan
framställas genom hydrolys av en förening med formeln (I),
vari R5 betecknar en tertiär bntylgrupp. Hydrolysen kan genom-
föras med användning av br0mVäte i ättiksyra, i närvaro av
ett lösningsmedel såsom diklormetan. Företrädesvis genomföres
reaktionen vid låg temperatur, t.ex. -78 till 35°C.
Enligt ännu ett förfarande enligt uppfinningen kan E-isomerer-
na av föreningarna med formeln (I) framställas genom behand-
ling av en förening med formeln (VI)
I
//\
I
I
'\\/\
i H31
CSE-O
n3u2c cn zaz
\/\/
0:0
0:0
(vi)
/\/\'
Ru
ïíü
(vari Hal betecknar en brom- eller jodatom) med en akryl-
u
9 459 920
ester CH2=CHCO2R5 (VII), i närvaro av en katalytisk mängd av
ett palladiumsalt såsom palladiumacetat i närvaro av en lämp-
lig organisk bas såsom en trialkylamin, t.ex. trietylamin
eller tri-n-butylamin. Reaktionen sker även företrädesvis i
närvaro av en triarylfosfin såsom tri-o-tolyfosfin eller före-
trädesvis trifenylfosfin.
Reâktionen sker lämpligen i ett lämpligt lösningsmedel såsom
xylen eller t-butylacetat, eller helst i dimetylformamid,
eller i en blandning av lösningsmedel, t.ex. xylen/dimetyl-
formamid, företrädesvis under upphettning. Reaktionsbland-
ningen upphettas företrädesvis inom temperaturområdet 80 till
l50°C, helst 100 till ll0°C.
Karboxylsyrorna som åskådliggöres av föreningarna med formeln
(I), vari R5 betecknar väte, är nya föreningar och användbara
kemiska intermediärer för framställning av föreningarna med
formeln (I) och representerar en ytterligare utföringsform av
uppfinningen.
Föreningar med formeln (IV) kan framställas genom omsättning
av bisaldehyden (VIII) med trifenylfosforan (IX) i lösnings-
medel såsom metylenklorid eller toluen. s
_// \_ Phaæclnco 2115
I 1-can ~ (IX)
\ /
ï (un)
cuo
Föreningar med formeln (IV) kan även framsäälas genom omsätt-
ning av en 2-halobensaldehyd (X)
O
//\
Û
I
I
\\/
\ (X)
Hal
m-o
HU
(vari Hal betecknar en brom- eller jodatom)
459 92Û 10
och en akrylester (VII). Omsättningen sker under de ovan be-
skrivna betingelserna för omsättningen mellan föreningen med
formeln (VI) och akrylestern (VII).
Föreningarna med formeln (VI) kan framställas genom omsättning
av 2-halobensaldehyden (X) med aminoestern (III) och/eller
ketoestern (V) enligt de ovan beskrivna betingelserna för om-
sättningen mellan föreningen med formeln (IV) och aminoestern
(III) och/eller ketoestern (V).
Föreningarna med formlerna (III), (V), (VII), (VIII), (IX) och
(X) är antingen kända föreningar eller kan framställas enligt
förfarandenanaloga till de som användes för kända föreningar.
Föreningar med formeln (I) vari gruppen -CH=CHCO2R5 är i cis
(Z)-konfiguration kan framställas genom strålning av en lös-
ning av motsvarande trans (E)-isomer. När sålunda en lösning
av E-isomeren i diklormetan under kväveatmosfär exponeras för
dagsljus erhålles en blandning av E- och Z-isomererna och
dessa kan separeras genom standardtekniker såsom fraktionerad
krístallisation och/eller kromatografi.
Föreningar med formeln (I) kan även framställas genom omsätt-
ning av föreníngen (XI) med fosforanen (IX) i ett lämpligt
lösningsmedel såsom diklormetan, tetrahydrofuran eller toluen.
Företrädesvis genomföres reaktionen under upphettning till
exempelvis 40-l20°C, lämpligen vid âterlopp.
/'-\\ _/'\\_
7 ï-can f 1-cH(uR )
\ 1/ ' \ f/ ° 2 A
“WR /I\ fw* Raøzcx /I\ fin” . Lwuaagz
z 1 1 1 t”
/'\ /°\ /'\ /°\ cHfl
RH fl RL R* ß RI (x111)
(X1) (XII)
ll
459 920
Intermediären (XI) kan framställas genom vattenhaltig syra-
hydrolys av motsvarande acetal (XII; vari R6 betecknar en
alkylgrupp).
Föreningen med formeln (XII) kan framställas från aldehyden
(XIII) genom omsättning med en förening med formeln (III)
och/eller (V) under de ovan beskrivna betingelserna för fram-
ställning av föreningar med formeln (I) från intermediären
(IV). Intermediären (XIII) kan framställas från brombensen-
derivatet (XIV) genom omsättning med butyllitium i lösnings-
medel följt av tillsats av dimetylformamid.
ß-\ /CH(0R6)2
l i
\ / \
- Br
(xxv)
Följande exempel åskådliggör uppfinningen.
I exemplen betecknar genomgående hänvisning till t.l.c. tunn-
skiktskromatografi på Merck silikagel 60F-254. Alla tempera-
turer avser °C.
Intermediär l
la. (E)-3-(2-formylfenyl)-2-propensyra, l,l-dimetyletylester
En lösning av trifenylfosforanylidenättiksyra-l,l-dimetyl-
etylester (54,7 g) i torr diklormetan (100 ml) sattes till en
lösning av ortoftaldehyd (l9,3 g) i torr diklormetan vid 0°C i
15 minuter. Lösningsmedlet indunstades och oljan upptogs med
dietyleter, Den fasta trifenylfosfinoxiden filtrerades, tvät-
tades med eter och filtratet indunstades till torrhet och gav
en gul olja (36 g), som eluerades på en kiselgelkolonn (petro-
leumeter/dietyleter, 7:3) och gav titelföreningen som en färg-
lös olja (2l,4 g).
T.l.c. (petroleumeter/díetyleter, l;l) Rf = 0,45.
459 920 12
lb. På samma sätt framställdes (E)-3-(2~formylfenyl)-2-
propensyra, etylester (12 g) av o-ftaldehyd (l3,4 g) och tri-
fenylfosforanylidenättiksyraetylester (34,8 g).
T.l.c. (petroleumeter/dietyleter, l:l), Rf = 0,40.
Intermediär 2
2-(dietoximetyl)brombensen
En blandning av 2-brombensaldehyd (33,2 g), trietylorto-
formiat (29 g) och pulvriserad ammoniumklorid (0,379 g) i
etanol (30 ml) omrördes i 8 timmar vid rumstemperatur. Den
erhållna suspensionen filtrerades och filtratet indunstades.
Den erhållna gula oljan destillerades vid reducerat tryck och
gav titelföreningen (31 9). Kokpunkt 63°C, 0,3 mm Hg. T.l.c.
(bensin/dietyleter, 6:1) Rf = 0,6.
Intermediär 3
2-(dietoximetyl)bensa1dehyd
Till en lösning av tetrahydrofuran (250 ml) och eter (250 ml)
sattes en l,2M lösning av butyllitium i hexan (160 ml). Bland-
ningen omrördes och kyldes till -70°C och därefter tillsattes
droppvis intermediär 2 (50 g). Efter tillsatsen omrördes
blandningen vid -70°C i 30 minuter och därefter tillsattes
sakta droppvís en lösning av dimetylformamid (165 ml) i tetra-
hydrofuran (75 ml) under det att temperaturen hölls vid -65°C.
En mättad vattenhaltig lösning av ammoniumklorid (150 ml)
tillsattes, den organiska fasen avskildes och vattenfasen
extraherades med eter (2 x 70 ml). Den kombinerade organiska
fasen torkades (MgS04) och indunstades. Den erhållna bruna
oljan destillerades vid reducerat tryck och gav titelförenin-
gen (30 g) som en vit vaxartad fast substans. Kokpunkt 87°C,
0,9 mm Hg. T.l.c. (bensin/dietyleter, 7:3) Rf = 0,6.
Intermediär 4
4~(2-formylfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridinkar-
boxylsyra, dietylester
Till en omrörd lösning av etyl~3-aminokrotonat (9,3 g) i is-
ättika (5 ml) vid 0°C sattes droppvis intermediär 3 (5 g).
Efter två timmar hälldes reaktionsblandningen i etylacetat
13 459 920
(100 ml) och skakades med lO%-ig saltsyra. Den organiska fasen
avskildes, torkades (MgS04) och indunstades. Den återstående
bruna oljan renades genom kolonnkromatografi (kiselgel, di-
klormetan/etylacetat 7:3) och kristalliserades ur dietyleter
och gav titelföreningen (O,20O g) som en gul fast substans.
Smältpunkt 172-l73°C. T.l.c. (bensin/etylacetat, 7:3), Rf =
0,4.
Intermediär 5
4-(2-(2-karboxietenyl)-fenyl)~l,4-dihydro-2,6-dimety1~3,5-
pyridindikarboxylsyra, dietylester
Till en lösning av föreningen enligt exempel l (10 g) i
diklormetan (70 ml), sattes sakta vid -78°C en lösning av HBr/
CH3COOH 33 % i diklormetan (70 ml). Blandningen uppvärmdes
därefter till -35°C och hälldes efter 10 minuter i is/vatten.
pH justerades till 6 och blandningen extraherades med etyl-
acetat, tvättades med vatten och torkades över Na2SO4. In-
dunstning av lösningsmedlet gav en fast substans som om-
kristalliserades ur petroleumeter/etylacetat (lzl) och gav
titelföreningen som en vit fast substans (6,5 g). T.l.c.
(CH2C12/CH3CO2C2H5/CH3COOH, 8:2:l) Rf = 0,4. Smältpunkt 175-
l78°C.
Intermediär 6
6a. 2,6-dimetyl-4-heptylmetansulfonat
En lösning av metansulfonylklorid i dietyleter sattes dropp-
vis till en lösning av 2,6-dimetyl-4-heptanol och trietylamin
i eter vid 0°C. Blandningen omrördes därefter i 2 timmar vid
rumstemperatur, hälldes därefter i vatten och extraherades med
eter. Den organiska fasen tvättades med utspädd saltsyra,
därefter med vatten och torkades över Na2SO4. Indunstning av
lösningsmedlet gav titelföreningen (2,6 g) som en färglös
olja. T.l.c. (etylacetat/cyklohexan, 4:6). Rf = 0,55.
Pâ samma sätt framställdes:
6b. 2-metylcyklohexylmetansulfonat
T.l.c. (metylenklorid/etylacetat, 7:3) Rf = 0,75 från metan-
sulfonylklorid och 2-metylcyklohexan.
459 920 i 14
Intermediär 7
4-(2-bromfenyl)-l,4-dihydro-2,6~dimetyl-3,5-pyridinkar-
boxylsyra, dietylester
(a) En lösning av 2-brombensaldehyd (83,7 g) i absolut etanol
(1350 ml) kyldes till -l0°C under omröring. Till lösningen
sattes snabbt trifluorättiksyra (108 g) följt av en lösning av
etyl-3-amínokrotonat (146 g) i etanol (750 ml) droppvis
tillsatt under en timme. Omröringen fortsatte ytterligare en
timme vid -l0°C och blandningen sattes därefter droppvis till
en 0,3%-ig lösning av saltsyra (7000 ml) under kraftig om-
röring. Den fasta substansen samlades genom filtrering, tvät-
tades med vatten och petroleumeter och torkades i vakuum vid
60°C och gav titelföreningen (156 g). Smältpunkt l42~l43°C.
T.l.c. (etylacetat/petroleumeter, 8:2), Rf = 0,5.
(b) En lösning av 2-brombensaldehyd (l0,8 g), etyl-3-amino-
krotonat (9,36 g) och etylacetoacetat (9,l2 g) i absolut
etanol (50 ml) upphettades vid âterlopp i 15 timmar. Bland-
ningen kyldes därefter, späddes med absolut etanol (250 ml)
och sattes droppvis till en 0,2%-ig lösning av saltsyra (2000
ml) under kraftig omröring. Den fasta substansen samlades
genom filtrering, tvättades med petroleumeter (150 ml) och
torkades i vakuum och gav titelföreningen (l9,3 g), smält-
punkt 142-l43°C.
Intermediär 8
4-(2-jodfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridinkarboxyl-
syra, dietzlester
Enligt förfarandet i intermediär 7(a) gav 2-jodbensaldehyd
(46,4 g) och etyl-3-aminokrotonat (73 g) titelföreningen (54,8
g), smältpunkt l78°C. T.l.c. (diklormetan/etylacetat, 9:1) Rf
= 0,5.
Intermediär 9
2-(2-(3-(l,l-dimetyletoxi)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-metylen-
3-oxo-butansyra, metylester
En lösning av piperídin (0,ll g) och ättiksyra (0,078 g) i
isopropanol (1 ml) sattes till en lösning av 3-(2-formyl-
15 459 920
fenyl)propensyra-l,l-dimetyletylester (5,2 g) och metylaceto-
acetat (2,55 g) i isopropanol (15 ml). Blandningen omrördes
vid 60°C i en timme, därefter avdunstades lösningsmedlet och
återstoden upptogs med eter (100 ml). Lösningen tvättades med
lN HCl, vatten, med mättad bikarbonatlösning, därefter åter
med vatten och torkades över Na2SO4. Indunstning av lösnings-
medlet gav en olja som renades genom kolonnkromatografi (gra-
dient bensin/eter, 7:3 - 1:1) och gav titelföreningen som en
blek olja (4,2 g; blandning E/Z-isomerer).
Exempel 1
(E)-4-(2-(3-(1,1-dimetyletoxi)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-
1,4-dihydro-2,5-dimetyl-3,5-pyrídindikarboxylsyra, dietyl-
Eíïàä
Etyl-3-aminokrotonat (24 g) sattes till en lösning av inter-
mediär la (21,4 g) i ättiksyra vid rumstemperatur. Den röda
lösningen omrördes vid rumstemperatur i 5 timmar, hälldes
därefter i vatten och extraherades med etylacetat. Den orga-
niska fasen tvättades med 5%-ig vattenhaltig natriumbikar-
bonatlösning, därefter med vatten och torkades över Na2SO4.
Indunstning av lösningsmedlet gav en mörk olja, som eluera-
des på en kiselgelkolonn (CHZCIZ/etylacetat, 9:1). Titel-
föreningen erhölls som en vit fast substans (3,6 g) och om-
kristalliserades ur etylacetat, smältpunkt l73~l75°C. T.l.c.
(metylenklorid/etylacetat, 9:1) Rf = 0,4.
Exempel 2
4-(2-(3-(l,l-dimetyletoxi)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-1,4-
dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dietylester
Till en lösning av intermediär 4 (0,1 g) i diklormetan (0,5
ml) sattes trifenylfosforanylidenättíksyra l,l-dimetyletyl-
ester (O,l g) i diklormetan (0,5 ml) vid rumstemperatur. Efter
12 timmars återlopp i diklormetan tillsatts tetrahydrofuran
och âterloppskokningen fortsatte i 12 timmar. Därefter till-
sattes toluen och blandningen âterloppkokades i ytterligare 5
timmar. Blandningen indunstades och återstoden renades genom
kolonnkromatografi och kristalliserades ur bensin och gav
titelföreningen (120 mg) som en blandning av E- och Z-iso-
16
459 920
IIKEIEIIIIB. .
Exempel 3
(E)-4-(2-(3-etoxí-3-oxo~l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro~2,6-
dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylsyra, díetylester
Etyl-3-aminokrotonat (13 g) sattes till en lösning av inter-
*mediär lb (l0,2 g) i ättiksyra (150 ml) vid rumstemperatur.
Den röda lösningen omrördes vid rumstemperatur i 3 timmar,
hälldes därefter i vatten och extraherades med etylacetat. Den
organiska fasen tvättades med 5 % vattenhaltig natrium-
bikarbonatlösníng, därefter med vatten och torkades över
Na2SO4. Indunstning av lösníngsmedlet gav en mörk olja (20 g)
som eluerades på en kiselgelkolonn (CH2Cl2/etylacetat, 7:3)-
Titelföreningen erhölls som en vit fast substans (4,5 9) och
omkristalliserades ur bensin/eter/dietyleter (9:1); smält-
punkt 130-l3l°C. T.l-c. (metylenklorid/etylacetat, 8:2) Rf =
0,50.
Exempel 4
4a. (E)-4~(2~(3-(1,l-dimetyletoxi)-3~oxo-l-propenyl)-fenyl)-
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra-3-metyl-
ester, S-etylester. 7
Intermedíär la (0,5 g), etyl-3-aminokrotonat (0,27 g) och
metylacetoacetat (0,24 g) i etanol återloppskokades i 14
timmar. Lösningsmedlet indunstades därefter och den råa oljan
eluerades på en kiselgelkolonn (dietyleter/petroleumeter 7:3)
och gav titelföreningen som en ljusgul fast substans (0,25 g),
smältpunkt 165-l67°C (petroleumeter). T.l.c. (dietyleter/pet-
roleumeter, 9:1) Rf = 0,3.
På samma sätt framställdes:
4b (E)-4-(2-(3-(l,l-dimetyletoxi)-3-oxo-1-propenyl)-fenyl)-
l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyrídindikarboxylsyra-3-metyl-
ester, 5-(2-metylpropyl)-ester, smältpunkt 147-149°C (pet-
roleumeter). T.l.c. (petroleumeter/etylacetat 6:4) Rf = 0,35
från intermediär la, metyl-3-aminokrotonat och 2-metylpropyl-
acetoacetat. -
17 459 92n
4c (E)-4-(2-(3-(l,1-dimetyletoxi)-3-oxo-1-propenyl)-fenyl)-
1,4-dihydro-2,6~dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, 3-(l-
metyletyl)~ester, 5-(2-metoxietyl)-ester, smältpunkt 156-
l57°C (petroleumeter). T.l.c. (etylacetat/cyklohexan l:D Rf =
0,35 från intermediär la, l-metyletyl-3-aminokrotonat och 2-
metoxietylacetoacetat.
4d (E)-4-(2-(3-1,l-dimetyletoxi)-3-oxo-l-propenyl)-fenyl)-
l,4~dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dimetyl-
ester, smältpunkt 158-l62°C (petroleumeter/dietyleter, l00:l).
T.l.c. (bensin/etylacetat, 6:4) R = 0,25 från intermediär la,
f
metyl-3-aminokrotonat och metylacetoacetat.
4e (E)-4-(2-(3-(1,l-dimetyletoxi)-3~oxo-1-propenyl)-fenyl)-
1,4-díhydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, bis-2-n-
propoxietylester, smältpunkt ll5-ll6°C (bensin/eter). T.l.c.
(etylacetat/cyklohexan l:l) Rf = 0,40 från intermediär la,
n-propoxietyl~3-aminokrotonat och n-propoxietylacetoacetat.
4f (E)-4-(2-(3-etoxi-3-oxo-1-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-
2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxy1syra-etyl-(1,1-dimetyl)etyl-
ester från intermediär lb, 3-oxobutansyraetylester och 3-ami-
nobutensyra-l,l-dimetyletylester.
Exempel 5 ,
Sa (E)-4-(2-(3-oktyloxi-3-oxo-1-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-
2,6-dimetyl-3,5-pyridíndikarboxylsyra, dietylester
En suspension av intermedíären 5 (0,5 g), oktylbromid (0,38 g)
och kaliumkarbonat (10 g) omrördes vid rumstemperatur i 20
timmar. Blandningen hälldes i vatten och extraherades med
etylacetat, tvättades noggrant med vatten och torkades över
Na2SO4. Indunstning av lösningsmedlet gav en olja som sönder-
delades med petroleumeter och omkristalliserades ur petroleum-
eter och gav titelföreningen som en vit fast substans (0,3 g),
smältpunkt 110-1l2°C. T.l.c. (metylenklorid/etylacetat, 9:1)
Rf = 0,5.
Pâ samma sätt framställdes:
459 920 18
Sb (E)~4-(2-(3-metoxi-3-oxo-1-propenyl)feny1)-l,4~dihydro-
2,6-dimetyl-3,5~pyridindikarboxylsyra, dietylester, smält~
punkt 138-l40°C (petroleumeter). T.l.c. (metylenklorid/etyl-
acetat, 8:2) Rf = 0,40 från intermediär 5 och metylbromid.
5c (E)-4-(2-(3-(1-metyletoxi)-3-oxo-l-propenyl)-fenyl)-l,4-
dihydro-2,6-dimetyL-3,5-pyridindikarboxylsyra, dietylester,
smältpunkt 145-147°C (petroleumeter). T.l.c. (metylenklorid/
etylacetat, 8:2) Rf = 0,45 från intermediär 5 och l-mety1ety1-
bromid.
Sd (E)-4-(2-(3-(2-metylpropyloxi)-3-oxo-l-propenyl)-fenyl)-
1,4-dihydro~2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dietyl~
Éšågr, smältpunkt 172-l74°C (petroleumeter). T.l.c. (mety-
lenklorid/etylacetat, 8:2) Rf = 0,55 från intermedíär 5 och 2-
metylpropylbromid.
Se (E)-4-(2-(3-cyklohexyloxi-3-oxo-l-propenyl)fenyl)~l,4-
dihydro-2,6-dímetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dietylester,
smältpunkt 175-l77°C (petroleumeter). T.l.c. (metylenkloríd/
etylacetat, 9:1) Rf = 0,40 från intermediär 5 och cyk;ohexyl~
bromid.
Sf (E)-4-(2-(3-tridecyloxi-3-oxo~l-propenyl)fenyl-l,4-dihydro-
2,6-difietyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, díetylester, smältpunkt
87-89°C. T.l.c. (petroleumeter/etylacetat, 6:4) Rf = 0,40,
från intermediär 5 och tridecylbromid vid rumstemperatur.
5g (E)-4-(2-(3-cykloheptyloxi-3-oxo-1-propeny1)fenyl)-l,4-
dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dietylester,
smältpunkt 192-l94°C. T.l.c. (metylenklorid/etylacetat, 8:2)
R = 0,45 ur íntermedíär 5 och cykloheptylbromid.
f
Sh (E)-4-(2-(3-cyklopentyloxi-3~oxo-1-propenyl)fenyl)-l,4-
dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dietylester,
smältpunkt l82~l84°C. T.l.c. (etylacetat/cyklohexan, 1:1) Rf =
0,42 ur intermediär 5 och cyklopentylbromiä.
19 459 920
Exempel 6
(E)-4-(2-(3-oktyloxi-3-oxo-1-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-
2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dietylester
En suspension av intermedíären 5 (0,1 g), oktylmetansulfonat
(0,077 g) och kaliumkarbonat (2 g) i dimetylformamíd (5 ml)
omrördes vid rumstemperatur i 20 timmar. Blandningen hälldes i
vatten och extraherades med etylacetat, tvättades noggrant med
vatten och torkades över Na2SO4. Indunstning av lösnings-
medlet gav en olja som sönderdelades med petroleumeter och
omnkristallíserades ur petroleumeter och gav titelföreningen
som en vit fast substans (0,04 g), smältpunkt 110-ll2°C.
T.l.c. (metylenklorid/etylacetat, 9:1) Rf = 0,5.
Exempel 7
(E)-4-(2-(3-(l,l-dimetyletoxi)-3-oxo-1-propenyl)-fenyl)-1,4-
dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dietylester
En suspension av intermediär 5 (0,2 g) och kaliumkarbonat
(0,07 g) i N,N-dimetylformamid (5 ml) behandlades med tert.-
butylbromid (0,l4 g) och omrördes vid rumstemperatur i 20
timmar. Blandningen hälldes i vatten och extraherades med
etylacetat, tvättades noggrant med vatten och torkades över
Na2S04. Indunstning av lösningsmedlet gav en olja som kri-
stalliserades ur petroleumeter och gav titelföreningen som en
vit fast substans (0,005 g), smältpunkt 173-l75°C.
Exempel 8
(Z)-4-(2-(3-(1,1-dimetyletoxi)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4-
dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dietylester
En lösning av föreningen enligt exempel l (1 g) i diklor-
metan (250 ml) deoxygenerades med en ström av kväve i 3 minu-
ter, fick därefter stå under kvävgasatmosfär i dagsljus i två
veckor. Lösningen indunstades därefter och den fasta substan-
sen omkristalliserades två gånger ur bensin/dietyleter (9:l).
Den erhållna fasta vita substansen (0,2 g) eluerades 5 gånger
på en kiselgelplatta (CH2Cl2) och gav en färglös olja. Kri-
stallisation ur petroleumeter/dietyleter (9:l) gav titelföre-
ningen som en vit fast substans (0,05 g), smältpunkt 143-
l45°C. T.l.c. (metylenklorid/etylacetat, 9:1) Rf = 0,40.
459 920
Exempel 9
9a (E)-4-(2-(3-(2,6~dimetyl-4-heptyloxi)-3-oxo-l-propenyl)-
fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra,
dietylester
En suspension av intermediär 5 (2 g), 2,6-dimetyl~4-heptyl~
metansulfonat (1,6 g) och kaliumkarbonat (40 g) i dimetyl-
formamid (30 ml) omrördes vid 60°C i 12 timmar. Élandningen
hälldes i vatten och extraherades med etylacetat, tvättades
noggrant med vatten och torkades över Na2SO4. Indunstning av
lösningsmedlet gav en rå olja (3 g), som eluerades på en
kiselgelkolonn (dietyleter/petroleumeter, 8:2) och gav titel-
föreningen (0,66 g) som en vit fast substans, smältpunkt 49-
52°C. T.l.c. (petroleumeter/etylacetat, 6:4) Rf = 0,45.
På samma sätt framställdes:
9b (E)-4-(2-(3-(2-metylcyklohexyloxi)-3-oxo-l-propenyl)-
fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra,
dietylester, smältpunkt 165-l66°C. I.l.c. (metylenklorid/
etylacetat, 8:2) Rf = 0,55 från intermediär 5 och 2-metyl-
cyklohexylmetansulfonat.
Exempel 10
(E)-4-(2-(3-(1,l-dimetyletoxí)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4-
dihydro-2,6-dietyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dietylester
En lösning av intermediär la (3,2 q) i etanol (25 ml) kyldes
till 0°C och därefter tillsattes trifluorättíksyra (2 ml),
följt av en lösning av etyl-3-aminokrotonat (10 g) i etanol.
Blandningen omrördes vid O°C i en timme, hälldes därefter i
vatten och neutraliserades med 10%-ig natriumbikarbonat och
extraherades med etylacetat. Det organiska skiktet tvättades
med l0%-ig saltsyra, därefter med vatten och torkades över
Na2SO4. Indunstning av lösningsmedlet gav en olja som eluera-
des på en kiselgelkolonn (gradient eter/bensin, 3:7 - 7:3) och
gav titelföreningen (2 g) som en ljusgul fast substans. Smält-
punkt 154-l55°C. T.l.c. (petroleumeter/etylacetat, 1:1) Rf =
0,65. -
e;
21 459 920
Exempel ll
(E)-4-(2-(3-(l,l-dimetyletoxi)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4-
dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dietylester
(a) En blandning av intermedíären 7 (l7l,5 g)| fiertiär butyl~
akrylat (67,0 g), tributylamin (97,6 g), palladiumacetat (0,94
g) och trifenylfosfin (4,4 g) i dimetylformamid (200 ml) upp-
hettades vid ll0°C i 24 timmar under kväve. Blandningen kyl-
des därefter, katalysatorn avlägsnades genom filtrering och
det organiska lösningsmedlet indunstades till torrhet. Åter~
stoden upplöstes i aceton (700 ml) och den erhållna lösningen
sattes droppvis till en 0,5%-ig lösning av saltsyra (8000 ml)
under kraftig omröring. Den fasta substansen samlades genom
filtrering, tvättades med vatten och petroleumeter och
torkades i vakuum vid 60°C och gav en gul fast substans. Den
fasta substansen omkristalliserades två gånger ur etylacetat
(500 ml) och gav titelföreningen (100 g), smältpunkt 174-
l75°C. T.l.c. (diklormetadetylacetat, 8:2) Rf = 0,48.
(b) På samma sätt gav intermediären 8 (91 g) och tertiär
butylakrylat (33 g) titelföreningen (46 g).
Exemgel 12
(E)-4-(2-(3-(1,l-dimetyletoxi)-3-oxo~l-propenyl)fenyl)-l,4-
dihydro~2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, dietylester
En lösning av etyl-3~aminokrotonat (l9,5 g) i absolut etanol
(75 ml) sattes till en blandning av (E)-tert.-butyl-2-for-
myl-cinnamat (ll,6 g) och trifluorättiksyra (ll,4 g) i abso-
lut etanol (90 ml) vid -10 till 0°C. Blandningen fick åldras i
1,5 timmar inom detta temperaturområde och därefter tillsattes
8%-ig vattenhaltig natriumbikarbonat (150 ml). Produkten ex-
traherades med tert.-butylmetyleter (3 x 200 ml), de kombi-
nerade extrakten tvättades med vatten (2 x 150 ml) och
torkades (MgSO4). Filtrering följt av índunstning av lösnings-
medlet gav en olja som sönderdelades med petroleumeter (50 ml)
och därefter filtrerades och gav en granulär fast substans.
Kristallisation ur etylacetat (30 ml) gav titelföreningen (8,5
g). Smältpunkt 174-l75°C.
22
459 920
Exempel 13
(E)~4-(2-(3-(1,l-dimetyletoxí)-3-oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4-
dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboxylsyra, metyletyl-
äåeí
Etyl-3-aminokrotonat (l,l3 g) och intermedíären 9 (2,9 g) i
etanol (20 ml) upphettades under återlopp i 13 timmar. Lös-
ningsmedlet indunstades och den återstående oljan renades
genom kolonnkromatografi (gradient bensin/etylacetat, 7:3 -
1:1) och gav titelföreningen (0,42 g) som en vit fast sub-
stans, smältpunkt l65-l67°C.
Exempel 14
Farmaoeutiska kompositioner
(a) Tabletter
(I) mg/tablett
Aktiv beståndsdel l
Polyvinylpyrrolidon (PVP) 20
Laktos, B.P. 127
Magnesiumstearat, B.P. 2
_ Kompressionsvikt l5O
Läkemedlet granulerades med en lösning av PVP i etanol,
blandades med konstituenterna och pressades med användning av
stansar till lämplig storlek.
(II) mg/tablett
Aktiv beståndsdel 1
Míkrokristallin cellulosa, BPC 40
Laktos B.P. 100
Natriumkarboximetylcellulosa 8
Magnesiumstearat, B.P. 1
Kompressionsvikt 150
Läkemedlet siktas genom en lämplig sikt, blandas med
konstituenterna och pressas med användning av stansar till
lämplig storlek.
23 459 920
Tabletter av annan styrka kan framställas genom att ändra
kompressionsvikten och att använda stansar till lämplig stor-
lek. Tabletterna kan filmbeläggas med lämpliga filmbildande
material, t.ex. metylcellulosa, etylcellulosa eller hydroxi-
propylmetylcellulosa med användning av standardtekniker.
Alternativt kan tabletterna sockerbeläggas.
(b) Mjukgelatinkapslar
mg/kapsel
Aktiv beståndsdel l
Polyetylenglykol (PEG) 400 199
fyllnadsvikt 200
Läkemedlet upplöses i PEG 400 under omröring och blandningen
fylles i mjukgelatinkapslar med användning av en lämplig
íyllningsmaskin. Andra doser kan framställas genom att ändra
fyllnadsvikten och om så erfordras ändra kapselstorleken för
att passa förändringen i fyllnadsvikt.
I de ovan angivna farmaceutiska exemplen hänför sig den aktiva
beståndsdelen till en eller flera föreningar med den allmänna
formeln (I) men är företrädesvis 4-(2-(3-(l,l-dimetyletoxi)-
3-oxo-l-propenyl)fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridin-
dikarboxylsyra, dietylester och allra helst E-isomeren därav.
Claims (1)
1-ll. 45§ 920 äb 13. Förfarande för framställning av en förening med den all- männa formeln (I) i o o-*Cflzflflcfl 2R5 \ ” <1) R3g2C\ /I\ /CU2R2 1 I / \N/ \R Ru H 1 vari R1 och R4 oberoende av varandra betecknar en Cl_4-alkylgrupp; Rz grenad alkylkedja som kan vara avbruten med en syreatom; och R3 oberoende av varandra betecknar en Cl_6-rak eller R5 betecknar en rak eller grenkedjig Cl_l3-alkylgrupp eller en C5_8-cykloalkylgrupp som kan vara substituerad med en Cl_3- alkylgruppf k ä n n e t e c k n a t därav, att (a) en förening med formeln (II) vari Rl, R2 och R5 har den i patentkravet l angivna betydelsen, omsättes med en aminoester (III) vari R och R har den i patentkravet l angivna bet del- 3 4 Y SET] /*\_ il *_ l/cflcozag \ ß \ N__c T ca=cHc02R5 Hz \ a" ““ R u c 2 2 un) R l-:C:Ü (I Is N» 93* 459 920 (b) en aldehyd med formeln (IV) omsättes med en aminoester med formeln (III) och en ketoester med formeln (V), vari respek- tive grupp RS, R4, R3, R2 och Rl har den i patentkravet l an- givna betydelsen /'\\ 'I '_ l/cncnzaš AIR :CU zRz // \ _ \ cH=cHcn 2R 5 H1N-C\ °'c\ can R*- R* (rv) (111) (V) (c) föreningarna med formeln (I), vari Rl och R4 är lika och R och R3 är lika, framställes genom omsättning av en aldehyd (IV) med (1) aminoestern med formeln (III) eller (2) en keto- ester med formeln (V) i närvaro av ett ammoniumsalt; (d) motsvarande syra med formeln (I), vari RS betecknar väte förestras; (e) E-isomeren av formeln (I) framställes genom omsättning av en förening med formeln (VI) vari Rl, R2, R3 och R4 har den i patentkravet l angivna betydelsen och Hal betecknar brom eller jod, med en akrylester CH2=CHC02R5 (VII) i närvaro av ett palladiumsalt och en organisk bas; //°\ O O l I! I _O \\ / \ Hal R3Û2C BÛQRZ \ / \ / ñ ü /'\ /'\ (m RH ä R1 459 920 01% (f) en förening med formeln (XI), vari Rl, R2, R3 och R4 har den i patentkravet l angivna betydelsen, omsättes med tri- fenylfosforan (IX), vari RS har den i patentkravet 1 angivna betydelsen ¿ /'\ ' 3 I '\ //"°”° Phaæcflco za 5 I (xx) R3°2°\ / \ /°°2“2 ï i /'\ /'\ Ru ä gl (XI) (g) Z-isomeren av en förening med formeln (I) framställes genom strålning av en lösning av motsvarande E-isomer med formeln (I). 14. Farmaceutiska kompositioner, innefattande en förening med den allmänna formeln (I) 1 l . f-cH=cuco2R5 // (I) 33925 I /CÛZRZ \/\ 0'~ 0 I I O O /\/\ RQ ä R), vari Rl och R4 oberoende av varandra betecknar en Cl_4-alkylgrupp; R2 och R3 oberoende av varandra betecknar en Cl 6-rak eller grenad alkylkedja som kan vara avbruten med en syreatom; l Rs en C5_8-cykloalkylgrupp som kan vara substituerad med en C - l-3 betecknar en rak eller grenkedjig Cl 13-alkylgrupp eller alkylgrupp, tillsammans med en farmaceutiskt acceptabel bärare eller ett utspädningsmedel. ß 459 920 15. Kompositioner enligt patentkravet 14 i en form lämplig för oral, sublingual, transdermal, parenteral eller rektal admini- stration. 16. Komposition enligt patentkravet 15 för oral administration i form av en tablett eller en kapsel. 17. Komposition enligt patentkravet 16, innehållande en dos av 0,01 till 50 mg aktiv beståndsdel. 18. En förening med formeln (I) I /\\ ï ï . Q-CHflÉHCÜQRS Vf m C i CO R R2°2 \ / \ / 2 2 'i I /'\ /°\ ' Ry v' R), vari R] och R4 oberoende av varandra betecknar en Cl_4~alkyl- grupp; R, och R3 oberoende av varanda betecknar en C -rak l-6 eller grenad alkylkedja som kan vara avbruten med en syreatom; och R5 betecknar en väteatom.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT22383/84A IT1175620B (it) | 1984-08-22 | 1984-08-22 | Derivati piridinici |
IT21460/85A IT1187678B (it) | 1985-07-05 | 1985-07-05 | Procedimento di preparazione di derivati eterociclici |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8503888D0 SE8503888D0 (sv) | 1985-08-20 |
SE8503888L SE8503888L (sv) | 1986-02-23 |
SE459920B true SE459920B (sv) | 1989-08-21 |
Family
ID=26327905
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8503888A SE459920B (sv) | 1984-08-22 | 1985-08-20 | Estrar av 4-(2-(2-karboxietenyl)fenyl)-dihydropyridindikarboxylsyror, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4801599A (sv) |
JP (2) | JPS6193162A (sv) |
KR (1) | KR920004482B1 (sv) |
AT (1) | AT394042B (sv) |
AU (1) | AU578724B2 (sv) |
BE (1) | BE903103A (sv) |
BG (1) | BG60409B2 (sv) |
CA (1) | CA1268180A (sv) |
CH (1) | CH666684A5 (sv) |
CS (1) | CS403091A3 (sv) |
CY (1) | CY1494A (sv) |
DE (1) | DE3529997C2 (sv) |
DK (1) | DK165949C (sv) |
ES (5) | ES8703839A1 (sv) |
FI (1) | FI81568C (sv) |
FR (1) | FR2569402B1 (sv) |
GB (1) | GB2164336B (sv) |
GR (1) | GR852016B (sv) |
HK (1) | HK52990A (sv) |
HU (1) | HU196754B (sv) |
IE (1) | IE58486B1 (sv) |
LU (2) | LU86047A1 (sv) |
MX (1) | MX159974A (sv) |
NL (2) | NL193065C (sv) |
NO (2) | NO167142C (sv) |
NZ (1) | NZ212895A (sv) |
PH (1) | PH22014A (sv) |
PT (1) | PT81000B (sv) |
SA (1) | SA91120277B1 (sv) |
SE (1) | SE459920B (sv) |
SG (1) | SG40889G (sv) |
SK (1) | SK278327B6 (sv) |
ZW (1) | ZW13185A1 (sv) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ212895A (en) * | 1984-08-22 | 1988-07-28 | Glaxo Spa | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
ES2001104A6 (es) * | 1985-08-21 | 1988-04-16 | Glaxo Spa | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados sustituidos del acido 1,4-dihidro-3,5-piridindicarboxilico. |
EP0226271B1 (en) * | 1985-08-21 | 1990-11-22 | GLAXO S.p.A. | 1,4-dihydropyridine compounds and their preparation and pharmaceutical formulation |
IT1204460B (it) * | 1986-02-20 | 1989-03-01 | Glaxo Spa | Derivati eterociclici |
IT1204462B (it) * | 1986-02-20 | 1989-03-01 | Glaxo Spa | Derivati eterociclici |
IT1204461B (it) * | 1986-02-20 | 1989-03-01 | Glaxo Spa | Derivati eterociclici |
IT1233370B (it) * | 1988-11-21 | 1992-03-27 | Glaxo Spa | Procedimento di preparazione di derivati diidropipiridinici utili nel trattamento di disturbi cardiovascolari |
US5102709A (en) | 1989-04-27 | 1992-04-07 | Canon Kabushiki Kaisha | Optical recording medium and process for production thereof |
US5196529A (en) * | 1990-10-09 | 1993-03-23 | Merck & Co., Inc. | 2-phenanthrenyl carbapenem intermediates |
US5177202A (en) * | 1990-10-09 | 1993-01-05 | Merck & Co., Inc. | 2-phenanthrenyl-carbapenems |
US5132421A (en) * | 1990-10-09 | 1992-07-21 | Merck & Co., Inc. | 2-naphthyl-carbapenem intermediates |
US5132422A (en) * | 1990-10-09 | 1992-07-21 | Merck & Co., Inc. | 2-naphthyl-carbapenem intermediates |
US5144028A (en) * | 1990-10-09 | 1992-09-01 | Merck & Co., Inc. | 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem intermediates |
US5356889A (en) * | 1990-08-01 | 1994-10-18 | Merck & Co., Inc. | 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem intermediates |
US5208329A (en) * | 1990-10-09 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | 2-biphenyl carbapenem intermediates |
IT1244728B (it) * | 1991-02-13 | 1994-08-08 | Glaxo Spa | Impiego medicamentoso di derivati diidropiridinici |
TW483763B (en) * | 1994-09-02 | 2002-04-21 | Astra Ab | Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound |
WO2000027397A1 (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-18 | Glaxo Group Limited | Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan |
MXPA05001958A (es) | 2002-08-19 | 2005-04-28 | Pfizer Prod Inc | Terapia de combinacion para enfermedades hiperproliferativas. |
EA009646B1 (ru) * | 2003-05-30 | 2008-02-28 | Рэнбакси Лабораториз Лтд. | Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa |
US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
CN101090714A (zh) * | 2004-07-26 | 2007-12-19 | 康泽里克斯公司 | 通过吸入伊洛前列素和微粒制剂治疗肺动脉高血压症 |
WO2006113309A1 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-26 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Lacidipine particles |
US20070043088A1 (en) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Eswaraiah Sajja | Process for preparing lacidipine |
US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
ATE551059T1 (de) | 2005-10-26 | 2012-04-15 | Asahi Kasei Pharma Corp | Fasudil in kombination mit bosentan zur behandlung von pulmonaler arterieller hypertonie |
EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
AU2006313430B2 (en) * | 2005-11-08 | 2012-09-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
TW200744583A (en) * | 2006-03-14 | 2007-12-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Statin stabilizing dosage formulations |
MX2009000439A (es) * | 2006-07-14 | 2009-02-04 | Ranbaxy Lab Ltd | Formas polimorficas de un inhibidor de hmg-coa reductasa y usos de las mismas. |
US20080089947A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-04-17 | Knox Clayton D | Calcium Influx Inhibitors in the Treatment of Ischemia |
CN101663262B (zh) | 2006-12-01 | 2014-03-26 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物 |
WO2012037665A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Oral Delivery Technology Ltd. | Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions |
PL2705839T3 (pl) | 2012-09-10 | 2018-07-31 | Rivopharm Sa | Farmaceutyczna kompozycja zawierająca lacydypinę i proces przygotowania |
CN105143203A (zh) | 2013-04-17 | 2015-12-09 | 辉瑞大药厂 | 用于治疗心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物 |
WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
CN113574055B (zh) | 2019-01-18 | 2024-07-23 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | Pcsk9抑制剂及其使用方法 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3455945A (en) * | 1967-06-07 | 1969-07-15 | Smithkline Corp | 4-(carboxy (and carbo-lower alkoxy)phenyl)-1,4-dihydropyridines |
DE2228363A1 (de) * | 1972-06-10 | 1974-01-03 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
GB1409865A (en) * | 1973-02-13 | 1975-10-15 | Science Union & Cie | Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them |
US4307103A (en) * | 1978-09-08 | 1981-12-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
DE3018259A1 (de) * | 1980-05-13 | 1981-11-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-dihydropyridine mit unterschiedlichen substituenten in 2- und 6-position, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
DE3207982A1 (de) * | 1982-03-05 | 1983-09-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln |
NZ212895A (en) * | 1984-08-22 | 1988-07-28 | Glaxo Spa | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1985
- 1985-07-29 NZ NZ212895A patent/NZ212895A/xx unknown
- 1985-08-20 SE SE8503888A patent/SE459920B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-08-20 GR GR852016A patent/GR852016B/el unknown
- 1985-08-20 ZW ZW131/85A patent/ZW13185A1/xx unknown
- 1985-08-20 NL NL8502296A patent/NL193065C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-08-20 DK DK378085A patent/DK165949C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-20 US US06/767,593 patent/US4801599A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-21 FI FI853206A patent/FI81568C/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 NO NO853293A patent/NO167142C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 JP JP60181934A patent/JPS6193162A/ja active Granted
- 1985-08-21 MX MX206376A patent/MX159974A/es unknown
- 1985-08-21 LU LU86047A patent/LU86047A1/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1985-08-21 IE IE205485A patent/IE58486B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 CH CH3593/85A patent/CH666684A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 GB GB08520924A patent/GB2164336B/en not_active Expired
- 1985-08-21 LU LU88267C patent/LU88267I2/xx unknown
- 1985-08-21 CY CY1494A patent/CY1494A/xx unknown
- 1985-08-21 ES ES546324A patent/ES8703839A1/es not_active Expired
- 1985-08-22 KR KR1019850006044A patent/KR920004482B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 AU AU46576/85A patent/AU578724B2/en not_active Expired
- 1985-08-22 DE DE3529997A patent/DE3529997C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-22 BE BE0/215493A patent/BE903103A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 HU HU853202A patent/HU196754B/hu unknown
- 1985-08-22 PT PT81000A patent/PT81000B/pt unknown
- 1985-08-22 AT AT0245485A patent/AT394042B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 CA CA000489261A patent/CA1268180A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-22 PH PH32680A patent/PH22014A/en unknown
- 1985-08-22 FR FR8512631A patent/FR2569402B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-02-14 ES ES552048A patent/ES8707931A1/es not_active Expired
- 1986-02-14 ES ES552051A patent/ES8707932A1/es not_active Expired
- 1986-02-14 ES ES552050A patent/ES8707930A1/es not_active Expired
- 1986-02-14 ES ES552049A patent/ES8802497A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-07-27 JP JP63185661A patent/JPH0686430B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-23 US US07/300,022 patent/US5011848A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-06 SG SG40889A patent/SG40889G/en unknown
-
1990
- 1990-07-12 HK HK529/90A patent/HK52990A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-16 SA SA91120277A patent/SA91120277B1/ar unknown
- 1991-12-23 SK SK4030-91A patent/SK278327B6/sk unknown
- 1991-12-23 CS CS914030A patent/CS403091A3/cs unknown
-
1993
- 1993-08-20 BG BG98061A patent/BG60409B2/bg unknown
-
1998
- 1998-11-27 NL NL980037C patent/NL980037I2/nl unknown
-
1999
- 1999-04-23 NO NO1999007C patent/NO1999007I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE459920B (sv) | Estrar av 4-(2-(2-karboxietenyl)fenyl)-dihydropyridindikarboxylsyror, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition | |
JPH06234741A (ja) | 置換4−フエニルピリドン及び4−フエニル−2−アルコキシピリジン | |
CH633266A5 (en) | Process for preparing 1,4-dihydropyridine compounds | |
TW201639820A (zh) | 二氫嘧啶-2-酮化合物及其醫藥用途 | |
US4829081A (en) | Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
HU208691B (en) | Method for producing disubstituted pyridine derivatives and medical preparatives containing them | |
US4946851A (en) | 1.4-dihydropyridines | |
US4963571A (en) | Pyridinedicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
EP0226271B1 (en) | 1,4-dihydropyridine compounds and their preparation and pharmaceutical formulation | |
US5162345A (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and pharmaceutical formulation | |
KR950011410B1 (ko) | 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 | |
AU707289B2 (en) | Method of preparing phosphodiesterase IV inhibitors | |
JPH09221449A (ja) | α位に不斉炭素を有するカルボン酸の光学分割方法 | |
NO174419B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser | |
JPS6296468A (ja) | 複素環式化合物およびそれらの製造ならびに医薬製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8503888-3 Format of ref document f/p: F |
|
SPCF | Application for supplementary protection certificate filed |
Free format text: 9790041, 970613 |
|
SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Free format text: 9790041, 970613, EXPIRES: 20051106 |
|
NUG | Patent has lapsed |