FI81568B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI81568B
FI81568B FI853206A FI853206A FI81568B FI 81568 B FI81568 B FI 81568B FI 853206 A FI853206 A FI 853206A FI 853206 A FI853206 A FI 853206A FI 81568 B FI81568 B FI 81568B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
dimethyl
phenyl
ester
acid
Prior art date
Application number
FI853206A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI853206A0 (fi
FI853206L (fi
FI81568C (fi
Inventor
Claudio Semeraro
Dino Micheli
Daniele Pieraccioli
Giovanni Gaviraghi
Allan David Borthwick
Original Assignee
Glaxo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT22383/84A external-priority patent/IT1175620B/it
Priority claimed from IT21460/85A external-priority patent/IT1187678B/it
Application filed by Glaxo Spa filed Critical Glaxo Spa
Publication of FI853206A0 publication Critical patent/FI853206A0/fi
Publication of FI853206L publication Critical patent/FI853206L/fi
Publication of FI81568B publication Critical patent/FI81568B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI81568C publication Critical patent/FI81568C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C03—GLASS; MINERAL OR SLAG WOOL
    • C03B—MANUFACTURE, SHAPING, OR SUPPLEMENTARY PROCESSES
    • C03B2205/00—Fibre drawing or extruding details
    • C03B2205/44—Monotoring or regulating the preform feed rate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1 81568
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropy-ridiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on uusien heterosyklisten 5 johdannaisten valmistus, joilla on vaikutusta kalsiumio-nien sisäänvirtaukseen kalvojen läpi sydänlihaksen ja sileiden lihasten soluihin.
Solun sisäisten kalsiumionien osa sydänlihaksen ja sileiden lihasten supistumiskykyisen systeemin säätelyssä 10 on hyvin tunnettu. Edelleen on tunnettua, että yhdisteet, jotka rajoittavat solunsisäistä kalsiumioniväkevyyttä estämällä tai vähentämällä kalsiumionien sisäänvirtausta kalvojen läpi sydänlihaksen ja sileiden lihasten supistu-miskykyisen systeemin soluissa, ovat hyödyllisiä sydän- ja 15 verisuonihäiriöiden hoidossa.
Nyt on löydetty uusi ryhmä yhdisteitä, jotka vähentävät solunsisäistä kalsiumioniväkevyyttä rajoittamalla kalsiumionien sisäänvirtausta kalvojen läpi, ja täten ne voivat olla käyttökelpoisia sydän- ja verisuonihäiriöiden 20 hoidossa, kuten hypertensiossa, angina pectoriksessa, sy dänlihaksen verettömyydessä, verentungoksesta johtuvassa sydämen toiminnan vajavuudessa sekä aivojen verisuoni- ja perifeerisissä häiriöissä.
Keksinnön kohteena on tarkemmin sanottuna menetelmä 25 terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijoh
dannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on I
30 11 CH=CHC02R5 R3°2C C02R2
T T
R4-^ n ^ Rx
35 H
2 81 568 jossa Rx ja R4 toisistaan riippumatta tarkoittavat C1.4-al-kyyliryhmää; R2 ja R3 toisistaan riippumatta tarkoittavat suoraa tai haarautunutta C^-alkyyliketjua, joka voi olla happiatomin 5 katkaisema; R5 tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta C1.13-alkyy-liryhmää tai C5_8-sykloalkyyliryhmää, joka voi olla substi-tuoitu C^-alkyyliryhmillä.
Tunnetaan keksinnön mukaisille yhdisteille raken-10 teeltaan läheisiä 1,4-dihydropyridiiniyhdisteitä, joilla on verenkiertoon vaikuttavaa aktiviteettia. Fl-patenttihakemuksessa 1867/73 on kuvattu yhdisteitä, joissa 4-fenyy-liryhmä on substituoitu ryhmällä A-X-B, jossa A on happi tai rikki tai NH, X on C^-alkileeni ja B on karboksi tai 15 karboalkoksi. Tyypillinen esimerkki tällaisista ryhmistä on 0CH2C02C2H5. FI-patenttihakemuksessa 2120/74 on kuvattu yhdisteitä, joiden dihydropyridiinirenkaan 4-asemassa on mm. fenyylisubstituentti, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla merkaptolla, nitrolla, nitriilillä, atsidolla, 20 alkyylillä, alkoksilla, hydroksilla, asyylioksilla, karb- alkoksilla, aminolla, asyyliaminolla, monoalkyyliaminolla, dialkyyliaminolla, S(0)m-alkyylillä, fenyylillä, trifluori-metyylillä, halogeenilla tai dioksimetyleenillä. GB-pa-tenttijulkaisussa 1 409 865 on kuvattu yhdisteitä, joissa 25 4-fenyyliryhmä on ortosubstituoitu syklopropyylillä tai 0A:lla, jossa A on alkenyyli, alkinyyli, syklopropyyli, syklopropyylialkyyli, aryylialkenyyli, halogeenialkenyyli tai hydroksiaminoalkyyli. Missään tunnetuissa yhdisteissä ei näin ollen ole 1,4-dihydropyridiinirenkaan 4-fenyyli-30 substituentin ortoasemassa ryhmää -CH-CHC02R5.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä useammassa kuin yhdessä isomeerisessä ja/tai enantiomeerisessä muodossa, ja keksintöön sisältyvät kaikki sellaiset isomeerit, enantiomeerit ja niiden seokset. Siten ryhmä 3 81568 -CH«CHC02R5 kaavan I mukaisissa yhdisteissä voi esiintyä cis- (Z) tai trans- (E) konfiguraatioissa, ja keksintöön sisältyvät molemmat isomeerit ja niiden seokset.
Esimerkkeihin sopivista ryhmistä R2 ja R3 kuuluvat 5 toisistaan riippumatta suorat tai haarautuneet C1.4-alkyyli-ryhmät, kuten metyyli-, etyyli-, isopropyyli-, isobutyy-li- ja tert.-butyyliryhmät, tai C^-alkoksiryhmällä, esim. metoksi- tai propoksiryhmällä substituoidut C^-alkyyliryh-mät.
10 Kun ryhmä R5 on C^j-aikyyliryhmä, se voi esimerkik si olla metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyy-li-, isobutyyli-, sek.-butyyli-, tert.-butyyli-, pentyy-li-, isopentyyli-, neopentyyli-, heksyyli-, 2,6-dimetyyli-4-heptyyli-, oktyyli- ja tridekyyliryhmä.
15 Kun Rs on sykloalkyyliryhmä, se on edullisesti syk- lopentyyli-, sykloheksyyli- ja sykloheptyyliryhmä, joka voi olla substituoitu Cj.j-alkyyliryhmällä, esim. metyyli-ryhmällä.
Edullisia kaavan mukaisia yhdisteitä ovat ne, jois-20 sa ryhmä -CH-CHCO^ esiintyy (E)-konfiguraatiossa.
Edullisia ryhmien R2 ja R4 merkityksiä ovat toisistaan riippumatta etyyli ja erityisemmin metyyli.
R2 ja R3 tarkoittavat edullisesti toisistaan riippumatta C1.4-alkyyliä, esim. metyyliä, etyyliä, isopropyyliä 25 tai isobutyyliä, tai C^-alkoksiryhmällä, esim. metoksi-tai propoksiryhmällä substituoitua etyyliryhmää.
R, on edullisesti suora tai haarautunut C3_9-alkyyli-ryhmä, kuten isopropyyli-, tert.-butyyli-, 2,6-dimetyyli-4-heptyyli- tai oktyyliryhmä, tai C5„7-sykloalkyyli-, esim. 30 syklopentyyli- tai sykloheksyyliryhmä, joka voi olla substituoitu metyyliryhmällä.
Erityisen edullinen keksinnön mukainen yhdisteryhmä ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 ja R4 tarkoittavat metyyliryhmää, R2 ja R3 toisistaan riippumatta 35 tarkoittavat metyyli-, etyyli-, isopropyyli-, isobutyyli-, propoksietyyli- tai metoksietyyliryhmää ja R, tarkoittaa 4 81568 C3_7-alkyyliryhmää, erityisesti isopropyyli-, tert.-butyy-li-, 2,6-dimetyyli-4-heptyyli- tai oktyyliryhmää, tai syk-loheksyyliryhmää, joka voi olla substituoitu metyyliryh-mällä.
5 Tämän erityisen edullisen yhdisteryhmän keskuudessa ne yhdisteet, joissa R5 tarkoittaa tertiääristä butyyliryh-mää, ovat erityisen edullisia.
Keksinnön mukainen erityisen edullinen yhdiste on 4-{2-[3-( 1,1-dimetyylietoksi )-3-okso-l-propenyyli] fenyy-10 li}-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidikarboksyyli- hapon dietyyliesteri ja erityisemmin sen E-isomeeri.
Muita keksinnön mukaisia edullisia yhdisteitä ovat: 4-{2-[3-( 1,1-dimetyylietoksi)-3-okso-l-propenyyli]fenyy-15 li)-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidikarboksyyli- hapon 3-metyyli-, 5-(2-metyylipropyyli)diesteri; 4-{2-[3-(l, 1-dimetyylietoksi )-3-okso-l-propenyyli] f enyy-li}-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidikarboksyyli-hapon dimetyyliesteri; ja 20 4-{2-[3-(l, 1-dimetyylietoksi )-3-okso-l-propenyyli] fenyy- li)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidikarboksyyli-hapon 3-metyyli-, 5-etyylidiesteri, ja erityisesti niiden E-isomeerit.
Keksinnön mukaiset yhdisteet rajoittavat solunsi-25 säisiä ioniväkevyyksiä estämällä tai vähentämällä kalvojen välistä kalsiumionien virtausta sisään soluihin. Siten yhdisteet esimerkiksi rajoittavat tai estävät kalsium-ionien vaikutuksen depolaroidun sileän lihaksen verisuonen sävyyn.
30 Terapeuttiset vertailukokeet
Uusien yhdisteiden verenkiertoon edullisesti vaikuttava aktiviteetti osoitettiin spontaanisesti hyperten-siinillä urosrotilla antamalla tutkittavaa yhdistettä eri suuruisina annoksina ja määrittämällä annos, joka alentaa 35 verenpainetta 25 % verrattuna käsittelemättömään kontrol-lieläimeen. Tämä ED„-arvo ilmoitetaan mg/kg-arvona.
5 81568
Vertailuyhdisteenä käytettiin 1,4-pyridiinijohdannaista, jossa fenyyliryhmän ortosubstituenttina on 0CH2C02C2H5 ja dihydropyridiinirenkaan 3- ja 5-asemassa on C02C2H5. Tämä on analogi FI-patenttihakemuksen 1867/73 esi-5 merkistä 10 tunnetulle yhdisteelle, jossa fenyyliryhmän substituentti on sama, mutta pyridilnirenkaan 3- ja 5-ase-massa on C02CH3. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
10 Vertailuyhdiste och2co2c2h5 C2H5°2C^AvC02C2H5 15 CH3 h CH3
Yhdiste_ED,g (mg/kg)
Vertailu 0,5
Uusi yhdiste, esimerkki 3 0,04 20 Uusi yhdiste, esimerkki 1_0,006
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat siten mielenkiintoisia hypertension hoidossa. Ne ovat myös mahdollisesti käyttökelpoisia muiden sydän- ja verisuonihäiriöiden hoi- 25 toon, mukaan lukien angina pectoris, sydänlihaksen veret- tömyys, verentungoksesta johtuva sydämen toiminnan vajavuus ja aivojen verisuoni- ja perifeeriset häiriöt. Yhdisteet voidaan yhdistää tavanomaisella tavalla yhden tai useamman farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa.
30 Siten keksinnön eräs näkökulma on kaavan 1 mukais ten yhdisteiden farmaseuttiset koostumukset annettuina oraalisesti, kielen alle, ihon läpi, ruoansulatuskanavan ulkopuolelle tai peräsuoleen.
« 81568
Oraalisesti annettavaksi farmaseuttinen koostumus voi saada esimerkiksi tablettien muodon, jotka tabletit voivat olla kalvo- tai sokeripäällysteisiä, kapseleiden, jauheiden, rakeiden, liuosten, mukaan lukien siirapit, tai 5 suspensioiden muodon, jotka on valmistettu tavanomaisilla tavoilla hyväksyttäviä kantaja-aineita käyttäen. Kielen alle annettavaksi koostumus voi saada tablettien tai vinoneliöiden muodon, jonka koostumus on tavanomainen.
Ruoansulatuskanavan ulkopuolelle annettavaksi kaa-10 van I mukaiset yhdisteet voidaan antaa kertaruiskeena tai jatkuvana infuusiona. Koostumukset voivat saada sellaisia muotoja kuin suspensiot, liuokset tai emulsiot öljy- tai vesiliuottimissa, ja ne voivat sisältää muovaavia aineita, kuten suspendointi-, stabilointi- ja/tai dispergointi-15 aineita. Ruiskeena annettaviksi nämä yhdisteet voivat saa da yksikköannosvalmisteen tai moniannosvalmisteen muodon, edullisesti säilytysaine lisättynä.
Vaihtoehtoisena ruoansulatuskanavan ulkopuolelle antamiselle aktiivinen aineosa voi olla jauhemuodossa muo-20 dostettavaksi uudelleen sopivan liuottimen kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muotoilla voiteiksi tai ummetusperäruiskeiksi peräsuoleen annettaviksi.
Ehdotettu keksinnön mukaisen aktiivisen yhdisteen vuorokausiannos ihmisen hoitoon on 0,005 - 50 mg, esimer-25 kiksi 0,01 - 20 mg, joka voidaan antaa mukavasti yhtenä tai useampana annoksena. Käytetty tarkka annos riippuu potilaan iästä ja tilasta, samoin kuin antotavasta.
Oraaliseen käyttöön keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan sopivasti ihmispotilaalle annosalueella 0,01 -30 50 mg, edullisemmin 0,1 - 20 mg vuorokaudessa.
Ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen käyttöön keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan sopivasti annosalueella 0,005 - 1 mg, edullisemmin 0,01 - 0,5 mg vuorokaudessa.
Oraaliseen käyttöön yhdistettä annetaan edullisesti 35 kahdesti tai useammin, erityisesti kerran vuorokaudessa.
7 31 5 6 S
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmiä on kuvattu seuraavassa. Välituotteiden substituentit Rx, R2, R3, R4 ja Rs ovat merkityksiltään samat kuin edellä on määritelty kaavan I mukaisille yhdisteille tai ne ovat 5 sellaisia ryhmiä suojatussa muodossa.
Siten kaavan I mukaiset yhdisteet ja erityisemmin niiden E-isomeerit voidaan valmistaa a,B-tyydyttämättömän ketonin (II) reaktiolla aminoesterin (III) kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimessa, kuten alkanolissa, 10 esim. etanolissa tai lsopropanolissa ja edullisimmin kuumentamalla esim. 40 - 150°C:ssa.
15 CH=CHC02R5 T ^CHC02R3 R2°2Cv^'CH H2N-Cs T R4 r/C^o 20 1 (II) (III) a,B-tyydyttämätön ketoni (II) voidaan valmistaa 25 saattamalla aldehydi (IV) reagoimaan ketoesterin (V) kans sa liuottimessa, kuten alkanolissa, esim. etanolissa tai lsopropanolissa, edullisesti kuumentamalla esim. 40 -15°C:ssa. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti katalysaattorin, kuten piperidiinlasetaatin läsnäollessa.
30 LJ^ /C»2C02R2
CH=CHC02R5 o=C
CH0 R, (IV) (V) 35 8 81 568
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmän muunnelmissa aldehydi (IV) voidaan saattaa reagoimaan ami-noesterin (III) ja ketoesterin (V) seoksen kanssa α,β-tyy-dyttymättömän ketonin (II) ja aminoesterin (III) reaktiol-5 le edellä kuvatuissa olosuhteissa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja erityisesti niiden E-isomeerit, joissa R3 ja R4 ovat samat ja R2 ja R3 ovat samat, voidaan valmistaa saattamalla aldehydi (IV) reagoimaan aminoesterin (III) kanssa sopivan happokatalysaatto-10 rin läsnäollessa. Esimerkkeihin sopivista happokatalysaat- toreista kuuluvat orgaaniset hapot, kuten oksaalihappo; alkaanikarboksyylihapot, kuten etikkahappo; halogeenisi-kaanikarboksyylihapot, kuten trikloorietikkahappo ja tri-fluorietikkahappo tai niiden pyridiinisuolat; sulfonihap-15 po, kuten alkaanisulfonihappo, esim. bentseenisulfonihappo ja p-tolueenisulfonihappo, tai tetrahaloboorihappo, kuten tetrafluoriboorihappo.
Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa ja lämpötilassa välillä -70 ja +30°C, edullisesti 20 välillä -30 ja +10°C. Sopiviin reaktioliuottimiin kuuluvat aproottiset liuottimet, kuten hiilivedyt, esim. heksaani tai sykloheksaani ja asetonitriili, tai eetterit, kuten tertiäärinen butyylimetyylieetteri, dioksaani ja tetrahyd-rofuraani, tai proottiset liuottimet, kuten alkanoli, 25 esim. metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli ja butan- oli.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja tarkemmin sanottuna niiden E-isomeerit, joissa Rx ja R4 ovat samat ja R2 ja R3 ovat samat, voidaan myös valmistaa saattamalla aldehydi 30 (IV) reagoimaan ketoesterin (V) ja ammoniumasetaatin kans sa. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti liuottimessa, kuten pyridiinissä kuumentaen 50 - 120°C:ssa, edullisesti palautusj äähdyttäen.
Toisessa keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan I 35 mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esteröimällä vastaava kaavan I mukainen happo, jossa R5 on vety. Siten eräässä 9 81568 tämän menetelmän toteutusmuodossa kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R5 on vety, alkylointiaineella R5X, jossa Rs on kaavassa I määritelty ja X on poistuva ryhmä, kuten 5 kloridi, bromidi, jodidi tai mesylaatti. Reaktio suoritetaan edullisesti emäksen, kuten alkali- tai maa-alkalime-tallikarbonaatin, esim. kaliumkarbonaatin läsnäollessa polaarisessa aproottlsessa liuottimessa, kuten dimetyyli-formamidlssa tai dimetyylisulfoksidissa mahdollisesti kuulo mentaen. Siten reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi lämpötilassa alueella 10 - 100°C.
Toisessa tämän menetelmän toteutusmuodossa keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vastaavasta kaavan I mukaisesti karboksyylihaposta, jossa R5 on vety, ak~ 15 tivoidun johdannaisensa, kuten seka-anhydridin kautta reaktiolla sopivan alkoholin RsOH kanssa, jossa Rs on kaavassa I määritelty tai sen vastaava alkoksidi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R, tarkoittaa vetyä, voidaan valmistaa hydrolysoimalla kaavan I mukainen 20 yhdiste, jossa Rs tarkoittaa tertiääristä butyyliryhmää.
Hydrolyysi voidaan suorittaa käyttämällä bromivetyä etik-kahapossa liuottimen kuten dikloorimetaanin läsnäollessa. Edullisesti reaktio suoritetaan matalassa lämpötilassa, esim. välillä -78 ja +35°C.
25 Vielä eräässä keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan l mukaisten yhdisteiden E-lsomeerit voidaan valmistaa käsittelemällä kaavan VI mukaista yhdistettä
30 IH
VI
R3°2C C02R2
H
: 35 10 81 568 (jossa Hal tarkoittaa bromi- tai jodiatomia) akryylieste-rillä CH2=CHC02R5 (VII) katalyyttisen määrän palladiumsuo-laa, kuten palladiumasetaattia läsnäollessa sopivan orgaanisen emäksen, kuten trialkyyliamiinin, esim. trietyyli-5 amiinin tai tri-n-butyyliamiinin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan myös edullisesti triaryylifosfiinin, kuten tri-o-tolyfosfiinin tai edullisemmin trifenyylifosfiinin läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan edullisesti sopivassa liuotti- 10 messa, kuten ksyleenissä tai tert.-butyyliasetaatissa tai edullisimmin dirnetyyliformamidissa tai liuottimien seoksessa, esim. ksyleeni/dimetyyllformamidissa, edullisesti kuumentaen. Reaktioseosta lämmitetään edullisesti lämpötila-alueella 80 - 150°C, edullisemmin 100 - 110°C:ssa.
15 Karboksyylihapot, jotka muuten ovat kaavan I mukai sia paitsi, että R5 tarkoittaa vetyä, ovat uusia yhdisteitä ja hyödyllisiä kemiallisina välituotteina valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, ja ne ovat keksinnön lisäpiirre.
20 Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla bis-aldehydi (Vili) reagoimaan trifenyylifos-foraanin (IX) kanssa liuottimessa, kuten metyleeniklori-dissa tai tolueenissa.
25 f\.
J— CHO Ph3P=CHC02R5
CHO
(VIII) (IX) 30
Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa saattamalla 2-halogeenibentsaldehydi (X) ” ipL.
CHO
n 81568 (jossa Hal tarkoittaa bromi- tai jodiatomia) reagoimaan alkyyliesterin (VII) kanssa. Reaktio tapahtuu edellä kaavan VI mukaisen yhdisteen ja akryyliesterin (VII) väliselle reaktiolle kuvatuissa olosuhteissa.
5 Kaavan VI mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla 2-halogeenibentsaldehydi (X) reagoimaan amino-esterin (III) ja/tai ketoesterin (V) kanssa edellä kaavan (IV) mukaisen yhdisteen ja aminoesterin (III) ja/tai keto-esterin (V) väliselle reaktiolle kuvatuissa olosuhteissa. 10 Kaavojen III, V, VII, VIII, IX ja X mukaiset yhdis teet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen yhdisteiden valmistusmenetelmien kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ryhmä 15 -CH»CHC02R5 on cis (Z)-konfiguraatiossa, voidaan valmistaa säteilyttämällä vastaavan trans (E)-isomeerin liuosta. Kun E-isomeerin liuos dikloorimetaanissa typpi-ilmakehässä paljastetaan päivänvalolle, saadaan E- ja Z-isomeerien seos, ja nämä voidaan erottaa vakiomenetelmillä, kuten 20 jakokiteyttämällä ja/tai kromatografisesti.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa yhdisteen XI reaktiolla fosforaanin IX kanssa sopivassa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, tetrahydrofuraa-nissa tai tolueenissa. Edullisesti reaktio suoritetaan 25 kuumentamalla esimerkiksi 40 - 120°C:ssa, edullisesti palautus jäähdyttäen.
S li ^i-CH(0Rfi) , CH0 JL rf^i R3°2CN-‘AS^C02R2 U 1 C02R2 T \[ S^~CH(OR6>2 *1 H 1 ’ H 1 35 (XI) (XII) (XIII) i2 81 568 Välituote (XI) voidaan valmistaa vastaavan asetaa-lin (XII; jossa R6 tarkoittaa alkyyliryhmää) vesipitoisella happamalla hydrolyysillä.
Kaavan XII mukainen yhdiste voidaan valmistaa alde-5 hydistä (XIII) reaktiolla kaavan III ja/tai V mukaisen yhdisteen kanssa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi välituotteesta (IV) edellä kuvatuissa olosuhteissa. Välituote (XIII) voidaan valmistaa bromibentseenijohdannaisesta (XIV) reaktiolla butyylilitiumin kanssa liuot-10 timessa, jota reaktiota seuraa dimetyyliformamidin lisäys.
aCH(OR6>2
XIV
15 - Br
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Esimerkeissä viite "TLC" tarkoittaa ohutkerroskromatografiaa Merck 20 60F-254-piihappogeelillä. Kaikki lämpötilat ovat Celsiusasteita.
Välituote 1 a) (E) -3- (2- f ormyylif enyyli) -2-propeenikarboksyylihap-po, 1,1-dimetyylietyyliesteri 25 Liuos, joka sisälsi trifenyylifosforanylideenietik- kahapon 1,1-dimetyylietyyliesteriä (54,7 g) kuivassa dikloorimetaanissa (100 ml), lisättiin ortoftaalialdehydin (19,3 g) liuokseen kuivassa dikloorimetaanissa 0°C:ssa 15 minuutin kuluessa. Liuotin haihdutettiin ja öljy otettiin 30 dietyylieetteriin. Kiinteä trifenyylifosfiinioksidi suoda tettiin, pestiin eetterillä ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin keltainen öljy (36 g), joka eluoi-tiin piihappogeelipylväällä (petrolieetteri/dietyylieet-teri, 7 : 3), jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittömänä 35 öljynä (21,4 g).
I
ia 81568 T.1.c. (Petrolieetteri/dietyylieetteri, 1:1)
Rf-0,45. Samalla tavalla valmistettiin (E)-3-(2-formyyli-fenyyli)-2-propeenikarboksyylihappo, etyyliesteri (12 g) o-ftaalialdehydistä (13,4 g) ja trifenyylifosforanyli-5 deenietikkahappoetyyliesteristä (34,8 g).
T.l.c. (petrolieetteri/dietyylieetteri 1:1). Rf«0,40.
Välituote 2 2-(dietoksimetyyli)bromibentseeni
Seosta, joka sisälsi 2-bromibentsaldehydiä 10 (33,2 g), trietyyliortoformiaattia (29 g) ja jauhettua am- moniumkloridia (0,379 g) etanolissa (30 ml), sekoitettiin kahdeksan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Saatu suspensio suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Saatu keltainen öljy suodatettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 15 otsikkoyhdiste (31 g). Kp. 63° (40 Pa). T.l.c. (petro-li/dietyylieetteri, 6:1) Rf - 0,6.
Välituote 3 2-(dietoksimetyyli)bentsaldehydi
Tetrahydrofuraanin (250 ml) ja eetterin (250 ml) 20 liuokseen lisättiin 1,2M butyylilitiumin liuosta heksaa-nissa (160 ml). Seosta sekoitettiin ja jäähdytettiin -70°C:seen ja sitten välituote 2 (50 g) lisättiin tipoit-tain. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin -70°C:ssa 30 minuutin ajan ja sitten dimetyyliformamidin (165 ml) liuos 25 tetrahydrofuraanissa (75 ml) lisättiin hitaasti tipoittain pitäen lämpötila -65°C:ssa. Kyllästetty anunoniumkloridin vesiliuos (150 ml) lisättiin, orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin eetterillä (2 x 70 ml). Yhdistetty orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Saa-30 tu ruskea öljy tislattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (30 g) valkeana vahamaisena kiinteänä aineena. Kp. 87°C 120 Pa. T.l.c. (petroli/dietyyli-eetteri, 7 : 3) Rf 0,6.
35 i4 81 568 Välituote 4 4- ( 2-formyylifenyyli)-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli- 3,5-pyridiinikarboksyylihappo, dietyyliesteri_
Etyyli-3-aminokrotonaatin (9, 3 g) sekoitettuun 5 liuokseen jääetikassa (5 ml) 0°C:ssa lisättiin tipoittain välituote 3 (5 g). Kahden tunnin kuluttua reaktio kaadettiin etyyliasetaattiin (100 ml) ja ravisteltiin 10% kloo-rivetyhapolla. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt ruskea öljy puh-10 distettiin pylväskromatigrafisesti (piihappogeeli, di-kloorimetaani/etyyliasetaatti 7:3) ja kiteytettiin dietyy-lieetteristä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,200 g) keltaisena kiinteänä aineena. Sp. 172-173°. T.l.c. (pet-roli/etyyliasetaatti, 7:3) Rf = 0,4.
15 Välituote 5 4-(2-(2-karboksietenyyli)fenyyli)-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidikarboksyylihappo, dietyyliesteri Esimerkin 1 yhdisteen (10 g) liuokseen dikloori-metaanissa (70 ml) -78°C:ssa lisättiin hitaasti HBr/-20 CH3COOH 33 % liuos dikloorimetaanissa (70 ml). Sitten seos lämmitettiin -33°C:eeseen ja 10 minuutin kuluttua kaadettiin jää/veteen. pH säädettiin arvoon 6 ja seos uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä ja kuivattiin Na2S04:llä. Liuottimen haihdutus tuotti kiinteän aineen, 25 joka kiteytettiin uudelleen petrolieetteri/etyyliasetaa- tista (1:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkeana kiinteänä aineena (6,5 g). T.l.c. (CH2C12/CH3C02C2H5/CH3COOH = 8:2:1) Rf - 0,4. Sp. 175 - 178°.
Välituote 6 30 6a 2,6-dimetyyli-4-heptyylimetaanisulfonaatti
Metaanisulfonyylikloridin liuos dietyylieette-rissä lisättiin tipoittain 2,6-dimetyyli-4-heptanolin ja trietyyliaminin liuokseen eetterissä 0°C:ssa. Sitten seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, kaa-35 dettiin sitten veteen ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen kerros pestiin laimealla kloorivetyhapolla, sitten vedellä 81568 15 ja kuivattiin Na2S04:llä. Liuottimen haihdutus tuotti ot-sikkoyhdisteen (2,6 g) värittömänä öljynä T.l.c. (etyyli-asetaatti/sykloheksaanl, 4:6). R£ - 0,55.
Samalla lailla valmistettiin: 5 6 b. 2-metyylisykloheksyylimetaanisulfonaatti T.l.c. (metyleenikloridi/etyyliasetaatti, 7:3)
Rf 0,75 metaanisulfonyyliklorlsta ja 2-metyylisyklohek-saanista.
Välituote 7 10 4-(2-bromifenyyli )-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5- pyridiinikarboksyylihappo, dietyyliesteri_ (a) 2-bromibentsaldehydin (83,7 g) liuos absoluuttisessa etanolissa (1350 ml) jäähdytettiin -10°:eeseen sekoittaen. Liuokseen lisättiin nopeasti trifluorietik-15 kahappoa (108 g), jota seurasi etyyli 3-aminokrotonaatin (146 g) liuos etanolissa (750 ml) lisättynä tipoittain 1 tunnin aikana. Sekoittamista jatkettiin vielä 1 tunnin ajan -10°:ssa ja sitten seos lisättiin tipoittain 0,3%:seen kloorivetyhapon liuokseen (7000 ml) voimakkaasti sekoit-20 taen. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja petrolieetterillä ja kuivattiin tyhjössä 60°:ssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (156 g). Sp. 142-143°. T.l.c. (etyyliasetaatti/petrolieetteri, 8:2) Rf * 0,5.
25 (b) Liuos, joka sisälsi 2-bromibentsaldehydiä (10,8 g), etyyli-3-aminokrotonaattia (9,36 g) ja etyyli-asetoasetaattia (9,12 g) absoluuttisessa etanolissa (50 ml), lämmitettiin palautusjäähdytykseen 15 tunniksi. Sitten seos jäähdytettiin, laimennettiin absoluuttisella eta-30 nolilla (250 ml) ja lisättiin tipoittain 0,2 %:seen kloorivetyhapon liuokseen (2000 ml) voimakkaasti sekoittaen. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin petrolieetterillä (150 ml) ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (19,3 g) sp. 142-143°.
35 16 81568 Välituote 8 4- (2-jodifenyyli) -1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5- pyridlini-karboksyyllhappo, dietyyltester1_
Seuraamalla välituotteen 7(a) menettelyä 2-jodi-5 bentsaldehydi (46,4 g) ja etyyli 3-aminokrotonaatti (73 g) tuottivat otsikkoyhdisteen (54,8 g) sp. 178°. T.l.c. (di-kloorimetaani/etyyliasetaatti, 9:1) Rf 0,5.
Välituote 9 2-2-(3-(1,1-dimetyylletoksi)-3-okso-l-propenyyli)-10 fenyyli)metyleeni-3-okso-butaanikarboksyylihappo,metyyli- esteri_
Piperidiinin (0,11 g) ja etikkahapon (0,078 g) liuos isopropanolissa (1 ml) lisättiin 3-(2-formyylife-nyyli )-propeenikarboksyylihapon-l, 1-dimetyylietyyliesterin 15 (5,2 g) ja metyyliasetoasetaatin (2,55 g) liuokseen iso propanolissa (15 ml). Seosta sekoitettiin 60°C:ssa 1 tunnin ajan, sitten liuotin haihdutettiin ja jäännös otettiin eetteriin (100 ml). Liuos pestiin IN HCl:llä, vedellä, kyllästetyllä bikarbonaattiliuoksella, sitten vedellä 20 jälleen ja kuivattiin Na2S04:llä. Liuottimen haihduttaminen tuotti öljyn, joka puhdistettiin pylväskromatografisesti (gradientti petroli/eetteri, 7:3 - 1:1) jolloin saatiin otsikkoyhdiste vaaleana öljynä (4,2 g; seos E/z isomee-rej ä).
25 Esimerkki 1 (E)-4-2-(3-(l,1-dimetyylietoksi)-3-okso-l-prope-nyyli)fenyyli)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiini- dikarboksyylihappo, dietyyliesteri_
Etyyli 3-aminokrotonaattia (24 g) lisättiin väli-30 tuotteen la (21,4 g) liuokseen etikkahapossa huoneen lämpötilassa. Punaista liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tunnin ajan, kaadettiin sitten veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin 5 % natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, sitten vedellä ja kuivattiin 35 Na2S04:llä. Liuottimen haihduttaminen tuotti tumman öljyn, 17 81 568
Joka eluoitiln piihappogeelipylväällä (CH2Cl2/etyyliase-taattl, (9:1)).
Otsikkoyhdiste saatiin valkeana kiinteänä aineena (3,6 g) ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, sp.
5 173 - 175°C. T.l.c. (metyleenikloridi/etyyliasetaatti, 9:1). Rf - 0,4.
Esimerkki 2 4-(2-(3-(1, l-dimetyylietoksi)-3-okso-l-propenyyli)-fenyyli)-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidikarbok-10 syylihappo, dietyyliesteri_ Välituotteen 4 (0,1 g) liuokseen dikloorimetaanissa (0,5 ml) lisättiin trifenyylifosforanylideenietikkahapon 1,1-dimetyylietyyliesteriä (0,1 g) dikloorimetaanissa (0,5 ml) huoneen lämpötilassa. 12 tunnin palautusjäähdytyksen 15 jälkeen dikloorimetaanissa lisättiin tetrahydrofuraania ja palautusjäähdytystä jatkettiin 12 tunnin ajan. Sitten lisättiin tolueenia ja seosta palautusjäähdytettiin vielä 5 tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti ja kiteytettiin petrolista, jol-20 loin saatiin otsikkoyhdiste (120 mg) E ja Z-isomeerien . . seoksena.
Esimerkki 3 (E )-4-( 2-(3-etoksi-3-okso-l-propenyyli Jfenyyli)- l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidikarboksyylihappo, 25 dietyyliesteri_
Etyyli 3-aminokrotonaattia (13 g) lisättiin välituotteen Ib (10,2 g) liuokseen etikkahapossa (150 ml) huoneen lämpötilassa. Punaista liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tunnin ajan, kaadettiin sitten veteen ja 30 uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin 5 % natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, sitten vedellä ja kuivattiin Na2S04:llä. Liuottimen haihduttaminen tuotti tumman öljyn (20 g), joka eluoitiin piihappogeeJipylväällä (CH2Cl2/etyyliasetaatti, 7:3). Otsikkoyhdiste saatiin val-35 keana kiinteänä aineena (4,5 g) ja kiteytettiin uudelleen ie 81568 petroli/eetteri/dietyylieetteristä (9:1); sp. 130-131°C; T.l.c. (metyleenikloridi/etyyllasetaatti, 8: 2) Rf * 0,50.
Esimerkki 4 4a. (E)-4-(2-(3-(1,l-dimetyylietoksi-3-okso-l-pro-5 penyy1i)fenyy11)-1,4-dihydro-2,6-dimetyy1i-3,5-pyridi ini - dikarboksyyllhappo 3-metyyliesteri, 5-etyyliesteri_ Välituotetta la (0,5 g), etyyli 3-aminokrotonaat-tia (0,27 g) ja metyyliasetoasetaattia (0,24 g) etanolissa palautusjäähdytettiin 14 tunnin ajan. Sitten liuotin haih-10 dutettiin ja raaka öljy eluoitiin piihappogeelipylväällä (dietyylieetteri/petrolieetteri 7:3), jolloin saatiin ot-sikkoyhdiste vaalean keltaisena kiinteänä aineena (0,25 g), sp. 165-167°C (petrolieetteri). T.l.c. (dietyylieetteri/petrolieetteri, 9:1) Rf - 0,3. Samalla tavalla val-15 mistettiin: 4b (E) -4-(2-(3-1-dimetyylletoksi)-3-okso-l-prope-nyyli) -fenyyli )-l, 4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidi-karboksyylihappo 3-metyyliesteri, 5-(2-metyylipropyyli)es-teri sp. 147-149° (petrolieetteri) T.l.c. (petrolieette-20 ri/etyyliasetaatti 6:4) Rf « 0,35 välituotteesta la, me tyyli 3-aminokrotonaatista ja 2-metyylipropyyli asetoase-taatista.
4c (E)-4-(2-(3-(l,l-dimetyylietoksi)-3-okso-l-pro-penyyli)fenyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidi-25 karboksyylihappo, 3-(1-metyylietyyli)esteri, 5-(2-metok- sietyyli)esteri sp. « 156-157°C (petrolieetteri_ T.l.c. (etyyliasetaatti/sykloheksaani 1:1) Rf = 0,35 välituotteesta la, 1-metyylietyyli 3-aminokrotonaatista ja 2-metoksietyyli asetoasetaatista 30 4d(E )-4-(2-(3-1,1-dimetyylietoksi)-3-okso-l-prope- nyyli )fenyyli-l, 4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidi- karboksylihappo, dimetyyliesteri, sp. 158-162°_ (petrolieetteri/dietyylieetteri, 100:1). T.l.c. (pet-roli/etyyliasetaatti, 6:4) Rf = 0,25 välituotteesta la, 35 metyyli 3-aminokrotonaatista ja metyyliasetoasetaatista
II
19 81 568 4e (E )-4-(2-(3-(1,1-dimetyylietoksi)-3-okso-l-pro-penyyli )fenyyli)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiini- dikarboksyylihappo, bis-2-n-propoksietyyliesterl_ T.l.c. (etyyliasetaatti/sykloheksaani 1:1) Rf = 5 0,40 välituotteesta la, n-propoksietyyli 3-aminokrotonaa- tista ja n-propoksietyyli asetoasetaatista 4f(E )-4-(2-(3-etoksi-3-okso-l-propenyyli)fenyyli)- 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidikarboksyylihappo etyyli(1,1-dimetyyli)etyyliesteri_ 10 välituotteesta lb, 3-oksobutaanikarboksyylihapon etyyliesteristä ja 3-aminobuteenikarboksyylihapon 1,1-di-metyyliesteristä
Esimerkki 5 5a (E)-4-(2-(3-oktyylioksi-3-okso-l-propenyyli)fe-15 nyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidikarboksyy- lihappo, dietyyllesteri_ Välituotteen 5 (0,5 g), oktyyli bromidin (0,38 g) ja kaliumkarbonaatin (10 g) suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tunnin ajan. Seos kaadettiin veteen 20 ja uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin huolellisesti ve dellä ja kuivattiin Na2S04:llä.
Liuottimen haihdutus tuotti öljyn, joka jauhettiin petrolieetterin kanssa ja kiteytettiin uudelleen petroli-eetteristä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkeana kiin-25 teänä aineena (0,3 g), sp. 110-112°. T.l.c. (metyleeniklo- ridi/etyyliasetaatti, 9:1) Rf = 0,5. Samalla tavalla valmistettiin: 5b (E)-4-(2-(3-metoksi-3-okso-l-propenyyli)fenyy-li)-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidikarboksyyli-30 happo, dietyyliesteri sp. 138-140°C (petrolieetteri).
T.l.c. (metyleenikloridi/etyyliasetaatti, 8:2) Rf = 0,40 välituotteesta 1 ja metyylibromidista.
5c(E )-4-(2-(3-(1-metyylietoksi)-3-okso-l-propenyy-li)fenyyli)-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidikar-35 boksyylihappo, dietyyliesteri sp. 145-147°C (petrolieet-teri)_ 20 81 568 T.l.c. (metyleenikloridi/etyyliasetaatti, 8:2) Rf « 0,45 välituotteesta 5 ja 1 metyylietyylibromidista.
5d (E)-4-(2-(3-(2-metyylipropyylioksi)-3-okso-l-propenyyli)fenyyli)-l, 4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridii-5 nidikarboksyylihappo, dietyyliesteri, sp. 172-174°C (pet- rolieetteri)._ T.l.c. (metyleenikloridi/etyyliasetaatti, 8:2) Rf = 0,55 välituotteesta 5 ja 2-metyylipropyylibromidista.
5e(E)-4-(2-(3-sykloheksyylioksi-3-okso-l-propenyy-10 li Jfenyyli)-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidikar- boksyylihappo, dietyyliesteri sp. 175 - 177°C (petroli- eetterl)________ T.l.c. (metyleenikloridi/etyyliasetaatti, 9:1) Rf = 0,40 välituotteesta 5 ja sykloheksyylibromidista.
15 5f (E)-4-(2-(3-(tridekyylioksi)-3-okso-l-propenyy- li )fenyyli-l, 4-dihydro-2,6-dimetyyli-3, 5-pyridiinidikar-boksyylihappo, dietyyliesteri sp. 87 - 89°C.
T.l.c. (petrolieetteri/etyyliasetaatti, 6:4) Rf * 0,40 välituotteesta 5 ja tridekyylibromidista huoneen läm- 20 pötilassa.
5g(E)-4-(2-(3-sykloheptyylioksi-3-okso-l-propenyy-li )fenyyli-l, 4-dihydro-2, 6-dimetyyli-3,5-pyridiinidikar- boksyylihappo, dietyyliesteri sp. » 192-194°C._ T.l.c. (metyleenikloridi/etyyliasetaatti, 8:2) Rf * 25 0,45 välituotteesta 5 ja sykloheptyylibromidista 5h (E)-4-(2-(3-syklopentyylioksi-3-okso-l-prope-nyyli)fenyyli)-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidi- karboksyylihappo, dietyyliesteri sp. = 182 - 184*C._ T.l.c. (etyyliasetaatti/sykloheksaani, 1:1) Rf -30 0,42 välituotteesta 5 ja syklopentyylibromidista
Esimerkki 6 (E )-4-(2-(3-oktyylioksi-3-okso-l-propenyyli)fenyy-li-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidikarboksyyli- happo, dietyyliesteri_______ 35 Välituotteen 5 (0,1 g), oktyylimetaanisulfonaatin (0,077 g) ja kaliumkarbonaatin (2 g) suspensiota dimetyy-
II
2i 81568 liformamidissa (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tunnin ajan. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin huolellisesti vedellä ja kuivattiin Na2S04:llä. Liuottimen haihduttaminen tuotti öljyn, joka 5 jauhettiin petrolieetterin kanssa ja kiteytettiin uudelleen petrolieetteristä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkeana kiinteänä aineena (0,04 g). Sp. 110 112°C. T.l.c. (metyleenikloridi/etyyliasetaatti, 9:1) Rf = 0,5. Esimerkki 7 10 (E)-4-(2-(3-l,l-dimetyylietoksi)-3-okso-l-propenyy- li Jfenyyli)-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidikar- boksyylihappo, dietyyliesteri_ Välituotteen 5 (0,2 g) ja kaliumkarbonaatin (0,07 g) suspensiota N,N-dimetyyliformamidissa (5 ml) kä-15 siteltiin tert.butyylibromidilla (0,14 g) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 tunnin ajan. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin huolellisesti vedellä ja kuivattiin Na2S04:llä. Liuottimen haihdutus tuotti öljyn, joka kiteytettiin petrolieetteristä, jolloin 20 saatiin otsikkoyhdiste valkeana kiinteänä aineena (0,005 g) sp. 173-175°C.
Esimerkki 8 ( 7 )-4-( 2-( 3-( 1,1-dimetyylietoksi )-3-okso-l-prope-nyyli)fenyyli)-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidi- 25 karboksyyllhappo, dietyyliesteri_
Esimerkin 1 yhdisteen (1 g) liuosta dikloorimetaa-nissa (250 ml) pelkistettiin typpivirralla 3 min. ajan, sitten se jätettiin seisomaan typpi-ilmakehään päivänvalossa kahdeksi viikoksi. Sitten liuos haihdutettiin ja 30 kiinteäl aine kiteytettiin uudelleen kahdesti petrolieet- teri/dietyylieetteristä (9:1). Saatu valkea kiinteä aine (0,2 g) eluoitiin 5 kertaa piihappogeelilevyllä (CCH2C12), jolloin saatiin väritön öljj. Kiteytys petrolieetteri/di-etyylieetteristä (9:1) tuotti otsikkoyhdisteen valkeana 35 kiinteänä aineena (0,05 g) sp. 143l45oC. T.l.c. (mety- leenikloridi/etyyliasetaatti, 9:1) Rf = 0,40.
22 81 568
Esimerkki 9 9a (E)-4-(2-(3-(2,6-dimetyyli-4-heptyylioksi)-3- okso-l-propenyyli)fenyyli)-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5- pyridiinidikarboksyylihappo, dletyyllesterl_ 5 Välituotteen 5 (2 g), 2,6-dimetyyli-4-heptyylime- taanisulfonaatin (1,6 g) ja kaliumkarbonaatin (40 g) suspensiota dimetyyliformamidissa (30 ml) sekoitettiin 60°C:ssa 12 tunnin ajan. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin huolellisesti vedellä ja 10 kuivattiin Na2S04:llä. Liuottimen haihdutus tuotti raakaa öljyä (3 g), joka eluoitiln piihappogeelipylväällä (di-etyylieetteri/petrolieetteri, 8:2), jolloin saatiin otsik-koyhdiste (0,66 g) valkeana kiinteänä aineena. Sp. 49-52°C. T.l.c. (petrolieetteri/etyyliasetaatti, 6:4) Rf = 15 0,45 Samalla tavalla valmistettiin: 9b (E)-4-(2-(3-(2-metyylisykloheksyylioksi)-3-ok-so -1-propenyy1i)fenyy1i)-1,4-dihydro-2,6-dimetyy1i-3,5-pyridiinidikarboksyylihappo, dietyyliesteri sp. 165-166° T.l.c. (metyleenikloridi/etyyliasetaatti, 8:2) Rf * 0,55 20 välituotteesta 5 ja 2-metyylisykloheksyylimetaanisulfo- naatista.
Esimerkki 10 (E)-4-( 2-(3-( 1,1-dimetyylietoksi )-3-okso-l-prope-nyyli)fenyyli)-l, 4-dihydro-2,6-dietyyli-3,5-pyridiinidi-25 karboksvylihappo, dietyyliesteri_ Välituotteen la (3,2 g) liuos etanolissa (25 ml) jäähdytettiin 0°:eeseen ja sitten lisättiin trifluorietik-kahappoa (2 ml), jota seurasi etyyli-3-aminokrotonaatin (10 g) liuos etanolissa (25 ml). Seosta sekoitettiin 30 0°C:ssa 1 tunnin ajan, kaadettiin sitten veteen ja neutraloitiin 10% natriumbikarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin 10% kloorivetyha-polla, sitten vedellä ja kuivattiin Na2S04:llä. Liuottimen haihdutus tuotti öljyn, joka eluoitiin piihappogeelipyl-35 väällä (gradientti eetteri/petroli, 3:7-7:3), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (2 g) vaalean keltaisena kiinteänä 23 81568 aineena. Sp. = 154 - 155°C T.l.c. (petrolieetteri/etyyli-asetaatti, 1:1) Rf = 0,65.
Esimerkki 11 (E)-4-( 2-(3-(1,1-dimetyylletoksi )-3-okso-l-prope-5 nyyli)fenyyli)-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiini- dikarboksyylihappo, dietyyliesteri (a) Välituotteen 7 (171,5 g), tertiäärisen butyy-liakrylaatin (67,0 g), tributyyliamiinin (97,6 g), pal-ladiumasetaatin (0,94 g) ja trifenyylifosfiinin (4,4 g) 10 seosta dimetyyliformamidissa (200 ml) lämmitettiin 110°C:ssa 24 tunnin ajan typpi-ilmakehässä. Sitten seos jäähdytettiin, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja orgaaninen liuotin haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin asetoniin (700 ml) ja saatu liuos lisättiin tipoit-15 tain 0,5 % klorivetyhapon liuokseen (8000 ml) voimakkaasti sekoittaen. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja petrolieetterillä ja kuivattiin tyhjössä 60°C:ssa, jolloin saatiin keltainen kiinteä aine. Kiinteä aine kiteytettiin kahdesti uudelleen etyyliasetaatista 20 (500 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (100 g) sp. 174- 175°. T.l.c. (dikloorimetaani/etyyliasetaatti, 8:2) Rf = 0,48.
(b) Samalla tavalla välituote 8 (91 g) ja tert. bu-tyyliakrylaatti (33 g) tuottivat otsikkoyhdisteen (46 g).
25 Esimerkki 12 (E )-4-( 2-(3-( 1,1-dimetyylietoksi )-3-okso-l-prope-nyyli)fenyyli)-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidi-karboksyylihappo, dietyyliesteri_
Etyyli 3-aminokrotonaatin (19,5 g) liuos absoluut-30 tisessa etanolissa (75 ml) lisättiin (E)tert.butyyli-2-formyyli-kinnamaatin (11,6 g) ja trifluorietikkahapon (11,4 g) seokseen absoluuttisessa etanolissa (90 ml) lämpötilassa välillä -10°C - 0°C. Seosta vanhennettiin 1,5 tunnin ajan tällä lämpötila-alueella ja sitten 8-% nat-35 riumbikarbonaatin vesiliuosta (150 ml) lisättiin. Tuote uutettiin tert.-butyylimetyylieetterillä (3 x 20 ml), yh- 24 81 568 distetyt uutteet pestiin vedellä (2 x 150 ml) ja kuivattiin (MgS04). Suodatus, jota seurasi liuottimen haihduttaminen, tuotti öljyn, joka jauhettiin petrolieetterin (50 ml) kanssa, ja suodatettiin sitten, jolloin saatiin rakei-5 nen kiinteä aine. Kiteytys etyyliasetaatista (30 ml) tuotti otsikkoyhdisteen (8,5 g); sp. 174 - 175°C.
Esimerkki 13 (E )-4-(2 [3-[1, l-dimetyylietoksi)-3-okso-l-propenyy-11]fenyyli}-!,4-dihydro-2,6-dlmetyyll-3,5-pyridii-10 nidikarboksyylihappo, metyylletyyliesteri
Etyyli-3-aminokrotonaattia (1,13 g) ja välituotetta 9 (2,9 g) etanolissa (20 ml) lämmitettiin palautusjäähdyttäen 13 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin ja jäännösöljy puhdistettiin pylväskromatografisesti (gradientti: petro-15 li/etyyliasetaattl, 7:3 - 1:1), jolloin saatiin otsikkoyh- diste (0,42 g) valkeana kiinteänä aineena; sp. 165 - 167°C.
li

Claims (10)

  1. 25 81 568
  2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaa-5 va on I /J— ch=chco2r5 C0oR_ 1 10. l H jossa Rx ja R4 toisistaan riippumatta tarkoittavat C^-al-15 kyyliryhmää; R2 ja R3 toisistaan riippumatta tarkoittavat suoraa tai haarautunutta C^-alkyyliketjua, joka voi olla happiatomin katkaisema; R5 tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta C1.13-alkyy-20 liryhmää tai C5.8-sykloalkyyliryhmää, joka voi olla substi- tuoitu Cj.a-alkyyliryhmillä, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on II 25 U CH=CHC0~Rt- Y R2°2C^-CH 30 Rj ^0 jossa Rx, R2 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan aminoesterin kanssa, jonka kaava on III 35 .CHC02R3 H2N-C^ III Xr4 26 81 568 jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) aldehydi, jonka kaava on IV 5. iv ch-chco2r5 CHO 10 jossa Rs tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen aminoesterin kanssa ja ketoesterin kanssa, jonka kaava on V CH2C02R2 15 0=R' V jossa Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 20 joissa toisaalta R2 ja R4 ja toisaalta R2 ja R3 ovat samoja ryhmiä, saatetaan kaavan IV mukainen aldehydi reagoimaan 1) kaavan III mukaisen aminoesterin kanssa tai 2) kaavan V mukaisen ketoesterin kanssa ammonlumsuolan läsnäollessa, tai 25 d) karboksyylihappo, jonka kaava on XV CH=CHC02H R3°2Cv^Av-C02R2 XV
  3. 30 TI R« H R1 jossa R2, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, este-35 röidään, tai 27 81 568 e) kaavan I mukaisen yhdisteen E-isomeerin valmistamiseksi saatetaan yhdiste, jonka kaava on VI δ Hai VI C02R2 1\ , » Rl
  4. 10. H 1 jossa Rx, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai on bromi- tai jodiatomi, reagoimaan akryyliesterin kanssa, jonka kaava on VII
  5. 15 CH2-CHC02R5 VII jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä, palladiumsuolan ja orgaanisen emäksen läsnäollessa, tai f) yhdiste, jonka kaava on XI 20 SCHO XI C0_R_ 1, ' H 1 jossa Rx, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan trifenyylifosforaanin kanssa, jonka kaa-30 va on IX Ph3P=CHC02R5 IX jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä ja Ph on fenyyliryh-mä, 28 Ο ·1 Γ r ο b ι ο6ϋ ja että kaavan I mukaisen yhdisteen E-isomeeriä haluttaessa säteilytetään vastaavan Z-isomeerin saamiseksi.
  6. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan 4-{2-[3-(1,1- dimetyylietoksi )-3-okso-l-propenyyli] fenyyli}-l, 4-dihyd-ro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dietyy-liesteri.
  7. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että valmistetaan jokin seuraavis- ta yhdisteistä: 4-{2-[3-( 1, 1-dimetyylietoksi )-3-okso-l-propenyyli] fenyy-li}-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinikarboksyyliha-pon 3-metyyli-, 5-(2-metyylipropyyli)diesteri; 15 4-{2-[3-(1,1-dimetyylietoksi )-3-okso-l-propenyyli] fenyy- li}-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidikarboksyylihapon dimetyyliesteri; ja 4-{2-[3-(1,1-dimetyylietoksi)-3-okso-l-propenyyli]fenyy-li}-l,4-dihydro-2,6-dimetyyli-3,5-pyridiinidikarboksyyli- 20 hapon 3-metyyli-, 5-etyylidiesteri.
  8. 4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen E-isomeeri.
  9. 5. Yhdiste, joka on käyttökelpoinen välituotteena 25 valmistettaessa kaavan I mukaisia terapeuttisesti aktiivi sia 1,4-dihydropyridiinijohdannaisia, tunnettu siitä, että sen kaava on XV
  10. 30 ILJ- CH=CHC02H R3°2C>^A^C02R2 XV . XX R4 h 1 35 jossa Rx, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin patenttivaa timuksessa 1. li 29 81 568
FI853206A 1984-08-22 1985-08-21 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat. FI81568C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2238384 1984-08-22
IT22383/84A IT1175620B (it) 1984-08-22 1984-08-22 Derivati piridinici
IT2146085 1985-07-05
IT21460/85A IT1187678B (it) 1985-07-05 1985-07-05 Procedimento di preparazione di derivati eterociclici

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI853206A0 FI853206A0 (fi) 1985-08-21
FI853206L FI853206L (fi) 1986-02-23
FI81568B true FI81568B (fi) 1990-07-31
FI81568C FI81568C (fi) 1990-11-12

Family

ID=26327905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI853206A FI81568C (fi) 1984-08-22 1985-08-21 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat.

Country Status (33)

Country Link
US (2) US4801599A (fi)
JP (2) JPS6193162A (fi)
KR (1) KR920004482B1 (fi)
AT (1) AT394042B (fi)
AU (1) AU578724B2 (fi)
BE (1) BE903103A (fi)
BG (1) BG60409B2 (fi)
CA (1) CA1268180A (fi)
CH (1) CH666684A5 (fi)
CS (1) CS403091A3 (fi)
CY (1) CY1494A (fi)
DE (1) DE3529997C2 (fi)
DK (1) DK165949C (fi)
ES (5) ES8703839A1 (fi)
FI (1) FI81568C (fi)
FR (1) FR2569402B1 (fi)
GB (1) GB2164336B (fi)
GR (1) GR852016B (fi)
HK (1) HK52990A (fi)
HU (1) HU196754B (fi)
IE (1) IE58486B1 (fi)
LU (2) LU86047A1 (fi)
MX (1) MX159974A (fi)
NL (2) NL193065C (fi)
NO (2) NO167142C (fi)
NZ (1) NZ212895A (fi)
PH (1) PH22014A (fi)
PT (1) PT81000B (fi)
SA (1) SA91120277B1 (fi)
SE (1) SE459920B (fi)
SG (1) SG40889G (fi)
SK (1) SK278327B6 (fi)
ZW (1) ZW13185A1 (fi)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ212895A (en) * 1984-08-22 1988-07-28 Glaxo Spa 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
NL192385C (nl) * 1985-08-21 1997-07-04 Glaxo Spa 6-alkyl-4-fenyl-1,4-dihydro-3,5-pyridinecarbonzuuresters, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze esters bevatten.
DE3675747D1 (de) * 1985-08-21 1991-01-03 Glaxo Spa 1,4-dihydropyridinverbindungen und ihre herstellung und pharmazeutische formulierung.
IT1204462B (it) * 1986-02-20 1989-03-01 Glaxo Spa Derivati eterociclici
IT1204460B (it) * 1986-02-20 1989-03-01 Glaxo Spa Derivati eterociclici
IT1204461B (it) * 1986-02-20 1989-03-01 Glaxo Spa Derivati eterociclici
IT1233370B (it) * 1988-11-21 1992-03-27 Glaxo Spa Procedimento di preparazione di derivati diidropipiridinici utili nel trattamento di disturbi cardiovascolari
EP0395369B1 (en) 1989-04-27 1997-07-02 Canon Inc. Optical recording medium and process for production thereof
US5177202A (en) * 1990-10-09 1993-01-05 Merck & Co., Inc. 2-phenanthrenyl-carbapenems
US5196529A (en) * 1990-10-09 1993-03-23 Merck & Co., Inc. 2-phenanthrenyl carbapenem intermediates
US5132422A (en) * 1990-10-09 1992-07-21 Merck & Co., Inc. 2-naphthyl-carbapenem intermediates
US5132421A (en) * 1990-10-09 1992-07-21 Merck & Co., Inc. 2-naphthyl-carbapenem intermediates
US5356889A (en) * 1990-08-01 1994-10-18 Merck & Co., Inc. 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem intermediates
US5144028A (en) * 1990-10-09 1992-09-01 Merck & Co., Inc. 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem intermediates
US5208329A (en) * 1990-10-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. 2-biphenyl carbapenem intermediates
IT1244728B (it) * 1991-02-13 1994-08-08 Glaxo Spa Impiego medicamentoso di derivati diidropiridinici
TW483763B (en) * 1994-09-02 2002-04-21 Astra Ab Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound
WO2000027397A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
ATE502635T1 (de) 2002-08-19 2011-04-15 Pfizer Kombinationstherapie gegen hyperproliferative erkrankungen
NZ577031A (en) * 2003-05-30 2010-09-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
RU2007106714A (ru) * 2004-07-26 2008-09-10 Байер Шеринг Фарма Аг (De) Лечение легочной гипертензии путем ингаляции илопростата с препаратом микрочастиц
EP1868577A4 (en) 2005-04-15 2009-12-09 Reddys Lab Inc Dr Lacidipine PARTICLE
US20070043088A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Eswaraiah Sajja Process for preparing lacidipine
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
ATE551059T1 (de) * 2005-10-26 2012-04-15 Asahi Kasei Pharma Corp Fasudil in kombination mit bosentan zur behandlung von pulmonaler arterieller hypertonie
WO2007054896A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US20070238716A1 (en) * 2006-03-14 2007-10-11 Murthy Ayanampudi S R Statin stabilizing dosage formulations
MX2009000439A (es) * 2006-07-14 2009-02-04 Ranbaxy Lab Ltd Formas polimorficas de un inhibidor de hmg-coa reductasa y usos de las mismas.
US20080089947A1 (en) * 2006-08-18 2008-04-17 Knox Clayton D Calcium Influx Inhibitors in the Treatment of Ischemia
WO2008070496A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Bristol-Myers Squibb Company N- ( (3-benzyl) -2, 2- (bis-phenyl) -propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
WO2012037665A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Oral Delivery Technology Ltd. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
PL2705839T3 (pl) 2012-09-10 2018-07-31 Rivopharm Sa Farmaceutyczna kompozycja zawierająca lacydypinę i proces przygotowania
CN105143203A (zh) 2013-04-17 2015-12-09 辉瑞大药厂 用于治疗心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CN119060040A (zh) 2019-01-18 2024-12-03 阿斯利康(瑞典)有限公司 Pcsk9抑制剂及其使用方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3455945A (en) * 1967-06-07 1969-07-15 Smithkline Corp 4-(carboxy (and carbo-lower alkoxy)phenyl)-1,4-dihydropyridines
DE2228363A1 (de) * 1972-06-10 1974-01-03 Bayer Ag 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1409865A (en) * 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
US4307103A (en) * 1978-09-08 1981-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE3018259A1 (de) * 1980-05-13 1981-11-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydropyridine mit unterschiedlichen substituenten in 2- und 6-position, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE3207982A1 (de) * 1982-03-05 1983-09-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln
NZ212895A (en) * 1984-08-22 1988-07-28 Glaxo Spa 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
AU578724B2 (en) 1988-11-03
LU88267I2 (fi) 1994-02-03
DK165949C (da) 1993-07-05
JPH0550506B2 (fi) 1993-07-29
NO167142C (no) 1991-10-09
GB8520924D0 (en) 1985-09-25
NO167142B (no) 1991-07-01
PH22014A (en) 1988-05-02
NL193065C (nl) 1998-09-08
PT81000B (pt) 1988-03-03
DK378085D0 (da) 1985-08-20
AT394042B (de) 1992-01-27
ZW13185A1 (en) 1986-03-19
GB2164336B (en) 1988-06-08
KR920004482B1 (ko) 1992-06-05
CA1268180A (en) 1990-04-24
ATA245485A (de) 1991-07-15
ES552051A0 (es) 1987-09-01
ES8802497A1 (es) 1988-07-01
IE852054L (en) 1986-02-22
ES552048A0 (es) 1987-09-01
FR2569402A1 (fr) 1986-02-28
SK278327B6 (en) 1996-11-06
JPH0686430B2 (ja) 1994-11-02
ES8707930A1 (es) 1987-09-01
SG40889G (en) 1989-12-22
ES552050A0 (es) 1987-09-01
SE459920B (sv) 1989-08-21
FI853206A0 (fi) 1985-08-21
GB2164336A (en) 1986-03-19
NL980037I2 (nl) 1999-03-01
DE3529997C2 (de) 1996-01-18
DK378085A (da) 1986-02-23
CH666684A5 (de) 1988-08-15
NO1999007I1 (no) 1999-04-23
HU196754B (en) 1989-01-30
ES8703839A1 (es) 1987-03-01
NL8502296A (nl) 1986-03-17
SA91120277B1 (ar) 2006-05-15
LU86047A1 (fr) 1986-02-28
MX159974A (es) 1989-10-17
NZ212895A (en) 1988-07-28
IE58486B1 (en) 1993-09-22
NL980037I1 (nl) 1999-02-01
HUT40625A (en) 1987-01-28
NO853293L (no) 1986-02-24
NL193065B (nl) 1998-05-06
ES552049A0 (es) 1988-07-01
JPS6193162A (ja) 1986-05-12
ES8707931A1 (es) 1987-09-01
FI853206L (fi) 1986-02-23
ES8707932A1 (es) 1987-09-01
BG60409B2 (bg) 1995-02-28
CY1494A (en) 1990-02-16
CS403091A3 (en) 1992-06-17
SE8503888L (sv) 1986-02-23
KR870002073A (ko) 1987-03-28
DE3529997A1 (de) 1986-03-06
HK52990A (en) 1990-07-20
ES546324A0 (es) 1987-03-01
SE8503888D0 (sv) 1985-08-20
US5011848A (en) 1991-04-30
US4801599A (en) 1989-01-31
PT81000A (en) 1985-09-01
FR2569402B1 (fr) 1989-09-22
JPS6479152A (en) 1989-03-24
GR852016B (fi) 1985-12-19
DK165949B (da) 1993-02-15
FI81568C (fi) 1990-11-12
AU4657685A (en) 1986-02-27
BE903103A (fr) 1986-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI81568B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat.
US4572909A (en) 2-(Secondary aminoalkoxymethyl) dihydropyridine derivatives as anti-ischaemic and antihypertensive agents
FI92196B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-pyridonien valmistamiseksi
EP0245918B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
US5773465A (en) Tartronic acids, their acetalic ethers and o-esters
US4963571A (en) Pyridinedicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
US5859244A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and methods of producing the same
NL192385C (nl) 6-alkyl-4-fenyl-1,4-dihydro-3,5-pyridinecarbonzuuresters, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze esters bevatten.
EP0226271B1 (en) 1,4-dihydropyridine compounds and their preparation and pharmaceutical formulation
EP0242950B1 (en) Dihydropyridines, process for their preparation and their use as therapeutics
FI94242B (fi) Menetelmä heterosyklisten johdannaisten valmistamiseksi
US5644059A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and methods of producing the same
US5051432A (en) Heterocyclic 1,4 dihydropyridine derivatives
NO174419B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser
HU198907B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: GLAXO S.P.A.

MA Patent expired