NL193065C - 4-(Ortho-gesubstitueerd fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dialkyl -3,5-pyridinedicarbonzuur diësterderivaten met antihypertensieve werking en farmaceutisch preparaat dat deze bevat. - Google Patents

Description

1 193065 4-(Ortho-gesubstitueerd fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dialkyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diesterderivaten met antihypertensieve werking en farmaceutisch preparaat dat deze bevat

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op 4-(ortho-gesubstitueerd fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dialkyl-3,5-5 pyridinedicarbonzuur, diesterderivaten.

Dergelijke verbindingen zijn bekend uit de Franse octrooiaanvrage 2.187.347. Dit document heeft betrekking op 4-fenyl-1,4-dihydropyridinederivaten waarin de 4-fenylgroep gesubstitueerd is door de groep AXB, waarbij A een zuurstof- of zwavelatoom of een NH-groep is, X een aikyleenketen met 1 tot 4 koolstofatomen is, eventueel gesubstitueerd door een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen of een hydroxil-10 groep en B onder andere een alkoxicarbonylgroep (C02R") is.

De Franse octrooiaanvrage 2.435.471 heeft betrekking op 4-fenyl-l ,4-dihydropyridinederivaten waarin de 4-fenylgroep gesubstitueerd is door nitro, halogeen, lage alkoxicarbonyl, cyano, trihalogeen(lage)alkyl of fenyl. Voorts kan de substituent R5 op de 6-plaats niet een eenvoudige alkylgroep zijn.

De Europese octrooiaanvrage 0039863 heeft betrekking op 4-gesubstitueerde-1,4-dihydropyridinederi-15 vaten. De 4-substituent kan onder andere een fenylring zijn welke eventueel gesubstitueerd is door 1 tot 3 substituenten gekozen uit fenyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxi, alkenoxi, alkynoxi, alkyleen, dioxialkyleen, halogeen, trifluormethyl, monofluoralkoxi, polyfluoralkoxi, hydroxi, amino, alkylamino, nitro, cyano, azido, carboxi, carbalkoxi, carbonamido, sulfonamido of SOm-alkyl waarbij m 0 tot 2 is. Voorts beschrijven de specifieke voorbeelden een fenylgroep, eventueel gesubstitueerd op de ortho- of meta-plaats door een 20 nitro-, chloor-, cyano-, trifluormethyl- of methoxigroep.

Bovenstaande verbindingen bezitten anti-hypertensieve werkzaamheid.

De uitvinding verschaft nu een verbinding volgens de aanhef, met het kenmerk, dat ze de algemene formule 1 hebben, waarin R, en R4 elke een 0,.4 alkylgroep voorstellen, 25 Rz en R3 elk een rechte of vertakte 0,.6 alkylketen die door een zuurstofatoom onderbroken kan zijn, voorstellen, en R5 een 0.,..,3 alkylgroep met rechte of vertakte keten of een C5_8 cycloalkylgroep die door een 0,.,3 alkylgroep gesubstitueerd kan zijn, voorstelt.

Uit proeven is gebleken dat de verbindingen volgens de uitvinding significant sterker werkzaam zijn als 30 anti-hypertensiva dan de overeenkomstige verbindingen volgens de stand der techniek waarin de estergroep direct gebonden is aan de fenylring.

De door formule 1 voorgestelde verbindingen kunnen in meer dan één isomeer en/of enantiomere vorm voorkomen, en de uitvinding omvat al dergelijke isomeren, enantiomeren en mengsels daarvan. Zo kan de groep -CH=CHC02R5 in verbindingen met formule 1 in de cis (Z) - of de trans (E) configuratie voorkomen, 35 en de uitvinding omvat beide isomeren en mengsels daarvan.

Voorbeelden van geschikte groepen voor R2 en/of R3 zijn rechte of vertakte C,.4 alkyl zoals methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, t-butyl of door een C,.3 alkoxi, bijvoorbeeld methoxi- of propoxigroep, gesubstitueerde C,.4 alkyl (zoals methyl, ethyl of n-propyl).

Wanneer de groep R5 een C,.,3 alkylgroep voorstelt, kan deze bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl, 40 isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2,6-dimethyl-4-heptyl, octyl en tridecyl zijn. Wanneer Rs een cycloalkylgroep voorstelt, is deze geschikt cyclopentyl, cyclohexyl of cycloheptyl, welke door een C,.,3 alkylgroep, bijvoorbeeld een methylgroep, gesubstitueerd kan zijn. Verbindingen met formule 1 waarin de groep CH=CHC02R5 in de (E)-configuratie voorkomt, hebben de voorkeur.

45 De groepen R, en/of R4 stellen bij voorkeur ethyl of in het bijzonder methyl voor.

R2 en/of R3 stellen bij voorkeur C,.4 alkyl, bijvoorbeeld methyl, ethyl, isopropyl of isobutyl of door C.,_3 alkoxi, bijvoorbeeld methoxi of propoxi, gesubstitueerde ethyl voor.

R5 stelt bij voorkeur rechte of vertakte C3.9 alkyl voor, zoals isopropyl, tert-butyl, 2,6-dimethyl-4-heptyl of octyl, of C5.7 cycloalkyl, bijvoorbeeld cyclopentyl of cyclohexyl, welke door een methylgroep gesubstitueerd 50 kan zijn.

Een groep verbindingen volgens de uitvinding die in het bijzonder de voorkeur heeft, is die met formule 1 waarin R! en R4, methyl voorstellen, R2 en/of R3 methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, propoxiethyl of methoxi-ethyl voorstellen en R5 C3.9alkyl, in het bijzonder isopropyl, tert-butyl, 2,6-dimethyl-4-heptyl of octyl, of een cyclohexylgroep die door een methylgroep gesubstitueerd kan zijn, voorstelt.

55 Binnen deze groep verbindingen die in het bijzonder de voorkeur hebben, hebben vooral die verbindingen waarin R5 een tertiaire butylgroep voorstelt de voorkeur.

Een verbinding volgens de uitvinding die in het bijzonder de voorkeur heeft, is 4-(2-(3-(1,1- 1193065 2 dimethylethoxi)-3-oxo-1 -propenyl)fenyl)1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diethylester en vooral het E-isomeer daarvan.

Andere verbindingen volgens de uitvinding die de voorkeur hebben, zijn 4-<2-(3-(1,1 -dimethylethoxi)-3-oxo-1 -propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, 3-methylester, 5-(2-5 methylpropyl)ester; 4-(2-(3-(1,1 -dimethylethoxi)-3-oxo-1 -propenyl)fenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, dimethylexter; 4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxi)-3-oxo-1-propenyl)fenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, 3-methylester 5-ethylester; en in het bijzonder de E- isomeren daarvan.

10 De verbindingen van de uitvinding beperken de intracellulaire ionconcentraties door de instroming van calciumionen in cellen door het membraan heen te verhinderen of te verminderen. Derhalve beperken of onderdrukken de verbindingen bijvoorbeeld het effekt van calciumionen op de tonus van gedepolariseerde vasculaire gladde spieren.

De antihypertensieve werking van de verbindingen van de uitvinding werd aangetoond door intraveneuze 15 en/of orale toediening van de verbinding aan mannelijke spontaan hypertensieve ratten. Bij deze proeven is gebleken, dat verbindingen van de uitvinding en vooral de hiervoor genoemde specifieke verbindingen een bijzonder voordelig werkingsprofiel hebben, waaronder een betrekkelijk lange werkingsduur.

De verbinding van de uitvinding zijn derhalve van belang b|j de behandeling van hypertensie.

Zij kunnen op een gebruikelijke wijze met één of meer farmaceutische dragers tot preparaat verwerkt 20 worden.

Een ander aspect van de uitvinding omvat derhalve farmaceutische preparaten van de verbindingen met formule 1 die vervaardigd (geformuleerd) zijn voor orale, sublinguale, transdermale, parenterale of rectale toediening.

Voor orale toediening kan het farmaceutische preparaat bijvoorbeeld de vorm hebben van tabletten, die 25 met een laagje van bijv. suiker bedekt kunnen worden, capsules, poeders, korrels, oplossingen zoals siropen of suspensies welke op gebruikelijke wijze met aanvaardbare excipienten bereid zijn. Voor sublinguale toediening kan het preparaat de vorm hebben van tabletten of pastilles, welke op gebruikelijke wijze geformuleerd zijn.

Voor parenterale toediening kunnen de verbindingen met formule 1 gegeven worden als een injectie in 30 één keer of met behulp van continue infusie. De preparaten kunnen bijvoorbeeld de vorm hebben van suspensies, oplossingen of emulsies in olieachtige of waterige dragers, en kunnen verwerkingsmiddelen bevatten, zoals suspendeer-, stabiliseer- en/of dispergeermiddelen. Voor toediening door middel van een injectie kunnen deze preparaten gepresenteerd worden als een eenheidsdosis of als een multidosis bij voorkeur met een toegevoegd conserveermiddel.

35 Aan de andere kant kan voor parenterale toediening het werkzame bestanddeel aanwezig zijn in poedervorm zodat het met een geschikte drager gereed gemaakt kan worden.

De verbindingen met formule 1 kunnen worden verwerkt tot zalven en crèmes voor transdermale toediening en als zetpillen of retentie enema’s voor rectale toediening.

Een dagelijkse dosering van een verbinding volgens de uitvinding voor de behandeling van de mens 40 bedraagt 0,005-50 mg, bijvoorbeeld 0,01-20 mg, die geschikt in één of meer doses toegediend kan worden. De precieze gebruikte dosis hangt af van de leeftijd en toestand van de patiënt als ook van de toedieningsweg.

Voor oraal gebruik worden de verbindingen van de uitvinding geschikt aan de menselijke patiënt toegediend in een dosis van 0,01-50 mg, bij voorkeur 0,1-20 mg, per dag. Voor parenteraal gebruik worden 45 de verbindingen van de uitvinding geschikt toegediend in een dosis van 0,005-1 mg, bij voorkeur 0,01-0,5 mg, per dag.

Voor oraal gebruik wordt de verbinding bij voorkeur tweemaal of meer in het bijzonder éénmaal daags toegediend.

Werkwijzen voor het bereiden van de verbindingen met formule 1 worden hieronder beschreven, en voor 50 de hieronder beschreven tussenproducten hebben R.,, R2, R3, R4 en R5 de hierboven voor verbindingen met formule 1 gedefinieerde betekenissen of zijn dergelijke groepen in een beschermde vorm.

Zo kunnen verbindingen met formule 1 en in het bijzonder de E-isomeren daarvan, bereid worden door reaktie van het α, 8 - onverzadigde keton (met formule) 1 met de aminoester (met formule) 3. De reaktie wordt geschikt uitgevoerd in een oplosmiddel zoals een alkanol, bijvoorbeeld ethanol of isopropanol en bij 55 voorkeur onder verhitting, bijvoorbeeld op 40-150°C.

Het cc, 8-onverzadigde keton 2 kan bereid worden door het aldehyd (met formule) 4 met de ketoester (met formule) 5 te laten reageren, in een oplosmiddel zoals een alkanol, bijvoorbeeld ethanol of isopropanol, 3 193065 bij voorkeur onder verhitting, bijvoorbeeld bij 40-150°C. Deze reaktie wordt geschikt uitgevoerd in aanwezigheid van een katalysator zoals piperidineacetaat.

In een modificatie van deze werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 1 kan men het aldehyd 4 laten reageren met een mengsel van de aminoester 3 en de ketoester 5 onder de hiervoor voor 5 de reaktie van het a, β-onverzadigde keton 2 met de aminoester 3 beschreven omstandigheden.

Verbindingen met formule 1 en in het bijzonder de E-isomeren daarvan waarin R, en R4 hetzelfde zijn en R2 en R3 hetzelfde zijn, kunnen bereid worden door het aldehyd 4 met de aminoester 3 in aanwezigheid van een geschikte zure katalysator te laten reageren. Voorbeelden van geschikte zure katalysatoren zijn organische zuren zoals oxaalzuur, azijnzuur, trichloorazijnzuur of trifluorazijnzuur of pyridiniumzouten 10 daarvan, of methaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, p-tolueensulfonzuur, of tetrafluorboorzuur. De reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een oplosmiddel en bij een temperatuur tussen ”-70” + ”-30”°C, bij voorkeur ”-30” + ”-10”°C. Geschikte oplosmiddelen voor de reaktie zijn bijvoorbeeld aprotische oplosmiddelen zoals koolwaterstoffen, bijvoorbeeld hexaan of cyclohexaan, acetonitril of ethers zoals tertiair-butylmethylether, dioxan of tetrahydrofuran, of protische oplosmiddelen zoals een alkanol, bijvoor-15 beeld methanol, ethanol, propanol, isopropanol of butanol.

Verbindingen met formule 1 en in het bijzonder de E-isomeren daarvan waarin R, en R4 hetzelfde zijn en R2 en R3 hetzelfde zijn, kunnen ook bereid worden door het aldehyd 4 met de ketoester 5 en ammonium-acetaat te laten reageren.

Deze reaktie wordt geschikt uitgevoerd in een oplosmiddel zoals pyridine onder verhitting bij 50-120°C, op 20 geschikte wijze onder terugvloeiing.

Verder kunnen de verbindingen met formule 1 volgens de uitvinding bereid worden door het overeenkomstige zuur met formule 1 waarin R5 waterstof is, te veresteren. Zo kunnen in één uitvoeringsvorm van deze werkwijze verbindingen met formule 1 bereid worden door een verbinding met formule 1 waarin R5 waterstof is, te behandelen met een alkyierend middel RSX waarin R5 de bij formule 1 gedefinieerde betekenis heeft, 25 en X een vertrekkende groep zoals chloride, bromide, jodide of mesylaat is. De reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een base zoals een alkali of aardalkalicarbonaat, bijvoorbeeld kalium-carbonaat in een polair aprotisch oplosmiddel, zoals dimethylformamide of dimethylsulfoxide, desgewenst onder verhitting. Zo kan de reaktie bijvoorbeeld uitgevoerd worden bij 10-100°C.

In een andere uitvoeringsvorm van deze werkwijze kunnen verbindingen volgens de uitvinding bereid 30 worden van het overeenkomstige carbonzuur met formule 1 waarin Rs waterstof is, via een geactiveerd derivaat daarvan zoals een gemengd anhydride, door reaktie met een geschikte alcohol R5OH, waarin R5 de bij formule 1 gedefinieerde betekenis heeft, of het overeenkomstige alkanolaat daarvan.

De verbindingen met formule 1 waarin Rs waterstof voorstelt, kunnen bereid worden door hydrolyse van een verbinding met formule 1 waarin Rs een tertiaire butylgroep voorstelt. De hydrolyse kan uitgevoerd 35 worden onder toepassing van waterstofbromide in azijnzuur, in aanwezigheid van een oplosmiddel zoals dichloormethaan. Bij voorkeur wordt de reaktie bij lage temperaturen, bijvoorbeeld -78 - -35°C, uitgevoerd.

Volgens nog een andere werkwijze van de uitvinding kunnen de E-isomeren van verbindingen met formule 1 bereid worden door een verbinding met formule 6 (waarin Hal een broom- of joodatoom voorstelt) te behandelen met een acrylzuurester met formule 7, in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid van 40 een palladiumzout zoals palladiumacetaat, in aanwezigheid van een geschikte organische base, zoals een trialkylamine, bijvoorbeeld triethylamine of tri-n-butylamine. De reaktie wordt ook bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een triarylfosfine zoals tri-o-tolylfosfine, of nog liever, trifenylfosfine.

De reaktie wordt op geschikte wijze uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel zoals xyleen of t-butylacetaat, of beter nog in dimethylformamide of in een mengsel van oplosmiddelen, bijvoorbeeld xyleen/ 45 dimethylformamide, bij voorkeur onder verhitting. Het reaktiemengsel wordt bij voorkeur verhit bij 80-150°C, met grotere voorkeur bij 100-110°C.

De carbonzuren die voorgesteld worden door de verbindingen met formule 1 waarin R5 waterstof voorstelt, zijn nieuwe verbindingen en bruikbare chemische tussenproducten voor het bereiden van de verbindingen met formule 1.

50 Verbindingen met formule 4 kunnen bereid worden door het bisaldehyd (met formule) 8 met het trifenylfosforaan (met formule) 9 te laten reageren in een oplosmiddel zoals methyleenchloride of tolueen.

Verbindingen met formule 4 kunnen eveneens bereid worden door een 2-halogeenbenzaldehyd (met formule) 10 (waarin Hal een broom- of joodatoom voorstelt) te laten reageren met een acrylzuurester 7. De reaktie heeft plaats onder de hiervoor voor de reaktie tussen de verbinding met formule 6 en de acryl-55 zuurester met formule 7 beschreven omstandigheden.

De verbindingen met formule 6 kunnen bereid worden door het 2-halogeenbenzaldehyd 10 te laten reageren met de aminoester 3 en/of de ketoester 5 onder de hierboven voor de reaktie tussen de verbinding Ι9θυθ9 met formule 4 en de aminoester 3 en/of de ketoester 5 beschreven omstandigheden.

De verbindingen met formule 3, 5, 7, 8, 9 en 10 zijn ofwel bekende verbindingen of kunnen bereid worden met behulp van werkwijzen die analoog zijn aan die welke voor bekende verbindingen gebruikt worden.

5 Verbindingen met formule 1 waarin de groep -CH=CHC02R5 de cis(Z)configuratie heeft, kunnen bereid worden door een oplossing van het overeenkomstige trans(E)-isomeer te bestralen. Wanneer een oplossing van het E-isomeer in dichloormethaan onder een stikstofatmosfeer aan daglicht blootgesteld wordt, wordt derhalve een mengsel van de E- en Z-isomeren verkregen, welke van elkaar gescheiden kunnen worden met behulp van standaardmethoden zoals gefraktioneerde kristallisatie en/of chromatografie.

10 Verbindingen met formule 1 kunnen eveneens bereid worden vanuit de reaktie van de verbinding (met formule) 11 met het fosforaan 9 in een geschikt oplosmiddel zoals dichloormethaan, tetrahydrofuran of tolueen. Bij voorkeur wordt de reaktie uitgevoerd onder verhitting, bijvoorbeeld bij 40-120°C, op geschikte wijze onder terugvloeiing.

Het tussenproduct 11 kan bereid worden door waterige zure hydrolyse van het overeenkomstige acetaal 15 (met formule) 12, waarin Re een alkylgroep voorstelt.

De verbinding met formule 12 kan bereid worden uit het aldehyd 13 door reaktie met een verbinding met formule 3 en/of 5 onder de hierboven voor het bereiden van verbindingen met formule 1 uit het tussenproduct 4 beschreven omstandigheden. Het tussenproduct (met formule) 13 kan bereid worden uit het broombenzeenderivaat (met formule) 14 door reaktie met butyllithium in oplosmiddel, gevolgd door 20 toevoeging van dimethylformamide.

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe. Wanneer in de voorbeelden t.l.c. genoemd wordt, wordt hiermee dunnelaagchromatografie op Merck silicagel F-254 bedoeld. Alle temperaturen hebben betrekking op °C en met ether is diethylether bedoeld. De verhoudingen van de componenten in de eluensmengsels zijn volume verhoudingen.

25

Tussenproduct I

la. (E)-3-(2-Formylfenyl)-2-propeenzuur, 1,1-dimethylethylester

Een oplossing van trifenylfosforanylideenazijnzuur 1,1-dimethylethyiester (54,7 g) in droge dichloormethaan (100 ml) werd töegevoegd aan een oplossing van orthoftaalaldehyde (19,3 g) in droge dichloormet-30 haan bij 0°C in 15 minuten. Het oplosmiddel werd afgedampt en de olie met diethylether opgenomen. Het vaste trifenylfosfineoxide werd afgefiltreerd, gewassen met ether en het filtraat drooggedampt onder verkrijging van een gele olie (36 g), die op een silicagel kolom geelueerd werd (petroleumether/diethylether 7:3), onder verkrijging van de titelverbinding als een kleurloze olie (21,4 g).

T.l.c. (petroleumether/diethylether, 1:1) Rf = 0,45.

35 Ib, Op een soortgelijke wijze werd (E)-3-(2-formylfenyl)-2-propeenzuur, ethylester (12 g) bereid uit o-ftaalaldehyde (13,4 g) en trifenylfosforanylideenazijnzuurethylester (34,8 g).

T.l.c. (petroleumether/diethylether, 1:1) Rf = 0,40.

Tussenproduct II

40 2-(Diethoximethyl)broombenzeen

Een mengsel van 2-broombenzaldehyde (33,2 g), triethylorthoformiaat (29 g) en gepoederd ammo-niumchloride (0,379 g) in ethanol (30 ml) werd gedurende 8 uur bij kamertemperatuur geroerd. De resulterende suspensie werd gefiltreerd en het filtraat ingedampt. De resulterende gele olie werd gedestilleerd onder verminderde druk onder verkrijging van de titelverbinding (31 g). Kpt. 63°C 0,3 mm Hg. T.l.c.

45 (petroleumether/diethylether, 6:1) Rf = 0,6.

Tussenproduct lil 2-(Diethoximethyl)benzaldehyde

Aan een oplossing van tetrahydrofuran (250 ml) en ether (250 ml) werd een 1.2M oplossing van 50 butyllithium in hexaan (160 ml) toegevoegd. Het mengsel werd geroerd en tot -70°C afgekoeld, waarna tussenproduct II (50 g) toegedruppeld werd. Na de toevoeging werd het mengsel bij -70°C gedurende 30 minuten geroerd, waarna een oplossing van dimethylformamide (165 ml) in tetrahydrofuran (75 ml) langzaam werd toegedruppeld waarbij de temperatuur op -65°C gehouden werd. Een verzadigde waterige oplossing van ammoniumchloride (150 ml) werd toegevoegd, de organische fase werd afgescheiden en de 55 waterige fase werd met ether ( 2 χ 70 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische fase werd gedroogd (MgS04) en ingedampt. De resulterende bruine olie werd onder verminderde druk gedestilleerd onder verkrijging van de titelverbinding (30 g) als een witte wasachtige vaste stof. Kpt. 87°C 0,9 mm Hg. T.l.c, 5 193065 (petroleumether/diethylether, 7:3) Rf = 0,6.

Tussenproduct IV

4-(2-Formylfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinecarbonzuur, dieinylester 5 Aan een oplossing van ethyl-3-aminocrotonaat (9,3 g) in ijsazijn (5 ml) werd bij 0° onder roeren tussenproduct III (5 g) toegedruppeld. Na twee uur werd het reaktiemengsel in ethylacetaat (100 ml) gegoten en met 10% zoutzuur geschud. De organische fase werd afgescheiden, gedroogd (MgS04) en ingedampt. De overblijvende bruine olie werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (silicagel, dichloormethaan/ethylacetaat 7:3 en gekristalliseerd uit diethylether onder verkrijging van de titelverbinding 10 (0,200 g) als een gele vaste stof. Smpt 172-173°. T.l.c. (petroleumether/ethylacetaat, 7:3) Rf = 0,4.

Tussenproduct V

4-(2-(2-Carboxiethenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diethylester

Aan een oplossing van de verbinding van voorbeeld I (10 g) in dichloormethaan (70 ml) werd bij -78°C 15 langzaam een oplossing van HBr/CH3COOH 33% in dichloormethaan (70 ml) toegevoegd. Het mengsel werd vervolgens opgewarmd tot -35°C en na 10 minuten in ijs/water gegoten. De pH werd op 6 ingesteld en het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat, gewassen met water en gedroogd over Na2S04. Door afdampen van het oplosmiddel werd een vaste stof verkregen die opnieuw uit petroleumether/ethylacetaat (1:1) gekristalliseerd werd onder verkrijging van de titelverbinding als een witte vaste stof (6,5 g). T.l.c.

20 (CH C12/CH3C02C2 Hg/CH-jCOOH, 8:2:1 Rf = 0,4 Smpt. 175-178°.

Tussenproduct VI

Vla. 2,6-Dimethyl-4-heptylmethaansulfonaat

Een oplossing van methaansulfonylchoride in diethylether werd bij 0°C aan een oplossing van 2,6-25 dimethyl-4-heptanol en triethylamine in ether toegedruppeld. Het mengsel werd daarna gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens in water uitgegoten en met ether geëxtraheerd. De organische fase werd gewassen met verdund zoutzuur, vervolgens met water en gedroogd over Na2S04. Door afdampen van het oplosmiddel werd de titelverbinding (2,6 g) verkregen als een kleurloze olie. T.l.c. (ethylacetaat/ cyclohexaan, 4:6). Rf = 0,55.

30 Op dezelfde wijze werd bereid:

Vlb. 2-Methylcyclohexylmethaansulfonaat

T.l.c. (methyleenchloride/ethylacetaat, 7:3) Rf = 0,75 uit methaansulfonylchloride en 2-methylcyclohexaan. Tussenproduct VII

35 4-(2-Broomfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridine-carbonzuur, diethylester (a) Een oplossing van 2-broombenzaldehyde (83,7 g) in absolute ethanol (1350 ml) werd onder roeren afgekoeld tot -10°. Aan de oplossing werd snel trifluorazijnzuur (108 g) toegevoegd, gevolgd door een oplossing van ethyl-3-aminocrotonaat (146 g) in ethanol (750 ml) die in 1 uur toegedruppeld werd. Het roeren werd gedurende nog 1 uur voortgezet bij -10°, waarna het mengsel onder krachtig roeren aan een 40 0,3% zoutzuuroplossing (7000 ml) toegedruppeld werd. De vaste stof werd verzameld door filtratie, gewassen met water en petroleumether en ooder vacuum gedroogd bij 60° onder verkrijging van de titelverbinding (156 g). Smpt. 142-143°.

T.l.c. (ethylacetaat/petroleumether, 8:2) Rf = 0,5.

(b) Een oplossing van 2-broombenzaldehyde (10,8 g), ethyl-3-aminocrotonaat (9,36 g) en ethylacetoacetaat 45 (9,12 g) in absolute ethanol (50 ml) werd onder terugvloeiing gedurende 15 uur verhit. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld, verdund met absolute ethanol (250 ml) en onder krachtig roeren aan een 0,2% zoutzuuroplossing (2000 ml) toegedruppeld. De vaste stof werd door filtratie verzameld, met petroleumether (150 ml) gewassen en onder vacuum gedroogd onder verkrijging van de titelverbinding (19,3 g), Smpt. 142-143°.

50

Tussenproduct VIII

4-(2-Joodfenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridine-carbonzuur, diethylester

De werkwijze bij tussenproduct VII (a) volgend werd uit 2-jodiumbenzaldehyde (46,4 g) en ethyl-3-aminocrotonaat (73 g) de titelverbinding (54,8 g) verkregen: Smpt. 178°.

55 T.l.c. (dichloormethaan/ethylacetaat, 9:1) Rf = 0,5.

193065 6

Tussenproduct IX

2-2-(3-(1,1 -Dimethylethoxi)-3-oxo-1 -propenyl)fenyl)-methyleen-3-oxo-butaanzuur, methylester

Een oplossing van piperidine (0,11 g) en azijnzuur (0,078 g) in isopropanol (1 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van 3-(2-formylfenyl)propeenzuur 1,1-dimethyl-ethylester (5,2 g) en methylacetoacetaat (2,55 5 g) in isopropanol (15 ml). Het mengsel werd gedurende 1 uur bij 60°C geroerd, waarna het oplosmiddel atgedampt werd en het residu met ether (100 ml) opgenomen werd. De oplossing werd gewassen met 1N HCI, water, met verzadigde bicarbonaatoplossing, daarna weer met water en gedroogd over Na2S04. Door afdampen van het oplosmiddel werd een olie verkregen welke gezuiverd werd door kolomchromatografie. (gradiënt petroleumether/ether, (7:3-1):1) onder verkrijging van de titelverbinding als een lichte olie (4,2 g; 10 mengsel van E/Z isomeren).

Voorbeeld I

(E)-4-(2-(3-(1,1 -Dimethylethoxi)-3-oxo-1 -propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuür, diethylester 15 Ethyl-3-aminocrotonaat (24 g) werd bij kamertemperatuur toegevoegd aan een oplossing van tussenproduct la (21,4 g) in azijnzuur. De rode oplossing werd gedurende 5 uur bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens in water gegoten en met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische fase werd met 5% waterige natriumcarbonaatoplossing gewassen, vervolgens met water en gedroogd over Na2S04. Door afdampen van het oplosmiddel werd een donkere olie verkregen, die op een silicagelkolom geelueerd werd (CH2CI2/ 20 ethylacetaat, 9:1). De titelverbinding werd als een witte vaste stof (3,6 g) verkregen en opnieuw gekristalliseerd uit ethylacetaat, Smpt. 173-175°C. T.l.c. (methyleenchloride/ethylacetaat, 9:1) Rf = 0,4.

Voorbeeld II

4-(2-(3-(1,1 -Dimethylethoxi)-3-oxo-1 -propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, 25 diethylester

Aan een oplossing van tussenproduct IV (0,1 g) in dichloormethaan (0,5 ml) werd trifenylfosforanylideena-zijnzuur 1,1-dimethylethylester (0,1 g) in dichloormethaan (0,5 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Na 12 uur verhitten onder terugvloeiing in dichloormethaan werd tetrahydrofuran toegevoegd en het verhitten onder terugvloeiing gedurende 12 uur voortgezet. Daarna werd tolueen toegevoegd en werd het mengsel 30 gedurende nog eens 5 uur onder terugvloeiing verhit. Het mengsel werd ingedampt en het residu met behulp van kolomchromatografie gezuiverd en gekristalliseerd uit petroleumether onder verkrijging van de titelverbinding (120 mg) als een mengsel van E- en Z-isomeren.

Voorbeeld III

35 (E)-4-(3-Ethoxi-3-oxo-1 -propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diethylester

Ethyl-3-aminocrotonaat (13 g) werd bij kamertemperatuur toegevoegd aan een oplossing van tussenproduct Ib (10,2 g) in azijnzuur (150 ml). De rode oplossing werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur geroerd, daarna in water gegoten en met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische fase werd met 5% waterige natriumbicarbonaatoplossing gewassen, daarna met water en gedroogd over Na2S04. Door 40 afdampen van het oplosmiddel werd een donkere olie (20 g) verkregen, die op een silicagelkolom geelueerd werd (CH2CI2/ethylacetaat, 7:3). De titelverbinding werd verkregen als een witte vaste stof (4,5 g) en opnieuw gekristalliseerd uit petroleumether/diethylether (9:1); Smpt. 130-131°C; T.l.c. (methyleenchloride/ ethylacetaat, 8:2) Rf = 0,50.

45 Voorbeeld IV

IVa. (E)-4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxi)-3-oxo-1-propenyl)-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridine-dicarbonzuur, 3-methylester, 5-ethylester

Tussenproduct la (0,5 g), ethyl-3-aminocrotonaat (0,27 g) en methylacetoacetaat (0,24 g) in ethanol werden gedurende 14 uur terugvloeiing verhit. Het oplosmiddel werd vervolgens afgedampt en de ruwe olie 50 werd op een silicagelkolom geelueerd (diethylether/petroleumether 7:3) onder verkrijging van de titel- verbinding als een lichtgele vaste stof (0,25 g), smeltpunt 165-167°C (petroleumether). T.l.c. (diethylether/ petroleumether, 9:1) Rf = 0,3.

Evenzo werden bereid: IVb. (E)-4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxi)-3-oxo-1-propenyl)-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-55 pyridinedicarbonzuur, 3-methylester, 5-(2-methylpropyl) ester, Smpt. 147°-149° (petroleumether) T.l.c. (petroleumether/ethylacetaat 6:4)

Rf = 0,35, uit tussenproduct la, methyl-3-aminocrotonaat en 2-methylpropylacetoacetaat.

7 193065 IVc. (E)-4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxi)-3-oxo-1-propenyl)-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, 3-(1-methylethyl)ester, 5-(2-methoxiethyl)ester, Smpt. = 156°-157°C (petroleumether) T.I.c. (ethylacetaat/cyclohexaan 1:1) Rf = 0,35 uit tussen product la, 1-methylethyl-3-aminocrotonaat en 2-methoxiethylacetoacetaat.

5 IVd. (E)-4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxi)-3-oxo-1-propenyl)-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, dimethylester, Smpt. = 158°-162° (petroleumether/diethylether, 100:1). T.I.c. (petroleum/ethylacetaat, 6:4) Rf = 0,25 uit tussenproduct la, methyl-3-aminocrotonaat en methylacetoace-taat.

IVe. (E)-4-(2-(3-(1,1 -dimethylethoxi)-3-oxo-1 -propenyl)-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-10 pyridinedicarbonzuur, bis-2-n-propoxiethylester,

Smpt. = 115-116°C (petroleumether/ether) T.I.c. (ethylacetaat/cyclohexaan 1:1) Rf = 0,40 uit tussenproduct la, n-propoxiethyl-3-aminocrotonaat en n-propoxiethylacetoacetaat.

IVf. (E)-4-(2-(3-Ethoxi-3-oxo-1-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, 15 ethyl(1,1-dimethyl)ethylester uit tussenproduct lb, 3-oxobutaanzuur ethylester en 3-amino-buteenzuur 1,1-dimethylethylester.

Voorbeeld V

Va. (E)-4-(2-(3-Octyloxi-3-oxo-1 -propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diethyles-20 ter

Een suspensie van het tussenproduct V (0,5 g), octylbromide (0,38 g) en kaliumcarbonaat (10 g) werd gedurende 20 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd in water uitgegoten en geëxtraheerd met ethylacetaat, grondig met water gewassen en over Na2S04 gedroogd. Door afdampen van het oplosmiddel werd een olie verkregen die met petroleumether aangewreven werd en opnieuw uit petroleume-25 ther gekristalliseerd werd onder verkrijging van de titelverbinding als een witte vaste stof (0,3 g), Smpt. 110-112°. T.I.c. (methyleenchloride/ethylacetaat, 9:1) Rf = 0,5.

Evenzo werden bereid:

Vb. (E)-4-(2-(3-Methoxi-3-oxo-1-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diethylester, 30 Smpt. 138-140°C (petroleumether). T.I.c. (methyleenchloride/ethylacetaat, 8:2) Rf = 0,40, uit tussenproduct V en methylbromide.

VC. (E)-4-(2-(3-(1-Methylethoxi)-3-oxo-1-propenyl)fenyl)-14,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diethylester, Smpt. 145-147°C (petroleumether) T.I.c. (methyleenchloride/ethylacetaat, 8:2) Rf = 0,45, uit tussenproduct V en 1 -methylethylbromide.

35 Vd. (E)-4-(2_(3-(2-Methylpropyloxi)-3-oxo-1-propenyl)-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5- pyridinedicarbonzuur, diethylester, Smpt. 172-174°C (petroleumether).

T.I.c. (methyleenchloride/ethylacetaat, 8:2) Rf = 0,55, uit tussenproduct V en 2-methylpropylbromide.

Ve. (E)-4-(2-(3-Cyclohexyloxi-3-oxo-1-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyrdinedicarbonzuur, diethylester, Smpt. 175-177°C (petroleumether) 40 T.I.c. (methyleenchloride/ethylacetaat, 9:1)

Rf = 0,40 uit tussenproduct V en cyclohexylbromide.

Vf. (E)-4-(2-(3-Tridecyloxi-3-oxo-1 -propenyl)fenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diethylester, Smpt. = 87-89°C. T.I.c. (petroleumether/ethylacetaat, 6:4) Rf = -0,40. Uit tussenproduct V en tridecylbromide bij kamertemperatuur.

45 Vg. (E)-4-(2-(3-Cycloheptyloxi-3-oxo-1 -propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diethylester, Smpt. = 192-194°C. T.I.c. (methyleenchloride/ethylacetaat, 8:2) Rf = 0,45.

Uit tussenproduct V en cycloheptylbromide.

Vh. (E)-4-(2-(3-Cyclopentyloxi-3-oxo-1-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diethylester, Smpt. 182-184°C. T.I.c. (ethylacetaat/cyclohexaan, 1:1) Rf = 0,42.

50 Uit tussenproduct V en cyclopentylbromide.

Voorbeeld VI

(E)-4-(2-(3-Octyloxi-3-oxo-1-propenyl)fenyl)1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diethylester. Een suspensie van het tussenproduct V (0,1 g), octylmethaansulfonaat (0,077 g) en kaliumcarbonaat (2 g) 55 in dimethylformamide (5 ml) werd gedurende 20 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd in water uitgegoten en met ethylacetaat geëxtraheerd, grondig met water gewassen en over Na2S04 gedroogd. Door afdampen van het oplosmiddel werd een olie verkregen die met petroleumether aangewre- I9αννϋ w ven werd en opnieuw uit petroleumether gekristalliseerd werd onder verkrijging van de titelverbinding als een witte vaste stof (0,04 g). Smpt. 110-112°C. T.l.c. (methyleenchloride/ethylacetaat, 9:1) Rf = 0,5.

Voorbeeld VII

5 (E)-4-(2-(3-(1,1 -Dimethylethoxi)-3-oxo-1 -propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diethylester.

Een suspensie van het tussenproduct V (0,2 g) en kaliumcarbonaat (0,07 g) in N,N-dimethylformamide (5 ml) werd behandeld met tert-butylbromide (0,14 g) en bij kamertemperatuur gedurende 20 uur geroerd. Het mengsel werd uitgegoten in water en geëxtraheerd met ethylacetaat, grondig gewassen met water en 10 gedroogd over Na2S04. Door afdampen van het oplosmiddel werd een olie verkregen die uit petroleumether gekristalliseerd werd onder verkrijging van de titelverbinding als een witte vaste stof (0,005 g) Smpt. 173-175°C.

Voorbeeld VIII

15 (Z)-4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxi)-3-oxo-1-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diethylester

Uit een oplossing van de verbinding van voorbeeld I (1 g) in dichloormethaan (250 ml) verwijderde men de zuurstof met een stikstofstroom gedurende 3 minuten, waarna men de oplossing gedurende twee weken in daglicht onder een stikstofatmosfeer liet staan. De oplossing werd daarna ingedampt en de vaste stof werd 20 tweemaal uit petroleumether/diethylether (9:1) opnieuw gekristalliseerd. De verkregen witte vaste stof (0,2 g) werd 5 keer geelueerd op een silicagelplaat (CH2CI2) ter verkrijging van een kleurloze olie. Door kristallisatie uit petroleumether/diethylether (9:1) werd de titelverbinding verkregen als een witte vaste stof (0,05 g),

Smpt. 143-145°C. T.l.c. (methyleenchloride/ethylacetaat, 9:1) Rf = 0,40.

25 Voorbeeld IX

IXa. (E)-4-(2-(3-(2,6-Dimethyl-4-heptyloxi)-3-oxo-1-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diethylester

Een suspensie van tussenproduct V (2 g), 2,6-dimethyl-4-heptylmethaansulfonaat (1,6 g) en kaliumcarbonaat (40 g) in dimethylformamide (30 ml) werd gedurende 12 uur bij 60°C geroerd. Het mengsel werd 30 in water uitgegoten en met ethylacetaat geëxtraheerd, grondig met water gewassen en over Na2S04 gedroogd. Door afdampen van het oplosmiddel werd een ruwe olie (3 g) verkregen die op een silicagelko-lom geelueerd werd (diethylether/petroleumether 8:2) onder verkrijging van de titelverbinding (0,66 g) als een witte vaste stof. Smpt. 49-52°C. T.l.c. (petroleumether/ethylacetaat, 6:4) Rf = 0,45. Evenzo werd bereid: IXb. (E)-4-(2-(3-(2-Methylcyclohexyloxi)-3-oxo-1-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-35 pyridinedicarbonzuur, diethylester, Smpt. 165-166°C. T.l.c. (methyleenchloride/ethylacetaat, 8:2) Rf = 0,55. Uit tussenproduct V en 2-methylcyclohexyl-methaansulfonaat.

Voorbeeld X

(E)-4-(2-(3-(1,1 -Dimethylethoxi)-3-oxo-1 -propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-diethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, 40 diethylester.

Een oplossing van tussenproduct la (3,2 g) in ethanol (25 ml) werd tot 0°C afgekoeld, waarna trifluor-azijnzuur (2 ml) toegevoegd werd, gevolgd door een oplossing van ethyl-3-amino-crotonaat (10 g) in ethanol (25 ml). Het mengsel werd gedurende 1 uur bij 0eC geroerd, vervolgens in water uitgegoten en met 10% natriumcarbonaat geneutraliseerd en met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische laag werd met 10% 45 zoutzuur en daarna met water gewassen en gedroogd over Na2S04. Door afdampen van het oplosmiddel werd een olie verkregen die op een silicagelkolom geelueerd werd (gradiënt diethylether/petroleumether (3:7)-(7:3) onder verkrijging van de titelverbinding (2 g) als een lichtgele vaste stof. Smpt. = 154-155°C. T.l.c. (petroleumether/ethylacetaat, 1:1) Rf = 0,65.

50 Voorbeeld XI

(E)-4-(2-(3-(1,1 -Dimethylethoxi)3-oxo-l -propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diethylester (a) Een mengsel van het tussenproduct VII (171,5 g), tertiair butylacrylaat (67,0 g), tributylamine (97,6 g), palladiumacetaat (0,94 g) en trifenylfosfine (4,4 g) in dimethylformamide (200 ml) werd gedurende 24 uur 55 onder stikstof verhit op 110°. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld, de katalysator door filtratie verwijderd en de oplossing drooggedampt. Het residu werd in aceton (700 ml) opgelost en de resulterende oplossing werd aan een 0,5% zoutzuuroplossing (8000 ml) onder krachtig roeren toegedruppeld. De vaste stof werd 9 193065 door filtratie verzameld, met water en petroleumether gewassen en in vacuum gedroogd bij 60° onder verkrijging van een gele vaste stof. De vaste stof werd tweemaal uit ethylacetaat (500 ml) opnieuw gekristalliseerd onder verkrijging van de titelverbinding (100 g), Smpt. 174-175°.

T.l.c. (dichloormethaan/ethylacetaat, 8:2) Rf = 0,48.

5 (b) Op soortgelijke wijze leverden het tussenproduct VIII (91 g) en tertiair butylacrylaat (33 g) de titel-verbinding (46 g).

Voorbeeld XII

(E)-4-(2-(3-(1,1 -Dimethylethoxi)-3-oxo-1 -propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, 10 diethylester

Een oplossing van ethyl-3-aminocrotonaat (19,5 g) in absolute ethanol (75 ml) werd toegevoegd aan een mengsel van (E)tert-butyl-2-formylcinnamaat (11,6 g) en trifluorazijnzuur (11,4 g) in absolute ethanol (90 ml) bij -1O-0°C. Men liet het mengsel gedurende 1,5 uur in dit temperatuurtrajekt rijpen, waarna men 8% waterige natriumbicarbonaat (150 ml) toevoegde. Het product werd geëxtraheerd met tert-butylmethylether 15 (3x200 ml), de gecombineerde extracten werden gewassen met water (2x150 ml) en gedroogd (MhSOJ. Door filtreren en daarna afdampen van het oplosmiddel werd een olie verkregen die met petroleumether (50 ml) aangewreven werd, en vervolgens gefiltreerd onder verkrijging van een korrelige vaste stof. Door kristallisatie uit ethylacetaat (30 ml) verkreeg men de titelverbinding (8,5 g). Smpt. 174-175°.

20 Voorbeeld XIII

(E)-4-(2-(3-(1,1-dimethylethoxi)-3-oxo-1-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, methylethylester

Ethyl-3-aminocrotonaat (1,13 g) en het tussenproduct IX (2,9 g) in ethanol (20 ml) werden gedurende 13 uur onder terugvloeiing verhit. Het oplosmiddel werd afgedampt en de overblijvende olie werd met behulp van 25 kolomchromatografie gezuiverd (gradiënt petroleumether/ethylacetaat, 7:3-1:1) onder verkrijging van de titelverbinding (0,42 g) als een witte vaste stof, Smpt. = 165-167°.

Voorbeeld XIV Farmaceutische preparaten 30 (a) Tabletten (I) mg/tablet

Het E-isomeer van 4-(2-(3-1,1 -dimethyl-ethoxi)-3-oxo-1 - 1 propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diethylester 35 Polyvinylpyrrolidon (PVP) 20

Lactose B.P. 127

Magnesiumstearaat B.P. 2

Persingsgewicht 150 40 Het geneesmiddel wordt gegranuleerd met behulp van een oplossing van PVP in ethanol, gemengd met de excipienten en samengeperst met behulp van geschikte stansstempels.

(II) mg/tablet

Het E-isomeer van 4-(2-(3-(1,1-dimethyl-ethoxi)-3-oxo-1- 1 propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, 45 diethylester.

Microkristallijne cellulose BPC 40

Lactose B.P. 100

Natriumcarboximethylcellulose 8

Magnesiumstearaat B.P. 1 50 Persingsgewicht 150

Het geneesmiddel wordt gezeefd door een geschikte zeef, gemengd met de excipienten en samengeperst met behulp van geschikte stansstempels.

Tabletten met een andere sterkte kunnen bereid worden door het persingsgewicht te veranderen en 55 geschikte stansstempels te gebruiken. De tabletten kunnen bedekt worden met een dunne laag met geschikte dunnelaagvormende materialen, bijvoorbeeld methylcellulose, ethylcellulose of hydroxipropylme-thylcellulose, onder toepassing van standaardmethoden. Aan de andere kant kunnen de tabletten met suiker

Claims (8)

10 Het geneesmiddel wordt onder roeren opgelost in PEG 400 en het mengsel wordt in zachte gelatinecapsules afgevuld met behulp van een geschikte vulmachine. Andere doses kunnen bereid worden door het vulgewicht te veranderen en zo nodig de grootte van de capsule te veranderen ter aanpassing aan de verandering in vulgewicht. 15 1. 4-(Ortho-gesubstitueerd fenyl)-1l4-dihydro-2,6-dialkyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diesterderivaten met antihypertensieve werking, met het kenmerk, dat ze de algemene formule 1 hebben, waarin 20 R., en R4 elk een C%4 alkylgroep voorstellen, R2 en R3 elk een rechte of vertakte C^g alkylketen die door een zuurstofatoom onderbroken kan zijn, voorstellen, en R5 een C.,.^ alkylgroep met rechte of vertakte keten of een C5.8 cycloalkylgroep die door een C,_3 alkylgroep gesubstitueerd kan zijn, voorstelt.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R5 een rechte of vertakte C3.g alkylgroep of een C5.7 cycloalkylgroep welke door een 0,.3 alkylgroep gesubstitueerd kan zijn, voorstelt.

3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat R5 een isopropyl-, tertiair butyl-, 2,6-dimethyl- 4- heptyl-, octyl, of cyclohexylgroep of een door een methylgroep gesubstitueerde cyclohexylgroep voorstelt.

4. Verbinding volgens één van de conclusies 1-3, met het kenmerk, dat Rs een tertiaire butylgroep 30 voorstelt.

5. 4-(2-(3-(1,1-Dimethyiethoxi)-3-oxo-1-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, diethylester.

6. 4-(2-(3-(1,1-Dimethylethoxi)-3-oxo-1-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur,3-methylester, 5-(2-methylpropyl)ester; 4-(2-(3-(1,1 -dimethylethoxi)-3-oxo-l- 35 propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, dimethylester; of 4-(2-(3-(1,1 - dimethylethoxi)-3-oxo-1-propenyl)fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicarbonzuur, 3-methylester 5- ethylester.

7. E-isomeer van de verbinding volgens één van de conclusies 1-6.

8. Farmaceutisch preparaat met antihypertensie werking, met het kenmerk, dat het een verbinding volgens 40 conclusie 1 omvat in combinatie met een farmaceutisch aanvaardbare drager of verdunningsmiddel. Hierbij 1 blad tekening