AT394042B - Verfahren zur herstellung von neuen dihydropyridincarbonsaeure-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen dihydropyridincarbonsaeure-derivaten Download PDF

Info

Publication number
AT394042B
AT394042B AT0245485A AT245485A AT394042B AT 394042 B AT394042 B AT 394042B AT 0245485 A AT0245485 A AT 0245485A AT 245485 A AT245485 A AT 245485A AT 394042 B AT394042 B AT 394042B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
formula
compound
general formula
methyl
group
Prior art date
Application number
AT0245485A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA245485A (de
Original Assignee
Glaxo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT22383/84A external-priority patent/IT1175620B/it
Priority claimed from IT21460/85A external-priority patent/IT1187678B/it
Application filed by Glaxo Spa filed Critical Glaxo Spa
Publication of ATA245485A publication Critical patent/ATA245485A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT394042B publication Critical patent/AT394042B/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C03—GLASS; MINERAL OR SLAG WOOL
    • C03B—MANUFACTURE, SHAPING, OR SUPPLEMENTARY PROCESSES
    • C03B2205/00—Fibre drawing or extruding details
    • C03B2205/44—Monotoring or regulating the preform feed rate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

AT 394 042 B
Die Verbindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Derivaten, die eine Wirkung auf den transmembranalen Zufluß von Calciumionen in die Zellen des Herzmuskels und der glatten Muskulatur aufweisen.
Die Rolle von intrazellulären Calciumionen bei der Steuerung des Kontraktilsystems des Herzmuskels und der glatten Muskulatur ist wohl bekannt. Außerdem ist festgestellt worden, daß Verbindungen, die die intrazelluläre Calciumionenkonzentration begrenzen, durch Verhinderung oder Reduzierung des transmembranalen Calciumionenzuflusses zu Zellen des Kontraktilsystems von Herzmuskel und der glatten Muskulatur, zur Behandlung von cardiovaskulären Störungen brauchbar sind.
Es wurde eine neue Gruppe von Verbindungen gefunden, die die intrazelluläre Calciumionenkonzentration reduzieren durch Begrenzung des transmembranalen Calciumionenzuflusses und somit geeignet sind zur Behandlung von cardiovaskulären Störungen, wie Hypertension, Angina pectoris, Myocardialischaemie, kongestives Herzversagen, cerebrale vaskuläre und peripherale Störungen.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I Λ\
9 II • //*-Ch=ChC02r5 (0 M2cw\ /C02Aa worin Rj und R2 unabhängig voneinander eine Ci_4 Alkylgruppe, R2 und R3 unabhängig voneinander eine C j .g gerade oder verzweigte Alkylkette, die durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, R5 eine grad- oder verzweigtkettige Cj_i3 Alkylgruppe oder eine ¢5.¾ Cycloalkylgruppe, die durch einen Cj_3 Alkylsubstituenten substituiert sein kann, bedeuten.
Die durch I dargestellten Verbindungen können in mehr als einer isomeren und/oder enatiomeren Form vorliegen, und die Erfindung schließt alle diese Isomeren, Enatiomeren und Gemische davon ein. So kann die Gruppe -CH=CHCOOR5 in Verbindungen der Formel I in der (Z) oder der (E)-Konfiguration vorliegen, und die Erfindung schließt beide Isomeren und Gemische davon ein.
Zu den Beispielen geeigneter Gruppen für R2 und R3 gehören unabhängig voneinander Cj^ gerade oder verzweigte Alkyle, wie Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, t-Butyl oderCj_4 Alkyle (wie Methyl, Ethyl oder n-Propyl), die durch eine C1.3 Alkoxygruppe z. B. Methoxy- oder Propoxygruppe substituiert sind.
Wenn die Gruppe R5 eine Cj.13 Alkylgruppe darstellt, kann dies beispielsweise einschließen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, 2,6-Dimethyl-4-heptyl-, Octyl- und Tridecylgruppen. Wenn R5 eine Cycloalkylgruppe darstellt, so stellt sie zweckmäßigerweise eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe dar, wobei die Cycloalkylgruppen durch eine C 3-Alkylgruppe, z. B. eine Methylgruppe substituiert sein können.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, in denen die CH=CHCOOR5 Gruppe in der (E)-Konfiguration existiert.
Bevorzugte Bedeutungen für die Gruppen Rj und R4 sind unabhängig voneinander Ethyl oder insbesondere Methyl. R2 und R3 sind vorzugsweise unabhängig voneinander Alkyl, z. B. Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Isobutyl oder durch C1.3 Alkoxy, z. B. Methoxy oder Propoxy substituiertes Ethyl. R5 stellt vorzugsweise ein C3.9 gerades oder verzweigtes Alkyl dar, wie Isopropyl, terLButyl, 2,6-Dimethyl-4-heptyl oder Octyl oder C5.7 Cycloalkyl, z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, das durch eine Methylgruppe substituiert sein kann.
Eine besonders bevorzugte Klasse von erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin Ri und R4 Methyl darstellen, R2 und R3 unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, Propoxyethyl oder Methoxyethyl und R5 C3.9 Alkyl darstellen, insbesondere Isopropyl, tert.Butyl, 2,6-Dimethyl- -2-
AT 394 042 B 4-heptyl oder Octyl oder eine Cyclohexylgruppe, die durch eine Methylgruppe substituiert sein kann.
Innerhalb dieser besonders bevorzugten Verbindungsklasse sind diejenigen, worin R5 eine tertiäre Butylgruppe darstellt, besonders bevorzugt.
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäß herstellbare Verbindung ist 4-(2-(3-(1,l-Dimethylethoxy)-3-oxo-l-propenyl)phenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester und ganz besonders das E-Isomere davon.
Andere bevorzugte erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen sind 4-(2-(3-(1,l-Dimethylethoxy)-3-oxo-l-propenyl)phenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-3-methylester-5-(2-methylpropyl)ester; 4-(2-(3-(1,l-Dimethylethoxy)-3-oxo-l-propenyl)phenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-dimethylester; 4-(2-(3-(1,l-Dimethylethoxy)-3-oxo-l-propenyl)phenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridinedicaibonsäure-3-methylester-5-ethylester und ganz besonders das E-Isomere davon.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen begrenzen die intrazellulären Ionenkonzentrationen durch Verhinderung oder Reduzierung des transmembranalen Calciumionenzuflusses in Zellen.
So begrenzen oder inhibieren beispielsweise die Verbindungen die Wirkung von Calciumionen auf den Tonus von depolarisierter vaskulärer glatter Muskulatur.
Die anti-hypertensive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch intravenöse und/oder orale Verabreichung der Verbindungen an spontan hypertensive Rattenmännchen demonstriert. In diesen Tests stellte man fest, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen und besonders die vorstehend genannten spezifischen Verbindungen ein besonders vorteilhaftes Wirkungsprofil aufweisen, einschließlich einer relativ langen Wirkungsdauer.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind somit zur Behandlung von Hypertension von Interesse. Sie sind außerdem potentiell brauchbar zur Behandlung anderer cardiovaskulärer Störungen, einschließlich Angina pectoris, Myocardialischaemie, kongestives Herzversagen, cerebrale vaskuläre und peripherale Störungen. Sie lassen sich auf übliche Weise mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägem zubereiten.
Zur oralen Verabreichung können pharmazeutische Mittel die Form von beispielsweise Tabletten, die mit einem Film oder mit Zucker überzogen sein können, Kapseln, Pulver, Granulaten, Lösungen einschließlich Sirupe oder Suspensionen aufweisen, die auf übliche Weise mit verträglichen Exipientien hergestellt wurden. Für sublinguale Verabreichung kann das Mittel die Form von Tabletten oder Pastillen auf weisen, die auf übliche Weise hergestellt wurden.
Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen der Formel 0) als eine Bolusinjektion oder durch kontinuierliche Infusion verabreicht werden. Die Mittel können Formen aufweisen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln und können Hilfsmittel enthalten, wie Suspensionsmittel, Stabilisatoren und/oder Sprengmittel. Zur Verabreichung durch Injektion können dieselben die Form einer Einfachdosisdarreichung oder ein» Mehrfachdosisdarreichung aufweisen, vorzugsweise mit einem zugesetzten Konservierungsmittel.
Wahlweise kann der Wirkstoff zur parenteralen Verabreichung in Form eines Pulvers zur Rekonstituierung mit einem geeigneten Vehikel vorliegen.
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich als Salben oder Cremes zur transdermalen Verabreichung und als Suppositorien oder Retentionskliestiere zur rektalen Verabreichung formulieren.
Eine vorgeschlagene Tagesdosis des Wirkstoffs zur Behandlung eines Menschen liegt im Bereich von 0,005 bis 50 mg, beispielsweise 0,01 bis 20 mg, die zweckmäßigerweise in einer oder mehreren Dosen verabreicht werden kann. Diegenaue verwendete Dosis hängtvom Alterund vomZustanddesPatienten ab,sowievomVerabreichungsweg.
Zur oralen Anwendung werden die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zweckmäßigerweise an den menschlichen Patienten in ein» Dosis von 0,01 bis 50 mg, vorzugsweise 0,1 bis 20 mg pro Tag verabreicht. Zur parenteralen Anwendung werden die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen zweckmäßigerweise in einer Dosis von 0,005 bis 1 mg, vorzugsweise 0,01 bis 0,5 mg pro Tag verabreicht.
Zur oralen Anwendung wird die Verbindung vorzugsweise zwei- oder insbesondere einmal am Tag verabreicht.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1) werden nachstehend beschrieben, und für die nachstehend beschriebenen Zwischenprodukte haben Rj, R2, R3, R4 und R5 die vorstehend für die Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen oder sind solche Gruppen in geschützter Form.
Die Verbindungen der Formel (I) und insbesondere deren E-Isomeien lassen sich hersteilen durch Umsetzung des α,β-ungesättigten Ketons (Π) mit dem Aminoester (III). Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie einem Alkanol, z. B. Ethanol oder Isopropanol und vorzugsweise unter Erhitzen, z. B. auf 40 -150 °C. -3-
AT 394 042 B Λ • ·
It I chco2r3 h2n-c'' R„ •x ^-ch=chco2r5 r2o2c^^ch
(Π) m
Das a, ß-ungesättigte Keton (IQ läßt sich herstellen durch Umsetzung des Aldehyds (IV) mit dem Ketoester (V) in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Ethanol oder Isopropanol, vorzugsweise unter Erhitzen, z. B. auf 40 - 150 °C. Zweckmäßigerweise wird diese Reaktion in Gegenwart eines Katalysators, wie Piperidinacetat durchgeführt
CH2C02R2 R1 A.
I I • · \ / \ • ch=chco2r5
CHD (IV) (V)
In einer Modifikation dieses Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel I kann der Aldehyd (IV) umgesetzt werden mit einem Gemisch aus dem Aminoester (HI) und dem Ketoester (V) unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen für die Reaktion des α,β-ungesättigten Ketons (II) mit dem Aminoester (HI).
Verbindungen der Formel I und insbesondere deren E-Isomeren, worin R} und R4 gleich sind und R2 und R3 gleich sind, lassen sich durch Umsetzung des Aldehyds (IV) mit dem Aminoester (HI) in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators hersteilen. Beispiele für geeignete Säurekatalysatoren sind organische Säuren, wie Oxalsäure, Alkansäuren, z. B. Essigsäure oder Halogenalkansäure, wie Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure oder Piridinsalze davon, oder eine Sulfonsäure, wie eine Alkansulfonsäure, z. B. Methansulfonsäure, oder eine Arylsulfonsäure, z. B. Benzolsulfonsäure oder p-Tuluolsulfonsäure, oder eine Tetrahalogenborsäure, wie Tetrafluorborsäure. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und bei einer Temperatur von -70 bis 30 °C, vorzugsweise -30 bis 10 °C durchgeführt. Zu den geeigneten Lösungsmitteln für die Reaktion gehören aprotische Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, z. B. Hexan oder Cyclohexan, Acetonitril oder Ether, wie tertiärer Butylmethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder protische Lösungsmittel, wie ein Alkanol, z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol.
Verbindungen der Formel (I) und insbesondere die E-Isomeren davon, worin Rj und R4 gleich und R2 und R3 gleich sind, lassen sich außerdem herstellen durch Umsetzung des Aldehyds (IV) mit dem Ketoester (V) und Ammoniumacetat. Diese Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie Pyridin unter Erhitzen auf 50 - 120 °C, zweckmäßigerweise unter Rückfluß.
In einem weiteren erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich die Verbindungen der Formel (I) herstellen durch Veresterung der entsprechenden Säure der Formel (I), worin R5 Wasserstoff bedeutet. So lassen sich in einer Ausführungsform dieses Verfahrens Verbindungen der Formel (I) herstellen durch Behandlung einer Verbindung der Formel (I), worin R5 Wasserstoff bedeutet, mit einem Alkylierungsmittel R5X, worin R5 die in Formel I angegebene Bedeutung hat und X eine sich abspaltende Gruppe wie Chlorid, Bromid, Iodid oder Mesylat darstellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, wie einem Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, z. B. Kaliumcarbonat in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulphoxid, -4-
AT 394 042 B gegebenenfalls unter Erhitzen. So kann beispielsweise die Umsetzung bei einer Temperatur von 10 - 100 °C durchgeführt werden.
In einer weiteren Ausführungsform dieses Verfahrens lassen sich erfindungsgemäße Verbindungen herstellen aus der entsprechenden CarbonsäurederFormel (I), worin R5 Wasserstoff bedeutet, auf dem Weg über ein aktiviertes S Derivat davon, wie ein gemischtes Anhydrid, durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol R5OH, worin R5 die in Formel I angegebene Bedeutung hat, oder dem entsprechenden Alkoxid davon.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R5 Wasserstoff bedeutet, lassen sich durch Hydrolyseeiner Verbindung der Formel (I) herstellen, worin R5 eine tertiäre Butylgruppe darstellt. Die Hydrolyse läßt sich durchführen durch Verwendung von Bromwasserstoff in Essigsäure in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dichlormethan. Var-10 zugsweise wird die Reaktion bei niedrigen Temperaturen, z. B. -78 bis -35 °C durchgeführt.
In noch einem anderen erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich dieE-Isometen der Verbindungen der Formel (I) herstellen durch Behandlung einer Verbindung der Formel (VI)
15 20 r3o2c \ Λ \ / \ /
Hel co2r2 (VI) 25
R
/ \ / \* II R 1 30 35 40 (worin Hai ein Brom- oder Iodatom darstellt) mit einem Acrylsäureester CH2=CHC02R5 (VH), in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Palladiumsalzes, wie Palladiumacetat, in Gegenwart einer geeigneten organischen Base, wie Trialkylamin, z. B. Triethylamin oder Tri-n-butylamin. Die Umsetzung wird außerdem vorzugsweise in GegenwarteinesTriarylphosphins,wieTri-o-tolylphosphinoderbesondersbevorzugtTriphenylphosphin durchgeführt. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, wie Xylol oder t-Butylacetat oder besonders zweckmäßig in Dimethylformamid oder in einem Gemisch aus Lösungsmitteln, z. B. Xylol/Dimethylformamid, vorzugsweise unter Erhitzen. Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise auf eine Temperatur von 80 - 150 °C, besonders bevorzugt 100-110 °C erhitzt Die Carbonsäuren, die durch die Verbindungen der Formel (I) dargestellt werden, worin R5 Wasserstoff bedeutet, sind neue Verbindungen und geeignete Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I). Verbindungen der Formel (IV) lassen sich herstellen durch Umsetzung des Bisaldehyds (VW) mit dem Triphenylphosphoran (IX) in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Toluol. 45 /\ • ·1 Ϊ-CHO Ph3P=CHC02R5 \\ / 3 2 5 9 ICH0(vm) (ix) 50
Verbindungen der Formel IV lassen sich außerdem herstellen durch Umsetzung eines 2-Halogenbenzaldehyds (X) 55 //\I II\\ Λ. Hai (X)
CHO -5-
AT 394 042 B (worin Hai ein Brom· oder Iodatom darstellt) mit einem Acrylsäureester (VH). Diese Reaktion findet statt unter den vorstehend für die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (VI) und dem Acrylsäureester (VH) beschriebenen Bedingungen.
Die Verbindungen der Formel (VI) lassen sich hersteilen durch Umsetzung des 2-Halogenbenzaldehyds (X) mit dem Aminoester (HI) und/oder dem Ketoester (V) gemäß den Bedingungen, wie sie vorstehend für die Reaktion zwischen der Verbindung derFormel (IV) und dem Aminoester (ΙΠ) und/oder dem Ketoester (V) beschrieben worden sind.
Die Verbindungen der Formeln (ΙΠ), (V), (VH), (VIII), (IX), (X) sind entweder bekannte Verbindungen oder lassen sich durch Analogieverfahren zu solchen, die für bekannte Verbindungen benutzt werden, herstellen.
Verbindungen der Formel (I), worin die Gruppe -CH=CHC02R5 in der cis (Z)-Konfiguration vorliegt, lassen sich durch Bestrahlen einer Lösung des entsprechenden trans (E)-Isomers hersteilen. Wenn somit eine Lösung des E-Isomers in Dichlormethan unter einer Stickstoffatmosphäre Tageslicht ausgesetzt wird, erhält man ein Gemisch aus den E- und Z-Isomeren und diese lassen sich durch Standardtechniken trennen, wie fraktionierte Kristallisation und/oder Chromatographie.
Verbindungen derFormel (I) lassen sich außerdem hersteilen aus der Umsetzung der Verbindung (XI) mit dem Phosphoran (IX) in einem geeignetenLösungsmittel, wie Dichlormethan,Tetrahydrophoran oderTuluol. Vorzugsweise wird die Reaktion unter Erhitzen auf beispielsweise 40 -120 °C durchgeführt, zweckmäßigerweise unter Rückfluß. / wί I-CH0\ // ΛΗ I·. ..• — CH(0R 5) 2
R3°2C^ ^C0 2R 2 \ <i»/ Y V
\ // I R3°2C^ ^C02R2 • · ! Ir/ Y \ A • » »ICH0 (XI) (xn) (xm)
Das Zwischenprodukt (XI) läßt sich herstellen durch wäßrige Säurehydrolyse des entsprechenden Acetals (ΧΠ), worin Rg eine Alkylgruppe bedeutet
Die Verbindung der Formel (ΧΠ) läßt sich herstellen aus dem Aldehyd (ΧΙΠ) durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (ΠΓ) und/oder (V) unter den Bedingungen, wie sie vorstehend für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus dem Zwischenprodukt (IV) beschrieben wurden.
Das Zwischenprodukt (ΧΙΠ) läßt sich herstellen aus dem Brom-benzolderivat (XIV) durch Umsetzung mit Butyllithium in einem Lösungsmittel und anschließender Zugabe von Dimethylformamid. //*\ ^CH(0R6)2 I i (XIV) \\ Λ • Br
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. In den Beispielen bedeutet DSC Dünnschichtchromatographie an Merck silica gel 60F-254. Alle Temperaturen beziehen sich auf °C.
Zwischenprodukt 1 la. fEV3-f2-Formvlnhenvn-2-nropensäure-l.l-dimethvlethvlester
Eine Lösung aus Triphenylphosphoranylidenessigsäure-l,l-dimethylethylester (54,7 g) in trockenem Dichlormethan (100 ml) wurde einer Lösung von o-phtalaldehyd (19,3 g) in trockenem Dichlormethan bei 0 °C binnen 15 Minuten zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Öl in Diethylether aufgenommen. Das -6-
AT 394 042 B feste Triphenylphosphinoxid wurde filtriert, mit Ether gewaschen und das Filtrat zur Trockne eingedampft unter Bildung eines gelben Öles (36 g), das an einer Silicagelsäure (Petrolether/Diethylether, 7:3) eluiert wurde unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels als farbloses Öl (21,4 g). DSC (Petroleter/Diethylether, 1:1) Rf. = 0,45. 1 b. Auf gleiche Weise wurde (E)-3-(2-Formylphenyl)-2-propensäureethylester (12 g) hergestellt aus o-Phthaladehyd (13,4 g) und Triphenylphosphoranylidenessigsäureethylester (34,8 g). DSC (Petrolether/Diethylether 1:1, Rf. = 0,40.
Zwischenprodukt 2 2-fDiethoxvmethvBbrombenzol
Ein Gemischaus2-Brombenzaldehyd (33,2 g),Triehtylorthoformiat (29 g)undpulverförmigem Ammoniumchlorid (0,379 g) in Ethanol (30 ml) wurde 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei entstehende Suspension wurde filtriert und das Filtrat eingedampfL Das dabei entstehende gelbe Öl wurde bei verringertem Druck destilliert unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels (31 g). Siedepunkt 63 °C bei 0,4 mbar, DSC (Petrolether/-Diethylether, 6:1) Rf. = 0,6.
Zwischenprodukt 3 2-(Diethoxvmethvftbenzaldehvd
Eine Lösung aus Tetrahydrofuran (250 ml) und Ether (250 ml) wurde mit einer 1,2 M Lösung Butyllithium in Hexan (160 ml) versetzt Das Gemisch wurde gerührt und auf -70 °C abgekühlt und dann Zwischenprodukt2 (50 g) tropfenweise zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch bei -70 °C 30 Minuten lang gerührt und dann eine Lösung von Dimethylformamid (165 ml) in Tetrahydrofuran (75 ml) langsam tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur bei -65 °C gehalten wurden.
Eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid (150 ml) wurde zugesetzt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert (2 x 70 ml). Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet (MgSCty) und eingedampfL Das dabei entstehende braune Öl wurde bei vermindertem Druck destilliert unter Bildung der Titelverbindung des Beispiels (30 g) als ein weißer, wachsartiger Feststoff. Siedepunkt 87 °C bei 1,2 mbar; DSC (Petrolether/Diethylether, 7:3) Rf. = 0,6.
Zwischenprodukt 4 4-(2-FormvlphenvlV1.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-pvridincarbonsäurediethvlester
Eine Lösung von Ethyl-3-aminocrotonat (9,3 g) in Eisessig (5 ml) wurde unter Rühren bei 0 °C tropfenweise mit Zwischenprodukt 3 (5 g) versetzt. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in Ethylacetat (100 ml) gegossen und mit 10 %-iger Salzsäure geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSCty) und eingedampfL DasrückständigebrauneÖl wurde mitHilfe von Säulenchromatographiegereinigt(Silicagel,Dichlormethan/ Ethylacetat 7:3) und aus Diethylether kristallisiert unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels (0,200 g) als ein gelber Feststoff. Schmelzpunkt 172 -173 °C; DSC (Petrolether/Ethylacetat, 7:3) Rf. = 0,4.
Zwischenprodukt 5 4-(2-f2-Carboxvethenvl)phenvl)-1.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-pyridindicarbonsäurediethvlester
Eine Lösung der Verbindung des Beispiels 1 (10 g) in Dichlormethan (70 ml) wurde bei -78 °C langsam mit einer Lösung von HBr/CHjCOOH 33 % Dichlormethan (70 ml) versetzt.
Das Gemisch wurde dann auf -35 °C erwärmt und nach 10 Minuten in Eiswasser gegossen. Der pH-Wert wurde auf 6 eingestellt und das Gemisch mit Methylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Na2SC>4 getrocknet Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab einen Feststoff, der aus Petrolether/Ethylacetat (1:1) umkristallisiert wurde unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels als einen weißen Feststoff (6,5 g). DSC (CH2CI2/-CH3CO2C2H5/CH3COOH, 8:2:1) Rf. = 0,4; Schmelzpunkt 175 -178 °C.
Zwischenprodukt 6 6 a. 2.6-Dimethvl-4-heptvlmethansulphonat
Eine Lösung von Methansulphonylchlorid in Diethylether wurde tropfenweise einer Lösung von 2,6-Dimethyl-4-HeptanolundTriethylaminin Edier beiO°CzugesetzL Das Gemisch wurdedann2 Stunden langbeiRaumtemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und über Na2SÖ4 getrocknet Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung dieses Beispiels (2,6 g) als farbloses Öl. DSC (Ethylacetat/Cyclohexan, 4:6) Rf. = 0,55. -7-
AT 394 042 B
Auf ähnliche Weise wurde hergestellt: 6b. 2-Methvlcvclohexvlniethansulphonat
Aus Methansulphonylchlorid und 2-Methylcyclohexan; DSC (Methylenchlorid/Ethylacetat, 7:3) Rf. = 0,75.
Zwischenprodukt 7 4-('2-BromnhenvlV1.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-Pvridincarbonsäurediethvlester (a) Eine Lösung von Brombenzaldehyd (83,7 g) in absolutem Ethanol (1350 ml) wurde unter Rühren auf -10 °C abgekühlt. Dieser Lösung wurde Trifluoressigsäure (108 g) schnell zugesetzt, und anschließend wurde eine Lösung von Ethyl-3-aminocrotonat (146 g) in Ethanol (750 ml) tropfenweise binnen 1 Stunde zugesetzt. Das Rühren wurde eine weitere Stunde bei -10 °C fortgesetzt und das Gemisch dann tropfenweise einer 0,3 %-igen Salzsäurelösung (7 000 ml) unter heftigem Rühren zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und Petrolether gewaschen und im Vakuum bei 60 °C getrocknet unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels (156 g). Schmelzpunkt 142 -143 °C; DSC (Ethylacetat/Petrolether, 8:2) Rf. = 0,5. (b) Eine Lösung von 2-Brombenzaldehyd (10,8 g), Ethyl-3-aminocrotonat (9,36 g) und Ethylacetoacetat (9,12 g) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde unter Rückfluß 15 Minuten lang erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, mit absolutem Ethanol verdünnt (250 ml) und tropfenweise einer 0,2 %-igen Salzsäurelösung (2 000 ml) unter heftigem Rühren zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mitPetrolether gewaschen (150 ml) und im Vakuum getrocknet unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels (19,3 g). Schmelzpunkt 142 -143 °C.
Zwischenprodukt 8 4-(2-IodphenvlV 1.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-pvridincarbonsäurediethvlester
Nach dem Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukt 7 (a) ergaben 2-Iodbenzaldehyd (46,4 g) und Ethyl-3-aminocrotonat (73 g) die Titelverbindung dieses Beispiels (54,8 g). Schmelzpunkt 178 °C; DSC (Dichlor-methan/Ethylacetat, 9:1) Rf. = 0,5.
Zwischenprodukt 9 2-(Y2-(3-l.l-DimethvlethoxvV3-oxo-l-propenvr)phenvr)-methvlen-3-oxo-butansäuremethvlester
Eine Lösung von Piperidin (0,11 g) und Essigsäure (0,078 g) in Isopropanol (1 ml) wurde einer Lösung von 3-(2-Formylphenyl)propensäure-1,1- dimethylethy lester (5,2 g) und Methylacetoacetat (2,55 g) in Isopropanol (15 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 60 °C eine Stunde lang gerührt, dann das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Ether (100 ml) aufgenommen. Die Lösung wurde mit IN HCl, Wasser, gesättigter Bicarbonatlösung, dann wieder mit Wasser gewaschen und über Na2SC>4 getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels «gab ein Öl, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Gradient Petrolether/Ether, 7:3-1:1) unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels als ein blasses Öl (4,2 g; Gemisch von E/Z Isomeren).
Beispiel 1 (El-4-f2-<,3-n.l-Dimethvlethoxv')-3-oxo-l-propenvBphenvl')-1.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-pvridindicarbon- säurediehtvlester
Ethyl-3-aminocrotonat (24 g) wurde einer Lösung von Zwischenprodukt 1 a) (21,4 g) in Essigsäure bei Raumtemperatur zugesetzt. Die rote Lösung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt, dann in Wasser gegossen und mitEthylacetatextrahierLDieorganische Phase wurdemit5%-iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Na2SÖ4 getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels gab ein dunkles Öl, das an einer Silicagelsäule eluiert wurde (CH2Cl2/Ethylacetat 9:1). Die Titelverbindung dieses Beispiels wurde als weißer Feststoff erhalten (3,6 g) und aus Ethylacetat umkristallisiert. Schmelzpunkt 173-175 °C; DSC (Methylenchlorid/Ethylacetat, 9:1) Rf. = 0,4.
Beispiel 2 4-(2-(3-( 1, l-DimethylethoxyV 3-oxo-1 -pronenvOphenvlV 1.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-Pvridindicarbon-säure- diethvlester
Eine Lösung des Zwischenprodukts 4 (0,1 g) in Dichlormethan (0,5 ml) wurde mit Triphenylphosphoranyliden-essigsäure-l,l-dimethylethylester (0,1 g) in Dichlormethan (0,5 ml) bei Raumtemperatur versetzt. Nach 12 Stunden Rückfluß in Dichlormethan wurde Tetrahydrophoran zugesetzt und der Rückfluß 12 Stunden lang fortgesetzt Dann wurde Toluol zugesetzt und das Gemisch weitere 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt und aus Petrolether kristallisiert, unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels (120 mg) als ein Gemisch aus E- und Z-Isomeren. -8-
AT394042B
Beispiel 3 fE'>-4-(,2-C3-Ethoxv-3-oxo-l-propenvnDhenvlVl.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-pyridindicarbonsäurediethvlester
Ethyl-3-aminocrotonat (13 g) wurde einer Lösung von Zwischenprodukt 1 b. (10,2 g) in Essigsäure (150 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Die rote Lösung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer 5 %-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein dunkles Öl (20 g), das an ein» Silicagelsäule eluiert wurde (CH2Cl2/Ethylacetat, 7:3). Die Titelverbindung dieses Beispiels wurde als ein weißer Feststoff erhalten (4,5 g) und aus Petrolether/Diethylether (9:1) umkristallisiert; Schmelzpunkt 130 -131 °C; DSC (Methylenchloridj/Ethylacetat, 8:2) Rf. = 0,50.
Beispiel 4 4 a) (E-4-(,2-G-('l.l-DimethvlethoxvV3-oxo-l-propenvl,)phenvlV1.4-divhvdro-2.6-dimethvl-3.5-Pvridin-dicarbonsäure-3-methvlester-5-ethvlester
Zwischenprodukt 1 a. (0,5 g), Ethyl-3-aminocrotonat (0,27 g) und Methylacetoacetat (0,24 g) in Ethanol wurden 14 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft und das rohe Öl an einer Silicagelsäure eluiert (Diethylether/Petrolether 7:3) unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels als ein blaßgelber Feststoff (0,25 g); Schmelzpunkt 165 -167 °C (Petrolether); DSC (Diethylether/Petrolether, 9:1) Rf.=0,3.
Auf ähnliche Weise wurden hergestellt: 4 b) fE)-4-(2-G-(l.l-DimethvlethoxvV3-oxo-l-propenvOphenvlH.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-pvridin-dicarbonsäue-3-methvlester-5-(2-methvlpropvlVester
Schmelzpunkt 147 -149 °C (Petrolether); DSC (Petrolether/Ethylacetat 6:4) Rf. = 0,35 aus dem Zwischenprodukt 1 a., Methyl-3-aminocrotonatund2-Methylpropylacetoacetat. 4 c) fEM-(,2-G-Q.l-DimethvlethoxvV3-oxo-l-proDenvl’)phenvl')-1.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-Pvridindicar- bonsäure-3a-methvlethvn-ester-5-f2-methoxvethvlVester
Schmelzpunkt 156 -157 °C (Petrolether); DSC (Ethylacetat/Cyclohexan 1: l)Rf= 0,35 aus Zwischenprodukt 1 a„ l-Methylethyl-3-aminocrotonatund2-Methoxyethylacetoacetat. 4d) (E)-4-(2-Ci-(l. l-DimethvlethoxvV3-oxo-l -nronenvOnhenvlVl .4-dihvdro-2-6-dimethvl-3-5-nvridin- dicarbonsäuredimethvlester
Schmelzpunkt 158 -162 °C (Petrolether/Diethylether, 100:1); DSC (Petrolether/Ethylacetat, 6:4) Rf. = 0,25 aus Zwischenprodukt la., Methyl-3-aminocrotonat und MethylacetoacetaL 4e) fEt-4-f2-f3-('l.l-Dimethvlethoxv'>-3-oxo-l-nronenvl,>nhenvl'>-1.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-Pvridin-dicarbonsäure-bis-2-n-propoxvethvlester
Schmelzpunkt 115 -116 °C (Petrolether); DSC (Ethylacetat/Cyclohexan, 1:1) Rf. = 0,40 aus Zwischenprodukt 1 a., n-Propoxyethyl-3-aminocrotonat und n-propoxyethylacetoacetat.
Beispiel 5 5 a) (E14-('2-(3-Octvioxv-3-oxo-l-propenvl)phenvl)-1.4-düivdro-2.6-dimethvl-3.5-Pvridindicarbon- säurediethvlester
Eine Suspension des Zwischenprodukts 5 (0,5 g), Octylbromid (0,38 g) und Kaliumcarbonat (10 g) wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und über Na2SÜ4 getrocknet.
Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein öl, das mit Petrolether trituriertund aus Petrolether umkristallisiert wurde unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels als einen weißen Feststoff (0,3 g); Schmelzpunkt 110-112 °C; DSC (Methylenchlorid/Ethylacetat, 9:1) Rf. = 0,5.
Auf ähnliche Weise wurden hergestellt: 5 b) (El-4-(2-(3-Methoxv-3-oxo-l-propenvl)phenviyi.4-dihvdro-2.6-diinethvl-3.5-Pvridindicarbonsäuredi-ethvlester
Schmelzpunkt 138 - 140 °C (Petrolether); DSC (Methylenchlorid/Ethylacetat, 8 : 2) Rf. = 0,40 aus dem -9-
AT 394 042 B
Zwischenprodukt 5 und Methylbromid. 5c) fljl4-12-G-n-Methvlethoxvy3-oxo-1-nrorenvOnhenviyi.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-Dvridindicarbon-säurediethvlester
Schmelzpunkt 145 - 147 °C (Petrolether); DSC (Methylenchlorid/Ethylacetat, 8 : 2) Rf. = 0,45 aus dem Zwischenprodukt 5 und 1-Methylethylbromid. 5d) ret^-Q-G-ra-MethylpropyloxvlG-oxo-1 -propenvOphenvlV 1.4-dihvdn>2.6-(limethvl-3.5-pyridin-carbon-säurediethvlester
Schmelzpunkt 172 -174 °C (Petrolether); DSC (Methylenchlorid/Ethylacetat, 8:2) Rf. = 0,55 aus Zwischenprodukt 5 und 2-Methylpropylbromid. 5e) fEl-4-f2-G-Cvclohexvloxv-3-oxo-l-l-propenvnnhenviyi.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-Dvridindicarbon-säurediethvlester
Schmelzpunkt 175 -177 °C (Petrolether); DSC (Methylenchlorid/Ethylacetat, 9:1) Rf. = 0,40 aus Zwischenprodukt 5 und Cyclohexylbromid. 5 f) fEl-4-('2-G-Tridecvloxv-3-oxo-l-nronenvl'>Dhenviyi.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-pvridindicarbon-säurediethvlester
Schmelzpunkt 87 - 89 °C; DSC (Petrolether/Ethylacetat, 6 : 4) Rf. = 0,40 aus Zwischenprodukt 5 und Tridecylbromid bei Raumtemperatur. 5 g) <E14-<,2-G-Cvcloheptvloxv-3-oxo-l-propenv0phenviyi.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-pvridindicarbon-säurediethvlester
Schmelzpunkt 192 -194 °C; DSC (Methylenchlorid/Ethylacetat, 8 :2) Rf. = 0,45 aus Zwischenprodukt 5 und Cycloheptylbromid. 5 h) (E14-(2-G-Cvclopentvloxv-3-oxo-l-prorenvllphenvll-1.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-pyridindicarbon-säurediethvlester
Schmelzpunkt 182 - 184 °C; DSC (Ethylacetat/Cyclohexan, 1 : 1) Rf. = 0,42 aus Zwischenprodukt 5 und Cyclopentylbromid.
Beispiel 6 (Ey4-(2-G-Qctvloxv-3-oxo-1 -pronenvllphenvlV 1.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-pvridindicarbonsäurediethvlester
Eine Suspension von Zwischenprodukt 5 (0,1 g), Octylmethansulfonat (0,077 g) und Kaliumcarbonat (2 g) in Dimethylformamid (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und über Na2SC>4 getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, das mitPetrolether trituriert und aus Petrolether umkristallisiert wurde unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels als einen weißen Feststoff (0,04 g). Schmelzpunkt 110 -112 °C; DSC (Methylenchlorid/Ethylacetat, 9:1) Rf. = 0,5.
Beispiel 7 fEV4-f2-G-ü.l-DimethvlethoxvV3-oxo-l-propenv0phenvlV1.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-pvridindicarbon- säurediethvlester
Eine Suspension von Zwischenprodukt 5 (0,2 g) und Kaliumcarbonat (0,07 g) in Ν,Ν-dimethylformamid (5 ml) wurde mit teit-Butylbromid (0,14 g) behandelt und bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen mit Ethylacetat extrahiert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, das aus Petrolether kristallisiert wurde unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels als einen weißen Feststoff (0,005 g). Schmelzpunkt 173 -175 °C.
Beispiel 8 (Z)-A-(2-(3-( 1.1 -DimethvlethoxvV3-oxo-l -propenvOphenvlV 1.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-Pvridindicarbon- gälPSfli&fodfigtgr
Eine Lösung der Verbindung des Beispiels 1 (1 g) in Dichlormethan (250 ml) wurde mit einem Stickstoffstrom 3 Minuten lang deoxygeniert und dann unter einer Stickstoffatmosphäre bei Tageslicht 2 Wochen lang stehen gelassen. Die Lösung wurde dann eingedampft und der Feststoff zweimal aus Petrolether/Diethylether (9 : 1) umkristallisiert. Der erhaltene weiße Feststoff (0,2 g) wurde fünfmal an einer Silicagelplatte eluiert (CH2CI2) unter -10-
AT 394 042 B
Erzielung eines farblosen Öles. Kristallisierung aus Petrolether/Diethylether (9:1) ergab die Titelverbindung dieses Beispiels als einen weißen Feststoff (0,05 g). Schmelzpunkt 143 - 145 °C; DSC (Methylenchlorid/Ethylacetat, 9:1) Rf. = 0,40.
Beispiel £ 9 a) (E)-4-(2-(3-(2.6-Dimethvl-4-heptvloxv)-3-oxo-l-propenv0phenvl)-1.4-dihvdro-2.6-dirnethvl-3,5- pyridindicarbQiisäurediethyiester
Eine Suspension von Zwischenprodukts (2 g), 2,6-dimethyl-4-heptylrnethansulfonat (1,6 g) und Kaliumcarbonat (40 g) in Dimethylformamid (30 ml) wurde 12 Stunden lang bei 60 °C gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mitEthylacetatextrahiert, sorgfältig mit Wassergewaschen und überNajSCty getrocknet Eindampfen des Lösungsmittels ergab ein rohes Öl (3 g), das an einer Silicagelsäure eluiert wurde (Diethylether/Petrolether 8:2) unter Bildung der Titel Verbindung dieses Beispiels (0,66 g) als weißen Feststoff. Schmelzpunkt49- 52°C; DSC (Petrolether/Ethylacetat, 6:4) Rf. = 0,45.
Auf ähnliche Weise wurden hergestellt: 9 b) (E~>-4-f2-f3-i2-Methvlcvclohexvloxv!-3-oxo-l-DroDenvPDhenviyi.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-pyridin-dicarbonsäurediethvlester
Schmelzpunkt 165 -166 °C; DSC (Methylenchlorid/Ethylacetat, 8:2) Rf. = 0,55 aus Zwischenprodukt 5 und 2-Methylcyclohexylmethansulfonat
Beispiel 10 (EV4-(2-(3-n.l-Dimethvlethoxvy3-oxo-l-propenvBphenvlVl-4-dihvdro-2.6-diethvl-3.5-pvridindicarbonsäure- diethvlester
Eine Lösung von Zwischenprodukt 1 a) (3,2 g) in Eihanoi (25 ml) wurde auf 0 °C gekühlt Danach wurde Trifluoressigsäure (2 ml) und anschließend eine Lösung von Ethyl-3-aminocrotonat (10 g) in Ethanol (25 ml) zugesetzt Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 0 °C gerührt dann in Wasser gegossen, mit 10 %-igem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 10 %-iger Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und überNa2S04 getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, das an einer Silicagelsäule eluiert wurde (Gradient Ether/Petrolether 3 : 7 bis 7 : 3) unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels (2 g) als blaß-gelben Feststoff. Schmelzpunkt 154 - 155 °C; DSC (Petrolether/· Ethylacetat 1:1) Rf. = 0,65.
Beispiel 11 (E)-4-(2-(3-(l.l-Dimethvlethoxv)-3-oxO“l-propenvl)phenyl)-1.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-Pvridindicarbon- säurediethvlester (a) EinGemischvonZwischenprodukt7(171,5g),tert.butylacrylat(67,0g),Tributylamin (97,6g),Palladiumacetat (0,94 g) und Triphenylphosphin (4,4 g) in Dimethylformamid (200 ml) wurde unter Stickstoff 24 Stunden lang auf 110 °C erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt der Katalysator abfiltriert und das organischeLösungsmittel zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Aceton (700ml) gelöst und die dabei entstehende Lösung tropfenweise unter heftigem Rühren einer 0,5 %-igen Salzsäurelösung zugesetzt Der Feststoff wurde abfiltriert mit Wasser und Petrolether gewaschen und im Vakuum bei 60 °C getrocknet unter Bildung eines gelben Feststoffs. Der Feststoff wurde zweimal aus Ethylacetat umkristallisiert (500ml) unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels (100 g). Schmelzpunkt 174 -175 °C; DSC (Dichlormethan/Ethylacetat 8:2) Rf. = 0,48. (b) Auf ähnliche Weise ergaben das Zwischenprodukt 8 (91 g) und tert-Butylacrylat (33 g) die Titelverbindung dieses Beispiels (46 g).
Beispiel 12 (E)-4-(2-(3-(l.l-Dimethvlethoxv)-3-oxo-l-propenv0phenvl)-L4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-pyridindicarbon- säurediethvlester
Eine Lösung von Ethyl-3-aminocrotonat (19,5 g) in absolutem Ethanol (75 ml) wurde einem Gemisch aus (E)tert-butyl-2-formyl-cinnamat (11,6 g) und Trifluoressigsäure (11,4 g) in absolutem Ethanol (90 ml) bei -10 bis 0°C zugesetzt. Man ließ das Gemisch 1,5 Stunden bei dieserTempeiatur stehen und setzte dann8 %-iges wäßriges Natriumbicarbonat(150 ml) zu. Das Produkt wurde mittert-butylmethylether(3x200ml)extrahiert, die vereinigten -11-
AT 394 042 B
Extrakte mit Wasser gewaschen (2 x ISO ml) und getrocknet (MgS04). Filtration und anschließende Verdampfung des Lösungsmittels ergaben ein Öl, das mit Petrolether (50 ml) tri tariert und dann filtriert wurde unter Bildung eines granulierten Feststoffes. Die Kristallisation aus Ethylacetat (30 ml) ergab die Titelverbindung dieses Beispiels (8,5 g). Schmelzpunkt 174 -175 °C. 5
Beispiel 13 (E)-4-(2-(3-( 1.1 -Dimethvlethoxv)-3-oxo-1 -nronenvOnhen vIV 1.4-<ühvdro-2.6-dimeth vl-3 .S-nvridindicarbon- säuremethvlethvlester
Ethyl-3-aminocrotonat (1,13 g) und das Zwischenprodukt 9 (2,9 g) in Ethanol (20 ml) wurden unter Rückfluß 10 13 Stunden lang erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das rückständige öl durch Säulenchromatographie gereinigt (Petrolether/Ethylacetat, 7:3 bis 1:1) unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels (0,42 g) als einen weißen Feststoff. Schmelzpunkt 163 -167 °C.
Beispiel 14 15 Pharmazeutische Mittel (a) Tabletten (I) mg/Tablette 20 Wirkstoff 1 Polyvinylpyrxolidon (PVP) 20 Lactose BP. 127 Magnesiumstearat BP. 2 25 Gewicht der zu verpressenden Masse 150 Der Wirkstoff wurde durch eine Lösung von PVP in Ethanol granuliert, mit den Hilfsstoffen vermischt und unter Verwendung von geeigneten Stempeln verpreßt 30 (Π) mg/Tablette Wirkstoff 1 Microcrystalline Cellulose BPC 40 Lactose BP. 100 Natriumcarboxymethylcellulose 8 35 Magnesiumstearat BP. 1 Gewicht der zu verpressenden Masse 150 Der Wirkstoff wurde durch ein geeignetes Sieb gesiebt, mit den Hilfsstoffen vermischt und unter Verwendung 40 von geeigneten Stempeln verpreßt. 45 Tabletten anderer Stärke lassen sich herstellen durch Veränderung des Gewichts der zu verpressenden Masse und Verwendung von geeigneten Stempeln. Die Tabletten können mit einem Film überzogen sein mit geeigneten filmbildenden Materialien, z. B. Methylcellulose, Ethylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose unter Verwendung von Standardtechniken. Wahlweise können die Tabletten mit Zucker überzogen sein. fl>) Weicheelatinekanseln mg/Kapsel Wirkstoff 1 50 Polyethylenglycol (PEG) 400 199 Füllgewicht 200
Der Wirkstoff wurde in PEG 400 unter Rühren gelöst und das Gemisch in Weichgelatinekapseln gefüllt unter VerwendungeinergeeignetenFüllmaschine. Andere Dosen lassen sich hersteilen durch Veränderung des Füllgewichts und falls erforderlich, Veränderung der Kapselgröße um sie diesem veränderten Füllgewicht anzupassen.
In den vorstehenden pharmazeutischen Beispielen betrifft der Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinenFormel (I), ist jedoch vorzugsweise4-(2-(3-(l ,1 -Dimethylethoxy)-3-oxo-l-propyl)phenyl)-l,4-dihydro- -12-

Claims (13)

  1. AT 394 042 B 2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester und insbesondere das E-Isomere davon. PATENTANSPRÜCHE Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydropyridincarbonsäure-Derivaten der Formel
    • · (D >! I
    worin Ri und R4 unabhängig voneinander eine C1-C4 Alkylgruppe; R2 und R3 unabhängig voneinander eine gerade oder verzweigte Alkylkette, die durch ein Sauerstoffatom unterkochen sein kann; R5 eine gerad- oder verzweigtkettige C1.13 Alkylgruppe oder eine C5.8 Cycloalkylgruppe, die durch eine C1.3-Alkylgruppe substituiert sein kann, bedeuten, welche Verbindung I bevorzugt als E-Isomer vorliegt, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der Formel / \ • ·
    Kl 0 (H)> worin Rj, R2 und R5 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit dem Aminoester chco2r3 (ΠΙ), h2n-c/x R„ -13- AT 394 042 B worin R3 und R4 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, umsetzt, (b) den Aldehyd der Formel
    αν) ^ / \ • ch=chco2r5 CHO mit einem Aminoester der Formel (ΠΙ) und dem Ketoester der Formel 0
    CH 2C02R2 (V), R1 worin die Gruppen R5, R4, R3, R2 und Rj die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, umsetzt, (c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel, worin Rj und R4 gleich sind und R2 und R3 gleich sind, den Aldehyd (IV) mit dem Aminoester der Formel (ΠΙ) oder einem Ketoester der Formel (V) in Gegenwart eines Ammoniumsalzes umsetzt, (d) die entsprechende, durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R5 Alkyl bedeutet und die restlichen Substituenten die obengenannten Bedeutungen haben, erhaltene Säure der allgemeinen Formel (I), worin R5 Wasserstoff bedeutet, verestert, (e) zur Herstellung des E-Isomers der Formel (I) eine Verbindung der Formel //\ \\ / \ Hai (VI), R3°2C\ /C02R2 R/ Y V worin R1, R2, R3 und R4 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben und Hai, Brom oder Iod bedeuten, mit einem AcrylsäureesterCH2=CHCOO R5 (VII), worin R5 die in Formel (I) angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Palladiumsalzes und einer organischen Base umsetzt, -14- (XI), AT 394 042 B (f) eine Verbindung der Formel
    • · » I
    worin Rj, R2, R3 und R4 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit dem Triphenylphosphoran (IX) Ph3P = CHC02R5 worin R5 die in Formel (I) angegebene Bedeutung hat, umsetzt und (g) zur Herstellung des Z-Isomers einer Verbindung der Formel (I) eine Lösung des entsprechenden E-Isomers der Formel (I) bestrahlt
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Π), worin Rj eine Methyl· oder Ethylgruppe bedeutet, mit einem Aminoester der allgemeinen Formel (ΙΠ) umsetzt worin R eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet wobei in den Verbindungen (Π) und (ΓΠ) die jeweils restlichen Substituenten die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Π), worin R j eine Methylgruppe bedeutet mit einem Aminoester der allgemeinen Formel (ΙΠ) umsetzt, worin R4 eine Methylgruppe bedeutet, wobei in den Verbindungen (Π) und (ΠΓ) die jeweils resdichen Substituenten die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
  4. 4. V erfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Π), worin R2 eine Cj - C4-Alkylgruppe bedeutet mit einem Aminoester der allgemeinen Formel (ΠΙ) umsetzt, worin R3 eine, gegebenenfalls durch Cj - C3*Alkoxy substituierte Cj - C^Alkylgruppe bedeutet wobei in den Verbindungen (Π) und (TD) die jeweils restlichen Substituenten die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
  5. 5. Verfahrennach einem der Ansprüche Ibis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eineVerbindungderallgemeinen Formel (Π), worin R2 Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, t-Butyl, Methoxyethyl oder Propoxyethyl bedeutet, mit einem Aminoester der allgemeinen Formel (ΙΠ) umsetzt, worin R3 unabhängig von R2 die eben für R2 genannten Bedeutungen aufweist wobei in den Verbindungen (Π) und (ΙΠ) die jeweils restlichen Substituenten die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (Π), worin R5 eine C3.9 gerade oder verzweigte Alkylgruppe oder eine C5.7 Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, eingesetzt wird, wobei Rj und R2 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche Ibis 6,dadurch gekennzeichnet,daß man eine Verbindungderallgemeinen Formel (Π), worin R5 eine Isopropyl-, tertiäre Butyl-, 2,6-Dimethyl-4-heptyl-, Octyl- oder Cyclohexylgruppe oder eine durch eine Methylgruppe substituierte Cyclohexylgruppe bedeutet einsetzt wobei R^ und R2 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben. -15- AT 394 042 B
  8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Π), worin Rj eine Methylgruppe, R2 eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, Propoxyethyl- oder Methoxyethylgruppe undR5 eine Isopropyl-, tertiäreButyl-, 2,6-Dimethyl-4-heptyl-,Octyl- oder Cyclohexylgruppe oder eine durch eine Methylgruppe substituierte Cyclohexylgruppe bedeutet, mit einem Aminoester der allgemeinen Formel (ΠΓ) umsetzt, worin R4 eine Methylgruppe bedeutet und R3 unabhängig von R2 die eben für R2 angegebenen Bedeutungen haben, wobei in den Verbindungen (Π) und (ΙΠ) die jeweils restlichen Substituenten die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
  9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Π), worin R5 eine tertiäre Butylgruppe bedeutet, einsetzt, wobei Rj und R2 die im Ansprach 1 genannten Bedeutungen haben.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (Π), worin Rj und R2 die im Anspruch 1 genannten Bedeutung«) haben und R5 für t-Butyl steht, durch Hydrolyse gewonnene Verbindung der allgemeinen Formel (Π), worin R5 für Wasserstoff steht und R j und R2 die eben genannte Bedeutung haben, mit einem Aminoester der allgemeinen Formel (ΠΙ) umsetzt, worin R3 und R4 ebenfalls die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen aufweisen.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemein«) Formel (Π), worin R1 Methyl, R2 Methyl oder Ethyl und R5 t-Butyl bedeuten, mit einer Verbindung da- allgemeinen Formel (ΠΙ) umsetzt, worin R3 jeweils gleich wie R2 Methyl oder Ethyl und R4 Methyl bedeuten.
  12. 12. Vofahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin Ri und R2 Methyl und R5 iso-Butyl bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (ΠΙ) umsetzt, worin R3 2-Methylpropyl und R4 Methyl bedeuten.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Π), worin Rj und R2 Methyl und R5 iso-Butyl bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (ΠΓ) umsetzt, worin R3 Ethyl und R4 Methyl bedeuten. -16-
AT0245485A 1984-08-22 1985-08-22 Verfahren zur herstellung von neuen dihydropyridincarbonsaeure-derivaten AT394042B (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT22383/84A IT1175620B (it) 1984-08-22 1984-08-22 Derivati piridinici
IT21460/85A IT1187678B (it) 1985-07-05 1985-07-05 Procedimento di preparazione di derivati eterociclici

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA245485A ATA245485A (de) 1991-07-15
AT394042B true AT394042B (de) 1992-01-27

Family

ID=26327905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0245485A AT394042B (de) 1984-08-22 1985-08-22 Verfahren zur herstellung von neuen dihydropyridincarbonsaeure-derivaten

Country Status (33)

Country Link
US (2) US4801599A (de)
JP (2) JPS6193162A (de)
KR (1) KR920004482B1 (de)
AT (1) AT394042B (de)
AU (1) AU578724B2 (de)
BE (1) BE903103A (de)
BG (1) BG60409B2 (de)
CA (1) CA1268180A (de)
CH (1) CH666684A5 (de)
CS (1) CS403091A3 (de)
CY (1) CY1494A (de)
DE (1) DE3529997C2 (de)
DK (1) DK165949C (de)
ES (5) ES8703839A1 (de)
FI (1) FI81568C (de)
FR (1) FR2569402B1 (de)
GB (1) GB2164336B (de)
GR (1) GR852016B (de)
HK (1) HK52990A (de)
HU (1) HU196754B (de)
IE (1) IE58486B1 (de)
LU (2) LU86047A1 (de)
MX (1) MX159974A (de)
NL (2) NL193065C (de)
NO (2) NO167142C (de)
NZ (1) NZ212895A (de)
PH (1) PH22014A (de)
PT (1) PT81000B (de)
SA (1) SA91120277B1 (de)
SE (1) SE459920B (de)
SG (1) SG40889G (de)
SK (1) SK278327B6 (de)
ZW (1) ZW13185A1 (de)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ212895A (en) * 1984-08-22 1988-07-28 Glaxo Spa 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
EP0226271B1 (de) * 1985-08-21 1990-11-22 GLAXO S.p.A. 1,4-Dihydropyridinverbindungen und ihre Herstellung und pharmazeutische Formulierung
NZ217282A (en) * 1985-08-21 1989-01-27 Glaxo Spa 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
IT1204460B (it) * 1986-02-20 1989-03-01 Glaxo Spa Derivati eterociclici
IT1204461B (it) * 1986-02-20 1989-03-01 Glaxo Spa Derivati eterociclici
IT1204462B (it) * 1986-02-20 1989-03-01 Glaxo Spa Derivati eterociclici
IT1233370B (it) * 1988-11-21 1992-03-27 Glaxo Spa Procedimento di preparazione di derivati diidropipiridinici utili nel trattamento di disturbi cardiovascolari
EP0395369B1 (de) 1989-04-27 1997-07-02 Canon Inc. Optisches Aufzeichnungsmedium und Verfahren zu seiner Herstellung
US5177202A (en) * 1990-10-09 1993-01-05 Merck & Co., Inc. 2-phenanthrenyl-carbapenems
US5196529A (en) * 1990-10-09 1993-03-23 Merck & Co., Inc. 2-phenanthrenyl carbapenem intermediates
US5132421A (en) * 1990-10-09 1992-07-21 Merck & Co., Inc. 2-naphthyl-carbapenem intermediates
US5132422A (en) * 1990-10-09 1992-07-21 Merck & Co., Inc. 2-naphthyl-carbapenem intermediates
US5144028A (en) * 1990-10-09 1992-09-01 Merck & Co., Inc. 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem intermediates
US5356889A (en) * 1990-08-01 1994-10-18 Merck & Co., Inc. 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem intermediates
US5208329A (en) * 1990-10-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. 2-biphenyl carbapenem intermediates
IT1244728B (it) * 1991-02-13 1994-08-08 Glaxo Spa Impiego medicamentoso di derivati diidropiridinici
TW483763B (en) * 1994-09-02 2002-04-21 Astra Ab Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound
AU1042199A (en) * 1998-11-06 2000-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
CN1681495B (zh) 2002-08-19 2010-05-12 辉瑞产品公司 用于治疗过度增生性疾病的组合物
KR20110117731A (ko) * 2003-05-30 2011-10-27 랜박시 래보러터리스 리미티드 치환된 피롤 유도체와 ｈｍｇ―ｃｏ 억제제로서의 이의 용도
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
KR20070054644A (ko) * 2004-07-26 2007-05-29 액테리온 파마슈티칼 리미티드 미립자 제형으로 흡입된 일로프로스트에 의한 폐고혈압의치료
WO2006113309A1 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Lacidipine particles
US20070043088A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Eswaraiah Sajja Process for preparing lacidipine
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP2351569B1 (de) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Kombinationstherapie mit Fasudil zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie
ATE551059T1 (de) 2005-10-26 2012-04-15 Asahi Kasei Pharma Corp Fasudil in kombination mit bosentan zur behandlung von pulmonaler arterieller hypertonie
AU2006313430B2 (en) * 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
WO2008020314A2 (en) * 2006-03-14 2008-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Statin stabilizing dosage formulations
WO2008010087A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of an hmg-coa reductase inhibitor and uses thereof
US20080089947A1 (en) * 2006-08-18 2008-04-17 Knox Clayton D Calcium Influx Inhibitors in the Treatment of Ischemia
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
WO2012037665A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Oral Delivery Technology Ltd. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
PL2705839T3 (pl) 2012-09-10 2018-07-31 Rivopharm Sa Farmaceutyczna kompozycja zawierająca lacydypinę i proces przygotowania
EP2986599A1 (de) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamid-derivate zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
BR112021013807A2 (pt) 2019-01-18 2021-11-30 Astrazeneca Ab Inibidores de pcsk9 e seus métodos de uso

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3207982A1 (de) * 1982-03-05 1983-09-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3455945A (en) * 1967-06-07 1969-07-15 Smithkline Corp 4-(carboxy (and carbo-lower alkoxy)phenyl)-1,4-dihydropyridines
DE2228363A1 (de) * 1972-06-10 1974-01-03 Bayer Ag 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1409865A (en) * 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
US4307103A (en) * 1978-09-08 1981-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE3018259A1 (de) * 1980-05-13 1981-11-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydropyridine mit unterschiedlichen substituenten in 2- und 6-position, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
NZ212895A (en) * 1984-08-22 1988-07-28 Glaxo Spa 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3207982A1 (de) * 1982-03-05 1983-09-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
FI853206L (fi) 1986-02-23
ES8703839A1 (es) 1987-03-01
ES8707932A1 (es) 1987-09-01
CA1268180A (en) 1990-04-24
DE3529997A1 (de) 1986-03-06
DK165949C (da) 1993-07-05
FI81568C (fi) 1990-11-12
BE903103A (fr) 1986-02-24
SK278327B6 (en) 1996-11-06
IE852054L (en) 1986-02-22
ES552050A0 (es) 1987-09-01
HU196754B (en) 1989-01-30
ES8707930A1 (es) 1987-09-01
KR870002073A (ko) 1987-03-28
DK378085A (da) 1986-02-23
LU88267I2 (de) 1994-02-03
NO167142B (no) 1991-07-01
JPS6479152A (en) 1989-03-24
CS403091A3 (en) 1992-06-17
HK52990A (en) 1990-07-20
ES8802497A1 (es) 1988-07-01
NL193065B (nl) 1998-05-06
PT81000A (en) 1985-09-01
KR920004482B1 (ko) 1992-06-05
GB2164336B (en) 1988-06-08
SE8503888L (sv) 1986-02-23
ES552051A0 (es) 1987-09-01
LU86047A1 (fr) 1986-02-28
JPH0550506B2 (de) 1993-07-29
NL193065C (nl) 1998-09-08
SA91120277B1 (ar) 2006-05-15
FI81568B (fi) 1990-07-31
GB2164336A (en) 1986-03-19
HUT40625A (en) 1987-01-28
IE58486B1 (en) 1993-09-22
NZ212895A (en) 1988-07-28
AU4657685A (en) 1986-02-27
NO853293L (no) 1986-02-24
DK378085D0 (da) 1985-08-20
ZW13185A1 (en) 1986-03-19
GR852016B (de) 1985-12-19
MX159974A (es) 1989-10-17
PT81000B (pt) 1988-03-03
ATA245485A (de) 1991-07-15
CY1494A (en) 1990-02-16
ES546324A0 (es) 1987-03-01
US4801599A (en) 1989-01-31
SG40889G (en) 1989-12-22
CH666684A5 (de) 1988-08-15
JPH0686430B2 (ja) 1994-11-02
NL980037I1 (nl) 1999-02-01
SE459920B (sv) 1989-08-21
FR2569402B1 (fr) 1989-09-22
NO1999007I1 (no) 1999-04-23
ES8707931A1 (es) 1987-09-01
PH22014A (en) 1988-05-02
NL8502296A (nl) 1986-03-17
NO167142C (no) 1991-10-09
FR2569402A1 (fr) 1986-02-28
ES552049A0 (es) 1988-07-01
ES552048A0 (es) 1987-09-01
GB8520924D0 (en) 1985-09-25
DK165949B (da) 1993-02-15
JPS6193162A (ja) 1986-05-12
DE3529997C2 (de) 1996-01-18
FI853206A0 (fi) 1985-08-21
NL980037I2 (nl) 1999-03-01
BG60409B2 (bg) 1995-02-28
US5011848A (en) 1991-04-30
AU578724B2 (en) 1988-11-03
SE8503888D0 (sv) 1985-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT394042B (de) Verfahren zur herstellung von neuen dihydropyridincarbonsaeure-derivaten
EP0002208B1 (de) Nitrosubstituierte 1,4-Dihydropyridine, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Herstellung
DE69623631T2 (de) 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine als neurothophe und neuroprotektive wirkstoffe
DE2508181A1 (de) 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2756226A1 (de) 1,4-dihydropyridin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
DE2940833A1 (de) 2-methyl-dihydropyridin-verbindung, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel
DE3855017T2 (de) Verfahren zur Herstellung von kondensierten Pyridinverbindungen
DE3239273A1 (de) Tetrahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE2841667A1 (de) Fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
EP0080154B1 (de) N-Substituierte 2-Pyridylindole, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
EP0039863A1 (de) 1,4-Dihydropyridine mit unterschiedlichen Substituenten in 2- und 6-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE60015844T2 (de) Pyridin- und Piperidinderivate zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen
DE60206068T2 (de) Aralkyltetrahydropyridine, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten
DE2239815A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2-alkylamino-dihydropyridinen sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3874394T2 (de) 1,3-dioxane.
DE3785695T2 (de) 1,4-dihydropyridinderivate.
DE3826814A1 (de) Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
DE3431862A1 (de) Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DD235867A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridinen
AT394043B (de) Verfahren zur herstellung von neuen dihydropyridinderivaten
DE2242787A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3,4-dihydropyridonen sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2708142C3 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylacetonitrilen und neue Phenylacetonitrile
DE69008130T2 (de) Glutarsäurederivate und ihre Herstellung.
DE3432563A1 (de) Neue pyridylethyl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimittel
DE3788738T2 (de) Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.

Legal Events

Date Code Title Description
SZA Application filed for a certificate of protection

Free format text: SZ30/94, 941109

EZF Grant of a certificate of protection

Free format text: SZ 30/94, 941109

ELA Expired due to lapse of time