AT394043B - Verfahren zur herstellung von neuen dihydropyridinderivaten - Google Patents

Description

AT 394 043 B

Die vorliegendeErfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinderi vaten, die eine Wirkung auf die transmembranale Zufuhr von Calciumionen in die Zellen des Herzmuskels und der glatten Muskulatur haben, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen, die sie enthalten, und ihre Anwendung in der Therapie.

Die Rolle der intrazellulären Calciumionen bei der Kontrolle des kontraktilen Systems von Herzmuskel und glatter Muskulatur ist bekannt Es wurde gezeigt, daß Verbindungen, welche die intrazelluläre Calciumionenkonzentration durch Verhinderung oder Verringerung der Zufuhr transmembranaler Calciumionen in die Zellen des kontraktilen Systems von Herzmuskel und glatter Muskulatur begrenzen, brauchbar bei der Behandlung von Kreislaufstörungen sind.

Es wurde nun eine neue Gruppe von Dihydropyridin-Verbindungen gefunden, welche die intrazelluläre Calciumionenkonzentration durch Begrenzung der transmembranalen Calciumionenzufuhr verringern und daher brauchbar zur Behandlung von Kreislaufstörungen, z. B. Bluthochdruck, Angina pectoris, Myokardischämie, Schlaganfall, cerebrale Gefaßschäden und periphere Schäden, sein können. Derartige Verbindungen können auch zur Behandlung von Krankheiten brauchbar sein, welche durch reversible V erstopfung der Luftwege gekennzeichnet sind, wie Asthma und chronische Bronchitis.

Die Erfindung stellt somit Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydropyridin-Derivaten der allgemeinen Formel // \

bereit, worin R i Wasserstoff oder eine Cj Alkylgruppe bedeutet, R2 Wasserstoff, eine C j ^-Alkylgruppe oder eine Phenyl-(Ci_3)-alkylgruppe, worin der Phenylring durch eine Nitrogruppe, C ^-Alkylgruppe, Cj^-Alkoxygruppe oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, darstellt, oder Rj und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, Thiamorpholino-, Thiamorpholino-S-oxid-, Thiamorpholino-S,S-dioxid-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- oder N-Phenylpiperazinoring bilden;

Alk eine Methylen- oder Ethylenkette darstellt; Rß und R4 unabhängig voneinander eine geradkettige oder verzweigtkettige C j Alkyl- oder - Alkoxyalky lgruppe bedeuten;

Rj eine Cj ^-Alkylgruppe darstellt; R/r eine Ci 13-Alkylgruppe oder eine Cc o-Cycloalkylgruppe, die durch Ci 3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet; und R7 ein Halogen- oder Wasserstoffatom oder eine C ^3-Alkylgruppe bedeutet; und von deren Salzen.

Die durch Formel (I) dargestellten Verbindungen können in mehr als einer isomeren und/oder enantiomeren Form vorliegen, und die Erfindung umfaßt die Herstellung all dieser Isomeren, Enantiomeren und deren Gemische.

Der Ausdruck „Alkyl“ als eine Gruppe bedeutet, daß die Gruppe geradkettig oder verzweigtkettig ist.

Die Verbindungen der Formel (I) bilden Salze mit anorganischen und organischen Säuren, und die Erfindung umfaßt auch die Herstellung derartiger Salze. Besonders brauchbare Salze sind diejenigen von physiologisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren und umfassen Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Tosylate, Methansulfonate, Acetate, Maleate, Fumarate, Formiate, Succinate, Phosphate, Citrate, Benzoate, Tartrate und Dibenzoyltartrate. Die Hydrochlorid- und Hydrobromid-salze werden bevorzugt.

Wenn R j eine C j ^-Alkylgruppe bedeutet und/oder R2 eine C j Alkylgruppe bedeutet, können sie unabhängig voneinander beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen sein. -2-

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Beispiele für geeignete Gruppen für R3 und R4 umfassen unabhängig voneinander C^-Alkylgruppen, wie Methyl-, Ethyl-, Isopiopyl-, Isobutyl- oder tertiär-Butylgruppen oder Cj^-Alkylgruppen (wie Ethylgruppen), die durch C^g-Alkoxygruppen (z. B. Methoxy- oder Propoxygruppen) substituiert sind.

Befiele für geeignete Gruppen für Rg umfassen Methyl- und Ethylgruppen.

Wenn die Gruppe Rg eine C^.^-Alkylgruppe bedeutet, kann dies z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopiopyl-, Butyl-, Isobutyl-, tertiär-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, 2,6-Dimethyl-4-heptyl- oder Octylgruppe sein. Wenn Rg eine Cycloalkylgruppe bedeutet, stellt sie bequemerweise eine Cyclopentyl-, Cyclohe-xyl-, oder Cycloheptylgruppe dar, die durch eine Methylgruppe substituiert sein kann.

Wenn die Gruppe R7 eine Cj.3-Alkylgruppe bedeutet, kann dies z. B. eine Methyl-, Ethyl- oder n-Propylgruppe sein.

Wenn die Gruppe R7 ein Halogenatom bedeutet, kann dies z. B. ein Chlor-, Brom- oder Iodatom sein.

Die Gruppe -CHsCRyCC^Rg in den Verbindungen der Formel (I) kann in der cis- oder trans-Konfiguration vorliegen. Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, in denen das Wasserstoffatom und die Gruppe R7 in der trans-Konfiguration zueinander vorliegen, und diese Isomeren werden hier als trans-isomere bezeichnet.

Die neuen Verbindungen haben ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in 4-Stellung in dem Dihydropyiidinring, und die Formel I umfaßt sowohl die Enantiomeren als auch Gemische daraus. Die beiden individuellen Enantiomeren können durch die Formel (Ia) und (Ib) dargestellt werden, und das durch die Formel (Ib) dargestellte Enantiomere wird hier anschließend als das S-Enantiomere bezeichnet und bevorzugt. Das durch die Formel (Ia) dargestellte Enantiomere wird hier anschließend als das R-Enantiomere bezeichnet. ].· /Λ f7 i · #*—c°lR‘ • *mmm9 \\ / R-02<\ ^02R3 • · fi nΛ Λ, . Rs N (CH2) NRjR2 π n „ 0 J' Rf°jC_^ j <n \\ /\\Ms<\ Λ • ·ί ί RiRjNCCHj)^ V \5 da) (lb)

Bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel (a) sind diejenigen, bei denen Rj vorzugsweise Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet und R2 vorzugsweise Wasserstoff oder eine C^-Alkylgruppe, z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe bedeutet.

Wenn R j und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heteiocyclischen Ring bilden, ist dies vorzugsweise ein Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- und Thiomorpholinoring. R3 und R4 stellen vorzugsweise unabhängig voneinander C j^-Alkylgruppen, z. B. Methyl- oder Ethylgruppen dar.

Rg bedeutet vorzugsweise eine Methylgruppe.

Rg bedeutet vorzugsweise eine (^ ^-Alkylgruppe, z. B. eine Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, tertiär-Butyl-, Pentyl-oder Octylgruppe oder eine Cg.7-Cycloalkylgiuppe, die durch eine C j.g-Alkylgruppe substituiert sein kann, z. B. eine Cyclohexylgruppe. R7 bedeutet vorzugsweise ein Brom- oder Wasserstoffatom oder eineC^g-Alkylgruppe, z. B. eine Methyl- oder Ethylgruppe.

Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten werden, sind diejenigen der Formel (I), worin RjR2N eine Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Isopropylamino-, Dimethylamino- oder Morpholinogruppe bedeutet, Alk eine Ethylen- oder besonders bevorzugt eine Methylenkette darstellt, R3 und R4 unabhängig voneinander Methyl- oder Ethylgruppen, besonders bevorzugt Ethylgruppen, bedeuten, Rg eine Methylgruppe darstellt, Rg eine Cyclohexyl- oder C2.g-Alkylgruppe, z. B. eine Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, tertiär-Butyl-, Pentyl- oder Octylgruppe darstellt, und R7 ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder Ethylgruppe bedeutet.

Eine weitere besonders bevorzugte Klasse von erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind diejenigen -3-

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Verbindungen der Formel (I), worin R^N eine Methylamino-, Isopropylamino-, Dimethylamino- oder Morpholinogruppe bedeutet, Alk eine Methylenkette darstellt, R3 und R4 unabhängig voneinander eine Ethyl- oder Methylgruppe bedeuten, Rj eine Methylgruppe darstellt und Rg eine Isopropyl- oder besonders bevorzugt eine tertiär-Butylgruppe darstellt, wenn R-y ein Wasserstoffatom bedeutet, oder Rg eine C2_g-Alkylgruppe, besonders 5 bevorzugt eine Ethyl-, Isopropyl-, Propyl-, tertiär-Butyl- oder Pentylgruppe bedeutet und R7 eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt. Besonders bevorzugte Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sind: 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-4-(2-(3-(l,l-dimethylethoxy)-3-oxo-l-propenyl)-phenyl)-l,4-dihydropyridin- 3.5- dicarbonsäure-diethylester; und besonders das trans-(E)-Isomere und die S-Enantiomeren davon und deren physiologisch verträglichen Salze, besonders das Hydrobromid- oder das Hydrochloridsalz. 10 AnderebevorzugtherstellbareVerbindungensind2-Methylaminomethyl-6-methyl-4-(2-(3-(l,l-dimethylethoxy)- 3-oxo-l -propenyl)-phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester; 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(2-(3-(l,l-dimethylethoxy)-3-oxo-l-propenyl)-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5- dicarbonsäure-diethylester; 2-Isopropylaminomethyl-6-methyl-4-(2-(3-(l, 1 -dimethylethoxy)-3-oxo-1 -propenyl)-pheny 1)-1,4-dihydropyridin-15 3,5-dicarbonsäure-diethylester; 2-Methylaminomethyl-6-methyl-4-(2-(3-ethoxy-3-oxo-2-methyl-l-propenyl)-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5- dicarbonsäure-diethylester; 2-Methylaminomethyl-6-methyl-4-(2-(3-ethoxy-3-oxo-2-ethyl-l-propenyl)-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5- dicarbonsäure-diethylester; 20 2-Propylaminomethyl-4-(2-(3-(l,l-dimethylethoxy)-3-oxo-l-propenyl)-phenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin- 3.5- dicarbonsäure-diethylester; 2-Methylaminomethyl-4-(2-(3-(l, 1 -dimethylethoxy)-3-oxo-1 -propenyl)-phenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin- 3.5- dicarbonsäure-methylester-ethylester; 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-4-(2-(3-propoxy-3-oxo-2-methyl-1 -propenyl)-phenyl)-1,4-dihydropyridine-25 3,5-dicarbonsäure-diethylester; 2-Methylaminomethyl-6-methyl-4-(2-(3-propoxy-3-oxo-2-methyl-l-propenyl)-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester; und ganz besonders deren trans-(E)-Isomere und S-Enantiomere und deren physiologisch verträgliche Salze.

Die Fähigkeit der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zurBegrenzungoder Hemmung der Wirkung von 30 Calciumionen auf den Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wurde unter Verwendung einer depolarisierten Arterie eines Kaninchenohres bestimmt, welche nach der Methode von R.Towart u. a., Br. J. Pharmacol 1982,2S, 1508, hergestellt wurde.

Die blutdrucksenkende Wirksamkeit der neuen Verbindungen wurde durch intravenöse und/oder orale Verabreichung der Verbindung an männliche Ratten mit spontanem Bluthochdruck gezeigt 35 ln diesen Versuchen wurde gefunden, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen ein besonders vorteilhaftes Wirksamkeitsprofil einschließlich einer relativ langen Wirkungsdauer aufweisen.

Die neuen Verbindungen sind daher von Interesse für die Behandlung von Bluthochdruck und Krankheiten, die durch eine reversible Verstopfung der Luftwege gekennzeichnet sind, wie Asthma und chronische Bronchitis.

Sie sind auch potentiell brauchbar für die Behandlung anderer Kreislaufstörungen einschließlich Anginapectoris, 40 Myocardischämie, Schlaganfall, Störungen der cerebralen Gefäße und periphere Störungen.

Die erfindungsgemäß hergestelllten Verbindungen können auf übliche Weise mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägem oder Exzipienten für die Anwendung formuliert werden.

In pharmazeutischen Zubereitungen sind die Verbindungen der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch verträglichen Additionssalze zur oralen, sublingualen, transdermalen, parenteralen oder rektalen Verabreichung 45 oder für eine Verabreichung durch Inhalation oder durch Einblasen formuliert Für die orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zubereitung die Form von beispielsweise Tabletten, die durch einen Überzug oder Zucker überzogen sein können, Kapseln, Pulvern, Granulat, Lösungen einschließlich Sirups, oder Suspensionen aufweisen, die in üblicher Weise mit verträglichen Exzipienten hergestellt werden. Für die sublinguale Verabreichung kann dieZubereitung die Form von Tabletten oder Pastillen aufweisen, die in üblicher 50 Weise formuliert sind. Für die parenterale Verabreichung können die Verbindungen der Formel (I) als eine Bolusinjektion oder durch kontinuierliche Infusion verabreicht werden. Die Zubereitungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägem aufweisen und können Formulierungsmittel, wie Suspensions-, Stabilisations- und/oder Dispersionsmittel «ithalten. Zur Verabreichung durch Injektion können sie die Form einer Einheitsdosierungsform oder einer Mehrfachdosierungsform, vorzugsweise mit einem zugesetzten Konservierungsmittel, aufweisen.

Wahlweise kann für die parenterale Verabreichung der wirksame Bestandteil auch in Pulverform vorliegen, um -4-

AT 394 043 B mit einem geeigneten Träger rekonstituiert zu werden.

Die Verbindungen der Formel (I) kämen für die transdermale Verabreichung als Salben und Cremes und für die rektale Verabreichung als Suppositorien oder Retentionsklistier formuliert werden. Für die Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen der Formel (I) so formuliert, daß sie in Form einer sehr feinen Aerosol/Pulver-Dispersion inhaliert werden können.

Eine vorgeschlagene tägliche Dosierung der wirksamen Verbindungen der Formel (I) für die Behandlung von Menschen liegt im Bereich von 0,03 bis 100 mg, die zweckmäßig in einer oder in mehreren Dosen verabreicht werden kann. Die genaue Dosis, die angewendet wird, hängt ab von dem Alter und dem Zustand des Patienten sowie von dem Verabreichungsweg. Für die orale Anwendung werden die Verbindungen der Formel (I) zweckmäßig in einer Dosis im Bereich von 0,3 bis 40 mg pro Tag an den menschlichen Patienten verabreicht. Für die parenterale Anwendung werden die Verbindungen der Erfindung zweckmäßig in einer Dosis im Bereich von 0,01 bis 2 mg, insbesondere von 0,03 bis 1 mg pro Tag verabreicht Für die Verabreichung durch Inhalation weiden die Verbindungen der Formel (I) zweckmäßig in einer Dosis im Bereich von 0,1 bis 10 mg pro Tag an den menschlichen Patienten verabreicht Für die orale Anwendung wird die Verbindung vorzugsweise zweimal oder insbesondere einmal am Tag verabreicht

Nachstehend werden die im Rahmen des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens vorgesehenen Verfahrensvarianten zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) beschrieben, und in den nachstehend beschriebenen Zwischenprodukten haben Rj-R7 und Alk die vorstehend für die Verbindungen der Formel (I) beschriebenen Bedeutungen oder sind solche Gruppen in einer geschützten Form, wenn nichts anderes angegeben ist

Das Verfahren zur Herstellung der neuen Dihydropyridin-Derivate der Formel I und von deren Salzen ist dadurch gekennzeichnet daß man (a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Alk Methylen bedeutet eine Verbindung der Formel // \ • · 1 p \\ A !7 ch=cco2r6 r„q2c

\ / \ / • ·II II

C0»R 2*3 ,(H) r/ V Vch2x worin X eine abspaltbare Gruppe, insbesondere ein Halogenatom, ist und R3-R7 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin R^RyNH, worin Rj und R2 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, umsetzt (b) zur Herstellung der trans-isomeren der Verbindungen der Formel (I), worin R j und/oder R2 kein Wasserstoff sind und Rη Wasserstoff oder C ^3-Alkyl bedeutet eine Verbindung der Formel // \ * · • # V Hai / \ /C°2' / \ C0 2R 3 • ·

II II • »

Rg/ Y \lkNRxR2 -5- .(IV)

AT 394 043 B worin Rj-R^ die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben und Hai Brom oder Jod bedeutet, mit einem Acrylsäureester Ci^CR^CX^Rg, worin Rg die in Formel (I) angegebene Bedeutung hat und R7 Wasserstoff oder C 1.3-Alkyl bedeutet, in Gegenwart eines Palladiumsalzes und einer organischen Base umsetzt, (c) zur Herstellung der Verbindung»! der Formel (I), worin Alk Ethylen bedeutet, eine Verbindung der Formel u \ 1 5 *\\ A ?7 CHsCC02R6

] CHsCCI '-“Λ A /C0*"3 5 1] *1 Y VCH, worin R3-R7 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin RjR2NH oder dessen Salz und Formaldehyd umsetzt, (d) die entsprechende Säure der Verbindung der Formel (I), worin Rg Wasserstoff bedeutet, verestert, (e) eine Verbindung der Formel // \ I fl ·. . CHO Ru09C. ,*v .Π0 2R 3 ,(V) n i • · ft/ Y 'AlkNRiRj worinRj-Rg die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit dem TriphenylphosphoranPh-jP^R-yCC^Rg, worin Rg und R-j die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, umsetzt, (f) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) eine Verbindung der Formel 1 5 l7 ^«-CHeC-COjRg l*02Cx ί

Re 0 -6- ,(X)

AT 394 043 B worin R4, R5, Rg und R7 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit dem Diaminoester (XVD) /COjRa ,(xvn) r /\ H2N (CH2) NRjR2 n worin Rj, R2 und R3 die in Formel I angegebene Bedeutung haben oder Rj und/oder R2, insbesondere mit dem anschließenden Stickstoffatom die Phthalimidogruppe bildend, eine Gruppe bedeuten, die in Wasserstoff umgewandelt werden kann, umsetzt, (g) zur Herstellung des cis-Isomeren einer Verbindung der Formel (I) eine Lösung des entsprechenden transisomeren der Formel (I) bestrahlt, (h) zur Herstellung der getrennten S und/oder R-Enantiomeren einer Verbindung derFormel (I) ein entsprechendes cis- oder trans-isomeres einer Verbindung der Formel (I) unter Verwendung einer optisch aktiven Verbindung aufspaltet und gegebenenfalls die dabei entstehende Verbindung der Formel I oder deren Salz in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.

Nachfolgend werden die einzelnen Verfahrensvarianten näher erläutert:

Verbindungen der Formel (I), in denen Alk eine Methylengruppe bedeutet, können hergestellt werden aus Verbindungen derFormel Gl), worin X eine abspaltbare Gruppe, z. B. ein Halogenatom bedeutet und dem geeigneten Amin Uie Umsetzung wird vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, z. B. einem

Halogenkohlenwasserstoff wie Chloroform, Dichlormethan oder 1,1,1-Trichlorethan, und bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis +20 °C, besonders bevorzugt unterhalb 0 °C, durchgeführt. Die Umsetzung kann zweckmäßig auch in Gegenwart einer zusätzlichen Base, z. B. Pyridin, durchgeführt werden.

Die Verbindungen derFormel Gl) werden zweckmäßig in situ aus den Verbindungen derFormel GH) hergestellt

So können die Verbindungen der Formel Gü) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, z. B. Chlor, Brom, N-Chlorsuccinimiden oder N-Bromsuccinimid oder besonders Pyridin-hydrobromidperbromid, behandelt werden. Die Halogenierung kann zweckmäßig in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Chloroform, oder zweckmäßiger Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 40 °C, vorzugsweise von -15 bis 20 °C, durchgeführt werden. Verbindungen der Formel (Π), worin X Jod bedeutet können durch Ionenaustausch aus dem entsprechenden Bromid hergestellt werden.

Bei der Herstellung der trans-isomeren der Verbindungen der Formel G) aus Verbindungen der Formel GV), worin Hai Brom oder Jod bedeutet durch Umsetzung mit dem oben genannten Acrylester CH2=CC02Rg worin R7 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, findet die Umsetzung in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Palladiumsalzes, z. B. Palladiumacetat in Gegenwart einer geeigneten organischen Base, z. B. eines Trialkylamins, wie Triethylamin oder Tri-n-butylamin, statt Die Umsetzung wird vorzugsweise auch in Gegenwart eines Triarylphosphins, z. B. Tri-o-tolylphosphin oder Triphenylphosphin, durchgeführt.

Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Xylol oder t-Butylacetat oder zweckmäßiger in Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln, z. B. Xylol/Dimethylformamid, vorzugsweise unter Erhitzen durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise auf eine Temperatur im Bereich von 60 bis 150 °C, besonders bevorzugt von 80 bis 110 °C, erhitzt

Wahlweise können die Verbindungen der Formel (I), bei denen Alk eine Ethylengruppe bedeutet, aus Verbindungen der Formel GH) durch Aminomethylierung unter Umsetzung mit einem Amin R-^NH oder einem Salz davon und Formaldehyd, hergestellt werden. Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem man eine wäßrige Lösung des Amins mit wäßrigem Formaldehyd und der Verbindung (ΠΙ) in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie Eisessig, unter Erhitzen, vorzugsweise auf einen Bereich von 80 bis 100 °C, umsetzt Wahlweise kann die -7-

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Umsetzung, wenn das Amin in Form seines Hydrochloridsalzes eingesetzt wird, unter Verwendung eines Alkanols, wie Ethanol, als Lösungsmittel in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure unter Rückfluß durchgeführt werden.

Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Verfahrensvariante können die Verbindungen der Formel (I) durch Veresterung der entbrechenden Säure der Formel (I), worin Rg Wasserstoff bedeutet, hergestellt werden. So können in einer Ausführungsform dieses Verfahrens Verbindungen der Formel (I) durch Behandlung einer Verbindung der Formel (I), in der Rg Wasserstoff bedeutet, mit einem Alkylierungsmittel RgX, worin Rg die für Formel (I) angegebene Bedeutung auf weist und X eine abspaltbare Gruppe, z. B. ein Halogenatom oder Mesylatbedeutet, hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. einem Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, wie Kaliumcarbonat, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls unter Erhitzen durchgeführt. So kann die Umsetzung z. B. bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 100 °C durchgeführt werden.

In einerweiteren Ausführungsform dieses Verfahrens können Verbindungen der Erfindung aus der entsprechenden Carbonsäure der Formel (I), worin Rg Wasserstoff bedeutet, über ein aktiviertes Derivat dieser Säure, z. B. ein gemischtes Anhydrid, durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkohol RgOH, worin Rg die für die Formel (I) angegebene Bedeutung hat, oder dessen entsprechendem Alkoxid, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (I), worin Rg Wasserstoff bedeutet, können durch Hydrolyse einer Verbindungder Formel (I), worin Rg eine tertiäre Butylgruppe bedeutet, hergestellt werden. Die Hydrolyse kann unter Verwendung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dichlormethan, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei niedrigen Temperaturen, z. B. -78 bis -35 °C, durchgeführt.

Die Carbonsäuren, die durch die Verbindungen der Formel (I) dargestellt sind, worin Rg Wasserstoff bedeutet, sind neue Verbindungen und brauchbare chemische Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und stellen ein weiteres Merkmal der Erfindung dar.

Verbindungen der Formel (I), in denen die Gruppe -CHsK^CC^Rg sich in cis-Konfiguration befindet, können durch Bestrahlung einer Lösung des entsprechenden trans-isomeren hergestellt werden. Wenn also eine Lösung des trans-isomeren in Dichlormethan unter einer Stickstoffatmosphäre Tageslicht ausgesetzt wird, erhält man ein Gemisch der cis- und trans-isomeren, und diese können nach Standardverfahren, wie fraktionierte Kristallisation und/oder Chromatographie, getrennt werden.

Verbindungen der Formel G) können auch durch Umsetzung der Verbindung (VI) mit dem Phosphoran Ph3P=CR7C02Rg in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Toluol hergestellt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung unter Erhitzen, beispielsweise auf 40 bis 120 °C, und zweckmäßig unter Rückfluß durchgeführt.

R«,02C A • · II 1 \ //-CH0 Λ\ • · || | ·χ —CH(0Re)2 A \ A /c°2fi3 R i*0 2C I C02Ra \ / \ / 23 • Λ S I \ //-' • • · II II • · / \ / \ N AlkNRlR2 H « _ A A R 5 N AlkNRjR, H 4ηο (VI) (VII) (VIII)

Das Zwischenprodukt (VI) kann durch wäßrigsaure Hydrolyse des entsprechenden Acetals (VII), worin Rg eine Alkylgruppe bedeutet, hergestellt werden.

Die Verbindung der Formel (VII) kann aus dem Aldehyd (VHI) durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (XI) und/oder (ΧΙΠ) unter den nachstehend beschriebenen Bedingungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel (ΠΙ) aus dem Zwischenprodukt (XI) hergestellt werden. Das Zwischenprodukt (VIII) kann aus dem Brombenzolderivat (IX) durch Umsetzung mit Butyllithium in einem Lösungsmittel mit anschließendem Zusatz von Dimethylformamid hergestellt werden. • ·

i K * · W ' Xp • Br -8- (ix)

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Verbindungen der Formel (ΙΠ) können durch Umsetzung des α,β-ungesättigten Ketons (IX) mit dem Aminoester (X) hergestellt werden. Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel, z. B. einem Alkanol, wie Ethanol oder Isopropanol, und vorzugsweise unter Erhitzen, z. B. auf 40 bis 150 °C durchgefuhrt. / \\ i ? Ϊ7 /hco2r3 h2n-c^ CH 3 ·χ ^-CHsCCOjR*

T 7/CH

(X)

(XD

Das α,β-ungesättigte Keton (X) kann durch Umsetzung des Aldehyds (ΧΠ) mit dem Ketoester (ΧΙΠ) in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkanol, wie Ethanol oder Isopropanol, vorzugsweise unter Erhitzen hergestellt werden. Zweckmäßig wird diese Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Pyridinacetat durchgeführt // \

i i\ Λ f7 f CHsCCQ2R6 CHQ

R5 CH 2C0 2R* (ΧΠ) (ΧΠΓ) In einer Modifizierung dieses Verfahrens kann der Aldehyd (ΧΠ) mit einem Gemisch des Aminoesters (XD und des Ketoesters (ΧΙΠ) unter den zuvor für die Umsetzung des α,β-ungesättigten Ketons (X) mit dem Aminoester (XD beschriebenen Bedingungen umgesetzt werden. Verbindungen der Formel (ΙΠ), in denen Rj undR4 gleich sindundR^ eine Meftylgruppe bedeutet, können durch Umsetzung des Aldehyds (ΧΠ) mit dem Aminoester (XI) in Gegenwart eines geeignet»! sauren Katalysators hergestellt werden. Beispiele für geeignete saure Katalysatoren umfassen organische Säuren, wie Oxalsäure, Alkansäuren, z. B. Essigsäure, oder Halogenalkansäuren, wie Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure, oder Pyridiniumsalze davon oder eine Sulfonsäure, wie eine Alkansulfonsäure, z. B. Methansulfonsäure, oder eine Arylsulfonsäure, z. B. Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eine Tetrahalogenborsäure, wie Tetrafluorborsäure. DieUmsetzung kann in GegenwarteinesLösungsmittelsundvorzugsweisebeieinerTempeiatur im Bereich von -70 bis 30 °C, insbesondere bei -30 bis 20 °C, durchgefuhrt worden. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung umfassen aprotische Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, z. B. Hexan oder Cyclohexan, Acetonitril oder Ether, wie tertiär-Butyl-methylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder protische Lösungsmittel, wie ein Alkanol, z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol. Verbindungen der Formel (ΧΠ), bei denen Rj die angegebenen Bedeutungen außer einem Halogenatom aufweist, können durch Umsetzung eines 2-Halogenbenzaldehyds (XIV) // \ • ·\\ / \

Hai -9- (XIV)

AT 394 043 B (worin Hai Brom oder Iod bedeutet) mit einem Acrylsäureester CH2«CC02R6 unter den für die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel (TV) mit dem Acrylester

CH 2

IcOgRg beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (ΧΠ) können auch durch Umsetzung des Bis-aldehyds (XV) mit dem Triphenylphosphoran Ph^PsCRyCC^Rg in einem Lösungsmittel, wie Chlormethan, Dichlormethan oder Toluol, hergestellt weiden. /Λ • · (XV)

V'CHO :ho

Die Verbindungen der Formel (TV) können aus Verbindungen der Formel (XVI) /Λ w / \ 1

Hai

Rh°2C\ ^CD^R, (XVI) *S/ Y Nchs unter Anwendung der vorstehend für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beschriebenen Aminierungs-und Aminomethylierungsverfahren hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (I) können auch durch Umsetzung des α,β-ungesättigten Ketons (X) mit dem Diaminoester (XVII) hergestellt werden. Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel, z. B. einem Alkanol, wie Ethanol oder Isopropanol, und vorzugsweise unter Erhitzen, z. B. auf 40 bis 150 °C, durchgeführt. !«»02c\

/ \i Γι Ϊ7 • ^.-CHsC-COjR /C02R3 KHsN ^(CH2) NR1R2 n (X) (XVII) -10-

AT 394 043 B Für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R j und/oder Rj ein Wasserstoffatom bedeuten, ist es sodann erforderlich, einen Diaminoester der Formel (XVII) zu verwenden, worin Rj und R2 eine Gruppe bedeuten, die unter Bildung eines Wasserstoffatoms entfernt werden kann. So können Verbindungen der Formel (I), worin Rj und R2 beide Wasserstoff bedeuten, unter Verwendung eines Diaminoesters (XVII) hergestellt werden, worin die Gruppe NR ^2 eine Phthalimidogruppe ist Die erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R^N eine Phthalimidogruppe bedeutet, kann dann in die Verbindung, worin Rj und R2 Wasserstoff bedeuten, durch Behandlung mit Hydrazin in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem AUcanol, umgewandelt werden. Die Zwischenprodukte derFormel (XVI) können aus Verbindungen der Formeln (XI), (ΧΙΠ) und (XIV) in einer analogen Reaktion zu der vorstehend für die Herstellung von Verbindungen der Formel (ΠΙ) aus Verbindungen der Formel (XI), (XII) und (ΧΠΙ) beschriebenen, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I, worin eine der GruppenRj oder R2 Wasserstoff bedeutet, können durch Behandlung der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin die geeignete Gruppe Rj oder R2 eine Benzylgruppe ist, mit einem geeigneten Ester der Chlorameisensäure und anschließende Hydrolyse des erhaltenen Carbamatderivates hergestellt werden. Geeignete Ester der Chlorameisensäure umfassen Halogenethylchlorformiate, z. B. Trichlorethylformiat, und zweckmäßig wird diese Stufe der Umsetzung in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol, und vorzugsweise unter Erhitzen durchgefuhrt. Die Hydrolyse des erhaltenen Carbamates, z. B. Trichlorethylcarbamat kann unter Verwendung von Zink in einer geeigneten Säure, wie Ameisensäure oder Essigsäure, und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt werden.

In den vorstehend für die Herstellung von Verbindungen derFormel (I) beschriebenen allgemeinen Verfahren kann das geforderte Produkt in Form eines Salzes, zweckmäßig in Form eines physiologisch verträglichen Salzes, erhalten und/oder isoliert werden. Gewünschtenfalls können solche Salze in die entsprechende freie Base der Formel (I) unter Anwendung üblicher Verfahren umgewandelt werden.

Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel wie Aceton, Ethylacetat oder ein Alkanol, z. B. Ethanol, hergestellt werden.

Wenn ein spezifisches Enantiomeres der Formel (Ia) oder (Ib) gefordert wird, so kann dieses durch Lösen eines Gemisches der Enantiomeren der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) unter Anwendung üblicher Methoden erhalten werden. So kann in einem Beispiel eine geeignete optisch aktive Säure zur Bildung von Salzen miteinem Gemisch der Enantiomeren einer Verbindung derallgemeinen Formel (I)eingesetzt werden. Das erhaltene Gemisch der isomeren Salze kann beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation in dieeinzelnen diastereoisomeren Salze getrennt werden, aus denen das geforderte Enantiomere der Formel (Ia) oder (Ib) entweder als freie Base oder als ein anderes Salz isoliert werden kann.

Die Verbindungen der Formeln (V), (IX), (XI), (ΧΙΠ), (XIV), (XVI) und (XVII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach analogen Verfahren zu denjenigen, die für die bekannten Verbindungen verwendet werden, hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Temperaturen werden in °C angegeben. In den gesamten Beispielen bedeutet ein Hinweis auf t.l.c. Dünnschichtchromatographie auf Silicagelplatten und, wenn nichts anderes angegeben ist, unter Anwendung von Ethylacetat/Cyclohexan/Methanol (7:3:2) als Lösungsmittel. Säulenchromatographie wurde an Silicagel unter Elution mitEthylacetat/Cyclohexan/Methanol (7:3:2) durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben ist

Zwischenprodukt 1 4-f2-Bromphenvll-1.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-pvridin-carbonsäure-diethvlester

Zwischenprodukt 2 (EV3-f2-Formvlphenvll-2-propensäure-l.l-dimethvl-ethvlester

Zwischenprodukt 3 (E)-4-(2-(3-( 1.1 -Dimethvlethoxvl-3-oxo-l -propen vliphenvlV 1.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3 .5-pvridindicarbon- säure-diethvlester

Zwischenprodukt 4 (a) fE~)-3-f2-Formvlphenvl')-2-methvl-2-propensäure-ethvlester

Eine Lösung von 8 g 2-(Triphenylphosphoraniliden)-propansäure-ethylester in trockenem Dichlormethan wurde zu einer Lösung von 2,9 g ortho-Phthalaldehyd in 10 ml trockenem Dichlormethan bei 0 °C gegeben. Das -11-

AT 394 043 B Lösungsmittel wurde abgedampft und das Öl in Diethylether aufgenommen. Das feste Triphenylphosphinoxid wurde filtriert, mit Ether gewaschen, und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft, um ein farbloses Öl zu erhalten, welches über einer Silicagelsäule (Diethylether/Petrolether, 1:1) eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten. Die Ausbeute betrug 4,3 g.

Auf ähnliche Weise wurde hergestellt: fbl ffiV3-(2-Formvlphenvn-2-methvl-2-DroDensäure-l-l-dimethvlethvlester aus 2-(Triphenylphosphoranyliden)-propansäure-1 -dimethylethylester und ortho-Phthalaldehyd. (c) (EV3-(,2-Formvlnhenvl')-2-ethvl-2-propensäure-ethvlester

Eine Lösung von 5,6g2-(Triphenylphosphoranyliden)-butansäure-ethylester in 10ml trockenem Dichlormethan wurde zu einer Lösung von 2 g ortho-Phthalaldehyd in 10 ml trockenem Dichlormethan bei 0 °C gegeben. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das öl wurde in Diethylether aufgenommen. Das festeTriphenylphosphinoxid wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen, und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde, welches über einer Silicagelsäule (Petrolether/Ethylacetat, gesteigert von 9:1 bis 8:2) eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten. Die Ausbeute betrug 3 g.

Auf ähnliche Weise wurden hergestellt: (dl (EV3-(~2-FonnvlDhenvlV2-propvl-2-piODensäure-ethvlester als farbloses Öl aus o-Phthalaldehyd und 2-(Triphenylphosphoranyliden)-pentansäure-ethylester. (e) (E)-3-(2-Formvlphenv0-2-ethvl-2-propensäure-1.1 -dimethylethylester aus o-Phthalaldehyd und 2-(Triphenylphosphoranyliden)-butansäure-l,l-dimethylethylester.

Zwischenprodukt5 (a) (E14-(2-(3-Ethoxv-3-oxo-2-methvl-l-proRenvlV-phenvl-1.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-Pvridindicarbonsäure-diethvlester 3-Amino-2-butensäure-ethylester wurde in 3 ml Essigsäure gelöst und mit einer Lösung von 3 gZwischenprodukt 4(a) in 5 ml Essigsäure bei Raumtemperatur behandelt Die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wassergegossen und mitEthylacetatexUahiertDieorganischePhase wurde mit5%igerNaHC03-Lösung und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde ein gelbes öl erhalten, welches zweimal an einer Silicagelsäule (Petrolether/Ethylacetat, 7:3) eluiert wurde, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Dieser wurde aus Petrolether/Diethylether (1:1) umkristallisiert, um die Titelverbindung als blaßgelben Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 106 °C zu erhalten. Die Ausbeute betrug 0,45 g.

Auf gleiche Weise wurde erhalten: (bl (El-4-(2-(3-( 1.1 -DimethvlethoxvV3-oxo-2-methvl-1 -nronenvlVphenvlV 1.4-dihvdro-2.6-dimeth vl-3.5-pvridindicarbonsäure-diethvlester mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 131 °C aus Zwischenprodukt 4(b) und 3-Amino-2-butensäure-ethylester. (c) (El-4-(2-(3-Ethoxv-3-oxo-2-ethvl-l-propenvll-phenvll-1.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-pvridindicarbonsäure-diethvlester

Eine Lösung von 6 g des Zwischenproduktes 4(c) in 50 ml Ethanol wurde auf -10 °C gekühlt und dann mit 4 ml Trifluoressigsäure und anschließend einer Lösung von 17 g 3-Amino-2-butensäure-ethylester in 50 ml Ethanol versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei -10 °C gerührt, im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit 10%iger HCl (3 x 50 ml) und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Öl erhalten, welches durch Säulenchromatographie über Silicagel (Petrolether/Diethylether, steigend 7:3 bis 3:7) gereinigt wurde, um die Titelverbindung als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 94 °C zu erhalten. -12-

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Auf gleiche Weise wurden hergestellt: (d~) (E~)-4-f2-G-Ethoxv-3-oxo-2-Dropvl-l-proDenvn-DhenvlV1.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-Dvridindicarbonsäure-diethvlester mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95 °C aus Zwischenprodukt 4(d) und 3-Amino-2-butensäure-ethylester. (e) (EM-f2-G-a.l-DimethvlethoxvV3-oxo-2-ethvl-l-DroPvn-phenvn-1.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-Dvridin-dicarbonsäure-diethvlester mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 101 °C aus Zwischenprodukt 4(e) und 3-Amino-2-butensäure-ethylester. Zwischenprodukt 6 (a) (E14-(2-f2-Cari)Oxv-l-propenvlVphenv0-1.4-dihvdro-2.6-diinethvl-3.5-pvridindicarbonsäure-diethvlester Eine Lösung von 5 g Zwischenprodukt 5(b) in 30 ml Dichlormethan wurde bei -78 °C langsam mit einer Lösung von 15 ml 33%iger Essigsäure/HBr in 30 ml Dichlormethan versetzt Das Gemisch wurde anschließend auf -30 °C erwärmt und 20 Minuten bei -30 °C gerührt.

Dann wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen, mit 5 g NaHCOj versetzt, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Feststoff erhalten, der aus Petrolether/Ethylacetat (1:1) umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 207 °C zu erhalten. Die Ausbeute betrug 3,5 g. (b) In gleicher Weise wurde n3)4-f2-f2-Carboxv-l-butenvD-phenviyi.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.S-Pvridindi-carbonsäure-diethvlester aus dem Zwischenprodukt 5(e) hergestellt

Zwischenprodukt 7 (a) (E)-4-(2-(3-Propoxv-3-oxo-2-methvl-l-propenvl)-phenvl)-1.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-pvridindicarbon-säure-diethvlester

Eine Suspension von Zwischenprodukt 6(a), Propylbromid und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, anschließend sorgfältig mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Öl erhalten, welches mit Petrolether zerrieben und aus Petrolether umkristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 110 °C erhalten wurde. (b) (E)-4-(2-(3-Pentvloxv-3-oxo-2-methvl-l-propenviyphenvlV1.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-Pvridincarbon-säure-diethvlester mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 127 °C wurde aus dem Zwischenprodukt 6(a) und 1-Brompentan hergestellt (c) (E)-4-(2-f3-Propoxv-3-oxo-2-ethvl-l-pronenvr)-nhenvr>-1.4-dihvdro-2-6-dimethvl-3.S-nvridindicarhon-säure-diethvlester wurde aus dem Zwischenprodukt 6(b) und Propylbromid hergestellt (d) (E)-4-('2-f3-Pentvloxv-3-oxo-2-ethvl-l-proDenvl)-phenvl)-1.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-Pvridindicarbon-säure-diethvlester wurde aus dem Zwischenprodukt 6(b) und 1-Brompentan hergestellt Zwischenprodukt 8 4-(2-Formvlphenvl)-1.4-dihvdro-2-dimethvlamino-methvl-6-methvl-3.5-pvridindicarbonsäure-diethvlester 3,2 g Pyridinhydrobromid-perbromid wurden bei 0 °C zu einer Lösung von 3,15 g 4-(2-Formylphenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester und 1,3 ml Pyridin in 100 ml Dichlormethan gegeben und 0,5 Stunden gerührt Das Gemisch wurde anschließend auf-10 °C gekühlt, mit 10,6 ml Dimethylamin behandelt und 1 Stunde bei -10 °C gerührt Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen. Der Feststoff wurde abfiltriert, und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft, um ein rotes Öl zu erhalten, welches über einer Silicagelsäule (Ethylacetal/Petrolether/Methanol, 7:3:1) eluiert wurde, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (aus Petrolether) mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 120 °C zu erhalten. Die -13-

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Ausbeute betrug 2,3 g. T.l.c. (C^C^/Methanol, 95:5) Rf = 0,38.

Zwischenprodukt 9 2- Dimethvlaminomethvl-6-methvl-(Ey(4-(2-(2-carboxv-ethenvD-DhenvlT1.4-dihvdro-3.5-Dvridindicarbonsäu.re- diethvlester-hvdrobromid (1)

Methode (Al

Pyridinhydrobromid-perbromid wurde zu einer Lösung von 3,5 g (E)-4-(2-(2-Carboxyethenyl)-phenyl)-l,4-dihydro-2,6^dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester und 2 ml Pyridin in 100 ml Dichlormethan bei 0 °C gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann auf -10 °C gekühlt und langsam mit 10,6 ml Dimethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei -10 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend abgedampft, und der Rückstand wurde mit Methanol aufgenommen, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten, der aus Petrolether/Methanol (8:2) umkristallisiert wurde. Es wurden 2,7 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 150 °C (unter Zersetzung) erhalten. T.l.c. (CH2Cl2/Methanol, 8:2) Rf= 0,50.

Methode (Bl

Eine Lösung von 1 g der Verbindung von Beispiel 3 in 10 ml Dichlormethan wurde bei-70 °C langsam miteiner Lösung von 3 ml 33%igem Brom wasserstoff in Essigsäure in 5 ml Dichlormethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf -35 °C erwärmt und nach 10 Minuten in Eis/Wasser gegossen. Der pH-Wert wurde auf 6 eingestellt, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen und über CaCl2 getrocknet Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die freie Base der Titelverbindung als ein gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 145 °C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 0,5 g erhalten. T.l.c. (CH^CU/Methanol, 8:2) Rf = 0,50.

Zwischenprodukt 10 (a) 3-Amino-4-dimethvlamino-2-butensäure-ethvlester 48 g Pyridinhydrobromid-perbromid wurden bei Raumtemperatur im Verlauf von 20 Minuten zu einer Lösung von 19,4 g Ethylacetoacetat in 500 ml wasserfreiem Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und dann tropfenweise im Verlauf von 1 Stunde bei -15 bis 0 °C zu einer Lösung von 48,8 g Dimethylamin in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf -20 °C gekühlt, und man ließ Ammoniak unter Rühren durch das Gemisch perlen, und zwar 1 Stunde bei dieser Temperatur und 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die Umsetzung wurde durch Stehenlassen des Gemisches über Nacht bei etwa 5 °C zur Vollständigkeit gebracht Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ether behandelt der Feststoff wurde abfiltriert, und die Lösung wurde eingedampft, wobei ein braunes Öl eihalten wurde, welches durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt wurde, wobei dieTitelverbindung alsein orangefarbenes Öl erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 10,8 g. T.l.c. Rf=0,4.

In gleicher Weise wurde (bl 3-Amino-4-dimethvlamino-2-butensäure-methvlester aus 16,2 ml Methylacetoacetat und 60 ml Dimethylamin als ein rotes Öl erhalten. (T.l.c. Rf = 038).

Zwischenprodukt 11 3- (2-FormvlphenvlV2-brom-2-Dropensäure-ethvlester

Eine Lösung von 15 g 2-Brom-2-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-ethylester in 30 ml trockenem Dichlormethan wurde bei 0 °C zu einer Lösung von 4,7 g o-Phthalaldehyd in 30 ml trockenem Dichlormethan gegeben. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das erhaltene Öl wurde in Diethylether aufgenommen. Das feste Triphenylphosphinoxid wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen, und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde, welches über einer Silicagelsäule (Petrolether/ Ethylacetat, steigend 8:2 —> 6:4) eluiert wurde, um die Titelverbindung in einer Menge von 6,2 g als ein farbloses Öl zu erhalten. T.l.c. (Petrolether/Ethylacetat,7:3) Rf = 0,41. -14-

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Zwischenprodukt 12 (Z^4-('2-G-Ethoxv-3-oxt>-2-brom-l-propenvlVphenvlV1.4-dihvdro-2.6-dimethvl-3.5-Pvridindicarbonsäure- diethvlester

Eine Lösung von 5,5 g des Zwischenproduktes 11 in 50 ml Ethanol wurde auf >10 °C gekühlt und dann mit 4 ml Trifluoressigsäure und anschließend mit einer Lösung von 12,3 g 3-Amino-2-butensäure-ethylesterin 50 ml Ethanol versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei -10 °C gerührt, im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit 10%iger HCl und dann mit Wasser gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Öl erhalten. Die Reinigung des Öles durch Säulenchromatographie (Diethylether/Petrolether, steigend 8:2—> 9:1) ergab dieTitelverbindung als einen weißen Feststoff in einer Menge von 3,2 g mit einem Schmelzpunkt von 137 °C. T.l.c. (Petrolether/Ethylacetat, 1:1) Rf = 0,38.

Zwischenprodukt 13

Ca) 2-(2-f3-ü.l-DimethvlethoxvV3-oxo-l-propenvlVphenvl')-methvlen-3-oxo-butansäure-methvlester

Eine Lösung von 0,11 g Piperidin und 0,078g Essigsäure in 1ml Isopropanol wurde zu einer Lösung von 5,2g des Zwischenproduktes 2 und 2,55 g Methylacetoacetat in 15 ml Isopropanol gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 60 °C gerührt, anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde mit 100 ml Ether aufgenommen. Die Lösung wurde mit IN HCl, Wasser, gesättigter Bicarbonatlösung und dann emeut mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein öl erhalten, welches durch Säulenchromatographie (Petrolether/Ether, steigend 7:1 bis 1:1) gereinigt wurde, um die Titelverbindung als blasses Öl zu erhalten. Die Ausbeute betrug 4,2 g. Es wurde ein Gemisch der E/Z-Isomeren erhalten.

Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise hergestellt fb)2-f2-f3-(,l.l-Dimethvlethoxv)-3-oxo-l-propenvl>-phenv0-methvlen-3-oxo-butansäure-ethvlester wurde aus dem Zwischenprodukt 2 und Ethylacetoacetat hergestellt (c) 2-(2-G-Ethoxv-3-oxo-2-ethvl-l-prooenv0-phenvD-methvlen-3-oxo-butansäure-methvlester wurde aus dem Zwischenprodukt 4(c) und Methylacetoacetat hergestellt

Beispiel 1 2-Aminomethvl-6-methvl4(EK2-f3-fl.l-dimethvlethoxvV3-oxo-l-propenvlVphenvlV1.4-dihvdro-3.5- pvridindicarbonsäure-diethvlester-hvdrobromid 13.5 g Pyridinhydrobromid-perbromid wurden im Verlauf von 10 Minuten bei 0 °C zu einer Lösung von 15,4 g des Zwischenproduktes 3 und 5 ml Pyridin in 350 ml wasserfreiem Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0 bis 3 °C gerührt und dann tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten bei -10 °C in 180 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Methylenchlorid gegeben. Anschließend ließ man unter Rühren Ammoniak durch das erhaltene Gemisch perlen, und zwar 1,3 Stunden bei -10 bis -5 °C und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das feste Pyridinhydrobromid wurde abfiltriert und die Lösung wurde mit 0,1N HBr und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt um 4,2 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 168 °C zu erhalten. T.l.c. Rf = 0,2.

Beispiel 2 2a 2-Isopropvlaminomethvl-6-methvl-4(EVf2-(3-a.l-dimethvlethoxvV3-oxo-l-proDenvlVphenvn-1.4-dihvdro-3.5-pvridin-dicarbonsäure-diethvlester-hvdrobromid 4.5 g Pyridinhydrobromid-perbromid wurden im Verlauf von 10 Minuten bei 0 °C zu einer Lösung von 5,1 g des Zwischenproduktes 3 und 1,75 ml Pyridin in 125 ml wasserfreiem Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0 bis 3 °C gerührt und dann tropfenweise im Verlauf von 20 Minuten bei 0 °C in eine Lösung von 6,5 ml Isopropylamin in 50 ml Methylenchlorid gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2Stunden bei Raumtemperatur gerührt Der Feststoff wurde abfiltriert und die Lösung wurde mit 0,1N HBr und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ethylacetat/Ethylether behandelt um einen gelben Niederschlag der Titelveibindung in einer Menge von 3,1 g mit einem Schmelzpunkt von 218 Ins 220°C zu erhalten. Tic. Rf= 0,28.

Die freie Base der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 137 °C wurde durch Behandlung des Hydrobromids mit einer anorganischen Base erhalten. -15-

AT 394 043 B

Mikroanalyse für

Erfordert: C 67,94; H7,86; N 5,46

Gefunden: 068,21; H7.84; N5,49%.

Die Behandlung der freien Base mit einer äquimolaren Menge Chlorwasserstoffsäure ergab das entsprechende Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 204-205 °C.

Auf gleiche Weise wurden hergestellt: 2b 2-Methvlarninomethvl-6-methvl4 (E)-(2-C5-( 1.1 -dimeth vlethox vl-3-oxo-1 -propenvD-phenvl-)-1.4-dihvdro- 3.5- nvridindicarbonsäure-diethvlester-hvdrobromid aus 10,2 g des Zwischenproduktes 3 und 10 ml Methylamin in einer Menge von 5,5 g mit einem Schmelzpunkt von 208-210 °C. T.l.c. Rf = 0,125.

Die freie Base der Titelverbindung wurde durch Behandlung des Hydrobromids mit einer Lösung von Natriumhydroxid erhalten. Der Schmelzpunkt betrug 151 bis 153 °C. 2c 2-Dimethvlaminomethvl-6-methvl4 (E)-(2-Ci-( 1.1 -dimethvlethoxvlG-oxo-1 -propenvD-phenvD-l .4-dihvdro- 3.5- pvridindicarbonsäure-diethvlester-hvdrobromid aus 5,1 g des Zwischenproduktes 3 und 5 ml Dimethylamin in einer Menge von 1,6 g mit einem Schmelzpunkt von 192 bis 194 °C. T.l.c. Rf= 0,33. 2d 2-Methvlaminomethvl-6-methvl4(EV(2-(3-ethoxv-3-oxo-2-methvl-1 -propenvlVphenvlV 1.4-dihvdrn-3.5-pvridindicarbonsäure-diethylester aus 5,08 g des Zwischenproduktes 5a und 7 ml Methylamin in einer Menge von 3 g mit einem Schmelzpunkt von 96 bis 98 °C. T.l.c. (Ethylacetat/Methanol, 1:1) Rf=0,22.

Das entsprechende Hydrobromidsalz wurde durch Behandlung einer Lösung von 940 mg der freien Base in Methanol/Aceton (3:1) mit 20 ml 0,1N HBr erhalten. Das Gemisch wurde im Vakuum getrocknet und mit Diethylether behandelt, wobei das Hydrobromid in einer Menge von 850 mg mit einem Schmelzpunkt von 245 bis 247 °C erhalten wurde. Das entsprechende Hydrochloridsalz wurde mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 232 °C erhalten. 2e 2-IsoDroDvlaminomethvl-6-methvl4(Eyf2-f3-ethoxv-3-oxo-2-methvl-l-propenvD-phenvP-1.4-dihvdro-3.5-pyridindicarbonsäure-diethvlester wurde aus 3,15 g des Zwischenproduktes 5a und 4,82 ml Isopropylamin in einer Menge von 850 mg erhalten.

Das entsprechende Hydrochloridsalz wurde mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 128 °C erhalten. 2f 2-Dimethvlaminomethvl-6-methvl4 (E~)-(2-(3-ethoxv-3-oxo-2-methvl-l -nronenvD-nhenvlV 1 4-dihvriro-3-5-pvridindicarbonsäure-diethvlester wurde aus 2,74 g des Zwischenproduktes 5a und 3,1 ml Diethylamin in einer Menge von 1,15 g erhalten. Das entsprechende Hydrochloridsalz wurde mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 210 °C erhalten. 2g 2-Dimethvlaminomethvl-6-methvl4(E')-(2-(,3-ethoxv-3-oxo-2-ethvl-l-nropenvO-phenvlV1.4-dihvdro-3.5-pyridindicarbonsäure-diethvlester aus 3 g des Zwischenproduktes 5c und 3,1 ml Dimethylamin in einer Menge von 1,5 g. Das entsprechende Hydrochloridsalz wurde mit einem Schmelzpunkt von 185-187 °C erhalten. 2h 2-DimethvlaminQmethvl-6-methvl4(Ey(2-f3-ethoxv-3-oxo-2-nronvl-l-propenvlVphenvlV1.4-dihvdrn-3.5-pvridindicarbonsäure-diethvlester-hvdrochlorid aus 2,7 g des Zwischenproduktes 5d und 2,8 ml Dimethylamin mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 120 °C. 2i 2-Dimethvlaminomethvl-6-methvl4(EV2-(,2-G-propoxv-3-oxo-2-methvl-l-proDenviyphenviyi.4-dihvdro- ' 3.5- Pvridindicarbonsäure-diethvlester-hvdrochlorid aus 2,6 g des Zwischenproduktes 7a und 2,7 ml Dimethylamin mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 199 °C. T.l.c. Rf = 0.50. -16-

AT 394 043 B 2j 2-Pronvlaminomethvl-6-methvl-4 (£1-(2-(3-11.1 -dimethvlethoxvV3-oxo-1 -propenvlVphenvl)-1.4-dihvdro- 3.5-Pvridindicarbonsäure-diethvlester aus 4,55 g des Zwischenproduktes 3 und 5,1 ml Propylamin in ein«- Menge von 2,7 g mit einem Schmelzpunkt von 70 bis 75 °C. T.l.c. Rf = 0,34. Das entsprechende Hydrochloridsalz wurde durch Behandlung einer Lösung von 2,6 g der freien Base in 50 ml Aceton mit 26 ml 0,2N HG erhalten. Das Gemisch wurde im Vakuum getrocknet und mit Diethylether behandelt, wobei das Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 184 °C erhalten wurde. T.l.c.Rf=033. 2k 2-Pvrrolidinometh vl-6-methv!4 (EY(2-(3-( 1.1 -dimethvlethoxvV3-oxo-1 -propenvO-phenvO-1.4-dihvdro-3.5-pvridindicarbonsäure-diethvlester-hvdrochlorid aus 4,55 g des Zwischenproduktes 3 und 4,15 ml Pyrrolidin in ein»- Menge von 13 g mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 213 °C. T.l.c. (Ethylacetal/Methanol, 1:1) Rf=0,44. 21 2-Piperazinomethvl-6-methvl4reW2-(3-a.l-dimethvlethoxvV3-oxo-l-propenvlY-phenvn-1.4-dihvdro-3-5-pvridindicarbonsäure-diethvlester-dihvdrochlorid aus 6,8 g des Zwischenproduktes 3 und 0,75 g Piperazin in einer Menge von 3,6 g mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 200 ÖC. T.l.c. (Ethylacetat/Cyclohexan/Methanol/20% NH4OH, 7:3:2:0,3) Rf=0,34. 2m 2-Methvlaminomethvl-6-methvl-4 (EV(2-(3-octvloxv-3-oxo-l -propenvlVphenvO-1.4-dihvdro-3.5-pvridin-dicarbonsäure-diethvlester-hvdrochlorid aus 3,1 ml Methylamin und 5,4 g (E)-4-(2-(3-octyloxy-3-oxo-1 -propenyl)-phenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester in einer Menge von 0,75 g mit einem Schmelzpunkt von200bis202°C. T.l.c. wie in Beispiel 21: Rf = 0,43. 2n 2-Methvlaminomethvl-6-methvl-4fEV(2-G-cvclohexvloxv-3-oxo-l-propenvlVphenvlV1.4-dihvdro-3.5-Dvridindicarbonsäure-diethvlester-hvdrochlorid aus 3,45 ml Methylamin und 5,65 g (E)4-(2-(3-Cyclohexyloxy-3-oxo- l-propenyl)-phenyl>-1,4-dihydro-2,6-dimethyl- 3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester in einer Menge von 0,40 g mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 211 °C. T.l.c. (Ethylacetat/CyclohexanÄlethanol/20 % NH4OH, 7:3:2:03) Rf=0,18. 2o 2-Methvlaminomethvl-6-methvl4(E')-(2-G-isopropvloxv-3-oxo-l-propenvlVphenvl,>-1.4-dihvdro-3.5-pvridindicarbonsäure-diethvlester-hvdrochlorid aus 3,1 ml Methylamin und 4,66 g (E)-4-(2-(3-( 1 -Methylethoxy)-3-oxo-1 -propenyl)-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester in einer Menge von 1,1 g mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 220 °C. T.l.c. wie im Beispiel 2n: Rf = 0,24. 2p 2-(l-MorDholinomethvl')-6-methvl4(EV2-('3-('l.l-dimethvlethoxv~)-3-oxo-l-nronenvD-phenvl’)-1.4-dihvdio- 3.5- Pvridindicarbonsaure-diethvlester-hvdrochlorid aus 6,83 g Zwischenprodukt 3 und 9,1 ml Morpholin in einer Menge von 3,5 g mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 212 °C. T.l.c. (Ethylacetat/Cyclohexan, 7:3) Rf=033. 2q 2-Dimethvlaminomethvl-6-methvl4(E)-(2-ß-pentvloxv-3-oxo-2-methvl-l-propenvl)-phenvn-1.4-dihvdro- 3.5- Pvridindicarbonsäure-diethvlester-hvdrochlorid aus 1,3 g des Zwischenproduktes 7b und 1,3 ml Dimethylamin in einer Menge von 0,38 g mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157 °C. T.l.c. (Ethylacetal/Cyclohexan/MeOH, 7:3:1) Rf = 0,33. 2r 2-C1 -MorDholinomethvlV6-methv!4 (EW2-(3-ethoxvV3-oxo-2-methvl-1 -nronenvO-nhen vl-1.4-dihvdro-3.5-pvridindicarbonsäure-diethvlester-hvdrochlorid aus 3 g des Zwischenproduktes 5a und 4,4 ml Morpholin in einer Menge von 1,21 g mit einem Schmelzpunkt von 14 °C. Tic. (Ethylacetat/CH2G2,1:1) Rf=0,45. 2s 2-Methvlaminomethvl-64(EV(2-G-pentvloxv-3-oxo-2-methvl-l-propenvn-phenvlV1.4-dihvdro-3.5-pvridin-dicarbonsäure-diethvlester-hvdrochlorid aus 1,4 g des Zwischenproduktes 7b und 1,0 ml Methylamin in einer Menge von 3 g mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 186 °C. T.l.c. (Ethylacetat/Cyclohexan/MeOH, 7:3:2), Rf = 035. -17-

AT 394 043 B 2t 2-Methvlaminnmethvl-6-methvl-4^EVf2-G-prorx)xv-3-oxo-2-methvl-l-DroDenvlVDhenv0-1.4-dihvdro-3,5-pvridindicarbonsäure-diethvlester-hvdrochlorid aus 2,66 g des Zwischenproduktes 7a und 1,9 ml Methylamin in einer Menge von 0,67 g mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 208 °C. T.l.c. (Ethylacetat/Cyclohexan/MeOH, 7:3:2) Rf = 0,21. 2u 2-Ethvlaminomethvl-6-methvl-4(EW2-(3-ethoxv-3-oxo-2-ethvl-l-DroDenvlVphenvlV1.4-dihvdro-3.5-pvridindicarbonsäure-diethvlester-hvdrochlorid aus 5,63 g des Zwischenproduktes 5c und 5 ml Ethylamin in einer Menge von 1,7 g mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 153 °C. T.l.c. (Ethylacetat/Cyclohexan/MeOH/NH4OH 20 %, 7:3:2:0,3) Rf= 0,6. 2v 2-Methvlaminomethvl-6-methvl-4(EW2-C3-nronoxv-3-oxo-2-ethvl-1 -nronenvlVnhenvlV 1.4-dihvdro-3.5-pvridindicarbonsäure-diethvlester-hvdrochlorid aus 3,1 ml Methylamin und 5,0 g des Zwischenproduktes 7c in einer Menge von 0,98 g mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 190 °C. T.l.c. (l,l,l-Trichlorethan/MeOH/NH4OH 20 %, 8:1:0,5) Rf = 0,45. 2w2-Methvlaminomethvl-6-methvl-4fEV2-f2-f3-Q.l-dimethvlethoxvV3-oxo-2-ethvl-l-nronanvlVphenvlV1.4-dihvdro-3.5-pvridindicarbonsäure-diethvlester-hvdrochlorid aus 3,1 ml Methylamin und 5,13 g des Zwischenproduktes 5e in einer Menge von 1 ^ g mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 200 °C. Tic. (Ethylacetal/Cyclohexan/MeOH/NH4OH 20 %, 7:3:2:0,3) Rf = 0,61. 2x 2-Methvlaminomethvl-6-methvl-4fEyf2-f3-Dentvloxv-3-oxo-2-ethvl-l-piOPenvlVnhenvlVl.4-dihvdro-3.5-pvridindicarbonsäure-diethvlester-hvdrochlorid.

Schmelzpunkt 190 bis 200 °C, Dünnschichtchromatographie, vom Zwischenprodukt 7d (1,8 g) und Methylamin (3,1 ml). 2y 2-Pineridinomethvl-6-methvl-4fEVf2-f3-fl.l-dimethvlethoxvV3-oxo-l-pronenvlVnhenvlV1.4-dihvdro-3.5-Dvridindicarbonsäure-diethvlester-hvdrochlorid. (2,98 g), Schmelzpunkt 218 bis 220°C, Dünnschichtchromatographie (Cyclohexan/Aceton/MeOH 7:2:1) Rf = 0,42, aus Zwischenprodukt 3 (6,8 g) und Piperidin (10,3 ml).

Beispiel 3 2-Dimethvlaminomethvl-6-methvl4fEVf2-f3-fl.l-dimethvlethoxvV3-oxo-l-nronenvlVnhenvlV1.4-dihvdro-3.5- pvridindicarbonsäure-diethvlester (i) 2-Dimethvlaminomethvl-6-methvl4-f2-bromphenvlV1.4-dihvdro-3.5-pvridin-dicarbonsäure-diethvlester Eine Lösung des Zwischenproduktes 1 (6,86 g) und Pyridin (2,6 ml) in wasserfreiem Methylenchlorid (100 ml) wurde bei 0 °C binnen 10 Minuten mit Pyridinhydrobromidperbromid (7,68 g) versetzt. Das Gemisch wurde bei 0 °C 40 Minuten gerührt und einer Lösung von Dimethylamin (6,3 g) in Methylenchlorid (50 ml) bei 0 °C binnen 20 Minuten zugesetzt. Das dabei entstehende Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt, der Feststoff abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit 0,1N Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Nach der Verdampfung desEthylacetatswurdeder Rückstand an einerSilicagelsäureeluiert(Ethylacetat/ Cyclohexan 3:7) und ergab die Titelverbindung dieses Beispiels (4 g). Schmelzpunkt 142 bis 143 °C, Dünnschichtchromatographie Rf = 036. fn) 2-Dimethvlaminomethvl-6-methvl4 fEVf2-f 3-f 1,1 -dimethvlethoxvV3-oxo-1 -nronenvlVnhenvlVl .4-dihvdro-3.5-pvridindicarbonsäure-diethvlester

Ein Gemisch aus dem Produkt aus Stufe (i) (3,71 g), tert-Butylacrylat (1,21 ml), Tri-n-butylamin (3 ml), Palladiumacetat (0,0225 g), Triphenylphosphin (0,05 g) und Tetrahydrofuran (5 ml) wurde unter Rühren 72 Stunden lang auf 110 °C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, filtriert und unter Vakuum eingeengt unter Bildung eines braunen Öles, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde unter Verwendung von Silicagel und mit Ethylacetat/Methanol 9:1 eluiert wurde unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels als ein gelber Feststoff (1,15 mg), Schmelzpunkt 146 bis 148 °C, Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat/Methanol 9:1) Rf=0,38. Die Titelverbindung mit Maleinsäure ergab das Maleatsalz, Schmelzpunkt 154-156 °C. -18-

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Beispiel 4 fal 2-(2-N.N-DimethvlaniinoVethvn-4(E)-r2-G-fl.l-diinethvletlioxv)-3-oxo-l-propenvn-Dhenvn-6-methvl-1.4-dihvdro-3.5-Pvridindicarbonsäure-diethvlester

Ein Gemisch des Zwischenprodukts 3 (4,6 g), einer 35%igen Lösung Dimethylamin (3 ml), einer 40%igen Lösung Formaldehyd (1,15 ml) und Essigsäure (10 ml) wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden 150 ml Wasser und anschließend 10%igeNaOH zugesetzt, bis ein pH-Wert von 9 erzielt wurde. Der dabei erhaltene Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und an emo- Silicagelsäule eluiert(l,l,l-Trichlorethan/MeOH 1:1) und ergab nach Kristallisation aus Diethylether/n-HexandieTitelverbindung dieses Beispiels (0,9 g), Schmelzpunkt 150 bis 151 °C, Dünnschichtchromatographie (1,1,1-Trichlorethan/MeOH 1:1) Rf=0,21. fbl2-f2-fN-MoroholinoVethvn4(EVf2-f3-(l.l-dimethvlethoxvV3-oxo-l-propenvlVphenvlV6-methvl-1.4- dihvdrn-3.5-nvridindicarbonsäure-diethvlester

Ein Gemisch des Zwischenprodukts 3 (9,2 g), Morpholin (4,35 ml), einer 40%igen Lösung Formaldehyd (3,8 ml) und Essigsäure (20 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wurden etwa 250ml Wasser undanschließend 10%ige NaOH bis zu einem pH-Wert von 9 zugesetzt. Das wäßrige Gemisch wurde mitEthylacetat extrahiert und die organische Schicht mit Salzwasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt und ergab nach Kristallisation aus Methanol die Titelverbindung dieses Beispiels (1,6 g), Schmelzpunkt 170 bis 172 °C, Dünnschichtchromatographie Rf=0,5. (c) 2-(2-fN.N-DimethvlaminoVethvlV6-methvl4fEVf2-f3-ethoxv-3-oxo-2-methvl-1 -propenvll-phenvll-l .4-dihvdro-3.5-pvridindicarbonsäure-diethvlester

Ein Gemisch des Zwischenprodukts 5(a) (10 g), einer 35%igen Lösung Dimethylamin (4,55 ml), einer 40%igen Lösung Formaldehyd (2,34 ml) und Essigsäure (20 ml) wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt Nach Verdampfen der Essigsäure im Vakuum erhielt man einen Rückstand, der mitEthylacetat behandelt undmit 10%iger NaOH und Wasser gewaschen wurde. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt (Ethylacetat/Methanol 7:3) und ergab die Titelverbindung dieses Beispiels (3 g), Schmelzpunkt 109 °C, Dünnschichtchromatographie (1,1,1-Trichlorethan/Methanol 1:1) Rf= 0,46.

Beispiel 5 5a 2-Methvlaminomethvl-6-methvl-4fEl-f2-G-ethoxv-3-oxo-2-ethvl-l-propenvlVphenvn-1.4-dihvdro-3.5-Dvridindicarbonsäure-diethvlester

Pyridinhydrobromidpeibromid (3,2 g) wurde langsam einer Lösung des Zwischenprodukts 5c (4 g) und Pyridin (1,3 ml) in Methylenchlorid (100 ml) bei 0 °C zugesetzt und das Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt Die kalte Lösung wurde dann tropfenweise einer Lösung von Methylamin (5 g) in Methylenchlorid (30 ml) bei -30 °C binnen 15 Minuten zugesetzt Das Gemisch wurde dann 1 Stunde lang gerührt, wobei während dieser Zeit die Temperatur auf 0 °C stieg, und dann in ein Eiswassergemisch gegossen. Die wäßrige Lösung wurde durch Zugabe von 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösungalkalisch gemacht, mitMethylenchloridextrahiert und die organische Phase getrocknet (NajSO^. Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl (4,5 g), das an einer Silicagelsäule eluiert wurde, wobei man die Titelverbindung dieses Beispiels erhielt (3 g), Schmelzpunkt 78 bis 80 °C. 5b 2-Methvlaminomethvl-6-methvl-4fE)-(2-(3-ethoxv-3-oxo-2-ethvl-l-rwopenvlVphenvfl-1.4-dihvdro-3.5-pvridindicarbonsäure-diethvlester-hvdrochlorid

Die Verbindung des Beispiels 5a (2,7 g) wurde in Aceton gelöst (25 ml) und mit IN Salzsäure (5,5 ml) behandelt Die Lösung wurde auf ein Meines Volumen eingeengt, dann wurde Aceton zugesetzt und das Gemisch bei 0 °C 20 Stunden lang gerührt. Der weiße Feststoff (2,7 g) wurde abflltriert und aus Ethylacetat/Methanol (8:2) umkristallisiert und ergab die Titelverbindung dieses Beispiels (2 g) als weißen Feststoff, Schmelzpunkt 210 bis 212 °C. 5c 2-Methvlaminomethvl-6-methvl-4fEVf2-f3-ethoxv-3-oxo-2-ethvl-l-propenvlVphenvlV1.4-dihvdm-3.5-pvridindicarbonsäure-diethvlester-hvdrobromid

Ein Gemisch aus da- Verbindung des Beispiels 5a (1 g), 5 ml Bromwasserstoff (48 %) in Ethylacetat (30 ml) und Wasser (5 ml) in Ethylacetat (30 ml) und Wasser (50 ml) wurde 10 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und «-gab die Titelverbindung dieses Beispiels (0,6 g) als einen gelben Feststoff, Schmelzpunkt 231 bis 233 °C. -19-

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Die nachfolgenden Salze wurden auf gleiche Weise aus der Verbindung des Beispiels 5a und der entsprechenden Säure hergestellt.

5d 2-Methvlaminnmethvl-6-methvl-4(EW2-(3-ethoxv-3-oxo-2-ethvl-l-propenvP-phenvO-L4-dihvdro-3.5-pvridindicarbonsäure-diethvlester-tosvlaL

Schmelzpunkt 160 °C. 5e 2-Methvlaminomethvl-6-methvl-4(EW2-(3-ethoxv-3-oxo-2-ethvl-l-propenvP-phenvP-1.4-dihvdro-3.5-pvridindicarbonsäure-diethvlester-fonniat.

Schmelzpunkt 184 bis 185 °C.

Beispiel 6 2-(N-Benzvl-N-methvPaminomethvl-6-methvl-(EV4-(2-(3-(l.l-dimethvlethoxvV3-oxo-l-propenvP-phenvP- 1.4- dihvdro-3.5-pvridindicarbonsäure-3-ethvlester-5-methvlester

EineLösungvonZwischenproduktl3a(12g)und3-Amino-4-(N-benzyl-N-methylamino)-2-butensäureethylester (7,5 g) in Ethanol (100 ml) wurde unter Rückfluß 22 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und das rohe öl wurde an einer Silicagelsäule eluiert (Ethylacetat/Petrolether 7:3) und ergab die Titelverbindung dieses Beispiels als ein blaßgelbes Öl (3,7 g), Dünnschichtchromatographie (Petrolether/Ethylacetat 7:3) Rf = 0,27.

Beispiel 7 2-Methvlaminomethvl-6-methvl-fE'>-4-f2-(3-f 1.1 -dimethvlethoxv)-3-oxo-1 -proDenvP-DhenvlV 1,4-dihvdro-3,5- pvridindicarbonsäure-3-ethvlester-5-methvlester-hvdrochlorid 2,2,2-Trichlorethylchlorformiat (1,0 ml) wurde einer Lösung des Beispiels 6 (3,6 g) in trockenem Toluol (35 ml) zugesetzt und das Gemisch 45 Minuten lang auf 50 °C erhitzt Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand (3 g) wurde in Dimethylformamid (40 ml) gelöst und mit Ameisensäure (0,7 g) behandelt. Es wurden 1,2 g Zink danach bei 0 °C zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, das an einer Silicagelsäule eluiert wurde (Cyclohexan/Ethylacetat/Methanol, 7:3:2), das ein farbloses Öl (3,2 g) ergab, das in Ethylacetat gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen wurde. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Feststoff aus Ethylether umkristallisiert unter Bildung eines gelben Feststoffs, der dann mit Salzsäure in Methanol gewaschen wurde und die Titelverbindung dieses Beispiels als gelben Feststoff ergab (0,6 g), Schmelzpunkt 208 bis 210 °C, Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat/ Methanol 1:1) Rf = 0,22.

Beispiel 8 2-Dimeth vlaminometh vl-6-meth vl-4 (EW2-(3-n. 1 -dimethvlethoxvV 3 -oxo-1 -nropenvP-nhenvP-1,4-dih vdm- 3.5- pvridin-dicaibonsäure-diethvlester-hvdTochlorid

Einer Lösung des Zwischenprodukts 3 (10 g) in Methylenchlorid (120 ml), das auf -20 °C abgekühlt worden war, wurden Pyridin (1,7 g) undPyridinbromidpeibromid (6,68 g) zugesetzt. Man ließ die Temperatur der Lösung binnen 1,5 Stunden auf +4 °C ansteigen und kühlte sie dann wieder auf -20 °C. Dann wurde N,N-Dimethylamin (4,9 g) zugesetzt, und man ließ die Temperatur binnen 1 Stunde auf +15 °C ansteigen. Die Lösung wurde auf Eis/Wasser (etwa 200 ml) gegossen, die organische Schicht abgetrennt und unter Vakuum eingeengt Der Rückstand wurde in Ethylacetat (200 ml) gelöst und zweimal mit 10%igem Natriumhydroxid (2 x 50 ml) und Wasser (2 x 200 ml) gewaschen. Die wäßrige Phase wurde über Na2SO^ getrocknet und dann unter Vakuum eingeengt unter Bildung eines roten Öles, das dann in Ethylacetat (25 ml) aufgenommen und mit einer 1,2M Lösung Salzsäure in Ethylacetat (20 ml) behandelt wurde. Man ließ das Gemisch 1 Tag lang bei 0 °C stehen, filtrierte es, wusch den dabei entstehenden gelben Feststoff mit Ethylacetat (5 ml) und trocknete ihn unter Vakuum, wobei man die Titelverbindung dieses Beispiels als gelbenFeststofferhielt(7,6g),Schmelzpunkt 190bis 193 °C, Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat/ Methanol 8:2) Rf = 0,43.

Beispiel 9 2-Dimethvlaminomethvl-6-methvl-4 (ES-(2-(3-( 1,1 -dimethvlethoxvV 3-oxo-1 -propenvP-nhenvP-1.4-dihvdro- 3.5- Pvridindicarbonsäure-diethvlester-hvdrochlorid

Zwischenprodukt 10a (6,25 g) wurde einer Lösung des Zwischenprodukts 13b (5 g) in Isopropylalkohol (50 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 48 Stunden lang auf 40 bis 45 °C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter Vakuum entfernt, wobei man einen orangefarbenen Rückstand erhielt, der in Methylenchlorid (100 ml) gelöst und zweimal mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand an einer Silicagelsäule (Ethylacetat/Methanol 9:1) eluiert, wobei -20-

AT 394 043 B man die Titelverbindung dieses Beispiels als einen gelben Feststoff erhielt (0,9 g); Schmelzpunkt 190 bis 193 °C; Dünnschichtchromatographie (Ethylacetal/Ethanol 8:2) Rf=0,43.

Beispiel 10 fa) f-)fS)-(E)-4-(2-(3-fl.l-Dimethvlmethoxv)-3-oxo-l-proDenvD-phenvl)-2-dimethvlaminomethvl-6-methvl- 1.4-dihvdro-3.5-Pvridindicarbonsäure-diethvlesterhvdrochlorid (-)-Dibenzoyl-L-weinsäuremonohydrat (8,0 g) wurde einer Lösung von (E)-4-(2-(3-(l,l-Dimethylethoxy)-3-oxo-l-propenyl)-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-6-methyl-l,4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester (Beispiel 3) (10,6 g) in Isopropanol (360 ml) zugesetzt, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 20 Stunden lang gerührt. Die gelben Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dreimal durch Umkristallisation aus Isopropanol gereinigt Der Feststoff (14 g) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst und mit 10%igem Natriumhydroxid (40 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde abgedampft, der Rückstand in Ethylacetat (20 ml) gelöst und mit Salzsäure in Ethylacetat 1,2N (2 ml) angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels (0,63 g), Schmelzpunkt202bis203 °C; Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat/ Methanol 8:2) Rf=0,43; a20D 69,2 (c = 1,04 in Ethanol 95 %).

Auf ähnliche Weise wurde: fbH+)(R)-(E)-4-(3-(l.l-Dimethvlethoxv)-3-oxo-l-proDenvl)-phenvl)-2-dimethvlaminomethvl-6-methvl-1.4-dihvdro-3.5-Pvridindicarbonsäure-diethvlester-hvdrochlorid aus der Verbindung des Beispiels 3 (10,6 g) mit (+>Dibenzoyl-D-weinsäuremonohydrat (8,0 g) in einer Ausbeute von 0,65 g erhalten; Schmelzpunkt 203 °C; Dünnschichtchromatographie (Ethylacetal/Methanol 8:2) Rf = 0,43; <x20d + 68,5 (c = 1,04 in EtOH 95 %).

Beispiel 11 2-Dimethvlaminomethvl-6-methvl-(E,)-4-(2-G-U .1 -dimethvlethoxvV3-oxo-l -nropenvO-phenvlV 1.4-dihvdro- 3.5- Pvridindicarbonsäure-dieth vlester

Einer Lösung des Zwischenprodukts 8 (2,3 g) in Toluol (20 ml) wurde Triphenylphosphoranylidenessigsäure-1,1 -dimethylethylester (0,38 g) zugesetzt und das Gemisch 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt Es wurde weiteres Phosphoran zugesetzt (0,38 g) und das Gemisch 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol 95:5) gereinigt unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels als ein gelber Feststoff (0,1 g) (aus Petiolether/Ether 8:2); Schmelzpunkt 146 bis 148 °C; Dünnschichtchromatographie (Dichlormethan/Methanol 95:5) Rf = 0,30; Dünnschichtchromatographie (Ethylacetal/Methanol 9:1) Rf = 0,38.

Beispiel 12 2-Dimethvlaminomethvl-6-methvl-(El-4-('2-<'3-('l.l-dimethvlethoxvV3-oxo-l-propenv0-phenvl')-1.4-dihvdro- 3.5- Pvridindicarbonsäure-diethvlester-hvdrochlorid

Eine Suspension des Zwischenprodukts 9 (0,1 g) und Kaliumcarbonat (1 g) in Ν,Ν-Dimethylformamid (10 ml) wurde mit kleinen Mengen terL-Butylbromid (2,74 g) unter heftigem Rühren bei Raumtemperatur binnen 4 Stunden behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, dann in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und über l^SC^ getrocknet Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl (0,07 g). Eine Probe dar Base wurde mit HCl/MeOH in Ethylether behandelt unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels als einen gelben Feststoff; Schmelzpunkt 190 bis 193 °C; Dünnschichtchromatographie (Ethylacetal/Methanol 8:2) Rf = 0,43.

Beispiel 13 fal 2-Dimethvlaminomethvl-6-methvl-4tEW2-f3-fl.l-dimethvlethoxv)-3-oxo-propenvl)-phenvl)-1.4-dihvdro- 3.5-Pvridindicarbonsäure-3-ethvl-5-methvlester

Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt 13(a) (1833 g) und dem Zwischenprodukt 10(a) (5,1 g) in Isopropanol wurde 24 Stunden lang gekocht. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand an einer Silicagelsäule eluiert (Ethylacetat/Cyclohexan/MeOH 7:3:2). Das isolierte Dihydropyridin (3,5 g) wurde durch Kristallisation aus Petrolether gereinigt unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels als einen gelben Feststoff (2 g); Schmelzpunkt 126 bis 128 °C. -21-

AT 394 043 B

Auf gleiche Weise wurde (hl 2-Dimethvlaminomethvl-6-methvl-4fEW2-(3-(l .1 -dimethvlethoxvV3-oxo-propenvl)-phenvD-l .4-dihvdro-3.5-pvridindicarbonsäure-3-methvl-5-ethvlest» aus dem Zwischenprodukt 13b (15,7 g) und dem Zwischenprodukt 10b (4,2 g) als ein weißer Feststoff (1,2 g) mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 133 °C »halten; Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat/Cyclohexan/MeOH/ NH4OH 20 %, 7:3:2:0,3) Rf = 0,7; und (c) 2-Dimethvlaminomethvl-6-methvl-4(E')-2-(2-(3-ethoxv-3-oxo-2-ethvl-l-proDenvO-phenvl')-1.4-dihvdro-3.5-pvridindicarbonsäure-3 ethvl-5-methvlest» aus dem Zwischenprodukt 13c (3,9 g) und Zwischenprodukt 10a (1,9 g) als ein weiß» Feststoff (0,51 g) mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 99 °C erhalten; Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat/Cyclohexan/MeOH/NH4OH 20%, 7:3:2:03) Rf=0,32.

Beispiel 14 (Zl-2-Dimethvlaminomethvl-6-methvl-4-(3-ethoxv-3-oxo-2-brom-l-pronenvO-nhenvfi-1.4-dihvdro-3.5-nvridin- dicarbonsäure-diethvlester-hvdrochlorid

Pyridinhydrochloridperbromid (1,7 g) wurde langsam einer Lösung des Zwischenprodukts 12 (23 g) und Pyridin (0,8 ml) in trockenem Dichlormethan (50 ml) beiO °C zugesetzt Das Gemisch wurde30 Minuten langbeiO °C gerührt und dann tropfenweise einer Lösung von Dimethylamin (2,2 ml) in Dichlormethan (20 ml) bei 0 °C zugesetzt. Das dabei entstehende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 0 °C gerührt, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit 10%iger HCl, 10%igem MeOH und Salzwasser gewaschen. Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein öl, das an ein» Silicagelsäule eluiert wurde unter Bildung der Titelv»bindung dieses Beispiels (1,4 g) (aus Petrolether/Diethylether 8:2) nach Behandlung mit 0,IN HCl, Schmelzpunkt 193 bis 195 °C; Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid/Methanol 9:1) Rf=0,42.

Beispiel 15

Pharmazeutische Mittel (a) Tabletten (I) mg/Tablette

Wirkstoff 1

Polyvinylpyrrolidon (PVP) 20

Lactose BP. 127

Magnesiumstearat BP. 2

Preßgewicht 150

Der Wirkstoff wurde granuliert mit Hilfe einer Lösung von PVP in Ethanol, mit den Excipientien vermischt und unter Verwendung von geeigneten Stempeln gepreßt 1 mg/Tablette Wirkstoff 1 mikrokristalline Cellulose BPC 40 Lactose BP. 100 Natriumcarboxymethylcellulose 8 Magnesiumstearat BP. 1

Preßgewicht 150

Der Wirkstoff wurde durch ein geeignetes Sieb gesiebt, mit den Excipientien vermischt und unter Verwendung von geeigneten Stempeln gepreßt

Tabletten and»» Festigkeiten lassen sich hersteilen durch Veiänd»ung des Preßgewichts und Verwendung geeigneter Stempel. Die Tabletten können üb»zogen sein mit geeigneten filmbildenden Materialien, z. B. Methyl- -22-

Claims (14)

1. AT 394 043 B Cellulose, Ethylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose unter Anwendung üblicher Techniken. Ferner können die Tabletten mit Zucker überzogen sein. 0)1 Weichgelatinekapseln mg/Kapsel Wirkstoff 1 Polyethylenglykol (PEG) 400 199 Füllgewicht 200 Der Wirkstoff wurde im PEG 400 unter Rühren gelöst und die Mischung in Weichgelatinekapseln gefüllt unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine. Andere Dosen lassen sich hersteilen durch Änderung des Füllgewichts und, falls erforderlich, durch Veränderung der Kapselgröße, um sie dem veränderten Füllgewicht anzupassen. Injektion Mcnge/Aropulte 1,0 mg auf 2,0 ml Wirkstoff* Wasser zur Injektion * Menge ausgedrückt als freie Base Der Wirstoff wurde in Wasser zur Injektion unter Rühren gelöst. DieLösung wurde sterilfiltriert und unter sterilen Bedingungen in Glasampullen gefüllt. Andere Dosen lassen sich herstellen durch Veränderung des Füllvolumens oder der Konzentration des Wirkstoffs. In vorstehenden pharmazeutischen Beispielen wurden als Wirkstoff ein oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet, jedoch vorzugsweise 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-4-(2-(3-(l,l-dimethylethoxy)-3-oxo-1 -propenyl)-phenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsäurediethylester und insbesondere das E-Isomere und die S-Enantiomeren davon. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydropyridin-Derivaten der Formel /Λ i i \ Λ ?' » CH=CC02R4 R*°2C\ /C02R3 • « II K • · r/ Y ^AlkNRjRj H worinRj Wasserstoff oderCj^-Alkyl,R2 Wasserstoff,Cj.g-Alkyl oder Phenyl-(Cj.3)-alkyl, worin der Phenylrest substituiert sein kann durch ein Stickstoffatom, eine Alkyl-, C^-Alkoxy- oder Hydroxylgruppe oder durch ein Halogenatom, oder Rj und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrro-lidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, Thiamorpholino-, Thiamorpholino-S-oxid-, Thiamorpholino-S,S-dioxid-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- oder N-Phenylpiperazinoring bilden, Alk eine Methylen- oder Ethylenkette, R3 und R4 unabhängig voneinander eine Cj.g-gerad- oder verzweigtkettige Alkyl- oder -23- AT 394 043 B Alkoxyalkylgruppe; Rg eine C j ^-Alkylgruppe; Rg eine C j ^ 3-Alkylgruppe oder eine C^g-Cycloalkylgruppe, die durch eine Cj.3-Alkylgruppe substituiert sein kann, und Ry ein Halogen- oder Wasserstoffatom oder eine Cj ^-Alkylgruppe bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man: (a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Alk Methylen bedeutet, eine Verbindung der Formel • · n .A Ϊ7 ch=cco2r6 R«i°2C\ /C02R3 ♦ ·II II • · / \ / \ RS jj ch2x I.. · ,(Π) worin X eine abspaltbare Gruppe, insbesondere ein Halogenatom, ist und R3 bis Ry die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin RjR2-NH, worin R j und R2 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, umsetzt, (b) zur Herstellung der trans-isomeren der Verbindungen der Formel (I), worin R γ und/oder R2 kein Wasserstoff sind und Rη Wasserstoff oder Cj ,3-Alkyl bedeutet, eine Verbindung der Formel // \ ♦ ♦ rI|o2c • ·\ / \ Hai C0 ,R \ Λ r** .(IV) • · II II • · r/ ^[/ \lkNR1R2 worin Rj bis Rg die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben und Hai Brom oder Jod bedeutet, mit einem Acrylsäureester CH2=CRyC02Rg, worin Rg die in Formel (I) angegebene Bedeutung hat und Ry Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, in Gegenwart eines Palladiumsalzes und einer organischen Base umsetzt, (c) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin Alk Ethylen bedeutet, eine Verbindung der Formel // \ I fl \/\ Λ / CHsCC02R5 co2r3 II II V VCH3 -24- AT 394 043 B worin R3 bis R7 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin RjRjNH oder dessen Salz und Formaldehyd umsetzt, (d) die entsprechende Säure der Verbindung der Formel (I), worin Rg Wasserstoff bedeutet, verestert, (e) eine Verbindung der Formel // \ I « \ Λ • unu .(V) -°*c\ Λ /COiRs ή 5 • *. */ Y worin Rj bis Rg die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit dem Triphenylphosphoran PhjPisC^CC^Rg, worin Rg und R7 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, umsetzt, (f) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) eine Verbindung der Formel 1 S ?7 \ /’*CHsC"c°2Ri ,(X) Rc 0 worin R4, Rg, Rg und R7 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit dem Diaminoester (XVII) /CDjRa

   ,(XVII) /•\ H2N {CH 2) NR1R2 π worin Rj, R2 und R3 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben oder R^ und/oder R2, insbesondere mit dem anschließendenSticIatoffatom die Rithalimidogruppebildend.eineGruipe bedeuten,diein Wasserstoff umgewandelt werden kann, umsetzt, (g) zur Herstellung des cis-Isomeren einer Verbindung der Formel (I) eineLösung des entsprechenden trans-isomeren der Formel (I) bestrahlt, -25- AT 394 043 B (h) zur Herstellung der getrennten S und/oder R-Enantiomeren einer Verbindung der Formel (I) ein entsprechendes cis- oder trans-isomeres einer Verbindung der Formel (I) unter Verwendung einer optisch aktiven Verbindung aufspaltet und gegebenenfalls die dabei entstehende Verbindung der Formel (I) oder deren Salz in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß unter Ausschluß der Verfahrensvariante (b) Verbindungen der Formel (I) gebildet werden, worin Rj Wasserstoff oder Methyl und R2 Wasserstoff oder eine Cj,4-Alkylgruppe bedeuten oder Rj und Rj zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder Thiomorpholinogruppe bilden und die restlichen Substituenten die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel (I) gebildet werden, worin R3 und R4 unabhängig voneinander CAlkyl bedeuten und die restlichen Substituenten die in den vorangegangenen Ansprüchen genannten Bedeutungen haben.
4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel (I) gebildet werden, worin R5 Methyl bedeutet und die restlichen Substituenten die in den vorangegangenen Ansprüchen genannten Bedeutungen haben.
5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel (I) gebildet werden, worin Rg eine C^-Alkylgruppe oder eine Cgy-Cycloalkylgruppe bedeutet, die durch eine C j 3-Alkylgruppe substituiert sein können und die restlichen Substituenten die in den vorangegangenen Ansprüchen genannten Bedeutungen haben.
6. 6. Verfahren nacheinem der Ansprüche Ibis 5, dadurch gekennzeichnet, daß unter Ausschluß derVerfahrensvariante (b) Verbindungen der Formel (I) gebildet werden, worin Ry ein Brom- oder Wasserstoffatom oder eine Cj.3-Alkylgruppe bedeutet und die restlichen Substituenten die in den vorangegangenen Ansprüchen genannten Bedeutungen haben.
7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel (I) gebildet werden, worin R3 und R4 unabhängig voneinander eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten und die restlichen Substituenten die in den vorangegangenen Ansprüchen genannten Bedeutungen haben.
8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel (I) gebildet werden, worin RjR2^ e*ne Ämino-, Methylamino-, Ethylamino-, Isopropylamino-, Dimethylamino- oder Morpholinogruppe, R3 und R4 unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl, Rg Methyl, Rg Ethyl, Propyl, Isopropyl, tertiäres Butyl, Pentyl, Octyl oder Cyclohexyl und R7 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten und die restlichen Substituenten die in den vorangegangenen Ansprüchen genannten Bedeutungen haben.
9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß unter Ausschluß der Verfahrensvariante (c) Verbindungen der Formel (I) gebildet weiden, worin R^N eine Methylamino-, Isopropylamino-, Dimethylamino-oder Morpholinogruppe, Alk eine Methylenkette, R3 und R4 Methyl oder Ethyl, Rg Methyl, Rg Isopropyl oder tertiäres Butyl, wenn Ry ein Wasserstoffatom bedeutet oder Rg eine Ethyl-, Isopropyl-, teitButyl- oderPentylgruppebedeutet und Ry eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet und die restlichen Substituenten die in den vorangegangenen Ansprüchen genannten Bedeutungen haben.
10. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel (1) gebildet werden, worin Rg eine tertiäre Butylgruppe bedeutet und die restlichen Substituenten die in den vorangegangenen Ansprüchen genannten Bedeutungen haben.
11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß unter Ausschluß der Verfahrensvariante(c)2-dimethylaminomethyl-6-methyl-4-(2-(3-(l,l-dimethylethoxy)-3-oxo-l-propenyl)-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester und/oder deren physiologisch verträglichen Salze hergestellt wird bzw. werden. -26- AT 394 043 B
12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß unter Ausschluß der Verfahrensvariante (c) 2-Methylaminomethyl-6-methyl-4-(2-(3-(l,l-dimethylethoxy)-3-oxo-l-propenyl)phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5- dicarbonsäure-diethylester; 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(2-(3-(l, l-dimethylethoxy)-3-oxo-1 -propenyl)phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester; 2-Isopropylaminomethyl-6-methyl-4-(2-(3-(l,l-dimethylethoxy)-3-oxo-l-propenyl)phenyl)-l,4-dihydropyridm-3,5- dicarbonsäure-diethylester; 2-Methylaminomethyl-6-methyl-4-(2-(3-ethoxy-3-oxo-2-methyl-l-propenyl)phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5- dicarbonsäure-diethylester; 2-Methylaminomethyl-6-methyl-4-(2-(3-ethoxy-3-oxo-2-ethyl-l-propenyl)phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5- dicarbonsäure-diethylester; 2-Propylaminomethyl-4-(2-(3-(l,l-dimethylethoxy)-3-oxo-l-prq)enyl)-phenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5- dicarbonsäure-diethylester; 2-Methylaminomethyl-4-(2-(3-(l,l-dimethylethoxy)-3-oxo-l-propenyl)-phenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3)5- dicarbonsäure-methylester-ethylester; 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-4-(2-(3-propoxy-3-oxo-2-methyl-l-propenyl)-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5- dicarbonsäure-diethylester; 2-Methylaminomethyl-6-methyl-4-(2-(3-propoxy-3-oxo-2-methyl-l-pn)penyl)-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester und/oder deren physiologisch verträgliche Salze hergestellt wird bzw. weiden.
13. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß gemäß den Verfahiensvarianten (a) bis (0 die trans-isomeren der in diesen Ansprüchen genannten Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden.
14. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß gemäß Verfahrensabschnitt (h) die S-Enantiomeren der in diesen Ansprüchen genannten Veibindungen derFormel 00 hergestellt wird bzw. werden. -27-