JPS6296467A - 複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

シウムイオンのＢ透過性流入に影響を及ぼす新規な複素
環誘導体、それらの製法、それらを含有する医薬組成物
および治療におけるそれらの使用に関する。 心筋および平滑筋の収縮系の制御における細胞内カルシ
ウムイオンの役割はよく知られている。心筋および平滑
筋の収縮系細胞中への膜透過性カルシウムイオン流入を
阻止または減少させることによシ細胞内カルシウムイオ
ン濃度ヲ限足させる化合物は心臓血管系障害の治療にお
いて有用であることが知られている。 今、膜透過性カルシウムイオン流入を限定することによ
シ細胞内カルシウムイオン温度を減少させ、従って高血
圧、狭心症、心筋虚血、うつ崩性心不全、脳Ｊ］’１１
管障害ならびに末梢崩管障害のような心臓面管障害の治
療に有用であ勺うる新規化合物群が見出された。かかる
化合物はまた喘息および慢性の気管支炎のような可逆的
な気道閉鎖により特徴づけられる疾患の治療にも有用で
ありうる。 従って本発明は一般式（１） を有する化合物およびその生理学的に受容されうる塩を
提供するものである。ここで上式中Ｒ１は水素またはＣ
１〜４アルキルであり、Ｒ２は水素、０１Ｐ＋６アルキ
ルまたはフェニル（Ｃ１＋＋３）アルキル（ここでこの
フェニル環はニトロ、Ｃ１〜３アルキル、０１〜３アル
コキシまたはヒドロキシル基またはハロゲン原子によっ
て置換されていることができる）であるか、またはＲ１
とＲ２とがそれらが結合している窒素原子と一緒になっ
てピロリジノ、ビはリジン、ヘキサメチレンイミノ、モ
ルホリノ、チアモルホリノ、チアモルホリノＳ−オキサ
イド、チアモルホリノＳ，Ｓ−ジオキサイド、ピペラジ
ノ、Ｎ−メチルビベラジノまたはＮ−フェニルビはラジ
ノ環を構成することができ、Ａｌｋ　ｉメチレンまた祉
エチレン鎖を表わし、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立し
て直鎖または分枝状Ｃ１＋＋６アルキルまたはアルコキ
シアルキル基を表わし、Ｒ５は０１〜４アルキルを表わ
し、Ｒ６は０１−１３アルキル基を表わすかまたけｑ〜
５アルキルによって置換されていることかできる０５〜
８シクロアルキル基を表わし、そしてＲ７はハロゲン原
子または水素原子またはＣ１〜３アルキル基を表わ丁。 １７一 式（１）によシ表わされる化合物は異性体および／また
は鏡像異性体形の１種類以上で存在できそして本発明に
はかかる異性体、鏡像異性体およびそれらの混合物のす
べてが包含されるものとする。 「アルキル」なる用語はその基が直鎖または分枝状であ
ることを意味する。 式（Ｉ）の化合物は無機および有機酸と塩を形成し、そ
して本発明にはかかる塩も包含される。 特に有用な塩は生理学的に受容されうる無機および有機
酸との塩であり、そして塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩
、マレイン酸塩、フマル酸塩、蟻酸塩、コノ・り酸塩、
燐酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩およびジベ
ンゾイル酒石酸塩が包含される。塩酸塩および臭化水素
酸塩が好ましい。 Ｒ１が０１〜４アルキルでありそして／また１ＪＲ２が
Ｃ１〜６アルキルである場合、それらはそれぞれ独立し
て例えばメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル
基であリウル。 Ｒ４およびＲ４についての適当な基には例えば、それぞ
れ独立して０１〜４アルキル基例えばメチル、エチル、
イソプロピル、イソブチルまたは第三ブチル、着たけ０
１〜５アルコキシ（例えばメトキシまたはプロポキシ）
基により置換された０１〜３アルキル（例えばエチル）
が包含される。 Ｒ５の適当な基の例にはメチルおよびエチル基か包含さ
れる。 基Ｒ６が０１〜１３アルキル基を表わ１−場合、これは
例えはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル
、ネオベンナル、ヘキシル、２＊６−’、；メチルー４
−ヘプチルまたはオクチルメ基でありうる。基Ｒ６がシ
クロアルキル基を表わす場合、これはメチル基により置
換さ１ていることができるシクロはブチル、シクロヘキ
シルまたはシクロヘプチル基が好都合である。 基Ｒ７カｃ１〜３アルキル基を表わす場合、これは例え
ばメチル、エチルまたはプロピル基でありうる。 基Ｒ７がハロゲン原子な表わｊ％合、これは例えば塩素
、臭素または沃素原子でありうる。 式（１１を有する化合物において基−ＣＨ＝ＯＲ７ＣＯ
２Ｒ６はシスまたはトランス配置において存在しうる。 好ましい化合物は水素原子および基Ｒ７が相互に関して
トランス配置にある化合物でありそしてこれらの異性体
は以下トランス異性体と呼ぶ。 本発明の化合物はジヒドロビ＋）　＞ン埋の４−位にお
いて不斉炭素原子を南し１おりそして式ＩＫ、は鏡像異
性体およびそれらの混合物のいずれもが包含される。２
種のそれぞれの鏡像異性体は式Ｈａ）および（Ｉｂ）に
より表わされ、そして式（Ｉｔｓ）により表わされ以下
Ｓ−鏡像異性体と称される鏡像異性体が好ましい。式（
Ｉａ）で表わされる鏡像異性体は以下Ｒ−鋭像異性体と
称す（Ｉａ）　　　　　　　　　（Ｔｂ） 好ましい式（Ｉｌの化合物はＲ１が水素またはメチルで
ありそしてＲ２か好１（−くは水素または０１〜４アル
キル基例えはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロ
ピルである化合物である。 Ｒ１とＲ２とかそれらか結合している窒素原子と一緒Ｖ
Ｃなって複素環を構成する場合、これは好ましくはピロ
リジノ、ビはリジン、モルホリノ、ピペラジノまたはチ
オモルホリノである。 Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して０１〜４アルキル例
えばメチルまたはエチルが好ましい。 Ｒ５Ｆｉ好ましくはメチルを表わす。 Ｒ６は好ましくはＲ２〜９アルキル基例えばエチル、プ
ロピル、イソプロピル、第三ブチル、ペンチルまたはオ
クチル基な表わすか、または０１〜３アルキル゛基によ
って置換されていることができる０５〜７シクロアルキ
ル基例えばシクロヘキシルを表わす。 Ｒ７は好ましくは臭素または水素原子または０１〜３ア
ルキル基例えばメチルまたはエチル基を表わす。 特に好ましい種類の本発明の化合物はＲ１Ｒ２Ｎがアは
〕、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミン
、ジメチルアミノまたはモルホリノ基であり、Ａｌｋが
エチレン筐たはより特別にはメチレン鎖であり、Ｒ５お
よびＲ４がそれぞれ独立してメチルまたはエチル、より
特別にはエチルであり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がシ
クロヘキシルまたは０２〜９アルキル、例えばエチル、
プロピル、イソプロピル、第三ブチル、ペンチルまたは
オクチルでありそして４（７が水素原子またはメチルま
たはエチル基である式（１１の化合物である。 さらに特に好ましい種類の本発明の化合物はＲ１Ｒ２Ｎ
かメチルアε〕、イソプロピルアはノまたはジメチルア
ミノまたはモルホリノ基でアリ、Ａｌｋがメチレン鎖を
表わし、Ｒ５およびＲ４がそれぞれ独立してメチルまた
はエチルを表わし、Ｒ５かメチルであり、そしてＲ７が
水ＸＴｈ子である場合はＲ６はイソプロピルまたはより
特別には第三ブチル基であるかまたはＲ６か０２〜６ア
ルキル基、より特別にはエチル、イソプロピル、プロピ
ル、第三ブチルまたけはンチル基を表わしそしてＲ７が
メチル捷たはエチル基である化合物である。 本発明による特に好ましい化合物は２−ジメチルアミノ
メチル−６−メチル−４−（２−（３−（１，１−ジメ
チルエトキシ）−６−オキノー１−プロペニル）フェニ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−、！ｉ、５−ジカルボ
ン酸ジエチルエステル、そしでよシ特別にはそのトラン
ス（乃異性体およびＳ−鏡像異性体およびそれらの生理
学的に受容されうる塩、特に臭化水嵩酸塩または塩酸塩
である。 本発明による他の好凍しい化合物は ２−メチルアミノメチル−６−メチル−４−（２−（３
−（１，１−ジメチルエトキシ）−３−−ｔキ７−１−
−プロペニル）フェニル）　−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル、 ２−アばツメチル−６−メチル−４−（２−（３−（１
，１−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１−プロペニ
ル）フェニル）　−１，４−シヒ）−ロビリジンー５．
５−ジカルボン酸ジエチルエステル、２−イソプロピル
アミノメチル−６−メチル−４−（２−（３−（１，１
−ジメチルエトキシ）−３−−ｉ＃７−１−フロはニル
）フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジエチルエステル、 ２−メチルアミノメチル−６−メチル−４−（２−（′
５−エトキシー６−オキンー２−メチル−１−プロペニ
ル）フェニル）−１，４−シヒドロヒリシンー３．５−
ジカルボン酸ジエチルエステル、 ２−メチルアミノメチル−６−メチル−４−Ｃ２−Ｃ５
−エトキシ−３−オキソ−２−エチル−１−プロにニル
）フェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエチルエステル、 ２−プロピルアミノメチル−４−（２−（３−（１，１
−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１−プロペニル）
フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル、 ２−メチルアミノメチル−４−（２−（３−（１，１−
ジメチルエトキシ）−６−オキソ−１−プロペニル）フ
ェニル）−６−メチル−Ｃ４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸メチル、エチルエステル、 ２−ジメチルアイツメチル−６−メチル−４−（２−（
３−プロポヤシ−６−オキンー２−メチル−１−プロペ
ニル）フェニル）　−１＋４−　’）ヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル、 ２−メチルアばツメチル−６−メチル−４−（２−（３
−プロポキシ−６−オキソ−２−メチル−１−プロペニ
ル）フェニル）−１，４−９ヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエチルエステル、 そしてより特別にはそれらのトランス■）異性体および
Ｓ−鏡像異性体、およびそわらの生理学的に受答されう
る塩である。 血管平滑筋の緊張力に及ぼ１“カルシウムイオンの影響
を限定または抑制する本発明化合物の能力はＴＯＷａｒ
ｔ、Ｒ，氏油の１−Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈ、ａｒｍａｃｏｌ、
　Ｊ１９８２．７５．１５０８記載の方法に従いｉｉｌ
＋“１閂すされた減極されたウサギの耳動脈を用いて測
定さ粗た。 本発明化合物の抗旨血圧活イ（＋は雌の自然発生＾血圧
ラットに化合物を静脈および／藍たけ経口投与すること
により示されろ。 これらの試験において本発明の化合物は作用持続期間が
比較的長いこ吉を含め特に外も［５合な作用プロフィル
を有することかμｍされた。 かくの如く本発明の化合物は晶血圧、および可逆的気道
閉鎖により特徴づけられろ疾患、例えば喘息および慢性
気管支炎の治療に電装である。 これらはまた狭心症、心筋虚ｎｉｌ　、うつＪｍ性心不
全、脳血管障害ならびに末梢ゴ■管障害を含む他の心臓
抑管障害の治療にも強力に用いられうる。 本発明の化合物は１池類またはそれ以上の製剤上の担体
または付形剤を用いて慣用の方法により製剤化されうる
。 従って本発明のもう一つの局部には、経口、舌下、経皮
、非経口または直腸投与のためまたは吸入またはガス注
入による投与のために製剤化された弐ｆｌ）の化合物お
よび／捷たけその生理学的に受容しうる酸塩からなる医
薬組成物が包含される。 経口投与には医薬組成物は例えは受容されうる付形剤を
用いて慣用の手段によシ調製された錠剤（これは膜被覆
または糖衣被覆されていることができる）、カプセル、
粉末、顆粒、溶液（シロップを含む）または懸濁液の形
態をとりうる。 舌下投与のためには組成物は慣用の方法で製剤化された
錠剤または砥削の形態をとりうる。 非経口投与には式中の化合物は目元注射として壕だは連
続注入により投与されうる。組成物は水性または油性ビ
ヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態をと
ることができそして懸濁剤、安定剤および／または分散
剤のような製剤化剤を含有しりる。注射により投与する
Ｋはこれらは好ましくは防腐剤を添加ｊ〜で単位薬量物
または複数回用藝量物の形態をとりうる。 あるいはまた非経口投与には活性成分ｉＪ：適当ナヒヒ
クルを用いて再構成するための粉末形であることもでき
る。 式（１）の化合物は経皮投与のための軟膏およびクリー
ムとしておよび直腸投与のための坐薬凍たは停留浣腸と
して製剤化されうる。 吸入による投与のためには式（１）の化合物は非常に微
細なエーロゾル／粉末分散物の形態で吸入されうるよう
に製剤化される。 人間の治療に対する本発明の活性化合物の提案される一
日量は０．０３１１９〜１００■であり、これを好都合
には一回でまたはそれ以Ｆの回数に分けて投与できる。 用いられる正確な量は患者の年令および状態ならびに投
与経路の如何によるで））ろう。 経口使用には本発明化合物は好都合には一日当り０３町
〜４０ｉｙの範囲の鉦で人間の患者に役゛与されろ。非
経口使用には本発明化合？Ｉは好都合には一日当り００
１〜２扉２、より好１しくは００３〜１肩２の範囲のせ
で投与される。 吸入による投与には本発明の化合物は好都合には一日当
りｏ、　ｉ　ｍｇ〜１０即の範囲の針で人間の患者に投
与される。 経口使用には化合物は好ましくｒａ、１日２回またはよ
り特別ＶＣは１日１回投与される。 式（１）の化合物の製法は以下に記載されておりそして
以下に記載されろ中Ｉｌｌ体においてＲ１−Ｒ７および
Ａｌｋは前記式（１）の化合物において定義された意味
を有′ｆるかまたけ別に記載がなければ保護された形態
におけるかかる基を衣わす。 式（Ｉ）（式中Ａｌｋはメチレンを表わ丁）を壱する化
合物は式（Ｕ） （式中Ｘは離脱基例えばハロゲンである〕を有する化合
物ふ・よび適当なアミンＲ１Ｒ２ＮＨがら製造されうる
。この反応は好１しくに非プロトン性溶媒例えばクロロ
ホルム、ジクロロメタンまたは１，１．１−　）ジクロ
ロエタンのような炭化水素中で一２０℃〜＋２０℃、よ
り好ましくは０℃以下の温度で実施されろ。この反応は
１だ好都合にｑさらに塩基、例えばピリジンを添加して
も実施されうる。 式（Ｉｌｌの化合物は好都合には式（ＩＩＩ）クー＼ を有する化合物からその場で製造１される。 すなわち式（ＩＩ）のイと合物は適当なハロゲン化剤例
えば塩素、臭素、Ｎ−クロロスクシンイミドまたはＮ−
ブロモスクシンイミドまたはより特別にはピリジン臭化
水素酸塩パーブロマイドで処理することができる。この
ハロゲン化皮に、は好都合には適当な非プロトン性ｆ容
媒例えばクロロホルム中、またはより好ましくはジクロ
ロメタン中で一り０℃〜４０℃好寸しくけ一１５℃〜２
０℃で実施されうる。式（■）（式中Ｘは沃素を表わす
〕を有する化合物は相当するブロマイドからイオン交換
により製造さｊうる。　　　。 ３３一 式（Ｉ）（式中Ｒ１および／またはＲ２は水素では、な
くそしてＲ７は水素またはアルキル基である）□を有す
る化合物のトランス異性体は式（ＩＶ）／°＼ ＼△□、ｔ （式中ＨａＬは臭素または沃素を表わす）を有する化合
物からアクリル酸エステル ０Ｈ２＝Ｃ！Ｒ７Ｃ０２Ｒ，Ｓ （式中Ｒ７は水素またはアルキル基である）と反応させ
ることによっても製造されうる。 この反応は酢酸パラジウムのようなパラジウム塩の触媒
量の存在下、およびトリアルキルアミンのような適当な
有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはトリーｎ−ブ
チル１アミンの存在下に行われる。この反応はまた好捷
しくはトリー０−）リルホスフイン４た（・１トリフエ
ニルホスフインのようなトリアリールホスフィンの存在
下にも実施されろ。 この反応はクイ都合には適当な溶媒例えばキシレン４た
は酢酸第三ブチル中で、またはより好都合にはジメチル
ア七ドアξドまたはジメチルホルムアミド中で、またけ
溶媒の混合物例えばキシレン／ジメチルホルムアミド中
で、好ましくは加熱して実施される。反応混合物は好ま
しくは６０℃〜１５０℃の７７４度範囲内、より好捷し
くに８０℃〜１１０℃に加熱される。 あるいは１だ、式（■）（式中Ａｌｋはエチレンを表わ
−ｆ）を有する化合物は式（ＩＩＩ）の化合物からアミ
ンＲ１Ｒ７ＮＨまたけその塩およびホルムアルデヒドと
の反応、を包含するアミノメチル化によっても製造され
うる。この反応はアミノの水浴液を氷酢酸のような適当
な酸の存在下に好筐しくけ８０°〜１００℃に加熱しな
がら水性ホルムアルデヒドおよび化合物（Ｔｌｌ）と反
応させることにょシ実施されうる。代りにアミンがこの
塩酸塩の形態で使用される場合は、この反応は塩酸の存
在下に溶媒としてエタノールのよりなアルカノールを用
いて還流下に実施されうる。 本発明のもう一つの方法においては式（Ｉ）の化合物は
相描する式（Ｉ）（式中Ｒ６は水素である）を有する酸
のエステル化により製造されつる。従って本方法の態様
の一つにおいては式（１）の化合物は式（Ｉ）（式中Ｒ
６は水素である）を有する化合物をアルキル化剤Ｒ６Ｘ
（式中Ｒ６ハ前記式（１１に定義されたとおりでありそ
してｘＨ離脱基例えばハロゲンまたはメシレートである
）で処理することにより製造されうる。この反応は好ま
しくはジメチルホルムアばドまたはジメチルスルホキシ
ドのような極性非プロトン性溶媒中でアルカリ金属また
はアルカリ土類金族の炭酸塩のような塩基例えば炭酸カ
リウムの存在下に場合により加熱しながら実施される。 従って例えば、この反応は１０〜１００℃の温度で実施
されうる。 本発明方法のさらにもう一つの態様においては本発明の
化合物は相当する式（Ｉ）（式中Ｒ６は水素である）を
有するカルボン酸からその活性化さハた誘導体例えば混
合無水物を経て、適当なアルコールＲ６０Ｈ（ここでＲ
６は前記式（１）に定義されたとおりである）またはそ
の相当するアルキル化剤と反応させることにより製造さ
れうる。 式（Ｉ）（式中Ｒ６は水素を表わす）を有する化合物は
式（■）（式中Ｒ６は第三ブチル基である）を有１−る
化合物を加水分解することにより製造されうる。この加
水分解はジクロロメタンのような溶媒の存在下に酢酸中
の臭化水素を用いて実施−３グー されうる。好筐しくはこの反応は低い温度、例えば−７
８℃〜３５℃で実施される。 式（Ｉ）（式中Ｒ６は水素を表わ１−）を山する化合物
によシ表わされるカルボン酸は新規化合物でありかつ式
（Ｉ）の化合物を製造するための有用な化学的中間体そ
ありそして本発明のもう一つの特徴を表わす。 式（Ｉ）（式中基−０Ｈ＝ＯＲ７ＣＯ２Ｒ６はシス配置
である）を有する化合物は相当するトランス異性体の溶
液を照射することにより製造されうる。すなわちジクロ
ロメタン中のトランス異性体の溶液を窒素雰囲気の下に
昼光に露出させた場合、シスおよびトランス異性体の混
合物が得られ、そしてこれらは分別結晶化および／また
はクロマトグラフィーのような標準的技法により分離さ
れうる。 式（Ｉｌを有する化合物はまた式（Ｖｌ）を有する化金
物をジクロロメタン、テトラヒドロフランまたは゛トル
エンのような適当な溶媒中でホスホランＰｈ５Ｐ＝ＯＲ
７ＣＯ２Ｒ６と反応させろことによっても製造されうる
。好ましくはこの反応は例えば４０〜１２０℃、好都合
には速流下に加熱することにより実施される。 （■）（■）　　　　　（■） 中間体（■）は相当するアセタール（■：式中Ｒ８はア
ルキル基を表わす）の水性酸による加水分解により製造
されうる。 式（■）の化合物はアルデヒド（■）から、式（Ｉ［Ｉ
）の化合物を中間体（Ｍ）から製造するために後記する
条件下に式（ＸＩ）および／または（Ｘｌｌｌ）の化合
物と反応させることにより製造されうる。中間体（■）
はブロモベンゼン誘導体（ＩＸ）から溶媒中でのブチル
リチウムとの反応続いてジメチルホルムアミドの添加に
より製造されうる。 ｌ＼ノＨ（ＯＲ８）２ 式（ＩＩＩ）の化合物はα、β−不飽和ケトン（ＩＸ）
をアミンエステル■と反応させることにより製造されう
る。この反応は好都合には溶媒例えばエタノールまた線
インプロパツールのよりなアルカノール中で好ましくは
例えは４０〜１５０℃に加熱することによシ行われろ。 α、β−不飽和ケトンＯＯはアルデヒド（Ｘｌｌ）　Ｖ
アルカノール例えばエタノールまたはインプロパツール
のような溶媒中で好筐しくに加熱しなからケトエステル
（Ｘｌｆｆ）と反応させることにより製造されうる。好
都合にはこの反応はビにリジン酢酸塩のような触媒の存
在下に実施される。 （Ｘ［Ｉ） この方法を修正する場合アルデヒド（ＸＩ）を、α、β
−不飽和ケトンωとアミンエステル（ＸＩ）との反応に
ついて前記した条件下に７ミノエステルωとケトエステ
ル（ＸＩＩＩ）、！＝の混合物と反応させることができ
る。 式（■）（式中Ｒ３およびＲ４が同一でありそしてＲ５
がメチル基である）を有する化合物はアルデヒド（刈）
を適当な酸触媒の存在下にアミンエステルＣＭ）と反応
させることにより製造されうる。適当な酸触媒の例には
有機酸例えば蓚酸、酢酸のようなアルカン酸、またはト
リクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸のようなハロアル
カン酸またはそのピリジニウム塩、またはアルカンスル
ホン酸例えはメタンスルホン酸またはアリールスルホン
酸例、ｔ　Ｕベンセンスルホン酸またはｐ−）ルエンス
ルホン酸のようなスルホン酸、またはテトラハロ／１ｌ
ＩＩＩ酸例えはテトラフルオロ硼酸が包含される。この
反応は溶媒の存在下にそして好ましくは一７０℃〜３０
℃、より好ましくけ−３０℃〜２０℃の範囲の温度で行
われうる。 この反応の適当な溶媒には非プロトン性溶媒例１−ｊヘ
キサンまたはシクロヘキサンのような炭化水素、アセト
ニトリル、または第三ブチルメチルエーテル、ジオキサ
ンまたはテトラヒドロフランのようなエーテル、または
非プロトン性溶媒例えＵ゛メタノールエタノール、プロ
パツール、インプロパツールまたはブタノールのような
アルカノールが包含されろ。 式（ＸＩＩ）　（式中Ｒ７はハロゲン原子以外の前記し
た意味なイ」１−る）を准ｊ７＞化合物は２−ノ・ロベ
ンズアルデヒド（ＸＩＶ） ｉ＼ ＨＯ （式中Ｈａｔｄ臭；＋：徒たは沃素を表わす）を、式（
ＩＶ）の化合物とアクリル敲エステル（、Ｈ２＝ｌｃｏ
２Ｒ６との反応について前記した乗Ｆｔ二下にアクリル
酸エステル Ｃ４Ｈ３，：＝Ｃ０Ｏ２Ｒ６ と反応させることにより製造されうろ。 式（ＸＩＩ）の化合物は捷だビスアルデヒドｌ＼ をクロロメタン、ジクロロメタンまたバドルエンのよう
な溶媒中でトリフェニルホスホランＰｈ５Ｐ−ＯＲ７０
０２Ｒ６と反応さぜることによっても製造されうる。 式（１１／）の化合物は式（ＸＶり ＩＩ をイＪ￥る化合物から、式ｍの化合物の製造についてＲ
１１記したアミン化およびアミノメチル化操作を用いて
製造されつる。 式（１）の化合物はまたα、β−不飽和ケトン（資）と
ジ１はノエステル（Ｘす）との反応によっても製造され
うろ。 汐＼ ＝　＝ この反応は好都合にはアルカノールのような溶媒例えは
エタノールまたはインプロパツール中で好ましくは例え
は４０〜１５０℃に加熱して行わわる。 式（Ｉ）（式中Ｒ１および／筐たり：Ｒ２は水素原子な
表わ１）を有する化合物を製造するには、式（罵（式中
Ｒ１およびＲ２は除去されて水素原子を生成しうる基を
表わｊ）を有するジアミノエステルを使用する必要があ
る。従って式（Ｔ）（式中Ｒ１およびＲ２はいずれも水
素を表わす）を有する化合物はジアミノエステル（川）
（式中基ＮＲ１Ｒ２に７タルイミド基である）を用いる
ことにより製造されうる。得られる式（夏）（式中Ｒｊ
　Ｒ２Ｈはフタルイミド基を表わす）を治する化合物を
次にアルカノールのような適当な溶媒中でヒドラジンで
処理することによりＲ１およびＲ２が水素である化合物
に変換できる。 式（ＸＶＩ）の中間体は式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および
（Ｘｌｌｌ）の化合物からの式ＣＭ）の化合物の製造に
ついて前記したのと同じ反応で式（Ｍ）　、（ＸＩＩ）
および（ＸＩＶ）の化合物から製造されつる。 式（Ｉ）（式中基Ｒｊ　ｔたはＲ２の一方か水素である
）を有する化合物σ式（Ｉ）（式中適当な基Ｒ１ｊたは
Ｒ２がベンジル基である）を有する相当する化合物をク
ロロ蟻酸の適当なエステルで処理し、生成したカルバメ
ート誘導体を続いて加水分解することにより製造されう
る。クロロ蟻酸の適当なエステルにはクロロｂｍハロエ
チル、例えはクロロ！ｌ！ａ酸トリクロロエチルか包含
され、そして好都合に、はとの段階の反応ＶＪ、ｉ化水
素のような溶媒例えはトルエン中で好ましくは加熱しな
がら実施される。生成するカルバメート、例えはトリク
ロロエチルカルバメートの加水分解は亜鉛および適当な
酸、例えば蟻酸またけ酢酸を用い、そして場合によりジ
メチルホルムアミドのような溶媒中で行われうる。 式（１）を有する化合物の製造について前記した一般的
方法において、要求される生成物は塩、好都合には生理
学的に受容されうる塩の形態で取得および／″！たは単
離されうる。所望される場合はかかる塩は常法により式
（Ｉ）を有する相当する遊離塩基に変換されうろ。 式（１）の化合物の生理学的に受容されうる塩は一般式
（１）の化合物をア七トン、酢酸エチルまたはアルカノ
ール例えばエタノールΩような適当な溶媒中で適当な酸
と反応させることにより製造されうる。 式（Ｉａ）または（Ｉｂ）を有する特定の鏡像異性体が
必要な場合は、これは相当する一般式（１）を有する化
合物の鏡像異性体の混合物を慣用法を用いて分割するこ
とにより得られうろ。従って一つの例においては適当な
光学活性な酸が一般式（１１を有する化合物の鏡像異性
体の混合物との塩形成に用いられうる。生成する異性体
塩の混合物を例えば分別結晶化によシ個々のジアステレ
オ異性体塩に分離し、そのものから式（Ｉａ）または（
Ｉｂ）を有する必要な鏡像異性体が遊離塩基としてまた
は他の塩として単離されつる。 式（Ｖｌ　、（ＩＸ）、（Ｘ＋）、（ＸＩＩＩ）、（Ｘ
ＩＶ）、（ＸＭ）およヒ（ＸＭｔ）’＆有する化合物は
既知化合物であるかブたは既知化合物について用いられ
ると同じ方法により製造されうる。 以下の実施例により本発明を説明する。温度は℃による
ものとする。実施例においてｔｔｃはシリカゲルプレー
ト上の薄層クロマトグラフィーを意味し、そして別に断
わシなければ溶媒として酢酸エチル／シクロヘキサン／
メタノール（７：　３　：　２）を用いるものとする。 カラムクロマトグラフィーはシリカゲル上で行われ、別
に断わシなければ＃酸エチル／シクロヘキサン／メタノ
ール（７：３：２）を用いて溶離する。 中間体　１ ４−（２−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−３，５−ビリゾンジカルゼンｍ　ノエチ
ルエステル 中間体　２ （匂−６−（２−ホルミルフェニル）−２−グロペン酸
ｉ、ｉ−ジメチルエチルエステル 中間体　３ ＣＢ）−４−＜２−＜３−　（１，ｉ−ツメチルエトキ
シ）−！ｉ−４ミー４キ／−１−フニル）フェニル）−
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメテルー５，５−ピリジ
ンジカルボン酸□　ジエチルエステル中間体　４ 憾）　（烏−６−（２−ホルミルフェニル）−２−メチ
ル−２−プロペン酸　エチルエステル乾燥ジクロロメタ
ンに溶解した２−（トリフェニルホスホラニリデン）グ
ロノ９ン酸エチルエステル〔８１〕の溶液？、０℃にお
いて乾燥ジクロロメタン（１ｏｍｉ＞に溶解したオルト
フタルアルデヒド（２，５１）の溶液に加えた。溶媒を
蒸発し、油状物音ソエチルエーテルに取り入れた。 得られた固形物の酸化トリフェニルホスフィン’ｋ濾過
し、エーテルで洗浄し、その溶液全蒸発乾固させて無色
の油状物を得、それ全シリカゲルカラム（ジエチルエー
テル／ベトロールエーテル、１：１）で溶離させて標記
化合物（４，３ｆ）全無色油状物として得た。 同様にして、以下の化合物が製造された。 ｆｂ）　　（Ｅｌｉ−（２−ホルミルフェニル）−２−
メチル−２−ｆロペンｄ　　１．１−ジメチルエチルニ
スデル ２−　（）　ＩＪフェニルホスホラニリデン）フロパン
酸１，１−ツメチルエチルエステルおよびオルトフタル
アルデヒドから製造され之。 （Ｃ１（Ｅｌ−３−（２−ホルミルフェニル）−２−エ
チル−２−ｆロペン酸　エチルエステル乾燥ジクロロメ
タン（１０ｍｌ）に溶解した２−（トリフェニルホスホ
ラニリデン）ブタン酸エチルエステルＣ５，６’？）の
溶液を、０℃において乾燥ジクロロメタン（１ｏｍｚ）
に溶解したオルトフタルアルデヒド（２ｔ）の溶液に加
えた。溶媒を蒸発し、油状物？ノエチルエーテルに取り
入れた。得られ几固形物の酸化トリフェニルホスフィン
ｋ濾過し、エーテルで洗浄し、その溶ｔ’に蒸発乾固さ
せて無色の油状物を得、それ全シリカゲルカラム（傾斜
溶離法、ヘトロールエーテル／酢酸エチル、９：１−ａ
：２）で溶離させて標記化合物（３ｆ）全無色油状物と
して得た、同様にして、以下の化合物が製造された。 銖１（Ｅ）−３−（２−ホルずルフェニル）−２−ノロ
ビル−２−ｆロペン酸　エチルエステル０−フタルアル
デヒドおよび２−

【トリフェニルホスホラニリデン】ペ
ンタン酸エチルエステルから無色油状物として製造され
た。 （ｅ）　　（ｋｌ−３−（２−ホルミルフェニル）−２
−エチル−２−ｆロペン・酸１．１−ツメチルエチルエ
ステル ０−７タルアルデヒドおよび２−（トリフェニルホスホ
ラニリデン）ブタンｌ　　１．１−ツメチルエチルエス
テルから製造された。 中間体　５ （ａ）（Ｅｌ−４−（２１３−エトキＳ／−３−オキソ
ー２−メチル−１−ｆロペニル）フェニル−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ノメチルー６．５−ピリジンジカルボ
ン酸　ジエチルエステルろ−アミノー２−ブテン酸エチ
ルニス５−　Ａ／　ｆ酢酸（６就）に浴解しついで室温
において酢酸（５ｍｂ　）に溶解した中間体４（ａ）（
３ｆ）の溶液で処理した。この溶液を室温で２時間攪拌
しついで水中に注ぎそして酢酸エチルで抽出した。 有機相ｋ　５　ｑｂＮａＨＣＯ５ついで水で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発して黄色油状物を
得、それをシリカゲルカラム（ベトロールエーテル／酢
酸エチル、７：３）で２回溶離して黄色固形物ヲ得た。 これ會ベトロールエーテル／ノエチルエーテル（１：１
）から再結晶させて標記化合物（０，４５ｒ）全淡黄色
固形物として得た。融点１０５〜１０６°。 同様にして、以下のものが製造された。 （ｂ）（聰−４−（２−（３−（１，１−ジメチルエト
キシ）−６−オキソ−２−メチル−１−プロペニル）フ
ェニル）　−１，４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー３
，５−ビリジンヅカルメン酸ノエチルエステル 中間体４（旬および３−アミノ−２−ブチ／酸−５４−
一 エチルエステルから製造された。融点１３０〜１３１°
。 （Ｃ）（現−４−（２−（３−エトキシ−６−オキソ−
２−エチル−１−プロペニル）フェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ノメチルー３．５−ピリジンジカルボ
ン酸　ジエチルエステル エタノール（５ＱｍＡ）に溶解した中間体４（ＣＩ（６
１）の浴液′！！−−ｉｏ℃に冷却しついでこれにトリ
フＡ／オｏ酢＆（４ｍ）２加え、次にエタノール（５０
７＋１７）に溶解した６−アミノ−２−ブテン酸エチル
エステル（１７９）の溶液音痴えた。その混合物音−１
０℃で１時間攪拌し、真空中で蒸発し、残留物音酢酸エ
チル中に取り、１０ｑｂＨｃｔ（３Ｘ５０ｍＢ）で洗浄
しついで水洗し、Ｎａ２３山で乾燥させた。溶媒會蒸発
して油状物を得、それ奮シリカ（ベトロールエーテル／
ジエチルエーテル、傾斜溶離法、７：５−５ニア）での
カラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を
白色の固形物として得た。融点９２〜９４°。 同様にして、以下のものが製造された。 （ｄｌ　　ｔＥｌ−４−（２−（３−エトキシ−３−オ
キソ−２−プロピル−１−７’ロペニル）フェニル）−
１，４−ジヒドロ−２，６−ツメチルー６．５−ピリジ
ンジカルボン酸　ジエチルエステル 中間体４（司および６−アミノ−２−ブテン酸エチルエ
ステルから製造された。融点９３〜９５°。 （ｅ）　　（Ｅ）−４−（２−（３−（１，１−ツメチ
ルエトキシ）−３−オキソ−２−エチル−１−プロピル
）フェニル）　−１，４−ジヒドロ−２，６−ゾメチル
ー６．５−ビリソンノ力ルボン酸ノエチルエステル 中間体４（ｅ）および６−アミノ−２−ブテン酸エチル
エステルから製造された。融点９９〜１０１°。 中間体　６ （ａｌ　　（Ｅｌ−４−（２−（２−カルゲキシー１−
プロペニル）フェニル）　−１，４−ジヒドロ−２，６
−ノメチルー３．５−ビリノンジカルゲン酸ジエチルエ
ステル ＝７８°でノクロロメタン（５０鮮）に溶解した中間体
５（ｂｌ（５Ｆ）の溶液に、ノクロロメタ／（３０ｄ）
に溶解した３６チ酢酸／　ＨＢｒ　（１５ｍＡ　）の溶
液ヶ徐々に加えた。つりで混合物ケ−６０゜に加温し、
−６０℃で２０分間攪拌した。混合物全氷水中に注ぎ、
ＮａＨＣＯｓ　（５ｔ　）を加え、その混合物ゲソクロ
ロメタンで抽出し、水洗しついでＮａ２ＳＯ４で乾燥さ
せた。温媒ケ蒸発して固形物金得、それ會ベトロールエ
ーテル／酢２：ｒ−ｆル（１：１）ｆＪ・ら再結晶させ
て標記化合物（３，５ｆ）を白色の固形物として得た。 融点２０５〜２０７″″。 （１））　　同様にして、（珊−４−（２−（２−カル
ゲキシー１−ブテニル）フェニル）　−１，４−ジヒド
ロ−２，６−ツメチルー６．５−ピリジンジカルボン酸
　ジエチルエステルが中間体５（ｅｌから製造された。 中間体　７ （ａ）　　（Ｅ）−４−（２−（ろ−プロポキシ−３−
オキソ−２−メチル−１−プロペニル）フェニル）−１
，４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー３．５−ビリレン
ジカル１？ン酸　ジエチルエステル ツメチルホルムアミドに懸濁し次中間体６（ａ）、臭化
プロピルおよび炭酸カリウムの懸濁Ｕｋ室温で６時間攪
拌した。その混合物ケ水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
ついで光音に水洗しセしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。 溶媒紮蒸発して油状物ヶ得、それをベトロールで磨砕し
ついでベトロー＝３８＝ ルエーテルから再結晶させて標記化合物を得た。 融点１０８〜１１　Ｄ’。 （ｂｌ　　（Ｅｌ−４−（２−（３−ペンチルオキシ−
ろ−オキソー２−メチルー１−プロペニル）フェニル）
−Ｃ４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー３．５−ビリレ
ンジカル４？ン酸　ジエチルエステル 標記化合物をよ、中間体６（闇お工び１−ブロモペンタ
ンから製造きれた。融点１２６〜１２７°。 ｆｃｌ　　（Ｅｌ−４−（２−（ろ−！ロボキシーろ−
オキソー２−エチルー１−プロペニル）フェニル）−１
，４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー６．５−ビリノン
ジカルボン酸　ジエチルエステル 標記化合物は、中間体６　（ｂ）　、ｂ−工び臭化グロ
ビルから製造された。 （ｄｌ　　（１！ｕ　−４−（２−（３−ペンチルオキ
シ−６−オキソ−２−エチル−１−ｆロベニル）フェニ
ル）　−１，４−ジヒドロ−２，６−ノメチルーろ、５
−ビリノンジカルボン酸　ジエチルエステル 標記化合物は、中間体６（ｂ）および１−ブロモペンタ
ンから製造された。 中間体　８ ４−（２−ホルミルフェニル）　−１，４−ジヒドロ−
２−ツメチルアミノメチル−６−メチル−３，５−ピリ
ジンジカルボン１酸　ジエチルエステルビリノン−臭化
水素酸塩−過臭化物（五２１）を０℃において、ジクロ
ロメタン（１００ｍＡ）に溶解シた４−（２−ホルミル
フェニル）　−１，４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー
ろ、５−ピリノンジカルゲン酸ジエチルエステル（五１
５２）およびビリノン（１，３１ｄ）の溶液に加え、０
．５時間攪拌した。ついで混合物會−１０℃に冷却し、
ツメチルアミノ（１０，６ｍ１）で処理しそして一１０
℃で１時間攪拌した。溶媒全蒸発し、残留物？酢酸エチ
ルに取った。固形物？ｒＦ去し、溶液を蒸発乾固させて
赤色の油状物奮得、それ全シリカゲルカラム（酢酸エチ
ル／イトロールエーテル／メタノール、７：３：１）で
溶離して標記化合物（２，３ｒ）ｋ黄色の固形物として
得た（ベトロールエーテルから）。８点１１５〜１２０
℃。 Ｔ、１．ｃ、　　（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、　９５
　二　５　）　Ｒｆ＝Ｑ、ろ８゜中間体　９ ２−ツメチルアミノメチル−６−メチル−（Ｅ）−４−
（２−（２−カルセキジェチニル）フェニル）−１，４
−ジヒドロ−３，５−ビリノンノカルボン酸　ジエチル
エステル　臭化水素酸基（１）＋ＡＩ方法 ビリソンー臭化水素酸塩−過臭化物ｋ、０℃においてジ
クロロメタン（１００ｄ）に溶解した（Ｅ）　−４−（
２−（２−カルセキジェチニル）フェニル）　−１，４
−ジヒドロ−２，６−Ｘ）メチル−３，５−ピリジンジ
カルボン酸ゾエチルエステルＣ′５．５　ｆ　）および
ビリシン（２Ｍ）の溶液に加え、同一温度で３０分間攪
拌した。ついで混合物全一１０℃に冷却し、ジメチルア
ミノ（１０，６１１１／）？徐々に加えた。その混合物
１ｆ−１０℃で１時間攪拌した。ついで溶媒全蒸発し、
残留物全メタノールに取り入れて標記化合物を黄色の固
形物として得、それをベトロールエーテル／メタノール
（８二２）から再結晶させた（２．７Ｆ）、融点１４５
〜１５０℃（分解）。Ｔ、１．ｃ、　（ＣＨ２Ｃ７２／
メタノール、８　：　２　）　Ｒｆ＝ａ５０゜（Ｂ１方
法 ジクロロメタン（１０７ｄ）に溶解し次実施例乙の化合
物（１ｆ）のｌＷ液に、−７０℃において酢酸（３ＴＬ
ｌ）に溶解した３３チ臭化水素會ジクロ２− フロメタン（５Ｎ）に浴解し九溶液を徐々に加えた。つ
いでその反応混合物を一３５℃で加温し、１０分後に氷
／水中に注いだ。そのＰＨ全６に調整し、混合物？ノク
ロロメタンで抽出し、水洗しセしてＣａＣｌ２で乾燥さ
せた。溶媒を蒸発して、遊離塩基の標記化合物（０，５
５’）ｉ黄色固形物として得た。融点１３５〜１４５℃
（分解）。 Ｔ、１．ｃ、　（ＣＨ２Ｃｔ２／Ｈ２Ｃ−２，８：２）
Ｆｌｆ−（１，５００中間体　１０ （ａ）３−アミノ−４−ツメチルアミノ−２−ブテン酸
　エチルエステル ビリノン−臭化水素酸塩−過臭化物（４Ｂ？）？、無水
メチレンクロライド（５００１ｄ）に溶解したアセト酢
酸エチル（１９，、ｌ’）の溶液に室温で２０分ががっ
て加えた。その混合物を２時間攪拌しついでそれヶ無水
メチレンクロライド（１００ｍ／ｌ’）に溶解したツメ
チルアミノ（４ａＥｌ）の溶液に一１５〜０°で１時間
がかつて滴加した。 生成する混合物ｆｔｒ−２００に冷却し、その混合物中
に１時間攪拌の下、アンモニアを泡立たせそして室温で
２時間攪拌した。混合物を約５℃で一夜放置して反応全
完了させた。溶媒の蒸発後、残留物をエーテルで処理し
、固形物（ｒ　Ｆ去し、溶液を蒸発して茶色油状物全書
、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによ
り′！ｖＩ製して標記化合物（１０，Ｅｊｆ　）　′に
橙色の油状物として得几。Ｔ、１．ｃ、　、Ｒｆ＝　０
．４゜同様にして以下の化合物が製造された。 （ｂ）３−アミノ−４−ツメチルアミノ−２−ブテン酸
　メチルエステル 標記化合物は、アセト酢酸メチル（１３，２ｍｉ　）お
よびノメチルアずン（６０ｒｎｉ）から赤色の油状物と
して得られた。’ｒ、１．ｃ、　Ｂｆ＝　１１．ろ８゜
中間体　１１ ６−（２−ホルミルフェニル）−２−ブロモ−２−フロ
ペン酸　エチルエステル 乾燥ノクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解した２−プロモ
ー２−（）リフェニルホスホラニリデン）酢酸エチルエ
ステル（１５Ｆ）の溶液ケ、０℃において乾燥ノクロロ
メタン（３３ｍ）に溶解したオルトフタルデヒド（４，
７１の溶液に加えた。 溶媒全蒸発し、油状物をジエチルエーテルに取った。得
られた固形物の酸化トリフェニルホスフィンｋ濾過し、
エーテルで洗浄しそして溶液全蒸発乾固させて無色の油
状物？ｆ−得、それケシリカゲルカラム（傾斜俗離法、
ヘトロールエーテル／酢酸エチル、Ｂ：２→６：４）で
溶離させて標記化合物（３，２ｆ）ｉ無枠の油状物とし
て得た。Ｔ、１．ｃ、　（ベトロールエーテル／酢酸エ
チル、７　：　５　）　Ｒｆ＝０．４１゜ 中間体　１２ （Ｚ）−４−（２−（＋−エトキシ−６−オキソ−２−
ブロモ−１−７”ロペニル）フェニ／ｌ／　）　−１，
，４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー３，５−ピリノン
ジカルｌン酸　ソエチルエステル エタノール（５ＯＮ）に溶解した中間体１１（５，５ｔ
）の溶液全一１０’Ｃに冷却しついでこれにトリフルオ
ロ酢ＦＩＮ　（４ｍｌ　）　２加え、次に、エタノール
（５Ｑｍｊ）に溶解した６−アミノ−２−ブテン−駿エ
チルエステル（１２，３ｆ）の浴液音訓えた。混合物に
一１０℃で１時間攪拌し、真空中で蒸発し、残留物を酢
酸エチル中に取り、１０％ＨＣＬで洗浄しついで水洗し
そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒全蒸発して油状
物全書た。その油状物ケ力ラムクロマトグラフィー（傾
斜溶離法、ノエチルエ下チル／ベトロールエーテル、８
：２→９：１）により精製して標記化合物

【５．２１】
全白色の固形物として得九。融点１６７°。 −−６／ｉ　　− Ｔ、１．ｃ、　（ヘ）ロールエーテル／酢酸エチル、１
　：　１　）　１１ｆ＝ａ３８゜ 中間体　１３ （ａｔ　　２−（２−（３−（１，１−ツメチルエトキ
シ〕−６−オキソ−１−ｆロペニル）フェニル）−メチ
レン−６−オキソ−ブタン酸　メチルエステル イソプロア９ノール（１１〕に溶解したピペリジン（０
，１１ｒ）および酢酸（０，０７８１の浴？’ｌＩｋ、
イングロ・ゼノール（１５ｍｌ）に溶解した中間体２（
５，２Ｆ）お工びアセト酢酸メチル（２，５５９）の溶
液に加えた。混合物ヶ６０℃で１時間攪拌しついで溶媒
を蒸発し、残留物？エーテル（１００ｍＡ）に取った。 この浴液”、（Ｉ　Ｎ　ＨＣｌ、水、飽和炭酸水素すト
リウム浴放ついで再び水で洗浄し、Ｎａ２：；０４で乾
燥させた。溶媒ケ蒸発させて油状物ゲイ灯、それケ力ラ
ムクロマトグラフイ−（傾斜溶離法、ベトロール／エー
テル、７：３−１：１）により精製して標記化合物（４
，２ｙ、　ＩＢ／Ｚ異性体混合物）を青白い油状物とし
て得た。 以下の化合物が、同様にして製造された。 （ｂｌ　　２−（２−（３−（１，１−ツメチルエトキ
シ）−３−４キ：／−１−ニア’ロペニル）フェニル）
−メチレン−６−オキソ−ブタン酸　エチルエステル 中間体２およびアセト酢酸エチルから製造され友。 ［Ｃ）　　２−　（２−（３−エトキシ−３−オキソ−
２−エチル−１−７°ロペニル）フェニル）メチレン−
３−オキソ−ブタン酸　メチルエステル 中間体４（ｃ）お工びアセト酢酸メチルから失透された
。 実施例　１ ２−アミノメチル−６−メチル−４（Ｅｌ−（２−（３
−（１，１−ツメチルエトキシ）−３−オキソ−１−’
７’ロペニル）フェニル）　−１，４−ジヒドロ−３，
５−ピリノンノカルゲン酸　ノエチルエステル　臭化水
素酸塩 ピリノン−臭化水素酸塩−過臭化物（１３，５ｆ）金、
無水メチレンクロライド（３５０ｄ）に溶解した中間体
３（１５，４ｙ）およびビリノン（５ｍｌ）の浴液に０
℃で１０分かかつて加えた。混合物’１０−３°で６０
分間攪拌しついでメチレンクロライド（１１３０ｍＡ）
に溶解したアンモニアの飽和浴液中に一１０°で３０分
がかつて滴下した。生成する混合物に、−１０ｕ〜−５
°で１．６０時間ついで室温で２時間攪拌しながらアン
モニアを泡立たせた。固形のビリソン臭化水素酸塩ケ炉
去し、浴ｇ′ｋＯ，Ｉ　Ｎ　ＨＢｒおよび塩水で洗浄し
た。 溶媒の蒸発後、残留物をカラムクロマトグラフイーによ
り精製して標記化合物（４，２９）を得九。 融点１６５〜１６８°、Ｔ、１．ｃ、　　Ｒｆ＝　０．
２゜実施例　２ ２ａ、２−イソゾロビルアミノメチル−６−メチル−４
ｆＥｌ−（２−（３−（１，１−ツメチルエトキシ）−
３−オキソ−１−プロペニル）フェニル）　−１，４−
ジヒドロ−３，５−ビリジンジカルダン酸　ノエチルエ
ステル　臭化水素酸塩 ピリジン−臭化水素酸塩−過臭化物＜４．５ｔ）全、無
水メチレンクロライド（１２５ｍｌ　）　Ｋ溶解した中
間体３（５，１ｙ）およびピリジン（１，７５ｍｇ）の
溶液に０℃で１０分がかって加えた。混合物を０°〜３
°で３０分間攪拌しついでメチレンクロライド（５０ｍ
Ａ）に溶解し次イソプロピルアミン（３，５ＴＬｌ）の
溶液中に００で２０分かがって滴下した。生成する混合
物全室温で２時間攪拌した。 −７（＋　　− 固形物’ｋＦ去し、溶液ｆ　Ｏ，ＩＮ　ＨＢｒ　　およ
び塩水で洗浄した。溶媒の蒸発後、残留物を酢酸エチル
／エチルエーテルで処理して標記化合物（５，１２）の
黄色沈殿を得た。融点２１８〜２２０°。 Ｔ、１．ｃ、　Ｒｆ＝　０．２８゜標記化合物の遊離塩
基、融点１３５〜１５７°はその臭化水素酸塩全無機塩
基で処理することにより得られた。 微量分析値（Ｃ２９Ｈ４ｏＮ２０６として）ＣＨＮ 理論値　６Ｚ９４チ　７．８６チ　５．４６％実測値　
６ａ２１チ　７．８４チ　５，４９％上記の遊離塩基會
等モル量の塩酸で処理して対応する塩酸塩全書た。融点
２０４〜２０５°。 同様にして以下の化合物が製造された。 ２ｂ、２−メチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）
−（２−（３−（１，１−ツメチルエトキシ）−５−オ
＃７−１−ｆロペニル）フェニル〕−１，４−ジヒドロ
−５，５−ビリゾンジヵルゼン酸ジエチルエステル臭化
水素酸塩 （５，５ｆ）融点２０８〜２１０°、Ｔ、１．ｃ、　Ｒ
ｆ＝０．１２５゜中間体！１（１（Ｌ２り）およびメチ
ルアオン（ｉ　ｏｍｚ）から製造された。 標記化合一の遊離塩基は、上記臭化水素酸塩を水酸化ナ
トリウム溶液で処理すること罠より得られた。融点１５
１〜１５３°。 ２０．２−ジメチルアギツメチル−６−メチル−４（目
−（２−（３−（１，１−ジメチルエトキシ）５−、ｔ
＃／−１−７”ロペニル）フェニル）−１，４−ジヒド
ロ−３，５−ビリジンジカルゲン酸ノエチルエステル臭
化水素酸塩 （１，６ｆ）、融点１９２〜１９４°、Ｔ、１．ｃ、　
Ｒｆ＝０．３３、が中間体３（５，１ｒ）およびジメチ
ルアミノ（５１）から製造された。 ２ｄ、２−メチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）
−（２−（５−エトキシ−５−オキソ−２−メチル−１
−７”ロベニル）フェニル）　−１，４−ジヒドロー６
．５−ピリジンノカルダン酸ジエチルエステル （３２）、融点９６〜９８°、Ｔ、１．ｃ、　（酢酸エ
チル／メタノール、１　：　１　）　Ｒｆｉ＝０．２２
、が中間体５ｔａｌ（５，０Ｅｌ）お工びメチルアミノ
（７威）から製造された。 対応する臭化水素酸塩は、メタノール／アセトン（３：
１）に溶解した遊離塩基（９４０ｗ９）の溶液ｋ　Ｏ，
Ｉ　Ｎ　ＨＢｒ　（２０ｍＪ）で処理することにより得
られた。混合物全真空乾燥させ、ジエチルエーテルで処
理して臭化水素酸塩（８５０■）を得た。融点２４５〜
２４７°。 対応する塩酸塩もまた得られた。融点２６０〜２３２°
。 ２６．２−イソプロピルアミノメチル−６−メチル−４
（珊−（２−（３−エトキシ−３−オキソ−２−メｆル
ー１−７’ロペニル）フェニル）−１，４−ジヒドロ−
３，５−ビリジンゾ力ルボン酸ジエチルエステル （８５０ｑ）が中間体５（〜（ｉｌ　５ｆ）およびイソ
ゾロビルアミ７　（４，８２ｍｌ　）から得られた。 対応する塩酸塩が得られた。融点１２４〜１２８°。 ２ｆ、２−ジメチルアイツメチル−６−メチル−４４Ｅ
）−（２−（３−工Ｆキシー３−オキソー２−メチル−
１−７”ロベニル）フェニル）−１，４−ジヒドロ−３
，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル （１，１５ｆ）が中間体５１ａ）（２，７，１）および
ジメチルアはン（５，１ｒｌＬｌ）から得られた。 対応する塩酸塩が得られた。融点２０８〜２１０°。 ２ｇ、２−ジメチルアイツメチル−６−メチル−４（Ｅ
）−（２−（！＋−エトキシー３−オキソー２−エチル
−１−２０ベニル）フェニル）−１，４−ジヒドロ−３
，５−ビリヅンジカルゲン酸ジエチルエステル （１，！Ｍ）が、中間体５［ｃｌ（３ｔ）およびジメチ
ルアミノ（５，１ｍ）から製造された。 対応する塩酸塩が得られた。融点１８５〜１８７°。 ２ｈ、２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ
ｌ　−（２−（５−エトキシ−６−オキソ−２−プロピ
ル−１−プロペニル）フェニル）−１，４−ジヒドロ−
３，５−ビリノンジヵルｌン酸ノエチルエステル塩酸塩 融点１１８〜１２０°。 中間体５（山（２，７９）およびツメチルアミノ（２，
８ゴ）から得られた。 ２１．２−ツメチルアミノメチル−６−メチル−４（廖
−２−（２−（３−！ロボキシー３−オキ７−２−１＋
ルー１−プロペニル）フェニル）　−１，４−ソヒドロ
〜３，５−ビリノンツカルピン酸ノエチルエステル塩酸
塩 融点１９８〜１９９°。Ｔ、１．ｃ、　Ｒｆ＝　０．５
０゜中間体ｌ（〜（２，６ｊ）およびツメチルアミノ（
２，７劇）から得られた。 ２Ｊ、２−プロピルアミノメチル−６−メチル−４ｔＥ
ｌ−（２−１−（１，１−ツメチルエトキシ）−５−ｙ
Ｆキ７−１−ｆロペニル）フェニル）−１，４−ジヒド
ロ−３，５−ビリゾンジヵル４？ン散　ジエチルエステ
ル （２，７Ｆ）、融点７０〜７５°。’１．’、１．ｃ、
　Ｒｆ−＝　０．３４．。 中間体ろ（４，５５Ｆ）およびプロピルアミン（５，１
解）から得られた。 対応する塩酸塩は、アセトン（５０ｍＡ）に？ｉ％した
遊離塩基（２，６ｙ）の溶液を０．２　Ｎ　ＩＣ’ｔ（
２６〃ｄ）で処理することにより得られた。混合物全真
空乾燥させ、ジエチルエーテルで処理して塩酸塩を得た
。融点１８２〜１８４°、Ｔ、１．ｃ、　Ｒｆ＝０．！
＋３゜２に、２−ピロリジノメチル−６−メチル−４（
ｒｊン−（２−（３−（Ｌｌ−ツメチルエトキシ）−３
−オキ：／−１−７’ロペニル）フェニル）−１，４−
ノヒドロ〜６．５−ビリノンノカルゼン酸　・ジエチル
エステル　塩酸塩 （１，２ｒ）。融点２１１〜２１６ｕ、　Ｔ、１．ｃ、
　（酢酸エチル／メタノール、ｉ　：　１　）　Ｒｆ＝
Ｑ、４４゜中間体３（４，５！Ｍ’）およびピロリノン
（４，１５ｍ１　）から得られた。 ２１．２−ピペラジノメチル−６−メチル−４（■−（
２−（３−（１，１−ツメチルエトキシ）−３−オ＃ソ
ー１−７’ロペニルンフェニル〕＝１．４−ノヒドロー
ろ、５−ピリゾンノヵル１７酸　ジエチルエステル　ニ
塩酸塩 Ｃ３６ｒ）。融点１９５〜２ｏｏ″′。Ｔ、１．ｃ、　
（酢酸エチル／シクロヘキサン／メタノール／２０％　
　　ＮＨ４ＯＨ，７：３：２　　二　〇、３）Ｒｆ＝０
．３４　。 中間体３（３，ｓｒ）おｚびピヘラノｙ（０，７５ｆｔ
）から得られた。 ２ｍ、２−メチルアミノメチル−６−メチル−４（匂−
（２−（３−オクチルオキシ−６−オキソ−１−７’ロ
ペニル）フェニル）−１，４−ジヒドロ−３，５−ビリ
ノンノカルボン酸　ジエチルエステル　塩酸塩 一’Ｉ’７− （０，７５＄’）、融点２０ｏ〜２０２℃。 Ｔ、１．ｃ、は、実施例２ｔの場合と同様に操作してＲ
ｆ＝０．４３を得た。メチルアミノ（５１ｍ）および（
ＥＩ−４−（２−０−オクチルオキシ−５−オキソ−１
−７”ロベニル）フェニル）−１，４−−／ヒドロー２
，６−ゾメチルー６．５−ピリノンゾヵルｚ７酸ノエチ
ルエステル（５，４ｆ）から製造されたり ２ｎ、２−メチルアミノメチル−６−メチル−４（埠−
（２−（３−シクロヘキシルオキシ−３〜オ＃ソー１−
ｆロペニル）フェニル）　−１，４−ジヒドロ−３，５
−ビリジンノカルボン酸ジエチルエステル　塩酸塩 （ｃＬ４０ｆ）、融点２１０〜２１１″。 Ｔ、１．ｃ、　　（酢酸エチル／シクロヘキサン／メタ
ノ−に／　２０％　ＮＨ４ＯＨ７二３　：２　：０．２
）Ｒ１＝０．１８゜メチルアミノ（ｉ４５μ）および（
Ｂン−４−（２−（３−シクロヘキシルオキシ−３−オ
キソ−１−プロペニル）フェニル）−１，４−ノヒドロ
ー２．６−ノメチルー３．５−ピリジンジカルボン酸ジ
エチルエステル（５，６５１から製造きれた。 ２０．２−メチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）
−（２−（３−イソプロピルオキシ−６−オキソ−ｉ−
プロペニル）フェニル−１，４−ジヒドロ−３，５−ビ
リジンソカルゲン酸ジエチルエステル　塩酸塩 （１，１１゜融点２１８〜２２０℃。 Ｔ、１．ｃ、は実施例２ｎの場合と同様にしてＲｆ＝０
．２４であった。 メチルアミノ（３，１Ｍ）および４（１−（２−（３−
（１−メチルエトキシ）−６−オキソ−１−ゾロベニル
）フェニル）−Ｌ４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー３
．５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル（４，６
６５’）から得られた。 ２ｐ、　２−　（１−モルホリノメチル）−６−メチル
−４（Ｅｌ−２−（３−（１，１−ツメチルエトキシ）
−３−オキソ−１−プロペニル）フェニル）　−１，４
−ゾとドロー３．５−ビリゾンジカルぎン酸　ジエチル
エステル　塩酸塩（３，５１）、融点２１０〜２１２℃
。 Ｔ、１．ｃ、　（酢酸エチル／シクロヘキサン、７：！
１）Ｂｆ＝Ｑ、２３゜ 中間体５（３，８５ｔ）およびモルホリン（９，１ｍ／
）から製造された。 ２９．２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−４（珊
＝（２−（３−ペンチルオキシ−６−オキソ−２−メチ
／Ｉ／　−１−グロペニ／Ｉ／）フェニル）　−１，４
−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸　ジエチル
ニスデル　塩酸塩（０，３Ｅｌ）、融点１５５〜１５７
℃。 Ｔ、１．ｃ、（酢酸エチル／シクロヘキサン／ＭθＯＨ
７：　　３　：　　１　　）Ｒｆ＝Ｏ，ろ３゜中間体７
　（ｂ）　（１，’６？　）およびツメチルアミノ（１
，３ｍ１）から製造された。 ２ｒ、　２−　（１−モルホリノメチル）−６−メチル
−４（匂−（２−（３−エトキシ〕−ろ−オキソー２−
メｆルー１−７’ロペニル〕フェニル−１，４−ジヒド
ロ−５，５−ビリジンノカルゲン酸　ジエチルエステル
　塩酸塩 （１，２１１゜融点１４℃。 Ｔ、１．ｃ、　（酢酸エチル／　ＣＨ２Ｃｌ２．１　：
　１　）　Ｒｆ＝１４５゜中間体５（ａ）（３ｒ）およ
びモルホリン（４，４Ｍ）から製造された。 ２８．２−メチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）
−（２−（３−ペンチルオキシ−６−オキソ−２−メｆ
ルー１−プロペニル）フェニル）−１，４−ジヒドロ−
３，５−ピリジンジカルボン酸　　ジエチルエステル　
塩酸塩 （３２）。融点１８５〜１８６℃。 Ｔ、１．ｃ、　　（酢酸エチル／シクロヘキサン／Ｍθ
ＯＨ７：３：２）Ｒｆ＝０．２５゜ 中間体７（旬（１，４ｆ）およびメチルアミノ（１，Ｏ
罰）から製造された。 ２ｔ、２−メチルアミノメチル−６−メチル−４（岡−
（２−（３−グロブキシ−３−オキソ−２−メチル−１
−７”ロペニル）フェニル）−１，４−ジヒドロ−５，
５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル　塩酸塩 （０，６７ｆ）、融点２０６〜２０８℃。 Ｔ、１．ｃ、　（酢酸エチル／シクロヘキサン／ＭｅＯ
Ｈ，７：５　　：　　２　）　Ｒｆ＝１２１゜ 中間体７（ａ）（２，６６ｆ）およびメチルアミノ（１
，９祷）から製造され友。 ２ｕ、２−エチルアミツメチル−６−メチル−４（Ｅｌ
−（２−（３−エトキシ−３−オキソ−２−エチル−１
−７’ロペニル）フェニル）　−１，４−ジヒドロ−３
，５−ビリジンノカルボン酸ノエチルエステル　塩酸塩 （１゜７１）。融点１４９〜１５６℃。 Ｔ、］、、ｃ−（酢酸エチル／シクロヘキサン／　ｔａ
ｅｏＨ／ＮＨ４ＯＨ２０チ　７：３：２：０．３）Ｒｆ
＝０．６゜中間体５（ｃｌ　（５，６５ｙ　）およびエ
チルアミ／（５ｍｌ　）から製造され友。 ２ｖ、２−メチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）
−（２−（５−グロポキシー６−オキソー２−エチル−
１−７’ロペニル）フェニル）−１，４−ノヒｔ’ロー
６．５−ビリソンノカルｙＪ？　／酸ノエチルエステル
　塩酸塩 （０，９８１゜融点１８９〜１９０℃。 Ｔ、１．ｃ、　　（１，１，１−）リクｏｐエタｙ　／
　ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ２０％　ｓ：１：０．５）Ｒ１
−二〇、４５゜ｊ　チルｌ　ミ７　（３，１ｍＪ）　オ
ｊ：び中間体７（ｃｌ（５，Ｏｒ）から製造された。 ２ｗ、２−メチルアミノメチル−６−メチル−４（匂−
（２−（３−１，１−ツメチルエトキシ）−３−オキソ
−２−エチル−１−７’ロペニル）フェニル）−１，４
−・ジヒドロ−３，５−ビリジ／ジカル２ン酸　ジエチ
ルエステル　塩酸塩 （１，２ｒ）。融点１９８〜２００℃。 Ｔ、１．ｃ、　（酢酸エチル／シクロヘキサン／Ｍθ０
■（／ＮＨ４ＯＨ２Ｄ　　％　　　７：　　′５　：２
　　二　［３）１丁ｌ　ｆ＝０．６１　　。 メチルアミノ（３，１ｍＪ）および中間体５（ｅｌ　（
５，１３ｆ）から製造され几。 ２１．２−メチルアミノメチル−６−メチル−４（■−
（２−（３−ペンチルオキシ−６−オキソ−２−エチル
−１−ｆロペニル）フェニル）−１，４−ジヒドロ−５
，５−ビリジンジカルＩン酸　・ジエチルエステル　塩
酸塩 融点１９０〜２００°０ Ｔ、１．ｃ。 中間体７１ｄｌ（１，８ｆ）おＬびｊ　ｆ　＃　７　ミ
ｙ　（５，１ｍＡ）から製造された。 ２ｙ、２−ピペリツノメチル−６−メチル−４（■−（
２−（３−（ｉ、１−ツメチルエトキシ）−５−ｙＦキ
ソ−１−ｆロペニル）フェニル）−１，４−ジヒドロ−
３，５−ピリジンノカルｌン酸　ジエチルエステル　塩
酸塩 （２，９８Ｆ）。融点２１８〜２２０°。 Ｔ、］、、ｃ、　（シクロヘキサン／アセトン／ＭθＯ
Ｈ７：：２：１）Ｒｆ、＝０．４２゜ 中間体３（３，Ｅｌ）およびピペリノン（１［］、３３
ｍ１から製造された。 実施例　５ ２−ツメチルアミノメチル−６−メチル−４（（至）−
（２−（３−（１，１−ツメチルエトキシ）−３−オキ
ン−１−ｆロベニル）フェニル）−Ｌ４−ジヒドロ−３
，５−ピリレンジカル４？ン酸　ジエチルエステル （１）２−Ｘ）メチルアミノメチル−６−メチル−４−
（２−ブロモフェニル）　−１，４−ジヒドロ−３，５
−ビリ、ゾンジカル１１？ン酸　ジエチルエステル ピリシン−臭化水素酸塩−過臭化物（７，６Ｅｌ）を無
水メチレンクライビ（１００ｍ７）に溶解し良中間体１
（３，８６１およびビリノン（２，６Ｎ）の溶液に０°
で１０分かかつて加えた。混合物ゲ０゜で４０分間攪拌
し、これにメチレンクロライド（５０ｍ１）に溶解した
ジメチルアミノ（３，５１の溶液ヲ００で２０分かかつ
て加えた。生成する混合物全３０分間攪拌し、固形物？
沖去しそして溶媒を蒸発した。残留物を酢酸エチルに浴
解し、０、　Ｉ　Ｎ水酸化す）　ＩＪウムおよび水で洗
浄した。 ＝　８６〜 酢酸エチルの蒸発後、残留物音シリカゲルカラム（ｆｆ
ｌＥｌｌｆｆエチル／シクロヘキサン、３ニア）で溶離
させて標記化合物（４９）’に得た。融点１４２〜１４
６°。’Ｉ’、１．ｃ、　　Ｅｆ＝　Ｑ、　３６゜ｔｌ
ｉ）　　２−ツメチルアミノメチル−６−メチル−４（
１−（２−（！＋−（１，１−ジメチルエトキシ）−３
−左＊ソー　１−プロペニル）フェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−３，５−ピリノンノカルｌン酸ノエチルエステ
ル 印工程からの生成物（３，７１９）、第三ブチルアタリ
レート（１，２１μ）、トリーｎ−ブチルアミン（５ｍ
ｌ）、７′Ｑラノウムアセテート（（１，０２２５ｙ）
、トリフェニルホスフィン（Ｌｌ、０５１およびテトラ
ヒＰロフラン（５＋＋ｆ）の混合物ｉ　１１００で７２
時間攪拌下に加熱した。その混合物を冷却し、沢過しつ
いで真空下に濃縮して茶色の油状物を得、それ全シリカ
ゲル全使用しそして酢酸エチル／メタノール９：１で溶
離させて、カラムクロマトグラフィーにエリ精製して標
記化合物（１，１５ＷＩｇ）ｋ黄色め固形物として得几
、融点１４６〜１４８°。 Ｔ、１．ｃ、　（酢酸エチル／メタノール９　：　１　
）　Ｒｆ＝０．３８゜標記化合物をマレイン醒で処理し
てそのマレイン酸塩を得た。融点１５４〜１５６°。 実施例　４ （ａ）　　２−（２−（Ｎ、Ｎ−ツメチルアミノ）エチ
ル）−４（目−（２−（３−（１，１−ジメチルエトキ
シ）−５−オギソー１−７”ロペニル）フェニル）−６
−メチル−１，４−ジヒドロ−３，５−ビリジンジカル
ボン酸ジエチルエステル中間体３（４，６９）、ツメチ
ルアミノの５５％溶ｇ、（′５ｒｒＬｌ）、ホルムアル
デヒＦの４０％溶液（１，１５ｍ１）および酢酸（１０
ｍｌ）の混合物全５時間還流した。それｔ室温に玲却後
、水（１５０ｍＪ）を加えついでｐ）Ｉ　ｃ）が得られ
るまで１０％Ｎａ、ＯＨを加えた。得られた固形物會涙
過し、水洗しそしてシリカゲルカラム（１，１，１−）
リクフロエタｙ／ＭｅＯＨ１：　１　）で溶離させ、つ
いでジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンから結晶化させて
標記化合物（０，９Ｆ）を得た。融点１５０〜１５１°
。 Ｔ、１．ｃ、　（１，１，１−トリクロロエタン／　Ｍ
ｅＯＨ，１：　１　）１’１ｆ＝０．２１゜ ｆｂ）　　２−　（２−（Ｎ−モルホリノ）エチル）−
４１ＦＪ−（２−（１−（１，１−ツメチルエトキシ）
−６−オ＃ソー　１−７’ロペニル〕フエニル）−６−
メチル−１，４−ジヒドロ−５，５−ビリゾンソカルゼ
ン酸ノエチルエステル 中間体３（９，２Ｆ）、モルホリン（４，３５ｄ）、ホ
ルムアルデヒドの４０チ溶液（３，８ｍ１）および酢酸
（２０ｍｌ）の混合物７２時間還流した。冷却後、水（
約２５（ＩＩＩｌ）を加えついでｐＨ９が得られるまで
１０％Ｎａ０Ｈ−ｉｉ加えた。水性混合物全酢酸エチル
で抽出し、有機層を塩水で洗浄した。 溶媒の蒸発後、残留物をカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、メタノールから結晶化させて標記化合物（１
，６ｆ　）全書た。融点１７０〜１７２°。 Ｔ、１．ｃ、　　Ｒｆ＝　０．５゜ （ｃｌ　　２−（２−（Ｎ、Ｎ−ツメチルアミノ）エチ
ル）−６−メチル−４ｔＥｌ−（２−（３−エトキシ−
３−オキソ−２−メチル−１−プロペニル）フェニル）
　−１，４−ジヒドロ−３，５−ビリジンジカルゼン酸
ノエチルエステル中間体５（ａ）（１０ｆＬ　ツメチル
アミノの３５チ溶液（４，５５１ｄ）、ホルムアルデヒ
ドの４０チ浴液（２，３４１１Ｌｌ）お工び酢酸（２Ｏ
Ｎ）の混合物を１時間還流した。酢酸を真空中で蒸発さ
せて残留物を得、それを酢酸エチルで処理し、１０チＮ
ａＯＨおよび水で洗浄した。溶媒の蒸発後、残留物音シ
リカゲル（酢酸エチル／メタノール７：６）でのカラム
クロマトグラフィーにより精製して標記化合物（３ｆ）
ｋ得た。融点１０９℃。 ’ｒ、１．ｃ、　（１＋Ｌｉ−トリクロロエタン／メタ
ノール１：１）　Ｒｆ＝０．４６゜ 実施例　５ ５ａ、２−メチルアミノメチル−６−メチル−４（」−
（２−（３−エトキシ−６−オキソ−２−エチル−１−
７’ロペニル）フェニル）　−１，４−ジヒドロ−３，
５−ビリノンノカルゲン酸ソエチルエステル ピリノン−臭化水素酸塩−過臭化物（５，２９）？メチ
レンクロライド（１０［１ｍＡ）に溶解した中間体５ｔ
ｃｌ（４２）およびピリジｙ　（１，３ｍ１）　（７Ｊ
）溶液に０℃で徐々に加え、その混合物ｒ同一温度で３
０分間攪拌した。ついでこの冷溶液をメチレンクロライ
ドＣ５０ｍ１）に俗解したメチルアミノ（５２）の浴液
に一６０℃で１５分開部加した。ついで混合物７１時間
攪拌し、その間に温度が０℃に昇温し、その後氷水混合
物中に注いだ、水溶液全１０チ水酸化す）　ＩＪウム水
溶液の添加でアルカリ性にし、メチレンクロライドで抽
出しそして有機相？乾燥させた（　Ｎａ２ＳＯ４で）。 溶媒全蒸発して油状物（４，！Ｍ）ｋ得、それ全シリカ
ゲルカラムで溶離させて標記化合物（３２）全書た。融
点７８〜８０°。 ５ｂ、２−メチルアミノメチル−６−メチル−４（目−
（２−（３−エトキシ−３−オキソ−２−エチル−１−
ｙ’ロペニル）フェニル）　−１，４−ジヒドロ−３，
５−ビリジンジ力ルゲン酸ソエチルエステル塩酸塩 実施例５ａの化合物（２，７ｙ）ｋアセトン（２５ゴ）
中に溶解し、１Ｎ塩酸（！５．５ｍｘ）で処理した。 この溶液全蒸発して容黛？少なくシ、ついでアセトンを
加え、その混合物ｋ　００で２０時間攪拌した。白色固
形物Ｃ２，７９）全Ｐ去し、酢酸エチル／メタノール（
８：２）から再結晶させて標記化合物（２ｆ）ｋ白色の
固形物として得た。融点２１０〜２１２°。 ５ｃ、２−メチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ］
−（２−（３−エトキシ−乙−オキソー２−エチル−１
−７’ロペニル）フェニル）−１，４−ジヒドロ−３，
５−ビリノンノカルゲン酸ノエチルエステル臭化水素酸
塩 実施例５ａの化合物（１ｖ）、酢酸エチル（３ａｍｚ）
に俗解した臭化水素（４８チ）５ゴおよび酢酸エチル（
ｌｏｉｎ）と水（５０ｒＩＬｌ）に溶解し九本（５ゴ）
からなる混合物？１０分間攪拌した。 この混合物全濾過して標記化合物（０，６Ｆ）’に黄色
固形物として得た。融点２５１〜２３６°。 同様の方法で、実施例５ａの化合物および適当な酸から
次の塩が尖端された。 ５ｄ、２−メチルアミノメチル−６−メチル−４（旬−
（２−（３−エトキシ−３−オキソ−２−エチル−１−
７’ロペニル〕フエニル）　−１，４−ジヒドロ−３，
５−ピリジンジヵル＋ｊ？　７酸ジエチルエステルトシ
レート 融点１６０°。 ５０．２−メチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）
−（２−（３−エトキシ−６−オキソ−２−エチル−１
−７’ロペニル）フェニ／Ｉ／）−１，４−ジヒドロ−
３，５−ビリソンジカルボン酸ジエチルエステルホルメ
ート 融点１８４〜１８５°。 実施例　６ ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−６−
メチル−４（聰−（２−（３−’（１，１−ジメチルエ
トキシ）−１−オキソ−１−プロペニル）フェニル）−
Ｌ４−ジヒドロ−３，５−ビリノンゾ力ル２ン酸　３−
エチルエステル　５−１チルエステル エタノール（１００１１１１）に溶解した中間体１３（
ａｔ（ＩＳｌ）および３−アミノ−４−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミノ）−２−ブテン酸エチルエステル（
７，５９）の溶液を２２時間還流カロ熱した。 溶媒を蒸発い粗製油状物ケシリカゲルカラム（酢酸エチ
ル／−ｅ）ロールエーテル、７：５）で溶離させて標記
化合物（３，７９）’（ｒ淡黄色油状物として得た。 Ｔ、１．ｃ、　（ベトロールエーテル／酢酸エチル、７
：６）Ｒｆ＝［］、２７゜ 実施例　７ ２−メチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−（２
−（ろ−（１，１−ジメチルエトキシ）−６−オキ７−
１−７’ロペニル）フェニル）　−１，Ａ　−ジヒドロ
−３，５−ビリジンノカルボン酸　６−エチルエステル
　５−メチルエステ／Ｉ／　塩Ｗｉｔ　塩２．２．２−
　）　ＩＪ　クロロエチルクロロホルメート（１，０７
ｄ）’ｅ、乾燥）　／ｌ／　ｘ　７　（３５ｍＡり　ｉ
ｃ溶ＭＬ７’ｊ実施例６の化合物Ｃ５，６１）のｍ液に
加え、その混合物を５０℃で４５分間加熱した。溶媒ケ
蒸発し、残留物（３ｆ）’にツメチルホルムアミド（４
０ｍ／）中に溶解しついでき酸（０，７９）で処理した
６次に０℃で亜鉛（１，５ｌ）ａ：加え、その混合物全
室温で１時間攪拌した。溶媒全蒸発させて油状物を得、
それをシリカゲルカラム（シクロヘキサン／酢酸エチル
／メタノール、７：３：２）で溶離させて無色の油状物
（３，５ｌｌ）ｔ−得、それを酢酸エチル中に溶解しつ
いで２回水洗した。溶媒全蒸発し、固形物をエチルエー
テルから再結晶させて黄色固形物を得、それ？メタノー
ル中において塩酸で処理して標記化合物（０，６２）全
黄色の固形物として得た。融点２０Ｅ）−２１０℃。 Ｔ、１．ｃ、、、　（酢酸エチル／メタノール、１　：
　１　）　Ｒｆ＝０．２２゜実施例　８ ２−ツメチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅｌ　−
（２−（３−１，１−ジメチルエトキシ）−６−オキソ
−１−７’ロペニル）フェニル）−１，４−ノヒＰロー
３，５−ピリジンカルｌン酸ジエチルエステル塩酸塩 メチレンクロライド（１２０ゴ）に溶解した中間体３　
（１０ｆ）の溶ｇ、奮−２０℃に冷却し、それにビリノ
ン（１，７ｆ、）およびビリノニウムブロマイド過臭化
物（３，６８ｒ）ｋ加えた。溶液の温度全１．５時間で
＋４℃で昇温させしめついで再び一２０℃に冷却した。 ついでＮ、Ｎ−ツメチルアミノ（４，９ｔ）を加え、温
度全１時間で＋１５゜に昇温させしめた。俗液葡氷／水
（約２００成）上に注ぎ、有機層全停離しそして真空下
で濃縮させた。残留物ケ酢酸エチル（２００成〕中に溶
解し、１０チ水酸化ナトリウム水溶液（２ｘ５０！ｍ）
および水（２Ｘ２００ｍｌ）　　でそれぞれ２回洗浄し
た。水性相ｆ　Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮さ
せて赤色の油状物を得、それ？酢酸上チル（２５＋１１
Ｊ）Ｋ取入れ、ついで酢酸エチルに溶解した塩化水素の
１．２Ｍ溶液Ｃ２０ｍ１）で処理した。混合物を０℃で
１日間放置し、涙過し、黄色の固形物を酢酸エチル（５
１）で洗浄しついで真空下に乾燥させて標記化合物（７
，、ｌ）？ｒ黄色の固形物として得た。融点１９０〜１
９３℃、Ｔ、１．ｃ、　（酢酸エチル／メタノール、８
　：　２　）　Ｒｆ＝０．４３．。 実施例　９ ２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅｌ−（
２−（り−（１，１−ツメチルエトキシ）−６−オキソ
−１−プロペニル）フェニル）　−１，４−ジヒドロ−
３，５−ピリノンノ力ルグピン酸ノエチルエステル塩酸
塩 イソグロビルアルコール（５ＯＮ）に溶解したｇ　８− 中間体１３（ｂｌ（５９）の溶液に、中間体１０（ａｔ
（３，２５７）を加え、混合物音４０〜４５℃において
４８時間加温した。溶媒？真空下での蒸発により除去し
て橙色の残留物？得、それゲメチレンクロライＩ’（１
００！／）で溶解し、希塩酸で２回洗浄しついで水洗し
た。有機層？真空下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ム（酢酸エテル／メタノール、９：１）で溶離させて標
記化合物（Ｑ、９２）全黄色の固形物として得た。融点
１９０〜１９３℃。Ｔ、］、、ｃ、　（酢酸エチル／メ
タノール、８　：　２　）　Ｆｔｆ＝０．４３゜ 実施例　１０ （ａｔ　　（−１（ｓ）−ｆｇ＋−４−（２−（ろ−（
１，１−ジメチルエトキシ）−６−オキソ−１−ｆロベ
ニル）フェニル）−２−ツメチルアミノメチル−６−メ
チル−１，４−ジヒドロ−３，５−ピリノンゾカルｌン
酸ジエチルエステル塩酸塩イソプロノ９ノール（３６０
！／）に溶解した（Ｅ）−４−（２−（３−（１，１−
ジメチルエトキシ）−６−、：ｔキ／−１−７”ロペニ
ル）フェニル）−２−ツメチルアミノメチル−６−メチ
ル−１，４−ジヒドロ−３，５−ビリソンノカルパ？ン
酸ノエチルエステル（実施例３）（ＩＯ，６ｒ）の溶液
に（＠−ジベンゾイルーＬ−酒石酸１水化物（ａｏｒ）
ｋ加え、その混合物全室温に加温し、２０時間攪拌した
。黄色の結晶’ｋ濾過により集め、インプロパツールか
らの再結晶によって６回ｙｒｎ　ｍ　ｉ行なつ几。固形
物（１，５ＯＳ’）ｋノクフロメタン（５’Ｏｄ）中に
溶解し、１０チ水酸化ナトリウム水溶液（４０プ）で処
理した。有機層全蒸発し、残留物を酢酸エチルＣ２０ｒ
ｎｌ）中に溶解し、酢酸エチル中　１．２Ｎ塩酸（２Ｎ
）で酸性にした。固形物’ｋＦ去しついで乾燥させて標
記化合物（０，６３２）を得た。融点２０２〜２０３℃
、　Ｔ、１．ｏ、　（酢酸エチル／メタノール、８　：
　２　）　Ｒｆ＝０．４３゜α１Ｏ−６９，２（ｃ＝１
．０４、エタ／−＃９５　％中ニオいて）。 同様にして次の化合物が得られた。 （ｂｌ　　ｆ＋ｌｔ刊−（Ｅｌ−４−（２−（３−（１
，１−ツメチルエトキシ）−６−オキソ−１−プロペニ
ル）フェニル）−２−Ｉ７メチルアミノメチルー６−メ
チルー１．４−ジヒドロ−３，５−ビリノンジカルボン
酸ゾエチルエステルｔｌ［（０，６５ｙ）。Ｔ、１．ｃ
、　（酢酸エチル／メタノール、８　：　２　）Ｒｆ＝
１４３、ｒ４０＝＋　６　ａ５　（ｃ＝１．０４、Ｅｔ
ＯＨ９５チ中において）。 実施例６の化合物（１０，６Ｆ）から、（田ジベンゾイ
ルーＤ−酒石酸１水化物（＆Ｏｆ）’に用いて得られた
。融点２０３℃。 実施例　１１ ２−ｕメチルアミノメチル−６−メチル−（珂−４−（
２−（５−（１，１−ツメチルエトキシ）−３−オ＃７
−１−ｆロペニル）フェニル）　−１，４−ジヒドロ−
３，５−ビリノンジカルボンｒＲジエチルエステル トルエン（２０ゴ）Ｋ溶解した中間体８（２，３Ｆ）の
溶液に、トリフェニルホスホラニリデン酢酸１．１−ツ
メチルエチルエステル（ｕ６Ｅｌ）′に加え、その混合
物７８時間還流加熱した。さらにホスホラン（Ｑ、５８
ｆ）ｋ加え、その混合物音６時間還流加熱した。溶媒ケ
蒸発し、残留物全カラムクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン／メタノール、９５：５）により精製して標記化
合物（Ｑ、１ｆ）ｋ黄色の固形物として得た（ベトロー
ル／エーテル、８：２から）、融点１４６〜１４８℃。 Ｔ、１．ｃ、　（ジクロロメタン／メタノール、９５：
５　）　Ｂで＝（Ｊ、５（１゜Ｔ、１．ｃ、　（酢酸エ
チル／メタノール、９　：　１　）　Ｂｆ＝０．３８゜
実施例　１２ ２−ツメチルアミノメチル−６−メチル−（Ｅ）−４−
（２−（３−（１，１−ジメチルエトキシ）−３−オキ
ノー１−ゾロベニル）フェニル）　−１，４−ジヒドロ
−５，５−ピリゾンノカルボン酸ジエチルエステル塩酸
塩 Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド（１０ｍｌ）ＩＣ懸濁し
た中間体９（０，１２）および炭酸カリウム（１ｔ）の
懸濁液？、室温で激しく攪拌しながら４時間かかつて少
しずつの第三ブチルブロマイドＣ２，７４ｆ）で処理し
た。混合物全室温で２時間攪拌し、ついで水中に注ぎそ
して酢酸エチルで抽出し、光音に水洗し、Ｎａ２ｓｏ４
で乾燥させた。 溶媒ｒ蒸発させて油状物（０，０７２）全書た。この塩
基の１試料全エチルエーテル中、ＨＣ１／ＭｅＯＨで処
理して標記化合物全黄色の固形物として得た。融点１９
０〜１９３℃。Ｔ、１．ｃ、　（酢酸エチル／メタノー
ル、８二２）Ｆｔｆ＝０．４３゜実施例　１３ （ａ）２−ジメチルアイツメチル−６−メチル−４（Ｅ
ｌ−（２−（３−（１，１−ジメチルエトキシ）−３−
オキソ−プロペニル）フェニル）　−１，４−ジヒドロ
−！１．５−ピリソンジカルヂン酸３−エチル　５−メ
チルエステル イソグロノ９ノール中における中間体１３（ａ）（１ａ
３５ｒ）および中間体１０（ａＪ（５，１ｒ）の混合物
を２４時間煮沸した。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲ
ルカラム（酢酸エチル／シクロヘキサン／　ＭｅＯＨ７
：　５　：　２　）で溶離させた。単離したジヒドロピ
リジン（３，５９）’にベトロールエーテルからの結晶
化により精製して標記化合物（２ｔ）を黄色の固形物と
して得た。融点１２６〜１２８℃。 同様にして次の化合物が得られた。 （１１１１２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−４
（Ｅ）−（２−（３−（１，１−ツメチルエトキシ）−
３−オ＝￥−ツープロペニル）フェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−５，５−ピリジンノ力ルボ７酸−５−メ−Ｆ−
ルー５−エチルエステル標記化合物は、中間体１３（ｂ
）（１５，７ｆ　）および中間体１０（ｂｌ（４，２ｔ
　）から白色の固形物（１，２９）として得られた。融
点１３２〜１３３°。Ｔ、１．ｃ、　（酢酸エチル／シ
クロヘキサン／　ＭｅＯＨ／Ｎ　Ｈ４０Ｈ２０優、７：
３：２：０．５）　　１：ｌｆ＝［Ｌ７゜（ＣＩ　　２
−ツメチルアミノメチル−６−メチル−４（（至）−（
２−（５−エトキシ−３−オキソ−２−エチル−１−７
’ロペニル〕フエニル）−１，４−ジヒドロ−３，５−
ビリジンジヵルゲン酸　６−エチル　５−メチルエステ
ル標記化合物は、中間体１３（ｃｌ（３，９９）および
中間体１０（ａ）（１，９ｆ）から白色の固形物（０，
５１９）として得られた。融点９８〜９９℃、　Ｔ、１
．ｃ、　（酢酸エチル／シクロヘキサｙ／ｙθＯＨ／Ｎ
Ｈ４ＯＨ２０チ、７　：　３　　：２　：Ｑ、３）　　
Ｒｆ＝０．３２゜実施例　１４ （Ｚ）　−２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−４
−（２−（３−エトキシ−３−オキソ−２−ブロモ−１
−７’ロペニル）フェニル）　−１，４−ジヒドロ−３
，５−ピリゾンジヵルメン酸ジエチルエステル塩酸塩 ピリジン−臭化水素酸塩−過臭化物（１，７１を、乾燥
ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した中間体１２Ｃ２
，５？）およびピリジン（０，８Ｍ）の溶液に０°で徐
々に加えた。混合物を０°で３０分間攪拌しついでこれ
ｔジクロロメタン（２０Ｍ）に溶解したジメチルアミノ
＜２．２ｍ１）の溶液ニ０８で滴加した。生成する混合
物を０°で２時間攪拌し、溶媒を蒸発しそして残留物全
酢酸エチルに取り、１０　’ｌｒ　ＨＣＩ、　　１０１
ＭｅＯＨおよび塩水で洗浄した。溶媒全蒸発して油状物
を得、それ會シリカゲルカラムで溶離させ、０．１Ｎ　
ＨＣｌで処理後に標記化合物（１，４ｆ）’ｉ得た（ベ
トロールエーテル／ジエチルエーテル、８：２から）、
融点１９６〜１９５°。Ｔ、１．ｃ、　（メチレンクロ
ライｌ’／メタノール、９　：　１　）　Ｒｆ＝０．４
２゜実施例　１５ 製薬組成物 （ａ）錠剤 ■／錠斉」 活性成分　　　　　　　　　　　　　、ポリビニルピロ
リドン（ＰＶＰ）　　　　　　　　　２０ラクト一ス英
国薬局方　　　　　　　１２７ステアリン酸マグネシウ
ム英国薬局方　　　　２圧縮Ｍ量１５０ 薬物全エタノールに溶解したＰｖＰの溶液により顆粒化
し、賦形剤と共にブレンドし、そして錠剤の大きさに合
った穴あけ器τ用いて圧縮する。 （ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ｎｒｙ　／錠剤活性酸分　　　　　　　　　　　
　　　１微結晶性セルロ一ス英国製剤薬局方　　　　　
　４０ラクトース　英国薬局方　　　　　　　　１０Ｄ
ナトリウムカルＩキシメチルセルロース　　　　　　８
ステアリン酸マグネシウム英国薬局方　　　　　　１圧
縮止楡　１５０ 薬物を適当な篩にかけ、賦形剤と共にブレンドしそして
錠剤の大きさに合った穴あけ器？用いて圧縮する。 他の強度？有する錠剤は、土縮重量ケ変えそして適合す
る穴あけ器ケ用いることによって調製されうる。これら
の錠剤は、標準技術會使用して適当なフィルム形成物質
例えばメチルセルロース、エチルセルロースまたはヒド
ロキシプロピルメチルセルロースでフィルム被覆シても
よい。あるいはまた、これら錠剤は糖被覆してもよい。 （ｔ）ｌ　　ソフトゲラチンカプセル ■／カプセル 活性成分　　　　　　　　　　　　　１ポリエチレング
リコール（ＰＥＧ）４００　　　　１９９充填ｉ景　　
２００ 薬物ケ攪拌下、ＰＥＧ　４００中に溶解し、その混合物
を適当な光填機？使用してソフトゼラチンカプセル中に
詰め込む。他の服与量は、充填型ｔ’に変えそして必要
に応じて充填Ｍ量の変化に適応させる九めにカプセルの
大ささ７変えることによってｌ！１ｍされうる。 注射 ．１／アングル ８活性酸分　　　　　　　　１．　Ｏｖｑ注射用水　　
　　　ヶ加えで２．　（’）　ｍｌにする。 ＊遊離塩基として表された量。 薬物を攪拌下、注射用水中に溶解する。溶液’ｉｆ過に
より滅菌し、滅菌条件下においてガラスアンプル中に詰
める。他の服用量は、活性成分の充填界ｉｔたは濃度ヶ
変えることによって調製されうる。 前記の製剤例において、活性成分は一般式（１）で表さ
れる１種またはそれ以上の化合物？意味するが、しかし
それは、好１しくに２−ジメチルアミノメチル−６−メ
チル−４−１２−（３−（１，１−ツメチルエトキシ）
−６−オキソ−１−クロベニル）フェニル）−１，４−
１７ヒドロー６．５−ピリノンノカル２ン酸ソエチルエ
ステルであり、とりわけそのＥ異性体およびＳ−エナー
］コ〇− ンチオマーが好ましい。 高血圧のラットの収縮期圧（最大血圧）上２５チ減少さ
せるに必要な経口投与量（ＥＤ２５）ｋ測定した。この
試験において、各実施例に詳記された各化合物は、一般
に０，６〜１０　ｑ／）ｃＰのＦＤ２Ｓ値を有した。例
えば、実施例２Ｃの化合物はα７５殻勺のＥＤ２５　ｋ
有しそして実施例２ｄの化合物＆−１２，７ｍｆ／に９
のＥ０２５　ｋ有する。 特許出願人　　グラクツ・ソシエタ・ベル・アツイオー
ニ 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物およびその生理学的に受容されうる塩、
   ここで上式中Ｒ＿１は水素またはＣ＿１＿〜＿４アルキ
   ルであり、Ｒ＿２は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルまた
   はフェニル（Ｃ＿１＿〜＿３）アルキル（ここでこのフ
   ェニル環はニトロ、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、Ｃ＿１＿
   〜＿３アルコキシまたはヒドロキシル基またはハロゲン
   原子によつて置換されていることかできる）であるか、
   またはＲ＿１とＲ＿２とがそれらが結合している窒素原
   子と一緒になつてピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチ
   レンイミノ、モルホリノ、チアモルホリノ、チアモルホ
   リノＳ−オキサイド、チアモルホリノ、Ｓ，Ｓ−ジオキ
   サイド、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノまたはＮ−
   フェニルピペラジノ環を構成することができ、Ａｌｋは
   メチレンまたはエチレン鎖を表わし、Ｒ＿３およびＲ＿
   ４はそれぞれ独立して直鎖または分枝状Ｃ＿１＿〜＿６
   アルキルまたはアルコキシアルキル基を表わし、Ｒ＿５
   はＣ＿１＿〜＿４アルキルを表わし、Ｒ＿６はＣ＿１＿
   〜＿１＿３アルキル基を表わすかまたはＣ＿１＿〜＿３
   アルキルによつて置換されていることができるＣ＿５＿
   〜＿８シクロアルキル基を表わし、そしてＲ＿７はハロ
   ゲン原子または水素原子またはＣ＿１＿〜＿３アルキル
   基を表わす。 ２）Ｒ＿１が水素またはメチルでありそしてＲ＿２が水
   素またはＣ＿１＿〜＿４アルキル基であるかまたはＲ＿
   １およびＲ＿２が窒素原子と一緒になつてピロリジノ、
   ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはチオモルホ
   リノ基を構成する前記特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３）Ｒ＿３およびＲ＿４がそれぞれ独立してＣ＿１＿〜
   ＿４アルキルを表わす前記特許請求の範囲第１または第
   ２項記載の化合物。 ４）Ｒ＿５がメチルを表わす前記特許請求の範囲第１〜
   ３項のいずれか１項記載の化合物。 ５）Ｒ＿６がＣ＿２＿〜＿９アルキル基を表わすかまた
   はＣ＿１＿〜＿３アルキルにより置換されていてもよい
   Ｃ＿５＿〜＿７シクロアルキル基を表わす前記特許請求
   の範囲第１〜４項のいずれか１項記載の化合物。 ６）Ｒ＿７が臭素または水素原子またはＣ＿１＿〜＿３
   アルキル基である前記特許請求の範囲第１〜５項のいず
   れか１項記載の化合物。 ７）Ｒ＿３およびＲ＿４がそれぞれ独立してメチルまた
   はエチル基を表わす前記特許請求の範囲第１〜６項のい
   ずれか１項記載の化合物。 ８）Ｒ＿１Ｒ＿２Ｎがアミノ、メチルアミノ、エチルア
   ミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノまたはモル
   ホリノ基であり、Ｒ＿３およびＲ＿４がそれぞれ独立し
   てメチルまたはエチルであり、Ｒ＿５がメチルであり、
   Ｒ＿６がエチル、プロピル、イソプロピル、第三ブチル
   、ペンチル、シクロヘキシルまたはオクチルでありそし
   てＲ＿７が水素原子またはメチルまたはエチル基である
   前記特許請求の範囲第１〜７項のいずれか１項記載の化
   合物。 ９）Ｒ＿１Ｒ＿２Ｎがメチルアミノ、イソプロピルアミ
   ノまたはジメチルアミノまたはモルホリノ基であり、Ａ
   ｌｋがメチレン鎖を表わし、Ｒ＿３およびＲ＿４がメチ
   ルまたはエチルを表わし、Ｒ＿５がメチルであり、Ｒ＿
   ６がイソプロピルまたは第三ブチル基を表わしそしてＲ
   ＿７が水素原子であるか、またはＲ＿６がエチル、イソ
   プロピル、プロピル、第三ブチルまたはペンチル基を表
   わしそしてＲ＿７がメチルまたはエチル基である前記特
   許請求の範囲第１〜８項のいずれか１項記載の化合物。 １０）Ｒ＿６が第三ブチル基を表わす前記特許請求の範
   囲第１〜９項のいずれか１項記載の化合物。 １１）２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−４−（
   ２−（３−（１，１−ジメチルエトキシ）−３−オキソ
   −１−プロペニル）フェニル−１，４−ジヒドロピリジ
   ン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステルおよびその
   生理学的に受容されうる塩。 １２）２−メチルアミノメチル−６−メチル−４−（２
   −（３−（１，１−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−
   １−プロペニル）フェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
   ン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル、 ２−アミノメチル−６−メチル−４−（２−（３−（１
   ，１−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１−プロペニ
   ル）フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
   ジカルボン酸ジエチルエステル、 ２−イソプロピルアミノメチル−６−メチ ル−４−（２−（３−（１，１−ジメチルエトキシ）−
   ３−オキソ−１−プロペニル）フェニル）−１，４−ジ
   ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステ
   ル、 ２−メチルアミノメチル−６−メチル−４ −（２−（３−エトキシ−３−オキソ−２−メチル−１
   −プロペニル）フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
   −３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル、 ２−メチルアミノメチル−６−メチル−４ −（２−（３−エトキシ−３−オキソ−２−エチル−１
   −プロペニル）フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
   −３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル、 ２−プロピルアミノメチル−４−（２−（３−（１，１
   −ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１−プロペニル）
   フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−
   ３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル、 ２−メチルアミノメチル−４−（２−（３−（１，１−
   ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１−プロペニル）フ
   ェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３
   ，５−ジカルボン酸メチル、エチルエステル、 ２−ジメチルアミノメチル−６−メチル− ４−（２−（３−プロポキシ−３−オキソ−２−メチル
   −１−プロペニル）フェニル）−１，４−ジヒドロピリ
   ジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル、 ２−メチルアミノメチル−６−メチル−４ −（２−（３−プロポキシ−３−オキソ−２−メチル−
   １−プロペニル）フェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
   ン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル、 およびそれらの生理学的に受容されうる塩。 １３）前記特許請求の範囲第１〜１２項のいずれか１項
   記載の化合物のトランス異性体。 １４）前記特許請求の範囲第１〜１３項のいずれか１項
   記載の化合物のＳ−鏡像異性体。 １５）前記特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）
   を有する化合物を製造するに当り、下記のことからなる
   方法、すなわち （ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｘは離脱基でありそしてＲ＿３〜Ｒ＿７は前記特
   許請求の範囲第１項に定義された意味を有する）を有す
   る化合物をアミンＲ＿１Ｒ＿２ＮＨ（式中Ｒ＿１および
   Ｒ＿２は前記特許請求の範囲第１項に定義されたと同じ
   意味を有する）と反応させることにより式（ I ）（式
   中Ａｌｋはメチレンを表わす）を有する化合物を製造す
   るか、または（ｂ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＿１〜Ｒ＿５は前記特許請求の範囲第１項に定
   義された意味を有しそしてＨａｌは臭素または沃素を表
   わす）を有する化合物をパラジウム塩および有機塩基の
   存在下にアクリル酸エステル ＣＨ＿２＝ＣＲ＿７ＣＯ＿２Ｒ＿６ （式中Ｒ＿６は前記特許請求の範囲第１項に定義された
   意味を有しそしてＲ＿７は水素またはＣ＿１＿〜＿３ア
   ルキルである）と反応させることにより式（ I ）（式
   中Ｒ＿１および／またはＲ＿２は水素ではなくそしてＲ
   ＿７は水素またＣ＿１＿〜＿３アルキルである）を有す
   る化合物のトランス異性体を製造するか、または （ｃ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿３〜Ｒ＿７は前記特許請求の範囲第１項に定
   義された意味を有する）を有する化合物をアミンＲ＿１
   Ｒ＿２ＮＨまたはその塩およびホルムアルデヒドと反応
   させることにより式（ I ）（式中Ａｌｋはエチレンを
   表わす）を有する化合物を製造するか、または （ｄ）式（ I ）（式中Ｒ＿６は水素を表わす）を有す
   る相当する酸をエステル化するか、または （ｅ）式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＿１〜Ｒ＿５は前記特許請求の範囲第１項に定
   義された意味を有する）を有する化合物をトリフェニル
   ホスホラン Ｐｈ＿３Ｐ＝ＣＲ＿７ＣＯ＿２Ｒ＿６ （式中Ｒ＿６およびＲ＿７は前記特許請求の範囲第１項
   に定義された意味を有する）と反応させるか、または （ｆ）式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中基Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６およびＲ＿７は前記特
   許請求の範囲第１項に定義された意味を有する）を有す
   る化合物をジアミノエステル（ＸVII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII） （式中基Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記特許請求の
   範囲第１項に定義された意味を有するかまたはそれに変
   換されうる基である）と反応させて式（ I ）の化合物
   を製造するか、または （ｇ）式（ I ）を有する相当するトランス異性体の溶
   液を照射することにより式（ I ）の化合物のシス異性
   体を製造するか、または （ｈ）光学活性な酸を用いて式（ I ）の化合物の適当
   なシスまたはトランス異性体を分割することにより式（
   I ）の化合物のＳおよび／またはＲ鏡像異性体を別個
   に製造し、 そして所望の場合は得られる式（ I ）の化合物または
   その塩を生理学的に受容されうるその塩に変換する。 １６）製剤上受容されうる担体または希釈剤と一緒に前
   記特許請求の範囲第１項記載の化合物を包含する医薬組
   成物。 １７）経口、舌下、経皮、非経口または直腸投与に、ま
   たは吸入またはガス注入法による投与に適した形態の前
   記特許請求の範囲第１６項記載の組成物。 １８）錠剤またはカプセルの形態をした経口投与のため
   の前記特許請求の範囲第１７項記載の組成物。 １９）０．３〜４０ｍｇの量の活性成分を含有する前記
   特許請求の範囲第１８項記載の組成物。 ２０）基Ｒ＿１〜Ｒ＿５およびＲ＿７が前記特許請求の
   範囲第１項記載の意味を有しそしてＲ＿６が水素原子を
   表わす式（ I ）の化合物。