JPH11505820A

JPH11505820A - ベンゾピランおよびそれらを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH11505820A
Application number: JP8535402A
Authority: JP
Inventors: マンリー，ポール・ダブリュー
Original assignee: ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1995-05-24
Filing date: 1996-05-24
Publication date: 1999-05-25
Also published as: AU703276B2; PL324042A1; EP0828733B1; CA2217821A1; HK1014137A1; HUP9801751A3; PL184144B1; GB9510477D0; SK283215B6; ES2163634T3; NO314846B1; KR19990021925A; MY114924A; CN1077888C; EP0828733A1; CZ294474B6; RU2160735C2; FI973992A; MX9709004A; CA2217821C

Abstract

(57)【要約】本発明は、新規 2,2-ジ(Ｃ_1-5アルキル)-またはトランス-2,2-ジ(Ｃ_1-5アルキル)-3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ- -4-カルボキシアミド-6-(Ｎ-アリールスルホンアミド)-2Ｈ-1-ベンゾピラン；およびそのＮ-オキシド、エステルおよびその塩；その製造法；および例えばＫ⁺チャンネル開放剤、気管支拡張薬および、例えば喘息の処置に使用するための気道過敏症の抑制剤といった医薬品としてのその使用を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】ベンゾピランおよびそれらを含有する医薬組成物本発明は、新規 2,2-ジアルキル-および 2,2-ジアルキル-3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ- -2Ｈ-1-ベンゾピラン、およびその塩、エステルおよびＮ-オキシド、およびその製造法、並びに医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関するものである。具体的には、本発明は、その最も広範な態様において： 1）2,2-ジ(Ｃ_1-5アルキル)-またはトランス-2,2-ジ(Ｃ_1-5アルキル)-3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-カルボキシアミド-6-(Ｎ−アリールスルホンアミド)-2Ｈ-1- ベンゾピラン；またはそのＮ-オキシド；または該ベンゾピランまたはＮ-オキシドの生理学的に加水分解可能であり生理学的に許容できるエステル；または該ベンゾピラン、Ｎ-オキシドまたはエステルの酸付加塩または４級アンモニウム塩を提供する。 1）で定義した化合物のアルキル基およびアルキル部分は分枝鎖または直鎖であり得る。適当なアリールスルホンアミド部分は、アリールと結合して、例えばテトラヒドロキノリニル部分のような二環系構造を形成する、アリールでＮ置換された、またはアリールおよびＣ_1-5アルキルでＮ,Ｎ-二置換された、またはアリールおよびＣ_2-5アルキレンでＮ,Ｎ-二置換されたスルホンアミドを含む。『アリール』なる語は、所望により１つ以上の窒素原子を含む、例えばフェニル、ナフチルまたはピリジルのような単環または二環系芳香族基を含み、これは、例えばハロゲン、Ｃ_1-5アルキル、(ハロ)_1-3-Ｃ_1-5アルキル、またはＣ_1-5アルコキシ、特にフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、またはピリジルから選択された、例えば、３つまでの置換基で所望により置換されていてもよい。後述するように、例えば上記１で定義した本発明の化合物は、カリウム(Ｋ⁺) チャンネル開放活性を有する［例えば、『カリウムチャンネル：構造、分類、機能および治療への可能性』Cook et al.、N.S.Cook、Ellis Horwood、Chichester 監修(1990)、p.p.181-255 参照］。Ｋ⁺チャンネル開放活性を有する４位がカルボキシアミドで置換されたベンゾピラン誘導体は、当分野で詳述されており、重要な認知できる化合物のクラスを構成する。本発明の化合物の 4-カルボキシアミド部分は、Ｎ-置換された、例えば環状カルボキシアミド部分を含む、Ｋ⁺チャンネル開放ベンゾピランに関して当分野で知られ記載されているあらゆる化合物を含み得る。本発明の化合物に関連した好ましいカルボキシアミド部分は以下に定義するように式-Ｎ(Ｒ₉)-ＣＯＲ₁₀で示されるものである。ご理解の通り、１で定義した化合物のベンゾピラン核は、明確に定義された化合物に加えて置換基を有し得る。特に、例えば式Ｉに関連して後述するように、それらは 7-Ｃ_1-5アルキル置換され得、特に 7-メチル置換され得る。本発明に従って、上記１で定義した 2,2-ジ(Ｃ_1-5アルキル)-3,4-ジヒドロ-3- ヒドロキシ-4-カルボキシアミド-6-(Ｎ-アリールスルホンアミド)-2Ｈ-1-ベンゾピランおよび／またはその-オキシド、エステル、および塩が好ましい。該化合物における 3-ヒドロキシ基および 4-カルボキシアミド部分は１で明記したようにトランス立体配置である。この化合物群に関して、式Ｉで示される化合物に関連して後述するように純粋な形または実質的に純粋な形、または例えばラセミ混合物などの異性体混合物の形のいずれも一般的に(3R,4R)-エナンチオマーが好ましい。。より具体的な態様においては、本発明は 2）式Ｉ［式中、Ｒ₁はアリールでありＲ₂はＨまたはＣ_1-5アルキルであるか、またはＲ₁に結合したＣ_2-5アルキレンでありＲ₃は式-Ｎ(Ｒ₉)-ＣＯＲ₁₀｛ただし、Ｒ₉は水素であり、Ｒ₁₀はフェニルまたはピリジルである）で示される基であるか、またはＲ₉およびＲ₁₀は共に 1,3-ブタジエニレンであるか、または式-(ＣＨ₂)_n-で示される基、または式（式中、ｎは３から５までの整数(それ自体を含める)であり、ｍは１または２である)｝で示される基であり、Ｒ₄は水素であり、Ｒ₅はＲ₃に対してトランス位にあるヒドロキシであるか、またはＲ₄およびＲ₅は共に点線で示される追加の結合を意味し、Ｒ₆およびＲ₇は、独立して、Ｃ_1-5アルキルであり、およびＲ₈は水素またはＣ_1-5アルキルである］で示される化合物、またはそのＮ-オキシド；または該化合物またはそのＮ-オキシドの生理学的に加水分解可能であり生理学的に許容可能なエステル、または該化合物、Ｎ-オキシドまたはエステルの酸付加塩または４級アンモニウム塩である。Ｒ₂、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈としてのアルキル基は分枝鎖または直鎖であり得る。Ｒ₆およびＲ₇は両方、好ましくはメチルである。Ｒ₈は好ましくは水素またはメチルであり、最も好ましくは水素である。式Ｉで示される化合物の好ましい群においては、Ｒ₁はフェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、またはピリジルであり；および／またはＲ₂はメチル、エチル、またはＨであり；またはＲ₁およびＲ₂ はＮと共に 1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル基を形成する。式Ｉで示される化合物のさらに好ましい群においては、Ｒ₃の定義におけるＲ₉ は水素であり、Ｒ₁₀はピリジル（特に 3-ピリジル）であるか、またはＲ₉およびｂ₁₀は共に 1,3-ブタジエニルエン、トリメチレンまたはテトラメチレンである。最も好ましくはＲ₉およびＲ₁₀は共にテトラメチレンである。好ましくはＲ₄は水素であり、Ｒ₅はヒドロキシである。特に好ましくは式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂，Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は上記で定義した通りである］で示される化合物である。 2,2-ジ(Ｃ_1-5アルキル)-またはトランス-2,2-ジ(Ｃ_1-5アルキル)-3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ- -4-カルボキシアミド-6-(Ｎ-アリールスルホンアミド)-2Ｈ-1 -ベンゾピランは以下の化合物を含む。ａ．トランス-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-[[3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-イル]スルホニル］キノリンｂ．トランス-Ｎ-フェニル-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｃ．トランス-Ｎ-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｄ．トランス-Ｎ-メチル-Ｎ-フェニル-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｅ．トランス-Ｎ-メチル-Ｎ-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル -3-ヒドロキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｆ．トランス-Ｎ-メチル-Ｎ-(3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル -3-ヒドロキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｇ．トランス-Ｎ-メチル-Ｎ-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル -3-ヒドロキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｈ．トランス-Ｎ-メチル-Ｎ-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3,4-ジヒドロ-2, 2-ジメチル-3-ヒドロキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｉ．トランス-Ｎ-メチル-Ｎ-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3,4-ジヒドロ-2, 2-ジメチル-3-ヒドロキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｊ．トランス-Ｎ-メチル-Ｎ-(ピリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3- ヒドロキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｋ．トランス-Ｎ-メチル-Ｎ-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3- ヒドロキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｌ．トランス-Ｎ-エチル-Ｎ-フェニル-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｍ．トランス-[3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-6-[(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル)スルホニル]-2Ｈ-1-ベンゾピラン-4-イル]-3-ピリジンカルボキシアミドｎ．トランス-[3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-6-[(Ｎ-メチル-Ｎ-フェニルアミノ)スルホニル]-2Ｈ-1-ベンゾピラン-4-イル]-3-ピリジンカルボキシアミドｏ．トランス-[3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-6-[(Ｎ-エチル-Ｎ-フェニルアミノ) スルホニル]-3-ヒドロキシ-2Ｈ-1-ベンゾピラン-4-イル]-3-ピリジンカルボキシアミドｐ．トランス-Ｎ-メチル-Ｎ-フェニル-3,4-ジヒドロ-4-(1,2-ジヒドロ-2-オキソ -1-ピリジル)-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｑ．Ｎ-メチル-Ｎ-フェニル-4-(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル)-2,2-ジメチル-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｒ．(3S,トランス)-Ｎ-メチル-Ｎ-フェニル-3,4-ジヒドロ-4-(1,2-ジヒドロ-2- オキソ-1-ピリジル)-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｓ．(3S,トランス)-[3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-6-[(Ｎ-メチル- Ｎ-フェニルアミノ)スルホニル]-2Ｈ-1-ベンゾピラン-4-イル]-3-ピリジンカルボキシアミドｔ．(3S,トランス)-[3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-6-[(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル)スルホニル]-2Ｈ-1-ベンゾピラン-4-イル]-3-ピリジンカルボキシアミドｕ．(3S,トランス)-Ｎ-フェニル-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-4-( 2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミド特に好ましい式Ｉで示される化合物は、Ｒ₁はフェニルであり；Ｒ₂はＨまたはメチルであるか、または、Ｒ₁およびＲ₂はＮと共に 1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル基を形成するように、Ｒ₁と結合したトリメチレンであり；Ｒ₆およびＲ₇は共にメチルであり；およびＲ₈は水素である、式Ｉa、Ｉb、またはＩcで示される化合物である。本発明のあるベンゾピランは、例えばピリジル基の窒素原子において、Ｎ-オキシドを形成する。該Ｎ-オキシドは、親化合物に匹敵する作用（後述する）および耐性を有し、また本発明の一部を構成する。本明細書で使用する『生理学的に加水分解可能であり生理学的に許容可能なエステル』は、ヒドロキシ基（例えば、式Ｉに関して言うと、ヒドロキシ基Ｒ₅）がエステル化され、これが生理学的条件下で加水分解可能であり、加水分解により、投与した用量において生理学的に耐性である酸を生成するようなエステルを意味する。ご理解の通り、該エステルは慣用的なタイプのプロドラッグ形であり、親化合物に匹敵する作用および耐性を有する。該エステルの例には、Ｃ_2-5カルボン酸、安息香酸、およびサリチル酸のエステルが含まれる。例えば、式Ｉで示される化合物、そのＮ-オキシドおよびその定義されたエステルなどの酸付加塩は、無機酸および有機酸両方との塩を含む。該塩もまた遊離化合物、Ｎ-オキシドおよびエステルに匹敵する作用を有する。後述する本発明の医薬に使用する医薬的に許容可能な酸付加塩は、例えば塩酸、硫酸およびフマル酸塩を含む。例えば、式Ｉで示される化合物、そのＮ-オキシドおよびその定義されたェステルなどの４級アンモニウム塩は、例えばハロゲン化アルキルなどの有機ハライドとの塩などを含む。本発明の医薬に使用する医薬的に許容可能な４級アンモニウム塩は、例えばヨウ化メチルとの塩を含む。本発明に従う医薬的使用のために、前述のエステル形は一般的にあまり好ましくない。前述した式Ｉ（ただし、Ｒ₄は水素であり、Ｒ₅はヒドロキシである）で示される化合物、並びにそのＮ-オキシド、エステルおよび塩は（3S＊,4R＊）配置であり、すなわち、３位および４位のＲ₃およびＲ₅基がトランスの配置を有する。本発明の化合物はこのように、エナンチオマー形、すなわち、[3S,4R]または[3R,4 S]配置をもつ光学活性対掌体として存在する。本発明は個々のエナンチオマー（光学活性な[3S,4R]または[3R,4S]の対掌体）並びに例えばラセミ混合物などのその混合物の両方を包含すると理解される。本発明の医薬的有用性は、[3S,4R]エナンチオマーに帰する、または優先的に帰すると信じられており、これらが好ましい。適当には、上記[3S,4R]エナンチオマーは、本発明に従って、純粋な形、すなわち、50％以下のエナンチオマー不純物を含んで、より適当には、[3R,4S]エナンチオマー不純物を、例えば 10％以下、好ましくは例えば 1 または 2％またはそれ以下で含む、純粋な形または実質的に純粋な形で使用する。例えば式Ｉで示される化合物といった、上記の１）または２）に記載の化合物は、下記に詳述しているように、反応スキームＡ（ただし、Ｈalはハロゲン、好ましくは臭素であり、Ｍは金属または例えば、ハロゲン化リチウムまたはマグネシウム（Ｈal-Ｍg-、例えば、ＢrＭg-）のような金属ハライドおよびＲ基は上記式Ｉで定義の意味）に従って、対応する1a,7b-ジヒドロ-2,2-ジ(Ｃ_1-5アルキル）-6-(アリール(または 2,2-ジメチルプロピル)スルホンアミド)-2Ｈ-オキシレノ[c][1]ベンゾピラン(例えば、下記の中間体２)から製造され得る：あるいは、中間体Ｉは下記の一般反応スキームＢに従って製造され得る：［式中、Ｒ基は上記で定義した通りであり、Ｘは、例えばハロゲン、好ましくは塩素といった脱離基である］。最終段階（エーテルの環化）を、例えばＮ,Ｎ-ジエチルアニリンまたは 1,2-ジクロロベンゼンなどの適当な高沸点溶媒中で加熱（例えば約 200℃）することにより行う。フェノール化合物を式ＸＣ(Ｒ₆)Ｒ₇) ＣＣＨで示される化合物でアルキル化することによるエーテルの形成は、好ましくは、例えば銀触媒化合物（例えば酸化銀）の存在下、非プロトン性溶媒（例えばブタン-2-オン）中、塩基として無水金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）を用いて、または銅塩触媒（例えば塩化銅(Ｉ)）の存在下で適当な溶媒（例えばアセトニトリル）中、塩基として 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデック-7-エンを用いて行うといった、適当な触媒の存在下、塩基性条件下で行う。本発明が、さらに提供するものとしては３）例えば、上記の２で定義した式Ｉで示される化合物といった、上記１）で定義したベンゾピラン、またはそのＮ-オキシド、または該ベンゾピランまたはＮ- オキシドの生理学的に加水分解可能であり生理学的に許容可能なエステル、または該ベンゾピラン、Ｎ-オキシドまたはエステルの酸付加塩または４級アンモニウム塩の製造法であって、この工程はｉ）前記したベンゾピランを製造するために：ｉ¹）1ａ,7ｂ-ジヒドロ-2,2-ジ(Ｃ_1-5アルキル)-6-(アリール(または 2,2-ジメチルプロピル)スルホンアミド)-2Ｈ-オキシレノ[c][1]ベンゾピラン（例えば、上記の中間体２）を、例えば式Ｒ₁₀-ＣＯ-Ｎ-Ｒ₉Ｍ⁺（ただし、Ｒ₉およびＲ₁₀は上記の式Ｉで与えられる意味を有し、Ｍ⁺はリチウム、ナトリウムまたはカリウムイオンである）で示される化合物などのカルボキシアミドのアルカリ金属塩と反応させ、所望によりこのように得られた 3,4-ジヒドロ-ベンゾピランを脱水素化し、対応するベンゾピランを得る；またはｉ²）アシル化し、必要であれば、例えば上記の中間体３を例えばニコチノイルクロリドなどの適当なハロゲン化アシルでアシル化するといった、2,2-ジ(Ｃ_1-5 アルキル)-またはトランス-2,2-ジ(Ｃ_1-5アルキル)- -3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-アミノ-6-(アリール(または 2,2-ジメチルプロピル）スルホンアミド)2Ｈ- 1-ベンゾピランのアミノ基をアルキル化する；または ii）ベンゾピランＮ-オキシド、または上記したベンゾピランまたはベンゾピランＮ-オキシドの生理学的に加水分解可能であり生理学的に許容可能なエステルを製造するために、例えば、前記で定義した式Ｉ（ただし、Ｒ₅はヒドロキシ、またはそのＮ-オキシドである）で示される化合物を適当な酸ハロゲン化物または酸無水物と反応させるといったように、遊離ヒドロキシ基または部分を有する上記１）で定義されたベンゾピランまたはベンゾピランＮ-オキシドをエステル化して適当なエステル基を導入し、および／または、例えば前記で定義した式Ｉで示される化合物またはその生理学的に加水分解可能であり生理学的に許容可能なエステルを酸化させるといったように、ベンゾピランまたはその生理学的に加水分解可能であり生理学的に許容可能なエステルを酸化させる；および得られたベンゾピラン、ベンゾピランＮ-オキシドまたはその生理学的に加水分解可能であり生理学的に許容可能なエステルを遊離形または酸付加形または４級アンモニウム塩形で取得する工程を含むものである。上記の工程ｉ¹）は、例えば周囲温度から還流温度で、テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒または希釈剤の存在下での反応によるといった、当分野で既知の方法に従い行い得る。適当には、必要とされるアルカリ金属塩を、例えば後述する実施例１〜13 に記載されているように、その場で前もって形成させる。例えばＮa塩の適当な使用により、本発明のベンゾピランおよびジヒドロ-ベンゾピランの両方が得られ得る。リチウム塩の使用により、後述する実施例１〜13 で説明されているように本発明の好ましいジヒドロ-ベンゾピランが主としてまたは優先的に生成する。工程ｉ²）もまた、当分野で既知の方法に従って行い得る。反応は適当には、０℃〜100℃の温度で、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、またはジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒または希釈剤中、好ましくは、例えばトリアルキルアミンまたは炭酸アルカリ金属などの酸結合試薬の存在下で行う。方法は後述する実施例 14 から 17 に説明する。工程ii）は、例えば過酸化水素、ｍ-クロロ安息香酸または過酢酸で処理することによりＮ-オキシドを得るための、慣用的なアシル化／Ｎ-酸化法に従って行い得る。始めに得られた遊離塩基は、酸または例えばメチルなどのアルキルハロゲン化物と反応させて酸付加塩または４級アンモニウム塩に変換し得、またその逆もあり得る。ご理解の通り、上記の方法の変法または別法は、例えば始めに得られた化合物の相互変換または４位に別のカルボキシアミド基を導入するといった、当分野で知られているように使用し得る。不安定な基は、例えばアシル化工程の間などに、例えばヒドロキシ保護基などの慣用的な保護基を用いて保護し得る。加えて、必要であれば、例えば実施例19に記載したようにまた標準的な技術に従って、始めに得られた 3,4-ジヒドロベンゾピランを 3,4-結合を脱水することにより対応するベンゾピランに変換し得る。その他の別法も当業者には既知である。例えば式Ｉ−１、Ｉ−２およびＩ−３［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は上記の式Ｉの通りである］で示される化合物のように、上記および実施例中の中間体 1、2 および 3 は新規である。特に具体的中間体１ａから１１、２ａから２ｐおよび３ａから３ｇのようなこのような中間体およびその製造方法もまた本発明の一部を構成するものである。中間体の製造：中間体１中間体１の化合物（上記の式Ｉ−１）は、例えば以下のようにして、上記反応スキームＡに従って製造することができる。（1ａ）1,2,3,4-テトラヒドロ-1-[(2,2-ジメチル-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-イル）スルホニル]キノリンアルゴン気流下、ｎ-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6Ｍの 20mL、32mmol) を -78℃で 6-ブロモ-2,2-ジメチル-2Ｈ-1-ベンゾピラン（7.17g、30mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（100mL）の撹拌溶液に加える。混合物を１時間 -78℃で撹拌し、次いで二酸化硫黄ガスを 30 分間溶液に通し、その後得られた混合物を 20℃に加温する。次いで混合物を減圧下で留去し乾燥させると、残渣が得られ、これを乾燥ヘキサン（300mL）に懸濁し、0℃に冷却し、塩化スルフリル（2.53 mL、4.21g、31mmol）の乾燥ヘキサン（30mL）溶液を滴下する。得られた化合物を 30 分間 0℃で撹拌し、次いで 60 分間 20℃で撹拌し、次いで減圧下で留去し乾燥させると粗塩化スルホニルが得られ、これを 1,1,1-トリクロロエタン（2 00mL）に懸濁し、トリエチルアミン（4.00mL、2.90g、29mmol）および 1,2,3,4- テトラヒドロキノリン（7.6mL、8.03g、60mmol）で処理し、20℃で 16 時間撹拌する。溶媒および過剰の試薬を減圧下留去すると粗生成物が得られる。これをヘキサン中アセトン 5％の溶出液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、以下の物理特性を有する黄色の油状物の表題化合物が得られる。¹ Ｈ-ＮＭＲ(δ-ＣＤＣl₃)：1.42(s，6H)、1.69(m，AMX，2H)、2.49(m，AMX，2H) 、3.78(m，AMX，2H)、5.65(d，J＝10.8Hz，1H)、6.20(d，J＝10.8Hz，1H)、6.71 (d，J＝8.4Hz，1H)、7.01(dd，7.5Hz，1H)、7.06(ddd，1H)、7.18(ddd，1H)、7. 20(d，J＝2.4Hz，1H)、7.29(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)および7.76(d，J＝8.6Hz， 1H) 以下の化合物を適当なアミンを用いて同様にして製造する：（1ｂ）3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-フェニル-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミド（1ｃ）3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-(4-メトキシフェニル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミド（1ｄ）3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-メチル-Ｎ-フェニル-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミド（1ｅ）3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-(4-メトキシフェニル)-Ｎ-メチル-2Ｈ-1 -ベンゾピラン-6-スルホンアミド（1ｆ）3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-(3-メトキシフェニル)-Ｎ-メチル-2Ｈ-1 -ベンゾピラン-6-スルホンアミド（1ｇ）3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-(4-フルオロフェニル)-Ｎ-メチル-2Ｈ-1 -ベンゾピラン-6-スルホンアミド（1ｈ）3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-[4-(1,1,1-トリフルオロメチル)フェニル]-Ｎ-メチル-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミド（1ｉ）3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-[3-(1,1,1-トリフルオロメチル)フェニル]-Ｎ-メチル-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミド（1ｊ）3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-メチル-Ｎ-(4-ピリジル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミド（1ｋ）3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-メチル-Ｎ-(3-ピリジル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミド（1ｌ）3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-エチル-Ｎ-フェニル-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミド中間体１の化合物はまた、例えば以下のように反応スキームＢに従って製造され得る：（1ｂ）3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-フェニル-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミド（i）4-ヒドロキシ-Ｎ-フェニルベンゼンスルホンアミド：塩化チオニル（109 mL、1.5Ｍ）を 25 分間かけて、4-ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム（6 9.7g、300mmol）およびジメチルホルムアミド（1.5mL）の 1,2-ジクロロエタン（400mL）の撹拌混合物に滴下して加える。得られた混合物を 80℃で 12 時間撹拌し、＜20℃に冷却し、氷水（1000mL）に注ぎ、1,2-ジクロロエタン（3×100mL ）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）させ、濾過する。得られた塩化 4-ヒドロキシベンゼンスルホニル溶液をアニリン（69mL、750mmol）で処理し、次いで 80℃で 2 時間撹拌する。次いで混合物を塩酸（2Ｍの 4×200mL）で洗浄し、乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去すると粗精製物が得られ、これをエーテル-シクロヘキサンから再結晶すると、淡黄色の結晶性固体の表題化合物が得られる。融点 140-141℃。反応スキームＢで使用するその他のフェノール中間体は、例えば 4-ヒドロキシ-Ｎ-メチル-Ｎ-フェニルベンゼンスルホンアミド、融点 151-152℃ 、 1,2,3,4-テトラヒドロ-2-(4-ヒドロキシフェニルスルホニル)キノリン、融点 11 9-120℃などの適当なアミンを用いて同様に製造される。次いでこれらのフェノール中間体を以下のようにＯ-アルキル化し環化させる：（ii）3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-フェニル-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミド：アルゴン気流下、塩化銅(Ｉ)（0.44g、4.4mmol）を、Ｎ-フェニル 4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（110.5g、443mmol）の乾燥アセトニトリル（1660mL ）の撹拌懸濁液に 0℃下で加える。混合物を 15 分間 0℃で撹拌し、次いで 30 分間かけて 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデック-7-エン（78.1mL、523mmol）で滴下して処理する。0℃でさらに 30 分経た後、懸濁液を 3-クロロ-3-メチル- 1-ブチン（50g、487mmol）で滴下して処理し、さらに 2 時間 0℃で、および18 時間 20℃で撹拌する。得られた混合物を減圧下で留去して乾燥させると残渣が得られ、これを塩酸（1.0Ｍの 1000mL）で処理し、酢酸エチル（3×500mL）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）させ、濾過し、溶媒を減圧下で留去すると粗Ｎ-フェニル 4(1,1-ジメチル-2-プロピニル)オキシベンゼンスルホンアミドが得られる。これをＮ,Ｎ-ジエチルアニリン（100mL）に溶かし、60分間かけて撹拌しながらＮ,Ｎ-ジエチルアニリン（200mL）に 200℃で滴下して加える。さらに 200℃で１時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（1000mL）で希釈し、塩酸（5×800mL）で洗浄する。酢酸エチル溶液を乾燥( Ｎa₂ＳＯ₄)させ、濾過し、溶媒を減圧下で留去すると粗生成物が得られる。これを、ヘキサン中の酢酸エチル 10％の溶出液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エーテル-ヘキサンから再結晶すると無色の結晶性固体の表題化合物が得られる。融点 91-93℃。式Ｉ−１で示されるその他の中間体１の化合物は工程(ｉ)と同様にして対応するアミンから製造された対応するフェノール化合物から同様に製造される。中間体２（2ａ）1,2,3,4-テトラヒドロ-1-[(1a,7b-ジヒドロ-2,2-ジメチル-2Ｈ-オキシレノ[c][1]ベンゾピラン-6-イル)スルホニル]キノリンＮ-ブロモスクシンイミド（3.65g、20.5mmol）を 15℃で、中間体１ａ（6.80g 、19.1mmol）のジメチルスルホキシド（70mL）および水（0.89g、0.50mmol）の撹拌溶液に加える。混合物を 2 時間撹拌し、次いで水酸化ナトリウム（4.0g、1 00mmol）のジオキサン-水溶液で処理し、20℃で 30 分間撹拌する。混合物を減圧下で留去して 25％容量となるまで濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液（300 mL）で処理し、酢酸エチル（2×200mL）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥（Ｎ a₂ＳＯ₄）させ、濾過し、溶媒を減圧下で留去すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中アセトン 10％）により精製すると、以下の物理特性を有する黄色の油状物の表題化合物が得られる。¹ Ｈ-ＮＭＲ(δ-ＣＤＣl₃)：1.24(s，3H)、1.56(s，3H)、1.68(m，AMX，2H)、2.4 7(m，AMX，2H)、3.50(d，J＝6.0Hz，1H)、3.79(m，AMX，2H)、3.84(d，J＝6.0Hz ，1H)、6.76(d，J＝8.5Hz，1H)、6.98(d，J＝7.5Hz，1H)、7.05(ddd，1H)、7.19 (ddd，1H)、7.43(dd，J＝2.3，8,5Hz，1H)、7.61(d，J＝2.3，1H)および7.78(d ，J＝8.3Hz，1H) 以下の化合物は適当なベンゾピラン-6-スルホンアミドを用いて同様にして製造される：（2ｂ）中間体１ｂから、1a,7b-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-フェニル-2Ｈ-オキシレノ[c][1]ベンゾピラン-6-スルホンアミド。（2ｃ）中間体１ｃから、1a,7b-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-(4-メトキシフェニル)-2Ｈ-オキシレノ[c][1]ベンゾピラン-6-スルホンアミド。（2ｄ）中間体１ｄから、1a,7b-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-メチル-Ｎ-フェニル -2Ｈ-オキシレノ[c][1]ベンゾピラン-6-スルホンアミド。（2ｅ）中間体１ｅから、1a,7b-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-(4-メトキシフェニル)-Ｎ-メチル-2Ｈ-オキシレノ[c][1]ベンゾピラン-6-スルホンアミド。（2ｆ）中間体１ｆから、1a,7b-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-(3-メトキシフェニル)-Ｎ-メチル-2Ｈ-オキシレノ[c][1]ベンゾピラン-6-スルホンアミド。（2ｇ）中間体１ｇから、1a,7b-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-(4-フルオロフェニル)-Ｎ-メチル-2Ｈ-オキシレノ[c][1]ベンゾピラン-6-スルホンアミド。（2ｈ）中間体１ｈから、1a,7b-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-[4-(1,1,1-トリフルオロメチル)フェニル]-Ｎ-メチル-2Ｈ-オキシレノ[c][1]ベンゾピラン-6-スルホンアミド。（2ｉ）中間体１ｉから、1a,7b-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-[3-(1,1,1-トリフルオロメチル)フェニル]-Ｎ-メチル-2Ｈ-オキシレノ[c][1]ベンゾピラン-6-スルホンアミド。（2ｊ）中間体１ｊから、1a,7b-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-メチル-Ｎ-(4-ピリジル)-2Ｈ-オキシレノ[c][1]ベンゾピラン-6-スルホンアミド。（2ｋ）中間体１ｋから、1a,7b-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-メチル-Ｎ-(3-ピリジル-2Ｈ-オキシレノ[c][1]ベンゾピラン-6-スルホンアミド。（2ｌ）中間体１１から、1a,7b-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-エチル-Ｎ-フェニル -2Ｈ-オキシレノ[c][1]ベンゾピラン-6-スルホンアミド。（2ｍ）(3S,4S)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-[(1a,7b-ジヒドロ-2,2-ジメチル-2Ｈ- オキシレノ[c][1]ベンゾピラン-6-イル-スルホニル]キノリン。次亜塩素酸ナトリウム水溶液（14％の 300mL）および二塩基性リン酸ナトリウム水溶液（0.5Ｍの 130mL）からなる混合物を、3 時間かけて中間体１ａ（30.0g 、84.4mmol）および(S,S)-(+)-Ｎ,Ｎ'-ビス(3,5-ジ-tert-ブチルサリシリデン)- 1,2-シクロヘキサンジアミノマンガン(III)クロリド（4.0g、7.3mmol）の混合物の酢酸イソプロピル（300mL）の撹拌混合物に 50℃で滴下して加える。混合物をさらに４時間撹拌し、濾過し、酢酸エチル（2×500mL）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）させ、濾過し、溶媒を減圧下で留去すると粗生成物が得られ、これを、ヘキサン中酢酸エチル 10-50％の溶出液のシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、黄色油状物の表題化合物が得られる。以下の化合物を、適当な中間体化合物を用いて同様に製造する：（2ｎ）中間体１ｄから、(3S,4S)-Ｎ-メチル-Ｎ-フェニルー[1a,7b-ジヒドロ-2, 2-ジメチル-2Ｈ-オキシレノ[c][1]ベンゾピラン-6-スルホンアミド]；[α]_D ²⁰＝ -25.4°(C＝1.00、ＤＭＦ)。（2ｏ）中間体１ｄから、(3R,4R)-Ｎ-メチル-Ｎ-フェニル-[1a,7b-ジヒドロ-2,2 -ジメチル-2Ｈ-オキシレノ[c][1]ベンゾピラン-6-スルホンアミド]、および(S,S )-(+)-Ｎ,Ｎ'-ビス(3,5-ジ-tert-ブチルサリシリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミノマンガン(III)クロリドの代わりに(R,R)-(-)-Ｎ,Ｎ'-ビス(3,5-ジ-tert-ブチルサリシリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミノマンガン(III)クロリド。（2ｐ）中間体１ａを用いて 2ｍのように製造した(3R,4R)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-[(1a,7b-ジヒドロ-2,2-ジメチル-2Ｈ-オキシレノ[c][1]ベンゾピラン-6-イル)スルホニル]キノリンおよび(R,R)-(+)-Ｎ,Ｎ'-ビス(3,5-ジ-tert-ブチルサリシリデン)-1,2-シクロヘキサンンジアミノマンガン(III)クロリドから旋光度が[ α]_D ²⁰＝+24.4°(c=1.00、ＤＭＦ)の表題化合物が得られる。中間体３（3ａ）トランス-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-[(4-アミノ-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-イル)スルホニル]キノリン中間体２ａ（3.49g、9.4mmol）をエタノール（60mL）中で飽和アンモニア水溶液で処理し、オートクレーブで 15 時間 90℃で加熱する。溶媒を減圧下で留去すると粗生成物が得られ、これを 25％ＮＨ₃-ＭeＯＨ-tＢuＯＭe（1:5:94）の溶出液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると以下の物理特性を有する泡状の表題化合物が得られる：¹ Ｈ-ＮＭＲ(δ-ＣＤＣl₃)：1.18(s，3H)、1.50(s，3H)、1.66(m，AMX，2H)、2.4 2(m，AMX，2H)、3.26(d，J＝9.9Hz，1H)、3.52(d，J＝9.9Hz)、3.79(m，AMX，2H )、6.76(d，J＝8.5Hz，1H)、6.99(d，J＝7.5Hz，1H)、7.07(ddd，1H)、7.20(ddd ，1H)、7.42(dd，J＝2.3，8,5Hz，1H)、7.44(m，1H)および 7.81(d，J＝8.3Hz， 1H) 以下の化合物は、適当なエポキシドを用いて同様に製造する：（3ｂ）中間体２ｄから、トランス-Ｎ-メチル-Ｎ-フェニルー(4-アミノ-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-2Ｈ-1-ベンゾピラン)-6-スルホンアミド。（3ｃ）中間体２ｌから、トランス-Ｎ-エチル-Ｎ-フェニルー(4-アミノ-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-2Ｈ-1-ベンゾピラン)-6-スルホンアミド。（3ｄ）中間体２ｍから、(3S,トランス)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-[(4-アミノ-3 ,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-イル)スルホニル]キノリン；[α]_D ²⁰＝+33.2(ｃ＝1.00、ＤＭＦ)。（3ｅ）中間体２ｎから、(3S,トランス)-Ｎ-メチル-Ｎ-フェニル-(4-アミノ-3,4 -ジヒドロ-2,2-ジメチル-2Ｈ-1-ベンゾピラン)-6-スルホンアミド；[α]_D ²⁰＝+2 9.2(ｃ＝1.00、ＤＭＦ)。（3ｆ）中間体２ｏから、(3R,トランス)-Ｎ-メチル-Ｎ-フェニル-(4-アミノ-3,4 -ジヒドロ-2,2-ジメチル-2Ｈ-1-ベンゾピラン)-6-スルホンアミド。（3ｇ）中間体２ｐから、(3R,トランス)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-[(4-アミノ-3 ,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-2Ｈ-ベンゾピラン-6-イル)スルホニル ]キノリン；[α]_D ²⁰＝-25.0(ｃ＝1.00、ＤＭＦ)。実施例１：トランス-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-[[3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3- ヒドロキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-イル]スルホニル]キノリンの製造（すなわち、Ｒ₁はフェニルであり、Ｒ₂はＲ₁と結合して 1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル部分を形成するトリメチレンであり；Ｒ₃ は式-Ｎ(Ｒ₉)-ＣＯＲ₁₀（ただし、Ｒ₉およびＲ₁₀は共に式-(ＣＨ₂)_n-(ｎ＝４) で示される基である）であり；Ｒ₄は水素であり。Ｒ₅はＲ₃に対してトランス位にあるヒドロキシであり；Ｒ₆およびＲ₇はメチルであり；Ｒ₈は水素である式Ｉで示される化合物）アルゴン気流下、無水 2-ピペリジノン（1.00g、10mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（50mL）撹拌溶液を、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン（1.0Ｍの 10mL、10mmol）溶液で処理し、20℃で 2 時間撹拌する。得られた懸濁液を、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-[(1a,7b-ジヒドロ-2,2-ジメチル-2 Ｈ-オキシレノ[c][1]ベンゾピラン-6-イル)スルホニル]キノリン（中間体２ａ； 1.86g、5mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（20mL）溶液で処理し、80℃で 17 時間加熱する。混合物を 15℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（100mL）で処理する。沈殿生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、エタノールから再結晶すると表題化合物が無色の結晶性固体として得られる。融点 290-292℃。実施例１のように異なるＲ₁およびＲ₂基を有し、同じＲ₃-Ｒ₁₀基を有する以下の化合物を、適当なエポキシド中間体を用いて同様に製造する：実施例13：トランス-[3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-6-[(1,2,3,4- テトラヒドロキノリン-1-イル)スルホニル]-2Ｈ-1-ベンゾピラン-4-イル]-3-ピリジンカルボキシアミドの製造（すなわち、Ｒ₁はフェニルであり、Ｒ₂はＲ₁と結合して 1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル部分を形成するトリメチレンであり；Ｒ₃は式-Ｎ(Ｒ₉)-ＣＯＲ₁₀（ただし、Ｒ₉はＨであり、Ｒ₁₀はピリジルである）で示される基であり；Ｒ₄は水素であり、Ｒ₅はＲ₃に対してトランス位にあるヒドロキシであり；Ｒ₆およびＲ₇はメチルであり；Ｒ₈は水素である式Ｉで示される化合物）アルゴン気流下、トランス-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-[(4-アミノ-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-イル)スルホニル]キノリン（中間体３ａ；1.00g、2.6mmol）、トリエチルアミン（0.80mL、0.58g、5.7mm ol）および 4-ジメチルアミノピリジン（0.081g、0.67mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（50mL）撹拌溶液を、ニコチノイルクロリド塩酸塩（0.51g、2.8mmol ）で処理し、18℃で 20 時間撹拌する。溶媒を減圧下で留去すると粗生成物が得られ、これを 25％ＮＨ₃-ＭeＯＨ-tＢuＯＭe(1:2:97)水溶液の溶出液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、テトラヒドロフラン-ヘキサンから再結晶すると表題化合物が無色の結晶性固体として得られる。融点 217-219℃。Ｒ₁およびＲ₂に異なる置換基および同じＲ₃-Ｒ₁₀基をもつ、以下の実施例14-1 6 は、適当なアミノアルコールを用いて同様に製造される：実施例14：中間体３ｂから、トランス-[3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-6-[(Ｎ-メチル-Ｎ-フェニルアミノ)スルホニル]-3-ヒドロキシ-2Ｈ-1-ベンゾピラン-4-イル]-3-ピリジンカルボキシアミド（融点 238-240℃）。実施例15：中間体３ｃから、トランス-[3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-6-[(Ｎ-エチル-Ｎ-フェニルアミノ)スルホニル]-3-ヒドロキシ-2Ｈ-1-ベンゾピラン-4-イル]-3-ピリジンカルボキシアミド（融点 232-233℃）。実施例16：トランス-Ｎ-メチル-Ｎ-フェニル-3,4-ジヒドロ-4-(1,2-ジヒドロ-2- オキソ-1-ピリジル)-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドの製造（すなわち、Ｒ₁はフェニルであり、Ｒ₂はメチルであり、Ｒ₃は式-Ｎ(Ｒ₉)-ＣＯＲ₁₀（ただし、Ｒ₉およびＲ₁₀は共に 1,3-ブタジエニルエンである）で示される基であり、Ｒ₄は水素であり、Ｒ₅はＲ₃に対してトランス位にあるヒドロキシであり、Ｒ₆およびＲ₇はメチルであり、Ｒ₈は水素である式Ｉで示される化合物）中間体２ｄ（2.48g、7.2mmol）のピリジン（3mL）を含む、乾燥イソプロパノール（50mL）の撹拌溶液を 2-ヒドロキシピリジン（1.64g、13.2mmol）で処理し、110℃で 18 時間加熱する。溶媒を減圧下で留去すると粗生成物が得られ、これをトルエン中エタノール 10％の溶出液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、イソプロパノール-シクロヘキサンから再結晶すると表題化合物が無色の結晶性固体（融点 251-254℃）として得られ、これは以下の物理特性を有する：¹ Ｈ-ＮＭＲ(δ-ｄ⁶ＤＭＳＯ)、120℃)：1.26(s，3H)、1.48(s，3H)、3.00(s，3H )、4.18(br.s，1H)、5.48(br,d，1H)、5.70(br.s，1H)、6.1(dd，1H)、6.19(ddd ，1H)、6.27(dd，1H)、6.39(dd，1H)、6.39(d，1H)、7.00(dd，1H)、7.18-7.43( m， 5H)。実施例17：Ｎ-メチル-Ｎ-フェニル-4-(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル)-2,2 -ジメチル]-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドの製造（すなわち、Ｒ₄およびＲ₅が共に二重結合を形成することを除いた実施例16の式Ｉで示される化合物）アルゴン気流下で、実施例16で示される化合物（1.17g、2.65mmol）および保持体（0.8-1.6mm、14-25 メッシュＡＳＴＭ；製造番号 1567、E.Merck；1.17g）上の水酸化ナトリウムの乾燥ジオキサン（50mL）の撹拌溶液を、110℃で 30 分間加熱する。溶液を濾過し、溶媒を減圧下で留去すると粗生成物が得られ、これをトルエン中エタノール 5％の溶出液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン-ペンタンから再結晶すると表題化合物がクリーム状の結晶性固体として得られる。融点 179-181℃。必要であれば、本発明の化合物を実施例18-22 で説明したような光学活性形として製造し得る。実施例18：(3S, トランス)-Ｎ-メチル-Ｎ-フェニル-3,4-ジヒドロ-4-(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル)-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6- スルホンアミドの製造 (3S,4S)-Ｎ-メチル-Ｎ-フェニル-[1a,7b-ジヒドロ-2,2-ジメチル-2Ｈ-オキシレノ[c][1]ベンゾピラン-6-スルホンアミド]（中間体２ｎ；2.80g、8.1mmol）のピリジン（1.5mL）を含む、乾燥イソプロパノール（28mL）の撹拌溶液を、2-ヒドロキシピリジン（1.54g、16.2mmol）で処理し、90℃で 18 時間加熱する。溶媒を減圧下で留去すると粗生成物が得られ、これをシクロヘキサン中酢酸エチル 25％の溶出液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔ- ブチルメチルエーテル-酢酸エチルから再結晶すると、表題化合物が無色の結晶性固体として得られる。融点 262-265℃。[α]_D ²⁰＝-130.2°(ｃ＝1.00、ＤＭＦ )。実施例19：(3S, トランス)-[3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-6-[(Ｎ-メチル-Ｎ-フェニルアミノ)スルホニル]-3-ヒドロキシ-2Ｈ-ベンゾピラン-4-イル]-3-ピリジンカルボキシアミドの製造アルゴン気流下で、(3S,トランス)-Ｎ-メチル-Ｎ-フェニル-(4-アミノ-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-2Ｈ-1-ベンゾピラン)-6-スルホンアミド(中間体３ｅ、3.1 2g、8.61mmol)、トリエチルアミン（4.0mL、2.90g、28.6mmol）および 4-ジメチルアミノピリジン（0.312g、2.55mmol）の乾燥ジクロロメタン（86mL）を、ニコチノイルクロリド塩酸塩（1.61g、9.04mmol）で処理し、18℃で 20 時間撹拌する。次いで溶媒を減圧下で留去すると混合物が得られ、次いでこれをアンモニア水溶液(0.05Ｍの 100mL)で処理し、酢酸エチル中エタノール 10％（3×100ml）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)させ、濾過し、溶媒を減圧下で留去すると、粗生成物が得られ、これを酢酸エチル−ジエチルエーテルから再結晶すると、表題化合物が無色の結晶性固体として得られる。融点 210-212℃[α]_D ²⁰ ＝−41.7°(ｃ＝1.00、ＤＭＦ)。以下の化合物を適当なアミン中間体を用いて同様に製造される：実施例20：中間体 3ｆから、(3R, トランス)-[3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-6-[( Ｎ-メチル-Ｎ-フェニルアミノ)スルホニル]-3-ヒドロキシ-2Ｈ-1-ベンゾピラン- 4-イル]-3-ピリジンカルボキシアミド；融点 177-180℃、[α]_D ²⁰＝+43.4°(ｃ＝1.00、ＤＭＦ)。実施例21：中間体 3ｄからの(3R, トランス)-[3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-6-[(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル)-スルホニル]-2Ｈ-1-ベンゾピラン-4-イル]-3-ピリジンカルボキシアミド；融点 199-205℃、[α]_D ²⁰＝-5 8.0°(ｃ＝1.00、ＤＭＦ)。実施例22：中間体 3ｇからの(3R, トランス)-[3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-6-[(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル)-スルホニル]-2Ｈ-1-ベンゾピラン-4-イル]-3-ピリジンカルボキシアミド；融点 199-202℃、[α]_D ²⁰＝+5 8.1°(ｃ＝1.00、ＤＭＦ)。実施例23：(3R, トランス)-Ｎ-フェニル-3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-(2-オキソ-1-ピペリジニル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミド (23ａ)[3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-フェニル-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホニル]カルバミン酸、1,1-ジメチルエチルエステル。 3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-フェニル-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミド(中間体1ｂ；6.30g、20mmol)および 4-ジメチルアミノピリジン（200mg、1. 6mmol）のアセトニトリル（60mL）の撹拌溶液を重炭酸ジ-ｔ-ブチル（4.81g、22 mmol）で処理し、18℃で 2 時間撹拌する。溶媒を減圧下で留去すると残渣が得られ、これを炭酸水素ナトリウム水溶液（2Ｍで 200mL）で処理し、酢酸エチル（2×100mL）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）させ、濾過し、溶媒を減圧下で留去すると生成物が得られ、これをｔ-ブチルメチルエーテル− ヘキサンから再結晶すると、表題化合物が無色の結晶性固体として得られる。融点 117-120℃。 (23ｂ)(3S,4S)-[1a,7b-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-フェニル-2Ｈ-オキシレノ[c] [1]ベンゾピラン-6-スルホニル]-カルバミン酸、1,1-ジメチルエチルエステル。次亜塩素酸ナトリウム水溶液（14％で 26mL）および二塩基性リン酸ナトリウム（0.05Ｍで 40mL）からなる混合物を、[3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-フェニル-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホニル]カルバミン酸、1,1-ジメチルエチルエステル（5.46、13.1mmol）および(S,S)-(+)-Ｎ,Ｎ'-ビス(3,5-ジ-tert-ブチルサリシリデン)-1,2-シルロヘキサンジアミノマンガン(III)クロリド（0.54g、1.0m mol）の酢酸イソプロピル（40mL）溶液からなる撹拌混合物に 17℃で加える。混合物を 30 分間撹拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液（200mL）で希釈し、濾過し、酢酸エチル(3×300mL)で抽出する。合わせた抽出物を乾燥(Ｎa₂ＳＯ₄)させ、濾過し、溶媒を減圧下で留去すると粗生成物が得られ、これをシクロヘキサン中酢酸エチル 10％の溶出液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると表題化合物が無色の結晶性固体として得られる。融点 148-150℃、[α]_D ²⁰＝-35.0°(ｃ＝1.00、ＤＭＦ)。 (23ｃ)(3Ｓ,トランス)-Ｎ-フェニル-3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル- 4(2-オキソ-1-ピペリジニル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドアルゴン気流下、無水 2-ピペリジノン（9.92g、100mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（100mL）の撹拌溶液を 0℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン（1.0Ｍで 100mL、100mmol）溶液で処理し、20℃で 2 時間撹拌する。得られた懸濁液を(3S,4S)-[1a,7b-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-フェニル-2Ｈ-オキシレノ[c][1]ベンゾピラン-6-スルホニル]-カルバミン酸、1,1-ジメチルエチルエステル（7.20g、16.7mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（35mL）溶液で処理し、50℃で 17 時間加熱する。混合物を 15℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（400mL）で処理し、酢酸エチル（2×200mL）で抽出する。合わせた抽出物を乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）させ、濾過し、溶媒を減圧下で留去すると粗生成物が得られ、これをエタノール−酢酸エチルから再結晶し、精製すると表題化合物が無色の結晶性固体として得られる。融点 272-276℃、[α]_D ²⁰＝-92.0° (ｃ＝1.00、ＤＭＦ)。実施例24：(3R, トランス)-Ｎ-フェニル-3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-(2-オキソ-1-ピペリジニル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドの製造 (24ａ)(3R,4R)-[1a,7b-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-フェニル-2Ｈ-オキシレノ[c] [1]ベンゾピラン-6-スルホニル]-カルバミン酸、1,1-ジメチルエチルエステル。実施例23ｂに記載した方法を用いて、ただし(S,S)-(+)-Ｎ,Ｎ'-ビス(3,5-ジ-t ert-ブチルサリシリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミノマンガン(III)クロリドの代わりに(R,R)-(+)-Ｎ,Ｎ'-ビス(3,5-ジ-tert-ブチルサリシリデン)-1,2-シクロヘキサンジアミノマンガン(III)クロリドを用いると、表題化合物が無色の結晶性固体として得られる。融点 146-148℃、[α]_D ²⁰＝+34.9°(ｃ＝1.00、ＤＭＦ)。 (24ｂ)(3R,トランス)-Ｎ-フェニル-3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4 -(2-オキソ-1-ピペリジニル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミド実施例23ｃに記載した方法を用いて、ただし(3S,4S)-[1a,7b-ジヒドロ-2,2-ジメチル-Ｎ-フェニル-2Ｈ-オキシレノ[c][1]ベンゾピラン-6-スルホニル]-カルバミン酸、1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに(3R,4R)-[1a,7b-ジヒドロ-2,2- ジメチル-Ｎ-フェニル-2Ｈ-オキシレノ[c][1]ベンゾピラン-6-スルホニル]-カルバミン酸、1,1-ジメチルエチルエステルを用いると、表題化合物が無色の結晶性固体として得られる。融点 272-276℃、[α]_D ²⁰＝+90.6°(ｃ＝1.00、ＤＭＦ)。例えば前記で定義した式Ｉで示される化合物のような、上記の１.で定義したベンゾピランおよびジヒドロベンゾピラン、およびそのＮ-オキシド、および生理学的に加水分解可能であり生理学的に許容可能なそのエステル、並びに、上記ベンゾピラン／ジヒドロベンゾピラン／Ｎ-オキシド／エステルの医薬的に許容可能な酸付加塩および４級アンモニウム塩（以後の『本発明の薬剤』とまとめて表記する）は医薬品として有益である。 Quast、Brit.J.Pharmac.、91、569-578（1987）に記載されている方法に従って、またはその類似の方法を用いて、様々な平滑筋調製物において、１〜500nＭの範囲の濃度でのその影響が実証されているように、『本発明の薬剤』は、平滑筋弛緩作用および細胞膜に関するカリウムチャンネル開放作用を有す。それ故、『本発明の薬剤』は、Ｋ⁺チャンネル開放薬として特徴づけられる。従って、『本発明の薬剤』は、Ｋ⁺チャンネル開放薬を使用する治療法が指示されている状態または疾患の処置に有益である。Ｋ⁺チャンネル開放薬としての治療的用途は、例えば、in vitro または in vivo での心血管活性などの標準的薬理試験においてさらに実証し得る。このように、血圧に対する影響は、カニューレを挿入の１時間後に十二指腸内投与した、カニューレを挿入した麻酔ラット正常血圧ラットにおいて実証し得る。抗虚血活性は、Hof et al.、Circ.Res.、62、679(1988) に記載された方法に従って実証され得る。従って、『本発明の薬剤』は例えば平滑筋弛緩剤として、特に、例えば高血圧または慢性心不全の処置といった血管拡張剤として使用するのに有益である。さらに、それらは、例えば心臓、骨格筋または脳などの血液供給障害の処置などの、抗虚血剤および抗血管痙攣剤として有益である。よって、それらは、例えば狭心症、心虚血または心筋梗塞などの処置に；抗細動剤として；たとえは間欠的腸間膜、レイノー病または静脈潰瘍などの末梢循環の病気の処置に；並びに脳虚血、老年痴呆、脳卒中、クモ膜下出血およびその他の関連したまたは結果として生じる疾病または病気の、予防を含めた処置に有益である。さらに、『本発明の薬剤』は、例えば過敏性腸疾患、下痢、憩室炎、早産による流産の危険性および尿失禁の処置などの、消化管、子宮および尿路抗痙攣剤としての使用が指示されている。さらに、本発明の薬剤は、例えば、男性脱毛症またはパターン脱毛症などの年齢を経ることによる毛髪減少、または、例えば感染の結果または癌化学療法または放射療法による免疫系障害などの疾病関連の毛髪減少の処置などのための、毛髪促進剤としての使用が指示されている。これを使用する適当な用量は、もちろん処置する特定の状態、『本発明の薬剤』の投与形態および望む効果に依存して変化する。しかしながら、一般的には、例えば高血圧に使用する適当な１日の経口用量は約 0.03〜約 2.0mg/kgであり、例えば抗虚血に使用するには約 0.015〜約 0.3mg/kgである。例えばヒトのような、大型哺乳動物においては、高血圧に使用する場合、指示された経口用量は約 2〜約 150mgであり、または抗虚血に使用する場合、約 1〜約 20mgであり、１日に１回または分割して１日に２回投与する。上記の指示において使用する経口薬剤形は、医薬的に許容可能な希釈剤または担体と共に『本発明の薬剤』を適当には約 0.5 または 1.0 から約 20 または 150mgを含む。毛髪成長を刺激する『本発明の薬剤』としての使用は、当分野で既知である適当なクリーム、ゲル、またはエマルション基質などで局所的に適用する。より重要なことに、本発明における、『本発明の薬剤』は抗気管支痙攣作用を有し、気道過敏症を阻害または回復させることが分かった。その他のカリウムチャンネル活性化剤とは対照的に、『本発明の薬剤』は気道過敏症を阻害または回復し、気管支狭窄を楽にしまたは防御する有効量の吸入に続いて、心血管副作用を呈さない。これらの作用は、例えば以下のような薬理学的試験モデルにおいて実証され得る：試験１．気道反応性の減少ａ．モルモットにおいて前以て形成された免疫複合体を急性注入することにより、モルモットはヒスタミンに対して過敏となる。免疫複合体を投与する前に気管支狭窄をわずかに引き起こすヒスタミンの用量は、その後ずっと強力な効果を引き起こす。抗過敏効果および心血管効果を、同時に測定して気道過敏症を回復する試験化合物の使用における治療窓を決定する。モルモット（Dunkin-Hartley、雄、400-600g）をフェノバルビタール（100mg/ kg 腹腔投与）およびペントバルビタール（30mg/kg 腹腔投与）で麻酔し、ガラミン（10mg/kg 筋肉内注射）で麻痺させ、空気および酸素の混合物（(45:55)、v /v）で血液に酸素を補給する。動物を気管カニューレを用いて血液に酸素を補給する（8ml/kg、1Hz）。血圧および心拍数を頸動脈から記録する。酸素補給は血液トランスデューサーによりモニターする。血流測定時に、胸郭における血圧の変化を胸郭トロカールを介して直接モニターし同時に、気管に関して圧力の相異が示される。この情報から、抵抗性およびコンプライアンスを各吸息について計算する。アレルギー反応は、10 分間隔で３回、前以て形成された免疫複合体（0.05ml モルモット抗ウシγ-グロブリン抗血清に、30μg ウシγ-グロブリンの 0.05ml 食塩水を加えることにより調製される）を静脈内注射することにより始まる。ヒスタミンの静脈内注射（1.0-3.2μg/kgで 10 分間隔）を使用して、免疫複合体にさらす前または最後にさらした後に、気道の感受性を決定した。気道の過敏症は、免疫複合体の反復静注の前または後にヒスタミンに応答する肺抵抗性の最大値に関する対の差異として示す。試験化合物を経気管的に、トラガカント溶液か、またはトラガカント懸濁液として投与する。気道過敏性の回復および平均動脈血圧の減少に関するＥＤ₅₀およびＥＤ₂₀の値は、それぞれ、用量反応曲線から図形的に決定され、それらは気道の過敏性における 50％減少および血圧の 20％の減少を引き起こす用量を示す。例えば特に実施例 17、19、21、または 23 などの『本発明の薬剤』は、効力ある気道過敏症の阻害剤であり、ＥＤ₅₀はこのモデルにおいて約 0.005-1μg/kg であり、作用開始は約 2.5 分であり、作用持続は経気管投与に続き 30 分以上である。『本発明の薬剤』は、その有効量においても重大な心血管副作用がなく、血圧の減少に関するＥＤ₂₀は約 10-100μg/kgであるので、気道過敏症の回復における使用の幅広い治療窓を有す。ｂ．アカゲザルにおいて：類似な作用の選択性が、アカゲザルにおいてみられる。メタコリン（ＭｅＣＨ）に正常に反応することが知られているアカゲザル（雄および雌、体重 6-15kg ）を麻酔（開始時：ケタミン 10mg/kg（筋肉内投与）、維持：チオペンタール 8mg /kg/h（静脈内注射）する。次いで、小児気管内チューブ（5.0cm）を気管（キシロカイン：喉頭蓋での局所投与）に導入し、基底肺抵抗性を測定する。心臓血管パラメーター（心拍数、収縮期および拡張期血圧）および呼吸数に対する薬物効果を同時に測定する。試験物質を、ネブライザーから発生したエアゾールとして吸入する間、10 分間かけて適当な賦形剤（例えば水中ポリエチレングリコール 30％または水中エタノール 5％）の水溶液または懸濁液のいずれかの吸入により投与する。薬物投与 15 分後に一回のＭeＣＨ攻撃（0.6〜2.5mg/ml溶液で、基線から約 50-100％の変化を生じると推測される）を行い、％阻害を最初のメタコリン応答から計測する。『本発明の薬剤』は、約 0.025mg/ml〜約 50mg/mlの濃度で、上記の試験方法において、気管支狭窄の有効な用量依存的阻害をもたらした。例えば、実施例21 で示される化合物は、1mg/mlの用量で、心血管パラメーターまたは呼吸数に測定し得る影響を与えずに、メタコリン誘導気管支狭窄を 77％阻害する。試験２：気管支弛緩『本発明の薬剤』を、凍結保存ヒト気管支で試験する。小気管支を器官溶液（静止張力１ｇで等尺性記録する）につける。気管支は自発音調を生じる。濃度反応曲線を試験化合物を蓄積的に加えることにより決定し、各化合物を、最大効果が前の濃度によりもたらされたときに加える。パパベリン（300μM）を濃度反応曲線の終わりに加えて調製物を完全に弛緩させ、この効果を 100％弛緩とみなす。『本発明の薬剤』は、これらのヒト組織調製物において有効な気管支弛緩効果を示し、１μＭ以下の濃度で約 83-98％の効力である。従って、『本発明の薬剤』は、例えば閉塞性または炎症性気道疾患、特に喘息の対症療法並びに予防療法の薬剤といった、特に気管支拡張薬および気道過敏症の治療剤として有益である。気管支拡張薬として、『本発明の薬剤』は特に救命療法として、例えば喘息などの気管支狭窄攻撃を処置するために使用し得る。加えて、連続投与により、『本発明の薬剤』は気道過敏症（例えば運動性喘息または自然性喘息）の制御、制限または回復のために、または閉塞性または炎症性気道疾患、特に喘息の結果として起きる再発または気管支狭窄攻撃に対して有利な保護をするために使用し得る。従って、閉塞性または炎症性気道疾患、特に喘息の処置における『本発明の薬剤』の使用に関連して本明細書および請求の範囲に使用されている『処置』および『処置する』なる語は、特記しないかぎり、予防並びに対症（すなわち、気管支拡張）型の治療を含むと理解される。前述に従って、本発明はまた以下を提供する： 4．必要とする患者におけるここで明記したあらゆる疾病または状態の処置法；特に 4.a 閉塞性または炎症性気道疾患の処置法； 4.a.1 例えば気管支拡張効果などの、炎症性または閉塞性気道疾患の対症療法；または 4.a.2 例えば気道過敏症の処置などの、炎症性または閉塞性気道疾患の予防療法を含むものであり；本法は該患者に有効量の『本発明の薬剤』を投与することを含み：または別に 5．ここで明記するあるゆる疾病または状態における処置、特に、例えば上記 4. a.1 または 4.a.2 で指示されているような閉塞性または炎症性気道疾患の処置に使用するための医薬として使用する『本発明の薬剤』；または 6．ここで明記したあらゆる疾病または状態の処置に使用する、特に上記の５で前記したものとして使用するための、『本発明の薬剤』を含む医薬組成物、または医薬組成物の調製における『本発明の薬剤』の使用を含む。本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性および特に外因性喘息の両方を含むあらゆる型および起源の喘息を含む。アトピー性（すなわち、ＩｇＥ仲介）または非アトピー性喘息、並びに例えば気管支喘息、運動性喘息、職業性喘息、バクテリア感染により誘導される喘息およびその他の非アレルギー性喘息などに有益である。喘息の処置はまた、4 才または 5 才以下の、特に夜に喘鳴徴候を示し、『喘鳴乳児』として診断されたまたは診断され得、主要な医学的関心の確立された患者の分類であり、現在は初期または初期段階の喘息としてより正確に同定される患者の処置を含むと理解される（簡便のために、この特定の喘息状態を『喘鳴乳児症候群』とよぶ）。喘息の処置における予防効果は、例えば急性喘息または気管支狭窄発作などの頻度の減少したまたは重症度の減少した症候性発作により証明される。例えば抗炎症療法（例えばコルチコステロイド）または気管支拡張療法（例えばβ₂アドレナリン性）などの、その他の対症療法すなわち、起きたときに症候性発作を制限または止めるための療法の必要性が減少したことによりさらに証明される。喘息における予防効果は、特に『モーニング・ディッピング(morning dipping )』しがちな患者において明白であり得る。『モーニング・ディッピング(mornin g dipping)』は喘息の相当な割合に共通する認識された喘息症候群であり、例えば午前約 4 から 6 時の間で、すなわち、前回に投与したあらゆる症候性喘息療法から通常実質的に時間をおいた喘息攻撃により特徴づけられる。本発明が適用し得る炎症性または閉塞性気道疾患はまた、あらゆる型または起源の塵肺（炎症性、一般的に職業性の肺疾患であり、しばしば慢性であれ急性であれ気道閉塞症を伴い、塵の反復吸入により引き起こされる）を含み、例えばアルミニウム、炭粉沈着症、石綿肺症、石粉症、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺、タバコ症、特に綿肺症を含む。本発明が適用できるまた別の炎症性または閉塞性気道疾患はおよび状態は、成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞症肺疾患または気道疾患（ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ）、および気管支炎、並びに、例えばβ−アゴニスト気管支拡張療法などのその他の薬物療法、特にその他の吸入薬物療法の結果としておこる気道過敏症の再発を含み、これは、特に、上記した全ての疾病または状態に関連する慢性または急性気道閉塞症並びに呼吸困難の処置のための気管支拡張薬として『本発明の薬剤』を使用することを含む。炎症性または閉塞性気道疾病の処置の使用においては、慣用的な経路、特に『本発明の薬剤』を例えば錠剤形またはカプセル剤形などの例えば経口といった経腸投与的に、または例えば注射可能な溶液または懸濁液の形といった経皮的に投与し得る。しかしながら、好ましくは、それらは例えば適当なネブライザー、吸入器または当分野で既知の装置等からの吸入するなどの肺経路により投与される。炎症性または閉塞性気道疾患の処置で使用する用量は、例えば処置する特定の状態、使用する特定の『本発明の薬剤』、投与形態および望む効果などによりもちろん変化する。既知の吸入気管支拡張薬であるサルブタモール[アルブテロール；α'-[[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-メチル]-4-ヒドロキシ-1,3-ベンゼンメタノール]についての、上記試験法Ｉａで確立されたＩＤ₅₀は、約 0.008μg/k g（i.t.気管内投与）である。ヒトにおける喘息の気道過敏症の抑制のためなどの、吸入による投与に関する『本発明の薬剤』（例えば、実施例 17、19、21または 23）の適当な用量はサルブタモールを使用する場合に慣用的に必要である量とほぼ同じか、または幾分高いと予想される。一般的に、例えばヒトなどの大型哺乳動物の肺投与においては、肺に運ばれる適当な一日量は、約１μgから約 1000μgであり、特に約 10μgから約 500μgであり、適当には一日に１回または 2〜4 回投与を吸入器から行い、各投与において１〜４パフである。経口投与においては、適当な一日の投与量は、一般的に約 0.1〜約 30μg/kg である。例えばヒトなどの大型哺乳動物における適当な一日の経口量は、一回で、または一日に 2〜4 回に分割して、または持続放出形で投与した 70kgの個体において、約 7μg〜約 2.1mgである。このような使用する経口単一薬剤形は、適当には、医薬的に許容可能な希釈剤または担体と共に『本発明の薬剤』を約 1 .75μg〜約 2.1mg含む。これに関連して、『本発明の薬剤』は一般的に気管支拡張薬として、または気道過敏症の処置の薬剤として、このような治療法に関連して望ましくない、例えば降圧／頻脈などの心血管に対する影響が重くないか、または使用する治療法に関連して耐性の許容範囲内である、用量、特に吸入量で有効であることを特に注意されたい。前述に従って、本発明はまた以下を提供する： 7．所望により医薬的に許容可能なその希釈剤または担体と共に、『本発明の薬剤』を含む例えば吸入形の医薬組成物。該組成物は、例えば細かく分割した粒子形の『本発明の薬剤』を例えば担体／希釈剤として細かく分割したラクトースと共に、混ぜ合わせて吸入可能な粉末とするといった、肺投与などの慣用的な方法で製造し得る。肺投与に適当な『本発明の薬剤』は、例えば定量吸入器などの適当な吸入器を用いて投与し得、これにより本発明は追加して、 8．吸入可能な形の『本発明の薬剤』を含む、例えば定量吸入器といった吸入器を含む。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 493/04 １０６Ｃ０７Ｄ 493/04 １０６Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．2,2-ジ(Ｃ_1-5アルキル)-又はトランス-2,2-ジ(Ｃ_1-5アルキル)-3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ- -4-カルボキシアミド-6-(Ｎ-アリールスルホンアミド)-2Ｈ -1-ベンゾピラン；又はそのＮ-オキシド体；又は該ベンゾピラン又はＮ-オキシドの生理学的に加水分解可能であり生理学的に許容可能なエステル；又は該ベンゾピラン、Ｎ−オキシドまたはエステルの酸付加塩または４級アンモニウム塩。２．式Ｉ［式中、Ｒ₁はアリールでありＲ₂はＨまたはＣ_1-5アルキルであるか、またはＲ₁に結合したＣ_2-5アルキレンでありＲ₃は式-Ｎ(Ｒ₉)-ＣＯＲ₁₀｛ただし、Ｒ₉は水素であり、Ｒ₁₀はフェニルまたはピリジルである）で示される基であるか、またはＲ₉およびＲ₁₀は共に 1,3-ブタジエニルエンであるか、または式-(ＣＨ₂)_n-で示される基、または式［式中、ｎは３から５までの整数(それ自体を含める)であり、ｍは１または２である｝で示される基でありＲ₄は水素であり、Ｒ₅はＲ₃に対してトランス位にあるヒドロキシであるか、またはＲ₄およびＲ₅は共に点線で示される追加の結合を意味し、Ｒ₆およびＲ₇は、独立して、Ｃ_1-5アルキルであり、およびＲ₈は水素またはＣ_1-5アルキルである］で示される化合物、またはそのＮ-オキシド；または該化合物またはそのＮ-オキシドの生理学的に加水分解可能であり生理学的に許容可能なエステル、または該化合物、Ｎ-オキシドまたはエステルの酸付加塩または４級アンモニウム塩である。３．ａ．トランス-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-[[3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3- ヒドロキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-イル]スルホニル]キノリンｂ．トランス-Ｎ-フェニル-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｃ．トランス-Ｎ-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｄ．トランス-Ｎ-メチル-Ｎ-フェニル-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｅ．トランス-Ｎ-メチル-Ｎ-(4-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル -3-ヒドロキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｆ．トランス-Ｎ-メチル-Ｎ-(3-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル -3-ヒドロキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｇ．トランス-Ｎ-メチル-Ｎ-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル -3-ヒドロキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｈ．トランス-Ｎ-メチル-Ｎ-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3,4-ジヒドロ-2, 2-ジメチル-3-ヒドロキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｉ．トランス-Ｎ-メチル-Ｎ-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3,4-ジヒドロ-2, 2-ジメチル-3-ヒドロキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｊ．トランス-Ｎ-メチル-Ｎ-(ピリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3- ヒドロキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｋ．トランス-Ｎ-メチル-Ｎ-(ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3- ヒドロキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｌ．トランス-Ｎ-エチル-Ｎ-フェニル-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-4-(2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｍ．トランス-[3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-6-[(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル)スルホニル]-2Ｈ-1-ベンゾピラン-4-イル]-3-ピリジンカルボキシアミドｎ．トランス-[3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-6-[(Ｎ-メチル-Ｎ-フェニルアミノ)スルホニル]-2Ｈ-1-ベンゾピラン-4-イル]-3-ピリジンカルボキシアミドｏ．トランス-[3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-6-[(Ｎ-エチル-Ｎ-フェニルアミノ) スルホニル]-3-ヒドロキシ-2Ｈ-1-ベンゾピラン-4-イル]-3-ピリジンカルボキシアミドｐ．トランス-Ｎ-メチル-Ｎ-フェニル-3,4-ジヒドロ-4-(1,2-ジヒドロ-2-オキソ -1-ピリジル)-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｑ．Ｎ-メチル-Ｎ-フェニル-4-(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル)-2,2-ジメチル-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｒ．(3S,トランス)-Ｎ-メチル-Ｎ-フェニル-3,4-ジヒドロ-4-(1,2-ジヒドロ-2- オキソ-1-ピリジル)-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドｓ．(3S,トランス)-[3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-6-[(Ｎ-メチル- Ｎ-フェニルアミノ)スルホニル]-2Ｈ-1-ベンゾピラン-4-イル]-3-ピリジンカルボキシアミドｔ．(3S,トランス)-[3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-6-[(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル)スルホニル]-2Ｈ-1-ベンゾピラン-4-イル]-3-ピリジンカルボキシアミドｕ．(3S,トランス)-Ｎ-フェニル-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-3-ヒドロキシ-4-( 2-オキソ-ピペリジン-1-イル)-2Ｈ-1-ベンゾピラン-6-スルホンアミドから選択された請求項２に記載の化合物。４．医薬品として使用する請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。５．閉塞性または炎症性気道疾患を処置するまたは予防する医薬の製造における請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。６．所望により医薬的に許容可能な希釈剤または担体と組み合わせたまたは結合させた請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。７．式Ｉ−１、Ｉ−２、またはＩ−３［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は請求項２の式Ｉで定義された通りである］で示される化合物。８．ｉ）請求項１〜３のいずれかに記載のベンゾピランの製造のために、1a,7 b-ジヒドロ-2,2-ジ(Ｃ_1-5アルキル)-6-(Ｎ-アリールスルホンアミド)-2Ｈ-オキシレノ[c][1]ベンゾピランをカルボキシアミドのアルカリ金属塩と反応させ、所望によりこのように得られた生成物を脱水素化し；またはアシル化し、必要な場合には 2,2-ジ(Ｃ_1-5アルキル)-またはトランス-2,2-ジ(Ｃ_1-5アルキル)- -3,4- ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-アミノ-6-(Ｎ-アリールスルホンアミド)2Ｈ-1-ベンゾピランをアルキル化し；またはｉｉ）請求項１〜３のいずれかに記載のベンゾピランＮ-オキシド、またはベンゾピランまたはベンゾピランＮ-オキシドの生理学的に加水分解可能であり生理学的に許容可能なエステルの製造のために、請求項１〜３のいずれかに記載の、遊離ヒドロキシ基または部分を有するベンゾピランまたはベンゾピランＮ−オキシドをエステル化し、適当なエステル基を導入し、および／または請求項１〜３のいずれかに記載のベンゾピランまたはその生理学的に加水分解可能であり生理学的に許容可能なエステルを酸化し；得られたベンゾピラン、ベンゾピランＮ-オキシドまたはその生理学的に加水分解可能であり生理学的に許容可能なエステルを、遊離形または酸付加塩または４級アンモニウム塩の形で取得するといった段階を含むものである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の製造法。