CZ282091B6 - 2,2-Dialkyl-2H-1-benzopyrany a 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-1-benzopyrany - Google Patents
2,2-Dialkyl-2H-1-benzopyrany a 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-1-benzopyrany Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282091B6 CZ282091B6 CZ941767A CZ176794A CZ282091B6 CZ 282091 B6 CZ282091 B6 CZ 282091B6 CZ 941767 A CZ941767 A CZ 941767A CZ 176794 A CZ176794 A CZ 176794A CZ 282091 B6 CZ282091 B6 CZ 282091B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- benzopyran
- group
- oxides
- pyridin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 16
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 128
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- -1 4-amino-6- (pyridin-4-yl) -2H-l-benzopyran Chemical compound 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 11
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- JVLUNCLZUWUSJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2H-chromen-6-yl)pyridine Chemical class N1=CC=C(C=C1)C=1C=CC2=C(C=CCO2)C1 JVLUNCLZUWUSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims description 4
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 25
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 24
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 13
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 4
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 4
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 4
- DKGBQGCZNGOVKP-CVEARBPZSA-N (3s,4r)-4-amino-2,2-dimethyl-6-(2-methylpyridin-4-yl)-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=C3[C@@H](N)[C@H](O)C(C)(C)OC3=CC=2)=C1 DKGBQGCZNGOVKP-CVEARBPZSA-N 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WREPVAUXOVTNGB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-2-methylpyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=NC(C)=C1 WREPVAUXOVTNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 3
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 3
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- ZNZZYWLSEIVYPK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(2,2,7-trimethylchromen-6-yl)pyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C(=CC=3OC(C)(C)C=CC=3C=2)C)=C1 ZNZZYWLSEIVYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000850 2H-chromenyl group Chemical class O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 2
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 2
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 2
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 2
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- RBWRWAUAVRMBAC-UHFFFAOYSA-M magnesium;methoxybenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=[C-]C=C1 RBWRWAUAVRMBAC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108700025647 major vault Proteins 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 2
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- DIWVBIXQCNRCFE-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-methoxy-2-phenylacetic acid Chemical compound CO[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIWVBIXQCNRCFE-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- ARARNHPPXNXRPT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-2-hydroxy-5-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(C)=CC(Br)=C1O ARARNHPPXNXRPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWPJGLAOBQDKAH-UHFFFAOYSA-N 1-[2,2-dimethyl-6-(2-methylpyridin-4-yl)chromen-4-yl]piperidin-2-one Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=C3C(N4C(CCCC4)=O)=CC(C)(C)OC3=CC=2)=C1 NWPJGLAOBQDKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGQTVLBBHLOSGK-UHFFFAOYSA-N 1-[2,2-dimethyl-6-(3-methylpyridin-4-yl)chromen-4-yl]piperidin-2-one Chemical compound CC1=CN=CC=C1C1=CC=C(OC(C)(C)C=C2N3C(CCCC3)=O)C2=C1 CGQTVLBBHLOSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- OZLPUNFFCJDMJD-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis[2-(triethylammonio)ethoxy]phenoxy]ethyl-triethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CCOC1=CC=CC(OCC[N+](CC)(CC)CC)=C1OCC[N+](CC)(CC)CC OZLPUNFFCJDMJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPABTOZRZXEDAI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[4-(2-methylbut-3-yn-2-yloxy)phenyl]pyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=CC(OC(C)(C)C#C)=CC=2)=C1 BPABTOZRZXEDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKAOHZLKMSSMAM-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-dimethylchromen-6-yl)-2-(methoxymethyl)pyridine Chemical compound COCC1=NC=CC=C1C1=CC=C(OC(C)(C)C=C2)C2=C1 MKAOHZLKMSSMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QNAOVYKXHZDYMX-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dimethylchromen-6-yl)-2,3-dimethylpyridine Chemical compound CC1=NC=CC(C=2C=C3C=CC(C)(C)OC3=CC=2)=C1C QNAOVYKXHZDYMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGLGKHABSMOLY-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dimethylchromen-6-yl)-2-(2-methylpropyl)pyridine Chemical compound C1=NC(CC(C)C)=CC(C=2C=C3C=CC(C)(C)OC3=CC=2)=C1 LJGLGKHABSMOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCOAFDKMHHPTIU-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dimethylchromen-6-yl)-2-(methoxymethyl)pyridine Chemical compound C1=NC(COC)=CC(C=2C=C3C=CC(C)(C)OC3=CC=2)=C1 BCOAFDKMHHPTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBXNIFAQIGKDEF-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dimethylchromen-6-yl)-2-ethylpyridine Chemical compound C1=NC(CC)=CC(C=2C=C3C=CC(C)(C)OC3=CC=2)=C1 LBXNIFAQIGKDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAHKMKXVVZGNOO-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dimethylchromen-6-yl)-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C)=CC(C=2C=C3C=CC(C)(C)OC3=CC=2)=C1 CAHKMKXVVZGNOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYJIZMXFCJMOE-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dimethylchromen-6-yl)-2-methylpyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=C3C=CC(C)(C)OC3=CC=2)=C1 CWYJIZMXFCJMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMADBLZIWPCVOV-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dimethylchromen-6-yl)-2-propylpyridine Chemical compound C1=NC(CCC)=CC(C=2C=C3C=CC(C)(C)OC3=CC=2)=C1 RMADBLZIWPCVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYCVJHBMIBOKKS-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dimethylchromen-6-yl)-3-methylpyridine Chemical compound CC1=CN=CC=C1C1=CC=C(OC(C)(C)C=C2)C2=C1 PYCVJHBMIBOKKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSXYGTUINZYSTP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpyridin-4-yl)phenol Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 CSXYGTUINZYSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCAHAKDCFSPVIT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2h-chromen-3-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(O)COC2=C1 RCAHAKDCFSPVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBMFWHEXBLFCR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=N1 JFBMFWHEXBLFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPOQODYGMUTOQL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Br GPOQODYGMUTOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BURNYKBVANJMAA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2,7-trimethyl-3,4-dihydrochromen-4-ol Chemical compound O1C(C)(C)CC(O)C2=C1C=C(C)C(Br)=C2 BURNYKBVANJMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQZGLJJDZXUZII-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2,7-trimethyl-3h-chromen-4-one Chemical compound O1C(C)(C)CC(=O)C2=C1C=C(C)C(Br)=C2 BQZGLJJDZXUZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRBDXOZMSCPDNP-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2,7-trimethylchromene Chemical compound O1C(C)(C)C=CC2=C1C=C(C)C(Br)=C2 QRBDXOZMSCPDNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007596 Byssinosis Diseases 0.000 description 1
- BQROTMKTESBQNF-RTWAWAEBSA-N CC1(OC2=C([C@H]([C@@H]1O)N1C(C=CC=C1)=O)C=C(C=C2)C1=CC(=NC=C1)C)C Chemical compound CC1(OC2=C([C@H]([C@@H]1O)N1C(C=CC=C1)=O)C=C(C=C2)C1=CC(=NC=C1)C)C BQROTMKTESBQNF-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- CMXZDNJHLOXWAC-CVEARBPZSA-N CC1=NC=CC(=C1)C2=CC3=C(C=C2)OC([C@H]([C@@H]3O)Br)(C)C Chemical compound CC1=NC=CC(=C1)C2=CC3=C(C=C2)OC([C@H]([C@@H]3O)Br)(C)C CMXZDNJHLOXWAC-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N N-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical group CC(C)(C)c1cnc(CSc2cnc(NC(=O)C3CCN(CC(=O)NCCOCCOCCOCCNc4cccc5C(=O)N(C6CCC(=O)NC6=O)C(=O)c45)CC3)s2)o1 BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- AXFZMUNHACPIFG-UHFFFAOYSA-N [3-(2,2-dimethylchromen-6-yl)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C1=CC=CN=C1CO AXFZMUNHACPIFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPFOLTRGTMBMSN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;[4-(2,2-dimethylchromen-6-yl)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound CC(O)=O.C1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C1=CC=NC(CO)=C1 LPFOLTRGTMBMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000028462 aluminosis Diseases 0.000 description 1
- DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen sulfate Chemical compound NOS(O)(=O)=O DQPBABKTKYNPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 208000010123 anthracosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical class [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCOVKERYDQLKLS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-4h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(C)N(C(=O)OCC)C=CC1C1=CC=C(OC)C=C1 RCOVKERYDQLKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003054 gallamine Drugs 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- QKASDIPENBEWBU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CBr QKASDIPENBEWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);triphenylphosphane;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ni+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- FDJABJJEKWDNQO-UHFFFAOYSA-N pentane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCC FDJABJJEKWDNQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000009118 salvage therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 208000004003 siderosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
2,2-Di(C.sub.1-5.n.alkyl)-6-(pyridin-4-yl)-2H-1-benzopyrany a trans-2-2-di(C.sub.1-5.n.alkyl)-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(pyridin-4-yl)-2H-1-benzopyrany, například sloučeniny obecného vzorceI, kde R.sub.1.n.=R.sub.2.n.=H, alkyl, hydroxyalkyl nebo alkoxyalkyl, přičemž jeden z nich je jiný než H,R.sub.3.n.=například 2-piperidinonová skupina, R.sub.4.n.=H a R.sub.5.n.=OH nebo R.sub.4.n. + R.sub.5.n. = další vazba, a R.sub.6.n., R.sub.7.n. jsou alkyly a R.sub.8.n. je H nebo alkyl, a jejich N-oxidy, estery a soli, způsoby jejich přípravy a jejich použití pro přípravu léčiv a jejich použití jako léčiv, například jako látek způsobujících otvírání K.sup.+.n.-kanálků, bronchodilátorů a látek působících profylakticky na astma.ŕ
Description
6-(Pyridin-4-yl)-2H-l-benzopyrany, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky, které je obsahují, a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových 2,2-dialkyl-6-(pyridin-4-yl)-2H-l-benzopyranů a trans-2,2-dialkyl-3,4dihydro-3-hydroxy-6-(pyridin-4-yl)-2H-l-benzopyranů a dále jejich solí, esterů aN-oxidů, způsobů jejich přípravy, jakož i jejich použití jako léčiv, a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují.
Dosavadní stav techniky
Dokumenty EP 0 488 301 a EP 0 346 724 popisují rozsáhlou řadu benzopyranových a chromanových derivátů. Žádný z těchto dokumentů však nepopisuje ani nenavrhuje žádné benzopyranové deriváty, nesoucí v poloze 6 benzopyranového jádra substituovaný pyridylový zbytek.
Podstata vynálezu
Podstatou předloženého vynálezu v jeho nejširším aspektu jsou:
1. 2,2-dialkyl-6-(pyridin-4-yl)-2H-l-benzopyrany nebo trans-2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3hydroxy-6-(pyridin-4-yl)-2H-l-benzopyrany, kde všechny alkylové skupiny obsahují 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž tyto sloučeniny mají karboxamidovou skupinu v poloze 4 a skupina pyridin-4-yl je substituována v poloze 2 a/nebo 3 jedním nebo dvěma substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, nebo jejich N-oxidy, nebo fyziologicky hydrolyzovatelné a fyziologicky přijatelné estery těchto benzopyranů nebo N-oxidů, nebo soli s kyselinami nebo kvartemí amoniové soli těchto benzopyranů, N-oxidů nebo esterů.
Alkylové skupiny nebo části sloučenin, definovaných v odstavci l, mohou mít rozvětvený nebo přímý řetězec. Výhodné významy pro substituenty v poloze 2 benzopyranového jádra, jakož i v poloze 2 a/nebo 3 pyridinylové skupiny jsou uvedeny níže u sloučenin obecného vzorce I u skupin Rí a R7 a Ri a R2.
Jak bude dále popsáno, sloučeniny podle vynálezu, například jak jsou definovány v odstavci 1 výše, mají účinek na otvírání draslíkových (K+) kanálků /viz například Cook aj., Potassium Chanels: Structure, Classification, Function and Therapeutic Potenciál, vyd. N. S. Cook, Ellis Horwood, Chichester (1990), str. 181 až 255/. Benzopyranové deriváty, které jsou substituovány v poloze 4 karboxamidoskupinou a které se vyznačují účinkem na otvírání K*-kanálků, jsou rozsáhle po psány v literatuře a představují významnou a zřetelnou třídu sloučenin. Karboxamidová část ve sloučeninách podle vynálezu může zahrnovat jakékoliv z těchto známých a v literatuře s ohledem na otvírání K+-kanálků popsaných benzopyranů, včetně N-substituovaných, například cyklických, karboxamidových částí. Výhodné karboxamidové části, pokud jde o sloučeniny podle vynálezu, jsou skupiny vzorce -N(R9)-COR|o, jak jsou definovány níže.
Je třeba si uvědomit, že benzopyranové jádro sloučenin, definovaných v odstavci 1, může obsahovat substituenty kromě těch, které již byly specificky definovány. Obzvláště mohou byl například substituovány v poloze 7 alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, zejména v poloze 7 methylovou skupinou, například jak bude uvedeno u sloučenin obecného vzorce I.
- 1 CZ 282091 B6
Podle vynálezu jsou výhodné 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-6-(pyridin-4-yl)-2H-lbenzopyrany, kde alkylové skupiny obsahují 1 až 5 atomů uhlíku, a/nebo jejich N-oxidy, estery a soli, jak jsou definovány v odstavci 1 výše. 3-Hydroxyskupina a 4-karboxamidová skupina v těchto sloučeninách jsou v trans-konfiguraci, jak je uvedeno v odstavci 1. Z této skupiny sloučenin jsou obvykle výhodné (3S,4R)-enantiomery ať v čisté nebo v podstatě čisté formě nebo ve formě isomemí, například racemické, směsi, jak bude dále uvedeno u sloučenin obecného vzorce I.
Podle ještě specifičtějšího aspektu jsou podstatou vynálezu:
2. Sloučeniny obecného vzorce I
(I), kde
Ri a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, přičemž alespoň jeden ze substituentů Rj a R2 je jiný než atom vodíku, r3 je skupina obecného vzorce -N(R9)-CORio, kde R9 je atom vodíku a Rio je pyridyl, nebo R9 a R10 spolu dohromady tvoří 1,3-butadienylenovou skupinu, nebo znamenají skupinu obecného vzorce -(CH2)n- nebo -(CH2)ra
kde n je celé číslo od 3 do 5 včetně a m je 1 nebo 2,
Rj je atom vodíku a Rj je hydroxyskupina v trans poloze vzhledem k Rj, nebo
R4 a Rj spolu dohromady znamenají další vazbu, jak je naznačeno tečkovanou čárou,
Rů a R7 jsou nezávisle na sobě alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, a
Rg je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo jejich N-oxidy, nebo fyziologicky hydrolyzovatelné a fyziologicky přijatelné estery těchto sloučenin nebo Noxidů, nebo soli s kyselinami nebo kvartemí amoniové soli těchto sloučenin, N-oxidů nebo esterů.
Alkylové skupiny, jako Rb R2, Rs, R7 a Rg, jakož i alkylové části hydroxyalkylových a alkoxyalkylových skupin, jako Ri a R2, mohou mít rozvětvený nebo přímý řetězec.
Alkoxyalkylové skupiny jsou s výhodou alkoxymethylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině, zejména methoxymethylová skupina. Výhodnou hydroxyalkylovou skupinou je hydroxymethylová skupina. R« aR? znamenají oba s výhodou methylovou skupinu. R8 je s výhodou atom vodíku nebo methylová skupina, nej výhodněji atom vodíku.
Ve výhodné skupině sloučenin obecného vzorce I má Ri jakýkoliv z významů, uvedených u obecného vzorce I a R? je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku (zejména methylová skupina), s výhodou atom vodíku.
V další výhodné skupině sloučenin obecného vzorce I v substituentu R3 je R9 atom vodíku a R10 pyridylová skupina (zejména 3-pyridyl), nebo R9 a R]0 spolu dohromady tvoří 1,3butadienylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu. Nej výhodněji tvoří R9 a Ri0 spolu dohromady tetramethylenovou skupinu.
Výhodně je R4 atom vodíku a R5 hydroxyskupina.
Benzopyrany podle vynálezu, například sloučeniny obecného vzorce I, tvoří N-oxidy, například na atomu dusíku 6-pyridinylové skupiny. Tyto N-oxidy mají srovnatelnou účinnost (jak bude níže popsáno) a snášitelnost se základními sloučeninami a tvoří také součást předloženého vynálezu.
Výrazem fyziologicky hydrolyzovatelný a fyziologicky přijatelný ester se rozumí ester, jehož hydroxyskupina (například ve vzorci I hydroxyskupiny R5 a/nebo hydroxylové části jakékoliv hydroxyalkylové skupiny jako Ri a/nebo R3) je esterifikována a který' je hydrolyzovatelný za fyziologických podmínek za vzniku kyseliny, která je sama o sobě fyziologicky snášitelná v dávkách, které se mají podávat. Je třeba si uvědomit, že tyto estery jsou proformou léku běžného typu a že mají srovnatelnou účinnost a snášenlivost k základním sloučeninám. Jako příklady takových esterů lze uvést například acetáty.
Soli s kyselinami například sloučenin obecného vzorce I, jejich N-oxidy ajejich definované estery zahrnují soli jak s anorganickými tak s organickými kyselinami. Tyto soli mají také srovnatelnou účinnost jako volné sloučeniny, N-oxidy a estery. Farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami pro farmaceutické použití podle předloženého vynálezu, jak bude zde popsáno, zahrnují například soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou sírovou a s kyselinou fumarovou.
Kvartemí amoniové soli například sloučenin obecného vzorce I, jejich N-oxidy ajejich definované estery zahrnují například soli s organohalogenidy, například s alkyihalogenidy. Farmaceuticky přijatelné kvartemí amoniové soli pro farmaceutické použití podle předloženého vynálezu, jak bude zde popsáno, zahrnují například takovéto soli s methyljodidem.
Pro farmaceutické použití podle předloženého vynálezu jsou výše uvedené esterové formy obvykle méně výhodné.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R4 je atom vodíku a R, je hydroxyskupina, jakož i jejich N-oxidy, estery a soli, jak byly výše popsány, mají konfiguraci (3S ,4R ), t. j. konfigurace skupin R3 a R5 v polohách 3 a 4 je trans. Sloučeniny podle vynálezu tak existují v enantiomemí formě, t. j. jako opticky aktivní antipody, mající /3S,4R/ nebo /3R,4S/ konfiguraci. Předložený vynález samozřejmě zahrnuje jak jednotlivé enantiomery (opticky aktivní, /3S,4R/ nebo /3R,4S/, antipody), tak i jejich směsi, například racemické směsi.
Při farmaceutickém využití prostředku podle vynálezu se předpokládá nebo převážně předpokládá použití /3S,4R/ enantiomerů, které jsou výhodné. Vhodně mohou být tyto /3S,4R/ enantiomery podle předloženého vynálezu použity v čištěné formě, t. j. že obsahují méně než
-3 CZ 282091 B6 % enantiomemích nečistot, mnohem vhodněji mohou být použity v čisté nebo v podstatě čisté formě, například že obsahují méně než 10 %, s výhodou 5 % nebo méně, například 1 nebo 2 % nebo méně /3R,4S/ enantiomemích nečistot.
Dále je podstatou vynálezu také:
3. Způsob přípravy benzopyranů, jak jsou definovány v odstavci 1 výše, například sloučenin obecného vzorce I, jak jsou definovány v odstavci 2 výše, nebo jejich N-oxidů, nebo fyziologicky hydrolyzovatelných a fyziologicky přijatelných esterů těchto benzopyranů nebo N-oxidů, nebo solí s kyselinami nebo kvartemích amoniových solí těchto benzopyranů, N-oxidů nebo esterů, který spočívá v tom, že
i) pro přípravu výše uvedených benzopyranů i1) se nechá reagovat la,7b-dihydro-2,2-dialkyl-6-(pyridin-4-yl)-2H-oxireno/c//l/benzopyran, kde alkylové skupiny mají 1 až 5 atomů uhlíku a kde pyridin-4-yl-skupina je substituována v poloze 2 a/nebo 3 jedním nebo dvěma substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, například 20 sloučenina obecného vzorce II
kde R|, R2, Ró, R? a Rg mají významy uvedené pro obecný vzorec I výše, se solí karboxamidové skupiny s alkalickým kovem, například se sloučeninou obecného vzorce III
Θ © r10-co-n-r9 m (III), kde R9 a R]0 mají významy uvedené pro vzorec I výše a M+ je ion lithia, sodíku nebo draslíku, nebo i2) se acyluje a, v případě potřeby, alkyluje aminoskupina 2,2-dialkyl-4-amino-6-(pyridin-4-yl)40 2H-l-benzopyranů nebo trans-2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-amino-6-(pyridin-4-yl)2H-I-benzopyranů, kde alkylové skupiny mají 1 až 5 atomů uhlíku a kde pyridin-4-ylskupina je substituována v poloze 2 a/nebo 3 jedním nebo dvěma substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové 45 části, například se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV
-4CZ 282091 B6 (IV),
kde R|, R2 a R4 až R8 mají významy uvedené pro vzorec I, se sloučeninou obecného vzorce V, V nebo V
R'10-CO-X1 (V)
X2-(CH2)n-COX‘
(V) (V) kde R'10 je pyridylová skupina a X1 a X2 jsou odštěpitelné skupiny, ii) pro přípravu benzopyran-N-oxidů nebo fyziologicky hydrolyzovatelných a fyziologicky přijatelných esterů výše uvedených benzopyranů nebo benzopyran-N-oxidů se esterifikuje benzopyran nebo benzopyran-N-oxid, jak jsou definovány v odstavci 1 výše, mající volnou hydroxyskupinu nebo hydroxylovou část, čímž se zavede příslušná esterová skupina, například se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, jak je definována výše, kde R5 je hydroxyskupina a/nebo alespoň jedna ze skupin Ri a R2 je hydroxyalkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo její N-oxid, s příslušným halogenidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny, a/nebo se oxiduje benzopyran nebo jeho fyziologicky hydrolyzovatelný a fyziologicky přijatelný ester, jak je definován v odstavci 1 výše, například se oxiduje sloučenina obecného vzorce I, jak je definována výše, nebo její fyziologicky hydrolyzovatelný a fyziologicky přijatelný ester, a získaný benzopyran, benzopyran-N-oxid nebo jeho fyziologicky hydrolyzovatelný a fyziologicky přijatelný ester se izoluje ve volné formě nebo ve formě soli s kyselinou nebo ve formě kvartemí amoniové soli.
Postup i1) se může provádět známými metodami, například se reakce provádí při teplotě místnosti až teplotě varu v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, jako je tetrahydrofuran nebo dimethylsulfoxid. Vhodně se požadovaná sůl s alkalickým kovem, například sloučenina obecného vzorce III, připraví předem in šitu, například jak je popsáno v příkladech 1 až 11 a 21 dále. Použitím příslušných, například sodných solí, se získají benzopyrany i dihydrobenzopyrany podle vynálezu, například jak je popsáno v příkladech 11 a 12 dále. Použitím lithných solí se získají především nebo výhradně výhodné dihydrobenzopyrany podle vynálezu, jak je popsáno v příkladech 1 až 10 dále.
Postup i2) se také může provádět známými metodami. Vhodnou odštěpitelnou skupinou X1 je halogen nebo aktivovaná esterová skupina a vhodnou odstupující skupinou X je halogen. Reakce se vhodně provádí při teplotách od 0 °C do 100 °C v inertním rozpouštědle nebo ředidle, jako je acetonitril nebo dichlormethan, s výhodou v přítomnosti činidla, které váže kyselinu, například trialkylaminu nebo uhličitanu alkalického kovu. Tento postup je popsán v příkladech 13 až 20 dále.
- 5 CZ 282091 B6
Postup ii) se může provádět běžnými acylačními/N-oxidačními postupy, například pro získání N-oxidů reakcí s peroxidem vodíku, m-chlorperbenzoovou kyselinou nebo činidlem dle Collina (CrO3.Py2), jak je dále popsáno v příkladu 23.
Nejprve vzniklé volné báze lze převést na soli s kyselinami nebo na kvartemí amoniové soli reakcí s kyselinami nebo například s alkylhalogenidy, jako je methylhalogenid, a naopak.
Použitím racemátů sloučenin obecného vzorce II a obecného vzorce IV se získají 4karboxamido-3,4-dihydro-3-hydroxybenzopyrany ve formě trans-racemátu /t. j. že obsahuje (3S,4R) plus (3R,4S) isomery/. Získané racemáty lze rozdělit na jednotlivé enantiomery, t. j. (3R,4S) nebo (výhodný) (3S,4R) enantiomer, například chromatograficky za použití chirální stacionární fáze. Mají-li se však připravit jednotlivé (3S,4R) enantiomery, je pak výhodné použít jako výchozí sloučeniny odpovídající isomery, t. j. pro sloučeninu obecného vzorce II 3S,4Santipod a pro sloučeninu obecného vzorce IV 3S,4R-antipod. Ty lze, jak je dále popsáno, vhodně připravit podle reakčního schématu A.
Je třeba si uvědomit, že lze použít varianty nebo alternativy výše popsaných postupů, které jsou známy ze stavu techniky, například pro vzájemnou přeměnu původně získaných sloučenin nebo pro zavedení alternativních karboxamidových skupin v poloze 4. Nestálé skupiny mohou být chráněny, například během acylačních postupů, použitím běžných chránících skupin, například skupin, chránících hydroxyskupiny. Dále mohou být v případě potřeby převedeny původně získané benzopyrany na odpovídající jiné benzopyrany dehydratací 3,4-vazby, a to opět známými metodami. Pracovníkům v oboru jsou zřejmé další možné alternativy.
Sloučeniny obecného vzorce II lze připravit podle následujícího obecného reakčního schématu A
-6CZ 282091 Β6
Stupně (iii) až (vi) lze provádět obvyklými způsoby, například podle obecných postupů, popsaných dále v příkladech 24.A.4, A.5, A.5'a, a A.5’b.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce IV lze připravit zodpovídajících sloučenin obecného vzorce II reakcí s amoniakem, například podle obecných postupů, popsaných dále v příkladu 24.A.6'.
Provedením stupňů (iii) a (iv) se získá sloučenina obecného vzorce II jako cis-racemát, t. j. že obsahuje (3R,4R) a (3S,4S) antipody. Stupeň (v) zahrnuje zavedení příslušné chirální acylové skupiny /ve schématu A například (R)-alfa-methoxyfenylacetylové skupiny/. Chirální racemát obecného vzorce VIII lze snadno rozdělit chromatografií na koloně nebo frakční rekrystalizací na její jednotlivé (3R,4S) a (3S,4R) antipody. Použitím (3R,4S) antipodu a provedením stupně (vi) se získá výchozí sloučenina obecného vzorce II v čisté nebo v podstatě čisté (3S,4S) enantiomemí formě.
Sloučeniny obecného vzorce VI lze připravit podle následujícího obecného reakčniho schématu B
kde X je odštěpitelná skupina, vhodně atom halogenu, například atom chloru. Stupně (vii) až (ix) se mohou provádět běžnými způsoby, například podle obecných postupů, popsaných dále v příkladech 24. A.2 a A.3, stupně (viii) a (ix) se mohou provádět podle příkladu 24.A.3 bez čištění meziproduktu. Jako v příkladu 24.A.2 se stupeň (vii) vhodně provádí v aprotickém rozpouštědle, jako je aceton, v přítomnosti báze, jako je K2CO3, a v přítomnosti katalyzátoru, jako je K.I.
Sloučeniny obecného vzorce IX lze připravit různými způsoby, například jak je uvedeno v následujícím obecném reakčním schématu C
Stupně (x) a (xi) a stupně (xii) až (xiv) lze provádět běžnými způsoby, například podle obecných postupů, popsaných dále v příkladech 24.A.la a b a 24.A.la' a b'. Obecně jsou stupně (x) a (xi) výhodné pro syntézu ve větším měřítku.
Je-li zapotřebí připravit sloučeniny podle vynálezu, ve kterých R| a/nebo R2 jsou hydroxyalkylové nebo alkoxyalkylové skupiny, pak toho lze také dosáhnout konverzí alkylových substituentů v R[/R2. Podobně lze methylové skupiny jako R;/R2 v případě potřeby převést na vyšší alkylové skupiny. Vhodně lze tyto konverzní reakce provádět ve stupni syntézy sloučeniny obecného vzorce VI za použití běžných metod, například podle obecných postupů, popsaných dále v příkladech 24.E.3, F.3, G.3a + G.3.b a H.3.a + H.3.b.
Sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterých R8 je jiné než atom vodíku, se vhodněji připraví podle následujícího reakčního schématu D
-8CZ 282091 B6
(XVII) (XVIII) r6-c0-r7 o
(XIX)
v (VI) kde Hal je atom halogenu, například bromu, a Rg je alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku. Stupně (xv) až (xxi) lze provádět běžnými způsoby, například podle obecných postupů, popsaných dále v příkladu 24.1.
Meziprodukty popsané výše a v následujících příkladech, obzvláště meziprodukty obecných vzorců II, IV a VI až VIII, jsou nové. Tyto meziprodukty, zejména meziprodukty obecných vzorců II a IV, a způsoby jejich přípravy tvoří též součást předloženého vynálezu.
V následujících příkladech jsou blíže objasněny postupy podle předloženého vynálezu. Všechna NMR spektra jsou měřena při 360 MHz. Všechny teploty jsou udávány ve stupních Celsia a jsou nekorigovány.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava (-)-(3S,4R)-1 -/3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-(2-methylpyridin-4-yl)-2H-l-benzopyran-4-yl/-2-piperidinonu /vzorec I: R; = R« = R7 = CH3, R2 = R4 = Rg = H, R5 = OH, : čistý nebo v podstatě čistý (3S,4R) enantiomer/.
-9CZ 282091 B6
Míchaný roztok 2-piperidinonu (19,8 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (400 ml) se při teplotě 10 °C nechá reagovat v atmosféře argonu s roztokem lithium-bis(trimethylsilyl)amidu (200ml/l,0 M) v tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Vzniklá suspenze se smíchá s roztokem (-)-(3S,4S)-4-(la,7b-dihydro-2,2-dimethyl-2Hoxireno/c//l/-benzopyran-6-yl)-2-methylpyridinu (26,7 g, viz příklad 24.A.5' dále) v bezvodém tetrahydrofuranu (150 ml) a zahřívá se kvaru po dobu 31 hodin. Potom se směs ochladí na 15 °C, zpracuje se nasyceným vodným roztokem NH4C1 (300 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x150 ml). Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného (300 ml), vysuší se (Na2SO4) a přefiltrují. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá surový produkt, který se čistí chromatografií (silikagel, 5 % C2H5OH v CH2C12) a překrystaluje se ze směsi C2H5OH a pentanu. Získá se sloučenina, uvedená v názvu, teploty tání 192 °C, /alfa/20 D = -83,2° (c = 1,06, C2HjOH). Teplota tání hemimaleinátové soli 146 až 148 °C.
Analogicky se připraví následující sloučeniny obecného vzorce Ia
(Ia)
Příprava požadované oxirenové výchozí látky je popsána v příkladu, uvedeném v pravém sloupci následující tabulky .
Všechny sloučeniny, uvedené v následující tabulce, jsou ve formě trans-racemátu.
| příklad | Ri | R2 | Rs | t.t. °C | výchozí sloučenina podle příkladu 24 |
| 2 | ch3 | H | H | 184-185 | A.5 |
| 3 | H | ch3 | H | 205-206 | D.5 |
| 4 | c2h5 | H | H | 196-197 | B.5 |
| 5 | ho-ch2 | H | H | 200-201 | G.5 |
| 6 | ch3o-ch2 | H | H | 182-183 | H.5 |
| 7 | nC3H7 | H | H | 178-179 | E.5 |
| 8 | iC4H9 | H | H | 210-211 | F.5 |
| 9 | ch3 | ch3 | H | 201-202 | C.5 |
| 10 | ch3 | H | ch3 | 219-221 | 1.5 |
Příklad 11
Příprava l-/2,2-dimethyl-6-(2-methylpyridin-4-yl)-2H-l-benzopyran-4-yl/-2-piperidinonu /vzorec I: R] = R^ = R7 = CH3, R2 = R8 = H, R4 + R5 = další vazba, R3 =
Míchaný roztok 2-piperidinonu (0,90 g) v bezvodém dimethylsulfoxidu (20 ml) se smíchá s NaH (0,48 g 55% disperze v oleji) a míchá se při teplotě 50 °C po dobu 30 minut v atmosféře argonu. Potom se směs ochladí na teplotu 10 °C a smíchá se s roztokem (±)-4-(la,7b-dihydro-2,2
- 10CZ 282091 B6 dimethyl-2H-oxireno-/c//l/benzopyran-6-yl)-2-methylpyridinu (2,67 g, viz příklad 24.A.5) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 14 hodin v atmosféře argonu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje nasyceným vodným NH4C1 (200 ml) a extrahuje se CH2C12 (3 x 100 ml). Spojené extrakty se vysuší (Na2SO4), přefiltrují se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá směs. Ta se rozdělí chromatograficky (silikagel, 2% C2H5OH v CH2C12) za vzniku méně polárního produktu (A), který se překrystaluje ze směsi ethyletheru a pentanu, přičemž se získá sloučenina, uvedená v názvu, a více polární sloučeniny (B), která se překry staluje ze směsi CH2C12 a diethyletheru, přičemž se získá tentýž produkt jako v příkladu 2 výše. Teplota tání pro sloučeninu, uvedenou v názvu, je 95 až 98 °C.
Příklad 12
Příprava l-/2,2-dimethyl-6-(3-methylpyridin-4-yl)-2H-l-benzopyran-4-yl/-2-piperidinonu /vzorec I: R2 = R^ = R7 = CH3, R, = R8 = H, R4 + R, = další vazba, R3 =
Vychází se z produktu podle příkladu 24.D.5., uvedeného níže, a postupuje se analogicky podle příkladu 11 výše, přičemž se získá sloučenina, uvedená v názvu, spolu s produktem podle příkladu 3 výše. Fyzikální charakteristiky pro sloučeninu, uvedenou v názvu, jsou následující:
1 H-NMR (delta-d6 DMSO): 1,41 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,77 - 1,96 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,27 2,68 (m, 3H), 3,37 - 3,58 (m, 2H), 5,83 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,14 - 7,20 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 8,39 (d, lH)a8,45 (s, 1H).
Příklad 13
Příprava (+)-(3S,4R)-/3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-(2-methylpyridin-4-yl)-2H-l-benzopyran/-3-pyridinkarboxamidu /vzorec I: R, = Ré = R7 = CH3, R2 = R4 = Rg = H, R3 = C0-NHN-7 čistý nebo v podstatě čistý (3S,4R) enantiomer/.
M íchaný roztok (+)-(3 S,4R)-4-am ino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(2-methylpyridin-4-y 1)-2H-1 benzopyran-3-olu (0,65 g, viz příklad 24.A.6' níže), triethylaminu (0,50 g) a 4-dimethylaminopyridinu (0.002 g) v bezvodém CH2C12 (30 ml) se zpracuje při teplotě 2 °C v atmosféře argonu s hydrochloridem nikotinoylchloridu (0,445 g). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, načež se zpracuje vodným Na2CO3 (100 ml/2 M) a extrahuje se směsí 3 : 1 CH2C12/CH3OH (3 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (Na2SO4), přefiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá olej. Tento olej se čistí chromatografií (silikagel, 2% C2H5OH v CH2C12) a překrystaluje se ze směsi C2H5OH a diethyletheru, přičemž se získá sloučenina, uvedená v názvu, v enantiomemě čisté nebo v podstatě čisté formě, teploty tání 247 až 248 °C, /alfa/20 D = + 19,8 (c = 0,965, C2H5OH).
Analogicky se připraví následující sloučeniny obecného vzorce Ib
- 11 CZ 282091 B6
(Ib) přičemž příprava požadovaného výchozího 4-aminobenzopyran-3-olu se provádí podle příkladu, uvedeného v pravém sloupci v následující tabulce.
Všechny sloučeniny, uvedené v této tabulce, jsou ve formě trans-racemátu.
| příklad | Rt | R2 | Rs | t.t. °C | výchozí sloučenina podle příkladu 24 |
| 14 | ch3 | H | H | 230-231 | A.6 |
| 15 | c2h5 | H | H | 192-193 | B.6 |
| 16 | ch3och2 | H | H | 206-208 | H.6 |
| 17 | nC3H7 | H | H | 206-207 | E.6 |
| 18 | iC4H9 | H | H | 240-241 | F.6 |
| 19 | ch3 | ch3 | H | 239-241 | C.6 |
| 20 | ch3 | H | ch3 | 234-236 | 1.6 |
Příklad 21
Příprava trans-(±)-l-/3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-(2-methylpyridin-4-yl)-2H-l-benzopyran-4-y 1/-2( 1 H)-pyridinonu
P /vzorec I: R] = R, = R7 = CH3, R7 = R, = R8 = H, R3 = .—/ jako trans racemát/.
O
Míchaný roztok 2-hydroxypyridinu (0,42 g) v bezvodém C2H5OH (20 ml) se smísí s NaH (0,21 g, 55% disperze voleji) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut v atmosféře argonu. Směs se potom ochladí na teplotu 2 °C a přidá se roztok (±)-4-(la,7bdihydro-2,2-dimethyl-2H-oxireno/c//l/benzopyran-6-yl)-2-methylpyridinu (1,07 g, viz příklad 24.A.5) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 96 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje nasyceným vodným NH4CI (100 ml) a extrahuje se CHiCf (3x100 ml). Spojené extrakty se vysuší (Na2SO4), přefiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá surový produkt, který se čistí chromatografií (silikagel, 2% C2H5OH VCH2CI2) a překrystaluje se ze směsi C2H5OH a diethyletheru. Získá se sloučenina, uvedená v názvu, teploty tání 213 až 214 °C.
- 12CZ 282091 B6
Příklad 22
Příprava trans-(±)-2-/3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-(2-methylpyridin-4-yl)-2H-l-benzopyran-4-yl/-2,3-dihydro-lH-isoindol-l-onu /vzorec I: R
jako trans racemát/.
K míchanému roztoku trans(±)-4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(2-methylpyridin-4-yl)-2Hl-benzopyran-3-olu (2,84 g, viz příklad 24.A.6) a methylesteru 2-brommethylbenzoové kyseliny (2,30 g) v bezvodém acetonitrilu (100 ml) se v atmosféře argonu přidá KI (0,84 g) a potom K2CO3 (4,20 g). Reakční směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 1 hodiny, při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny a potom při teplotě 85 °C po dobu 15 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se smísí sH2O (300 ml) a extrahuje se 2 % CH3OH v CH2C12 (4 x 150 ml). Spojené extrakty' se promyjí roztokem thiosíranu sodného (100 ml/2 %), vysuší se (Na2SO4) a přefiltrují. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový produkt, který se čistí chromatografii (silikagel, 5% C2H5OH v CH2C12) a překrystaluje se ze směsi C2H5OH a acetonu. Získá se sloučenina, uvedená v názvu, teploty tání 222 až 224 °C.
Příklad 23
Příprava (-)-(3 S,4R)-4-/3,4-dihydro-2,2-dimethy l-3-hydroxy-4-(2-oxopiperidin-1 -yl)-2H-1 benzopyran-6-yl/-2-methylpyridin-N-oxidu
Roztok produktu podle příkladu 1 (2,6 g) v CH2C12 (40 ml) se smísí s 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (1,92 g, 90 %) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá surový produkt, který se čistí chromatografii (silikagel, 5% C2H5OH v CH2C12) a překrystaluje se ze směsi acetonu a diethyletheru. Získá se sloučenina, uvedená v názvu, teploty tání 202 až 205 °C.
Příklad 24
Příprava výchozích sloučenin pro příklady 1 až 23
A. 1. Příprava 4-(4-methoxyfenyl)-2-methylpyridinu
A. 1 .a. Ethylester 4-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-1 -(4H)-pyridinkarboxylové kyseliny
K míchané směsi 2-pikolinu (9,30 g) a jodidu měďného (0,77 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (150 ml) se v atmosféře argonu při teplotě -20 °C přidá ethylchlorformiát (10,85 g). Směs se míchá při teplotě -20 °C po dobu 3 hodin a potom se přikapává roztok 4-methoxyfenylmagnesiumbromidu, připravený z 4-bromanisolu (18,7 g) a hořčíkových hoblin (2,64 g), v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) takovou rychlostí, že teplota zůstává mezi -15 °C a -20 °C. Reakční směs se míchá při teplotě -15 °C po dobu 1 hodiny, při teplotě 20 °C po dobu 16 hodin a potom se přidá nasycený vodný roztok NPLC1 (300 ml) a extrahuje se ethylacetátem (4 x 200 ml). Spojené extrakty se vysuší (Na2SO4), přefiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá surový produkt. Ten se čistí chromatografii (silikagel, 50% toluen v hexanu) a získá se sloučenina, uvedená v názvu, ve formě světle žlutého oleje.
A. 1 .b. 4-(4-methoxyfenyl)-2-methylpyridin
- 13 CZ 282091 Β6
Produkt ze stupně A.l.a (16,9 g) a síra (2,0 g) v dekahydronaftalenu (100 ml) se míchají při teplotě 200 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (500 ml) a extrahuje se HC1 (3 x 200 ml 2 M). Spojené extrakty se promyjí ethylacetátem (2 x 100 ml), zalkalizují se pomocí NaOH na pH 11 za chlazení ledem a extrahují se CH2CI2 (3 x 200 ml). Spojené extrakty se vysuší (Na2SO4), přefiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá surový produkt. Ten se čistí chromatografií (silikagel, 2% C2H5OH/CH2C12) a překrystaluje se ze směsi C2H5OH a ethylacetátu. Získá se sloučenina, uvedená v názvu, teploty tání 88 až 91 °C.
Sloučeninu, uvedenou v názvu, lze alternativně připravit následujícím způsobem:
A. 1 .a' 2,2',6'-trimethyl-4-oxo-1,1 '-(4'H)bipyridiniumtetrafluoroborát
K čerstvě připravenému roztoku hydroxylamin-O-sulfonové kyseliny (45,2 g, 90 %) v H2O (260 ml) se při teplotě 0 °C přidá 2-methylpyridin (111,7 g). Směs se zahřeje na 95 °C, míchá se dále po dobu 45 minut, ochladí se na 10 °C a opatrně se zpracuje K2CO3 (55 g). Směs se promyje diethyletherem (2 x 100 ml) a voda se odpaří při teplotě 40 °C za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá C2H5OH (600 ml) a vysrážený K2SO4 se odstraní filtrací. Filtrát se zpracuje HC1 (120 ml 18 M) a za sníženého tlaku se při teplotě 50 °C odpaří k suchu, přičemž se získá zbytek, ke kterému se přidá dehydrooctová kyselina (68,6 g) a HC1 (150 ml 18 M) a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 90 minut. Roztok se odpaří k suchu za sníženého tlaku při teplotě 50 °C a zbytek se míchá s C2H5OH (200 ml) po dobu 15 minut, přefiltruje se a sraženina se promyje C2H5OH (200 ml). Spojené filtráty a promývací vody se zpracují tetrafluoroboritou kyselinou v ethyletheru (50 ml, 50 %) a zředí se diathyletherem (250 ml). Stáním vy krystaluje sloučenina, uvedená v názvu, odfiltruje se a vysuší za sníženého tlaku při teplotě 20 °C, teplota tání 206 až 208 °C.
A. 1 .b' 4-(4-methoxyfenyl)-2-methylpyridin
K míchanému roztoku 4-methoxyfenylmagnesiumbromidu, připravenému z 4-bromanisolu (56,1 g) a hořčíkových hoblin (7,92 g), v bezvodém tetrahydrofuranu (400 ml) se při teplotě 0 až 5 °C přidá produkt ze stupně A.l.a' (30,2 g) v atmosféře argonu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin, promyje se nasyceným NH4C1 (300 ml) a vodná fáze se extrahuje CH2Cl2 (3 x 100 ml). Spojený tetrahydrofuranový roztok a CH2C12 extrakty se vysuší (Na2SO4), přefiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá surový 4'-(4methoxyfenyl)-2,2',6'-trimethyl-/l,r-(4H,4'H)-bipyridin/-4-on. Surový produkt se rozpustí v bezvodém dimethylformamidu (400 ml) a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá zbytek, který se čistí chromatografií (silikagel, 2% C2H5OH v CH2C12) a překrystaluje se z C2H5OH za vzniku sloučeniny, uvedené v názvu, teploty tání 88 až 91 °C.
A.2. Příprava 4-(4-hydroxyfenyl)-2-methylpyridinu
Roztok produktu podle příkladu A.l. (6,45 g) v HBr (100 ml, 48 %) se zahřívá na teplotu 135 °C po dobu 3 hodin. Nadbytek HBr se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá zbytek, který se zneutralizuje vodným NaHCO3 a extrahuje se směsí 3 : 1 CH2C12/C2H5OH (3 x 150 ml). Spojené extrakty se vysuší (Na2SO4), přefiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový produkt. Ten se překrystaluje ze směsi C7H5OH a diethyletheru, přičemž se získá sloučenina, uvedená v názvu, teploty tání 203 až 204 °C.
A.3. Příprava 2,2-dimethyl-6-(2-methylpyridin-4-yl)-2H-1 -benzopyranu
Míchaná směs produktu podle příkladu A.2. (4,07 g), bezvodého K2CO3 (6,9 g) a KI (1,0 g) v bezvodém acetonu (75 ml) se v atmosféře argonu nechá reagovat s 3-chlor-3-methylbutinem
- 14CZ 282091 B6 (5,65 g) a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 120 hodin. Směs se přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surový 4-/4-(l,l-dimethyl-2 propinyl)oxyfenyl/-2-methylpyridin. Ten se rozpustí v 1,2-dichlorbenzenu (50 ml) a zahřívá se na teplotu 170 °C po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá surová sloučenina, uvedená v názvu, která se čistí chromatografií (silikagel, 2% C2H3OH v CH2CI2). Získá se sloučenina, uvedená v názvu, teploty tání 37 až 40 °C.
Analogicky podle příkladu A.l až A.3 výše se připraví následující sloučeniny, a to buď provedením stupňů (A.l.a) + (A.l.b) nebo stupňů (A.l.a’) + (A.l.b’). Všechny získané sloučeniny jsou oleje.
B. 3. 2,2-dimethyl-6-(2-ethylpyridin-4-yl)-2H-l-benzopyran,
C. 3. 2,2-dimethyl-6-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)-2H-l-benzopyran,
D. 3. 2,2-dimethyl-6-(3-methyIpyridin-4-yl)-2H-l-benzopyran.
E. 3. Příprava 2,2-dimethyl-6-(2-propylpyridin-4-yl)-2H-l-benzopyranu
K. míchanému roztoku produktu podle příkladu A.3. (5,02 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) se při teplotě -25 °C v atmosféře argonu přidá roztok n-butyllithia (12,5 ml, 1,6 M) v hexanu. Vzniklá směs se míchá při teplotě 10 °C po dobu 40 minut, ochladí se na -5 °C a přidá se ethyljodid (2,4 ml). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se další 2 hodiny a potom se přidá nasycený vodný NH4CI (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené extrakty se vysuší (Na2SO4), přefiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt, který se čistí chromatografií (silikagel, 10% aceton v hexanu). Získá se sloučenina, uvedená v názvu, ve formě oleje.
F. 3. Příprava 2,2-dimethyl-6-(2-isobutylpyridin-4-yl)-2H-1 -benzopyranu
Sloučenina, uvedená v názvu, se připraví analogicky podle příkladu E.3. za použití isopropyljodidu místo ethyljodidu, přičemž se tato sloučenina získá ve formě oleje.
G. 3. Příprava 2,2-dimethyl-6-(2-hydroxymethylpyridin-4-yl)-2H-l-benzopyranacetátu
G.3 .a 4-(2,2-dimethyl-2H-1 -benzopyran-6-yl)-2-methylpyridin-N-oxid
Roztok produktu podle příkladu A.3. (13,4 g) v CH2C12 (200 ml) se smíchá s 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou (13,5 g, 70 %) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se zbytek, který se čistí chromatografií (silikagel, 5% C2H3OH v CH2C12). Získá se sloučenina, uvedená v názvu, ve formě světle žluté gumovité látky.
G. 3.b (2,2-dimethyl-6-(2-hydroxymethylpyridin-4-yl)-2H-l-benzopyranacetát
Směs produktu podle stupně G.3.a (4,8 g) a acetanhydridu (50 ml) se zahřívá na teplotu 80 °C v atmosféře argonu po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá surový produkt, který se čistí chromatografií (silikagel, 10% ethylacetát v toluenu). Získá se sloučenina, uvedená v názvu, ve formě oleje.
H. 3. Příprava 2,2-dimethyl-6-(2-methoxymethylpyridin-4-yl)-2H-l-benzopyranu
H.3.a (2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-yl)-2-pyridinmethanol
- 15CZ 282091 B6
Směs produktu podle příkladu G.3. (69,5 g), Na?CO3 (95,4 g), H2O (160 ml) a C2H5OH (600 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 22 hodin. Potom se směs přefiltruje a filtrát se za sníženého tlaku odpaří k suchu a získaný zbytek se smíchá s H2O (400 ml) a extrahuje se CH2C12 (3 x 150 ml). Spojené extrakty se vysuší (Na2SO4) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá surový produkt. Ten se čistí chromatografií (silikagel, ethylacetát) a překrystaluje se z pentanu. čímž se získá sloučenina, uvedená v názvu, teploty tání 86 až 88 °C.
H. 3.b (2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-yl)-2-methoxymethylpyridin
K. míchanému roztoku produktu ze stupně H.3.a (8,0 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (150 ml) se v atmosféře argonu za teploty 15 °C přidá NaH (0,90 g, 80% disperze v oleji) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 45 minut. Potom se přidá methyljodid (4,26 g) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Potom se přidá nasycený vodný NH4C1 (200 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml). Spojené extrakty se vysuší (Na2SO4), přefiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž vznikne surový produkt. Ten se čistí chromatografií (silikagel, 20% aceton v hexanu). Získá se sloučenina, uvedená v názvu, ve formě oleje.
I. Příprava 6-(2-methylpyridin-4-yl)-2,2,7-trimethyl-2H-l-benzopyranu
a. 4-brom-3-methylfenolacetát
K. míchané směsi 4-brom-3-methylfenolu (184,1 g) a vodného NaOH (850 ml, 2 M) se při teplotě 20 °C přidá acetanhydrid (136 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Suspenze se extrahuje diethyletherem (3 x 300 ml) a spojené extrakty se promyjí vodným NaOH (2 x 100 ml, 2 M), vysuší se (Na2SO4) a přefiltrují. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá sloučenina, uvedená v názvu, ve formě oleje.
b. l-(3-brom-2-hydroxy-5-methylfenyl)ethanon
Směs produktu ze stupně a (195,6 g) a chloridu hlinitého (152,6 g) se míchá v atmosféře argonu při teplotě 165 °C po dobu 45 minut. Ochlazená směs se zpracuje ledem chlazenou HCl (2000 ml, 2 M) a extrahuje se CH2C12 (4 x 600 ml). Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se (Na2SO4), přefiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá surový produkt. Ten se čistí chromatografií (silikagel, 10% toluen v hexanu) a překrystaluje se ze směsi diethyletheru a hexanu. Získá se sloučenina, uvedená v názvu, teploty tání 81 až 82 °C.
c. 6-brom-3,4-dihydro-2,2,7-trimethyl-2H-1 -benzopyran-4-on
Směs produktu ze stupně b (48 g), acetonu (31 ml) a pyrrolidinu (21 ml) v bezvodém benzenu (500 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom se zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přičemž se vznikající voda odstraňuje pomocí Dean-Starkova zařízení. K. ochlazené směsi se přidá HCl (200 ml, 2 M), míchá se po dobu 10 minut, zalkalizuje se vodným NaOH (1 M) a extrahuje se CH2C12 (3 x 300 ml). Spojené extrakty se vysuší (K.2CO3), přefiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá surový produkt. Ten se čistí chromatografií (silikagel, 50 % toluen v hexanu) a překrystaluje se ze směsi diethyletheru a pentanu. Získá se sloučenina, uvedená v názvu, teploty tání 95 až 96 °C.
d. 6-brom-3,4-dihydro-4-hydroxy-2,2,7-trimethyl-2H-1 -benzopyran
K. míchanému roztoku produktu ze stupně c (26,9 g) v C2H5OH (200 ml) se při teplotě 5 °C přidá borohydrid sodný (1,95 g) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a k vzniklému zbytku se přidá H2O (500 ml) a extrahuje se
- 16CZ 282091 B6 diethyletherem (3 x 200 ml). Spojené extrakty se vysuší (Na2SO4), přefiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá surový produkt. Tento produkt se čistí chromatografií (silikagel, 10% aceton v hexanu) a překrystaluje se ze směsi diethyletheru a pentanu. Získá se sloučenina, uvedená v názvu, teploty tání 92 až 93 °C.
e. 6-brom-2,2,7-trimethyl-2H-l-benzopyran
K míchanému roztoku produktu ze stupně d (27,1 g) v bezvodém toluenu (300 ml) se přidá ptoluensulfonová kyselina (1,15 g) a směs se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, přičemž se vznikající voda odstraňuje pomocí Dean-Starkova nástavce. Ochlazený roztok se promyje vodným roztokem uhličitanu sodného (100 ml, 2 M), vysuší se (Na2SO4), přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá surový produkt. Ten se čistí chromatografií (silikagel, hexan) a získá se sloučenina, uvedená v názvu, ve formě oleje.
f. 6-(2-methylpyridin-4-yl)-2,2,7-trimethyl-2H-l-benzopyran
Roztok produktu ze stupně e (7,60 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá během 15 minut k míchané směsi hořčíkových hoblin (0,85 g) a jodu (0,06 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml) v atmosféře argonu při teplotě 45 °C. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, pak se ochladí na 5 °C, přidá se bis(trifenylfosfin)nikl(II)chlorid (0,32 g) a roztok 4-brompikolinu (4,8 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Ke směsi se přidá HC1 (140 ml. 1 M) a extrahuje se diethyletherem (2 x 60 ml). Spojené etherové extrakty se promyjí HC1. Spojené kyselé roztoky se zalkalizují na pH 10 pomocí K2CO2, extrahují se diethyletherem (3 x 100 ml), vysuší se (Na2SO4), přefiltrují se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku za vzniku surového produktu. Ten se čistí chromatografií (silikagel, 10% aceton v hexanu). Získá se sloučenina, uvedená v názvu, ve formě oleje, který má následující fyzikální charakteristiky:
'H-NMR (delta-CDCb): 1,44 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 5,60 (d, IH), 6,31 (d, IH), 6,70 (s, IH), 6,82 (s, IH), 7,04 (dd, IH), 7,09 (d, IH) a 8,49 (d, IH).
A.4. Příprava trans-(+)-3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(2-methylpyridin-4-yl)-2H-lbenzopyran-4-olu
K míchanému roztoku produktu podle příkladu A.3. (2,50 g) v dimethylsulfoxidu (6 ml) a H2O (0,36 ml) se při teplotě 0 °C po částech přidá n-bromsukcinimid (2,20 g). Po odeznění exotermické reakce se v míchání pokračuje další 1 hodinu a k reakční směsi se přidá nasycený vodný NHtCl (200 ml), načež se směs extrahuje CH2C12 (3 x 100 ml). Spojené extrakty se vysuší (Na2SO4), přefiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt. Ten se čistí chromatografií (silikagel, 2% C2H5OH v CH2C12) a překrystaluje se ze směsi C2H5OH a diethyletheru, přičemž se získá sloučenina, uvedená v názvu, teploty tání 212 až 214 °C.
A.5. Příprava (±)-4-(la,7b-dihydro-2,2-dimethyl-2H-oxireno-/c//l/benzopyran-6-yl)-2-methylpyridinu
K roztoku produktu podle příkladu A.4. (3,5 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (80 ml) se přidá NaH (0,90 g, 55% disperze voleji) a reakční směs se míchá v atmosféře argonu při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Potom se přidá nasycený vodný roztok NH4C1 (150 ml) a extrahuje se diethyletherem (3 x 100 ml). Spojené extrakty se vysuší (Na2SO4), přefiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá zbytek, který se čistí chromatografií (silikagel, 2% C2H5OH v CH2C12). Získá se sloučenina, uvedená v názvu, ve formě oleje, který má následující
- 17CZ 282091 B6 fyzikální charakteristiky:
'H-NMR (delta-d6 DMSO): 1,23 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,75 (d, 1H), 4,14 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H) a 8,47 (d, 1H).
Analogicky podle výše uvedených příkladů A4 a A5, ale provedením reakce v jedné nádobě, lze připravit následující sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých R6 a R7 jsou každý methylové skupiny a Rb R2 a R8 mají významy, uvedené v následující tabulce. Tato reakce se provádí tak, že se zředí směs, získaná po exotermické reakci, a směs se míchá podle příkladu A.4 s dioxanem, přidá se vodný NaOH (0,6 M) a v míchání se pokračuje při teplotě místnosti další asi 1 hodinu. Čištění se potom provádí analogicky podle příkladu A.5 po odpaření dioxanu. Výchozí sloučeniny jsou v tabulce uvedeny ve sloupci 2. Všechny produkty se získají jako (±)-racemáty ve formě oleje.
| příklad | výchozí sloučenina z příkladu | Ri | R2 | r8 |
| B5 | B3 | C2H5 | H | H |
| C5 | C3 | ch3 | ch3 | H |
| D5 | D3 | H | CHj | H |
| E5 | E3 | n-C3H7 | H | H |
| F5 | F3 | i-C4H9 | H | H |
| G5 | G3 | hoch2 | H | H |
| H5 | H3 | ch3och2 | H | H |
| 15 | I | ch3 | H | CHj |
Charakteristická data
B. 5. 'H-NMR (delta-CDCl3): 1,31 (s, 3H), 1,37 (t, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,89 (q, 2H), 3,56 (d,
1H), 3,99 (d, 1H). 6,91 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H) a 8,54 (dd, 1H).
C. 5. 'H-NMR (delta-CDClj): 1,32 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). 3,54 (d,
1H), 3,39 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H) a 8,32 (d, 1H).
D. 5. 'H-NMR (delta-CDClj): 1,33 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,55 (d, 1H), 3,95 (d,
1H), 6,89 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,31 (s, 1H), 8,45 (d, 1H) a 8,49 (s, IH).
E. 5. 'H-NMR (delta-CDClj): 1,01 (t, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,82 (sex, 2H), 2,82 (t,
2H), 3,54 (d, 1H), 3,98 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,63 (d, lH)a8,54 (d, 1H).
F. 5. 'H-NMR (delta-CDClj): 0,96 (d, 6H), 1,30 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,15 (dt, 1H), 2,70 (d,
2H), 3,54 (d, 1H), 3,93 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,63 (d, lH)a8,54 (d, 1H).
G. 5. 'H-NMR (delta-CDClj): 1,31 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 3,55 (d, 1H), 3,98 (d, 1H), 4,83 (s,
2H), 6,92 (d, 1H), 7,35 - 7,45 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H) a 8,57 (d, 1H).
1.5. ‘H-NMR (delta-CDClj): 1,29 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 3,50 (d,
1H), 3,89 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,18 (s, 1H) a 8,50 (d, 1H).
A.5' Příprava (-)-(3S,4S)-4-(l a,7b-dihydro-2,2-dimethyl-2H-oxireno/c//l/benzopyran-6-yl)-2methylpyridinu
- 18CZ 282091 B6
A.5'.a 3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(2-methylpyridin-4-yl)-2H-l-benzopyran-4-yl-ester/lR-/l-alfa-(3R,4S), 4-beta/- a /lR-/l-alfa-(3S,4R),4-beta/-alfa-methoxybenzenoctové kyseliny
K roztoku produktu podle příkladu A.4. (9,80 g), (-)-(R)-alfa-methoxyfenyloctové kyseliny (5,65 g) a 4-dimethylaminopyridinu (0,45 g) v bezvodém CH2C12 (330 ml) se přidá N,Ndicyklohexylkarbodiimid (6,81 g) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 90 minut. Směs se přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surová směs diastereoisomerů, která se čistí chromatografií (silikagel, 5% aceton v CH2C12). Získá se méně polární produkt (A), který se překrystaluje ze směsi acetonu a pentanu, přičemž se získá lR-/l-alfa-(3R,4S),4-beta/isomer sloučeniny, uvedené v názvu, teploty tání 137 až 138 °C, /alfa/20D = = -75,4° (c = 0,955, C2H5OH), a dále více polární produkt (B), /lR-/l-alfa-(3S,4R),4beta/isomer sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě oleje, /alfa/20D = -22° (c = 0,975, C2H5OH).
A.5'.b (-)-(3S,4S)-4-(Ia,7b-dihydro-2,2-dimethyl-2H-oxireno/c//l/benzopyran-6-yl)-2-methylpyridin
Roztok /lR-/l-alfa-(3R,4S),4-beta/isomeru produktu podle stupně (A,5'.a) (3,16 g) v dioxanu (75 ml) se při teplotě 20 °C smíchá s vodným NaOH (45 ml, 0,58 M) a reakční směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 10 minut. Dioxan se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá voda (100 ml) a extrahuje se CH2C12 (3 x 100 ml). Spojené extrakty se vysuší (Na2SO4), přefiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku za vzniku zbytku, který se čistí chromatografií na koloně (silikagel, 5% C2H5OH v CH2C12). Získá se sloučenina, uvedená v názvu, v čisté nebo v podstatě čisté enantiomemí formě jako bezbarvý olej, /alfa/20 D = -72° (c = 1,125, C2H5OH).
A.6'. Příprava (+)-(3 S,4R)-4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-(2-methylpyridin-4-yl)-2H-lbenzopyran-3-olu
Roztok produktu podle příkladu A.5' (0,64 g) se smíchá s nasyceným roztokem NH3 v C2H5OH (15 ml) a směs se zahřívá v autoklávu na teplotu 80 °C po dobu 15 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt, který se čistí chromatografií (silikagel, 5% C2HjOH v CH2C12) a vznikne sloučenina, uvedená v názvu, ve formě pěny: /alfa/2°o + 100° (c = 1,00, C2H5OH).
Analogicky se z výchozích sloučenin, uvedených v následující tabulce, připraví následující sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých R4 je H, R5 je hydroxyskupina, R^ a R7 jsou oba methylové skupiny a Rb R2 aRg mají významy, uvedené v následující tabulce. Všechny sloučeniny jsou ve formě trans-racemátu a s výjimkou pro produkt podle příkladu B6 jsou ve formě oleje.
| příklad | Ri | r2 | Rs | výchozí sloučenina podle příkladu |
| A6 | ch3 | H | H | A5 |
| B6 | c2h5 | H | H | B5 |
| C6 | ch3 | ch3 | H | C5 |
| E6 | n-C3H7 | H | H | E5 |
| F6 | i-C4H9 | H | H | F5 |
| H6 | ch3och2 | ch3 | H | H5 |
| 16 | ch3 | H | ch3 | 15 |
- 19CZ 282091 B6
Fyzikální data
A. 6. 'H-NMR (delta6-DMSO): 1.12 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,06 (široký, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,23 (dd, IH). 3,59 (d, IH), 5,47 (d, IH), 6,81 (d, IH), 7,43 (dd, IH), 7,51 (s, IH), 7,55 (dd. IH), 7,99 (m, lH)a8,44 (d, IH).
B. 6. teplota tání = 140 až 141 °C.
C. 6. ‘H-NMR (delta-CDCh): 1.27 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,2 - 2,5 (široký s,3H).
2,57 (s, 3H), 3,41 (d, IH), 3,71 (d, IH), 6,85 (d, IH), 6,99 (d, IH), 7,10 (dd, IH),7.31 (dd, lH)a8,31 (d, IH).
E. 6. 'H-NMR (delta-CDCh): 1,00 (t, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,80 (s, 2H), 2,0- 2,4 (široký s, 3H), 2,80 (t, 2H), 3,41 (d, IH), 3,74 (d, IH), 6,89 (d, IH), 7,25 - 7,36 (m,2H),
7.47 (dd, IH), 7,70 (d, IH) a 8,51 (d, IH).
F. 6. 'H-NMR (delta-DMSO): 0,90 (d, 6H), 1,13 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,0 - 2,2 (široký s, 2H).
2,09 (dt, IH), 2,65 (d, 2H). 3,24 (dd, IH), 3,63 (d, IH), 5,45 (široký d, IH), 6,84 (d, IH).
7.48 (m. 2H), 7,58 (dd, IH), 8,00 (d, IH) a 8,46 (d, IH).
1.6. 'H-NMR (delta-CDCl,): 1,24 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 2,1 - 2,4 (široký s, 3H), 2,20 (s, 3H). 2,60 (s, 3H), 3,38 (d, IH), 3,67 (d, IH), 6,73 (s, IH), 7,05 (d, IH), 7,10 (s, IH), 7,21 (s. lH)a8.49 (d, IH).
Benzopyrany a dihydrobenzopyrany, jak jsou definovány v odstavci 1 výše, například sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou zde definovány, a jejich N-oxidy, a fyziologicky hydrolyzovatelné a fyziologicky přijatelné estery těchto sloučenin, jakož i farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami nebo kvartemí amoniové soli těchto benzopyranů/dihydrobenzopyranů/ Noxidů/esterů (zde budou dále označovány jako sloučeniny podle vynálezu), jsou použitelné jako léčiva.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují účinek relaxantu hladkého svalstva a účinek otevírání draslíkových kanálků u plazmatických membrán, jak bylo prokázáno jejich vlivem při koncentracích 1 až 500 nM na tenzi a vymývání Rb’ z různých preparátů hladkého svalstva, a to metodou nebo analogicky podle metod, popsaných v Quast, Brit. J. Pharmac., 91, 569 až 578 (1987). Sloučeniny podle vynálezu je proto možno charakterizovat jako činidla, otvírající K' kanálky.
Sloučeniny podle vynálezu jsou proto použitelné pro léčení stavů nebo poruch, pro jejichž léčení jsou indikována činidla, otvírající K+ kanálky. Terapeutická použitelnost jako činidel otvírajících K+ kanálky může být dále prokázána při standardních farmakologických testech, například kardiovaskulárním účinkem, in vitro nebo in vivo. Tak vliv na krevní tlak může být demonstrován u anestetizovaných normotenzních krys s drenáží a následnou intraduodenální aplikací 1 hodinu po zavedení drenáže. Anti-ischemický účinek se může prokázat postupem podle metod, popsaných v práci Hof a j., Circ. Res., 62, 679 (1988). Sloučeniny podle vynálezu vykazují hypotenzivní účinek podle prvně popsané testovací metody při prahových dávkách od asi 0,03 do asi 1,0 mg/kg intraduodenálně a anti-ischemický účinek podle posledně uvedené metody v dávkách od asi 0,001 do asi 0,03 mg/kg intravenózně.
Sloučeniny podle vynálezu jsou proto použitelné například jako relaxanty hladkého svalstva, zejména jsou použitelné jako vasodilatační činidla, například pro léčení hypertenze nebo chronických srdečních nedostatečností. Jsou dále použitelné jako anti-ischemická a antivasospastická činidla, například pro léčení poruch zásobování krví, například do srdce, svalstva nebo mozku. Jsou také použitelné například pro léčení angíny pectoris, ischemie myokardu nebo
-20CZ 282091 B6 infarktu myokardu, jako činidla proti fibrilaci, pro léčení poruch periferní cirkulace, například přerušovaného kulhání, Raynaudovy nemoci nebo cévních vředů, jakož i pro léčení, včetně profy laxe, mozkové ischemie, stařecké demence, mrtvice, subarachnoidálního krvácení a jiných příbuzných nebo následných onemocnění nebo poruch.
Sloučeniny podle vynálezu se dále indikují pro použití jako antispastická činidla gastrointestinálního traktu, dělohy nebo močového traktu, například pro léčení duodenálních nebo peptických vředů, podráždění tlustého střeva, zánětu divertikulu, nebezpečí spontánního potratu po předčasné práci a neschopnosti udržet moč.
Sloučeniny podle vynálezu se dále indikují pro použití jako činidla, podporující růst vlasů, například pro léčení ztráty vlasů při stárnutí, například plešatosti mužů nebo holohlavosti, nebo onemocnění, spojených se ztrátou vlasů, například po infekci nebo poruše imunitního systému.
Vhodné dávky pro takovéto použití jsou samozřejmě různé, například závisí na příslušných stavech, které mají být léčeny, na typu sloučeniny podle vynálezu, způsobu podání a na požadovaném účinku. Obecně však vhodnou denní dávkou pro orální podávání například pro antihypertenzní použití je množství od asi 0,03 do asi 2,0 mg/kg a pro anti-ischemické použití od asi 0,015 do asi 0,3 mg/kg. Pro větší savce, například lidi, se podává orální denní dávka od asi 2 do asi 150 mg pro antihypertenzní použití, nebo od asi 1 do asi 20 mg pro anti-ischemické použití, přičemž se tato dávka podává najednou nebo v rozdělených dávkách dvakrát denně. Orální dávkové formy pro výše uvedené indikace tak s výhodou obsahují od asi 0,5 nebo 1,0 do asi 20 nebo 150 mg sloučeniny podle vynálezu spolu s vhodným farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Pro použití jako činidla, stimulujícího růst vlasů, se sloučeniny podle vynálezu aplikují topicky, například na bázi vhodného krému, gelu nebo emulze, nebo podobným způsobem, známým v daném oboru.
V souvislosti s předloženým vynálezem bylo nyní nalezeno, že sloučeniny podle vynálezu vykazují bronchodilatační účinek a snižují nebo ruší hyperaktivitu dýchacích cest. Tyto aktivity je možno demonstrovat ve farmaceutických modelech in vivo a in vitro, například následovně:
Testi. Bronchodilatační účinek.
1.1 Test na morčatech.
Morčata (Dunkin-Hartley, samci, 400 až 600 g) se anestetizují fenobarbitalem (100 mk/kg intraperitoneálně) a pentobarbitalem (30 mk/kg intraperitoneálně) a paralyzují se gallaminem (8 mg/kg intramuskulámě) a nechají se dýchat směs vzduchu a kyslíku (45 : 55, obj./obj.). Zvířata dýchají pomocí tracheální trubice (10 ml/kg, 1 Hz). Krevní tlak a srdeční tep se snímají z krční tepny. Dýchání se monitoruje průtokovým převodníkem. Při měření průtoku se současné změny tlaku v thoraxu monitorují přímo přes intrathorakální trokar, umožňující ukázat diference tlaku vzhledem k průdušnici. Z této informace se vypočítává rezistence a kompliance každého vdechu.
Intravenózní infuzí bombesinu (100 ng/kg/h) se indukuje trvalý bronchospasmus. Kapacita testované látky zvrátit odpověď při její aplikaci intratracheálním způsobem slouží jako měřítko účinnosti při revertování vyvolaného bronchospasmu. Odpověď bronchodilátoru se bere jako procentické snížení maximální reakce na bombesin, měřené v pravidelných intervalech.
Při výše popsaném testovacím modelu sloučeniny podle vynálezu ruší bronchospasmus při použití dávek od asi 0,001 do asi 1,0 mg/kg.
-21 CZ 282091 B6
1.2 Test u opic Rhesus
Opice Rhesus (samci a samice, tělesné hmotnosti 6,8 až 11,8 kg), které jsou známé normální reakcí na methacholin (MeCH), se anestetizují (nejprve ketaminem 20 mg/kg intramuskulámě, potom pro udržení thiopentalem 8 mg/kg/h intravenózně). Do trachey se jim potom zavede pediatrická endotracheální trubice (5,0 cm), opatřená manžetou (xylokain, topická aplikace u epiglotu) a měří se základní plicní rezistence.
Po těchto krocích se na hraně aplikují 2 ml xylokainu (1 % hmot./obj. roztok) pediatrickým fibroptickým bronchoskopem. Po 10 minutách se znovu změří plicní rezistence. Xylokain nemá žádný účinek na základní rezistenci. Potom se stejným způsobem, jako byla provedena aplikace xylokainu, podává testovaná sloučenina ve formě suspenze v laktózovém nosiči (1 mg/ml, dodává se 1 ml objemu) najednou v 30 minutových intervalech. V časovém bodu 15 minut se pro vyvolání odezvy aplikuje jedna dávka MeCH (0,6 až 2,5 mg/ml roztoku, která je vypočtená pro přibližně 50 až 100 % změnu od základu) a z reakce po aplikaci nosiče se vypočítává procento inhibice.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné jako bronchodilátory závislé na dávce, ve výše popsaném testu jsou účinné v dávkách od asi 10 ng/kg do asi 10 pg/kg.
Test 2. Potlačování hyperaktivity dýchacích cest.
2.1 Hyperaktivita indukovaná PAF
Morčata se připraví pro monitorování plicních funkcí postupem, popsaným výše v testu 1.1. Intravenózní injekce histaminu (1,8 až 3,2 ng/kg) vyvolá citlivost dýchacích cest na spasmogen. Po infuzi PAF (destičky aktivující faktor) po dobu 1 hodiny (celková dávka 600 ng/kg) opakovaná injekce histaminu se projeví vývojem hyperaktivity dýchacích cest, která se může vhodně vyjádřit jako zdvojený rozdíl mezi amplitudou reakce před a po vystavení PAF.
Po aplikaci sloučenin podle vynálezu intratracheálně po podání PAF v dávkách od asi 0,1 do asi 100 pg/kg se pozoruje zvrat hyperaktivity dýchacích cest.
2.2 Hyperaktivita indukovaná imunním komplexem.
Morčata se připraví pro monitorování plicních funkcí postupem, popsaným výše v testu 1.1. Alergická reakce se iniciuje intravenózní injekcí předem připraveného imunního komplexu (připraví se přidáním 30 pg hovězího gama-globulinu v 0,05 ml solného roztoku k 0,05 ml morčecího anti-hovězího gama globulinového anti-séra) v pravidelných (10 minutových) intervalech po dobu 30 minut. Intravenózní injekce histaminu (1,0 až 3,2 pg/kg v 10 minutových intervalech) se použijí pro definování citlivosti dýchacích cest před a po poslední expozici imunního komplexu. Hyperaktivita dýchacích cest se vyjádří jako párová diference pro maximální hodnotu rezistence plic v odpovědi na histamin před a po opakované injekci imunního komplexu. Testované sloučeniny se aplikují intratracheálně.
Vyvolaná hyperaktivita dýchacích cest se signifikantně sníží při výše uvedené testovací metodě, podají-li se předem sloučeniny podle vynálezu v dávkách od asi 10 ng/kg do asi 10,0 pg/kg.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné zejména jako bronchodilatační činidla a jako činidla pro léčení hyperaktivity dýchacích cest, například jako činidla pro symptomatické, jakož i profylaktické ošetření obstruktivních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest, zejména astmatu. Jako bronchodilatační činidla se sloučeniny podle vynálezu mohou použít zejména při záchranné terapii, pro léčení plicní konstrikce, například u astmatu. Navíc se může kontinuální
-22CZ 282091 B6 aplikace sloučenin podle vynálezu použít pro kontrolu, omezení nebo obrat hyperaktivity dýchacích cest nebo pro včasnou ochranu proti recidivě bronchokonstrikčního ataku následkem obstruktivních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest, zejména astmatu. Výrazy léčení, jak jsou použity v popisu a v patentových nárocích ve vztahu k použití sloučenin podle vynálezu pro léčení obstruktivních nebo zánětlivých dýchacích onemocnění, zejména astmatu, je třeba chápat tak, že zahrnují jak profylaktickou tak symptomatickou (t. j. bronchodilatační) terapii, pokud ovšem není uvedeno jinak.
Podle toho, co bylo výše uvedeno, se předložený vynález také týká:
4. Způsobu léčení jakékoliv nemoci nebo stavu zde specifikovaného, zejména
4.a způsobu léčení obstruktivních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest, včetně
4.a.l způsobu symptomatického léčení zánětlivých nebo obstruktivních onemocnění dýchacích cest, například ovlivňování bronchodilatace, nebo
4. a.2 způsobu profylaktického ošetření zánětlivých nebo obstruktivních onemocnění dýchacích cest, například pro léčení hyperaktivity dýchacích cest u subjektů, které toto ošetření potřebují, přičemž tento způsob spočívá v podávání účinného množství sloučeniny podle vynálezu těmto subjektům, nebo alternativně:
5. sloučeniny podle vynálezu pro použití jako léčiva, například pro použití k ošetření jakékoliv nemoci nebo stavu, jak byly výše specifikovány, zejména pro použití k léčení obstruktivních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest, například jak bylo výše uvedeno v odstavcích
4.a. 1, 4.a.2, nebo
6. farmaceutického prostředku, obsahujícího sloučeninu podle vynálezu nebo použití sloučeniny podle vynálezu pro přípravu farmaceutického prostředku, použitelného pro ošetřování onemocnění nebo stavů, jak zde byly specifikovány, zejména pro použití podle odstavce 5 výše.
Zánětlivá nebo obstruktivní onemocnění, na která lze aplikovat předložený vynález, zahrnují astma jakéhokoliv typu nebo původu, včetně jak astmatu vnitřního, tak zejména astmatu vyvolaného z vnějšku. Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné pro léčení alergického astmatu buď atopického (t. j. způsobeného IgE) nebo neatopického, jakož i například průduškového astmatu, astmatu vyvolaného tělesnou námahou, astmatu vyvolaného povoláním, astmatu následujícího po bakteriální infekci a ostatních druhů nealergického astmatu. Léčení astmatu může také zahrnovat léčení subjektů, například méně než 4 nebo 5 let věku, vykazujícího sípavé symptomy, zejména v noci, a diagnozovaných nebo diagnozovatelných jako sípavý' kojenec, což je typická kategorie pacientů většiny lékařských zařízení, a která je nyní správněji nazývána jako počáteční nebo ranná fáze astmatu. (Pro zjednodušení je tento stav nazýván jako syndrom sípavého kojence).
Profylaktická účinnost v léčení astmatu je doložena sníženou četností nebo vážností symptomatického záchvatu, například akutního nebo bronchokonstrikčního záchvatu.
Může být dále doložena snížením požadavků na další symptomatickou terapii, t. j. na terapii, která je používána nebo zamýšlena používat pro omezení nebo přerušení symptomatického záchvatu, který již nastal, například protizánětlivá (například kortikosteroidy) nebo bronchodilatační (například beta2-adrenergní) terapie.
Profylaktický užitek u astmatu může být zejména zřetelný u osob se sklonem k ranním záchvatům. Ranní záchvaty se rozpoznávají jako astmatické syndromy, běžné pro podstatné
-23 CZ 282091 B6 procento astmatiků, které jsou charakteristické astmatickým záchvatem, například mezi 4. a 6. hodinou ranní, to je v době, která je v podstatě vzdálena od jakékoliv předcházející terapie symptomatického astmatu.
Zánětlivá nebo obstrukční onemocnění dýchacích cest, na která je předložený vynález aplikovatelný, také zahrnují pneumoconiosis (zánětlivé onemocnění plic, obvykle z povolání, často provázené obstrukcí dýchacích cest, buď chronické nebo akutní a vyvolané opakovanou inhalací prachů) jakéhokoliv typu nebo původu, včetně například onemocněni, jako jsou aluminóza, anthrakóza, azbestóza, chalikóza. ptilóza, sideróza, silikóza, tabakóza a zejména byssinóza.
Další zánětlivá nebo obstrukční onemocnění dýchacích cest a stavů, na které je předložený vynález aplikovatelný, zahrnují respirační tísňový syndrom u dospělých (ARDS), chronické obstrukční plicní nebo dýchací onemocnění (COPD nebo COAD) a bronchitidu, jakož i exacerbaci hyperaktivity dýchacích cest, následující po jiné léčebné terapii, zejména jiné inhalační terapii, například terapii beta-agonistovým bronchodilátorem, včetně použití sloučenin podle vynálezu jakožto bronchodilátoru pro léčení chronických nebo akutních obstrukcí dýchacích cest, jakož i dušnosti, spojené s kteroukoliv touto nemocí nebo stavem.
Pro použití při léčení zánětlivých nebo obstrukčních onemocnění dýchacích cest se sloučeniny podle vynálezu mohou aplikovat běžným způsobem, zejména enterálně, například orálně, například ve formě tablet nebo kapslí, nebo parenterálně, například ve formě injikovatelných roztoků nebo suspenzí. S výhodou se však aplikují pulmonálně, například inhalací příslušnými rozprašovači, inhalátory nebo podobnými zařízeními, známými ze stavu techniky.
Dávky použité pro léčení zánětlivých a obstrukčních onemocnění dýchacích cest se samozřejmě mohou měnit v závislosti například na příslušném stavu, který má být léčen, na konkrétní použité sloučenině podle vynálezu, na způsobu aplikace a na požadovaném efektu.
Obvykle se však pro pulmonální aplikaci u větších savců, například lidí, vhodná denní dávka, aplikovaná do plic, pohybuje řádově od asi 0,1 pg do asi 100 pg, zejména od asi 1,0 pg do asi 50,0 pg, přičemž tato dávka se vhodně aplikuje z inhalačního zařízení jednou nebo dvakrát až čtyřikrát denně v sérii 1 až 4 nádechů při každé aplikaci.
Při orální aplikaci je vhodná denní dávka obecně řádově od asi 0,1 do asi 30 pg/kg. Vhodná orální denní dávka pro větší savce, například lidi, se tak pohybuje řádově od asi 7 pg do asi
2,1 mg, podaná v jedné dávce, v rozdělených dávkách dvakrát až čtyřikrát denně nebo ve formě postupně uvolňovaného léku. Orální jednotkové dávkové formy pro takovéto použití tak obsahují vhodně od asi 1.75 pg do asi 2,1 mg sloučeniny podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
V této souvislosti je zejména nutno poznamenat, že sloučeniny podle vynálezu jsou obecně účinné jako bronchodilátory nebo jako činidla pro léčení hyperaktivity dýchacích cest, a to v dávkách, zejména v dávkách pro inhalaci, při kterých kardiovaskulární účinky, které by byly nežádoucí ve vztahu k této terapii, například hypotenzivní efekt nebo tachykardie, nejsou signifikantní nebojsou v přijatelných mezích ve vztahu k praktikované terapii.
Podle toho, co bylo výše uvedeno, se předložený vynález také týká:
7. Farmaceutického prostředku, který se vyznačuje tím, že obsahuje sloučeninu podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
-24CZ 282091 B6
Tyto prostředky se mohou připravovat běžným způsobem, například pro pulmonální aplikaci smísením sloučeniny podle vynálezu v jemně dispergované formě například s jemně práškovanou laktózou jako nosičem nebo ředidlem, přičemž se získá prášek vhodný pro inhalaci.
Jak již bylo uvedeno výše, požadavky na terapeutické dávky při praktickém uplatňování předloženého vynálezu jsou různé a závislé na řadě faktorů. Dávky pro konkrétní sloučeniny podle vynálezu jsou také závislé na jejich relativní účinnosti. Pro výhodnou sloučeninu podle vynálezu, jmenovitě pro produkt podle příkladu 1 v čisté nebo v podstatě čisté (3S,4R) enantiomemí formě, bylo při testu podle postupu 1.1 nalezeno ID50 0,02 mg/kg, i. t. Při stejném testu byla pro známý inhalační bronchodilátor - salbutamol - /alfa’-//(l,l-dimethylethyl)amino/methyl/-4-hydroxy-l,3-benzenmethanol/ nalezena hodnota ID5o 0,001 mg/kg. Příslušné dávky sloučeniny podle příkladu 1 při inhalační aplikaci, například pro bronchodilatační účinek při léčení astmatu, jsou tak přibližně dvacetinásobkem běžně používaného salbutamolu.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 6-(Pyridin-4-yl)-2H-l-benzopyrany obecného vzorce I (I), kdeRi a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, přičemž alespoň jeden ze substituentů Ri a R2 je jiný než atom vodíku,R3 je skupina obecného vzorce -N(R9)-CORio, kde R9 je atom vodíku a Rio je pyridyl, nebo R9 a R10 spolu dohromady tvoří 1,3-butadienylenovou skupinu, nebo znamenají skupinu obecného vzorce -(CH2)n- nebo -(CH2)m kde n je celé číslo od 3 do 5 včetně a m je 1 nebo 2,R4 je atom vodíku a R5 je hydroxyskupina v trans poloze vzhledem k R3, neboR4 a Rj spolu dohromady znamenají další vazbu, jak je naznačeno tečkovanou čárou,Ró a R7 jsou nezávisle na sobě alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, aR8 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku,-25 CZ 282091 B6 nebo jejich N-oxidy, nebo fyziologicky hydrolyzovatelné a fyziologicky přijatelné acetáty těchto benzopyranů nebo N-oxidů, nebo soli s kyselinami nebo kvartemí amoniové soli těchto benzopyranů, N-oxidů nebo acetátů.
- 2. 6-(Pyridin-4-yl)-2H-l-benzopyrany obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterýchR4 je atom vodíku, R5 je hydroxyskupina v poloze trans vzhledem k R3, R^ a R7 jsou oba methylové skupiny aA) R3 je skupina vzorce aA1) R, je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isobutylová skupina, hydroxymethylová skupina nebo methoxymethylová skupina aR2 a Rg jsou atomy vodíku, neboA2) Ri a Rg jsou atomy vodíku aR2 je methylová skupina, neboA3) RiaRg jsou methylové skupiny aR2 je atom vodíku, neboB) R3 je skupina vzorce aB1) R, je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isobutylová skupina nebo methoxymethylová skupina aR2 a Rg jsou atomy vodíku, neboB2) R, a R2 jsou methylové skupiny aRg je atom vodíku, nebo-26CZ 282091 B6B3) R! a Rg jsou methylové skupiny aR? je atom vodíku, neboC) R3 je skupina vzorceIIN neboRi je methylová skupina aR2 a Rg jsou atomy vodíku, nebo ve kterýchR, je methylová skupina aR2 je atom vodíku neboRi je atom vodíku aR2 je methylová skupina,Ré a R7 jsou methylové skupiny,Rg je atom vodíku,R4a R5 spolu dohromady znamenají další vazbu aR3 je skupina vzorce nebo jej ich N-oxidy, nebo fyziologicky hydrolyzovatelné a fyziologicky přijatelné acetáty těchto benzopyranů nebo N-oxidů nebo soli s kyselinami nebo kvartemí amoniové soli těchto benzopyranů, N-oxidů nebo acetátů.
- 3. 6-(Pyridin-4-yl)-2H-l-benzopyrany obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých Rb aR7 představují vždy methylovou skupinu, R2, R; aRg znamenají vždy atom vodíku, představuje hydroxylovou skupinu v trans poloze vzhledem k R3, a R3 znamená skupinu vzorce-27CZ 282091 B6CO-NHnebo jejich N-oxidy nebo adiční soli těchto benzopyranů nebo N-oxidů s kyselinami.
- 4. 6-(Pyridin-4-yl)-2H-l-benzopyrany obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterýchRi představuje atom vodíku,R5 znamená hydroxyskupinu v poloze trans vzhledem k R3 a symboly R, R2, R3, R«, R? a R8 maj í významy, uvedené v nároku 1, nebo jejich N-oxidy, acetáty nebo soli, jak jsou definovány v nároku 1, v (3S,4R)-enantiomemí formě.
- 5. 6-(Pyridin-4-yl)-2H-l-benzopyrany obecného vzorce I podle nároku 3 v (3S,4R)enantiomemí formě.
- 6. Způsob přípravy 6-(pyridin-4-yl)-2H-l-benzopyranů, jejich N-oxidů, acetátů nebo solí, obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že sei) pro přípravu výše uvedených benzopyranů i1) nechá reagovat la,7b-dihydro-2,2-dialkyl-6-(pyridin-4-yl)-2H-oxireno[c][l]benzopyran ve kterém mají symboly Rb R2, Re, R7 a R8 významy uvedené výše v případě obecného vzorce I, se solí karboxamidové skupiny s alkalickým kovem obecného vzorce IIIΘ ©Rig- CO— N-Rg M (III), ve kterém mají symboly R9 a R10 významy uvedené výše v případě obecného vzorce I a M znamená lithný, sodný nebo draselný ion, nebo se-28CZ 282091 B6 >2) acyluje, a, v případě potřeby, alkyluje aminoskupina 4-amino-6-(pyridin-4-yl)-2H-lbenzopyranu obecného vzorce IV ve kterém mají symboly Rb R2 a R4 až Rg významy uvedené výše v případě obecného vzorce I, reakcí se sloučeninou obecného vzorce V, V nebo VRjo-CO-X1 (V)X2-(CH2)n-COX‘ (V) (V) kde R' 10 představuje pyridvlovou skupinu a symboly X1 a X2 znamenají odštěpitelné skupiny, a ii) pro přípravu benzopyran-N-oxidů nebo acetátů výše uvedených benzopyranů nebo benzopyran-N-oxidů se acetyluje benzopyran nebo benzopyran-N-oxid, jak jsou definovány výše, mající volnou hydroxyskupinu nebo hydroxylovou část, pro zavedení acetylové skupiny, nebo/a se oxiduje benzopyran nebo jeho acetát, jak je definován výše, a získaný benzopyran, benzopyran-N-oxid nebo acetát se izoluje ve volné formě nebo ve formě soli s kyselinou nebo ve formě kvartemí amoniové soli.
- 7. 6-(Pyridin-4-yl)-2H-l-benzopyrany obecného vzorce I, jejich N-oxidy, acetáty nebo farmaceuticky přijatelné soli, podle nároku 1, pro použití jako léčiva.
- 8. Farmaceutický prostředek pro použití k léčení obstruktivních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest, vyznačující se tím, že obsahuje 6-(pyridin-4-yl)-2H-l-benzopyran obecného vzorce I, jeho N-oxid, acetát nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, podle nároku 1, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
- 9. 6-(Pyridin-4-yl)-2H-l-benzopyran obecného vzorce I, jeho N-oxid, acetát nebo farmaceuticky přijatelná sůl, podle nároku 7, pro léčení obstruktivních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ941767A CZ282091B6 (cs) | 1992-11-25 | 1992-11-25 | 2,2-Dialkyl-2H-1-benzopyrany a 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-1-benzopyrany |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ941767A CZ282091B6 (cs) | 1992-11-25 | 1992-11-25 | 2,2-Dialkyl-2H-1-benzopyrany a 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-1-benzopyrany |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ176794A3 CZ176794A3 (en) | 1995-02-15 |
| CZ282091B6 true CZ282091B6 (cs) | 1997-05-14 |
Family
ID=5463777
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941767A CZ282091B6 (cs) | 1992-11-25 | 1992-11-25 | 2,2-Dialkyl-2H-1-benzopyrany a 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-1-benzopyrany |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ282091B6 (cs) |
-
1992
- 1992-11-25 CZ CZ941767A patent/CZ282091B6/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ176794A3 (en) | 1995-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5750540A (en) | 1,4-di-substituted piperidine derivatives | |
| DE60214428T2 (de) | 1, 4-dihydro-1, 4-diphenylpyridin-derivate | |
| JPH0764820B2 (ja) | 新規ジヒドロイソキノリン誘導体 | |
| CZ280532B6 (cs) | Pyridinové a pyridin-N-oxidové deriváty diaryl-methyl-piperidinů nebo piperazinů, jejich použití a způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek je obsahující | |
| RU2160735C2 (ru) | Бензопираны, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтические композиции | |
| HUP0104026A2 (hu) | 2,3-Diszubsztituált piridin-származékok, eljárás előállításukra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és e vegyületek intermedierei | |
| US5574049A (en) | 2,2-dialkyl- and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-1-benzopyrans | |
| JP2001511799A (ja) | オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物 | |
| CZ282091B6 (cs) | 2,2-Dialkyl-2H-1-benzopyrany a 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-1-benzopyrany | |
| WO1994012493A1 (en) | 2,2-dialkyl- and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2h-1-benzopyr ans, their use as pharmaceuticals | |
| RU2104277C1 (ru) | 2-2-диалкил- или транс-2,2-диалкил-3,4-дигидро-3-гидрокси-6-(пиридин-4-ил)-2н-1-бензопиран | |
| JP2004269547A (ja) | キノキサリンジオン類の製造方法 | |
| KR100375112B1 (ko) | 퀴녹살린디온 | |
| JP2583028B2 (ja) | ２，２−ジアルキル−および２，２−ジアルキル−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−−２ｈ−１−ベンゾピラン類 | |
| HU186494B (en) | Process for producing new 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| SK88994A3 (en) | 2,2-dialkyl-2h-1-benzopyrans and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro- -3-hydroxy-2h-1-benzopyrans | |
| WO2006093226A1 (ja) | 止痒剤 | |
| NZ245321A (en) | Substituted 6-(pyridin-4-yl)-2h-1-benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| MXPA97009004A (en) | Benzopira | |
| JP2826790B2 (ja) | ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 | |
| JPH01104046A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする薬剤 | |
| HK1014137B (en) | Benzopyrans and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL172371B1 (pl) | Sposób wytwarzania 2,2-diaikilo- i 2,2-dialkilo-3,4- dihydro-3-hydroksy-2H-1-benzopiranów PL | |
| MXPA99007937A (en) | Quinoxalinediones |